BR112018012047B1 - 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos substituídos como inibidores de cetohexocinase, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents
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Abstract
3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANOS SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE CETO- HEXOCINASE. A presente invenção refere-se a 3-azabiciclo[3.1.0] hexanos substituídos como inibidores de ceto-hexocinase, processos para preparar os referidos compostos, e métodos compreendendo a administração dos referidos compostos a um mamífero com necessidade dos mesmos.
Description
[0001] São aqui fornecidos 3-azabiciclo[3.1.0] hexanos substituídos como inibidores da ceto-hexocinase, processos para preparar os referidos compostos, e métodos compreendendo a administração dos referidos compostos a um mamífero com necessidade dos mesmos.
[0002] O diabetes é uma das principais preocupações de saúde pública devido à sua crescente prevalência e riscos de saúde associados. A doença é caracterizada por altos níveis de glicose no sangue resultantes de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou ambos. Duas formas principais de diabetes são reconhecidas, Tipo 1 e Tipo 2. O diabetes tipo 1 (DM1) se desenvolve quando o sistema imunológico do corpo destrói as células beta pancreáticas, as únicas células do corpo que produzem o hormônio insulina que regula a glicose no sangue. Para sobreviver, as pessoas com diabetes Tipo 1 devem ter insulina administrada por injeção ou bomba. Diabetes melito tipo 2 (referido geralmente como T2D) geralmente começa com resistência à insulina ou quando há produção insuficiente de insulina para manter um nível de glicose aceitável.
[0003] Embora a T2D seja mais comumente associada à hiperglicemia e resistência à insulina, outras doenças associadas à T2D incluem resistência à insulina hepática, tolerância à glicose diminuída, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, obesidade, dislipidemia, hipertensão, hiperinsulinemia e doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD).
[0004] A NAFLD é a manifestação hepática da síndrome metabólica, e é um espectro de condições hepáticas que englobam esteatose, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose, cirrose e, finalmente, carcinoma hepatocelular. NAFLD e NASH são consideradas as principais doenças da esteatose hepática, pois são responsáveis pela maior proporção de indivíduos com lipídios hepáticos elevados. A gravidade da NAFLD/NASH baseia-se na presença de lipídios, infiltrado de célula inflamatória, balonização de hepatócitos e o grau de fibrose. Embora nem todos os indivíduos com esteatose evoluam para NASH, uma parcela substancial evolui.
[0005] Dados humanos recentes sugerem que o consumo de frutose pode contribuir para o desenvolvimento de NAFLD/NASH (Vos, MB e Lavine, JE (2013, Hepatology 57, 2525-2531). Comparada à glicose, a frutose eleva significativamente a síntese lipídica de novo (Stanhope, KL, Schwarz, et al., (2009), J Clin Invest 119, 1322-1334), uma característica distinta de pacientes com NAFLD (Lambert, JE, et al., (2014), Gastroenterology 146, 726-735). Estudos em humanos demonstraram que a alimentação a curto prazo com frutose causa o aumento dos triglicerídeos hepáticos e que a remoção do consumo de frutose pode reverter o acúmulo hepático de triglicerídeos (Schwarz, JM, Noworolski et al., (2015), J Clin Endocrinol Metab 100, 2434-2442 Além disso, em adolescentes com NAFLD, a redução de 50% da ingestão de açúcar por 10 dias reduziu o triglicerídeo hepático em 20% (Schwarz, J. M., Noworolski, et al., (2015) PP07-3: Isocaloric Fructose Restriction for 10 Days Reduces Hepatic De Novo Lipogenesis and Liver Fat in Obese Latino and African American Children. http://press.endocrine.org.proxi1.athensams.net/doi/abs/10.1210/end o-meetings.2015.OABA.6.PP07-3).
[0006] A alta prevalência de T2D, a obesidade e NAFLD/NASH e comorbidades associadas, tais como doença cardiovascular e acidente vascular cerebral, levou a um maior desejo por cuidados preventivos e intervenções terapêuticas. As farmacoterapias atuais para a T2D variam em estratégia para incluir agentes que aumentam a secreção de insulina, influenciam a ação da insulina (tiazolidinedionas (TZD), biguanidas), alteram o metabolismo lipídico (TZD's, fibratos), afetam o comportamento da alimentação central, promovem a excreção urinária de glicose (inibidores de SGLT2) e reduzem a absorção de nutrientes (inibidores da lipase). A inibição do metabolismo de KHK da frutose oferece uma nova alternativa às estratégias atuais de tratamento.
[0007] A ceto-hexocinase (KHK) é a principal enzima no metabolismo da frutose e catalisa a conversão da frutose em frutose-1- fosfato (F1P). A KHK é expressa como duas variantes alternativas de ligação de mRNA, denotadas KHKa e KHKc, resultando da ligação alternativa do terceiro exon. A afinidade e capacidade de KHKc para a fosforilação de frutose é muito maior do que KHKa, como evidenciado por um Km muito mais baixo (Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 43204325, 2012). Enquanto a KHKa é ubiquamente expressa, a expressão de KHKc é mais alta no fígado, rins e intestinos, os sítios primários do metabolismo da frutose no corpo (Diggle CP, et al. (2009) J Histochem Cytochem 57: 763-774; Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012). Além disso, as perdas das mutações de função foram relatadas em humanos sem efeitos adversos, exceto o aparecimento de frutose na urina após a ingestão do açúcar.
[0008] Uma condição mais grave envolvida no metabolismo da frutose é a Intolerância à Frutose Hereditária (HFI, OMIM # 229600) que é causada por defeitos na aldolase B (GENE: ALDOB), que é a enzima responsável por quebrar a F1P e é imediatamente a jusante da etapa de KHK na trilha (Bouteldja N, et al., J. Inherit. Metab. Dis. 2010 Apr; 33 (2): 105-12; Tolan, DR, Hum Mutat. 1995; 6 (3):210- 8; http://www.omim.org/entry/229600). É um distúrbio raro que afeta cerca de 1 em 20.000 pessoas, e mutações resultam em acúmulo de F1P, depleção de ATP e aumento de ácido úrico, cuja combinação causa hipoglicemia, hiperuricemia e acidose lática, entre outros distúrbios metabólicos. HFI prejudica a capacidade do corpo de metabolizar a frutose dietética resultando em sintomas agudos tais como vômitos, hipoglicemia severa, diarreia e desconforto abdominal, levando a defeitos de crescimento a longo prazo, danos no fígado e rim e potencialmente morte (Ali M et al, J. Med. Chem. Genet., 1998 May: 35 (5): 353-65). Os pacientes geralmente sofrem nos primeiros anos de vida antes do diagnóstico, e o único tratamento é evitar a frutose na dieta. Isso se torna desafiador pela presença desse macronutriente na maioria dos itens alimentares. Além dos sintomas físicos, muitos pacientes experimentam o isolamento emocional e social como consequência de sua dieta incomum, e constantemente lutam para aderir a limitações alimentares rigorosas (HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. Acessado em 14 de Dezembro de 2015). Mesmo quando parecem não sintomáticos, alguns pacientes desenvolvem NAFLD e doença renal, o que ressalta a inadequação da restrição alimentar autoimposta como a única opção de tratamento, e a alta necessidade médica não atendida para essa condição.
[0009] Em condições hiperglicêmicas, ocorre a produção de frutose endógena através da trilha do poliol, uma trilha pela qual a glicose é convertida em frutose com sorbitol como um intermediário. A atividade desta trilha aumenta com a hiperglicemia. Nestes estudos, os autores demonstraram que os camundongos nulos de KHK foram protegidos do ganho de peso induzido pela glicose, resistência à insulina e esteatose hepática, sugerindo que em condições hiperglicêmicas, a frutose produzida endogenamente pode contribuir para a resistência à insulina e esteatose hepática (Lanaspa, M.A. et al., Nature Comm. 4, 2434, 2013). Portanto, prevê-se que a inibição da KHK beneficie muitas doenças em que estão envolvidas as alterações de uma ou ambas as frutoses endógena ou ingerida.
[0010] Existe ainda a necessidade de um tratamento de fácil administração para doenças cardiometabólicas e associadas, incluindo diabetes (T1D e/ou T2D), T1D idiopática (Tipo 1b), diabetes autoimune latente em adultos (LADA), T2D precoce (EOD), diabetes atípica juvenil (YOAD), diabetes da maturidade no jovem (MODY), diabetes relacionada à desnutrição, diabetes gestacional , hiperglicemia, resistência à insulina, resistência à insulina hepática, intolerância à glicose prejudicada, neuropatia diabética, nefropatia diabética, doença renal (por exemplo, distúrbio renal agudo, disfunção tubular, alterações pró-inflamatórias nos túbulos proximais), retinopatia diabética, disfunção dos adipócitos, depósito adiposo visceral, obesidade, transtornos alimentares, desejo excessivo de açúcar, dislipidemia (incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento do colesterol total, colesterol LDL elevado e colesterol HDL baixo), hiperinsulinemia, NAFLD (incluindo doenças relacionadas tais como esteatose, NASH, fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular), HFI, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, hipertensão, disfunção endotelial, complacência vascular prejudicada, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio (por exemplo, necrose e apoptose), acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, acidente vascular cerebral isquêmico, hipertensão pulmonar, reestenose após angioplastia, claudicação intermitente, lipemia pós- prandial, acidose metabólica, cetose, artrite, osteoporose, hipertrofia ventricular esquerda, doença arterial periférica, degeneração macular, catarata, glomeruloesclerose, insuficiência renal crônica, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome pré-menstrual, angina pectoris, trombose, aterosclerose, ataques isquêmicos transitórios, reestenose vascular, metabolismo da glicose prejudicado, condições de glicose plasmática em jejum prejudicada, hiperuricemia, gota, disfunção erétil, distúrbio do tecido conjuntivo e de pele, ulcerações nos pés, colite ulcerativa, hiper apo B lipoproteinemia, doença de Alzheimer, esquizofrenia, cognição prejudicada, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn e síndrome do intestino irritável.
[0011] Figura 1 fornece o padrão de PXRD do ácido livre cristalino do Exemplo 4.
[0012] Figura 2 fornece o padrão de PXRD do sal sódico cristalino do Exemplo 5.
[0013] Figura 3 fornece estruturas dos Exemplos da Tabela 4.
[0014] A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I
[0015] ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que
[0016] Y é N ou C-CN;
[0017] Z é N ou CH;
[0018] X é N ou CR3;
[0019] contanto que pelo menos um dentre Y, Z, ou X seja N;
[0020] R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila e -OH, em que a -Ci-3alquila é substituída com 0 a 3 átomos de halogênio, e contanto que não haja mais de um substituinte de -OH; ou
[0021] N(C1-3alquil)2, NH(C1-3alquil), ou NH(C3-4cicloalquil), em que cada C1-3alquila é substituída com 0 a 1 OH;
[0022] R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila;
[0023] m é 0 ou 1;
[0024] n é 0 ou 1;
[0025] RN é H ou -C1-3alquila;
[0026] RS é H ou -C1-3alquila;
[0027] L é CH2, CHF, ou CF2;
[0028] RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou - C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi;
[0029] R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1- 3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e
[0030] R4 é ciclopropila, ciclobutila, ou -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
[0031] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que X, Y e Z fornecem qualquer um dos seguintes:
[0032] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0033] Y é N ou C-CN;
[0034] Z é N ou CH;
[0035] X é CR3;
[0036] contanto que pelo menos um dentre Y ou Z seja N;
[0037] R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila e -OH, em que -Ci-3alquila é substituída com 0 a 3 átomos de F (em que halogênio is F), e contanto que não haja mais de um substituinte de - OH; ou
[0038] N(C1-3alquil)2, NH(C1-3alquil), ou NH(C3-4cicloalquil), em que cada C1-3alquila é substituída com 0 a 1 OH;
[0039] R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila;
[0040] m é 0 ou 1;
[0041] n é 0 ou 1;
[0042] RN é H ou -C1-3alquila;
[0043] RS é H ou -C1-3alquila;
[0044] L é CH2, CHF, ou CF2;
[0045] RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou - C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi;
[0046] R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e
[0047] R4 é -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
[0048] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que
[0049] Y é C-CN;
[0050] Z é N;
[0051] X é CR3;
[0052] R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila e -OH, contanto que não haja mais de um substituinte de -OH;
[0053] R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila;
[0054] m é 0 ou 1;
[0055] n é 0 ou 1;
[0056] RN é H ou -C1-3alquila;
[0057] RS é H ou -C1-3alquila;
[0058] L é CH2, CHF, ou CF2;
[0059] RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou - C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi;
[0060] R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e
[0061] R4 é -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
[0062] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0063] Y é N;
[0064] Z é N;
[0065] X é CR3;
[0066] R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila, e -OH, contanto que não haja mais de um substituinte de -OH;
[0067] R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila;
[0068] m é 0 ou 1;
[0069] n é 0 ou 1;
[0070] RN é H ou -C1-3alquila;
[0071] RS é H ou -C1-3alquila;
[0072] L é CH2, CHF, ou CF2;
[0073] RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou - C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi;
[0074] R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e
[0075] R4 é -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
[0076] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
[0077] Y é N of C-CN;
[0078] Z é N de CH;
[0079] X é CR3;
[0080] contanto que pelo menos um dentre Y ou Z seja N;
[0081] R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila, e -OH, contanto que não haja mais de um substituinte de -OH;
[0082] R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila;
[0083] m é 0 ou 1;
[0084] n é 0 ou 1;
[0085] RN é H ou -CH3;
[0086] RS é H ou -CH3;
[0087] L é CH2, CHF, ou CF2;
[0088] RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou - C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi;
[0089] R3 é H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropila, ou CN; e
[0090] R4 é -CF3, -CHF2, ou -CF2CH3.
[0091] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que RN é H ou -CH3.
[0092] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que RS é H ou -CH3.
[0093] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R2 é -CH2CO2H (n é 0 e L é CH2). Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R2 é -CH2CO2H, - CH2CO2CH3, ou -CH2CO2CH2CH3 (n é 0, Rc é OCH3 ou OCH2CH3 quando presente, e L é CH2). Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R2 é -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2CH3, ou -CH2CH2CO2CH2CH3 (n é 1, Rc é OCH3 ou OCH2CH3 quando presente, e L é CH2).
[0094] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m- SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L- (CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSθ2NHCORS, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila.
[0095] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R3 é H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, - O-CH3, ciclopropila, ou CN.
[0096] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R4 é -CF3, -CHF2, ou -CF2CH3.
[0097] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R1 é ciclobutila (C4 cicloalquila) tendo 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -CH3 e -OH, contanto que não haja mais de um substituinte de -OH.
[0098] Outra modalidade refere-se a qualquer outra modalidade discutida aqui em relação a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que R1 é a porção heterocílica de 4 a 7 membros selecionada a partir de azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, e piperidin-1-ila (R1 sendo a porção heterocíclica de 4 a 7 membros) tendo 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -CH3 e -OH, contanto que não haja mais de um substituinte de -OH.
[0099] Uma modalidade preferida refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, e R4 têm qualquer modalidade descrita aqui, em que R1 é azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, e piperidin-1-ila tendo 0 a 2 -CH3 substituintes and tendo 0 a 1 substituinte de -OH, e em que Y é C-CN e Z é N, ou Y e Z são cada qual N.
[00100] Another modalidade preferida refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, e R4 têm qualquer modalidade descrita aqui, em que R1 é azetidin-1-ila, tendo 1 a 2 substituintes de -CH3 and tendo 0 a 1 substituinte de -OH, e em que Y é C-CN e Z é N, ou Y e Z são cada qual N.
[00101] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que Y é C-CN e Z é N, ou Y e Z são cada qual N.
[00102] Outra modalidade da invenção refere-se a compostos de Fórmula I(a)
[00103] ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que o substituinte de R2 em azabiciclo[3.1.0]hex-6-ila e átomos de H nos carbonos em ponte estão no mesmo plano, e em que X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, e R4 têm qualquer modalidade descrita aqui.
[00104] Outra modalidade da invenção refere-se a compostos de Fórmula I(b)
[00105] ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que o substituinte de R2 em azabiciclo[3.1.0]hex-6-ila e átomos de H nos carbonos em ponte estão no mesmo plano, e em que X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, e R4 têm qualquer modalidade descrita aqui.
[00106] O termo “alquila”, quando aqui usado, significa um grupo hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de fórmula -CnH(2n+1). Exemplos não limitantes incluem metila, etila, propila, butila, 2-metil-propila, 1,1-dimetiletila, pentila, e hexila.
[00107] O termo “cicloalquila”, quando aqui usado, significa um grupo hidrocarboneto monovalente, cíclico de fórmula -CnH(2n-1) contendo pelo menos três átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila.
[00108] O termo “alquilóxi”, quando aqui usado, significa um substituinte de alquila ligado através de um átomo de oxigênio. Exemplos não limitantes incluem metóxi, etóxi, propóxi, e butóxi.
[00109] O termo “alquiloxicarbonilóxi”, quando aqui usado, significa um grupo alcóxi ligado através de um grupo carbonila (-CO-). Exemplos não limitantes incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, e propoxicarbonila.
[00110] O termo “alquilcarbonilóxi”, quando aqui usado, significa um grupo alquila ligado através de um grupo carbonilóxi (-C(=O)-O-). Exemplos representativos incluem metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, e terc-butilcarbonilóxi.
[00111] O termo “alquiloxicarbonilóxi-alquilóxi” quando aqui usado, significa um grupo alquiloxicarbonilóxi ligado através de um grupo alquilóxi.
[00112] O termo “halogênio”, quando aqui usado, refere-se a F, Cl, Br, I.
[00113] O termo “porção heterocíclica”, quando aqui usado, refere- se a um grupo cicloalquila tendo 4 a 7 átomos de carbono em que um ou mais dos grupos metileno no anel (-CH2-) foi substituído com um grupo selecionado a partir de -O-, -S- ou -N-, onde as exigências de valência para -N- são satisfeitas com H ou sendo um ponto de ligação.
[00114] Abreviações comuns usadas aqui:
[00115] ADP é difosfato de adenosina;
[00116] ATP é trifosfato de adenosina;
[00117] CDCl3 é deuteroclorofórmio;
[00118] CO2Et é carboxilato de etila;
[00119] DCM é diclorometano;
[00120] DIPEA é N,N-di-isopropiletilamina;
[00121] DMF é dimetilformamida;
[00122] DMSO é dimetilsulfóxido;
[00123] EtOAc é acetato de etila;
[00124] H ou h ou hr é para hora(s);
[00125] HEPES é ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico;
[00126] KCl é cloreto de potássio;
[00127] Min é para minuto(s);
[00128] MgCl2 é cloreto de magnésio;
[00129] NaHCO3 é bicarbonato de sódio;
[00130] Na2SO4 é sulfato de sódio;
[00131] NADH é dinucleotídeo de nicotinamida adenina (forma reduzida)
[00132] NAD+ é dinucleotídeo de nicotinamida adenina (form oxidada)
[00133] PEP é fosfoenolpiruvato;
[00134] RT ou rt é temperatura ambiente;
[00135] TCEP é tris(2-carboxietil)fosfina;
[00136] TFA é ácido trifluoroacético;
[00137] THF é tetra-hidrofurano.
[00138] Outra modalidade refere-se a compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente dos mesmos, em que cada composto é independentemente selecionado a partir de qualquer um ou mais Exemplo(s) fornecido(s) aqui.
[00139] Um modo de realizar a invenção é administrar um composto de Fórmula (I) na forma de um pró-fármaco. Assim, certos derivados de um composto de Fórmula (I) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si próprios podem, quando administrados no ou sobre o corpo, ser convertidos em um composto de Fórmula (I) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica, particularmente clivagem hidrolítica promovida por uma enzima esterase ou peptidase. Tais derivados são referidos como "pró- fármacos". Mais informações sobre o uso de pró-fármacos podem ser encontradas em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) e ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Referência pode também ser feita à Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
[00140] Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo-se as funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de Fórmula (I) por certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como "pró-porções" como descrito, por exemplo, em ‘Design of Prodrugs’ por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[00141] Desse modo, um pró-fármaco de acordo com a invenção é (a) um derivado de éster ou amida de um ácido carboxílico em um composto de Fórmula (I); (b) um derivado de éster, carbonato, carbamato, fosfato ou éter de um grupo hidroxila em um composto de Fórmula (I); (c) um derivado de amida, imina, carbamato ou amina de um grupo amino em um composto de Fórmula (I); (d) um tioéster, tiocarbonato, tiocarbamato ou derivados de sulfeto em um grupo tiol em um composto de Fórmula (I); ou (e) um derivado de oxima ou imina de um grupo carbonila em um composto de Fórmula (I).
