JP2023067881A - 血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキシアミド誘導体 - Google Patents

血漿カリクレイン阻害剤としての複素芳香族カルボキシアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】血漿カリクレイン阻害剤である新規な複素芳香族カルボキシアミド誘導体およびその薬学的に許容される塩を提供する。【解決手段】式（Ｉ）（式中、Ｙ、ＲおよびＡｒは、明細書および請求項に定義されている通りである）の複素芳香族カルボキシアミドおよびその薬学的に許容される塩は、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患の処置のための方法において使用することができる。TIFF2023067881000539.tif43108【選択図】なし

Description

この発明は、血漿カリクレイン阻害剤である新規な複素芳香族カルボキシアミド誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、前記化合物の合成の中間体、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、ならびに血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患の処置のための方法におけるその使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病性合併症、眼球疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性、脈絡膜血管新生、遺伝性血管浮腫および脳卒中後の脳浮腫の予防および／または治療に適当である。
血漿カリクレイン（ＰＫＫ）は、活性化されると他の基質を処理することに加えてキニノーゲンからキニンを遊離することができる活性ＰＫＫをもたらす、遊離チモーゲンとして、または高分子量キニノーゲンに結合したヘテロ二量体複合体としてのいずれかで、血漿中を循環する不活性血漿プレカリクレインとして肝臓において肝実質細胞によって分泌されるトリプシン様セリンプロテアーゼである。キニンは、ブラジキニン受容体などのＧタンパク質共役型受容体を介して作用する炎症の強力な媒介物質である。
ＰＫＫは、多数の炎症性障害において役割を果たすと思われ、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、網膜症または糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に重大な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞状黄斑浮腫（ＣＭＥ）、白内障摘出に続くＣＭＥ、凍結療法によって誘発されるＣＭＥ、ぶどう膜炎によって誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞（例えば、網膜中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞または半側網膜静脈閉塞）に続くＣＭＥ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障外科手術した関連の合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、乾燥型および滲出型年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）、後部硝子体剥離（ＰＶＤ）、例えば組織および／または臓器移植と関連する文脈の全ての種類における虚血再灌流損傷、外科手術誘発脳損傷、局所脳虚血、全脳虚血、神経膠腫関連浮腫、脊髄損傷、疼痛、虚血、局所脳虚血、神経および認知欠陥、深部静脈血栓症、脳卒中（脳卒中後の中枢神経系における浮腫を含める）、心筋梗塞、後天性血管浮腫、薬物関連浮腫（ＡＣＥ阻害剤誘発浮腫、同様に組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）誘発血管浮腫を含める）、高地脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、浸透圧性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線誘発浮腫、リンパ浮腫、外傷性脳損傷、出血性脳卒中（例えば、脳卒中またはクモ膜下脳卒中）、脳内出血、虚血性脳卒中の出血性形質転換、損傷または外科手術と関連する脳外傷、脳動脈瘤、動脈－静脈奇形、外科手技（例えば、心胸郭外科手術、例えば、心肺バイパスまたは冠動脈バイパス移植）中の失血の低減、痒み、炎症構成成分を有する障害（多発性硬化症など）、てんかん、脳炎、アルツハイマー病、過剰な日中の眠気、本態性高血圧症、糖尿病または高脂質血症と関連する血圧の増加、腎機能不全、慢性腎臓疾患、心不全、ミクロアルブミン尿、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性の増加（例えば、網膜血管透過性の増加、脚、足、足首血管透過性の増加）と関連する障害、脳出血、血液凝固障害、例えば、血栓症、深部静脈血栓症、線維素溶解処置後からの凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、感染関節炎）、ループス、痛風、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ））、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリック症候群から生じる合併症、感染性疾患、アストロサイト活性化関連疾患（例えば、アルツハイマー病または多発性硬化症）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ病、脳卒中、てんかんおよび外傷（例えば、脳外傷）、アレルギー性浮腫、例えば、慢性アレルギー性副鼻腔炎または通年性鼻炎における気流閉塞症；急性喘息における気流閉塞症；全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）と関連する漿膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）関連の肺炎、線維性疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎損傷、ならびに他の疾患などの障害において多くの影響を有し得る。ＰＫＫは、その上、血液透析中の過敏症反応および血栓症において重要な役割を果たすと思われる。
本発明の化合物のようなＰＫＫ阻害剤は、例えば前文において記述されている通りの広範囲の障害の処置において有用であると考えられ；特に、それらは、糖尿病性網膜症および糖尿病黄斑浮腫または浮腫関連の疾患と関連する網膜血管透過性を低減するための処置として有用性を有するはずである。
ＰＫＫ阻害剤は、疾患における浮腫形成、例えば虚血再灌流損傷に関連した浮腫形成、網膜症または浮腫関連の疾患、例えば、遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫および脳浮腫の処置において特に有用であるはずである。ＰＫＫ阻害剤は、網膜症、例えば、糖尿病および／または高血圧症と関連する網膜症の処置において、ならびに黄斑浮腫、例えば、糖尿病および／または高血圧症と関連する黄斑浮腫の処置において殊に有用であると考えられる。
脳出血、腎症、心筋症およびニューロパチーなどの糖尿病の他の合併症は、全てがＰＫＫとの関連を有し、その上、ＰＫＫ阻害剤の標的として考えられ得る。
治療的および／または予防的使用に適当なＰＫＫ阻害剤は、強力におよび高い選択性でＰＫＫに結合するべきである。それらは、胃腸管からよく吸収され、十分に代謝的に安定であり、好都合な薬物動態学的特性を有するべきである。それらは、非毒性であり、副作用を実証しないべきである。
低分子量ＰＫＫ阻害剤は、当技術分野において知られており、例えば、ＷＯ２００９／０９７１４１、ＷＯ２０１３／１１１１０７、ＷＯ２０１３／１１１１０８、ＷＯ２０１４／１８８２１１、ＷＯ２０１７／０７２０２０、ＷＯ２０１７／０７２０２１およびＷＯ２０１８／１９２８６６に開示されている化合物である。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023067881000001
 の化合物
（式中、
Ｙは、
Figure 2023067881000002
 からなる群Ｙ－Ｇ１から選択され、これらの各々は、１個または２個の独立の置換基Ｒ1で置換されており；
Ｒは、
環員として１～２個のＮ原子、ならびに任意に、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１個の環員を含有する飽和６～１２員二環式環系
からなる群Ｒ－Ｇ１から選択され、
ただし、環系は、環員間の任意のヘテロ原子－ヘテロ原子結合を含有しないという条件であり、
ここで、前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）におけるＹ基に付着されており、
ここで、前記環系は、１～６個のＦで置換されていてよく、Ｃ1-3－アルキル、ＣＮ、ＨＯ－Ｃ1-3－アルキレン、ＯＨ、およびＣ1-3－アルキル－Ｏからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてよく；
Ａｒは、
１～４個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１～２個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員ヘテロアリール、ならびに６員環に縮合された５員環からなり１～４個のＮ原子を含有する９員ヘテロアリール
からなる群Ａｒ－Ｇ１から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して式（Ｉ）におけるカルボニル基に、および５員環の隣接していないＣ原子またはＮ原子を介して式（Ｉ）におけるＣＨ2基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく；
Ｒ1は、
Ｈ、ハロゲン、１～５個のＦで置換されていてよいＣ1-4－アルキル、１個のＣＨ3、ＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－シクロアルキル、ＣＮ、１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-3－アルキル、ＣＮ、ＯＨおよびＯ－Ｃ1-3－アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよいＣ1-3－アルキル
からなる群Ｒ1－Ｇ１から選択され；
Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、１～５個のＦで置換されていてよいＣ1-4－アルキル、Ｃ3-4－シクロアルキル、ＨＯ－Ｃ1-4－アルキレン、Ｃ1-3－アルキル－Ｏ－Ｃ1-3－アルキレン、および１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-4－アルキル
からなる群Ｒ3－Ｇ１から選択され；
ここで、前文において記述されている任意の定義において、および別段に特定されていなければ、任意のアルキルもしくはアルキレン基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）
アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶およびその塩、特に、薬学的に許容される共結晶およびその塩、またはその組合せに関する。
第２の態様において、本発明は、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
第３の態様において、本発明は、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
第４の態様において、本発明は、医薬としての使用のための、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
第５の態様において、本発明は、それを必要とする患者における、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患または状態の処置、即ち、治療および／または防止のための方法に関し、該方法は、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
