JP7230277B2 - 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキシアミド誘導体 - Google Patents
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Description
PKK阻害剤は、疾患における浮腫形成、例えば虚血再灌流損傷に関連した浮腫形成、網膜症または浮腫関連の疾患、例えば、遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫および脳浮腫の処置において特に有用であるはずである。PKK阻害剤は、網膜症、例えば、糖尿病および/または高血圧症と関連する網膜症の処置において、ならびに黄斑浮腫、例えば、糖尿病および/または高血圧症と関連する黄斑浮腫の処置において殊に有用であると考えられる。
治療的および/または予防的使用に適当なPKK阻害剤は、強力におよび高い選択性でPKKに結合するべきである。それらは、胃腸管からよく吸収され、十分に代謝的に安定であり、好都合な薬物動態学的特性を有するべきである。それらは、非毒性であり、副作用を実証しないべきである。
低分子量PKK阻害剤は、当技術分野において知られており、例えば、WO2009/097141、WO2013/111107、WO2013/111108、WO2014/188211、WO2017/072020、WO2017/072021およびWO2018/192866に開示されている化合物である。
Rは、
環員として1~2個のN原子、ならびに任意に、C=O、O、S、S=OおよびSO2からなる群から選択される1個の環員を含有する飽和6~12員二環式環系
からなる群R-G1から選択され、
ただし、環系は、環員間の任意のヘテロ原子-ヘテロ原子結合を含有しないという条件であり、
ここで、前記環系は、N原子を介して式(I)におけるY基に付着されており、
ここで、前記環系は、1~6個のFで置換されていてよく、C1-3-アルキル、CN、HO-C1-3-アルキレン、OH、およびC1-3-アルキル-Oからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;
Arは、
1~4個のN原子を含有する、または1個のO原子もしくはS原子を含有する、または1~2個のN原子および1個のO原子もしくはS原子を含有する5員ヘテロアリール、ならびに6員環に縮合された5員環からなり1~4個のN原子を含有する9員ヘテロアリール
からなる群Ar-G1から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、5員環のC原子を介して式(I)におけるカルボニル基に、および5員環の隣接していないC原子またはN原子を介して式(I)におけるCH2基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、1個の置換基R3で置換されていてよく;
R1は、
H、ハロゲン、1~5個のFで置換されていてよいC1-4-アルキル、1個のCH3、CNまたはOH基で置換されていてよいC3-4-シクロアルキル、CN、1~5個のFで置換されていてよいO-C1-3-アルキル、CN、OHおよびO-C1-3-アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてよいC1-3-アルキル
からなる群R1-G1から選択され;
R3は、
F、Cl、Br、CN、1~5個のFで置換されていてよいC1-4-アルキル、C3-4-シクロアルキル、HO-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、および1~5個のFで置換されていてよいO-C1-4-アルキル
からなる群R3-G1から選択され;
ここで、前文において記述されている任意の定義において、および別段に特定されていなければ、任意のアルキルもしくはアルキレン基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい)
アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶およびその塩、特に、薬学的に許容される共結晶およびその塩、またはその組合せに関する。
加えて、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患または状態の処置、即ち、治療および/または防止のための医薬の製造における、前文もしくは後文に定義されている通りの式(I)の1種もしくは複数の化合物、および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらに、本発明は、それを必要とする患者における、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患または状態の処置、即ち、治療および/または防止ための方法における使用のための、前文もしくは後文に定義されている通りの式(I)の化合物、および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書において具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。本明細書において使用されている通り、しかしながら、それに反して特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有し、以下の慣例が守られる。
「この発明による化合物(単数または複数)」、「式(I)の化合物(単数または複数)」、「本発明の化合物(単数または複数)」などという用語は、本発明による式(I)の化合物を示し、その互変異性体、立体異性体ならびにその混合物およびその塩、特に、その薬学的に許容される塩、ならびにこうした化合物の溶媒和物、水和物および共結晶、特に、その薬学的に許容される共結晶を含め、こうした互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物、水和物および共結晶を含める。
「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当な、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益/リスク比に見合うような化合物、材料、組成物および/または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
例えば、こうした塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、EtOAc、EtOH、イソプロパノールもしくはMeCNまたはその混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上に記述されているもの以外の酸の塩(例えば、トリフルオロアセテート塩)も、本発明の一部を構成する。
例えば、コフォーマーとしては、水素結合ドナー、例えば、カルボン酸、および水素結合アクセプター、例えば、アミンおよびアミドが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される共結晶は、固体ベース方法、例えば、固体状態粉砕化、溶融押出しおよび溶融結晶化、ならびに液体ベース方法、例えば、溶液結晶化、溶媒蒸発、冷却結晶化、超臨界流体補助結晶化、超音波補助結晶化、スプレー乾燥化、液体補助粉砕化およびプラネタリー製粉化を含めて、当業者に知られている方法によって親化合物から合成することができる。
本発明の化合物が、化学名の形態でおよび式として図示されている場合、いかなる矛盾の場合においても、式が優先する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続される結合を示すために、サブ式において使用することができる。サブ式における1つ超の付着点、即ち1つ超のアスタリスクの場合において、アスタリスクは、コア分子の接続部分の括弧付きの指定によってさらに特定することができる。
置換基の原子の計算法は、コアにまたは置換基が付着されている基に最も近い原子から出発する。
例えば、「3-カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す:
nが2、3、4、5または6、好ましくは4または6から選択される整数である「C1-n-アルキレン」という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかで、1~n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖二価アルキル基を示す。例えば、C1-4-アルキレンという用語は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-および-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
上記に与えられている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、互いに独立して、上記に与えられている意味の1つを有する。
「処置」および「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的、即ち、治癒的および/または対症的の両方、ならびに防止的、即ち予防の処置を包含する。
治療的処置は、顕性、急性または慢性形態において前記状態のすでに発症した1つまたは複数を有する患者の処置を指す。治療的処置は、特定の適応症の症状を緩和するための対症処置、あるいは適応症の状態を反転させるもしくは部分的に反転させるための、または疾患の進行を停止もしくは遅くさせるための原因処置であってよい。
防止的処置(「防止」)は、疾患の臨床的発病の前に、前記状態の1つまたは複数を発症するリスクがある患者の、前記リスクを低減するための処置を指す。
この発明が、処置を必要としている患者を指す場合、それは主に、哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「治療有効量」という用語は、(i)特別な疾患もしくは状態を処置もしくは防止する、(ii)特別な疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状を減弱させる、寛解させるもしくは取り除く、または(iii)本明細書に記載されている特別な疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発病を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本発明は、有効な血漿カリクレイン(PKK)阻害剤であるとともに、以下に限定されないが、糖尿病性合併症、眼球疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性、脈絡膜血管新生、遺伝性血管浮腫および脳卒中後の脳浮腫を含めて、PKK阻害によって影響を及ぼされ得る疾患および/または状態の処置のための医薬として使用するための適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を有する新規な複素芳香族カルボキシアミド誘導体を開示する。
本発明の化合物は、増強された効力、高い代謝および/または化学的安定性、高い選択性、安全性および耐容性、増強された可溶性、増強された透過性、望ましい血漿タンパク質結合性、増強された生物学的利用能、改善された薬物動態プロファイル、ならびに安定な塩を形成するための可能性など、いくつかの利点を提供することができる。
本発明の第1の態様において、式(I)
の化合物は、PKKの強力な阻害剤であるとともに、選択性、安全性および耐容性、代謝および/または化学的安定性、薬物動態学的および物理化学的特徴、可溶性、透過性、血漿タンパク質結合性、生物学的利用能ならびに/または安定な塩を形成するための可能性に関して好都合な特性を呈することが見出されている。特に、それらは、ヒトPKKに対する高い効力および有意な選択性、例えば、対様々なセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト組織カリクレイン1(TK1)、同様に、生理的に関連のpH値での適切な可溶性および高い代謝安定性の有利な組合せを提供する。加えて、変異原性の低い潜在性、CYP3A4およびCYP2C8のようなシトクロムP450(CYP)酵素の低い阻害、ならびにCYP3A4の機序ベース阻害に関する低い傾向など、有利な安全性特色が呈される。
の化合物、同様に、アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、およびその塩、特に薬学的に許容される共結晶およびその塩が提供される。
これらの各々は、1個または2個の独立の置換基R1で置換されており、
アスタリスク付きの結合は、式(I)のRおよびCH2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Yは、
これらの各々は、1個または2個の置換基R1で置換されており、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のRおよびCH2基の付着部位を示す。
これらの各々は、1個の置換基R1で置換されており、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のRおよびCH2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Yは、
これらの各々は、1個の追加の置換基R1で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のRおよびCH2基の付着部位を示す。
一実施形態によると、Rは、
環員として1~2個のN原子を含有する飽和6~12員二環式環系、ならびに任意に、C=O、O、S、S=OおよびSO2からなる群から選択される1個の環員
からなる群R-G1から選択され、
ただし、環系は、環員間の任意のヘテロ原子-ヘテロ原子結合を含有しないという条件であり、
ここで、前記環系は、N原子を介して式(I)におけるY基に付着されており、
ここで、前記環系は、1~6個のFで置換されていてよく、C1-3-アルキル、CN、HO-C1-3-アルキレン、OH、およびC1-3-アルキル-Oからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されていてよい。
環員として1個のN原子および任意に1個のO原子を含有する飽和6~10員二環式環系
からなる群R-G2から選択され、
ここで、環系は、N原子を介して式(I)におけるY基に付着されており、
ここで、環系は、F、C1-3-アルキル(好ましくはCH3)、CN、HO-C1-3-アルキレン(好ましくはHOCH2)、OH、およびC1-3-アルキル-O-(好ましくはCH3O)からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてよく、
ここで、環系は、FおよびCH3からなる群から選択される1個の置換基で追加として置換されていてよい。
5-アザスピロ[2.3]ヘキサン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン、6-アザスピロ[3.4]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、6-アザスピロ[2.5]オクタン、5-アザスピロ[2.5]オクタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
からなる群R-G3から選択され、
これらの各々は、N原子を介して式(I)におけるY基に付着されており、
これらの各々は、F、CH3、CN、CH2OH、OHおよびOCH3からなる、好ましくはFおよびCH3からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてよく、
これらの各々は、FおよびCH3からなる群から選択される1個の追加の置換基で置換されていてよい。
一実施形態によると、Arは、
1~4個のN原子を含有する、または1個のO原子もしくはS原子を含有する、または1~2個のN原子および1個のO原子もしくはS原子を含有する5員ヘテロアリール、ならびに6員環に縮合された5員環からなり、1~4個のN原子を含有する9員ヘテロアリール
からなる群Ar-G1から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、5員環のC原子を介して式(I)におけるカルボニル基に、および5員環の隣接していないC原子またはN原子を介して式(I)におけるCH2基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、1個の置換基R3で置換されていてよい。
1~3個のN原子を含有する、または1個のO原子もしくはS原子を含有する、または1個のN原子および1個のO原子もしくはS原子を含有する5員ヘテロアリール、ならびに6員環に縮合された5員環からなり、1~3個のN原子を含有する9員ヘテロアリール
からなる群Ar-G2から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、5員環のC原子を介して式(I)におけるカルボニル基に、および5員環の隣接していないC原子またはN原子を介して式(I)におけるCH2基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、1個の置換基R3で置換されていてよい。
これらの各々は、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これらの各々は、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これは、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これは、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これらの各々は、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これは、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これらの各々は、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これらの各々は、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
これは、1個の置換基R3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH2基の付着部位を示す。
一実施形態によると、R1は、
H、ハロゲン、1~5個のFで置換されていてよいC1-4-アルキル、1個のCH3、CNまたはOH基で置換されていてよいC3-4-シクロアルキル、CN、1~5個のFで置換されていてよいO-C1-3-アルキル、CN、OHおよびO-C1-3-アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてよいC1-3-アルキル
からなる群R1-G1から選択される。
別の実施形態によると、R1は、
H、F、Cl、Br、1~5個のFでまたは1個のCN、OHもしくはO-C1-2-アルキル基で置換されていてよいC1-2-アルキル、1個のCNまたはOH基で置換されていてよいC3-4-アルキル、1個のCH3、CNまたはOH基で置換されていてよいC3-4-シクロアルキル、1~5個のFで置換されていてよいO-C1-2-アルキル
からなる群R1-G2から選択される。