[00142] Alguns exemplos específicos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem onde R2 é -L-(CH2)nC(O)RC. O seguinte fornece uma orientação mais geral sobre os pró-fármacos desta invenção:
[00143] onde o composto de Fórmula (I) contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster da mesma, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de ácido carboxílico do composto de Fórmula (I) é substituído por C1-8alquila (por exemplo, etila) ou (C1-8 alquil)C(=O)OCH2- (por exemplo, tBuC(=O)OCH2-);
[00144] onde o composto de Fórmula (I) contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éster da mesma, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto de Fórmula (I) é substituído por -CO(Ci-8alquil) (por exemplo, metilcarbonila) ou o álcool é esterificado com um aminoácido;
[00145] onde o composto de Fórmula (I) contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um éter da mesma, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto de Fórmula (I) é substituído por (Ci-8alquil)C(=O)OCH2- ou -CH2OP(=O)(OH)2;
[00146] onde o composto de Fórmula (I) contém uma funcionalidade de álcool (-OH), um fosfato da mesma, tal como um composto em que o hidrogênio da funcionalidade de álcool do composto de Fórmula (I) é substituído por -P(=O)(OH)2 ou -P(=O)(ONa)2 ou -P(=O)(O-)2Ca2+;
[00147] onde o composto de Fórmula (I) contém uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR onde R # H), uma amida da mesma, por exemplo, um composto em que, conforme o caso pode ser, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto de Fórmula (I) é/são substituído(s) por (C1-10)alcanoíla, - COCH2NH2 ou o grupo amino é derivado com um aminoácido;
[00148] onde o composto de Fórmula (I) contém uma funcionalidade de amino primária ou secundária (-NH2 ou -NHR onde R # H), uma amina da mesma, por exemplo, um composto em que, conforme o caso pode ser, um ou ambos os hidrogênios da funcionalidade de amino do composto de Fórmula (I) é/são substituído(s) por -CH2OP(=O)(OH)2.
[00149] Certos compostos de Fórmula (I) podem eles próprios atuarem como pró-fármacos de outros compostos de Fórmula (I). É também possível que dois compostos de Fórmula (I) sejam ligados em conjunto na forma de um pró-fármaco. Em certas circunstâncias, um pró-fármaco de um composto de Fórmula (I) pode ser criado ligando-se internamente dois grupos funcionais em um composto de Fórmula (I), por exemplo formando-se uma lactona.
[00150] Quando aqui usado, o termo "Fórmula I" pode ser referido como um "composto(s) da invenção", "composto(s) da presente invenção", "a invenção" e "composto de Fórmula I". Tais termos são usados alternadamente. Além disso, pretende-se que as modalidades aqui discutidas com referência à Fórmula I também se refiram a compostos de Fórmula I(a) ou Fórmula I(b). Tais termos são também definidos para incluir todas as formas do composto de Fórmula I, incluindo hidratos, solvatos, clatratos, isômeros, formas cristalinas (incluindo cocristais) e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, tautômeros e seus metabólitos. Por exemplo, os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou água está fortemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida, independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como nos solvatos do canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água/solvente dependerá das condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.
[00151] Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos orgânicos é aquele que define sítios isolados, canais, ou hidratos coordenados de íon de metal - ver Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidratos de sítios isolados são aqueles em que as moléculas de água são isoladas do contato direto entre si pelas moléculas orgânicas intervenientes. Nos hidratos de canal, as moléculas de água ficam nos canais da treliça, onde estão próximas a outras moléculas de água. Em hidratos coordenados por íons de metal, as moléculas de água são ligadas ao íon de metal.
[00152] Quando o solvente ou água está fortemente ligado, o complexo pode ter uma estequiometria bem definida, independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou água está fracamente ligado, como nos solvatos do canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água/solvente pode depender das condições de humidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.
[00153] Também estão incluídos no escopo da invenção os complexos de múltiplos componentes (exceto sais e solvatos) em que o fármaco e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão de fármaco- hospedeiro) e cocristais. Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados por interações não covalentes, porém, também podem ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os cocristais podem ser preparados por cristalização por fusão, por recristalização a partir de solventes, ou por moagem física dos componentes em conjunto - veja Chem Commun, 17, 1889-1896, por O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos de múltiplos componentes, ver J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (Agosto de 1975).
[00154] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. A menos que de outra especificado, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como as suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Além disso, a invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto as formas cis como trans, bem como as misturas, são abrangidas no escopo da invenção.
[00155] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base nas suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliares quirais tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereoisômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem também ser separados por uso de uma coluna de HPLC quiral. Alternativamente, os estereoisômeros específicos podem ser sintetizados usando um material de partida oticamente ativo, por síntese assimétrica usando os reagentes, substratos, catalisadores ou solventes oticamente ativos, ou convertendo-se um estereoisômero em outro por transformação assimétrica.
[00156] Quando os compostos da invenção possuem um ou mais centros estereogênicos e nenhuma estereoquímica é dada no nome ou estrutura, entende-se que o nome ou estrutura se destina a abranger todas as formas do composto, incluindo a forma racêmica. Onde os compostos da invenção possuem dois ou mais centros estereogênicos e a estereoquímica absoluta ou relativa é dada em nome, as designações R e S referem-se respectivamente a cada centro estereogênico em ordem numérica crescente (1, 2, 3, etc.) de acordo com os esquemas de números IUPAC convencionais para cada molécula. Centros estereogênicos de moléculas podem ser representados por múltiplas combinações alternadas de cunhas sólidas e tracejadas. Muitos Exemplos aqui fornecidos podem incluir um sistema de anel 3.1.0 com meso estereoquímica como definido pelas regras de nomenclatura IUPAC ou as convenções de Cahn-Ingold- Prelog, que foram usadas na nomenclatura de Exemplos e intermediários, e usando ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117 e/ou Software ACD/Name v12.0. Deve notar-se que as ligações podem ser cunhadas ou tracejadas enquanto representando a mesma estereoquímica, por exemplo, comparar, Exemplos 1 e 54, devido à rotação na ligação entre o nitrogênio da porção 3.1.0 e porção de núcleo e que também pode ocorrer entre a ligação da porção de núcleo e R1, em que a porção de núcleo é piridinila, pirimidinila ou triazinila, dependendo das definições de X, Y e Z.
[00157] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer das modalidades aqui descritas, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00158] A presente invenção também fornece qualquer um ou combinação de:
[00159] um método de tratar uma doença para a qual um inibidor de KHK é indicado, em um indivíduo de tal tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00160] o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença para a qual um inibidor de KHK é indicado;
[00161] um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento;
[00162] um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença para a qual um inibidor de KHK é indicado;
[00163] uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável;
[00164] uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença para a qual um inibidor de KHK é indicado, compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Quando aqui usado, o tratamento de uma doença para a qual um inibidor de KHK é indicado significa que pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um paciente em necessidade do mesmo para tratar, ou usado para preparar um medicamento para tratar um paciente em necessidade do mesmo, inibindo-se KHK e o metabolismo subsequente de frutose, para tratar uma doença, distúrbio, condição, ou comorbidade associada (referida em geral aqui como uma doença) selecionada a partir de qualquer um ou mais dos seguintes: T1D, T2D, T1D idiopática, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabetes relacionada à desnutrição, diabetes gestacional, hiperglicemia, resistência à insulina, resistência à insulina hepática, tolerância à glicose prejudicada, neuropatia diabética, nefropatia diabética, doença renal, distúrbio renal agudo, disfunção tubular, alterações pró-inflamatórias aos túbulos proximais, retinopatia diabética, disfunção de adipócitos, deposição adiposa visceral, obesidade, transtornos alimentares, desejo excessivo de açúcar, dislipidemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, colesterol total elevado, colesterol LDL elevado, colesterol HDL baixo, hiperinsulinemia, NAFLD, esteatose, NASH, fibrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, HFI, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, hipertensão, disfunção endotelial, complacência vascular prejudicada, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, acidente vascular cerebral isquêmico, hipertensão pulmonar, reestenose após angioplastia, claudicação intermitente, lipemia pós-prandial, acidose metabólica, cetose, artrite, osteoporose, hipertrofia ventricular esquerda, doença arterial periférica, degeneração macular, catarata, glomeruloesclerose, insuficiência renal crônica, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome pré-menstrual, angina pectoris, trombose, aterosclerose, ataques isquêmicos transitórios, reestenose vascular, metabolismo da glicose prejudicado, condições de glicose plasmática em jejum prejudicada, hiperuricemia, gota, disfunção erétil, distúrbio do tecido conjuntivo e de pele, ulcerações nos pés, colite ulcerativa, hiper apo B lipoproteinemia, doença de Alzheimer, esquizofrenia, cognição prejudicada, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn e síndrome do intestino irritável.
[00166] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar uma doença selecionada a partir de qualquer uma ou combinação das seguintes: T1D, T2D, resistência à insulina, doença renal, distúrbio renal agudo, disfunção tubular, alterações pró-inflamatórias aos túbulos proximais, disfunção de adipócitos, deposição adiposa visceral, obesidade, transtornos alimentares, desejo excessivo de açúcar, dislipidemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, colesterol total elevado, colesterol LDL elevado, colesterol HDL baixo, NAFLD, esteatose, NASH, fibrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, HFI, hipertensão, disfunção endotelial, síndrome metabólica, hiperuricemia, e gota.
[00167] A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em quaisquer das modalidades descritas aqui, para uso no tratamento de qualquer uma ou mais doenças discutidas aqui.
[00168] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como definido em quaisquer das modalidades descritas aqui, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00169] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em quaisquer das modalidades descritas aqui, em mistura com pelo menos um outro agente terapêutico descrito aqui.
[00170] A frase “quantidade terapeuticamente efetiva” signifca uma quantidade de um composto da invenção que (i) trata ou previne a a doença particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença particular, ou (iii) previne ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença particular aqui descrita.
[00171] O termo “mamífero” refere-se a animais de sangue quente, incluindo humanos (do sexo masculino ou feminino) e animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, cavalos, etc.) e outros animais incluindo porquinhos-da-índia, ratos, gerbos, gado, cabras, ovelhas, macacos e chimpanzés.
[00172] O termo "paciente" é uma referência alternativa para mamíferos.
[00173] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero a ser tratado com os mesmos.
[00174] Os termos “tratando”, “tratar” ou “tratamento” abrangem igualmente o tratamento preventivo, ou seja, profilático e paliativo, isto é, acalmam, aliviam ou retardam o progresso da doença do paciente ou qualquer dano do tecido associado à doença.
[00175] A presente invenção inclui todos os compostos rotulados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porem, uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza.
[00176] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I, e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O.
[00177] Certos compostos rotulados isotopicamente de Fórmula I, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos, trício, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito, tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
[00178] A substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstâncias.
[00179] A substituição com isótopos de emissão de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
[00180] Os compostos marcados isotopicamente de Fórmula I podem em geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando reagentes rotulados isotopicamente apropriados em vez do reagente não rotulado previamente empregado.
[00181] Os compostos da presente invenção podem ser usados, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, no tratamento de várias condições ou doenças. O(s) composto(s) da presente invenção e outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) simultaneamente (na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente.
[00182] A administração de dois ou mais compostos “em combinação” significa que os dois compostos são administrados de perto o suficiente no tempo em que a presença de um altera os efeitos biológicos do outro. Os dois ou mais compostos podem ser administrados simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente. Adicionalmente, a administração simultânea pode ser realizada misturando-se os compostos antes da administração ou administrando-se os compostos no mesmo momento, porém, como formas de dosagem separadas no mesmo sítio de administração ou diferente.
[00183] Em outra modalidade, os compostos desta invenção são coadministrados com qualquer um ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais), como aqui descrito. Os agentes de combinação são administrados a um mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar as doenças aqui descritas.
[00184] As frases “administração concomitante”, “coadministração”, “administração simultânea” e “administradas simultaneamente” significam que os compostos são administrados em combinação.
[00185] Em outra modalidade da presente invenção, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com um agente antiobesidade, em que o agente antiobesidade é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores de MTP seletivos intestinais (por exemplo, dirlotapide, mitratapide e implitapide, R56918 (CAS No. 403987 e CAS No. 913541-47-6)), agonistas de colecistocinina-A (CCK-A) (por exemplo, N-benzil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-di-hidro-2,3,6,10b- tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrito na Publicação PCT No. WO 2005/116034 ou Publicação US No. 20050267100 A1), agonistas de 5HT2c (por exemplo, lorcasserina), agonista de MCR4 (por exemplo, compostos descritos em US 6.818.658), inibidor de lipase (por exemplo, Cetilistat), PYY3-36 (quando aqui usado “PYY3-36” inclui análogos, tal como PYY3-36 pegilado, por exemplo, aqueles descritos na Publicação US 2006/0178501), antagonistas de opioide (por exemplo, naltrexona), a combinação de naltrexona com bupropriona, oleoil-estrona (CAS No. 180003-17-2), obinepitide (TM30338), pranlintide (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutide, bromocriptina, inibidores de lipase (tal como tetra-hidrolipstatina, isto é, orlistate), exenatide (Byetta®), AOD-9604 (CAS No. 221231-10-3) e sibutramina.
[00186] Outros agentes antiobesidade incluem inibidores de 11 β- hidróxi esteroide desidrogenase-1 (11 β-HSD tipo 1), inibidor de estearoil- CoA desaturase-1 (SCD-1), inibidores da recaptação da monoamina (tal como a sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas β3 adrenérgicos, agonistas da dopamina (tal como a bromocriptina), análogos do hormônio estimulador de melanócito, antagonistas do hormônio concentrador de melanina, leptina (a proteína OB), análogos da leptina, agonistas da leptina, antagonistas de galanina, agentes anoréxicos (tal como um agonista da bombesina), antagonistas do neuropeptídeo-Y (por exemplo, antagonistas de NPY Y5), agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou um análogo do mesmo, agonistas ou antagonistas de glicocorticoide, antagonistas da orexina, agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon, fatores neurotróficos ciliares (tais como Axokine™ disponível da Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY e Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inibidores da proteína relacionada com agouti humana (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas de histamina 3 ou agonistas reversos, agonistas de neuromedina U, inibidores de MTP/ApoB (por exemplo, inibidores da MTP seletivos intestinais), antagonista da orexina, a combinação de naltrexona com bupropriona e similares.
[00187] Em outra modalidade da presente invenção, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com um agente antidiabético, em que o agente antidiabético é selecionado a partir do grupo consistindo em um inibidor de acetil-CoA carboxilase (ACC) (por exemplo, aqueles descritos em WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 e WO2008065508), um inibidor de diacilglicerol O-aciltransferase 1 (DGAT-1) (por exemplo, aqueles descritos em WO09016462 ou WO2010086820, AZD7687 ou LCQ908), inibidores de monoacilglicerol O-aciltransferase, um inibidor de fosfodiesterase (PDE)-10, um ativador de AMPK, uma sulfonilureia (por exemplo, aceto-hexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipidina, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida e tolbutamida), uma meglitinida, um inibidor da α-amilase (por exemplo, tendamistate, trestatina e AL-3688), um inibidor de α-glicosideo hidrolase (por exemplo, acarbose), um inibidor de α-glicosidase (por exemplo, adiposina, camiglibose, emiglitato, miglitol, voglibose, pradimicina-Q, e salbostatina), um agonista de PPARY (por exemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona e rosiglitazona), um agonista de PPAR α/Y (por exemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994 e saroglitazar), uma biguanida (por exemplo, metformina), um antagonista do receptor de glucagon, um modulador de peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) tal como um agonista (por exemplo, exendina-3, exendina-4, ZYOG-1 e TTP273), liraglutida (Victoza®), albiglutida, exenatida (Byetta®, Bydureon®), albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida (NN-9924) , TTP-054, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) (por exemplo, trodusquemina, extrato de hyrtiosal e compostos descritos por Zhang, S. et al., Drug Discovery Today, 12 (9/10), 373 -381 (2007)), ativador de SIRT-1 (por exemplo, resveratrol, GSK2245840 ou GSK184072), um inibidor de dipeptidil peptidease IV (DPP-IV) (por exemplo, aqueles em WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina e saxagliptina ), um secretagogo de insulina, um inibidor da oxidação de ácidos graxos, um antagonista A2, um inibidor da cinase amino-terminal de c-jun (JNK), ativadores de glicocinase (GKa) (por exemplo, aqueles em WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399 TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ou GKM-001), insulina e seus análogos de insulina, um mimético de insulina, um inibidor de glicogênio fosforilase (por exemplo, GSK1362885), um agonista do receptor de VPAC2, inibidores de SGLT2 (por exemplo, aqueles descritos em EC Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Julho 2010) incluindo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 e LX4211, bem como aqueles em WO2010023594), um modulador do receptor de glucagon, tais como os descritos em Demong, DE et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137; moduladores de GPR119 (por exemplo, particularmente agonistas, tais como aqueles descritos em WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, RM et al. em Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por exemplo, MBX-2982, GSK1292263, APD597 e PSN821)), derivados de FGF21 ou análogos (por exemplo, aqueles descritos em Kharitonenkov, A. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364), moduladores do receptor de TGR5 (também denominado GPBAR1) (por exemplo, e INT777 e agonistas, tais como aqueles descritos em Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396), agonistas de GPR40 (por exemplo, aqueles descritos em Medina, JC, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluindo, porém, não limitados a moduladores TAK-875, GPR120, particularmente agonistas, ativadores do receptor de ácido nicotínico de alta afinidade (HM74A) e inibidores de SGLT1, tal como GSK1614235 (listagem de agentes antidiabéticos (por exemplo , WO2011005611, em particular, aqueles encontrados na página 28, linha 35 à página 30, linha 19), inibidores ou moduladores das enzimas carnitina palmitoil transferase, inibidores de frutose 1,6- difosfatase, inibidores de aldose redutase, inibidores do receptor de mineralocorticoide, inibidores de TORC2, inibidores de CCR2 e/ou CCR5, inibidores de isoformas de PKC (por exemplo, PKCα, PKCβ, PKCy), inibidores da ácido graxo sintetase, inibidores de serina palmitoil transferase, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína de ligação de retinol 4, receptor de glicocorticoides, receptores de somatostatina (por exemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR-5), inibidores ou moduladores de PDHK2 ou PDHK4, inibidores de MAP4K4, moduladores da família de IL1 incluindo IL1beta, moduladores de RXRalfa, agentes antidiabéticos adequados incluem mecanismos listados por Carpino, PA, Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20 (12), 1627-51.
[00188] Em outra modalidade da presente invenção, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com agentes tipicamente usados por aqueles com diabetes, por exemplo, um hormônio da tireoide (como Synthroid), qualquer agente para neuropatia diabética (por exemplo, gabapentina, amitriptilina) ou um agente ou agentes para tratar qualquer tipo de depressão (por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, escitalopram, citalopram, duloxetina, levomilnaciprano, venlafaxina, desvenlafaxina, bupropiona, antidepressivos tricíclicos, incluindo imipramina, nortriptilina, protriptilina, amitriptilina, doxepina, trimipramina e desipramina).
[00189] Em outra modalidade da presente invenção, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com um agente de modulação de colesterol/lipídeo, onde o agente de modulação de colesterol/lipídeo selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, NK-104 (também conhecido como itavastatina ou nisvastatina ou nisblastatina) e ZD-4522 (também conhecido como rosuvastatina ou atavastatina ou visastatina); inibidor da expressão do gene de HMG-CoA redutase; inibidores de esqualeno sintetase; um inibidor de esqualeno epoxidase; um inibidor de esqualeno ciclase; um inibidor combinado de esqualeno epoxidase/esqualeno ciclase, ou um inibidor de CETP; fibratos; niacina, uma resina de troca iônica, um antioxidante; sequestrantes de ácidos biliares (tal como questrano); inibidores de ACAT; inibidores da secreção de MTP/APO β; inibidores da lipo-oxigenase; inibidores de absorção de colesterol; inibidores de proteína de transferência de éster de colesteril; um agente tal como mipomerseno; e ou agentes ateroscleróticos incluindo moduladores de PCSK9.
[00190] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I pode ser co-administrado com agentes para o tratamento de NASH e/ou NAFLD, tais como Ácido Obeticólico (OCA, Intercept), GFT505 (elafibranor), inibidores de caspase (por exemplo, enricasam), indutores de glutationa transferase (por exemplo, oltipraz), inibidores de adenosilmetionina descarboxilase (por exemplo, SAMe), conjugado de ácidos graxos e/ou ácido biliar (FABAC), tais como, análogos de aranchol, FGF21 incluindo FGF21 de ação prolongada pegilado (BMS-986036), antagonista de recetor dual de CCR2/CCR5 (por exemplo, cenicriviroc ou TAK652), inibidor da Galectina-3 (por exemplo, GR-MD-02), inibidor da quinase-1 estimulante da apoptose (por exemplo, GS-4997), inibidor de 5- lipoxigenase ), siRNA contra HSP-47 (por exemplo, ND-L02-S0201), Orlistate, TZDs e outros agentes sensibilizadores de insulina, metformina, etil ésteres de ácido Ômega-3 (por exemplo Lovaza), Fibratos, Inibidores da HMG-CoA redutase, Ezetimibe, Probucol, Ácido ursodesoxicólico, agonistas de TGR5, agonistas de FXR, Vitamina E, Betaína, Pentoxifilina, antagonistas de CB1, Carnitina, N-acetilcisteína, Glutationa reduzida, lorcasserina, a combinação de naltrexona com bupropiona, Inibidores de SGLT2, Fentermina, Topiramato, análogos de Incretina (GLP e GIP) e bloqueadores do receptor de Angiotensina.