加えて、本発明は、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患または状態の処置、即ち、治療および／または防止のための医薬の製造における、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物、および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらに、本発明は、それを必要とする患者における、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る疾患または状態の処置、即ち、治療および／または防止ための方法における使用のための、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
第６の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成において貴重な中間体である
Figure 2023067881000003
 からなる群から選択される１種もしくは複数の化合物またはその塩に関する。
本発明のさらなる態様は、前述のおよびこれに続く記載および実施例から直接的に、当業者に明らかになる。
一般用語および定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。本明細書において使用されている通り、しかしながら、それに反して特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有し、以下の慣例が守られる。
「この発明による化合物（単数または複数）」、「式（Ｉ）の化合物（単数または複数）」、「本発明の化合物（単数または複数）」などという用語は、本発明による式（Ｉ）の化合物を示し、その互変異性体、立体異性体ならびにその混合物およびその塩、特に、その薬学的に許容される塩、ならびにこうした化合物の溶媒和物、水和物および共結晶、特に、その薬学的に許容される共結晶を含め、こうした互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物、水和物および共結晶を含める。
その上、具体的に示されていない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名前は、互変異性体および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそのラセミ体、同様に、別々のエナンチオマーの異なる割合における混合物、ジアステレオマーの混合物、または前述の形態のいずれかの混合物を包含するべきであり、ここで、こうした異性体およびエナンチオマー、同様に、その薬学的に許容される塩を含めた塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた例えば水和物などのその溶媒和物、ならびにその薬学的に許容される共結晶および遊離化合物またはその塩の共結晶を含めたその共結晶が存在する。
「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適当な、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合うような化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが挙げられる。
例えば、こうした塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、イソプロパノールもしくはＭｅＣＮまたはその混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用である上に記述されているもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロアセテート塩）も、本発明の一部を構成する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される共結晶」は、親化合物が、１つまたは複数のコフォーマーの助けによりその共結晶を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。その上、開示化合物の溶媒和物および／または塩の共結晶が包含される。
例えば、コフォーマーとしては、水素結合ドナー、例えば、カルボン酸、および水素結合アクセプター、例えば、アミンおよびアミドが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される共結晶は、固体ベース方法、例えば、固体状態粉砕化、溶融押出しおよび溶融結晶化、ならびに液体ベース方法、例えば、溶液結晶化、溶媒蒸発、冷却結晶化、超臨界流体補助結晶化、超音波補助結晶化、スプレー乾燥化、液体補助粉砕化およびプラネタリー製粉化を含めて、当業者に知られている方法によって親化合物から合成することができる。
本発明の化合物が、化学名の形態でおよび式として図示されている場合、いかなる矛盾の場合においても、式が優先する。
下記に定義されている基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続される結合を示すために、サブ式において使用することができる。サブ式における１つ超の付着点、即ち１つ超のアスタリスクの場合において、アスタリスクは、コア分子の接続部分の括弧付きの指定によってさらに特定することができる。
置換基の原子の計算法は、コアにまたは置換基が付着されている基に最も近い原子から出発する。
例えば、「３－カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す：
Figure 2023067881000004
 （式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着されている）。「１－メチルプロピル－」基、「２，２－ジメチルプロピル－」基または「シクロプロピルメチル－」基という用語は、以下の基を表す：
Figure 2023067881000005
 「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子、基または部分上の任意の１個または複数の水素が、示されている群からの選択で置き換えられていることを意味し、ただし、原子の標準原子価は超えられないとともに、置換は許容できるように安定な化合物をもたらすという条件である。
基の定義において、「各Ｘ、ＹおよびＺ基が、で置換されていてよい」などという用語は、各Ｘ基、各Ｙ基および各Ｚ基が、各々別個の基としてまたは各々構成されている基の一部としてのいずれかで、定義されている通りに置換されていてよいことを示す。例えば、「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3－アルキル、Ｃ3-6－シクロアルキル、Ｃ3-6－シクロアルキル－Ｃ1-3－アルキルまたはＣ1-3－アルキル－Ｏ－を示し、ここで、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてよい。」などという定義、アルキルという用語を含む前述の基の各々において、即ち、Ｃ1-3－アルキル基、Ｃ3-6－シクロアルキル－Ｃ1-3－アルキル基およびＣ1-3－アルキル－Ｏ－基の各々において、アルキル部分が、定義されている通りにＬexで置換されていてよいことを意味する。
ｎが１～ｎの整数である「Ｃ1-n－アルキル」という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかで、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または線状の炭化水素基を示す。例えば、Ｃ1-5-アルキルという用語は、Ｈ3Ｃ－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－基、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－基、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－基およびＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－基を包含する。
ｎが２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である「Ｃ1-n－アルキレン」という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかで、１～ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖二価アルキル基を示す。例えば、Ｃ1-4－アルキレンという用語は、－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2－および－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）－を含む。
ｎが整数３～ｎである「Ｃ3-n－シクロアルキル」という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかで、３～ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素基を示す。該環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。こうしたシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ－ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子からなる、ｒ＝０、１または２であるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）rから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式の芳香族環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、全ての可能な異性体形態を含むと意図される。
したがって、「ヘテロアリール」という用語は、以下の例証的な構造を含み；それらは基として図示されておらず、というのは、各形態は、適切な原子価が維持される限り、任意の原子に共有結合を介して付着されていてよいからである：
Figure 2023067881000006
「二環式環系」という用語は、スピロ環式系、縮合系および架橋環系を含めて、２つの接合された環式サブ構造からなる基を意味する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
上記に与えられている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、互いに独立して、上記に与えられている意味の１つを有する。
「処置」および「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的、即ち、治癒的および／または対症的の両方、ならびに防止的、即ち予防の処置を包含する。
治療的処置は、顕性、急性または慢性形態において前記状態のすでに発症した１つまたは複数を有する患者の処置を指す。治療的処置は、特定の適応症の症状を緩和するための対症処置、あるいは適応症の状態を反転させるもしくは部分的に反転させるための、または疾患の進行を停止もしくは遅くさせるための原因処置であってよい。
防止的処置（「防止」）は、疾患の臨床的発病の前に、前記状態の１つまたは複数を発症するリスクがある患者の、前記リスクを低減するための処置を指す。
「処置」および「処置すること」という用語は、症状もしくは合併症の発病を防止もしくは遅延させるための、および疾患、状態もしくは障害の発症を防止もしくは遅延させるための、および／または疾患、状態もしくは障害を取り除くもしくは制御するための、同様に疾患、状態もしくは障害と関連する症状もしくは合併症を軽減するための１種または複数の活性化合物の投与を含む。
この発明が、処置を必要としている患者を指す場合、それは主に、哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特別な疾患もしくは状態を処置もしくは防止する、（ｉｉ）特別な疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱させる、寛解させるもしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特別な疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発病を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
発明の詳細な説明