別の実施形態によると、R1は、
H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、CHF2、CF3、CN、1-シアノシクロプロパ-1-イル、CH2CN、C(CH3)2CN、CH2OH、CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、C(OH)(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、O-CH3、O-CH2CH3、およびO-CF3
からなる群R1-G3から選択される。
H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CHF2、CN、CH2OH、およびCH2OCH3
からなる群R1-G4から選択される。
別の実施形態によると、R1は、Hからなる群R1-G5から選択される。
別の実施形態によると、R1は、F、ClおよびBrからなる群R1-G6から選択される。
別の実施形態によると、R1は、CH3からなる群R1-G7から選択される。
別の実施形態によると、R1は、CH2CH3からなる群R1-G8から選択される。
別の実施形態によると、R1は、
CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、シクロプロピルおよびシクロブチル
からなる群R1-G9から選択される。
別の実施形態によると、R1は、CNからなる群R1-G11から選択される。
別の実施形態によると、R1は、
1-シアノシクロプロパ-1-イル、CH2CN、およびC(CH3)2CN
からなる群R1-G12から選択される。
別の実施形態によると、R1は、CH2OHからなる群R1-G13から選択される。
別の実施形態によると、R1は、
CH2CH2OH、CH(OH)CH3、CH2CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、およびC(OH)(CH3)2
からなる群R1-G14から選択される。
別の実施形態によると、R1は、
CH2OCH3、CH2OCH2CH3、O-CH3、O-CH2CH3、およびO-CF3
からなる群R1-G15から選択される。
一実施形態によると、R3は、
F、Cl、Br、CN、1~5個のFで置換されていてよいC1-4-アルキル、C3-4-シクロアルキル、HO-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、および1~5個のFで置換されていてよいO-C1-4-アルキル
からなる群R3-G1から選択される。
別の実施形態によると、R3は、
F、Cl、Br、CN、1~3個のFで置換されていてよいC1-3-アルキル、HO-C1-4-アルキレン、C1-2-アルキル-O-C1-2-アルキレン、および1~3個のFで置換されていてよいO-C1-2-アルキル
からなる群R3-G2から選択される。
Cl、CN、CH3、CF3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、およびCH2OCH3
からなる群R3-G3から選択される。
別の実施形態によると、R3は、ClおよびCNからなる群R3-G4から選択される。
別の実施形態によると、R3は、CH3、CF3、CH2CH3、およびCH(CH3)2からなる群R3-G5から選択される。
別の実施形態によると、R3は、
CH2OH、CH2CH2OH、およびC(CH3)2OH
からなる群R3-G6から選択される。
別の実施形態によると、R3は、CH2OCH3からなる群R3-G7から選択される。
立体化学:
別の好ましい実施形態によると、本発明の化合物の立体化学は、Arが群Ar-G6から選択される式(I.1)に従う。
特に好ましい化合物は、その互変異性体、その塩、またはその任意の溶媒和物、水和物もしくは共結晶を含めて、実施例セクションおよび実験データに記載されているものである。
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に知られているとともに有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載されている方法を使用して得ることができる。好ましくは、該化合物は、より完全に後文に説明されている調製の方法、特に、実験セクションに記載されている通りの調製の方法に類似して得られる。一部の場合において、反応スキームを実施する際に採用される順序は、変動することができる。当業者に知られているが本明細書において詳細に記載されていないこれらの反応の変形も、使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的プロセスは、次に続くスキームを研究するとすぐに当業者に明らかになる。出発化合物は、市販で利用可能であるか、または文献もしくは本明細書に記載されている方法によって調製することができるか、または類似もしくは同様の方式で調製することができる。反応が実施される前に、出発化合物における任意の対応する官能基は、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に自明であるとともに、文献に、例えば、“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載されている方法を使用して、反応順序内の適当な段階で、再び切断することができる。
スキーム2:Y、RおよびArが前文で定義されている通りの意味を有する式(II)の酸は、好ましくは、R5の性質に依存して加水分解または水素化分解を介して、対応するエステル(IV)から調製される。エチルまたはメチルエステルなどの低級アルキル基エステルは、好ましくは、NaOH、LiOHまたはKOHなどの水酸化物塩を用いる、水および適当な混和性溶媒(例えば、THF、MeOH、EtOH、1,4-ジオキサン、またはこれらの混合物)の混合物中での、周囲温度または昇温での加水分解によって切断される。該酸は、金属カチオンとの塩としてまたは遊離酸としてのいずれかで単離することができる。tert-ブチルエステルは、好ましくは、酸(例えば、塩酸またはTFA)を用いる、適当な溶媒(例えば、DCM、1,4-ジオキサン、MeOH、EtOH、THF、水、またはこれらの混合物)中での処理によって切断される。ベンジルエステルは、好ましくは、適当な触媒(例えば、炭素上のパラジウム)を用いる、適当な溶媒(例えば、EtOH、MeOH、THF、DCM、またはEtOAc)中での、水素の雰囲気下(好ましくは1~5バール)での水素化分解によって切断される。
T1およびT2は、縮合環化されたベンゾ、ピリドまたはピリミド環を一緒に形成し、これはR3で一置換されていてよく;
T3=CHまたはNであり;
R5=C1-4-アルキルまたはベンジルである。
スキーム3:化合物(II’)の一部は、光延反応の条件(例えば、THF、1,4-ジオキサン、トルエンなどの溶媒中で、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、またはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD)と組み合わされるトリフェニルホスフィンまたはトリ-n-ブチルホスフィン)を用いるアルコール(V)とエステル(VI)との反応によって調製することができ;スキーム3におけるY、RおよびR3は、前文で定義されている通りの意味を有する。アルコール(V)は、後にRを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Yまたは脱離基上に所望の残基Rを保有することができる。代替として、化合物(II’)の一部は、アルコール(V)およびエステル(VI)を、ルイス酸またはブレンステッド酸(例えば、4-トルエンスルホン酸)の存在下で、適する溶媒(例えば、MeCN)中にて昇温(20℃から120℃)で反応させることによって得ることができる。
T1およびT2は、縮合環化されたベンゾ、ピリドまたはピリミド環を一緒に形成し、これはR3で一置換されていてよく;
T3=CHまたはNであり;
R5=C1-4-アルキルまたはベンジルであり;
Hal=Cl、Br、I、OSO2CH3などの脱離基である。
スキーム4:化合物(II’)の一部は、Cl、Brまたはメシルオキシ(メタンスルホニルオキシ)などヘテロアリールメチル位置で脱離基を保有する化合物(VII)とエステル(VI)との、適当な塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えば、THF、DMF)中での反応によって調製することもでき;スキーム4におけるY、RおよびR3は、前文で定義されている通りの意味を有する。化合物(VII)は、後にRを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Yまたは脱離基上に所望の残基Rを保有することができる。
Hal=OH、Cl、Br、I、OSO2CH3などの脱離基である。
スキーム5:YおよびRが前文に定義されている意味を有する式(II”)の一部のエステルは、DMFまたは別の適当な溶媒中にてアジ化ナトリウムを用いる、対応するアルキルハロゲン化物(臭化物または塩化物)または式(VII)のスルホネート(例えば、メシレート)の処理で式(VIII)の中間体を得ることによって調製することができ、これは次いで、適当なプロピオール酸エステルと、銅媒介条件(例えば、水/tert-ブタノール中の触媒硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムとのエチルプロピオレートまたはtert-ブチルプロピオレート)下で反応させることで、化合物(II”)が得られる。代替として、アジ化物(VIII)は、式(V)(またはHalがOHである(VII))のアルコールから、DBUなどの適当な塩基の存在下で適当な溶媒(例えば、THFまたはDMF)中にてジフェニルホスホリルアジドを用いる処置によって得ることができる。化合物(VII)は、後にRを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Yまたは脱離基上に所望の残基Rを保有することができる。
化合物(X’)について:T2およびT3は、CH、C-R3およびNから独立して選択され、T1は、N-R3、OおよびSから選択され;
化合物(X”)について:T1およびT2は、CH、C-R3およびNから独立して選択され、T3は、N-R3、OおよびSから選択され;
R5=C1-4-アルキルまたはベンジルであり;Hal=Cl、Br、Iである。
スキーム6:Y、RおよびR3が前文に定義されている意味を有する式(II’’’)のエステルは、アルコール(XII)から、文献に報告されている周知の方法を用いるヒドロキシル基と水素とのの置き換えによって調製することができる(例えば、DCM中のトリエチルシランおよびTFAもしくは三フッ化ホウ素エーテレート、またはTHFまたはEtOHなどの溶媒中で炭素上のパラジウムの存在下での水素)。アルコール(XII)は、ハロゲン化マグネシウム(XI)または別の有機金属の誘導体をアルデヒド(IX)に添加することによって調製することができ、それは順じて、その対応するアルコールから、不活性溶媒(例えば、THF、DCMまたはジエチルエーテル)中にて低温から周囲温度での酸化(例えば、デス-マーチン酸化またはスワーン酸化)によって得ることができる。ハロゲン化マグネシウム(XI)は、ハロゲン金属交換反応の後に、(X)の対応する臭化物またはヨウ化物から、THF中の塩化リチウムと任意に組み合わされるイソプロピル塩化マグネシウムを使用して低温で得ることができる。代替として、マグネシウム金属は、炭素ハロゲン結合の中に挿入されることで、ハロゲン化マグネシウム(XI)を提供する。化合物(IX)および(XII)は、後にRを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Yまたは脱離基上に所望の残基Rを保有することができる。
R5=C1-4-アルキルまたはベンジルであり;Hal=Cl、Br、Iである。
スキーム7:Y、RおよびR3が前文に定義されている意味を有する式(II””)の化合物は、異性体ハロゲン化マグネシウム(XI’)を使用してスキーム6に詳述されている化合物に類似した様式で調製することができる。
R6=COOR5、CHO、CH2OH、CH2-Ar-COOR5;R5=C1-4-アルキルまたはベンジル
スキーム8:式(XV)の中間体は、芳香族化合物(XIII)およびアミン(XIV)から、ヘテロ芳香族環上の求核置換反応または遷移金属触媒カップリング反応のいずれかを介して調製することができ;スキーム8におけるAr、RおよびR1は、前文に定義されている意味を有する。化合物(XIV)中のNとの(XIII)中のヘテロ芳香族環上の脱離基の求核置換は、適当な塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO)中にて周囲温度または昇温で行うことができる。遷移金属触媒カップリング反応は、好ましくは、ウルマンまたはブッフワルド-ハートウィッグカップリング反応と称される有機化学の文献に報告されている手順に類似して、適当な銅もしくはパラジウム塩またはその複合体を使用し、任意に追加のリガンドと組み合わされて、塩基の存在下および適する溶媒中にて実施される。
上に記述されている通り、式(I)の化合物は、塩に、特に、医薬的使用のためには薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、有利には、その上、次に続く実施例に記載されている方法を使用して得られ、これは、この目的のため、文献から当技術者に知られている方法と組み合わせることもできる。
したがって、本発明の別の態様によると、式(I)の化合物の合成のためのプロセスが提供される。
本発明の別の態様によると、式(I)の化合物の合成の中間体が提供される。
一実施形態によると、本発明は、スキーム9および/または10において図示および記載されている通りの中間体に関する。
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる:
血漿カリクレイン(PKK)、因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)、因子Xa(FXa)、因子IIa(アルファ-トロンビン;FIIa)、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン1(TK1)、因子VIIa(FVIIa)、または組織因子、リン脂質およびCaCl2とのFVIIa複合体(FVIIa/TF/PL/CaCl2)を阻害するための式(I)の化合物の能力は、以下の生化学的アッセイを使用して、アッセイ緩衝液(100mMのトリス、150mMのNaCL、HClで7.8のpHに調整されており、0.1%(w/v)BSAおよび0.05%(v/v)ツイーン20を含有する)中にて1%(v/v)DMSOの存在下で決定される:
ヒトPKK(0.01U/mL;Enzyme Research Laboratories)またはラットPKK(0.625nM;自家製)は、1時間の間室温で、0.10μMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。引き続いて、PPACK II(Calbiochem)が停止溶液として添加されることで1μMの最終濃度を達成し、蛍光は、Envision Reader(PerkinElmer)を使用し、355nmの波長励起設定および460nmの波長発光設定を用いて測定される。
Na-シトレートで抗凝固処理された、ヒト全血から得られる乏血小板血漿(PPP)は、25μg/mL、75μg/mL、250μg/mLまたは750μg/mLのカオリンのいずれかと一緒に様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にて20分間37℃でインキュベートされることで、使用される各カオリン用量について、試験化合物に関する濃度応答が得られる。その後、0,25mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)が混合物に添加され、測定は、2分毎の動態間隔で12分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、350nmの波長励起および450nmの波長発光の以下の設定を用いて行われる。pIC50値およびpIC90値は、グラフパッドプリズム7.0でフィットさせた4x/y-プロット(x=対数M、化合物;y=デルタrfu/分)から得られる(等式:対数(アゴニスト)対応答--Find ECanything;各々が異なるカオリン用量を使用して得られた、試験化合物について得られた4つの濃度応答曲線は、グローバルフィッティング手順を使用してフィットされて、共通のpIC50またはpIC90値を得る)。
ヒトPKK(1.78nMまたは0.025U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で0.25mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、350nmの波長励起および450nmの波長発光の以下の設定を用いて行われる。
ヒトFXIIa(47.5nMまたは1.1U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で0.5mMの発色基質S2302(Chromogenix)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
ヒトFXIa(0.5nMまたは0,016U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で0.25mMの蛍光発生基質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC・HCl(BachemからのI1575)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、350nmの波長励起および450nmの波長発光の以下の設定を用いて行われる。
ヒトFXa(0.86nMまたは0.01U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で0.5mMの発色基質S2765(Chromogenix)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
ヒトFIIa(44.6nMまたは5U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で0.5mMの発色基質S2238(Chromogenix)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
ヒトプラスミン(64.1nMまたは0.0275U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で0.3mMの発色基質S2251(Chromogenix)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
ヒトトリプシン(4.54nMまたは250U/mL;Calbiochem)は、24℃で0.5mMの発色基質S2222(Chromogenix)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
アッセイの前に、ヒトTK1(R&D Systems)は、37℃で15分間、1:10,000の比にてヒトトリプシン(Calbiochem)を用いるインキュベーションによって活性化される。TK1阻害活性をアッセイするため、活性化されたTK1(31.25nMまたは1U/mL)は、24℃で0.1mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、350nmの波長励起および450nmの波長発光の以下の設定を用いて行われる。