[00191] Agentes terapêuticos adicionais incluem anticoagulante ou agentes inibidores da coagulação, agentes inibidores antiplaquetários ou plaquetários, inibidores de trombina, agentes trombolíticos ou fibrinolíticos, agentes antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos, bloqueadores dos canais de cálcio (tipo L e tipo T), glicosídeos cardíacos, diuréticos, antagonistas do receptor de mineralocorticoide, agentes doadores de NO tais como organonitratos, agentes promotores de NO tais como inibidores de fosfodiesterase, agentes redutores de colesterol/lipídeo e terapias de perfil lipídico, agentes anti-inflamatórios (esteroides e não esteroidais), agentes antiosteoporose, terapias de reposição hormonal, anticoncepcionais, agentes antiansiolíticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorais, antiulcerosos e agentes de doença de refluxo gastroesofágico, hormônios do crescimento e/ou secretagogos do hormônio de crescimento, miméticos da tireoide (incluindo antagonistas do receptor do hormônio da tireoide), agentes anti-infecciosos, agentes antivirais, agentes antibacterianos e agentes antifúngicos.
[00192] Agentes usados em um ambiente de UTI estão incluídos, por exemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina, nitroglicerina, nitroprus- siato etc.
[00193] Agentes de combinação úteis para o tratamento de vasculite estão incluídos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato, mofetila, rituximabe etc.
[00194] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação em que o segundo agente é pelo menos um agente selecionado a partir de um inibidor do fator Xa, um agente anticoagulante, um agente antiplaquetário, um agente inibidor de trombina, um agente trombolítico e um agente fibrinolítico. Inibidores de fator Xa exemplares incluem apixabano e rivaroxabano. Exemplos de anticoagulantes adequados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem varfarina, pentassacarídeo sintético e heparinas (por exemplo, heparinas de baixo peso molecular e não fracionadas, tais como enoxaparina e dalteparina).
[00195] O termo agentes antiplaquetários (ou agentes inibidores de plaquetas), quando aqui usado, denota agentes que inibem a função plaquetária, por exemplo, inibindo-se a agregação, adesão ou secreção granular de plaquetas. Os agentes incluem, porém, n são limitados aos vários fármacos anti-inflamatórios não esteroides conhecidos (NSAID) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfimpirazona, piroxicam e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos. Dos NSAIDS, aspirina (ácido acetilsalicílico ou ASA) e inibidores de COX-2 tais como CELEBREX ou piroxicam são preferidos. Outros agentes inibidores de plaquetas adequados incluem antagonistas de IIb/IIIa (por exemplo, tirofibano, eptifibatida e abciximabe), antagonistas do receptor de tromboxano-A2 (por exemplo, ifetrobano), inibidores da tromboxano A2- sintase, inibidores de PDE-III (por exemplo, cilostazol, dipiridamol) e os sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.
[00196] O termo agentes antiplaquetários (ou agentes inibidores de plaquetas), quando aqui usado, também pretende incluir antagonistas do recetor de ADP, preferivelmente antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y1 e P2Y12, com P2Y12 sendo ainda mais preferido. Os antagonistas do receptor de P2Y12 preferidos incluem o ticagrelor, prasugrel, a ticlopidina e clopidogrel, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis ou ou pró-fármacos dos mesmos. O clopidogrel é um agente ainda mais preferido. A ticlopidina e o clopidogrel são também compostos preferidos, uma vez que são conhecidos por serem suaves no trato gastrointestinal em uso.
[00197] O termo inibidores da trombina (ou agentes antitrombina), quando aqui usado, denota inibidores da serina protease trombina. Ao inibir a trombina, vários processos mediados pela trombina, tal como a ativação plaquetária mediada pela trombina (isto é, por exemplo, a agregação de plaquetas e/ou a secreção granular do inibidor-1 do ativador de plasminogênio-1 e/ou serotonina) e/ou formação de fibrina são interrompidos. Um certo número de inibidores de trombina é conhecido por alguém de experiência na técnica e estes inibidores são contemplados para serem usados em combinação com os presentes compostos. Tais inibidores incluem, porém, não estão limitados a, argatrobana, derivados de boroarginina, boropeptídeos, dabigatrana, heparinas (de baixo peso molecular separadamente e não fracionadas), hirudina, argatrobana e melagatrana, incluindo os sais e farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos. Derivados de boroarginina e boropeptídeos incluem derivados de N-acetila e de peptídeo de ácido borônico, tais como derivados do ácido alfa- aminoborônico de C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina e análogos de isotiourônio correspondentes dos mesmos. O termo hirudina, quando aqui usado, inclui derivados adequados ou análogos de hirudina, aqui referidos como hirulógos, tais como dissulfato-hirudina. Os termos trombolíticos ou agentes fibrinolíticos (ou trombolíticos ou fibrinolíticos), quando aqui usados, denotam agentes que lisam coágulos sanguíneos (trombos). Tais agentes incluem ativador de plasminogênio de tecido (natural ou recombinante) e formas modificadas dos mesmos, anistreplase, urocinase, estreptocinase, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), inibidores do fator VIIa, inibidores de PAI-1 (isto é, inativadores dos inibidores do ativador do plasminogênio de tecido) , inibidores de alfa2-antiplasmina e complexo ativador de estreptocinase de plasminogênio anisoilado, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos. O termo anistreplase, quando aqui usado, refere-se ao complexo ativador de estreptoquinase de plasminogênio anisoilado, como descrito, por exemplo, em EP 028.489, cuja descrição é por meio desta incorporada por referência aqui. O termo urocinase, quando aqui usado, pretende denotar a urocinase de cadeia dual e única, sendo esta última também referida como prourocinase.
[00198] Exemplos não limitantes de agentes antiarrítmicos adequados incluem: Agentes da classe I (tais como propafenona); Agentes de classe II (tais como metoprolol, atenolol, carvadiol e propranolol); Agentes de classe III (tais como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); Agentes de classe IV (tais como ditiazem e verapamil); Abridores de canal de K+ tais como inibidores de IAch e inibidores de IKur (por exemplo, compostos tais como aqueles descritos em WO 01/40231).
[00199] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com agentes anti-hipertensivos e tal atividade anti- hipertensiva é facilmente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, medições de pressão arterial). Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados incluem: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores dos canais de cálcio (por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina e anlodipina); vasodilatadores (por exemplo, hidralazina), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometi- azida, politiazida, benzotiazida, tricrinafeno do ácido etacrínico, clortalidona, torsemida, furosemida, musolimina, bumetanida, triantre- neno, amilorida, espironolactona); inibidores de renina; inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas do receptor de AT-1 (por exemplo, losartana, irbesartana, valsartana); antagonistas do receptor de ET (por exemplo, sitaxsentana, atrasentana e compostos descritos na Patente U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265); Antagonista de ET/AII duais (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389); inibidores da endopeptidase neutra (NEP); inibidores da vasopeptidase (inibidores de NEP-ACE duais) (por exemplo, gemopatrilate e nitratos). Um agente antianginal exemplar é a ivabradina.
[00200] Exemplos de bloqueadores dos canais de cálcio adequados (tipo L ou tipo T) incluem diltiazem, verapamil, nifedipina e anlodipina e mibefradil.
[00201] Exemplos de glicosídeos cardíacos adequados incluem digitalis e ouabaína.
[00202] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com um ou mais diuréticos. Exemplos de diuréticos adequados incluem (a) diuréticos de alça tais como furosemida (tal como LASIXTM), torsemida (tal como DEMADEXTM), bemetanida (tal como BUMEXTM) e ácido etacrínico (tal como EDECRINTM); b) diuréticos do tipo tiazida tais como clorotiazida (tal como DIURIL™, ESIDRIX™ ou HYDRODIURIL™), hidroclorotiazida (tal como MICROZIDE™ ou ORETIC™), benzotiazida, hidroflumetiazida (tal como SALURON™), bendroflumetiazida, metildortiazida, politiazida, triclormetiazida e indapamida (tal como LOZOLTM); (c) diuréticos do tipo ftalimidina, tais como clortalidona (tal como HYGROTONTM) e metolazona (tal como ZAROXOLYNTM); (d) diuréticos do tipo quinazolina tal como quinetazona; e (e) diuréticos poupadores de potássio, tais como triantereno (tal como DYRENIUMTM) e amilorida (tal como MIDAMORTM ou MODURETICTM).
[00203] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com um diurético de alça. Em ainda outra modalidade, o diurético de alça é selecionado de furosemida e torsemida. Em ainda outra modalidade, um ou mais compostosde Fórmula I pode(m) ser coadministrado(s) com furosemida. Em ainda outra modalidade, um ou mais compostosde Fórmula I pode(m) ser co-administrado(s) com torsemida que pode opcionalmente ser uma forma de liberação controlada ou modificada de torsemida.
[00204] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I pode ser coadministrado com um diurético do tipo tiazida. Em ainda outra modalidade, o diurético do tipo tiazida é selecionado a partir do grupo que consiste em clorotiazida e hidroclorotiazida. Em ainda outra modalidade, um ou mais compostosde Fórmula I pode(m) ser coadministrado(s) com clorotiazida. Em ainda outra modalidade, um ou mais compostosde Fórmula I pode(m) ser coadministrado(s) com hidroclorotiazida.
[00205] Em outra modalidade, um ou mais compostosde Fórmula I pode(m) ser coadministrado(s) com um diurético do tipo ftalimidina. Em ainda outra modalidade, o diurético do tipo ftalimidina é a clortalidona.
[00206] Exemplos de antagonistas do receptor de mineralocorticoide adequados incluem esprionolactona e eplerenona.
[00207] Exemplos de inibidores de fosfodiesterase adequados incluem: inibidores de PDE III (tal como cilostazol); e inibidores de PDE V (tal como sildenafila).
[00208] Aqueles versados na técnica reconhecerão que os compostos desta invenção também podem ser usados em conjunto com outros tratamentos cardiovasculares ou cerebrovasculares incluindo PCI, stenting, stents de eluição de fármaco, terapia de células tronco e dispositivos médicos tais como marcapassos implantados, desfibrila- dores ou terapia de ressincronização cardíaca.
[00209] Em outra modalidade, a invenção fornece terapias de combinação em que os compostos desta invenção também podem ser usados em conjunto com outros agentes farmacêuticos para o tratamento das doenças, condições e/ou distúrbios aqui descritos. Por conseguinte, métodos de tratamento que incluem a administração de compostos da invenção em combinação com outros agentes farmacêuticos são também fornecidos.
[00210] Tipicamente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz para tratar uma doença como aqui descrito. Os compostos da invenção são administrados por qualquer rotina adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa rotina, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes dos compostos necessários para tratar o progresso da doença são facilmente determinadas por alguém de experiência ordinária na técnica usando abordagens pré-clínicas e clínicas familiares às técnicas medicinais.
[00211] Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou a administração bucal ou sublingual possa ser empregada, pela qual o composto entra na corrente sanguea diretamente a partir da boca.
[00212] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administrao parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[00213] Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados intranasal- mente ou por inalação. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente. Em outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente ao olho ou ouvido.
[00214] O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado em uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição; a rotina de administração; e a atividade do composto particular usado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente. Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção (administrado em doses únicas ou divididas) é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e em outra modalidade de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg (isto é, mg do composto da invenção por kg de peso corporal). Em uma modalidade, a dosagem é de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Em outra modalidade, a dosagem é de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia. As composições de dosagem unitária podem conter tais quantidades ou submúltiplos dos mesmos para preparar a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto será repetida várias vezes em um dia (tipicamente não mais do que 4 vezes). Múltiplas doses por dia tipicamente podem ser usadas para aumentar a dose diária total, se desejado.
[00215] Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente. Um medicamento contém tipicamente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, ou em outra modalidade, de cerca de 1 mg e cerca de 100 mg do ingrediente ativo. Intravenosamente, as doses podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante.
[00216] Indivíduos adequados de acordo com a presente invenção incluem indivíduos mamíferos. Os mamíferos de acordo com a invenção incluem caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primatas e similares e englobam os mamíferos no útero. Em uma modalidade, os seres humanos são indivíduos adequados. Os indivíduos humanos podem ser de gênero e em qualquer estágio de desenvolvimento.
[00217] Para o tratamento das doenças aqui referidas, os compostos da invenção podem ser administrados como compostos per se. Alternativamente, os sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas porque podem ter maior solubilidade aquosa em relação ao composto original.
[00218] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção apresentado com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, um líquido ou ambos e pode ser formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso dos compostos ativos. Um composto da invenção pode ser acoplado a polímeros adequados como veículos de fármaco alvejável. Outras substâncias farmacologicamente ativas também podem estar presentes.
[00219] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rotina adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa rotina, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições ativos, por exemplo, podem ser administrados oralmente, retalmente, parenteral- mente ou topicamente.
[00220] A administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou macias, pílulas, selos, pastilhas, ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da presente invenção. Em outra modalidade, a administração oral pode estar na forma de pó ou grânulo. Em outra modalidade, a forma de dose oral é sublingual, tal como, por exemplo, uma pastilha. Em tais formas de dosagem sólidas, os compostos de Fórmula I são normalmente combinadas com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento ou podem ser preparadas com revestimentos entéricos.
[00221] Em outra modalidade, a administração oral pode ser em uma forma de dose líquida. As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, por exemplo, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes habitualmente usados na técnica (isto é, água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes de umectação, emulsificação, suspensão, aromatizantes (por exemplo, adoçantes) e/ou perfumantes.
[00222] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose parenteral. "Administração parenteral" inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, intraperito- nealmente, injeções intramusculares, injeções intraesternais e infusão. As preparações injetáveis (isto é, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão, umectação e/ou agentes de suspensão adequados.
[00223] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose tópica. "Administração tópica" inclui, por exemplo, administração transdérmica, tal como por meio de emplastros transdér- mica ou dispositivos de iontoforese, administração intraocular, ou administração intranasal ou por inalação. Composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, sprays, unguentos e cremes. Uma formulação tópica pode incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Quando os compostos desta invenção são administrados por um dispositivo transdérmico, a administração será realizada usando um emplastro do tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagem e microemulsões. Lipossomas também podem ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Os realçadores de penetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, B. C. Finnin e T. M. Morgan, J. Pharm. Sci. Vol. 88, págs. 955-958, 1999.
[00224] As fórmulas adequadas para administração tópica ao olho incluem, por exemplo, colírios em que o composto desta invenção é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado. Uma formulação típica adequada para administrao ocular ou aural pode ser na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril isotônica, ajustada por pH. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem unguentos, implantes biodegradáveis (isto é, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (isto é, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser administradas por iontoforese.
[00225] Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente em spray de bomba que é espremido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação em spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado. As formulações adequadas para administração intranasal são tipicamente administradas na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente mista, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletro- hidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2- tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[00226] Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose retal. Tal forma de dose retal pode estar na forma de, por exemplo, um supositório. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém, várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.
[00227] Outros materiais veículo e modos de administração conhecidos na técnica farmacêutica podem também ser usados. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas de farmácia bem conhecidas, tais como procedimentos de formulação e administração eficazes. As considerações acima em relação a formulações e procedimentos de administração eficazes são bem conhecidas na técnica e são descritas em livros de texto padrão. A formulação de fármaco é discutida, por exemplo, em Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[00228] Na preparação dos compostos de Fórmula I, nota-se que alguns dos métodos de preparação aqui descritos podem requerer proteção da funcionalidade remota (por exemplo, amina primária, amina secundária, carboxila em precursores da Fórmula I). A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. A necessidade de tal protecção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. O uso de tais métodos de proteção/desproteção está também dentro da experiência na técnica. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seu uso, veja T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[00229] Por exemplo, certos compostos contêm aminas primárias ou funcionalidades de ácido carboxílico que podem interferir com reações em outros sítios da molécula se deixadas desprotegidas. Consequentemente, tais funcionalidades podem ser protegidas por um grupo de proteção apropriado que pode ser removido em uma etapa subsequente. Grupos de proteção adequados para proteção de amina e ácido carboxílico incluem aqueles grupos de proteção geralmente usados na síntese de peptídeo (tais como Nt-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc) para aminas e ésteres de alquila inferior ou benzila para ácidos carboxílicos) que geralmente não são quimicamente reativos sob as condições de reação descritas e podem tipicamente ser removidos sem alterar quimicamente outra funcionalidade nos compostos de Fórmula I.
[00230] Os Esquemas de Reação descritos abaixo pretendem fornecer uma descrição geral da metodologia empregada na preparação dos compostos da presente invenção. Alguns dos compostos da presente invenção contêm um único centro quiral com designação estereoquímica (R). Será evidente para alguém versado na técnica que todas as transformações sintéticas podem ser conduzidas de uma maneira similar, quer os materiais sejam enantioenriquecidos ou racêmicos. Além disso, a resolução para o material oticamente ativo desejado pode ocorrer em qualquer ponto desejado na sequência usando métodos bem conhecidos, tal como aqui descrito e na literatura química.
[00231] Nos Esquemas de Reação que seguem, as variáveis X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, RC, RN, RS, L, m e n são como aqui descritos para compostos de Fórmula (I), a menos que de outra maneira notado. Para os Esquemas fornecidos abaixo, alguns grupos de saída são identificados como LG1 ou LG2, cada um dos quais pode ser independentemente halogênio, SO2-alquila, SO2-arila, S-alquila, S-arila, S(O)-alquila, S(O)-arila, ou um oxigénio ligado a uma porção contendo fósforo. Cada LG3 pode independentemente ser um grupo de saída tal como qualquer sulfonato de alquila ou arila (por exemplo, mesilato, tosilato ou triflato), ou um halogênio ou qualquer outro grupo que possa ser deslocado por uma amina. Cada “alquila” é independente do outro e geralmente contém de 1 a 6 átomos de carbono. Arila é geralmente fenila. Quando o grupo de proteção é identificado como PG1, ele pode ser um grupo de proteção de alquil amina tal como benzila, benzidrila ou similares; um grupo de proteção de carbamato, tal como Boc, Cbz ou similares; ou um grupo de proteção de amida, tal como trifluoroacetamida.
[00232] Os anéis de pirimidinila e cianopiridinila podem ser preparados como discutido no Esquema 1. Intermediários de Fórmula 6 podem ser adquiridos ou ser geralmente sintetizados por reações de condensação como mostrado no Esquema 1. Ésteres 1 (em que R3 pode ser F, Cl, Br, alquila e similares) podem ser desprotonados pela ação de uma base tal como t-butóxido de potássio, di-isopropilamida de lítio, hidreto de sódio e similares e reagidos com os ésteres 2 para fornecer beta-ceto ésteres 3. Alternativamente, as cetonas de fórmula geral 7 podem ser tratadas com bases similares e reagidas com cloroformiatos 8 para fornecer beta-ceto ésteres similares 3.