本発明は、有効な血漿カリクレイン（ＰＫＫ）阻害剤であるとともに、以下に限定されないが、糖尿病性合併症、眼球疾患および浮腫関連疾患、特に、糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性、脈絡膜血管新生、遺伝性血管浮腫および脳卒中後の脳浮腫を含めて、ＰＫＫ阻害によって影響を及ぼされ得る疾患および／または状態の処置のための医薬として使用するための適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を有する新規な複素芳香族カルボキシアミド誘導体を開示する。
本発明の化合物は、増強された効力、高い代謝および／または化学的安定性、高い選択性、安全性および耐容性、増強された可溶性、増強された透過性、望ましい血漿タンパク質結合性、増強された生物学的利用能、改善された薬物動態プロファイル、ならびに安定な塩を形成するための可能性など、いくつかの利点を提供することができる。
本発明の化合物
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）
Figure 2023067881000007
 （式中、Ｙ、ＲおよびＡｒは、前文および後文の通りに定義されている）
の化合物は、ＰＫＫの強力な阻害剤であるとともに、選択性、安全性および耐容性、代謝および／または化学的安定性、薬物動態学的および物理化学的特徴、可溶性、透過性、血漿タンパク質結合性、生物学的利用能ならびに／または安定な塩を形成するための可能性に関して好都合な特性を呈することが見出されている。特に、それらは、ヒトＰＫＫに対する高い効力および有意な選択性、例えば、対様々なセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト組織カリクレイン１（ＴＫ１）、同様に、生理的に関連のｐＨ値での適切な可溶性および高い代謝安定性の有利な組合せを提供する。加えて、変異原性の低い潜在性、ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ２Ｃ８のようなシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、ならびにＣＹＰ３Ａ４の機序ベース阻害に関する低い傾向など、有利な安全性特色が呈される。
そのため、前文もしくは後文に定義されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＰＫＫ阻害によって影響を及ぼされ得る疾患および／または状態の処置において有用であると予想される。
したがって、本発明の一態様によると、式（Ｉ）
Figure 2023067881000008
 （式中、Ｙ、ＲおよびＡｒは、前文または後文の通りに定義されている）
の化合物、同様に、アイソフォーム、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、共結晶、およびその塩、特に薬学的に許容される共結晶およびその塩が提供される。
別段に明記されていない限り、基、残基および置換基、特にＹ、Ｒ、Ａｒ、Ｒ1およびＲ3は、前文および後文の通りに定義されている。式（Ｉ）の化合物の立体化学と同様に、置換基Ｙ、Ｒ、Ａｒ、Ｒ1およびＲ3の一部の好ましい意味は、本発明の実施形態として後文に与えられている。任意のおよび各々のこれらの定義および実施形態は、互いに組み合わせることができる。
Ｙ：
一実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000009
 からなる群Ｙ－Ｇ１から選択され、
これらの各々は、１個または２個の独立の置換基Ｒ1で置換されている。
別の実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000010
 からなる群Ｙ－Ｇ２から選択され、
これらの各々は、１個または２個の独立の置換基Ｒ1で置換されており、
アスタリスク付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000011
 からなる群Ｙ－Ｇ３から選択され、
これらの各々は、１個または２個の置換基Ｒ1で置換されており、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000012
 からなる群Ｙ－Ｇ４から選択され、
これらの各々は、１個の置換基Ｒ1で置換されており、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000013
 からなる群Ｙ－Ｇ５から選択され、
これらの各々は、１個の追加の置換基Ｒ1で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000014
 からなる群Ｙ－Ｇ６から選択され、
これは、１個の追加の置換基Ｒ1で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ｙは、
Figure 2023067881000015
 からなる群Ｙ－Ｇ７から選択され、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す。
Ｒ：
一実施形態によると、Ｒは、
環員として１～２個のＮ原子を含有する飽和６～１２員二環式環系、ならびに任意に、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１個の環員
からなる群Ｒ－Ｇ１から選択され、
ただし、環系は、環員間の任意のヘテロ原子－ヘテロ原子結合を含有しないという条件であり、
ここで、前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）におけるＹ基に付着されており、
ここで、前記環系は、１～６個のＦで置換されていてよく、Ｃ1-3－アルキル、ＣＮ、ＨＯ－Ｃ1-3－アルキレン、ＯＨ、およびＣ1-3－アルキル－Ｏからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてよい。
別の実施形態によると、Ｒは、
環員として１個のＮ原子および任意に１個のＯ原子を含有する飽和６～１０員二環式環系
からなる群Ｒ－Ｇ２から選択され、
ここで、環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）におけるＹ基に付着されており、
ここで、環系は、Ｆ、Ｃ1-3－アルキル（好ましくはＣＨ3）、ＣＮ、ＨＯ－Ｃ1-3－アルキレン（好ましくはＨＯＣＨ2）、ＯＨ、およびＣ1-3－アルキル－Ｏ－（好ましくはＣＨ3Ｏ）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよく、
ここで、環系は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で追加として置換されていてよい。
別の実施形態によると、Ｒは、
５－アザスピロ［２．３］ヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、６－アザスピロ［２．５］オクタン、５－アザスピロ［２．５］オクタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、および３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
からなる群Ｒ－Ｇ３から選択され、
これらの各々は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）におけるＹ基に付着されており、
これらの各々は、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨおよびＯＣＨ3からなる、好ましくはＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよく、
これらの各々は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されていてよい。
別の実施形態によると、Ｒは、
Figure 2023067881000016
 からなる群Ｒ－Ｇ４から選択される。
別の実施形態によると、Ｒは、
Figure 2023067881000017
 からなる群Ｒ－Ｇ５から選択される。
別の実施形態によると、Ｒは、
Figure 2023067881000018
 および
からなる群Ｒ－Ｇ６から選択される。
別の実施形態によると、Ｒは、
Figure 2023067881000019
 からなる群Ｒ－Ｇ７から選択される。
別の実施形態によると、Ｒは、
Figure 2023067881000020
 からなる群Ｒ－Ｇ８から選択される。
Ａｒ：
一実施形態によると、Ａｒは、
１～４個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１～２個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員ヘテロアリール、ならびに６員環に縮合された５員環からなり、１～４個のＮ原子を含有する９員ヘテロアリール
からなる群Ａｒ－Ｇ１から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して式（Ｉ）におけるカルボニル基に、および５員環の隣接していないＣ原子またはＮ原子を介して式（Ｉ）におけるＣＨ2基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよい。
別の実施形態によると、Ａｒは、
１～３個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員ヘテロアリール、ならびに６員環に縮合された５員環からなり、１～３個のＮ原子を含有する９員ヘテロアリール
からなる群Ａｒ－Ｇ２から選択され、
ここで、前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して式（Ｉ）におけるカルボニル基に、および５員環の隣接していないＣ原子またはＮ原子を介して式（Ｉ）におけるＣＨ2基に付着されており、
ここで、前記ヘテロアリールは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよい。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000021
 からなる群Ａｒ－Ｇ３、ならびにその互変異性体から選択され、
これらの各々は、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000022
 からなる群Ａｒ－Ｇ４から選択され、
これらの各々は、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000023
 からなる群Ａｒ－Ｇ５から選択され、
これは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000024
 からなる群Ａｒ－Ｇ６から選択され、
これは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000025
 からなる群Ａｒ－Ｇ７、およびその互変異性体から選択され、
これらの各々は、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000026
 からなる群Ａｒ－Ｇ８から選択され、
これは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000027
 からなる群Ａｒ－Ｇ９から選択され、
これらの各々は、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000028
 からなる群Ａｒ－Ｇ１０から選択され、
これらの各々は、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
別の実施形態によると、Ａｒは、
Figure 2023067881000029
 からなる群Ａｒ－Ｇ１１から選択され、
これは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す。
Ｒ1：
一実施形態によると、Ｒ1は、
Ｈ、ハロゲン、１～５個のＦで置換されていてよいＣ1-4－アルキル、１個のＣＨ3、ＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－シクロアルキル、ＣＮ、１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-3－アルキル、ＣＮ、ＯＨおよびＯ－Ｃ1-3－アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよいＣ1-3－アルキル
からなる群Ｒ1－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～５個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨもしくはＯ－Ｃ1-2－アルキル基で置換されていてよいＣ1-2－アルキル、１個のＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－アルキル、１個のＣＨ3、ＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－シクロアルキル、１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-2－アルキル