本発明による化合物についてのKi値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験セクションにおける実施例の番号に対応する。
ヒトFVIIa(0.86nMまたは0.01U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で1.5mMの発色Pefachrome(登録商標)FVIIa(Loxo)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
組換えヒト組織因子合成リン脂質(トロンボプラスチン)を含有する、10mMのCaCl2 *2H2Oおよび13.3%(v/v)Dade(登録商標)Innovin(登録商標)(Siemens;OQUMI94E0002(5534)と一緒のヒトFVIIa(300nMまたは585U/mL;Enzyme Research Laboratories)は、24℃で1.5mMの発色Pefachrome(登録商標)FVIIa(Loxo)および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で2分毎に16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を使用し、405nmで光吸収帯を測定して行われる。
アッセイの開始後2~12分の時間間隔の間に関する平均Vmax値(それぞれ、発色基質を使用するアッセイについてデルタOD/分または蛍光発光基質を使用するアッセイについてデルタRFU/分のいずれかとして発現される)は、評価される阻害剤化合物のモルでの濃度のログと対比してプロットされる。pIC50値は次いで、グラフパッドプリズム(バージョン6;GraphPad Software,Inc.)を使用する4パラメータフィッティング手順を使用してフィットされる。それぞれのKi値は、以下の式を使用して、使用された基質のそれぞれのKM値についてのIC50値の補正によって得られる(使用された基質の得られたKM値について表Aを参照されたい):
Caco-2細胞(1~2×105細胞/1cm2面積)は、フィルターインサート(CostarトランスウェルポリカーボネートまたはPETフィルター、0.4μm孔サイズ)上に播種され、10~25日の間培養される(DMEM)。
化合物は、適切な溶媒(DMSOなど、1~20mMストック溶液)中に溶解される。ストック溶液は、0.25%BSAを含有するHTP-4緩衝液(128.13mMのNaCl、5.36mMのKCl、1mMのMgSO4、1.8mMのCaCl2、4.17mMのNaHCO3、1.19mMのNa2HPO4×7H2O、0.41mMのNaH2PO4xH2O、15mMのHEPES、20mMのグルコース、pH7.2)で希釈されることで、輸送溶液(0.1~300μMの化合物、最終DMSO<=0.5%)を調製する。輸送溶液(TL)は、それぞれA-BまたはB-A透過性(2つのフィルターレプリケートを測定するため、頂端または側底ドナー側に適用する。レシーバー側は、0.25%のBSAが補充されたHTP-4緩衝液を含有する。試料は、ドナーから実験の開始および終了時に、ならびにレシーバー側からも最大2時間までの間、様々な時間間隔で、HPLC-MS/MSまたはシンチレーションカウンティングによる濃度測定のために回収される。試料採取されたレシーバー体積は、新鮮なレシーバー溶液と置き換えられる。
試験化合物の代謝性分解は、37℃で、プールされたヒト(HLM)またはラット肝臓ミクロソーム(RLM)を用いてアッセイされる。1時点当たり60μlの最終のインキュベーション体積は、室温でトリス緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(HLM:1mg/mL、RLM:0.5mg/mL)、および1μMの最終濃度の試験化合物を含有する。
37℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、該反応は、ベータ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態(NADPH、1mM)の添加によって開始され、異なる時点の後にアリコートを溶媒中に移すことによって停止される。追加として、NADPH非依存性分解は、NADPHを用いないインキュベーションにおいてモニタリングされ、最後の時点で停止される。クエンチされたインキュベーション物は、遠心分離(10000g、5分)によってペレット化される。上澄みのアリコートは、親化合物の量についてLC-MS/MSによってアッセイされる。半減期(t1/2 INVITRO)は、濃度-時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって決定される。
試験化合物の代謝性分解は、懸濁液肝実質細胞においてアッセイされる。凍結保存からの回復後、ヒトまたはラット肝実質細胞は、5%もしくは50%のヒトもしくはラット血清を含有するまたは血清の非存在におけるダルベッコ改変イーグル培地(3.5μgのグルカゴン/500ml、2.5mgのインスリン/500mlおよび3.75mg/500mlのヒドロコルチゾンが補充されている)中でインキュベートされる。
細胞培養インキュベーター(37℃、10%のCO2)における30分のプレインキュベーションに続いて、試験化合物溶液は、肝実質細胞懸濁液中にスパイクされることで、1.0*106細胞/mlの最終細胞密度、1μMの最終試験化合物濃度、および0.05%の最終DMSO濃度を得る。
細胞は、6時間の間インキュベートされ(インキュベーター、水平シェーカー)、試料は、0時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後および6時間後にインキュベーション物から除去される。試料は、アセトニトリルでクエンチされ、遠心分離によってペレット化される。上澄みは、96ディープウェルプレートに移され、HPLC-MS/MSによって親化合物の減退の分析のために調製される。
CLint=用量/AUC=(C0/CD)/(AUD+clast/k)×1000/60
C0:インキュベーション物における初濃度[μM]、CD:生活細胞の細胞密度[10e6cells/ml]、AUD:データ下の面積[μM×h]、clast:最後のデータ点の濃度[μM]、k:親減退についての回帰直線の傾斜[h-1]。
平衡透析(ED)技法は、Dianorm Teflon透析細胞(マイクロ0.2)を適用して、血漿タンパク質に対する試験化合物のおよそのインビトロ分画結合を決定するために使用される。各透析細胞は、5kDaの分子量カットオフを有する極薄の半透膜によって分離されている、ドナーおよびアクセプターチャンバーからなる。各試験化合物のためのストック溶液は、DMSO中にて1mMで調製され、1μMの最終試験濃度を得るように系列希釈される。後続の透析溶液は、血漿(抗凝血としてNaEDTAが補充されている)中で調製され、血漿中の200μlの試験化合物透析溶液のアリコートは、ドナー(血漿)チャンバーに分注される。200μlの透析緩衝液(100mMのリン酸カリウム、pH7.4)のアリコートは、緩衝液(アクセプター)チャンバーに分注される。インキュベーションは、平衡を確立するために、2時間の間、回転下にて37℃で実施される。
透析期間の終わりに、それぞれドナーおよびアクセプターチャンバーから得られるアリコートは、反応管中に移され、内部標準溶液でスパイクされ、HPLC-MS/MS分析のために処理される。分析物濃度は、外部較正曲線に対してHPLC-MS/MSによって試料のアリコート中で定量化される。
結合パーセントは、以下の式を使用して算出される:
結合%=(血漿濃度-緩衝液濃度/血漿濃度)×100
試験化合物の水可溶性は、緩衝液中に溶解させた量をACN/水(1/1)溶液中の量と比較することによって決定される。10mMのDMSOストック溶液から出発して、アリコートは、それぞれアセトニトリル/水(1/1)または緩衝液で希釈される。24時間の振盪後、溶液は濾過され、LC-UVによって分析される。緩衝液中に溶解させた量は、ACN溶液中の量と比較される。
可溶性は、通常、2.5%のDMSO濃度にて0.001mg~0.125mg/mLで測定される。該化合物の90%超が緩衝液中に溶解されるならば、該値は「>」の印が付けられている。
試験化合物は、静脈内で給餌ラットへまたは経口で絶食ラットへのいずれかで投与される。血液試料は、試験化合物の適用後のいくつかの時点で採取され、抗凝固処理され、遠心分離される。
分析物-投与された化合物および/または代謝物-の濃度は、血漿試料中で定量化される。
PKパラメータは、非区画方法を使用して算出される。AUCおよびCmaxは、1μmol/kgの用量に正規化される。
試験化合物によるシトクロムP450アイソエンザイム触媒化反応の阻害は、37℃でヒト肝臓ミクロソームを用いてアッセイされる。全てのアッセイは、384ウェルプレートにおいてロボットシステム上で実施される。試験化合物は、アコースティック液体分注(Labyte ECHO(登録商標)システムを使用する)によってDMSOストックからインキュベーションプレート中に直接スポットされる。最終インキュベーション体積は、デュプリケートで、トリス緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、ヒト肝臓ミクロソーム、特定のシトクロムP450アイソエンザイム基質および試験化合物を5つの異なる濃度で含有する、または化合物を含有しない(高対照)(例えば、最高濃度50μM、その後に系列1:4希釈を用いる)。短いプレインキュベーション期間に続いて、反応は、補助因子(NADPH、1mM)で出発され、インキュベーションを8℃に冷却することによって、および引き続いて、一体積のアセトニトリルの添加によって停止される。内部標準溶液-通常、形成された代謝物の安定同位体-は、インキュベーションのクエンチ後に添加される。分析物(=形成された代謝物)および内部標準のピーク面積は、LC-MS/MSによって決定される。これらのインキュベーションにおける分析物対内部標準の結果として得られたピーク面積比は、試験化合物を含有しない対照活性と比較される。アッセイ実行の各々の範囲内で、陽性対照阻害剤のIC50が決定される。実験のIC50値は、以下の等式に従って最小二乗回帰によって算出される:
%対照活性=(100%対照活性/(1+(I/IC50)S)))-b
ここで、
I=阻害剤濃度
S=傾斜因子
B=バックグラウンド活性
反応の阻害が試験化合物の最低濃度ですでに>50%であるならば、IC50は「<試験された最低濃度」(通常<0.2μM)に割り当てられる。反応の阻害が試験化合物の最高濃度でまだ<50%であるならば、IC50は「>試験された最高濃度」(通常>50μM)に割り当てられる。
CYP3A4に向かう機序ベース阻害は、基質としてミダゾラム(15uM)を有するヒト肝臓ミクロソーム(0.02mg/ml)中でアッセイされる。
pmol/分/mgタンパク質におけるターンオーバー速度が算出され、10分および30分のプレインキュベーション時間後の活性は、それぞれの化合物/濃度(%CTRL=それぞれの化合物/濃度の0分の対照の%)の0分のプレインキュベーションのそれと比較される。追加として、ターンオーバー速度は、競合阻害効果を認識するために、化合物が添加されない基質反応のターンオーバー速度に相対して(%TR=化合物を用いないターンオーバー速度の%)表される。
本発明の別の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療および/または防止における使用のための、即ち、医薬としての使用のための適当な特性を有することが見出されている。特に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、同様に、それを含有する医薬組成物は、患者において、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る、例えば、望まれないPKK活性によって媒介される、またはPKKの阻害が有益である疾患または状態の処置、即ち治療および/または防止(予防)に有用であり得る。
PKKの阻害によって影響を及ぼされ得る、例えば、望まれないPKK活性によって媒介される、またはPKKの阻害が有益である疾患および状態は、例えば、発明の背景セクションに記述されているもの、特に、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫(DME)、臨床的に重大な黄斑浮腫(CSME)、嚢胞状黄斑浮腫(CME)、白内障摘出に続くCME、凍結療法によって誘発されるCME、ぶどう膜炎によって誘発されるCME、眼内炎、血管閉塞(例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞または半側網膜静脈閉塞)に続くCME、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障外科手術に関連した合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、乾燥型および滲出型年齢関連黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、脈絡膜血管新生(CNV;例えば、非滲出性脈絡膜血管新生)、遺伝性血管浮腫(HAE)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、脳卒中後の出血および浮腫、例えば、脳卒中後の脳浮腫、血管性認知症、アルツハイマー病、線維性疾患、大腸炎、関節炎、ならびに腎損傷である。
加えて、本発明による化合物および医薬組成物は、遺伝性血管浮腫(HAE)および脳卒中後の脳浮腫などの浮腫の処置に特に適当である。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫(DME)、年齢関連黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、脈絡膜血管新生(CNV)、遺伝性血管浮腫(HAE)、ならびに脳卒中後の脳浮腫の処置に適当である。
例えば、それらは、糖尿病黄斑浮腫(DME)、滲出型年齢関連黄斑変性(AMD)、遺伝性血管浮腫(HAE)および脳卒中後の脳浮腫の防止に、同様に、非滲出性脈絡膜血管新生(neCNV)から滲出性脈絡膜血管新生(eCNV)への変換の防止に特に適当である。
1日当たりの適用可能な式(I)の化合物の用量範囲は、通常、1kg体重当たり0.01mg~10mgである。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路、ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。いずれの場合においても、該化合物または組成物は、治療有効量が患者の独特の状態に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。
処置される患者は、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくはヒト患者である。
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のための、式(I)の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のための医薬の製造における、式(I)化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における、式(I)の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態によると、処置のための方法は、本発明による医薬組成物を患者に投与することを含む。
別の実施形態によると、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態は、遺伝性血管浮腫(HAE)および脳卒中後の脳浮腫などの浮腫関連疾患から選択される。
別の実施形態によると、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態は、糖尿病性網膜症および糖尿病黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性などの糖尿病性合併症から選択される。
一実施形態によると、患者は、ヒト患者である。
本発明の別の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中の活性成分として使用することができることが記載されている。
本発明の化合物を投与するための適当な調製物は、任意に、1種または複数のさらなる治療剤との組合せにおいて、当技術分野における通常の技術者に明らかであり、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および粉末などが挙げられる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。硝子体内注射のため、溶液が好ましい。薬学的に活性な化合物(単数または複数)の含有量は、有利には、全体としての組成物の0.1~90wt.-%、例えば、1wt.-%~70wt.-%の範囲である。
その上、上述されている化合物の1種もしくは複数、またはその薬学的に許容される塩を、任意に、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のために提供される。
特に、本発明は、眼科適応症、例えば、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫(DME)、年齢関連黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)および脈絡膜血管新生(CNV)の処置、ならびに浮腫関連疾患、例えば、遺伝性血管浮腫(HAE)および脳卒中後の脳浮腫の処置のための方法における使用のための、この発明による医薬組成物を提供する。
その上、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいて血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための、この発明による医薬組成物の使用に関する。
別の実施形態によると、式(I)の1種もしくは複数の化合物および/またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、ならびに1種または複数の追加の治療剤を、任意に、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
好ましくは、この組成物は、式(I)の1種の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数の追加の治療剤を含む。
本発明の化合物は、さらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
一実施形態によると、追加の治療剤は、前文に記載されている疾患もしくは状態、特に、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧症、高脂質血症などの代謝性疾患もしくは状態と関連する疾患もしくは状態の処置において有用な治療剤、または眼球疾患の処置に有用な治療剤の群から選択される。