[00233] Os ésteres 3 podem então ser condensados com reagentes como a ureia para formar pirimidinas 5 com ou sem aquecimento ou alternativamente com catálise ácida ou de base. A ativação da hidroxila a um grupo de saída pode ser efetuada por reagentes tais como oxi- haleto de fósforo, penta-haleto de fósforo, alquil ou aril-tióis e sais dos mesmos (seguidos de oxidação ou não), BOP, PyBOP ou outros reagentes de ativação similares para fornecer os compostos de fórmula geral 6. Legenda das figuras:- alquila; ativação para grupo de saída Esquema 1
[00234] Os compostos de fórmula geral 11 podem ser adquiridos ou sintetizados partindo de beta-ceto ésteres 3 que podem ser reagidos com cianoacetamida 9 para produzir os compostos de fórmula geral 10. Estes podem ser convertidos em compostos de fórmula geral 11 de uma maneira análoga à transformação de 5 a 6. Legenda das figuras: alquila; fonte; ativação para grupo de saída Esquema 2
[00235] Os intermediários 18 podem ser sintetizados como mostrado no Esquema 2. Partindo de beta ceto ésteres 12, o tratamento com uma fonte de amônio tais como acetato de amônio, cloreto de amônio, hidróxido de amônio, amônia em solução de solvente e similares sob uma variedade de condições incluindo com ou sem aquecimento ou alternativamente com catálise ácida ou básica para fornecer os compostos de fórmula geral 13. O tratamento com cloretos de ácido 14 pode então levar a compostos de fórmula geral 15. O tratamento com base pode ciclizar à piridina e a alquilação do grupo hidroxila resultante pode levar a piridinas 16. O tratamento com ácido, como tal como fluoreto, cloreto, brometo, iodeto de hidrogênio ou uma variedade de ácidos de Lewis com ou sem aquecimento, pode levar a compostos de fórmula geral 17. A ativação dos grupos funcionais hidroxila para levar a grupos para formar intermediários de fórmula geral 18 pode ocorrer de maneira análoga às condições descritas para a transformação de 5 a 6 no Esquema 1. Alternativamente, a piridina pode ser preparada com substituição (onde R3 é F, Cl, Br e alquilas que podem ser introduzidas por meio de substituição aromática eletrofílica por meio de métodos tais como alquilações de Friedel-Crafts) fazendo reagir os compostos de fórmula 16 com uma dentre uma variedade de condições de substituição aromática eletrofílica tais como gás de cloro, bromo, selectFluor™, N- fluorobenzenossulfonimida, N-halossuccinimidas, ou quaisquer outras fontes conhecidas de haleto eletrofílico, ou haletos de alquila na presença de catalisadores de alumínio, para fornecer compostos de fórmula geral 19. Isso pode, então, ser convertido em intermediários de fórmula geral 21 por métodos análogos como descrito para a conversão de 16 a 18. Esquema 3A
[00236] As aminas de fórmula geral 26 podem ser adquiridas ou geralmente sintetizadas como mostrado nos Esquemas 3A a 3D. Partindo de [3.1.0]azabiciclo-hexanos 22 protegidos (adquiridos ou sintetizados de maneiras similares a Berliner, M.A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062), a fração hidroxila pode ser convertida em LG3 usando procedimentos padrão e deslocados com reagentes de homologação contendo carbono conhecidos, tais como cianetos de sódio ou potássio para fornecer as nitrilas 24. A porção nitrila pode então ser hidrolisada para ésteres 25 (ou um ácido carboxílico) sob várias condições padrão para catálise ácida ou básica, onde PG2 é alquila (por exemplo, C1-6alquila) ou benzila. A remoção de PG1 pode ser efetuada de várias maneiras descritas na literatura para fornecer os amino ésteres 26. Esquema 3B
[00237] Alternativamente, como no Esquema 3B, a porção hidroxila de 22 pode ser oxidada em aldeído 27 e homologada usando uma reação de Wittig e hidrólise para fornecer aldeídos homologados 29. Outra oxidação usando uma variedade de oxidantes tais como clorito de sio, branqueadores, permanganato de potássio, ou outros então forneceriam ácidos carboxílicos 30 ou ésteres 26. Esquema 3C
[00238] Alternativamente, como no Esquema 3C, os aldeídos 27 podem ser convertidos em alcinas 31 usando uma variedade de condições tais como Gilbert-Seyferth, reagente de Ohira-Bestman, CBr4 com PPh3 ou outros. A alcina pode, então, ser convertida em ácidos carboxílicos 30 usando ácidos de Bronsted ou Lewis, ou com catálise de metal tal como com catálise de ouro. Alternativamente, o grupo hidroxila pode ser oxidado em ácidos 32 e tratado com condições de homologação de Arndt-Eistert (32 a 33 a 34 a 30) para fornecer ácidos homologados 30. Alternativamente, os compostos de fórmula geral para o intermediário 35A podem ser sintetizados por alcoóis funcionalizantes 22 sob uma variedade de condições descritas na literatura (veja, por exemplo, WO2010116328). Esquema 3D
[00239] As aminas de fórmula 35D, 35F, 35H, 35K, 35N podem ser sintetizadas como descrito na literatura ou sintetizadas como descrito nos Esquemas 3D a 3F. A partir de 30, o tratamento com um reagente que desloca hidroxila com cloreto (tais como oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de sulfurila e outros na presença ou na ausência de DMF) pode levar a cloretos de ácido 35B . O tratamento subsequente com uma amina, HN(RN)2, na presença de qualquer base, tal como DIPEA, TEA, DBU, K2CO3, NaHCO3, ou quaisquer outros, pode levar a amidas 35C. Alternativamente, 30 pode ser diretamente acoplado a uma amina usando qualquer reagente de acoplamento de amida para ativar o ácido carboxílico (tais como EDC, HATU, T3P, COMU, DCC e muitos outros descritos na literatura) para fornecer 35C. Cloreto ácido 35B pode ser tratado com uma sulfonamida, H2NS(O)2RS para fornecer acil sulfonamidas 35E. Alternativamente, 30 pode ser convertido em 35E usando uma sulfonamida, H2NS(O)2RS e condições análogas àquelas descritas para a conversão de 30 em 35C. Esquema 3E
[00240] O intermediário 24 pode ser convertido em tetrazol 35G com o ácido de uma azida, tal como azida de sódio, potássio, trimetilsililazida, azida de tributilestanho ou outras, na presença de calor ou com a adição de um catalisador para acelerar a reaão. O tetrazol 35H é então obtido usando procedimentos padrão para remover o PG1. Esquema 3F
[00241] O intermediário 23 pode ser convertido em sulfona 35J com uma variedade de métodos tal como o deslocamento do grupo de saída com um ácido sulfônico ou sódio, potássio ou outro sal de ácido sulfúrico, HOS(O)RS sob condições neutras ou básicas. Alternativamente, o Intermediário 23 pode ser convertido em 35J em um processo consistindo em deslocamento do grupo de saída no Intermediário 23 com um tiol ou um sódio, potássio ou outro sal de tiol para fornecer um tioéter, que pode então ser oxidado a uma sulfona usando um oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio, permanganato de potássio ou muitos outros oxidantes. Alternativamente, o Intermediário 23 pode ser convertido em cloreto de sulfonila 35L por tratamento com tioureia seguido por branqueamento; ou com permuta metal-halogênio com um reagente tal como magnio ou butil-lítio, seguido por tratamento com dióxido de enxofre ou uma fonte de dióxido de enxofre tal como DABCO-SO2 e cloração subsequente usando NCS, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo ou outros reagentes de cloração; ou outros métodos conhecidos na literatura. O intermediário 35L pode ser convertido em 35J por tratamento com um reagente de alquilação, tal como alquil- lítio, haleto de alquilmagnésio, trialquilalumínio ou quaisquer outras fontes nucleofílicas de grupos alquila. O intermediário 35L pode ser convertido em sulfonamida de acila 35M por tratamento com uma amida, H2NC(O)RS na presença de base, tal como hidreto de sódio, di-isopropilamida de lítio, carbonato de potássio, DBU ou outras bases. A remoção dos grupos protetores de 35C, 35E, 35G, 35J e 35M pode ser efetuada com condições ácidas, básicas, hidrogenólise ou outras conhecidas na literatura para remover um dado grupo protetor para fornecer 35D, 35F, 35H, 35K e 35N, respectivamente. Esquema 4A
[00242] As azetidinas 40 (onde G pode ser H ou qualquer C1-3 alquila) podem ser adquiridas, sintetizadas como descrito na literatura (tal como em J. Med. Chem. 1994, 37, 4195), ou sintetizadas como descrito nos Esquemas 4A a 4C. Os dióis intermediários 36 podem ser convertidos em Intermediários 37 através de ativação com cloreto ou anidrido de mesila, anidrido tríflico e outros reagentes formadores de sulfonato ou convertidos em um grupo de saída de haleto com cloreto de tionila, tetrabrometo de carbono com trifenilfosfina, iodo com trifenilfosfina ou imidazol ou uma variedade de outros reagentes. O tratamento de 37 com amina 38 pode levar às azetidinas 39. Os métodos de desproteção padrão proporcionam os intermediários de fórmula geral 40 que finalmente se tornam R1 de compostos de Fórmula (I), então R1Sub é H quando R1 não é substituído ou R1Sub é - C1-3 alquila e -OH como definido em qualquer modalidade dos compostos de Fórmula (I) para os substituintes de R1. Legenda das figuras: alquila/arila, Esquema 4B
[00243] Alternativamente, como no Esquema 4B, quando J é hidrogênio, pode ocorrer oxidação para fornecer as cetonas 44 (em que G pode ser H ou qualquer C1-3 alquila). O tratamento com qualquer hidreto de metal conhecido (J-M, onde J é hidrogênio e M é um contraíon de metal tal como lítio, magnésio, zinco, alumínio, boro, ou outros) pode levar a intermediários de azetidinila 40 para R1, influenciando o resultado estereoquímico desejado através da seleção de reagente. Alternativamente, as cetonas 44 podem ser tratadas com agentes de alquilação metálicos (J.M., onde J é qualquer C1-3 alquila e M é um contraíon de metal tal como lítio, magnésio, zinco, alumínio, boro ou outros) tais como haletos de alquilmagnésio, alquil-lítios ou muitas outras fontes de grupos alquila nucleofílicos para fornecer os compostos de fórmula geral 39 em que J é alquila. Estes podem ser empregados adiante para as azetidinas 40 como descrito anteriormente. Alternativamente, as cetonas 41 podem ser ativadas com um grupo de saída (LG3) por tratamento com fonte de halogênio base e eletrofílica para fornecer as cetonas 42. A derivação pode, então, ser realizada de uma maneira análoga à transformação de 44 para 39 para fornecer os compostos 43. Estes podem ser expostos a condições básicas para formar as azetidinas 39, em que J alquila ou hidrogênio, que pode ser empregado adiante para Intermediários 40 como descrito anteriormente. Alternativamente, os ésteres 45 podem ser convertidos em cetonas 42 através de uma reação de homologação com a incorporação de um grupo de saída com reagentes tal como ácido cloroacético ou di-halometano, ambos na presença de base forte ou com um ileto de sulfônio e muitos outros reagentes como descrito na literatura. O intermediário 42 pode, então, ser empregado adiante para 40 como descrito anteriormente. Esquema 4C
[00244] Alternativamente, os alcenos 46 ou 48 (em que J pode ser qualquer alquila ou hidrogênio; G pode ser H ou qualquer C1-3 alquila); podem ser tratados com uma variedade de oxidantes tais como m- CPBA (ácido meta-cloroperbenzoico), peróxido de hidrogênio, hidroperóxido de t-butila, condições de epoxidação de Sharpless, condições de epoxidação de Shi ou muitas outras condições conhecidas na literatura para fornecer epóxidos 47 ou 49, respectivamente. Os epóxidos 47 ou 49 podem ser tratados com uma amina de uma maneira análoga à transformação de 37 para 39 para fornecer as azetidinas 39, que podem ser empregadas adiante para os Intermediários 40. Legenda das figuras: Ativação para Grupo de Saída; Remoção de PG2; quando R2 contém um éster Esquema 5
[00245] Intermediários de Fórmula 56 e 57 podem geralmente ser sintetizados como mostrado no Esquema 5. A partir de bis-hidróxi- heteroarilas de fórmula geral 50 (adquiridas, conhecidas na literatura, ou descritas nos esquemas anteriores), a conversão em intermediários de fórmula geral 51 pode ocorrer de uma maneira análoga ao processo descrito para a transformação dos Intermediários 5 a 6 no Esquema 1. As aminas da fórmula geral 52 (adquiridas, encontradas na literatura, ou descritas nos esquemas anteriores, tal como 30 ou 25, que devem primeiro ser desprotegidas sob ácido, bese, hidrogenólise ou outras condições como descritas na literatura para um dado grupo protetor) podem ser acopladas com 51 sob condições básicas ou ácidas por meio de uma reação de SNAr na presença de bases tal como carbonato, bicarbonato de sódio, potássio ou césio , hidróxido, acetato ou uma base de amina orgânica tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, DBU e similares ou sob catálise de paládio com uma variedade de fontes de paládio, ligantes e bases para fornecer os Intermediários 53. Estes podem, então, ser subsequentemente acoplados com aminas de fórmula geral 54 (adquiridas, encontradas na literatura, ou descritas em esquemas anteriores tal como 40) de uma maneira análoga à etapa anterior, porém, frequentemente com temperaturas mais altas para produzir os Intermediários 56. Alternativamente, o tratamento dos compostos 53 com complexos de metal alcalino ou metaloide 55 tais como alquil zinco, ácido alquilborônico, sais de -boronato, trifluoroborato e similares sob catálise de paládio pode forneer os Intermediários 56. Quando R2 contém um éster (veja Esquema). 3A), um ácido carboxílico pode ser revelado usando uma variedade de condições como encontradas na literatura para fornecer os Intermediários 57. Legenda das figuras: Ativação para Grupo de Saída; Remoção de PG2; quando R2 contém um éster Esquema 6A
[00246] Alternativamente, os Intermediários 60, 61 e 62 (Esquema 6A) podem ser sintetizados de uma maneira análoga aos métodos descritos para os Intermediários 53, 56 e 57, respectivamente, como mostrado no Esquema 5. Legenda das figuras: Substituição aromatic eletrofílica ; Remoção de PG2; quando R2 contém um éster Esquema 6B
[00247] Os intermediios 60, 61 e 62 podem ser submetidos à reações de substituição aromáticas eletrofílicas de uma maneira análoga aos métodos descritos para a transformação dos Intermediários 16 a 19 no Esquema 2 para produzir os Intermediários 63, 64 e 65, respectivamente, onde R3 = F , Cl, Br, I ou alquilas que podem ser introduzidas por meio de substituição aromática eletrofílica por meio de métodos tais como alquilações de Friedel-Crafts. Os intermediários 63 e 64 podem, então, empregados adiante para os compostos de fórmula 65 através de métodos análogos aos já descritos. Legenda das figuras: Remoção de PG2; quando R2 contém um éster Esquema 6C
[00248] Alternativamente, como mostrado no Esquema 6C, os compostos 63a, 64a e 65a (em que R3a = halogênio) podem ser convertidos em compostos de fórmula geral 67, 68 e 69, respectivamente, (em que R3 = Me, Et, iPr, cPr e OMe) por tratamento com R3M (reagente 66 em que M pode ser um metal ou metaloide tal como sódio, potássio, zinco, estanho, boro, alumínio, magnésio ou outros) e catálise de paládio ou cobre de um modo análogo ao acoplamento descrito de 53 com 55 para a partir de compostos 56 (Esquema 5).
[00249] 2,4-dicloro-6-(difluorometil)pirimidina
[00250] Uma solução de difluoroacetato de etila (250 g, 2,01 mol) e EtOAc (1070 g, 12,10 mol) foi aquecida a 70 °C e tratada com uma solução de etóxido de sódio (151 g, 2,22 mol) em etanol anidroso (2500 mL) durante 2 h. A mistura amarela resultante foi agitada a 70 °C durante 14 h. A mistura de reação resfriada foi acidificada em pH = 2-3 com uma solução de HCl 4M em EtOAc, resultando na precipitação de sólidos. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a massa filtrante foi lavada com EtOAc (4 x 30 mL). O filtrado foi concentrado para produzir 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila cru (200 g, 59,8 %) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00251] A uma solução de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etila (100 g, 602 mmol) em tolueno anidroso (1000 mL) adicionou-se ureia (43,4 g, 722 mmol) e etóxido de sódio 2M em etanol (81,7 g, 1,20 mol) gota a gota. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois agitada a 120 °C durante 16 h. A suspensão amarela foi em seguida agitada a 130 °C durante mais 16 h. A suspensão amarela foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada para produzir 6-(difluorometil)pirimidina-2,4-diol como um sólido amarelo (100 g, quant.), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação.
[00252] Em duas bateladas separadas, uma suspensão castanha de 6-(difluorometil)pirimidina-2,4-diol (97,6 g, 602 mmol) e N,N- dimetilanilina (67,8 g, 560 mmol) em acetonitrila (1000 mL) foi resfriada a 0 °C e adicionou-se oxicloreto de fósforo (231 mL, 2,48 mol) gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura resultante foi aquecida a 95 °C durante 16 h. A reação foi em seguida resfriada a 25 °C, extinguida com água gelada (1000 mL), e extraída com éter metil terc- butílico (8 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas para produzir um óleo castanho (100 g). As duas bateladas foram combinadas e purificadas utilizando cromatografia de coluna (100 : 0 a 98 : 2 éter de petróleo / EtOAc) para produzir 2,4- dicloro-6-(difluorometil)pirimidina (92,0 g) como um óleo amarelo claro.
[00253] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,87 (s, 1 H), 6,72 (t, 1H).
[00254] 2,4-dicloro-6-(difluorometil)-5-metilpirimidina
[00255] Uma solução de propionato de etila (200 g, 1,96 mol) em THF (1250 mL) foi tratada com hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 78,3 g, 1,96 mol) em porções. A suspensão resultante foi em seguida tratada com difluoroacetato de etila (486 g, 3,92 mol) gota a gota durante 2 h. A suspensão foi aquecida a 50 °C durante 19 h. A mistura de reação resfriada foi em seguida tratada com ácido sulfúrico a 10 % (600 mL) e extraída com EtOAc (4 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleo / EtOAc (100 : 0 a 5: 1) para produzir 4,4-difluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etila (260 g, 74 %) como um óleo vermelho , que foi usado diretamente na próxima etapa.
[00256] Em duas bateladas separadas, a uma solução de 4,4- difluoro-2-metil-3-oxobutanoato (130 g, 722 mmol) em tolueno anidroso (1,44 L) adicionou-se ureia (52,0 g, 866 mmol) e etóxido de sódio 2 M em etanol (98,2 g, 1,44 mol) gota a gota. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e depois agitada a 130 °C durante 16 h. As misturas de reação resfriadas foram combinadas e concentradas para produzir 6-(difluorometil)-5- metilpirimidina-2,4-diol (254 g) como um sólido amarelo claro que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00257] Uma mistura de 6-(difluorometil)-5-metilpirimidina-2,4-diol (84,7 g, 481 mmol) e pentacloreto de fósforo (401 g, 1,92 mol) foi agitada a 140 °C durante 16 h. A mistura de reação resfriada foi vertida em água gelada (5000 mL) e extraída com éter metil terc-butílico (8 x 1000 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (3000 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo castanho escuro (300 g, cru). O produto cru foi dividido em três bateladas e purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleo / EtOAc (100 : 0 a 98 : 2) para produzir 2,4-dicloro-6-(difluorometil)-5-metilpirimidina como um óleo vermelho (92 g, 30 %).
[00258] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 6,83 (t, 1 H), 2,49 (s, 3H).
[00259] 2,4-dicloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina
[00260] A uma solução de propionato de etila (35,0 g, 340 mmol) em THF (350 mL) a 25 °C foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 13,7 g, 343 mmol). A suspensão cinzenta foi aquecida a 50 °C e foi adicionado, gota a gota, trifluoroacetato de etila (97,4 g, 685 mmol) à mistura ao longo de 15 min. A reação foi agitada a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação resfriada foi adicionada lentamente a ácido sulfúrico a 10 % a 0 °C. A mistura amarela resultante foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 4,4,4- trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etila (60 g) que foi usado diretamente na próxima etapa.
[00261] A uma solução de 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoato de etila (60,0 g, 303 mmol) em tolueno anidroso (500 mL) adicionou-se ureia (21,8 g, 363 mmol) e etóxido de sódio 2M recentemente preparado em etanol (41,2 g, 606 mmol) em porções. A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e depois aquecida a 130 °C durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada e o solvente foi removido para proporcionar 5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4- diol (60 g) cru como uma goma, que foi utilizada na etapa seguinte sem outra purificação.
[00262] Adicionou-se 5-metil-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diol (120 g, 480 mmol) a oxicloreto de fósforo (371,0 g, 2,420 mmol) a 0 °C e tratou-se com N,N-dimetilanilina (54,6 g, 451 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação escura foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água gelada. A camada aquosa foi extraída com éter metil terc-butílico (3 x 1000 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir um óleo amarelo escuro (80 g). O produto cru foi dissolvido em n-hexano e foi formado algum material insolúvel que foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 2,4-dicloro-5-metil-6- (trifluorometil)pirimidina (40 g, 36 %) como um óleo amarelo com n- hexano residual presente.
[00263] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 2,53 (s, 3H).
[00264] 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)pirimidina Etapa 1: 6-(1,1-difluoroetil)pirimidina-2,4-diol
[00265] Uma solução de hexametildisilazida de lítio (217 mL, solução 1 M em THF, 217 mmol) em THF seco (400 mL) foi resfriada sob uma atmosfera de argônio a -78 e tratada com EtOAc (19,1 g, 217 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 durante 1 h, depois tratada com 2,2-difluoropropionato de etila (15,0 g, 110 mmol) gota a gota. A agitação continuou durante 4 horas a -78 °C. Adicionou-se gota a gota uma solução saturada de cloreto de amônio (150 ml). A mistura foi aquecida em temperatura ambiente, acidificada com HCl 1 M (150 mL) e deixada em repouso durante 2 h. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1M, salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleo / EtOAc (100 : 0 a 7: 3) para produzir 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etila (27 g) como um óleo amarelo que foi utilizado diretamente na etapa seguinte .
[00266] A uma solução de 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etila (20,0 g, 111 mmol) e ureia (8,00 mg, 133 mmol) em tolueno anidroso (400 mL) e etanol (30 mL) adicionou-se etóxido de sódio sólido (30200 mg, 222 mmol) em temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi aquecida a 125 °C sob um condensador de refluxo equipado com uma armadilha Dean-Stark. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Acidificou-se o resíduo em pH = 4 com HCl 4N em EtOAc e extraiu-se com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o produto cru (20,0 g) como um óleo amarelo. O produto cru foi purificado utilizando EtOH:éter de petróleo (1 : 1) para permitir a coleção do composto título (11,6 g, 59 %) como um sólido.
[00267] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,71 (s, 1 H), 1,93 (t, 3H). Etapa 2
[00268] A uma solução de 6-(1,1-difluoroetil)pirimidina-2,4- diol (9,60 g, 54,5 mmol) em acetonitrila (120 mL) adicionou-se oxicloreto de fósforo (41,8 g, 273 mmol) seguido por N,N-di-isopropilamina (704 mg, 5,45 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em água gelada (60 mL). A mistura foi basificada em pH = 7 a 8 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo castanho. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com DCM / éter de petróleo para proporcionar 2,4-dicloro-6-(1,1- difluoroetil)pirimidina (6,5 g, 56 %) como um óleo claro.
[00269] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 7,85 (s, 1 H), 1,97 (t, 3H).