からなる群Ｒ1－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＣＮ、１－シアノシクロプロパ－１－イル、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ－ＣＨ3、Ｏ－ＣＨ2ＣＨ3、およびＯ－ＣＦ3
からなる群Ｒ1－Ｇ３から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、およびＣＨ2ＯＣＨ3
からなる群Ｒ1－Ｇ４から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、Ｈからなる群Ｒ1－Ｇ５から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群Ｒ1－Ｇ６から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、ＣＨ3からなる群Ｒ1－Ｇ７から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、ＣＨ2ＣＨ3からなる群Ｒ1－Ｇ８から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、シクロプロピルおよびシクロブチル
からなる群Ｒ1－Ｇ９から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、ＣＨＦ2およびＣＦ3からなる群Ｒ1－Ｇ１０から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、ＣＮからなる群Ｒ1－Ｇ１１から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
１－シアノシクロプロパ－１－イル、ＣＨ2ＣＮ、およびＣ（ＣＨ3）2ＣＮ
からなる群Ｒ1－Ｇ１２から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨからなる群Ｒ1－Ｇ１３から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（ＯＨ）（ＣＨ3）2
からなる群Ｒ1－Ｇ１４から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ1は、
ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ－ＣＨ3、Ｏ－ＣＨ2ＣＨ3、およびＯ－ＣＦ3
からなる群Ｒ1－Ｇ１５から選択される。
Ｒ3：
一実施形態によると、Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、１～５個のＦで置換されていてよいＣ1-4－アルキル、Ｃ3-4－シクロアルキル、ＨＯ－Ｃ1-4－アルキレン、Ｃ1-3－アルキル－Ｏ－Ｃ1-3－アルキレン、および１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-4－アルキル
からなる群Ｒ3－Ｇ１から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ3は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、１～３個のＦで置換されていてよいＣ1-3－アルキル、ＨＯ－Ｃ1-4－アルキレン、Ｃ1-2－アルキル－Ｏ－Ｃ1-2－アルキレン、および１～３個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-2－アルキル
からなる群Ｒ3－Ｇ２から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ3は、
Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、およびＣＨ2ＯＣＨ3
からなる群Ｒ3－Ｇ３から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ3は、ＣｌおよびＣＮからなる群Ｒ3－Ｇ４から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ3は、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびＣＨ（ＣＨ3）2からなる群Ｒ3－Ｇ５から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ3は、
ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、およびＣ（ＣＨ3）2ＯＨ
からなる群Ｒ3－Ｇ６から選択される。
別の実施形態によると、Ｒ3は、ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群Ｒ3－Ｇ７から選択される。
立体化学：
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物の立体化学は、式（Ｉ．１）
Figure 2023067881000030
 に従う。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物の立体化学は、式（Ｉ．２）
Figure 2023067881000031
 に従う。
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい亜属実施形態は、以下の表１において実施形態（Ｉ－ａ）から（Ｉ－ｒ）として説明されており、ここで、上述されている置換基定義が使用される。例えば、コラムＲ1および列（Ｉ－ａ）におけるエントリーＧ１は、実施形態（Ｉ－ａ）において、置換基Ｒ1が、Ｒ1－Ｇ１と指定された定義から選択されることを意味する。同じことが同様に、一般式に組み込まれている他の可変物に当てはまる。
Figure 2023067881000032
特に好ましいのは、Ｙ、Ｒ、Ａｒ、Ｒ1およびＲ3の定義に関して、表１の亜属実施形態（Ｉ－ａ）から（Ｉ－ｒ）に対応するような亜属実施形態（Ｉ．１－ａ）から（Ｉ．１－ｒ）であるが、ここで、該化合物の立体化学は、式（Ｉ．１）に従う。
別の好ましい実施形態によると、本発明の化合物の立体化学は、Ａｒが群Ａｒ－Ｇ５から選択される式（Ｉ．１）に従う。
別の好ましい実施形態によると、本発明の化合物の立体化学は、Ａｒが群Ａｒ－Ｇ６から選択される式（Ｉ．１）に従う。
別の好ましい実施形態によると、本発明の化合物の立体化学は、Ａｒが群Ａｒ－Ｇ８から選択される式（Ｉ．１）に従う。
特に好ましい化合物は、その互変異性体、その塩、またはその任意の溶媒和物、水和物もしくは共結晶を含めて、実施例セクションおよび実験データに記載されているものである。
調製
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に知られているとともに有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013に記載されている方法を使用して得ることができる。好ましくは、該化合物は、より完全に後文に説明されている調製の方法、特に、実験セクションに記載されている通りの調製の方法に類似して得られる。一部の場合において、反応スキームを実施する際に採用される順序は、変動することができる。当業者に知られているが本明細書において詳細に記載されていないこれらの反応の変形も、使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般的プロセスは、次に続くスキームを研究するとすぐに当業者に明らかになる。出発化合物は、市販で利用可能であるか、または文献もしくは本明細書に記載されている方法によって調製することができるか、または類似もしくは同様の方式で調製することができる。反応が実施される前に、出発化合物における任意の対応する官能基は、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に自明であるとともに、文献に、例えば、“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載されている方法を使用して、反応順序内の適当な段階で、再び切断することができる。
Figure 2023067881000033
 スキーム１：式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩ）の適当な酸（遊離酸、またはＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+など適当な金属カチオンとのカルボキシレートのいずれかとして）および式（ＩＩＩ）の適当なアミン（遊離アミン、または塩酸塩、臭化水素酸塩などなどの塩のいずれかとして）を、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、および１－メチル－２－ピロリジノン）中で、適当なカップリング剤（例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾル－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド試薬など）および塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン、ピリジンなど）の存在下で反応させることでアミド結合を形成することによって調製することができ；スキーム１におけるＹ、ＲおよびＡｒは、前文で定義されている通りの意味を有する。代替として、カルボン酸は、カルボン酸塩化物（例えば、ＤＣＭ中の塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用する）に転化され、そのままでアミン（ＩＩＩ）と、適する塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン、ピリジンなど）の存在下でカップリングされる。
Figure 2023067881000034
 Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジル
スキーム２：Ｙ、ＲおよびＡｒが前文で定義されている通りの意味を有する式（ＩＩ）の酸は、好ましくは、Ｒ5の性質に依存して加水分解または水素化分解を介して、対応するエステル（ＩＶ）から調製される。エチルまたはメチルエステルなどの低級アルキル基エステルは、好ましくは、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの水酸化物塩を用いる、水および適当な混和性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４－ジオキサン、またはこれらの混合物）の混合物中での、周囲温度または昇温での加水分解によって切断される。該酸は、金属カチオンとの塩としてまたは遊離酸としてのいずれかで単離することができる。ｔｅｒｔ－ブチルエステルは、好ましくは、酸（例えば、塩酸またはＴＦＡ）を用いる、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、１，４－ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、水、またはこれらの混合物）中での処理によって切断される。ベンジルエステルは、好ましくは、適当な触媒（例えば、炭素上のパラジウム）を用いる、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、またはＥｔＯＡｃ）中での、水素の雰囲気下（好ましくは１～５バール）での水素化分解によって切断される。
Figure 2023067881000035
 Ｔ1およびＴ2は、互いに独立して、Ｎ、Ｃ－ＨまたはＣ－Ｒ3であるか；または
Ｔ1およびＴ2は、縮合環化されたベンゾ、ピリドまたはピリミド環を一緒に形成し、これはＲ3で一置換されていてよく；
Ｔ3＝ＣＨまたはＮであり；
Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジルである。