こうした組合せに適当である追加の治療剤としては、特に、例えば記述されている適応症の1つに関して1種もしくは複数の活性物質の治療効果を強めるもの、および/または1種もしくは複数の活性物質の投与量が低減されるのを可能にするものが挙げられる。
そのため、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および/または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および/またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
眼球疾患のための追加の処置としては、レーザー凝固治療を挙げることができる。
好ましくは、本発明の化合物および/または本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意に、1種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて、エクササイズおよび/または食療法と併せて投与される。
追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用は、同時にまたはずらした時期に行うことができる。
本発明による化合物および1種または複数の追加の治療剤は、両方とも、一つの製剤、例えば錠剤またはカプセルにおいて、または2種の同一または異なる製剤において別々に、例えば、いわゆるパーツキットとして、一緒に存在することができる。
別の態様によると、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法であって、式(I)の1種もしくは複数の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて患者に投与すること、
好ましくは、式(I)の1種もしくは複数の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤の治療有効量との組合せにおいて患者に投与すること
を含む、方法を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のため、式(I)の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、前文にまたは後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のための医薬の製造において、式(I)の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、前文にまたは後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤との組合せにおける使用を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法において、式(I)の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、前文にまたは後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤との組合せにおける使用を提供する。
好ましくは、式(I)の1種もしくは複数の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤の治療有効量との組合せにおいて患者に投与すること
を含む。
一実施形態によると、1種または複数の追加の治療剤は、抗糖尿病剤、過体重および/または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および/またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤から、特に、具体的に上に記述されているような薬剤から選択される。
浮腫関連疾患、例えば、遺伝性血管浮腫(HAE)および脳卒中後の脳浮腫から;または
糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性網膜症および糖尿病黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性から
選択される。
一実施形態によると、患者は、ヒト患者である。
〔1〕式(I)
(式中
Yは、
これらの各々は、1個または2個の独立の置換基R 1 で置換されており;
Rは、
環員として1~2個のN原子、ならびに任意に、C=O、O、S、S=OおよびSO 2 からなる群から選択される1個の環員を含有する飽和6~12員二環式環系
からなる群R-G1から選択され、
ただし、環系は、環員間の任意のヘテロ原子-ヘテロ原子結合を含有しないという条件であり、
ここで、前記環系は、N原子を介して式(I)におけるY基に付着されており、
ここで、前記環系は、1~6個のFで置換されていてもよく、C 1-3 -アルキル、CN、HO-C 1-3 -アルキレン、OH、およびC 1-3 -アルキル-Oからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;
Arは、
1~4個のN原子を含有する、または1個のO原子もしくはS原子を含有する、または1~2個のN原子および1個のO原子もしくはS原子を含有する5員ヘテロアリール、
ならびに6員環に縮合された5員環からなり、1~4個のN原子を含有する9員ヘテロアリール
からなる群Ar-G1から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、5員環のC原子を介して式(I)におけるカルボニル基に、および5員環の隣接していないC原子またはN原子を介して式(I)におけるCH 2 基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、1個の置換基R 3 で置換されていてもよく;
R 1 は、
H、ハロゲン、1~5個のFで置換されていてもよいC 1-4 -アルキル、1個のCH 3 、CNまたはOH基で置換されていてもよいC 3-4 -シクロアルキル、CN、1~5個のFで置換されていてもよいO-C 1-3 -アルキル、CN、OHおよびO-C 1-3 -アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC 1-3 -アルキル
からなる群R 1 -G1から選択され;
R 3 は、
F、Cl、Br、CN、1~5個のFで置換されていてもよいC 1-4 -アルキル、C 3-4 -シクロアルキル、HO-C 1-4 -アルキレン、C 1-3 -アルキル-O-C 1-3 -アルキレン、および1~5個のFで置換されていてもよいO-C 1-4 -アルキル
からなる群R 3 -G1から選択される)
〔2〕Yが、
これらの各々は、1個または2個の独立の置換基R 1 で置換されており、
アスタリスク付きの結合は、式(I)のRおよびCH 2 基の付着部位を示す、
前記〔1〕に記載の化合物またはその塩。
〔3〕Rが、
5-アザスピロ[2.3]ヘキサン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン、6-アザスピロ[3.4]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、6-アザスピロ[2.5]オクタン、5-アザスピロ[2.5]オクタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
からなる群R-G3から選択され、
これらの各々は、N原子を介して式(I)におけるY基に付着されており、
これらの各々は、F、CH 3 、CN、CH 2 OH、OHおよびOCH 3 からなる、好ましくはFおよびCH 3 からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
これらの各々は、FおよびCH 3 からなる群から選択される1個の追加の置換基で置換されていてもよい、
前記〔1〕~〔2〕のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
〔4〕Arが、
これらの各々は、1個の置換基R 3 で置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH 2 基の付着部位を示す、
前記〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
〔5〕R 1 が、
H、F、Cl、Br、1~5個のFでまたは1個のCN、OHもしくはO-C 1-2 -アルキル基で置換されていてもよいC 1-2 -アルキル、1個のCNまたはOH基で置換されていてもよいC 3-4 -アルキル、1個のCH 3 、CNまたはOH基で置換されていてもよいC 3-4 -シクロアルキル、1~5個のFで置換されていてもよいO-C 1-2 -アルキル
からなる群R 1 -G2から選択される、
前記〔1〕~〔4〕のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
〔6〕R 3 が、
F、Cl、Br、CN、1~3個のFで置換されていてもよいC 1-3 -アルキル、HO-C 1-4 -アルキレン、C 1-2 -アルキル-O-C 1-2 -アルキレン、および1~3個のFで置換されていてもよいO-C 1-2 -アルキル
からなる群R 3 -G2から選択される、
前記〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
〔7〕化合物の立体化学が、式(I.1)
前記〔1〕~〔6〕のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
〔8〕前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔9〕前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意に、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
〔10〕前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数の追加の治療剤を、任意に、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
〔11〕1種または複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および/または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および/またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、
前記〔10〕に記載の医薬組成物。
〔12〕医薬としての使用のための、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔13〕それを必要とする患者における、眼球疾患の処置のための、好ましくは糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性および/または脈絡膜血管新生の処置のための方法であって、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の1種または複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
〔14〕眼球疾患の処置のための、好ましくは糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性および/または脈絡膜血管新生の処置のための方法であって、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法における使用のための、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔15〕
本発明の他の特色および利点は、例として本発明の原理を例示する、以下のより詳述されている実施例から明らかになる。
以下の実施例は、本発明の例示の目的だけのためであり、決して本発明の範疇を限定すると意図されない。
略語:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AMC 7-アミノ-4-メチルクマリン
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bzl ベンジル
d 日(単数または複数)
DAD ダイオードアレイ検出器
DBAD ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DBN 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミンテトラアセテート
ESI エレクトロスプレーイオン化(inMS)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間(単数または複数)
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS カップリングされた高速液体クロマトグラフィー-質量分光分析法
LC 液体クロマトグラフィー
LC-MS カップリングされた液体クロマトグラフィー-質量分光分析法
LG 脱離基
M モル(mol/L)
MeOH メタノール
min 分(単数または複数)
MS 質量分光分析法
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
PET ポリエチレンテレフタレート
PyBop (ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rf 遅滞係数
RFU 相対蛍光単位
RP 逆相
rt 室温
tR 保持時間(HPLC/LCにおける)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBTU O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外
概して、1H-NMRおよび/または質量スペクトルは、調製された化合物について得られた。
別段に特定されていない限り、キラル中心を含有する化合物は、図示されている立体化学を有する。立体化学の割り当ては、公知の立体化学のキラル出発材料の使用によって、公知の立体化学の立体選択的合成によって、または生物学的活性によってのいずれかで行われた。
本発明による化合物に至るプロセスにおいて使用される出発材料および中間体は、市販で利用可能であるか、またはそれらは、以下に記載されている方法、もしくは文献から、例えば、本明細書によって参照によりそれら全体で組み込まれるWO2017/072020、WO2017/072021およびWO2018/192866から当業者にすでに知られている方法によって(またはそれらに類似したまたは同様の方法によって)調製することができるのいずれかである。
(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-アミン二塩酸塩
アルゴン雰囲気下で、メチル1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(19.1g)を、DCM(230mL)中に溶解させる。N-ブロモスクシンイミド(29.1g)、過硫酸ナトリウム(Na2S2O8、64.9g)およびパラジウム-II-アセテート(Pd(OAc)2、3.1g)を順次に添加し、混合物を0℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸(CF3-SO3H、42.2mL)を滴下により添加し、その後、混合物を60℃に20時間の間加熱する。混合物をDCMで希釈し、0℃に冷却し、8のpH値が達せられるまで飽和Na2CO3水溶液で慎重に処理する。混合物を水とDCMとの間で分配する。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル(85:15→70:30のEtOAc/MeOH)上のクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をtert.-ブチル-メチル-エーテル(50mL)でトリチュレートすることで、標題化合物が得られる。
LC(方法1):tR=0.69分;質量スペクトル(ESI+):m/z=219[M+H]+。
メチル5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(10.6g)を、ジメチルアセトアミド(80mL)および水(20mL)中に溶解させる。3,3-ジメトキシプロパ-1-エン(8.6mL)およびN-メチルジシクロヘキシルアミン(15.3mL)を添加し、混合物を5分間アルゴンでパージする。ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2[P(o-Tol)3]2、1.9g)を添加し、混合物を3時間の間120℃で撹拌する。次いで、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、セライト上で濾過する。水性相を飽和NaHCO3水溶液と混合し、EtOAcで4回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル(90:10→70:30のEtOAc/MeOH)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.55分;質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+。
アルゴン雰囲気下で、メチル5-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(4.5g)をTHF(100mL)中に溶解させ、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1Mの溶液40mL)で処理する。混合物を30分間撹拌し、次いで、EtOAc(800mL)および酢酸(7mL)の冷却混合物に注ぎ入れる。40分間撹拌した後、混合物を濾過する。溶媒を真空中で蒸発させることで、標題化合物が得られる。
LC(方法1):tR=0.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=195[M+H]+。
1,4-ジオキサン(150mL)および水(15mL)中のメチル1-メチル-4-オキソ-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(4.0g)の溶液を、還流下で90時間の間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させることで、標題化合物が得られる。LC(方法1):tR=0.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=137[M+H]+。
代替として、反応は、出発材料を塩化水素および酢酸の混合物中にて120℃で加熱することによって行うことができる。反応完了後、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をMeOH中に溶解させ、8のpH値が達せられるまでK2CO3で処理する。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル(20:1→5:1のDCM/MeOH)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-オン(2.94g)、トルエン(120mL)およびチタンテトラエトキシド(Ti(OEt)4、13.6mL)を、15分間撹拌し、次いで、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.25g)で処理する。混合物を4時間の間還流で加熱し、室温に冷却し、飽和NaCl水溶液(30mL)で処理する。混合物を1時間の間撹拌し、次いで、セライト上で濾過する。2回、フィルターケーキを10分MeOH(20mL)中にて撹拌し、セライト上で濾過する。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル(95:5のDCM/MeOH)上のクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をEtOAcからトリチュレートすることで、標題化合物が得られる。