[00270] 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidina Etapa 1 : 4,4-difluoro-2-metil-3-oxopentanoato de etila
[00271] A uma solução de propionato de etila (15,0 g, 147 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 5,87 g, 147 mmol) em porções. A suspensão cinzenta resultante foi em seguida tratada com 2,2-difluoropropionato de etila (24,3 g, 176 mmol) gota a gota durante 15 min. A suspensão foi aquecida a 50 °C durante 4 h, depois agitada a 16 °C durante 60 h. A mistura foi lentamente vertida em ácido sulfúrico a 10 % (60 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com EtOAc: éter de petróleo (1:10), para produzir o composto título (18 g) como um óleo castanho.
[00272] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 3,76 (q, 2 H), 3,52 (q, 1 H), 1,32 (t, 3 H), 0,98 (d, 3 H), 0,83 (t, 3H). Etapa 2
[00273] A uma solução de 4,4-difluoro-2-metil-3-oxopentanoato de etila (18 g, 93 mmol) e ureia (6,68 g, 111 mmol) em tolueno (270 mL) foi adicionada uma solução de etóxido de sódio (12,6 g, 185 mmol) em etanol (90 mL). A solução foi agitada a 130 °C durante 16 h. A mistura de reação resfriada foi concentrada para produzir 6-(1,1-difluoroetil)-5- metilpirimidina-2,4-diol (19 g) como um sólido cinzento que foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
[00274] Uma mistura de 6-(1,1-difluoroetil)-5- metilpirimidina-2,4-diol (7,5 g, 39 mmol) em oxicloreto de fósforo (50 mL) e DMF (8 mL) foi agitada a 100 °C durante 5 h . A mistura de reação resfriada foi cuidadosamente vertida em água gelada (150 mL) e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna para produzir 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidina como um óleo amarelo (6,0 g, 67 %).
[00275] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,59 (s, 3 H), 2,01 (t, 3H).
[00276] [(1R,4S)-7,7- dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfonato de (2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-io Etapa 1: (2R)-2-[(1R)-1-bromoetil]oxirano
[00277] Em três vasos de reação separados, uma solução de (2E)- but-2-en-1-ol (967 g, 13,4 mol) em clorofórmio (10 L) foi tratada com bromo (2,15 kg, 13,4 mol) ao longo do curso de 2 h a 0 °C. A mistura foi agitada a 15 °C durante 30 min. As misturas foram extinguidas com solução saturada de tiossulfato de sódio (500 mL) a 15 °C. As três misturas de reação foram combinadas e extraídas com DCM (3 x 5 L). Os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para produzir trans-2,3-dibromobutan-1-ol (10,5 kg, quant.) como óleo amarelo, o qual foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Em três vasos de reação separados, uma solução de KOH (711 g, 12,7 mol) em água (6 L) foi adicionada a uma solução de trans-2,3-dibromobutan-1-ol (3,33 kg, 12,7 mol) em THF (9 L) gota a gota a 15 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. As três misturas de reação foram combinadas e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 L x 3), secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto título (6,5 kg, quant.) como um óleo amarelo, o qual foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[00278] 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 3,86 (quin., 1 H), 3,19-3,22 (m, 1 H), 2,94 (t, 1 H), 2,76-2,78 (m, 1 H), 1,73 (d, 3H). Etapa 2: (2S,3R)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidin-3-ol
[00279] Em dois vasos de reação separados, uma solução de (2R)- 2-[(1R)-1-bromoetil]oxirano (3,28 kg, 16,2 mol) e benzidrilamina (2,97 kg, 16,2 mol) em etanol anidroso (5,41 L) foi tratada com NaHCO3 (2,07 kg, 24,34 mol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 80 h. Em seguida a mistura foi agitada a 65 °C durante mais 24 h. As duas misturas de reação foram resfriadas em temperatura ambiente, combinadas e filtradas. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 L), lavado com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x 5 L), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo / EtOAc (50 : 1 a 1 : 1) para produzir o composto título (3,18 kg, ~ 80 % de pureza, 36,5 % de rendimento) como óleo amarelo.
[00280] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,16-7,46 (m, 10 H), 4,34 (s, 1 H), 3,93 (q, 1 H), 3,66 (t, 1 H), 3,03 (q, 1 H), 2,58 (t , 1 H), 0,76 (d, 3H). Etapa 3: [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S,3R)-1-(difenilmetil)-3-hidróxi-2-metilazetidínio
[00281] A uma solução de ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfônico (2,7 kg, 12 mol) em etanol (8 L) foi adicionada uma solução de (2S,3R)-1-(difenilmetil)-2- metilazetidin-3-ol (3,18 kg, 11,7 mol) em etanol (2 L). A solução resultante foi evaporada para remover EtOH. O resíduo foi tratado com éter metil-terc-butílico (5 L) e evaporado até restar ~ 1 L de solvente. O resíduo foi tratado com éter metil terc-butílico adicional (5 L) e filtrado. A massa filtrante foi secada em vácuo para produzir um sólido branco (3,5 kg) que foi dissolvido em DCM (7,6 L) e foi adicionado EtOAc (10,9 L). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, resultando na precipitação de sólidos brancos que foram coletados por filtração. A massa filtrante foi suspensa em DCM (10,6 L), agitado em temperatura ambiente durante 10 min e, depois, foi adicionado EtOAc (10,6 L) à solução. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e os precipitados brancos resultantes foram coletados por filtração. A massa filtrante foi dissolvida em DCM (10,6 L), agitada em temperatura ambiente durante 10 min, depois foi adicionado EtOAc (10,6 L). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e os sólidos precipitados foram coletados por filtração para produzir um sólido branco (1,3 kg, ee = 95,2 % por SFC quiral). Este material foi dissolvido em DCM (7 L) e aquecido em refluxo durante 40 min. EtOAc (3,5 L) foi adicionado e a mistura foi agitada a 40 durante mais 20 min e os sólidos brancos precipitados. Os sólidos foram coletados por filtração. A massa filtrante foi secada em vácuo para proporcionar o composto título (1,1 kg, 98,2 % ee por SFC quiral, rendimento de resolução quiral de 62,9 %) como um sólido branco.
[00282] 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 7,44-7,59 (m, 10 H), 5,66 (s, 1 H), 4,35-4,41 (m, 1 H), 4,25-4,30 (m, 2 H), 3,73-3,78 (m, 1 H), 3,37 (d, 1 H), 2,80 (d, 1 H), 2,68-2,74 (m, 1 H), 2,36 (dt, 1 H), 2,02-2,09 (m, 2 H), 1,91 (d, 1 H), 1,60 -1,66 (m, 1 H), 1,40-1,45 (m, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,09 (d, 3 H), 0,88 (s, 3H). Etapa 4
[00283] Uma solução parcial de [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S,3R)-1-(difenilmetil)- 3-hidróxi-2- metilazetidínio (18,96 g, 39,04 mmol) em metanol (60 mL) foi tratado com hidróxido de paládio em carbono 10 % (1,11 g) em um vaso de reação de aço inoxidável. O vaso de reação foi estimulado com gás nitrogênio e depois enchido com gás hidrogênio (4,22 kg/cm2 (60 psi)). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h, depois repressurizada com gás hidrogênio (3,87 kg/cm2 (55 psi)). Após mais 24 h, a mistura de reação foi lavada com gás nitrogênio e filtrada através de uma bucha de Celite®, eluindo com metanol (4 x 80 mL). Os filtrados combinados foram evaporados para produzir um semissólido oleoso branco. Este material foi suspenso em heptano (100 mL), os lados do frasco foram raspados com uma espátula e os heptanos foram decantados. Este processo foi repetido duas vezes, e os sólidos foram suspensos em heptanos (200 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 2,5 h. Os sólidos foram coletados por filtração, suspensos em heptanos (100 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 1 h. Os sólidos foram coletados por filtração, suspensos em heptanos (120 mL) e agitados vigorosamente durante 24 h. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir [(1R,4S)-7,7- dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfonato de (2S,3R)-3- hidróxi-2- metilazetidina-1-io (11,8 g, 95 %) como um sólido branco. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 4,27-4,34 (m, 2 H), 4,04-4,09 (m, 1 H), 3,763,80 (m, 1 H), 3,31 (d, 1 H), 2,80 (d, 1 H), 2,62-2,69 (m, 1 H), 2,34-2,39 (m, 1 H), 2,04-2,09 (m, 2 H), 1,92 (d, 1 H), 1,63-1,68 (m, 1 H), 1,54 (d, 3 H), 1,41-1,47 (m, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 0,88 (s, 3H). [(1R,4S)-7,7-Dimetil- 2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfonato de (2S,3R)-3-hidróxi-2,3- dimetilazetidínio [(1R,4S) Etapa 1 : [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butila
[00284] Torneamentos de magnésio (120 g, 4,90 mol) e iodo (50 mg) foram combinados em um frasco com base redonda de 250 ml com três gargalos equipado com um condensador de refluxo. Uma solução de cloreto de terc-butila (22,5 g, 245 mmol) em THF (80 mL) foi adicionada seguido por brometo de etila (5 mL). A reação foi aquecida a 60 °C, e borbulhamento vigoroso foi observado. Cloreto de terc-butila adicional (428 g, 4,65 mol) em THF (1,52 L) foi adicionado gota a gota via funil de adição a tal razão que um fluxo suave é mantido. Depois da adição estar completa, a solução escura com torneamentos de Mg foi aquecida a 60 ° C durante 30 min e depois resfriada a 0 °C. À solução de Grignard resfriada adicionou-se trietilamina (120 g, 1,19 mol) e ácido cloroacético de sódio sólido (139 g, 1,19 mol). Adicionou-se então gota a gota uma solução de éster metílico de Boc-L-alanina (157 g, 0,77 mol) em tolueno (900 mL). A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Resfriou-se então a reação a 0 °C e adicionou-se, gota a gota, ácido acético (320 g, 5,50 moles) em água (640 mL). Foi adicionado HCl 2M aquoso (70 mL) para ajustar a camada aquosa em pH = ~ 4 a 5. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 min até que a liberação de gás cessasse. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (60 mL) e salmoura (30 mL). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir um óleo amarelo. Adicionou-se heptano (300 mL) ao óleo e agitou-se em temperatura ambiente durante 30 min. O sólido resultante é filtrado e lavado com heptano para produzir o composto título (105 g, 61%) como um sólido branco.
[00285] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,08 (br. s, 1 H), 4,50-4,57 (m, 1 H), 4,23-4,32 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,36 (d, 3H). Etapa 2: [(2S,3S)-4-cloro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il]carbamato de terc- butila
[00286] A uma solução de [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butila (90 g, 0,40 mol) em DCM (2,0 L) resfriada a -70 ° C foi adicionado brometo de metil magnésio (460 mL, 1,38 mol, 3 M em éter dietílico) gota a gota. A mistura foi agitada a -70 durante 1 h e depois aquecida a ~-5 °C e agitada durante 5 h. A mistura de reação foi extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado (500 mL) gota a gota a uma razão tal que a temperatura interna não ultrapassou os 10 °C. A suspensão cinzenta tornou-se branca leitosa e depois o pH foi ajustado em ~ 2 com HCl aquoso 2N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas em vácuo. O produto cru foi dissolvido em hexano / EtOAc (10/1, 200 mL). A mistura amarela foi aquecida a 50 °C, agitada durante 10 min e depois lentamente resfriada a 0 °C. Formou-se um sólido que foi filtrado para produzir o composto título (45 g, 47 %) como um sólido branco.
[00287] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,72 (amplo s, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 1,46 (s, 9H ), 1,30 (s, 3H), 1,21 (d, 3H). Etapa 3
[00288] A uma solução de [(2S,3S)-4-cloro-3-hidróxi-3-metilbutan-2- il] carbamato de terc-butila (55 g, 0,23 mmol) em DCM (20 mL) e metanol (100 mL) adicionou-se HCl 4N em dioxano (150 mL) a 0 °C. A mistura castanha foi aquecida a 20 °C e agitada durante 2,5 h. A mistura castanha foi concentrada para produzir um óleo castanho (40 g, 100%) que foi dissolvido em CH3CN (300 mL) e tratado com NaHCO3 sólido (146 g, 1,74 mol). A suspensão branca foi agitada a 70 °C durante 4 horas, depois resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de Celite e lavada com acetonitrila. O filtrado amarelo foi concentrado in vácuo para produzir (2S,3R)-2,3-dimetilazetidina-3-ol (22 g, 75%) na forma de um óleo castanho. O composto foi utilizado na etapa subsequente sem outra purificação.
[00289] A uma solução amarela de (2S,3R)-2,3-dimetilazetidina-3-ol (23,4 g, 0,23 mol) em acetonitrila (130 mL) foi adicionado ácido [(1R,4S)- 7,7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1]hept-1-il]metanossulfônico (48 g, 0,21 mol) e agitado a 15 °C durante 4 h. O precipitado formado foi coletado por filtração para produzir [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept- 1-il]metanossulfonato de (2S,3R)-3-hidróxi-2,3-dimetilazetidínio (50 g, 65%) como um sólido branco.
[00290] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,36 (q, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,63 2,72 (m, 1H), 2,36 (dt, 1H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,93 (d, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 7H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
[00291] [(1R,4S)-7,7-Dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfonato de (2S)-2-metilazetidínio Etapa 1: [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidínio
[00292] Uma solução de R-(-)-1,3-butanodiol (20,0 g, 222 mmol) e DIPEA (101,5 mL, 585,0 mmol) em acetonitrila (444 mL) foi resfriada a -30 e tratada com anidrido trifluorometanossulfônico (81,2 mL, 480 mmol) gota a gota via funil de adição ao longo de 90 min, mantendo a temperatura interna da reação entre -30 e -35 °C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada durante 10 min a -30 °C e depois tratada com anidrido trifluorometanossulfônico adicional (1,5 mL) gota a gota e agitada a -30 °C durante mais 15 min. A mistura de reação foi depois tratada com DIPEA adicional (101,5 mL, 585,0 mmol) ao longo de 15 min enquanto se mantinha a temperatura interna a -30. Após mais 10 min a -30 °C a mistura de reação foi tratada com uma solução de benzidrilamina (38 mL) em acetonitrila (40 mL) gota a gota durante 30 min através de um funil de adição, mantendo a temperatura interna da reação abaixo de -30 °C. A mistura de reação foi agitada a -30 durante 20 min e depois colocada em um banho de água gelada durante 30 min. A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 30 min, seguida por aquecimento a 45 °C durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em água desionizada (900 mL) e extraída com tolueno (1 L). A fase aquosa foi reextraída com tolueno (300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 250 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O produto cru foi dissolvido em DCM (300 mL) e carregado em uma bucha de sílica gel (300 mL de SiO2, previamente lavado com 1 : 1 de heptano / EtOAc). A bucha foi lavada com heptano / EtOAc 1 : 1 (1,2 L) e o filtrado foi evaporado para produzir um óleo vermelho (50,2 g). O produto cru foi dissolvido em metanol (200 mL), colocado em um banho de água a 10 °C e tratado com ácido [(1R,4S)- 7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfônico (49 g) em bateladas ao longo de 5 minutos. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, o solvente foi evaporado e os sólidos foram secados sob alto vácuo durante 15 h para produzir um sólido (99,2 g). O sólido foi dissolvido em DCM (100 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 10 min para produzir uma solução escura. EtOAc (850 mL) foi adicionado lentamente com agitação e os sólidos precipitados da solução após ~ 5 min. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e os sólidos foram coletados por filtração e lavados com EtOAc (50 mL). Os sólidos foram dissolvidos em DCM (100 mL) e foi adicionado EtOAc (700 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e os sólidos imediatamente precipitados da solução. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h, em seguida os sólidos foram coletados por filtração, lavados com EtOAc (50 mL) e secados sob pressão reduzida para produzir o composto título (66,7 g, 65 % de rendimento) como um sólido branco.
[00293] 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 7,54-7,59 (m, 4 H), 7,43-7,53 (m, 6 H), 5,67 (s, 1 H), 4,69-4,76 (m, 1 H), 3,97-4,02 (m, 2 H), 3,36 (d, 1 H), 2,81 (d, 1 H), 2,70-2,75 (m, 1 H), 2,58-2,64 (m, 1 H), 2,31-2,39 (m, 2 H), 2,03-2,09 (m, 2 H), 1,91 (d, 1 H), 1,62-1,66 (m, 1 H), 1,41-1,47 (m, 1 H), 1,16 (s, 3 H), 1,11 (d, 3 H), 0,88 (s, 3H); Análise elementar: Calculado para C27H35NO4S: C = 69,05 %, H = 7,51 %, N = 2,98 %; Encontrado: C = 68,90 %, H = 7,59 %, N = 2,91 %. Etapa 2
[00294] Um reator de aço inoxidável de 300 mL foi carregado com solução de [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfonato de (2S)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidínio (29,4 g, 62,6 mmol) em metanol (125 mL) e 20 % de Pd(OH)2/C (1,78 g). O reator foi lavado com nitrogênio três vezes e depois com hidrogênio três vezes e depois pressurizado a 4,22 kg/cm2 (60 psi) de hidrogênio e agitado durante 16 h. O hidrogênio foi liberado e o reator foi lavado com nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, eluindo com metanol (100 mL), e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir um sólido branco. O sólido branco foi suspenso em uma mistura de EtOAc / éter metil-terc-butílico (1 : 1, 200 mL) e agitado durante 1 h a 60 °C. Após resfriamento em temperatura ambiente, a suspensão foi agitada durante mais uma hora e os sólidos foram coletados por filtração. Os sólidos resultantes são suspensos em éter metil-terc-butílico (100 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 16 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com éter metil-terc-butílico (25 mL) e secados sob pressão reduzida para produzir [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S)-2-metilazetidínio (18,1 g, 95 %) como um sólido branco.
[00295] 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 4,59-4,66 (m, 1 H), 4,05 (q, 1 H), 3,92 (td, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 2,80 (d, 1 H), 2,59-2,70 (m, 2 H), 2,36 (dt, 1 H), 2,25-2,32 (m, 1 H), 2,03-2,10 (m, 2 H), 1,92 (d, 1 H), 1,62-1,68 (m, 1 H), 1,57 (d 3 H), 1,41-1,47 (m, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 0,89 (s, 3H); Análise elementar: Calculado para C14H25NO4S: C = 55,42 %, H = 8,31 %, N = 4,62 %; Encontrado: C = 55,59 %, H = 8,41 %, N = 4,49 %.
[00296] Cloridrato de (2S)-2-metilazetidina Etapa 1: Metanossulfonato de (2R)-4-[(metilsulfonil)óxi]butan-2-ila
[00297] Uma solução de (3R)-butano-1,3-diol (3 g, 30 mmol) e trietilamina (10,1 g, 99,9 mmol) em DCM (60 mL) foi resfriada a 0 °C e tratada com cloreto de metanossulfonila (11,4 g , 99,9 mmol) gota a gota a 0 °C. Após 15 min, o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (80 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com EtOAc / éter de petróleo (1 : 4 a 3 : 2) para produzir o composto título (7,3 g, 89 %) como um óleo incolor.
[00298] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,00 (s, 1 H), 4,35 (t, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 2,05-2,12 (m, 2 H), 1,50 (d 3H). Etapa 2
[00299] Metanossulfonato de (2R)-4-[(metilsulfonil)óxi]butan-2-ila (7,20 g, 29,2 mmol) foi dissolvido em benzilamina (19,2 mL, 175 mmol) e agitado a 45 °C durante 16 h. Resfriou-se a mistura de reação em temperatura ambiente e adicionou-se uma mistura de ciclo-hexano / éter metil terc-butílico (1 : 1), resultando na precipitação de sólidos brancos. Os precipitados foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado usando cromatografia de coluna eluindo com DCM e 1 % de hidróxido de amônio / metanol, 100 : 0 a 99,5 : 0,5) para produzir um óleo amarelo claro (2,5 g, 53 %). Este óleo amarelo (2,28 g, 14,1 mmol) foi dissolvido em metanol (50 mL) e tratado com hidróxido de paládio a 10 % sobre carvão (500 mg). A suspensão resultante foi aquecida a 50 °C sob uma atmosfera de gás hidrogênio (2,11 kg/cm2 (30 psi)) durante 20 h, em seguida aquecida a 60 °C e agitada sob hidrogênio (2,11 kg/cm2 (30 psi)) durante mais 40 h. A mistura de reação resfriada foi filtrada e a filtrada foi tratada com HCl 4 N em EtOAc (15 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi concentrada para produzir cloridrato de (2S)-2- metilazetidina (1,47 g, 96,6 %) como uma goma branca.
[00300] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,50-4,60 (m, 1 H), 3,97-4,04 (m, 1 H), 3,75-3,90 (m, 1 H), 2,58-2,65 (m, 1 H), 2,26-2,35 (m, 1 H), 1,54 (d, 3H).
[00301] (1R, 5S, 6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila Etapa 1: Metanossulfonato de [(1R, 5S, 6r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metila
[00302] A preparação de [(1R, 5S, 6r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol é descrita em Berliner, M. A.; e outros Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062.
[00303] A uma solução de [(1R, 5S, 6r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (95,0 g, 396 mmol) em THF seco (1230 mL) e DMF (95 mL) adicionou-se trietilamina (241 g, 2,38 mol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 min e tratada com cloreto de metanossulfonila (82,22 g, 717,8 mmol) gota a gota durante 5 min. A mistura foi agitada a 10 °C durante 16 h. A reação foi extinguida com adição de NaHCO3 saturado (1000 mL) e depois a mistura foi extraída com éter metil-terc-butílico (5 x 500 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto título (99 g, 89 %) como um óleo castanho.