スキーム３：化合物（ＩＩ’）の一部は、光延反応の条件（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、トルエンなどの溶媒中で、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、またはジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）と組み合わされるトリフェニルホスフィンまたはトリ－ｎ－ブチルホスフィン）を用いるアルコール（Ｖ）とエステル（ＶＩ）との反応によって調製することができ；スキーム３におけるＹ、ＲおよびＲ3は、前文で定義されている通りの意味を有する。アルコール（Ｖ）は、後にＲを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Ｙまたは脱離基上に所望の残基Ｒを保有することができる。代替として、化合物（ＩＩ’）の一部は、アルコール（Ｖ）およびエステル（ＶＩ）を、ルイス酸またはブレンステッド酸（例えば、４－トルエンスルホン酸）の存在下で、適する溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて昇温（２０℃から１２０℃）で反応させることによって得ることができる。
Figure 2023067881000036
 Ｔ1およびＴ2は、互いに独立して、Ｎ、Ｃ－ＨもしくはＣ－Ｒ3であるか；または
Ｔ1およびＴ2は、縮合環化されたベンゾ、ピリドまたはピリミド環を一緒に形成し、これはＲ3で一置換されていてよく；
Ｔ3＝ＣＨまたはＮであり；
Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジルであり；
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3などの脱離基である。
スキーム４：化合物（ＩＩ’）の一部は、Ｃｌ、Ｂｒまたはメシルオキシ（メタンスルホニルオキシ）などヘテロアリールメチル位置で脱離基を保有する化合物（ＶＩＩ）とエステル（ＶＩ）との、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミン）の存在下で適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中での反応によって調製することもでき；スキーム４におけるＹ、ＲおよびＲ3は、前文で定義されている通りの意味を有する。化合物（ＶＩＩ）は、後にＲを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Ｙまたは脱離基上に所望の残基Ｒを保有することができる。
Figure 2023067881000037
 Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジルであり；
Ｈａｌ＝ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3などの脱離基である。
スキーム５：ＹおよびＲが前文に定義されている意味を有する式（ＩＩ”）の一部のエステルは、ＤＭＦまたは別の適当な溶媒中にてアジ化ナトリウムを用いる、対応するアルキルハロゲン化物（臭化物または塩化物）または式（ＶＩＩ）のスルホネート（例えば、メシレート）の処理で式（ＶＩＩＩ）の中間体を得ることによって調製することができ、これは次いで、適当なプロピオール酸エステルと、銅媒介条件（例えば、水／ｔｅｒｔ－ブタノール中の触媒硫酸銅およびアスコルビン酸ナトリウムとのエチルプロピオレートまたはｔｅｒｔ－ブチルプロピオレート）下で反応させることで、化合物（ＩＩ”）が得られる。代替として、アジ化物（ＶＩＩＩ）は、式（Ｖ）（またはＨａｌがＯＨである（ＶＩＩ））のアルコールから、ＤＢＵなどの適当な塩基の存在下で適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中にてジフェニルホスホリルアジドを用いる処置によって得ることができる。化合物（ＶＩＩ）は、後にＲを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Ｙまたは脱離基上に所望の残基Ｒを保有することができる。
Figure 2023067881000038
 化合物（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＩＩ’’’）について：Ｔ1およびＴ3は、ＣＨ、Ｃ－Ｒ3およびＮから独立して選択され、Ｔ2は、Ｎ－Ｒ3、ＯおよびＳから選択され；
化合物（Ｘ’）について：Ｔ2およびＴ3は、ＣＨ、Ｃ－Ｒ3およびＮから独立して選択され、Ｔ1は、Ｎ－Ｒ3、ＯおよびＳから選択され；
化合物（Ｘ”）について：Ｔ1およびＴ2は、ＣＨ、Ｃ－Ｒ3およびＮから独立して選択され、Ｔ3は、Ｎ－Ｒ3、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジルであり；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
スキーム６：Ｙ、ＲおよびＲ3が前文に定義されている意味を有する式（ＩＩ’’’）のエステルは、アルコール（ＸＩＩ）から、文献に報告されている周知の方法を用いるヒドロキシル基と水素とのの置き換えによって調製することができる（例えば、ＤＣＭ中のトリエチルシランおよびＴＦＡもしくは三フッ化ホウ素エーテレート、またはＴＨＦまたはＥｔＯＨなどの溶媒中で炭素上のパラジウムの存在下での水素）。アルコール（ＸＩＩ）は、ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ）または別の有機金属の誘導体をアルデヒド（ＩＸ）に添加することによって調製することができ、それは順じて、その対応するアルコールから、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはジエチルエーテル）中にて低温から周囲温度での酸化（例えば、デス－マーチン酸化またはスワーン酸化）によって得ることができる。ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ）は、ハロゲン金属交換反応の後に、（Ｘ）の対応する臭化物またはヨウ化物から、ＴＨＦ中の塩化リチウムと任意に組み合わされるイソプロピル塩化マグネシウムを使用して低温で得ることができる。代替として、マグネシウム金属は、炭素ハロゲン結合の中に挿入されることで、ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ）を提供する。化合物（ＩＸ）および（ＸＩＩ）は、後にＲを導入する代わりに、ヘテロ芳香族環Ｙまたは脱離基上に所望の残基Ｒを保有することができる。
化合物（Ｘ’）および（Ｘ”）から出発して、化合物（ＩＩ’’’）の対応する類似体は、上記に詳述されている原理要旨を用いて入手可能である（（Ｘ’）のためのスキーム７を参照されたい）。
Figure 2023067881000039
 Ｔ2およびＴ3は、ＣＨ、Ｃ－Ｒ3およびＮから独立して選択され、Ｔ1は、Ｎ－Ｒ3、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジルであり；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
スキーム７：Ｙ、ＲおよびＲ3が前文に定義されている意味を有する式（ＩＩ””）の化合物は、異性体ハロゲン化マグネシウム（ＸＩ’）を使用してスキーム６に詳述されている化合物に類似した様式で調製することができる。
Figure 2023067881000040
 ＬＧ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどの脱離基；Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4＝独立してＮまたはＣ－Ｒ1
Ｒ6＝ＣＯＯＲ5、ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2－Ａｒ－ＣＯＯＲ5；Ｒ5＝Ｃ1-4－アルキルまたはベンジル
スキーム８：式（ＸＶ）の中間体は、芳香族化合物（ＸＩＩＩ）およびアミン（ＸＩＶ）から、ヘテロ芳香族環上の求核置換反応または遷移金属触媒カップリング反応のいずれかを介して調製することができ；スキーム８におけるＡｒ、ＲおよびＲ1は、前文に定義されている意味を有する。化合物（ＸＩＶ）中のＮとの（ＸＩＩＩ）中のヘテロ芳香族環上の脱離基の求核置換は、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン）の存在下で適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）中にて周囲温度または昇温で行うことができる。遷移金属触媒カップリング反応は、好ましくは、ウルマンまたはブッフワルド－ハートウィッグカップリング反応と称される有機化学の文献に報告されている手順に類似して、適当な銅もしくはパラジウム塩またはその複合体を使用し、任意に追加のリガンドと組み合わされて、塩基の存在下および適する溶媒中にて実施される。
Figure 2023067881000041
 スキーム９：エナンチオ純粋なアミン（ＩＩＩ．１）は、ケトン（ＸＶＩ）から、スキーム９に詳述されている通りに調製することができる。全体的な合成は、３ステップを含み、ケトンとエナンチオ純粋なｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドとの縮合から、チタンアルコラート（例えば、Ｔｉ（ＯＥｔ）4またはＴｉ（ＯiＰｒ）4）などの脱水剤の存在下で適する溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、または無溶媒）中にて周囲温度または昇温で出発することで、対応するエナンチオ純粋なｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル化イミン（ＸＶＩＩ）を発生させる。イミン（ＸＶＩＩ）は、対応するｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル化アミン（ＸＶＩＩＩ）に、水素化物（例えば、リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、Ｌ－セレクトライド、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）を使用して適する溶媒（例えば、使用される水素化物供給源に依存してＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨなど）中にてジアステレオ選択的に還元することができる。ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基は、酸（例えば、ＴＦＡまたは塩酸）を使用して適当な溶媒（例えば、トルエン、ＤＣＭ、ジオキサン、アルコール、水など）中にて周囲温度または昇温で切り離すことができる。
ラセミ体（ＩＩＩ）および逆エナンチオマー（ＩＩＩ．２）は、ラセミｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミンおよびエナンチオ純粋な（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミンを、それぞれ上に記載されている経路で用いることによって得られる。
代替として、化合物（ＩＩＩ．１）およびそのエナンチオマー（ＩＩＩ．２）は、ケトン（ＸＶＩ）から、３－ステップ合成順序を介して、化合物（ＸＶＩ）中のケトン部分のエナンチオ選択的還元で出発し、有機化学の文献（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-3; Org. Lett. 2010, 12, 1756-9; Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 949-958；Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2659-2681；Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3635-40；およびそこに引用されている参照）に報告されている条件を使用して、対応するエナンチオ純粋なまたはエナンチオ富化されたアルコールを与えることによって得ることができる。こうして形成されたヒドロキシル基は、次いで、保護またはマスクされたアンモニア基、例えば、フタルイミドまたは（ｔｅｒｔ－Ｂｕ－ＯＣＯ）2Ｎと、立体特異的な光延または光延型反応（例えば、トリフェニルホスフィンもしくはジメチルアゾジカルボキシレートと組み合わされたトリ－ｎ－ブチルホスフィン、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ＤＢＡＤ、アゾジカルボン酸ビス－（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、または適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ベンゼン、トルエンなど）中のアゾジカルボン酸ジモルホリドを使用する）を用いて置き換えることができ、Ｃを保有するヘテロ原子での立体配置の反転に至る。代替として、ホスホリルアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）は、立体配置の反転下でＯＨ基をアジ化物と置き換えるために用いることができる。アミノ基は、フタルイミド基から、例えば、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、メチルアミン、ｎ－ブチルアミンまたはエタノールアミンを用いる処理によって、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物）中にて、必要ならば加熱しながら遊離されることで、化合物（ＩＩＩ．１）を与えることができる。ｔｅｒｔ－Ｂｕ－Ｏ－ＣＯは、好ましくは、酸性条件下で（例えば、ＴＦＡまたは塩酸を使用する）除去されることで、同じアミン（ＩＩＩ．１）を与える。アジ化物は、アミン（ＩＩＩ．１）に、例えば水素を用いて遷移金属（例えば、炭素上のＰｄ、ラネー－Ｎｉ、ＰｔＯ2など）またはホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で還元することができる。ラセミ体（ＩＩＩ）は、水素化ホウ素ナトリウムなどのアキラル還元剤を用いるおよび上に記載されているさらなる経路に続く化合物（ＸＶＩ）の還元で得られる。