LC(方法3):tR=3.69分;質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+。
L-セレクトライド(THF中1M、45mL)を、THF(75mL)中に溶解させ、(R)-2-メチル-N-[(4E)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イリデン]プロパン-2-スルフィンアミド(7.2g)で少量ずつ処理する。混合物を1時間の間撹拌し、次いで、滴下によりMeOH(5mL)で処理する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を(DCM/MeOH95:5→80:20のシリカゲル)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.55分;質量スペクトル(ESI+):m/z=242[M+H]+。LC(方法3):tR=3.71分。
イソプロパノール(50mL)中の(R)-2-メチル-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(7.25g)の混合物を、イソプロパノール(50mL)中HClの1.25M溶液で処理し、2時間の間撹拌する。沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで順次に洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。質量スペクトル(ESI+):m/z=138[M+H]+。
5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-2-カルバルデヒド
(5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-2-イル)メタノール
エチル1-[(5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-2-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=313[M+H]+。
1-[(5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-2-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
2-ブロモ-6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-カルバルデヒド
LC(方法2):tR=1.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=303[M+H]+。
(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エテニルピリジン-3-イル)メタノール
エチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エテニルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ホルミルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=393[M+H]+。
エチル1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-2-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=364[M+H]+。
エチル2-クロロ-4-[(1E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.21分;質量スペクトル(ESI+):m/z=289[M+H]+。
エチル2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-[(1E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=336[M+H]+。
(2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-[(1E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-5-イル)メタノール
LC(方法2):tR=0.84分;質量スペクトル(ESI+):m/z=294[M+H]+。
1-[(2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-[(1E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-5-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシアミド
エチル1-[(5-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}ピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
エチル2-クロロ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=229[M+H]+。
エチル2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=276[M+H]+。
メチル5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-6-シアノピリジン-2-カルボキシレート
3-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
LC(方法1):tR=0.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+。
メチル6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-3-カルボキシレート
3-[5-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エテニルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.78分;質量スペクトル(ESI+):m/z=339[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(シアノメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+H]+。
エチル1-[(2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-[(1E)-2-フェニルエテニル]ピリミジン-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=416[M+H]+。
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.78分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-[(1E)-3-(ベンジルオキシ)プロパ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=459[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=371[M+H]+。
3-[5-(アジドメチル)-6-エテニルピリジン-2-イル]-6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
エチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エテニルピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=376[M+H]+。
1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
LC(方法2):tR=0.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
メチル6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリダジン-3-カルボキシレート
(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリダジン-3-イル)メタノール
LC(方法1):tR=0.67分;質量スペクトル(ESI+):m/z=192[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリダジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=314[M+H]+。
エチル1-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法1):tR=0.85分;質量スペクトル(ESI+):m/z=311[M+H]+。
エチル1-[(5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリミジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メタノール
1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
LC(方法1):tR=0.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+。
1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ホルミルピリジン-3-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド
LC(方法1):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=469[M+H]+。
エチル6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-3-{[4-(エトキシカルボニル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=385[M+H]+。
エチル1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートビストリフルオロアセテート
LC(方法1):tR=0.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=343[M+H]+。
1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸トリフルオロアセテート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法1):tR=1.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
(5-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-クロロピラジン-2-イル)メタノール
エチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=363[M+H]+。
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
LC(方法2):tR=0.58分;質量スペクトル(ESI+):m/z=330[M+H]+。
1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体58-1
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:
LC(方法1):tR=0.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=315[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート:
LC(方法1):tR=0.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=343[M+H]+。
2-ヒドロキシ-5-ヨード-4-メチルピリジン-3-カルボニトリル
LC(方法1):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=278[M+H]+。
2-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ホルミル-4-メチルピリジン-3-カルボニトリル
LC(方法2):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=264[M+H]+。
N’-[(E)-(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチリデン]アセトヒドラジド
N’-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]アセトヒドラジド
LC(方法2):tR=0.58分;質量スペクトル(ESI+):m/z=297[M+H]+。
エチル3-(クロロメチル)-1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-3-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.74分;質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+。
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-3-(シアノメチル)-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド
LC(方法2):tR=0.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=457[M+H]+。
メチル2-{1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-4-{[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]カルバモイル}-1H-ピラゾール-3-イル}アセテート
LC(方法2):tR=0.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=490[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ブロモピリジン-3-カルボニトリル
LC(方法2):tR=1.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=264[M+H]+。
メチル6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-シアノピリジン-3-カルボキシレート
LC(方法1):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=244[M+H]+。
2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボニトリル
LC(方法1):tR=0.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+。
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-シアノ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
LC(方法1):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=352[M+H]+。
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸塩酸塩
LC(方法2):tR=0.67分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
メチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
LC(方法1):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+):m/z=391[M+H]+。
メチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2,5-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327[M+H]+。
エチル1-[(6-クロロ-2-シアノピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
エチル1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-シアノピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-カルボン酸
LC(方法2):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=173[M+H]+。
(2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-イル)メタノール
(2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-メチルピリミジン-5-イル)メタノール
LC(方法2):tR=0.59分;質量スペクトル(ESI+):m/z=206[M+H]+。
メチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート
および
中間体83
メチル5-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート
メチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート(中間体82):LC(方法2):tR=0.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
メチル5-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート(中間体83):LC(方法2):tR=0.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
メチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート
および
中間体85
メチル5-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート
メチル1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート(中間体84):LC(方法2):tR=0.74分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
メチル5-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート(中間体85):LC(方法2):tR=0.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
エチル3-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキシレート
3-[6-クロロ-5-(2-ニトロエチル)ピリジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
LC(方法2):tR=1.10分。質量スペクトル(ESI+):m/z=268[M+H]+。
3-{6-クロロ-5-[(1E)-2-ニトロエテニル]ピリジン-2-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
LC(方法2):tR=1.14分。質量スペクトル(ESI+):m/z=266[M+H]+。
エチル3-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.79分。質量スペクトル(ESI+):m/z=342[M+H]+。
(E,Z)-N-[2-(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)エチリデン]ヒドロキシルアミン
LC(方法2):tR=0.62分および0.64分。質量スペクトル(ESI+):m/z=246[M+H]+。
2-(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)アセトアルデヒド
3-[6-エチル-5-(2-メトキシエテニル)ピリジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
LC(方法2):tR=0.74および0.76分(異性体の混合物)。質量スペクトル(ESI+):m/z=245[M+H]+。
メチル2-[1-(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)-2-メトキシ-2-オキソエチル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート
メチル2-(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)アセテート
2-(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)アセトニトリル
LC(方法1:tR=0.97分。質量スペクトル(ESI+):m/z=214[M+H]+。
エチル3-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.81分。質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+H]+。
メチル5-[(2-クロロ-6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピロール-3-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=368[M+H]+。
エチル5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.86分。質量スペクトル(ESI+):m/z=267[M+H]+。
エチル3-ヨード-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.08分。質量スペクトル(ESI+):m/z=309[M+H]+。
エチル3-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.85分。質量スペクトル(ESI+):m/z=435[M+H]+。
エチル3-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.90分。質量スペクトル(ESI+):m/z=419[M+H]+。
エチル3-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=1.05分。質量スペクトル(ESI+):m/z=347[M+H]+。
エチル3-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
および
エチル5-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロピリジン-3-イル)メチル]-1-({[2-(トリメチルシリル)エチル]アミノ}メチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(異性体の混合物)
LC(方法2):tR=1.05分。質量スペクトル(ESI+):m/z=347[M+H]+。
エチル3-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エチルピリジン-3-イル)メチル]-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
エチル3-[(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.89分。質量スペクトル(ESI+):m/z=294[M+H]+。
3-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
3-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
LC(方法2):tR=0.69分。質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+H]+。
1-[(6-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール(4.12g)をTHF(50mL)中に溶解させ、-10℃に冷却する。エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(4.43g)およびトリブチルホスフィン(9mL)を添加する。ジ-tert.-ブチル-アゾジカルボキシレート(DBAD、7.4g)をゆっくり少量ずつ添加し、混合物を室温で45分間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル(シクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=264[M+H]+。
エチル1-[(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.5g)をDMSO(2mL)中に溶解させる。5-アザスピロ[2.3]ヘキサントリフルオロアセテート(1.2g)およびDIPEA(2mL)を添加し、混合物を16時間の間100℃でおよび追加の5時間120℃で撹拌する。室温に冷却した後、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン相を除去し、4MのNaOH(4mL)を添加し、60℃で2時間の間撹拌する。HCl水溶液(4M、4mL)を添加し、混合物を逆相(ACN、水)上のHPLCによって精製することで、標題化合物が得られる。LC(方法1):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=299[M+H]+。
メチル5-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]フラン-2-カルボキシレート
LC(方法2):tR=0.70分。質量スペクトル(ESI+):m/z=329[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、メチル3-シアノ-4-フルオロベンゾエートおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ステップ2:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
中間体118のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、メチル4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノベンゾエートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=215[M+H]+。
ステップ3:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ステップ4:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド(1.50g)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1.23g)、iPr2NEt(4mL)およびDMF(15mL)の混合物を、70℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、結果として得られた混合物を酢酸エチル(3×)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(98:2→95:5の石油エーテル/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=1.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=224[M+H]+。
ステップ2:(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール
NaBH4(0.18g)を、THF(10mL)およびメタノール(10mL)中の4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(0.97g)に0℃で少量ずつ添加する。混合物を1時間の間冷却浴中にておよびさらに30分間室温で撹拌した後に、HCl水溶液(1mol/L)を添加する。混合物を30分間撹拌した後に、それをNaHCO3水溶液で中和する。混合物を酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(95:5→85:15の石油エーテル/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=226[M+H]+。
ステップ3:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール(0.62g)、エチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.48g)、p-トルエンスルホン酸(0.28g)およびMeCN(5mL)の混合物を、70℃で1.5時間の間撹拌する(反応が完了しておらず、変換程度に依存して、温度を増加するおよび/または反応時間を延ばす場合)。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、水を添加し、結果として得られた混合物をNaHCO3水溶液で中和する。結果として得られた混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(HPLC;ACN/水/アンモニア)にかけることで、標題化合物が得られる。LC(方法2):tR=1.20分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
ステップ4:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.10g)、NaOH水溶液(4mol/L;0.5mL)、THF(2mL)およびEtOH(2mL)の混合物を、70℃で1.5時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。水(2mL)およびHCl水溶液(4mol/L;0.5mL)を添加し、結果として得られた混合物を約5のpH値にNaOH水溶液で調整する。形成された沈殿物を分離させ、乾燥させ、そのまま次の反応ステップにおいて使用し;代替として、沈殿物が形成しないならば、水性相を濃縮し、残部をそのまま次の反応ステップにおいて使用する。
LC(方法2):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=320[M+H]+。
2-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール(60mg)、SOCl2(0.04mL)およびジクロロメタン(1mL)の混合物を、室温で30分間撹拌する。混合物を濃縮し、トルエン中に溶かし、再び濃縮し、そのまま次の反応ステップにおいて使用する。
ステップ2:エチル2-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
LiOtBu(21mg)を、氷浴中で冷やされたエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(37mg)、tBuOH(0.4mL)およびDCM(1.6mL)の混合物に添加する。混合物を5分間撹拌した後に、DCM(0.4mL)中の3-[4-(クロロメチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(65mg、ステップ1からの粗生成物)を添加した。冷却浴を除去し、混合物を40℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水およびDCMを添加する。有機相を分離させ、水性相をDCM(2×)で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(HPLC;ACN/水/アンモニア)にかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
ステップ3:2-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル2-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=320[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
iPrMgCl*LiCl(Turbo Grignard;THF中1.3mol/L、3.8mL)を、THF(25mL)中の3-ブロモ-6-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(1.0g)に-20℃で滴下により添加する。混合物を0℃に1.3時間の期間をかけて加温した後に、別の一分量のiPrMgCl*LiCl(Turbo Grignard;THF中1.3mol/L、1.0mL)を添加する。冷却浴を除去し、混合物をさらに45分間撹拌する。混合物を-20℃に冷却し、DMF(0.8mL)を添加する。50分間撹拌した後、冷却浴を除去し、NH4Cl水溶液を室温で添加することによって反応をクエンチする。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(24:1→3:1のシクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。LC(方法2):tR=0.87分。
ステップ2:6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-ホルミル-2-メチルベンゾニトリル
6-フルオロ-3-ホルミル-2-メチルベンゾニトリル(515mg)、KHCO3(0.79g)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(453mg)およびDMSO(10mL)の混合物を、70℃で1.3時間の間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を30分間撹拌する。沈殿物を濾過によって分離させ、水(2×)で洗浄し、65℃で乾燥させることで、標題化合物が得られる。LC(方法1):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+。
ステップ3:6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-{[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メトキシ]メチル}-2-メチルベンゾニトリル
NaBH4(0.21g)を、THF(10mL)およびMeOH(5mL)中の6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-ホルミル-2-メチルベンゾニトリル(0.63g)に室温で少量ずつ添加する。混合物を1時間の間撹拌した後に、HCl水溶液(1mol/L)を添加する。混合物を1時間の間撹拌した後に、それをNaHCO3水溶液で中和する。混合物をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することで、標題化合物および6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-(メトキシメチル)-2-メチルベンゾニトリルの混合物が得られ、これをそのまま次の反応ステップにおいて使用する(両構成成分は、次のステップのための適格な出発材料である)。
LC(方法1):tR=1.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=439[M+H]+。
ステップ4:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、中間体113、6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-{[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メトキシ]メチル}-2-メチルベンゾニトリルおよび6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-(メトキシメチル)-2-メチルベンゾニトリルのステップ3で得られた混合物、ならびにエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=1.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=351[M+H]+。