[00304] EM (ES+): 281,9 (M + H). Etapa 2: [(1R, 5S, 6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitrila
[00305] A uma solução de metanossulfonato de [(1R, 5S, 6r)-3- benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metila (99 g, 352 mmol) em DMF (700 mL) foi adicionado cianeto de sódio (18,49 g, 377,3 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 h. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado à reação (200 mL) e a mistura foi extraída com éter metil terc-butílico (2 x 150 mL). Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir um óleo castanho (50 g). O óleo castanho foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo / EtOAc (10 : 1 a 5: 1) para produzir o composto título (37 g, 50 %) como um óleo amarelo.
[00306] EM (APCI): 213,1 (M + H). Etapa 3: [(1R, 5S, 6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila
[00307] Ao etanol (215 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (108 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 5 min, depois resfriada de novo a 0 °C. A uma solução de [(1R, 5S, 6s)-3- benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitrila (37 g, 170 mmol) em EtOH (95 mL) foi adicionada mistura de EtOH e ácido sulfúrico a 0 °C. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura foi ajustada em pH = 9 com NaOH 5M a 0 °C e o produto foi extraído com EtOAc (5 x 500 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir um óleo amarelo (45 g). O óleo amarelo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo / EtOAc (10 : 1 a 5: 1) para produzir o composto título (37 g, 82 %) como óleo amarelo.
[00308] EM (APCI): 260,1 (M + H). Etapa 4: (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila
[00309] A uma solução de [(1R,5S,6s)-3-benzil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila (37 g, 140 mmol) em EtOH (1500 mL) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono a 10 % (5 g, 4 mmol). A mistura foi desgaseificada e recarregada três vezes com nitrogênio e desgaseificada e depois recarregada por três vezes com gás hidrogênio. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação resfriada foi purgada com nitrogênio, filtrada e a massa filtrante foi lavada com MeOH (500 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila (22 g, 91 %) como um óleo amarelo.
[00310] EM (ES +): 170,1 (M + H).
[00311] Sal de ácido trifluoroacético de (1R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila Etapa 1: (1R,5S,6s)-6-(2-etóxi-2-oxoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila
[00312] A uma solução de ácido [(1R,5S,6s)-3-(terc-butoxicarbonil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético (400 mg, 1,66 mmol, MFCD12198681) em DCM (12 mL) foi adicionado etanol (0,4 mL), 4- dimetilaminopiridina (203 mg, 1,66 mmol) e N,N'-diciclo- hexilcarbodiimida (342 mg, 1,66 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão incolor resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com água (15 mL) e cloreto de amônio aquoso (10 mL). O produto foi extraído com DCM (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir um resíduo (650 mg) como um sólido branco, que foi purificado por cromatografia coluna flash, eluindo com EtOAc / éter de petróleo (1 % a 11 % EtOAc) para produzir o composto título (350 mg, 78 %) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,15 (q, 2 H), 3,53-3,64 (m, 2 H), 3,29-3,37 (m, 2 H), 2,17-2,32 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,35-1,38 (m, 2 H), 1,27 (t, 3 H), 0,88-0,92 (m, 1H). Etapa 2
[00313] A uma solução de (1R,5S,6s)-6-(2-etóxi-2-oxoetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (340 mg, 1,26 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura para produzir sal de ácido trifluoroacético de etila (1R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato (400 mg, 99 %) como um líquido castanho.
[00314] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,13 (q, 2 H), 3,37-3,45 (m, 4 H), 2,35 (d, 2 H), 1,72-1,77 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 1,06- 1,12 (m, 1H).
[00315] cloridrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila Etapa 1: (1R,5S,6r)-6-(bromometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila
[00316] A uma solução de (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (5,1 g, 23,91 mmol, MFCD14525755) em DCM (180 mL) foi adicionou-se tetrabrometo de carbono (11,9 g, 35,9 mmol) e trifenilfosfina (9,41 g, 35,9 mmol) a 5 °C. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada até a secura e purificada utilizando cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleo / EtOAc (100 : 1 a 10 : 1) para produzir o composto título (5,6 g, 85 %) como um óleo amarelo.
[00317] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,54 (d, 2 H), 3,32-3,43 (m, 4 H), 1,61-1,64 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 1,03-1,05 (m, 1H). Etapa 2: (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato de terc-butila
[00318] A uma solução de (1R,5S,6r)-6-(bromometil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (6000 mg, 21,73 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado cianeto (1600 mg, 32,6 mmol) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura amarela foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para proporcionar um óleo amarelo, que foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleo / EtOAc (100 : 1 a 5: 1) para produzir o composto título (4,0 g, 83 %) como um óleo amarelo.
[00319] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (dd, 2 H), 3,30-3,35 (m, 2 H), 2,45-2,51 (m, 1 H), 2,31-2,36 (m, 1 H), 1,49-1,52 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 0,88-0,91 (m, 1H). Etapa 3
[00320] Adicionou-se cloreto de acetila (300 mg, 3,82 mmol) a etanol seco (2,5 mL) a 0 °C e agitou-se em temperatura ambiente durante 1 h em um frasco vedado. Foi adicionado solução de (1R,5S,6s)-6- (cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (85 mg, 0,38 mmol) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 68 h. A solução foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada para produzir cloridrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila (80 mg,> 99 %) como um sólido branco.
[00321] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,15-4,18 (m, 2 H), 3,44-3,47 (m, 4 H), 2,36-2,38 (m, 2 H), 1,74-1,78 (m, 2 H), 1,25-1,30 (m 3 H), 1,14-1,17 (m, 1H).
[00322] cloridrato de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de metila Etapa 1: (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
[00323] A preparação de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]metanol é descrita em Berliner, M. A .; e outros Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062.
[00324] A uma solução agitada de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (620 g, 3,05 mol) em metanol (600 mL) foi adicionado HCl 4M em metanol (6,2 L) a 10 °C durante um período de 45 min e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura de reação foi lentamente aquecida a 25-30 °C durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto cru. O produto cru foi triturado com éter (1,5 L) para produzir cloridrato de ((1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (703 g, 96 % de rendimento) como um sólido castanho pálido que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
[00325] A uma solução agitada de cloridrato de [(1R,5S,6r)-3-benzil- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (699 g, 2,91 mol) em tolueno (1,4 L) adicionou-se cloreto de tionila (693 g, 5,83 moles) a 5 a 10 °C durante um período de 30 min e foi agitada durante 15 min. A temperatura da mistura de reação foi lentamente aquecida a 45 °C e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi dissolvido em EtOAc (5 L) e solução saturada de NaHCO3 (3 L, pH = ~ 8) e agitado durante 1 h, depois as camadas foram separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2,0 L), secadas sobre Na2SO4 anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto título (611 g, 95 %) como um líquido de cor castanha.
[00326] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (t, 2 H), 7,20-7,25 (m, 3 H), 3,51-3,56 (m, 4 H), 2,87 (d, 2 H), 2,29 (d, 2 H), 1,54-1,57 (m, 1 H), 1,43 (s, 2H). Etapa 2: [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitrila
[00327] A uma solução agitada de (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(clorometil)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (664 g, 2,99 mol) em DMF (2,9 L) foi adicionado cianeto de sódio (191 g, 3,89 mol) em temperatura ambiente e a mistura foi lentamente aquecida a 50 °C durante 48 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, extinguida com água (10 L) e extraída com EtOAc (3 x 4 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 L), salmoura (3 L), secadas sobre Na2SO4 anidroso e evaporadas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com 20 % de EtOAc em éter de petróleo para produzir o composto título (593 g, 93,2 %) como um líquido de cor castanha.
[00328] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,19 7,26 (m, 3 H), 3,54 (s, 2 H), 2,87 (d, 2 H), 2,45 (d, 2 H), 2,28 (d, 2 H), 1,33-1,41 (m, 3H). Etapa 3: [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metila
[00329] Adicionou-se cloreto de acetila (2,21 kg, 28,3 mol) a metanol (3,77 L) a 0 °C ao longo de um período de 1 h. A temperatura reacional foi aquecida lentamente a 45 °C durante 30 min. Resfriou-se novamente a mistura de reação para 0 °C e adicionou-se uma solução de [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitrila (400 g, 1,88 mol) em metanol (700 mL) ao longo de um período de 2 h a 0 °C. A solução resultante foi lentamente aquecida a 65 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi dissolvido em EtOAc (6 L) e solução saturada de NaHCO3 (4 L, pH ~ 8) e agitado durante 1 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2,0 L), secadas sobre Na2SO4 anidroso e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto título (377 g, 82 %) como um líquido de cor castanha.
[00330] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,31 (m, 5 H), 3,67 (s, 3 H), 3,56 (s, 2 H), 2,99 (d, 2 H), 2,34 (d, 2 H), 2,18 (d, 2 H), 1,50-1,54 (m, 1 H), 1,23 (s, 2H). Etapa 4
[00331] A uma solução de [(1R,5S,6s)-3-benzil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metila (542 g, 2,21 mol) em metanol (550 mL) foi adicionado HCl 4M em metanol (5,4 L) a 10 °C durante um período de 30 min. A mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com éter (1,5 L) para produzir um sólido esbranquiçado (545 g, 87,7 % de rendimento) que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. O produto cru (420 g, 149 moles) foi dissolvido em metanol (4 L) em uma autoclave e tratado com Pd (OH) 2 / C a 10 % (41,4 g, 50 % úmido) sob nitrogênio, a autoclave foi evacuada duas vezes com nitrogênio e colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio (7,03 kg/cm2 (100 psi)) e aquecida a 70 °C durante 8 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite®, lavando com metanol (2 x 1 L). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado com éter (1 L) e os sólidos foram coletados por filtração para produzir o cloridrato de (1R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de metila (345 g, 99 % rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[00332] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9,25-9,80 (s 1, 2 H), 4,05 4,44 (s l, 1 H), 3,2-3,4 (s l, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3, 15 (s, 2 H), 2,30 (d, 2 H), 1,60 (s, 2 H), 1,20-1,27 (m, 1 H), 2,6-dicloro-4-(1,1- difluoroetil)-5-fluoropiridina -3-carbonitrila Etapa 1: 4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-2,6-di-hidroxipiridina-3-carbonitrila
[00333] A uma solução de 2,2-difluoropropanoato de etila (10,0 g, 72,4 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 3,19 g, 79,6 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C. Foi adicionado, gota a gota, fluoroacetato de etila (15,4 g, 145 mmol) ao longo de 1 min e a reação foi agitada a 50 °C durante 2 h. A solução foi vertida em cloreto de amônio aquoso (100 mL) a 0 °C. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), lavada com salmoura (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo (13 g). O produto cru foi dissolvido em etanol (200 mL) e tratado com 2-cianoacetamida (5,52 g, 65,6 mmol) e piperidina (5,59 g, 65,6 mmol). A solução incolor resultante foi agitada a 50 °C durante 16 h. O produto precipitou da solução e foi coletado por filtração para produzir o composto título (10 g, 70 %) como um sólido branco.
[00334] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (br s, 2 H), 1,89 (t, 3H). Etapa 2
[00335] Uma mistura de 4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-2,6-di- hidroxipiridina-3-carbonitrila (10,0 g, 45,8 mmol) e pentacloreto de fósforo (95,5 g, 458 mmol) foi agitada a 130 °C durante 32 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e vertida em NaHCO3 aquoso (750 mL) a 0 °C. O produto foi extraído com EtOAc (3 x 150 mL), lavado com salmoura (150 mL), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para produzir um óleo amarelo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc / éter de petróleo de 0 : 100 a 3:97) para produzir 2,6-dicloro-4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoropiridina-3- carbonitrila (6,0 g , 51 %) como um óleo amarelo.
[00336] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 2,10 (t, 3H).
[00337] 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina Etapa 1: 6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol
[00338] Uma suspensão de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-di-hidroxipiridina- 3-carboxilato de etila (10,5 g, 42,5 mmol) em HCl 6 N (100 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 h. Resfriou-se a mistura de reação em temperatura ambiente e evaporou-se sob pressão reduzida para produzir o composto título (8,0 g, 90 %) como um sólido branco.
[00339] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,9-8,6 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 1,95 (t, 3H). Etapa 2: 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina
[00340] Uma mistura de 6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol (7,0 g, 33 mmol) e pentacloreto de fósforo (34,4 g, 165 mmol) foi agitada a 125 °C durante 20 h. A mistura foi extinguida com água gelada (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com éter de petróleo para produzir 2,4- dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina (2,5 g, 36 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
[00341] EM (ES +): 211,6 (M + H). Exemplos Exemplo 1 : ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acético Etapa 1: {(1R,5S,6s)-3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}}acetato de etila
[00342] Uma suspensão de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila (2,4 g, 9,8 mmol), (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- ilacetato de etila (1,7 g, 9,8 mmol) e NaHCO3 (2,6 g, 31 mmol), em etanol (25 mL), foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica gel (10-35 % de EtOAc em n-heptano) para proporcionar o composto título como um sólido esbranquiçado (2,2 g, 57 %).
[00343] EM (ES +): 374,2 (M + H), 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ: 6,90 (s, 1 H), 4,07 (q, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,67-3,53 (m , 2 H), 2,43-2,21 (m, 2 H), 1,75-1,57 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H), 0,81 (dt, 1H). Etapa 2: [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1- il]-4-(trifluorometil)piridin-2 de etila -il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato
[00344] {(1R,5S,6s)-3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetato de etila (2,1 g, 5,7 mmol), (2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-io[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept- 1-il]metanossulfonato (2,0 g, 6,2 mmol), NaHCO3 (1,7 g, 20 mmol) foram suspensos em etanol e agitados a 80 °C durante 18 h. A reação foi diluída com NaHCO3 saturado (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O sólido branco resultante foi transportado para a próxima etapa sem purificação.
[00345] EM (ES +): 447,0 (M + Na). Etapa 3
[00346] Adicionou-se hidróxido de sódio (40 mL, 1 M aq) a uma suspensão de [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidina-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetato de etila (2,5 g, 5,9 mmol) em etanol (80 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada, diluída com água (25 mL), acidificada com HCl 1 N em pH = 2 e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para proporcionar um sólido branco. O sólido branco foi combinado com o produto de outra preparação utilizando as mesmas condições para proporcionar 1,1 g para purificação. O sólido branco foi suspenso em refluxo durante 3 h em MTBE / n-Hep e depois em temperatura ambiente durante 5 dias. A suspensão foi em seguida filtrada e a massa filtrante lavada com n- heptano para proporcionar o Exemplo 1 como um sólido branco (2,4 g, 73 %). (MP = 193, 2-195, 8 °C). O sólido foi em seguida dissolvido em EtOAc em refluxo e filtrado a quente. O filtrado foi concentrado e recristalizado a partir de acetato de etila / n-heptano. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e secado em um forno a vácuo a 50 °C durante 2 h para proporcionar o Exemplo 1 como um sólido branco (1,4 g, 44 %).
[00347] MP = 189,9 - 196,8 °C. EM (ES+): 397,1 (M+H). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12,10 (br. s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,63 (br. s, 1 H), 4,54 (t, 1 H), 4,20 (quin, 1 H), 4,06 (br. s, 1 H), 3,94-3,60 (m, 3 H), 3,51 (br. s, 2 H), 2,24 (d, 2 H), 1,60 (br. d, 2 H), 1,40 (d, 3 H), 0,74 (br. s, 1H).
[00348] Exemplo 2: ácido [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6- [(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético Etapa 1
[00349] [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetato de etila
[00350] [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin- 1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il} 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila (60 mg, 0,14 mmol) em DMF (2,5 mL) foi tratado com N- clorossuccinimida (28,3 mg, 0,212 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 h a 25 °C. A mistura foi diluída com água (15 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL), depois extraída com EtOAc (15 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o composto título (80 mg, quant.) como um sólido amarelado, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2
[00351] O Exemplo 2 foi preparado de um modo análogo ao Exemplo 1, etapa 3, utilizando [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3- hidróxi- 2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila e purificado via HPLC preparativa de fase reversa para produzir o Exemplo 2 (30 mg, 49 %) como um sólido branco.
[00352] EM (ES+): 431,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,70 (dd, 1 H), 4,39-4,25 (m, 2 H), 4,24-4,08 (m, 2 H), 3,86-3,67 (m, 3 H), 2,30 (d, 2 H), 1,59 (br. s, 2 H), 1,48 (d, 3 H), 0,90-0,74 (m, 1H).
[00353] Exemplo 3: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-Metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metila Etapa 1:
[00354] {(1R,5S,6s)-3-[2-Cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de metila
[00355] A uma solução de cloridrato de (1R,5S,6s)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de metila (120,2 g, 627,2 mmol) em DCM (1250 mL) de 2,4-dicloro-6-(trifluorometila)) pirimidina (145,7 g, 671,5 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada gota a gota a -72 °C; o funil de adição foi lavado com DCM (50 ml) e a lavagem foi adicionada ao frasco de reação. DIPEA (273 mL, 1570 mmol) foi adicionado ao longo de 10 min com a temperatura de reação mantida entre -70 °C e -60 °C. A mistura foi agitada a -65 °C a -63 °C durante 1 h e depois aquecida a 25 °C durante 3 h. A solução transparente resultante foi concentrada até ~ 1/5 do volume inicial. À suspensão pesada obtida, foram adicionados MTBE (700 mL) e heptano (700 mL) e a suspensão resultante foi agitada a 25 °C durante 10 min, em seguida os sólidos foram removidos por filtração e lavados com MTBE-heptano (4: 1). O líquido mãe combinado foi concentrado a vácuo até um óleo, que foi combinado com heptano (1200 mL). A mistura heterogênea obtida foi agitada a 25 °C durante 2,5 dias. Um sólido branco se formou. O líquido foi decantado e o sólido foi lavado com heptano (200 mL) e secado em fluxo de nitrogênio. O produto título obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00356] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,47 (s, 1 H), 4,07 (d, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,53-3,68 (m, 3 H), 2,36-2,49 (m, 1 H), 2,21 -2,34 (m, 1 H), 1,60-1,73 (m, 2 H), 0,88-0,97 (m, 1H). Etapa 2
[00357] {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetato de metila da Etapa 1 foi dissolvido em acetonitrila (1500 mL) e adicionou-se [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S)-2-metilazetidínio (223,0 g, 735 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C e DIPEA (77,0 mL, 442 mmol) foi adicionado durante 3 h. A mistura foi agitada durante 3 h e depois foi adicionado DIPEA (180 mL, 1,03 mol) ao longo de 3 h e a mistura foi agitada a 60 °C durante 18 h. Adicionou-se [(1R,4S)-7,7- dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S)-2- metilazetidínio adicional (18,0 g, 59 mmol) e agitou-se a mistura a 60 °C durante mais 18 h. A mistura foi concentrada até ~ 1/4 do volume inicial e o óleo amarelo resultante foi dividido entre 500 mL de água, 400 mL de heptano e 400 mL de MTBE. A fase aquosa foi separada e extraída de novo com mistura de MTBE-heptano (1 : 1) (2 x 150 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com 120 mL de NaHCO3 saturado (120 mL) e depois foi agitado com SiO2 (70 g) e MgSO4 anidroso (70 g). Os sólidos foram removidos por filtração e a solução clara foi concentrada até se obter 216,6 g do Exemplo 3 como um óleo incolor.
[00358] EM (ES+): 371,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,91 (s, 1 H), 4,37-4,48 (m, 1 H), 3,87-4,05 (m, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,50-3,64 (m, 1 H),3,41-3,50 (m, 2 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 2,31 (d, 2 H), 1,88-1,99 (m, 1 H), 1,52-1,59 (m, 2 H), 1,49 (d, 3 H), 0,88-0,96 (m, 1H).