Figure 2023067881000042
 スキーム１０：化合物（ＸＶＩ）は、エステル（ＸＩＸ）（または対応する低級もしくは高級アルキルエステル、例えば、メチル、ｎ－プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルエステル）から、３つまたは４つの反応ステップからなる順序において得ることができる。化合物（ＸＩＸ）は、適する求電子性臭素供給源（例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＢｒ2）を用いて適する溶媒（例えば、ＡｃＯＨ、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦなど）中にて周囲温度または昇温で臭素化することができる。例えば、周囲温度で酢酸中のＮＢＳまたは６５℃でＨＣＣｌ3中のＮＢＳが該化合物を提供する。代替として、８０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸および１，２－ジクロロエタン中、ＮＢＳ、過硫酸ナトリウムおよび酢酸パラジウムを用いる化合物（ＸＩＸ）の処理は、同様に、（ＸＸ）へのアクセスを与える。化合物（ＸＸ）は、次いで、エステル（ＸＸＩ）に、アクロレインジアルキルアセタール（例えば、アクロレインジエチルアセタール、→（ＸＸＩ））またはアクリル酸エステル（例えば、アクリルのエチルエステル、→（ＸＸＩＩＩ））とのヘックカップリング反応（有機化学の文献上で、例えば、Catalysts 2017, 7, 267およびそこに用されている参照において広域にカバーされている）を包含する１または２ステップ合成経路を適用することによって転化することができ；後者カップリング・パートナーを使用することは、遷移金属触媒（例えば、Ｐｄ、例えば、炭素上のパラジウム、Ｎｉ、例えば、ラネー－Ｎｉ、Ｐｔ、例えば、酸化白金、Ｒｈ、例えば、炭素上のロジウムなど）の存在下で適する溶媒（例えば、ＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、アルコール、例えば、ＭｅＯＨ、水など）中にて、水素で日常的に達成される、形成されたオレフィン性結合を低減するための追加のステップを必要とする。ケトエステル（ＸＸＩＩ）は、塩基（例えば、水素化物、例えば、水素化ナトリウム、アルコラート、例えば、リチウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ－ブチレート、有機アミン、例えば、ＤＢＵ、ホスファゼン、例えば、Ｐ2Ｅｔホスファゼン、アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドなど）を用い、適する溶媒（使用塩基に依存して、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、アルコールなど）中にて低温から昇温（用いられる塩基および溶媒に依存して、－７８℃から１００℃）での化合物（ＸＸＩ）の処置で生成することができ；２０℃でのＴＨＦ中のカリウムヘキサメチルジシラジドは、この転化のためのより好ましい条件の１つである。化合物（ＸＸＩＩ）におけるエステル基の加水分解、続いて脱カルボキシル化は、溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、アルコール、水など、またはこれらの混合物）中にて、任意に、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、ハロゲン化物塩、例えば、ヨウ化もしくは塩化リチウム、または酸（例えば、塩酸）の存在下にて０℃から１４０℃で該化合物を撹拌することでケトン（ＸＶＩ）を与えることによって達成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、下に記述されている通りそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、そのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる式（Ｉ）の化合物は、それ自体知られている方法によって、その光学対掌体に分離させることができ、一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物は、そのジアステレオマーに、その異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体知られている方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出を使用して分割することができ；その後に得られた化合物がラセミ体であるならば、それらは、下に記述されている通りエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともに塩もしくは誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを形成する光学活性物質と反応することによって分割される。塩は、塩基性化合物のためのエナンチオマー的に純粋な酸で、および酸性化合物のためのエナンチオマー的に純粋な塩基で形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば、酸、その活性化誘導体、またはアルコールで形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、その異なる物理化学的特性、例えば、可溶性における差異を活用することによって達成することができ；遊離対掌体は、適当な薬剤の作用によって純ジアステレオマー塩または誘導体から放出することができる。こうした目的のために共通して使用される光学活性酸、同様に補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に知られている。
上に記述されている通り、式（Ｉ）の化合物は、塩に、特に、医薬的使用のためには薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、有利には、その上、次に続く実施例に記載されている方法を使用して得られ、これは、この目的のため、文献から当技術者に知られている方法と組み合わせることもできる。
したがって、本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物の合成のためのプロセスが提供される。
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物の合成の中間体が提供される。
一実施形態によると、本発明は、スキーム９および／または１０において図示および記載されている通りの中間体に関する。
別の実施形態によると、本発明は、以下の中間体
Figure 2023067881000043
 の１つまたは複数に関する。
薬理活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる：
生物学的方法
血漿カリクレイン（ＰＫＫ）、因子ＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）、因子ＸＩａ（ＦＸＩａ）、因子Ｘａ（ＦＸａ）、因子ＩＩａ（アルファ－トロンビン；ＦＩＩａ）、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン１（ＴＫ１）、因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）、または組織因子、リン脂質およびＣａＣｌ2とのＦＶＩＩａ複合体（ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2）を阻害するための式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生化学的アッセイを使用して、アッセイ緩衝液（１００ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣＬ、ＨＣｌで７．８のｐＨに調整されており、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡおよび０．０５％（ｖ／ｖ）ツイーン２０を含有する）中にて１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で決定される：
ＡＮエンドポイントアッセイを使用するＰＫＫの阻害の評価
ヒトＰＫＫ（０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラットＰＫＫ（０．６２５ｎＭ；自家製）は、１時間の間室温で、０．１０μＭの蛍光発生基質Ｈ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（ＢａｃｈｅｍからのＩ１２９５）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。引き続いて、ＰＰＡＣＫ ＩＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）が停止溶液として添加されることで１μＭの最終濃度を達成し、蛍光は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、３５５ｎｍの波長励起設定および４６０ｎｍの波長発光設定を用いて測定される。
本発明による化合物についてのＩＣ50値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験セクションにおける実施例の番号に対応する。
Figure 2023067881000044
Figure 2023067881000045
カオリン活性化ヒトＰＰＰにおけるＰＫＫの阻害の評価
Ｎａ－シトレートで抗凝固処理された、ヒト全血から得られる乏血小板血漿（ＰＰＰ）は、２５μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬまたは７５０μｇ／ｍＬのカオリンのいずれかと一緒に様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にて２０分間３７℃でインキュベートされることで、使用される各カオリン用量について、試験化合物に関する濃度応答が得られる。その後、０，２５ｍＭの蛍光発生基質Ｈ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（ＢａｃｈｅｍからのＩ１２９５）が混合物に添加され、測定は、２分毎の動態間隔で１２分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の以下の設定を用いて行われる。ｐＩＣ５０値およびｐＩＣ９０値は、グラフパッドプリズム７．０でフィットさせた４ｘ／ｙ－プロット（ｘ＝対数Ｍ、化合物；ｙ＝デルタｒｆｕ／分）から得られる（等式：対数（アゴニスト）対応答－－Ｆｉｎｄ ＥＣａｎｙｔｈｉｎｇ；各々が異なるカオリン用量を使用して得られた、試験化合物について得られた４つの濃度応答曲線は、グローバルフィッティング手順を使用してフィットされて、共通のｐＩＣ５０またはｐＩＣ９０値を得る）。
本発明による化合物についてのＩＣ90値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験セクションにおける実施例の番号に対応する。
Figure 2023067881000046
Figure 2023067881000047
ＰＫＫ（Ｋi）の阻害の評価
ヒトＰＫＫ（１．７８ｎＭまたは０．０２５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で０．２５ｍＭの蛍光発生基質Ｈ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（ＢａｃｈｅｍからのＩ１２９５）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の以下の設定を用いて行われる。