ステップ5:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、中間体113、6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-{[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メトキシ]メチル}-2-メチルベンゾニトリルおよび6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-(メトキシメチル)-2-メチルベンゾニトリルのステップ3で得られた混合物、ならびにエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=351[M+H]+。
ステップ2:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.80分;質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-5-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体113のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。LC(方法2):tR=0.84分。
ステップ2:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、2,3-ジフルオロ-5-ホルミルベンゾニトリルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=231[M+H]+。
ステップ3:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=233[M+H]+。
ステップ4:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-5-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=355[M+H]+。
ステップ5:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-5-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-5-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよびエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ステップ2:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジシアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
4-フルオロ-3,5-ジヨードベンズアルデヒド(2.00g)、シアン化銅(I)(1.05g)およびDMF(25mL)の混合物を、120℃で24時間の間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、結果として得られた混合物を酢酸エチル(3×)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(95:51→70:30の石油エーテル/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ステップ2:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ホルミルベンゼン-1,3-ジカルボニトリル
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、2-フルオロ-5-ホルミルベンゼン-1,3-ジカルボニトリルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=238[M+H]+。
ステップ3:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1,3-ジカルボニトリル
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ホルミルベンゼン-1,3-ジカルボニトリルから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+。
ステップ4:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジシアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)ベンゼン-1,3-ジカルボニトリルおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
ステップ5:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジシアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3,5-ジシアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
ACN(45mL)中に溶解させた3-アミノ-2,6-ジフルオロベンゾニトリル(2.50g)を、65℃で撹拌された臭化銅(II)(4.49g)、亜硝酸tert-ブチル(3.8mL)およびACN(45mL)の混合物に滴下により添加する。混合物を、65℃で1時間の間撹拌し、次いで、室温に冷却する。20%HCl水溶液を添加し、結果として得られた混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(7:3のシクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。LC(方法2):tR=1.01分。
ステップ2:6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、3-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.17分;質量スペクトル(ESI+):m/z=281/283(Br)[M+H]+。
ステップ3:メチル4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロベンゾエート
6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(500mg)、PdCl2(dppf)(72mg)、NEt3(0.3mL)およびMeOH(6mL)の混合物を、一酸化炭素の雰囲気(10バール)下にて80℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル(6:4のシクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=261[M+H]+。
ステップ4:6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-{[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メトキシ]-メチル}-2-フルオロベンゾニトリル
THF(5mL)中に溶解させたメチル4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロベンゾエート(0.42g)を、THF(2.3mol/L;0.70mL)中のLiAlH4に-50℃で滴下により添加する。混合物を-20℃に1.5時間の間加温しながら撹拌し、次いで、HCl水溶液(1mol/L)の添加によってクエンチする。結果として得られた混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(1:0→1:1のシクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。後処理手順に依存して、6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルがその上または排他的に得られ;後者は、次の反応ステップにおいて類似して使用され得る。質量スペクトル(ESI+):m/z=447[M+H]+。
ステップ5:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-{[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メトキシ]メチル}-2-フルオロベンゾニトリルおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=1.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=355[M+H]+。
ステップ6:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+Na]+。
1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、4-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒドおよび6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンから、標題化合物を調製し;ヒューニッヒ塩基の代わりにK2CO3を130℃で使用する。LC(方法2):tR=1.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=238[M+H]+。
ステップ2:(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メタノール
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
ステップ3:エチル1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メタノールおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
ステップ4:1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
N-ブロモスクシンイミド(3.50g)およびトリフルオロ酢酸(25mL)を、濃硫酸中の2-クロロ-4-メチルベンゾニトリル(2.50g)に室温で添加する。混合物を室温で24時間の間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、次いで、NaOH水溶液(4mol/L;125mL)の氷冷溶液中にゆっくり注ぐ。沈殿物を濾過によって分離させ、シリカゲル(シクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が得られる。
LC(方法1):tR=1.07分。
ステップ2:2-クロロ-5-ホルミル-4-メチルベンゾニトリル
中間体113のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、5-ブロモ-2-クロロ-4-メチルベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。LC(方法1):tR=0.90分;質量スペクトル(ESI-):m/z=178[M-H]-。
ステップ3:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ホルミル-4-メチルベンゾニトリル
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、2-クロロ-5-ホルミル-4-メチルベンゾニトリルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+。
ステップ4:2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルベンゾニトリル
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-ホルミル-4-メチルベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=229[M+H]+。
ステップ5:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルベンゾニトリルおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=1.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=351[M+H]+。
ステップ6:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-5-シアノ-2-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、中間体118のステップ4における後処理の後に得られた6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-{[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メトキシ]メチル}-2-フルオロベンゾニトリルおよび6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの混合物、ならびにエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製し;反応を電子レンジの中にて140℃で行う。LC(方法1):tR=0.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=355[M+H]+。
ステップ2:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-3-シアノ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.78分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
KBrO3(7.28g)を、氷浴中で冷やされた濃硫酸中の2,6-ジクロロベンゾニトリル(2.50g)に一分量ずつ添加する。混合物を冷却浴中で室温に加温し、次いで、この温度で終夜撹拌する。混合物を氷上に注ぎ、飽和K2CO3水溶液に添加することで溶液を中和する。結果として得られた混合物を、DCM(3×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(1:0→7:3のシクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=1.09分。
ステップ2:メチル2,4-ジクロロ-3-シアノベンゾエート
中間体118のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、3-ブロモ-2,6-ジクロロベンゾニトリルから、標題化合物を調製し;反応をDMFおよびMeOHの混合物中で行う。
LC(方法2):tR=1.00分。
ステップ3:メチル4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノベンゾエート
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、メチル2,4-ジクロロ-3-シアノベンゾエートおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=277[M+H]+。
ステップ4:6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
中間体118のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、メチル4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノベンゾエートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=249[M+H]+。
ステップ5:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノ-6-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.10分。
ステップ6:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノ-6-メチルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。LC(方法2):tR=0.96分。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルおよびエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製し;反応を100℃で行う。LC(方法1):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=371[M+H]+。
ステップ2:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-クロロ-3-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.80分;質量スペクトル(ESI+):m/z=343[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製し;ヒューニッヒ塩基の代わりにK2CO3およびDMFの代わりにNMPを120℃で使用する。
LC(方法2):tR=1.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=266/268(Br)[M+H]+。
ステップ2:(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メタノール
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=268/270(Br)[M+H]+。
ステップ3:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メタノールおよびエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=390/392(Br)[M+H]+。
ステップ4:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.85分。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
撹拌子、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(100mg)、メチルボロン酸(23mg)、Cs2CO3(0.25g)および1,4-ジオキサン(1.5mL)が投入されたフラスコを、Arで10分間フラッシュする。PdCl2(dppf)(21mg)を添加し、フラスコを密閉し、混合物を110℃で1.5時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をMeOHで希釈し、クロマトグラフィー(HPLC;ACN/水/アンモニア)にかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.91分。
ステップ2:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.81分。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