[00359] Exemplo 4: ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1- il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
[00360] A uma solução agitada de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2- metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metila não purificado em metanol (650 mL) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (35,1 g, 877 mmol) em água (70 mL) em pequenas porções sob agitação a 5 °C a 15 °C. A mistura ficou clara em 30 minutos. A solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, depois concentrada até ~ 1/3 do volume inicial e o resíduo foi diluído com água (750 mL) e salmoura (250 mL), depois lavado com uma mistura de MTBE (260 mL) e heptano (130 mL). A lavagem orgânica foi descartada. A fase aquosa foi lavada com mistura de MTBE-heptano (2: 1) (2 x 300 mL) e as camadas orgânicas descartadas. A camada aquosa foi em seguida combinada com MTBE (250 mL) e heptano (250 mL) e resfriada a 0 °C. Lentamente sob agitação a 0 °C a 4 °C, HCl aq. A 6 M (130 mL) foi adicionado, seguido de KHSO4 aq. A 1 M (150 mL) e a mistura obtida foi agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com uma mistura de MTBE (170 mL) e heptano (170 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com uma mistura de água-salmoura (1 : 1) (150 mL), secado sobre MgSO4 anidroso (60 g) e SiO2 (60 g), filtrado e concentrado para produzir um óleo incolor. Ele foi combinado (como uma solução concentrada em MTBE) com outra batelada, que foi preparada usando condições idênticas na mesma escala. A solução combinada de MTBE foi concentrada em vácuo, depois foi adicionado heptano (2000 mL) e a suspensão foi novamente concentrada, com aumento gradual de vácuo para obter o produto desejado (406,0 g). Uma porção deste material (196 g) foi dissolvida em MTBE (220 mL) a 60 °C a 63 °C, agitada lentamente, e heptano (1500 mL) foi adicionado a 55 °C a 60 °C. A mistura foi semeada com o composto título cristalino (50 mg). A mistura foi agitada a 60 °C durante 30 min, depois adicionou-se mais heptano (1700 mL) durante 20 min. A mistura heterogênea foi agitada a 60 °C durante 2 h e depois lentamente resfriada a 25 °C e agitada durante 20 h. Uma pequena quantidade de sólido foi colada nas paredes do frasco e facilmente movida para a fase líquida com uma espátula e a mistura foi ainda agitada a 25 °C durante 24 h. Os sólidos foram removidos por filtração, lavados com 5 % de MTBE em heptano e secados sob vácuo a 50 °C durante 48 h para se obter o Exemplo 4 como um sólido cristalino branco (178,2 g, 73 % ao longo de 3 etapas). O sólido cristalino do Exemplo 4 também foi obtido utilizando condições de purificação semelhantes sem semeadura.
[00361] MP: 122-123 °C, [α]D +86,3o (CDCl3, c = 1,37). EM (ES+): 357,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,84 (br. s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,38-4,51 (m, 1 H), 3,89-4,10 (m, 3 H), 3,53-3,66 (m, 1 H), 3,413,53 (m, 2 H), 2,30-2,46 (m, 3 H), 1,94 (ddt, 1 H), 1,55-1,63 (m, 2 H), 1,50 (d, 3 H), 0,94 (m, 1H).
[00362] A análise de difracão de pó de raios X foi conduzida utilizando um difractômetro Bruker AXS D4 Endeavour equipado com uma fonte de radiação de Cu. A fenda de divergência foi fixada em 0,6 mm enquanto a óptica secundária utilizou fendas variáveis. A radiação difratada foi detectada por um detector PSD-Linx Eye. A tensão e amperagem do tubo de raios X foram ajustadas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados no goniômetro Teta-2Teta no comprimento de onda de Cu Kα1 = 1,54056 Â de 3,0 a 40,0 graus de 2-Teta utilizando um tamanho de etapa de 0,020 grau e um tempo de etapa de 0,3 segundo. As amostras foram preparadas colocando-as em um suporte de amostra de baixo teor de silício e giradas durante a coleta. Os dados foram coletados usando o software Bruker DIFFRAC Plus e a análise foi realizada pelo software EVA diffract plus.
[00363] O arquivo de dados PXRD não foi processado antes da pesquisa de pico. Usando o algoritmo de busca de pico no software EVA, os picos foram selecionados com um valor limite de 1 e um valor de largura de 0,3 foi usado para fazer atribuições de pico preliminares. A saída de atribuições automatizadas foi verificada visualmente para garantir a validade e ajustes feitos manualmente, se necessário. Picos com intensidade relativa de > 3 % foram geralmente escolhidos. Os picos que não foram resolvidos ou foram consistentes com o ruído também foram descartados. Um erro típico associado à posição de pico do PXRD declarado na USP e na JP é de +/- 0,2 °.
[00364] Os picos característicos para o ácido livre cristalino do Exemplo 4 incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 9,0, 10,4, 15,0 e 21,4 +/- 0,2 °. Ainda outra modalidade do ácido livre cristalino do Exemplo 4 é quando os picos característicos incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 9,0, 15,0 19,6, 21,4 e 26,5 +/- 0,2 °. Ainda outra modalidade do ácido livre cristalino do Exemplo 4 é quando os picos característicos incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 9,0, 10,4, 11,5, 15,0, 16,5, 19,6, 21,4 e 26,5 +/- 0,2 °. Ainda outra modalidade do ácido livre cristalino do Exemplo 4 é quando os picos característicos incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 10,4, 11,5, 15,0, 19,6 e 26,5 +/- 0,2 °. A Tabela 1 fornece a lista de picos de PXRD para o ácido livre cristalino do Exemplo 4, +/- 0,2 ° é para aplicar aos referidos picos. A Figura 1 fornece o padrão de PXRD do ácido livre cristalino do Exemplo 4. Tabela 1: Lista de pico de PXRD para ácido livre cristalino do Exemplo 4
[00365] Exemplo 5: ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acético Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de metila
[00366] Uma solução de {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetato de metila (1,55 g, 4,60 mmol), [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metanossulfonato de (2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-io (1,62 g, 5,10 mmol), trietilamina (1,6 mL, 12,0 mmol) e acetonitrila (15,4 mL) foi aquecida a 60 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada. Adicionou-se água (15 mL) e a reação foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia flash (EtOAc / heptano, 0 % a 100 %) em uma coluna de sílica gel para produzir o composto título (1,3 g, 73 %) como um sólido branco.
[00367] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,98 (s, 1 H), 4,31 (ddd, 1 H), 4,23 (t, 1 H), 4,21-4,11 (m, 1 H), 4,09-3,89 (m, 1 H), 3,76 (dd, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,67-3,54 (m, 1 H), 3,53-3,41 (m, 2 H), 2,34 (d, 2 H), 1,61-1,58 (m, 2 H), 1,54 (d, 3 H), 0,98-0,88 (m, 1H). Etapa 2
[00368] A uma solução de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il} 3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetato de metila (1,30 g, 3,36 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado NaOH aquoso 2 M (4,2 mL, 8,4 mmol). Após 3 h em temperatura ambiente, a reação é extinguida com hidrogenossulfato de potássio aquoso a 1 M (10 mL), extraída com éter t-butil metílico (10 mL 3) e concentrada para produzir o Exemplo 5 (1,2 g, 96 %). Foi feita uma forma de sal de sódio cristalino misturando o Exemplo 5 (500 mg, 1,34 mmol) com NaOH 1 M (1,34 mL, 1,34 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos depois secada sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. EtOAc (3 mL), heptano (0,5 mL) e água (0,1 mL) foram adicionados e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O sólido branco resultante foi isolado e secado para produzir o Exemplo 5 como o sal de sódio cristalino.
[00369] EM (AP+): 373,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,96 (s, 1 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,25-4,17 (m, 1 H), 4,17-4,10 (m, 1 H), 4,063,88 (m, 1 H), 3,74 (dd, 1 H), 3,65-3,53 (s, 1 H), 3,53-3,43 (m, 2 H), 2,45-2,27 (m, 2 H), 1,62-1,55 (m, 2 H), 1,52 (d, 3 H), 0,97-0,87 (m, 1H).
[00370] A análise de difracão de pó de raios X foi conduzida utilizando um difractômetro Bruker AXS D4 Endeavour equipado com uma fonte de radiação Cu. A fenda de divergência foi fixada em 0,6 mm enquanto a óptica secundária utilizou fendas variáveis. A radiação difractada foi detectada por um detector PSD-Lynx Eye. A tensão e amperagem do tubo de raios X foram ajustadas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados no goniômetro Teta-2Teta no comprimento de onda de Cu Kαi = 1,54056 Â de 3,0 a 40,0 graus 2- Teta utilizando um tamanho de etapa de 0,020 grau e um tempo de etapa de 0,3 segundo. As amostras foram preparadas colocando-as em um suporte de amostra de baixo teor de silício e giradas durante a coleta. Os dados foram coletados usando o software Bruker DIFFRAC Plus e a análise foi realizada pelo software EVA diffract plus.
[00371] O arquivo de dados PXRD não foi processado antes da pesquisa de pico. Usando o algoritmo de busca de pico no software EVA, os picos foram selecionados com um valor limite de 1 e um valor de largura de 0,3 foi usado para fazer atribuições de pico preliminares. A saída de atribuições automatizadas foi verificada visualmente para garantir a validade e ajustes feitos manualmente, se necessário. Picos com intensidade relativa de > 3 % foram geralmente escolhidos. Os picos que não foram resolvidos ou foram consistentes com o ruído também foram descartados. Um erro típico associado à posição de pico do PXRD declarado na USP e na JP é de +/- 0,2 °.
[00372] Os picos característicos para o sal de sódio cristalino do Exemplo 5 incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 5,9, 11,5, 11,8, 13,3, 21,5 +/- 0,2 °. Ainda outra modalidade do sal de sódio cristalino do Exemplo 5 é quando os picos característicos incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 5,9, 10,3, 11,5, 11,8, 13,3, 16,5, 21,5 e 22,6 +/- 0,2 °. Ainda outra modalidade do sal de sódio cristalino do Exemplo 5 é quando os picos característicos incluem valores de Ângulo 2θ (°) de cerca de 5,9, 10,3, 11,8, 16,5 e 21,5 +/- 0,2 °. A Tabela 2 fornece a lista de pico de PXRD para o sal de sódio cristalino do Exemplo 5, +/- 0,2 ° é para aplicar aos referidos picos. A Figura 2 fornece o padrão de PXRD do sal de sódio cristalino do Exemplo 5. Tabela 2: Lista de pico de PXRD para o sal de sódio cristalino do Exemplo 5
[00373] Exemplo 6: ácido {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acético Etapa 1: {(1R,5S,6s)-3-[2-Ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etila
[00374] A uma solução de {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetato de etila (50 mg, 0,14 mmol; preparado de um modo análogo ao composto obtido no Etapa 1 do Exemplo 3) em DMF seco (3 mL) foi adicionado (tBu3P)2Pd (7,3 mg, 0,014 mmol). Purgou-se a mistura com nitrogênio e adicionou-se uma solução 0,5 M de brometo de ciclobutilzinco em THF (0,86 mL, 0,43 mmol). A suspensão cinzenta resultante foi purgada com nitrogênio e depois agitada em um frasconete tampado a 100 °C durante 1 h. A mistura foi vertida em NH4Cl aquoso saturado (15 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, eluindo com uma mistura de EtOAc-éter de petróleo (1 : 5) para se obter o composto título como uma goma incolor (45 mg, 85 % de rendimento).
[00375] EM (ES+): 369,9 (M + H). Etapa 2
[00376] O Exemplo 6 foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, Etapa 3, utilizando {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetato de etila e purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 15 mg (36 % de rendimento) como um sólido branco.
[00377] EM(ES+): 342,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,57 (s, 1 H), 4,04-4,18 (m, 1 H), 3,46-3,76 (m, 4 H), 2,20-2,50 (m, 6 H), 1,982,14 (m, 1 H), 1,85-1,96 (m, 1 H), 1,57-1,76 (m, 2 H), 0,79-0,94 (m, 1H).
[00378] Exemplo 7: ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
[00379] Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-Ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetato de etila
[00380] A uma mistura de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il} 3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetato de etila (100 mg, 0,250 mmol; sintetizado de um modo análogo ao composto obtido no Etapa 1 do Exemplo 5), foi adicionado ciclopropiltrifluoroborato de potássio (185 mg, 1,25 mmol), AgNO3 (8,5 mg, 0,050 mmol), K2S2O8 (338 mg, 1,25 mmol), DCE (5,0 mL) e água (5,0 mL). TFA (57 mg, 0,50 mmol) foi em seguida adicionado. O frasco reacional foi tampado e a mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aq. (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir o produto cru como óleo amarelo, que foi purificado por TLC preparativa com 10 % de MeOH em DCM para produzir o composto título (30 mg, 27 %) como óleo incolor.
[00381] EM (ES+): 441,1 (M + H). Etapa 2
[00382] O Exemplo 7 foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, Etapa 3, utilizando [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidróxi- 2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila, e purificado por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 10 mg (36 % de rendimento) como um sólido branco.
[00383] EM (ES+): 413,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,304,19 (m, 3 H), 4,15-4,07 (m, 2 H), 3,70-3,56 (m, 3 H), 2,31 (d, 2 H), 1,901,81 (m, 1 H), 1,58-1,53 (m, 2 H), 1,47 (d, 3 H), 1,02-0,95 (m, 2 H), 0,930,84 (m, 1 H), 0,49-0,41 (m, 2H).
[00384] Exemplo 8 : ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-etil-2-[(2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila
[00385] A uma solução a 0 °C de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4- il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila (100 mg, 0,259 mmol; preparado de um modo análogo ao [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi- 2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato) de metila em acetonitrila seca (10 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (60 mg, 0,29 mmol, 85 % de pureza) e a reação foi agitada durante 1 h a 0 °C. A mistura foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso, extraída com EtOAc (30 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o material cru que foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo, 0 % a 40 %) para produzir o composto título (110 mg, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. Etapa 2: [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila
[00386] A uma mistura de [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila (50 mg, 0,11 mmol), tributilvinil estanho (51 mg, 0,16 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) em dioxano seco (5,0 mL) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (35 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação vermelha foi agitada a 50 °C durante 16 h. A mistura de reação negra foi diluída com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (20 mL) três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o produto cru como um óleo vermelho. O resíduo foi purificado por meio de TLC Prep. (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para produzir o produto cru e novamente purificado sob a mesma condição por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para obter o composto título como um sólido branco (15 mg). EM (ES+): 427,1 (M + H). Etapa 3: [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila
[00387] A uma mistura de [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina 4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato de etila (50 mg, 0,020 mmol, 17 % de pureza) em etanol seco (10,0 mL) foi adicionado Pd / C (2,1 mg, 0,0020 mmol) . A suspensão preta foi agitada a 25 °C durante 16,0 horas sob uma atmosfera de hidrogênio (2,11 kg/cm2 (30 psi)). O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado 35 mg, como um sólido branco. Etapa 4
[00388] O Exemplo 8 foi sintetizado de um modo análogo ao Exemplo 1, Etapa 3 utilizando [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidina-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetato de etila e purificado via cromatografia preparativa de fase reversa para fornecer 6 mg como um sólido branco.
[00389] EM (ES+): 401,0 (M+H). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,22 (dd, 1 H), 4,16-4,08 (m, 2 H), 4,03 (t, 2 H), 3,75 - 3,64 (m, 2 H), 3,453,48 (m, 1 H), 2,73 (q, 2 H), 2,36 - 2,29 (d, 2 H), 1,63-1,59 (br. m 2 H), 1,49 (d, 3 H), 1,03 (t, 3 H), 0,91-0,83 (m, 1H).
[00390] Exemplo 9: (2S,3R)-2,3-dimetil-1-[4-{(1R,5S,6S)-6- [(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3-ol Etapa 1: (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(iodometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
[00391] [(1R,5S,6r)-3-Benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil metanossulfonato (600 mg, 2,13 mmol) e NaI (639, 4,26 mmol) foram suspensos em MeCN (5 mL) e agitados durante 16 h. A suspensão branca foi diluída com NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir um óleo vermelho que foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo / EtOAc 0 a 40 %) em uma coluna de sílica gel para isolar o composto título (500 mg, 75 %) como um óleo amarelo.
[00392] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,18 (m, 5 H), 3,57 (s, 2 H), 3,12 (d, 2 H), 2,98 (d, 2 H), 2,37 - 2,24 (m, 2 H), 1,87 - 1,76 (m, 1 H), 1,36-1,29 (m, 2H) Etapa 2: (1R,5S,6r)-3-benzil-6-[(metilsulfonil) metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano
[00393] Dissolveu-se (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(iodometil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (500 mg, 1,60 mmol) em EtOH (10 mL). Metanossulfinato de sódio (489 mg, 4,79 mmol) foi adicionado em porções. A solução amarela foi agitada a 80 °C durante 16 h, depois em temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir um óleo incolor que foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo / EtOAc 50 a 80 %) em uma coluna de sílica gel para isolar o composto título (310 mg, 73 %) como um sólido amarelo.
[00394] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,10 (m, 5 H), 3,59 (s, 2 H), 3,04 (d, 2 H), 2,96-2,86 (m, 5 H), 2,44-2,33 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 1 H), 1,53-1,41 (m, 2H). Etapa 3: (1R,5S,6r)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
[00395] (1R,5S,6r)-3-Benzil-6-[(metilsulfonil) metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (310 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e Pd / C a 10 % em peso (249 mg, 0,234 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 48 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir um sólido branco (200 mg, 98 %) e utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 4
[00396] O Exemplo 9 foi feito analogamente ao Exemplo 1, Etapas 12 a partir de (1R,5S,6r)-6-[(metilsulfonil) metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg, 0,11 mmol). Após a conclusão, a reação foi extinguida com NH4Cl aq. sat. e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram concentrados e purificados por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini C18 250 * 50 10 μm 26 % de MeCN em água (0,225 % de ácido fórmico) a 46 % de MeCN em água (0,225 % de ácido fórmico)) para isolar o Exemplo 9 (30 mg, 25 % de rendimento em duas etapas) como um sólido branco.
[00397] EM (ES+): 420,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,13 (s, 1 H), 4,16 (q, 1 H), 4,09 - 3,87 (m, 1 H), 3,87 - 3,75 (m, 2 H), 3,753,62 (m, 1 H), 3,61 - 3,46 (m, 2 H), 3,16 (d, 2 H), 2,99 (s, 3 H), 1,87 (s, 2 H), 1,42 (d, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 0,98 (tt, 1H)
[00398] Exemplo 10 : 2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-N- (metilsulfonil)acetamida
[00399] Ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1- il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético (75 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL). Carbonildiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) foi adicionado. Após 2 h, adicionou-se metanossulfonamida (22 mg, 0,23 mmol) e 1,8-diazabicicloundec-7-eno (38 mg, 0,25 mmol). Após agitação durante 16 h, a reação foi diluída com solução de NH4Cl (15 mL) e extraída com DCM (15 mL x 3). Os orgânicos combinados foram concentrados e o material cru foi purificado por HPLC preparatória (Agela Durashell C18 150 * 25 5u fase móvel: a partir de 43 % de MeCN em água (0,225 % de ácido fórmico) até 63 % de MeCN em água (0,225 % de FA) para isolar o Exemplo 10 como um sólido branco (32 mg, 35 %).
[00400] EM (ES+): 434,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,05 (s, 1 H), 4,50 - 4,35 (m, 1 H), 4,04 - 3,83 (m, 3 H), 3,71 - 3,40 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 2,45 - 2,36 (m, 1 H), 2,34 (d, 2 H), 2,00 - 1,86 (m, 1 H), 1,69 - 1,57 (m, 2 H), 1,48 (d, 3 H), 0,90 - 0,79 (m, 1H).
[00401] Exemplo 11: (1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexane Etapa 1: terc-butil (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato
[00402] Dissolveu-se (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,22 mmol) em tolueno (2 mL) e azida de tributilestanho (224 mg, 0,675 mmol) foi adicionado. A reação foi refluxada durante 16 h e depois resfriada em temperatura ambiente. A reação foi diluída com Na2CO3 aq. saturado (5 mL) e água (5 mL) e lavada com DCM (15 mL x 2). A camada aq. foi em seguida acidificada em pH = 5 e extraída com 10 : 1 CH2Cl2 : MeOH (15 mL x 3). Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir o composto título (50 mg, 84 %) como um óleo incolor. Este composto foi utilizado sem outra purificação.
[00403] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,60 - 3,48 (m, 2 H), 3,46 - 3,29 (m, 2 H), 3,08 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 1,65 - 1,50 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,13-1,02 (m, 1H). Etapa 2: sal do ácido (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5- ilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano trifluoroacético
[00404] Dissolveu-se (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,10 mmol) em DCM (3 mL) e adicionou-se TFA (1,5 mL). Após 2 h em temperatura ambiente, a reação foi concentrada até a secura para produzir o composto título que foi utilizado sem outra purificação. Etapa 3
[00405] O Exemplo 11 foi feito analogamente ao Exemplo 1, Etapas 1 a 2 de (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5- ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (sal de trifluoroacetato, 70 mg, 0,12 mmol). Após a conclusão, a reação foi extinguida com NH4Cl aq. sat. (20 mL), acidificada em pH = 5 e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os orgânicos foram concentrados e purificados por HPLC preparativa (Daiso 150 * 25 5, 36 % de MeCN em água (0,225 % de ácido fórmico) a 66 % de MeCN em água (0,225 % de ácido fórmico)) para isolar o Exemplo 11 (9 mg, 19 %) como um sólido branco.
[00406] EM (ES+): 381,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,07 (s, 1 H), 4,50 - 4,35 (m, 1 H), 4,09 - 3,84 (m, 3 H), 3,72 - 3,56 (m, 1 H), 3,56 - 3,44 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H), 2,46 - 2,34 (m, 1 H), 2,02 - 1,86 (m, 1 H), 1,82 - 1,67 (m, 2 H), 1,49 (d, 3 H), 1,04 - 0,94 (m, 1H).
[00407] Exemplo 12: ácido [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-2-(1,1- difluoroetil)-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]piridin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético Etapa 1: etil-3-amino-4,4-difluoropent-2-enoato
[00408] Em duas bateladas separadas, uma solução de EtOAc (6,0 g, 70 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 2,72 g, 68,1 mmol) em porções. Depois da adição estar completa, foi adicionado 2,2-difluoropropanoato de etila (11,3 g, 81,7 mmol) ao longo de 15 min, gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h, depois agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em ácido sulfúrico a 10 % (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Os produtos crus foram combinados e purificados utilizando cromatografia de coluna eluindo com EtOAc / éter de petróleo (1 : 5) para produzir um óleo amarelo. O produto foi dissolvido em etanol (150 mL) e tratado com acetato de amônio (42,8 g, 555 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso (100 mL) e extraído com DCM (2 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto título (22,5 g, 90,5 %) como um óleo castanho.