ＦＸＩＩａ（Ｋi）の阻害の評価
ヒトＦＸＩＩａ（４７．５ｎＭまたは１．１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で０．５ｍＭの発色基質Ｓ２３０２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
ＦＸＩａ（Ｋi）の阻害の評価
ヒトＦＸＩａ（０．５ｎＭまたは０，０１６Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で０．２５ｍＭの蛍光発生基質Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－Ａｌａ－Ａｒｇ－ＡＭＣ・ＨＣｌ（ＢａｃｈｅｍからのＩ１５７５）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の以下の設定を用いて行われる。
ＦＸａ（Ｋi）の阻害の評価
ヒトＦＸａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で０．５ｍＭの発色基質Ｓ２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
ＦＩＩａ（Ｋi）の阻害の評価
ヒトＦＩＩａ（４４．６ｎＭまたは５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で０．５ｍＭの発色基質Ｓ２２３８（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
プラスミン（Ｋi）の阻害の評価
ヒトプラスミン（６４．１ｎＭまたは０．０２７５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で０．３ｍＭの発色基質Ｓ２２５１（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
トリプシン（Ｋi）の阻害の評価
ヒトトリプシン（４．５４ｎＭまたは２５０Ｕ／ｍＬ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）は、２４℃で０．５ｍＭの発色基質Ｓ２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
ＴＫ１（Ｋi）の阻害の評価
アッセイの前に、ヒトＴＫ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）は、３７℃で１５分間、１：１０，０００の比にてヒトトリプシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いるインキュベーションによって活性化される。ＴＫ１阻害活性をアッセイするため、活性化されたＴＫ１（３１．２５ｎＭまたは１Ｕ／ｍＬ）は、２４℃で０．１ｍＭの蛍光発生基質Ｈ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（ＢａｃｈｅｍからのＩ１２９５）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、３５０ｎｍの波長励起および４５０ｎｍの波長発光の以下の設定を用いて行われる。
本発明による化合物についてのＫi値は、以下の表に示されている。化合物の番号は、実験セクションにおける実施例の番号に対応する。
Figure 2023067881000048
ＦＶＩＩａ（Ｋi）の阻害の評価
ヒトＦＶＩＩａ（０．８６ｎＭまたは０．０１Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で１．５ｍＭの発色Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
ＦＶＩＩａ／ＴＦ／ＰＬ／ＣａＣｌ2（Ｋi）の阻害の評価
組換えヒト組織因子合成リン脂質（トロンボプラスチン）を含有する、１０ｍＭのＣａＣｌ2 *２Ｈ2Ｏおよび１３．３％（ｖ／ｖ）Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（Ｓｉｅｍｅｎｓ；ＯＱＵＭＩ９４Ｅ０００２（５５３４）と一緒のヒトＦＶＩＩａ（３００ｎＭまたは５８５Ｕ／ｍＬ；Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、２４℃で１．５ｍＭの発色Ｐｅｆａｃｈｒｏｍｅ（登録商標）ＦＶＩＩａ（Ｌｏｘｏ）および様々な濃度の試験化合物を用いてアッセイ緩衝液中にてインキュベートされる。測定は、動態間隔で２分毎に１６分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４０５ｎｍで光吸収帯を測定して行われる。
ｐＩＣ50値およびｐＫi値の算出
アッセイの開始後２～１２分の時間間隔の間に関する平均Ｖmax値（それぞれ、発色基質を使用するアッセイについてデルタＯＤ／分または蛍光発光基質を使用するアッセイについてデルタＲＦＵ／分のいずれかとして発現される）は、評価される阻害剤化合物のモルでの濃度のログと対比してプロットされる。ｐＩＣ50値は次いで、グラフパッドプリズム（バージョン６；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用する４パラメータフィッティング手順を使用してフィットされる。それぞれのＫi値は、以下の式を使用して、使用された基質のそれぞれのＫM値についてのＩＣ50値の補正によって得られる（使用された基質の得られたＫM値について表Ａを参照されたい）：
Figure 2023067881000049
 ここで、ＩＣ50はモルであり、ＫM値はｍＭである。
Figure 2023067881000050
透過性の評価
Ｃａｃｏ－２細胞（１～２×１０5細胞／１ｃｍ2面積）は、フィルターインサート（ＣｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、０．４μｍ孔サイズ）上に播種され、１０～２５日の間培養される（ＤＭＥＭ）。
化合物は、適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１～２０ｍＭストック溶液）中に溶解される。ストック溶液は、０．２５％ＢＳＡを含有するＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭのＮａＣｌ、５．３６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ4、１．８ｍＭのＣａＣｌ2、４．１７ｍＭのＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．２）で希釈されることで、輸送溶液（０．１～３００μＭの化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。輸送溶液（ＴＬ）は、それぞれＡ－ＢまたはＢ－Ａ透過性（２つのフィルターレプリケートを測定するため、頂端または側底ドナー側に適用する。レシーバー側は、０．２５％のＢＳＡが補充されたＨＴＰ－４緩衝液を含有する。試料は、ドナーから実験の開始および終了時に、ならびにレシーバー側からも最大２時間までの間、様々な時間間隔で、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーションカウンティングによる濃度測定のために回収される。試料採取されたレシーバー体積は、新鮮なレシーバー溶液と置き換えられる。
ＩＮヒトまたはラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価
試験化合物の代謝性分解は、３７℃で、プールされたヒト（ＨＬＭ）またはラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）を用いてアッセイされる。１時点当たり６０μｌの最終のインキュベーション体積は、室温でトリス緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（ＨＬＭ：１ｍｇ／ｍＬ、ＲＬＭ：０．５ｍｇ／ｍＬ）、および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。
３７℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、該反応は、ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって開始され、異なる時点の後にアリコートを溶媒中に移すことによって停止される。追加として、ＮＡＤＰＨ非依存性分解は、ＮＡＤＰＨを用いないインキュベーションにおいてモニタリングされ、最後の時点で停止される。クエンチされたインキュベーション物は、遠心分離（１００００ｇ、５分）によってペレット化される。上澄みのアリコートは、親化合物の量についてＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってアッセイされる。半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって決定される。
ヒトまたはラット肝実質細胞における代謝安定性の評価
試験化合物の代謝性分解は、懸濁液肝実質細胞においてアッセイされる。凍結保存からの回復後、ヒトまたはラット肝実質細胞は、５％もしくは５０％のヒトもしくはラット血清を含有するまたは血清の非存在におけるダルベッコ改変イーグル培地（３．５μｇのグルカゴン／５００ｍｌ、２．５ｍｇのインスリン／５００ｍｌおよび３．７５ｍｇ／５００ｍｌのヒドロコルチゾンが補充されている）中でインキュベートされる。
細胞培養インキュベーター（３７℃、１０％のＣＯ2）における３０分のプレインキュベーションに続いて、試験化合物溶液は、肝実質細胞懸濁液中にスパイクされることで、１．０*１０６細胞／ｍｌの最終細胞密度、１μＭの最終試験化合物濃度、および０．０５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得る。
細胞は、６時間の間インキュベートされ（インキュベーター、水平シェーカー）、試料は、０時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後および６時間後にインキュベーション物から除去される。試料は、アセトニトリルでクエンチされ、遠心分離によってペレット化される。上澄みは、９６ディープウェルプレートに移され、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって親化合物の減退の分析のために調製される。
ＣＬintは、以下の通りに算出される：
ＣＬint＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）×１０００／６０
Ｃ０：インキュベーション物における初濃度［μＭ］、ＣＤ：生活細胞の細胞密度［１０ｅ６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ］、ＡＵＤ：データ下の面積［μＭ×ｈ］、ｃｌａｓｔ：最後のデータ点の濃度［μＭ］、ｋ：親減退についての回帰直線の傾斜［ｈ-1］。
算出されたインビトロ肝固有クリアランスは、固有のインビボ肝クリアランスまでスケール化し、肝臓モデル（十分に撹拌されたモデル）の使用によって肝インビボ血液クリアランス（ＣＬ）を予測するために使用することができる。
血漿タンパク質結合の評価
平衡透析（ＥＤ）技法は、Ｄｉａｎｏｒｍ Ｔｅｆｌｏｎ透析細胞（マイクロ０．２）を適用して、血漿タンパク質に対する試験化合物のおよそのインビトロ分画結合を決定するために使用される。各透析細胞は、５ｋＤａの分子量カットオフを有する極薄の半透膜によって分離されている、ドナーおよびアクセプターチャンバーからなる。各試験化合物のためのストック溶液は、ＤＭＳＯ中にて１ｍＭで調製され、１μＭの最終試験濃度を得るように系列希釈される。後続の透析溶液は、血漿（抗凝血としてＮａＥＤＴＡが補充されている）中で調製され、血漿中の２００μｌの試験化合物透析溶液のアリコートは、ドナー（血漿）チャンバーに分注される。２００μｌの透析緩衝液（１００ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．４）のアリコートは、緩衝液（アクセプター）チャンバーに分注される。インキュベーションは、平衡を確立するために、２時間の間、回転下にて３７℃で実施される。
透析期間の終わりに、それぞれドナーおよびアクセプターチャンバーから得られるアリコートは、反応管中に移され、内部標準溶液でスパイクされ、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために処理される。分析物濃度は、外部較正曲線に対してＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって試料のアリコート中で定量化される。