撹拌子、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(100mg)、Zn(CN)2(60mg)、亜鉛(8mg)、Pd2(dba)3(23mg)およびtBu3P*HBF4(15mg)が投入されたフラスコを、Arで10分間フラッシュする。NMP(1mL)を添加し、フラスコを密閉し、混合物を80℃で2時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をDMFで希釈し、クロマトグラフィー(HPLC;ACN/水/アンモニア)にかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=337[M+H]+。
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-シアノフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=309[M+H]+。
1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
撹拌子、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ブロモフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(500mg)、ビニルボロン酸(0.25mL)、Na2CO3水溶液(1mol/L;3.2mL)および1,4-ジオキサン(9mL)が投入されたフラスコを、Arで10分間フラッシュする。PdCl2(dppf)(53mg)を添加し、フラスコを密閉し、混合物を100℃で2.5時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をブラインで希釈し、結果として得られた混合物をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(4:1→0:1のシクロヘキサン/EtOAc)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。LC(方法2):tR=0.93分。
ステップ2:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ホルミルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
OsO4(水中4%;0.14mL)を、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-エテニルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(300mg)、水(4mL)および1,4-ジオキサン(4mL)の混合物に室温で添加する。混合物を10分間撹拌した後、NaIO4(0.57g)を添加する。混合物を2.5時間の間撹拌し、次いで、酢酸エチル/メタノール(9:1;20mL)および水(20mL)を添加する。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲル(70:30→0:1のシクロヘキサン/酢酸エチル)上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法1):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=340[M+H]+。
ステップ3:エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-ホルミルフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.81分。
ステップ4:1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.72分。
1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体126のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=1.03分。
ステップ2:1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.63分。
1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドおよび6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製し;ヒューニッヒ塩基の代わりにK2CO3およびDMFの代わりにNMPを120℃で使用する。
LC(方法2):tR=1.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=302/304(Br)[M+H]+。
ステップ2:(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メタノール
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=304/306(Br)[M+H]+。
ステップ3:エチル1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メタノールおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=426/428(Br)[M+H]+。
ステップ4:1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.68分。
1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メタノールおよびエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.91分。
ステップ2:エチル1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体126のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートおよびシアン化亜鉛(II)から、標題化合物を調製する。LC(方法1):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=373[M+H]+。
ステップ3:1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(2-シアノ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=345[M+H]+。
1-[(2-クロロ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
エチル1-[(2-ブロモ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(200mg)、塩化銅(I)(92mg)およびNMPの混合物を、160℃で2.5時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(HPLC;ACN/水/アンモニア)にかけることで、標題化合物が得られる。
LC(方法2):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=382[M+H]+。
ステップ2:1-[(2-クロロ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(2-クロロ-4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}フェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法1):tR=0.67分;質量スペクトル(ESI-):m/z=352[M-H]-。
1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ1に記載されているものに類似した手順に従って、2,4-ジフルオロベンズアルデヒドおよび6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製し;ヒューニッヒ塩基の代わりにK2CO3およびDMFの代わりにNMPを使用する。質量スペクトル(ESI+):m/z=242[M+H]+。
ステップ2:(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メタノール
中間体111のステップ2に記載されているものに類似した手順に従って、4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=244[M+H]+。
ステップ3:エチル1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メタノールおよびエチル1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ステップ4:1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=0.79分。
1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ3に記載されているものに類似した手順に従って、(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メタノールおよびエチル1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
LC(方法2):tR=1.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=366[M+H]+。
ステップ2:1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
中間体111のステップ4に記載されているものに類似した手順に従って、エチル1-[(4-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
(実施例1)
1-[(2-クロロ-6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}ピリジン-3-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド
LC(方法1):tR=0.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=475[M+H]+。
1-[(2-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-5-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキシアミド
1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシアミド
LC(方法1):tR=0.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=485[M+H]+。
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド
1-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メチルピリジン-3-イル)メチル]-3-(ヒドロキシメチル)-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド
1-[(2-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-4-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド
LC(方法1):tR=0.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=454[M+H]+。
3-[(6-{3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド
LC(方法1):tR=0.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=448[M+H]+。
1-[(6-{6,6-ジフルオロ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル}-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド
1-[(2-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-4-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-N-[(4R)-1-メチル-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[d]イミダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシアミド
Claims (30)
- 式(I)
(式中
Yは、
これらの各々は、1個または2個の独立の置換基R1で置換されており、および
アスタリスク付きの結合は、式(I)のRおよびCH 2 基の結合部位を示し、
Rは、5-アザスピロ[2.3]ヘキサン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン、6-アザスピロ[3.4]オクタン、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、6-アザスピロ[2.5]オクタン、5-アザスピロ[2.5]オクタン、7-アザスピロ[3.5]ノナン、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、からなる群から選択され、
これらの各々は、N原子を介して式(I)におけるY基に結合されており、
これらの各々は、F、CH 3 、CN、CH 2 OH、OHおよびOCH 3 からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、および
これらの各々は、FおよびCH 3 からなる群から選択される1個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Arは、
これは、1個の置換基R 3 で置換されていてもよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式(I)のC=O基およびCH 2 基の結合部位を示し、
R1は、H、ハロゲン、1~5個のFで置換されていてもよいC1-4-アルキル、1個のCH3、CNまたはOH基で置換されていてもよいC3-4-シクロアルキル、CN、1~5個のFで置換されていてもよいO-C1-3-アルキル、CN、OHおよびO-C1-3-アルキルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよいC1-3-アルキル
からなる群から選択され、および
R3は、F、Cl、Br、CN、1~3個のFで置換されていてもよいC1-3 -アルキル、HO-C1-4-アルキレン、C1-2 -アルキル-O-C1-2-アルキレン、および1~3個のFで置換されていてもよいO-C1-2 -アルキル、からなる群から選択される。) - R 1 が、H、F、Cl、Br、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、シクロプロピル、シクロブチル、CHF 2 、CF 3 、CN、1-シアノシクロプロパ-1-イル、CH 2 CN、C(CH 3 ) 2 CN、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、CH(OH)CH 3 、CH 2 CH 2 CH 2 OH、CH(CH 3 )CH 2 OH、C(OH)(CH 3 ) 2 、CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 2 CH 3 、O-CH 3 、O-CH 2 CH 3 、およびO-CF 3 、からなる群から選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R 1 が、H、F、Cl、Br、CH 3 、CH 2 CH 3 、CHF 2 、CN、CH 2 OH、およびCH 2 OCH 3 、からなる群から選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R 3 が、Cl、CN、CH 3 、CF 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 CH 2 OH、C(CH 3 ) 2 OH、およびCH 2 OCH 3 、からなる群から選択される、
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R 3 が、Cl、およびCN、からなる群から選択される、
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、任意に、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、および1種または複数の追加の治療剤を含み、任意に、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
- 1種または複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および/または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および/またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、
請求項22に記載の医薬組成物。 - 請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、医薬組成物の製造における使用。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の1種または複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、眼球疾患の処置のための医薬組成物。
- 処置される眼球疾患が、糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性および/または脈絡膜血管新生からなる群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 処置される眼球疾患が、年齢関連黄斑変性である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 眼球疾患の処置のための医薬組成物の製造における、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 処置される眼球疾患が、糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性および/または脈絡膜血管新生からなる群から選択される、請求項28に記載の使用。
- 処置される眼球疾患が、滲出型年齢関連黄斑変性である、請求項28に記載の使用。
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