[00409] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,89 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 1,81 (t, 3 H), 1,28 (t, 3H). Etapa 2: 3-[(3-etóxi-3-oxopropanoil) amino] -4,4-difluoropent-2-enoato de etila
[00410] A uma solução de etil-3-amino-4,4-difluoropent-2-enoato (22,5 g, 126 mmol) e piridina (11,9 g, 151 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionado 3-cloro-3-oxopropanoato (18,9 g, 126 mmol) gota a gota a 0 °C. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi lavada com HCl 1 N (250 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (250 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com EtOAc / éter de petróleo (1:10) para produzir o composto título (18,9 g, 51,3 % de rendimento) como um óleo amarelo claro.
[00411] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,53 (s l, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 4,18-4,28 (m, 4 H), 3,45 (s, 2 H), 1,99 (t, 3 H), 1,23 -1,39 (m, 6H). Etapa 3: 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-di-hidroxipiridina-3- carboxilato de etila
[00412] Uma suspensão de etil-3-[(3-etóxi-3-oxopropanoil) amino] - 4,4- difluoropent-2-enoato (18,9 g, 64,4 mmol) e terc-butóxido de potássio (8,68 g, 77,3 mmol) em EtOH (100 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 h seguido por 10 °C durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água gelada (150 mL). A solução resultante foi acidificada em pH = 2 com HCl 2N aquoso. O produto foi extraído com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e a massa branca (13,0 g) foi coletada. O filtrado foi concentrado até a secura e lavado com MeOH para produzir sólidos brancos adicionais (1,5 g), que foram combinados com os sólidos filtrados para produzir o composto título (14,5 g, 91 % de rendimento) como um sólido branco.
[00413] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,82 (s l, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,23 (q, 2 H), 1,92 (t, 3 H), 1,28 (t, 3H). Etapa 4: 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridina-3- carboxilato de etila
[00414] A uma mistura de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-di-hidroxipiridina-3- carboxilato de etila (2,00 g, 8,09 mmol) e carbonato de potássio sólido (2,80 g, 20,2 mmol) em DMF (35 mL) foi adicionado iodoetano (2,52 g, 16,2 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 30 °C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 35 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 40 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um produto cru (2,51 g,> 100 %) como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte diretamente.
[00415] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,87 (s, 1 H), 4,36-4,44 (m, 4 H), 4,15 (q, 2 H), 1,94 (t, 3 H), 1,41 (t, 3 H), 1,33-1,39. (m, 6H). Etapa 5: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridina-3- carboxilato de etila
[00416] A uma solução de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-di-hidroxipiridina-3- carboxilato de etila (2,50 g, 8,24 mmol) em acetonitrila (30 mL) adicionou-se N-clorossuccinimida (2,20 g, 16,5 mmol). A mistura de reação incolor foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (120 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (30 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com EtOAc / éter de petróleo (0 : 100 a 96: 4), para produzir o composto título (2,1 g, 75 %) como um óleo amarelo claro.
[00417] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,33-4,34 (m, 4 H), 4,21 (q, 2 H), 2,02 (t, 3 H), 1,35-1,46 (m, 9H). Etapa 6: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol
[00418] Uma solução de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2,4- dietoxipiridina-3-carboxilato de etila (2,10 g, 6,21 mmol) em ácido bromídrico aquoso a 48 % (25 mL) foi agitada a 110 °C durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada e tratada com hidróxido de amônio (6 mL). A mistura de reação foi concentrada para produzir o composto título (3,1 g,> 100 %, 30 % puro) como um sólido amarelo claro.
[00419] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,36 (s, 1 H), 1,93 (t, 3H). Etapa 7: 3,4,6-tricloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina
[00420] Uma mistura de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridina-2,4-diol (1,80 g, 2,6 mmol, 30 % pura) em oxicloreto de fósforo (18 mL) e DMF (4,5 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (80 mL) e extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com EtOAc / éter de petróleo (0 : 100 a 0,5: 99,5) para produzir o composto título (540 mg, 85 %) como um sólido branco.
[00421] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 7,56 (s, 1 H), 2,08 (t, 3H). Etapa 8 : {(1R,5S,6s)-3-[3,6-dicloro-2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetato de etila
[00422] Uma mistura de 3,4,6-tricloro-2-(1,1- difluoroetil)piridina (50 mg, 0,2 mmol), (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetato de etila (34 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (62 mg, 0,61 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com água (15 mL) e cloreto de amônio aquoso (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de coluna eluindo com EtOAc / éter de petróleo (0 : 100 a 7:93) para produzir o composto título (70 mg) como um sólido amarelo.
[00423] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 6,84 (s , 1 H), 4,13 (q, 2 H), 4,02-4,08 (m, 2 H), 3,45-3,54 (m, 2 H), 2,33 (d, 2 H), 1,97 (t, 3 H), 1,57-1,62 (m, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 0,99-1,06 (m, 1H). Etapa 9
[00424] A uma solução de {(1R,5S,6s)-3-[3,6-dicloro-2-(1,1- difluoroetil)piridin- 4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetato de etila (70 mg, 0,18 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado [(1R,4S)-7,7- dimetil- 2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanossulfonato de (2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-io (64,3 mg, 0,200 mmol), terc-butóxido de sódio (71,0 mg, 0,738 mmol), cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2 ',6'-di-i - propóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio (II) (6,73 mg, 0,00923 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxibifenila (4,31 mg, 0,00923 mmol) em nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 16 h, depois a 80 °C durante 40 h. A mistura de reação resfriada foi diluída com água, acidificada em pH = 5 com HCl 2 N e extraída com EtOAc (3 x 25 mL), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado utilizando cromatografia de camada fina preparativa e depois purificado usando HPLC Prep. para produzir o Exemplo 12 (10,5 mg, 14 %) como um sólido branco.
[00425] EM (ES+): 401,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 5,78 (s, 1 H), 4,09-4,15 (m, 2 H), 3,88-3,96 (m, 3 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 3,18-3,24 (m, 2 H), 2,26 (d, 2 H), 1,92 (t, 3 H), 1,49-1,51 (m, 2 H), 1,46 (d, 3 H), 1,14-1,18 (m, 1H).
[00426] Exemplo 13: ácido [(1 R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-5-metóxi-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético
[00427] A uma solução de [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3- hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina 4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetato (50 mg, 0,13 mmol) em metanol (5,0 mL) foi adicionado metido de sódio (16,9 mg, 0,313 mmol) e brometo de cobre (I) (2,2 mg, 0,016 mmol) e aquecido a 60 °C durante 16 h. Foi adicionado brometo de cobre (I) adicional (2,2 mg, 0,016 mmol) e a reação aquecida a 60 °C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio aq. e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um produto cru que foi purificado via HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar 20 mg (48 % de rendimento) do Exemplo 13 como um sólido branco.
[00428] EM (ES+): 403,0 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ : 4,19-3,97 (m, 5 H), 3,64-3,57 (m, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,30 (largo d, 2 H), 1,57 (amplo s, 2 H), 1,46 (s, 3 H), 0,91-0,81 (m, 1H).
[00429] Um ensaio de análise foi desenvolvido para KHK envolvendo um sistema enzimático acoplado que utilizou o produto da reação KHK para acionar um sinal de absorvência no modo cinético. KHK toma frutose e ATP e converte para F1P e ADP. O ADP serve em seguida como substrato para a piruvato cinase que converte a PEP em piruvato, que é em seguida reduzido para lactato pela lactato desidrogenase com a oxidação concomitante de NADH para NAD+. A depleção resultante de NADH foi monitorada medindo a absorvência a 340 nm.
[00430] Os KHK-C e KHK-A humanos recombinantes foram expressos em E. coli como uma proteína de fusão marcada com His e purificados utilizando cromatografia de Ni-NTA. O cDNA foi sintetizado com base no NCBI refseq NP_006479,1, juntamente com sequências para um marcador His N-terminal e um sítio de clivagem de trombina, e clonado no vetor pET28a (+). A proteína foi expressa em BL-21 (DE3) utilizando indução de IPTG e purificada utilizando coluna Ni-NTA seguida por Superdex 75. KHK-C e KHK-A purificados foram tratados com trombina para remover o marcador His e a limpeza final foi feita usando purificação por afinidade de Ni-NTA / estrapavidina. A preparação da proteína foi ~ 95 % pura em SDS-PAGE e o peso molecular foi confirmado por espectrometria de massa como sendo 32663 Da (esperado 32667 Da).
[00431] Em um ensaio, referido como Ensaio A, é usado um formato de 384 poços em uma placa de ensaio Corning 3653, e monitorado por espectroscopia UV-vis em modo contínuo em temperatura ambiente. Os compostos foram preparados em DMSO como estirpes de 4 mM, diluídos usando um esquema de meio logaritmo de 11 pontos em um Biomek FX (Beckman Coulter) e incubados em temperatura ambiente por 30 minutos com a mistura de reação contendo HEPES a 50 mM, pH 7,4, KCl a 140 mM, MgCl2 a 3,5 mM, frutose a 0,8 mM, TCEP a 2 mM, PEP a 0,8 mM, NADH a 0,7 mM, Triton X-100 a 0,01 %, 30 U / mL de piruvato-cinase - lactato desidrogenase e KHK-C purificado a 10 nM. A concentração do composto em cada poço variou de 1 nM a 100 μM. A reação foi iniciada com a adição de 0,2 mM de ATP. A absorvência foi medida durante 30 minutos em um leitor SpectraMax (Molecular Devices) após o ATP ter sido adicionado. As concentrações fornecidas são baseadas no volume final da mistura de 40 μL (referido como a concentração final).
[00432] Controles: N8-(ciclopropilmetil)-N4-(2-(metiltio)fenil)-2- (piperazin-1- il)pirimido[5,4-d] pirimidina-4,8-diamina a 2 μM de concentração final foi utilizado como controle de alto percentual de efeito (HPE), e DMSO a 2,5 % que estava presente em todos os poços de reação foi usado como controle de efeito de zero por cento (ZPE). As taxas de reação foram obtidas para janela de tempo de 300-1800 segundos em unidades de 1000 * AU / min (unidade de absorvência por minuto), e os valores médios para ZPE e HPE de 16 poços foram calculados, AveZPE e AveHPE, respectivamente.
[00433] A percentagem de inibição (% de inibição) foi calculada para cada poço usando esta equação: 100 - 100 x (Valor da razão de absorvência do composto - AveHPE) (AveZPE - AveHPE)
[00434] A % de inibição foi em seguida representada graficamente contra o logaritmo da concentração do composto utilizando GrafPad Prism, e os dados foram ajustados à equação "log [composto] versus resposta - inclinação variável" utilizando análise de regressão não linear para produzir valores de IC50. Para cada composto testado, a IC50 fornecido é a média baseada em pelo menos dois ensaios separados conduzidos em dias separados.
[00435] Compostos possuindo um valor de IC50 inferior a 20 nM foram examinados em um segundo ensaio KHK, referido como Ensaio B, utilizando uma enzima 10 vezes menor e medindo a absorvência durante 3 horas para obter valores de IC50 abaixo do limite inferior de 10 nM do Ensaio A. Compostos foram preparados em DMSO como estirpes de 4 μM, diluídos usando um esquema de diluição de 2 pontos de 11 pontos em um Biomek FX abrangendo uma faixa de concentração de 97 pM a 100 nM e incubados com mistura de reação preparada de maneira similar como no Ensaio A mas contendo 1 nM de KHK-C. A reação foi iniciada com adição de 0,2 mM de ATP e a absorvência foi monitorada durante 3 horas a 340 nm. As taxas de reação e os valores de IC50 foram calculados como descrito acima.
[00436] Um terceiro ensaio KHK, referido como Ensaio C, foi realizado em altas concentrações de frutose e ATP, condições que seriam mais consistentes com concentrações fisiológicas dos substratos naturais da enzima KHK. O ensaio C foi conduzido como descrito acima para o Ensaio B, exceto utilizando 8 mM de frutose e 2 mM de ATP, e o intervalo de concentração do composto de 10 pM a 1 μM ou 50 pM a 5 μM utilizando um esquema de diluição de meio log.
[00437] Um quarto ensaio, referido como Ensaio D, foi realizado utilizando KHK-A humana para avaliar a potência dos compostos na inibição da atividade desta enzima. Os compostos foram preparados em DMSO como estirpes de 4 μM, diluídos usando um esquema de diluição de 2 pontos de 11 pontos em um Biomek FX abrangendo uma faixa final de concentração de 0,25 a 250 nM, e incubados com mistura de reação preparada de maneira semelhante ao Ensaio A, mas contendo 8 mM de frutose e 1 nM de KHK-A. A reação foi iniciada com adição de 0,2 mM de ATP e a absorvência foi monitorada durante 3 horas a 340 nm. As taxas de reação e os valores de IC50 foram calculados como descrito acima. Tabela 3. Dados Biológicos para os Ensaios A, B, C e D+
+ IC50 Média com base no número (#) de ciclos por Exemplo.
[00438] Os seguintes Exemplos apresentados na Tabela 4 foram feitos usando condições similares aos Exemplos referenciados listados na coluna identificada como “Ref. Ex. #”, fazendo alterações de rotina não críticas. A Tabela 4 também contém dados biológicos do Ensaio A para estes Exemplos. Estruturas desses Exemplos da Tabela 4 são encontradas na Figura 3. Tabela 4. Exemplos e Dados Biológicos para o Ensaio A
+ IC50 Média com base no número (#) de ciclos por Exemplo.
[00439] Exemplos 37 e 38 usam o Método 1 : Coluna: Xbridge C18 2,1 x 50 mm 5 μm. Temperatura: 40 °C. Fase móvel A: 0,0375 % de TFA em H2O. Fase B móvel: 0,01875 % de TFA em acetonitrila. Condições iniciais: B: 1 %, A: 99 %. Gradiente: B: 1 %, A: 99 % a B: 5 %, A: 95 % de t = 0,00 min a 0,60 min, depois para B: 100 % de t = 0,60 min a 4,00 min, depois para B: 1 %, A: 99 % de t = 4,00 min a 4,30 min, manutenção até t = 4,70 min. Vazão = 0,8 mL / min, 2 μl volume de injeção.
[00440] ** Exemplos 39 e 51 usam o Método 2: Coluna: Xbridge C18 2,1 x 50 mm 5 μm. Temperatura: 40 °C. Fase móvel A: 0,0375 % de TFA em H2O. Fase B móvel: 0,01875 % de TFA em acetonitrila. Condições iniciais: B: 10 %, A: 90 %. Manutenção de t = 0,00 min a 0,50 min. Gradiente: B: 10 %, A: 90 % a B: 100 %, A: 0 % de t = 0,50 min a 4,00 min, depois para B: 10 %, A: 90 % de t = 4,00 min a 4,30 min, Manutenção até t = 4,70 min. Vazão = 0,8 mL / min, 2 μl volume de injeção.
[00441] *** Exemplos 53 e 54 usam o Método 3: Coluna: OJ-H 4,6 x 100 mm, 5 μm; Fase móvel A: metanol (v / v); Fase móvel B: CO2 (v / v). Gradiente: 80,0 % de CO2 / 20,0 % de Metanol isocrático ao longo de 5 min. Fluxo: 1,5 mL / min. Contrapressão: 10 Mpa (100 bar).
Claims (26)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual Y é N ou C-CN; Z é N ou CH; X é N ou CR3; desde que pelo menos um dentre Y, Z, ou X seja N; R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila, e -OH, desde que não haja mais de um substituinte de -OH; ou N(C1-3alquil)2, NH(C1-3alquil), ou NH(C3-4cicloalquil), em que cada C1-3alquila é substituída com 0 a 1 OH; R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; RN é H ou -C1-3alquila; RS é H ou -C1-3alquila; L é CH2, CHF, ou CF2; RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou -C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi; R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e R4 é ciclopropila, ciclobutila, ou -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é N ou C-CN; Z é N ou CH; X é CR3; desde que pelo menos um dentre Y ou Z seja N; R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila, e -OH, desde que não haja mais de um substituinte de -OH; ou N(C1-3alquil)2, NH(C1-3alquil), ou NH(C3-4cicloalquil), em que cada C1-3alquila é substituída com 0 a 1 OH; R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; RN é H ou -C1-3alquila; RS é H ou -C1-3alquila; L é CH2, CHF, ou CF2; RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou -C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi; R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e R4 é -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é C-CN; Z é N; X é CR3; R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila, e -OH, desde que não haja mais de um substituinte de -OH; R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; RN é H ou -C1-3alquila; RS é H ou -C1-3alquila; L é CH2, CHF, ou CF2; RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou -C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi; R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e R4 é -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é N; Z é N; X é CR3; R1 é C3-7cicloalquila ou uma porção heterocíclica de 4 a 7 membros, em que a porção heterocíclica contém 1 a 2 átomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que a porção cicloalquila ou heterocíclica tem 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -C1-3alquila, e -OH, desde que não haja mais de um substituinte de -OH; R2 é -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L- (CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L- (CH2)nSO2NHCORS, ou -L-(CH2)ntetrazol-5-ila; m é 0 ou 1; n é 0 ou 1; RN é H ou -C1-3alquila; RS é H ou -C1-3alquila; L é CH2, CHF, ou CF2; RC é -C1-4alquilóxi, -C1-4alquiloxicarbonilóxi-C1-4alquilóxi, ou -C1-4alquilcarbonilóxi-C1-4alquilóxi; R3 é H, halogênio, -CN, -C1-3alquila, -OC1-3alquila, -C1-3alquila substituída com 1 a 3 átomos de halogênio, ou -C3-4cicloalquila; e R4 é -C1-3alquila substituída com 0 a 5 átomos de halogênio como a valência permite.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que RS é H ou -CH3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, ou - CH2CO2CH2CH3.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropila, ou CN.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é -CF3, -CHF2, ou -CF2CH3.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é a porção heterocílica de 4 a 7 membros selecionada a partir de azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, e piperidin-1-ila tendo 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -CH3 e -OH, desde que não haja mais de um substituinte de -OH.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é azetidin-1-ila, tendo 1 a 2 substituintes de -CH3 e tendo 0 a 1 substituinte de -OH, e em que Y é C-CN e Z é N, ou Y e Z são cada qual N.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclobutila tendo 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -CH3 e -OH, desde que não haja mais de um substituinte de -OH.
12. Composto de acordo com a reividnicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de
13. Composto de de acordo com a reividnicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de (2S,3R)-2,3-dimetil-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3-ol; 2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-N- (metilsulfonil)acetamida; e (1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acético; ácido [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidróxi-2- metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acético; ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético; ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1- il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético; ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1- il]-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acético; e ácido [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-4-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-6- [(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]piridin-2-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il} -3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo fato de que é uma forma cristalina de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)- 2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidina-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracteri-zado pelo fato de que a forma cristalina é definida pelos seguintes picos de padrão de difração de pó de raios X principais expressos em termos de 2θ conforme medidos com uma radiação de cobre escolhida de 9,0, 10,4, 15,0 e 21,4 +/- 0,2°.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é ácido [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidróxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acético.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
21. Uso do composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou de um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de qualquer uma ou combinação de T1D, T2D, T1D idiopática, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabetes relacionada à desnutrição, diabetes gestacional, hiperglicemia, resistência à insulina, resistência à insulina hepática, tolerância à glicose prejudicada, neuropatia diabética, nefropatia diabética, doença renal, doença renal aguda, disfunção tubular, alterações pró-inflamatórias aos túbulos proximais, retinopatia diabética, disfunção de adipócitos, deposição adiposa visceral, obesidade, transtornos alimentares, desejo excessivo de açúcar, dislipidemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, colesterol total elevado, colesterol LDL elevado, colesterol HDL baixo, hiperinsulinemia, NAFLD, esteatose, NASH, fibrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, HFI, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, hipertensão, disfunção endotelial, complacência vascular prejudicada, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral hemorrágico, acidente vascular cerebral isquêmico, hipertensão pulmonar, reestenose após angioplastia, claudicação intermitente, lipemia pós-prandial, acidose metabólica, cetose, artrite, osteoporose, hipertrofia ventricular esquerda, doença arterial periférica, degeneração macular, catarata, glomeruloesclerose, insuficiência renal crônica, síndrome metabólica, síndrome X, síndrome pré-menstrual, angina pectoris, trombose, aterosclerose, ataques isquêmicos transitórios, reestenose vascular, metabolismo da glicose prejudicado, condições de glicose plasmática em jejum prejudicada, hiperuricemia, gota, disfunção erétil, distúrbio do tecido conjuntivo e de pele, ulcerações nos pés, colite ulcerativa, hiper apo B lipoproteinemia, doença de Alzheimer, esquizofrenia, cognição prejudicada, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn e síndrome do intestino irritável.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é NAFLD.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é NASH.
24. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é fibrose.
25. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é cirrose.
26. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença é carcinoma hepatocelular.
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