結合パーセントは、以下の式を使用して算出される：
結合％＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿濃度）×１００
可溶性の評価
試験化合物の水可溶性は、緩衝液中に溶解させた量をＡＣＮ／水（１／１）溶液中の量と比較することによって決定される。１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液から出発して、アリコートは、それぞれアセトニトリル／水（１／１）または緩衝液で希釈される。２４時間の振盪後、溶液は濾過され、ＬＣ－ＵＶによって分析される。緩衝液中に溶解させた量は、ＡＣＮ溶液中の量と比較される。
可溶性は、通常、２．５％のＤＭＳＯ濃度にて０．００１ｍｇ～０．１２５ｍｇ／ｍＬで測定される。該化合物の９０％超が緩衝液中に溶解されるならば、該値は「＞」の印が付けられている。
げっ歯類における薬物動態学的特徴の評価
試験化合物は、静脈内で給餌ラットへまたは経口で絶食ラットへのいずれかで投与される。血液試料は、試験化合物の適用後のいくつかの時点で採取され、抗凝固処理され、遠心分離される。
分析物－投与された化合物および／または代謝物－の濃度は、血漿試料中で定量化される。
ＰＫパラメータは、非区画方法を使用して算出される。ＡＵＣおよびＣｍａｘは、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に正規化される。
シトクロムＰ４５０アイソエンザイム－触媒化反応の阻害の評価
試験化合物によるシトクロムＰ４５０アイソエンザイム触媒化反応の阻害は、３７℃でヒト肝臓ミクロソームを用いてアッセイされる。全てのアッセイは、３８４ウェルプレートにおいてロボットシステム上で実施される。試験化合物は、アコースティック液体分注（Ｌａｂｙｔｅ ＥＣＨＯ（登録商標）システムを使用する）によってＤＭＳＯストックからインキュベーションプレート中に直接スポットされる。最終インキュベーション体積は、デュプリケートで、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム、特定のシトクロムＰ４５０アイソエンザイム基質および試験化合物を５つの異なる濃度で含有する、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度５０μＭ、その後に系列１：４希釈を用いる）。短いプレインキュベーション期間に続いて、反応は、補助因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で出発され、インキュベーションを８℃に冷却することによって、および引き続いて、一体積のアセトニトリルの添加によって停止される。内部標準溶液－通常、形成された代謝物の安定同位体－は、インキュベーションのクエンチ後に添加される。分析物（＝形成された代謝物）および内部標準のピーク面積は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定される。これらのインキュベーションにおける分析物対内部標準の結果として得られたピーク面積比は、試験化合物を含有しない対照活性と比較される。アッセイ実行の各々の範囲内で、陽性対照阻害剤のＩＣ50が決定される。実験のＩＣ５０値は、以下の等式に従って最小二乗回帰によって算出される：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ50）Ｓ）））－ｂ
ここで、
Ｉ＝阻害剤濃度
Ｓ＝傾斜因子
Ｂ＝バックグラウンド活性
反応の阻害が試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であるならば、ＩＣ50は「＜試験された最低濃度」（通常＜０．２μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が試験化合物の最高濃度でまだ＜５０％であるならば、ＩＣ５０は「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。
シトクロムＰ４５０ ３Ａ４触媒ミダゾラムターンオーバーの機序ベース阻害（ＭＢＩ）の評価
ＣＹＰ３Ａ４に向かう機序ベース阻害は、基質としてミダゾラム（１５ｕＭ）を有するヒト肝臓ミクロソーム（０．０２ｍｇ／ｍｌ）中でアッセイされる。
試験化合物は、３７℃でヒト肝臓ミクロソーム（０．２ｍｇ／ｍｌ）とともにＮＡＤＰＨの存在において５ｕＭおよび２５ｕＭの濃度で０分間、１０分間または３０分間プレインキュベートされる。プレインキュベーション後、インキュベート物は、１：１０に希釈され、基質ミダゾラムは、メインインキュベーション（１５分）のために添加される。メインインキュベーションは、アセトニトリルでクエンチされ、ヒドロキシ－ミダゾラムの形成は、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳを介して定量化される。
ｐｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質におけるターンオーバー速度が算出され、１０分および３０分のプレインキュベーション時間後の活性は、それぞれの化合物／濃度（％ＣＴＲＬ＝それぞれの化合物／濃度の０分の対照の％）の０分のプレインキュベーションのそれと比較される。追加として、ターンオーバー速度は、競合阻害効果を認識するために、化合物が添加されない基質反応のターンオーバー速度に相対して（％ＴＲ＝化合物を用いないターンオーバー速度の％）表される。
処置の方法
本発明の別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療および／または防止における使用のための、即ち、医薬としての使用のための適当な特性を有することが見出されている。特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、同様に、それを含有する医薬組成物は、患者において、血漿カリクレインの阻害によって影響を及ぼされ得る、例えば、望まれないＰＫＫ活性によって媒介される、またはＰＫＫの阻害が有益である疾患または状態の処置、即ち治療および／または防止（予防）に有用であり得る。
ＰＫＫの阻害によって影響を及ぼされ得る、例えば、望まれないＰＫＫ活性によって媒介される、またはＰＫＫの阻害が有益である疾患および状態は、例えば、発明の背景セクションに記述されているもの、特に、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に重大な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞状黄斑浮腫（ＣＭＥ）、白内障摘出に続くＣＭＥ、凍結療法によって誘発されるＣＭＥ、ぶどう膜炎によって誘発されるＣＭＥ、眼内炎、血管閉塞（例えば、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞または半側網膜静脈閉塞）に続くＣＭＥ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障外科手術に関連した合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、乾燥型および滲出型年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳卒中後の出血および浮腫、例えば、脳卒中後の脳浮腫、血管性認知症、アルツハイマー病、線維性疾患、大腸炎、関節炎、ならびに腎損傷である。
したがって、本発明の化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜静脈閉塞、年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ；例えば、非滲出性脈絡膜血管新生）を含めた眼球疾患を処置するのに特に適当である。
加えて、本発明による化合物および医薬組成物は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）および脳卒中後の脳浮腫などの浮腫の処置に特に適当である。
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、ならびに脳卒中後の脳浮腫の処置に適当である。
本発明による化合物および医薬組成物は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、非滲出性脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、および脳卒中後の脳浮腫を処置するのに特に適当である。
例えば、それらは、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、滲出型年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）および脳卒中後の脳浮腫の防止に、同様に、非滲出性脈絡膜血管新生（ｎｅＣＮＶ）から滲出性脈絡膜血管新生（ｅＣＮＶ）への変換の防止に特に適当である。
１日当たりの適用可能な式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、１ｋｇ体重当たり０．０１ｍｇ～１０ｍｇである。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路、ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。いずれの場合においても、該化合物または組成物は、治療有効量が患者の独特の状態に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。
本発明による化合物および組成物は、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含めて、経口、硝子体内、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法のうち、経口または硝子体内投与が好ましい。硝子体内注射の場合において、好ましい用量は、片眼当たり５ｍｇを超えるべきでない。
処置される患者は、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくはヒト患者である。
したがって、別の態様において、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物およびその互変異性体を、その薬学的に許容される塩を含めて提供する。
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における、式（Ｉ）の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態によると、処置のための方法は、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を患者に投与すること、好ましくは、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む。
別の実施形態によると、処置のための方法は、本発明による医薬組成物を患者に投与することを含む。
一実施形態によると、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態は、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）などの眼科適応症から選択される。
別の実施形態によると、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）および脳卒中後の脳浮腫などの浮腫関連疾患から選択される。
別の実施形態によると、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態は、糖尿病性網膜症および糖尿病黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性などの糖尿病性合併症から選択される。
一実施形態によると、患者は、ヒト患者である。
医薬組成物
本発明の別の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中の活性成分として使用することができることが記載されている。
本発明の化合物を投与するための適当な調製物は、任意に、１種または複数のさらなる治療剤との組合せにおいて、当技術分野における通常の技術者に明らかであり、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および粉末などが挙げられる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。硝子体内注射のため、溶液が好ましい。薬学的に活性な化合物（単数または複数）の含有量は、有利には、全体としての組成物の０．１～９０ｗｔ．－％、例えば、１ｗｔ．－％～７０ｗｔ．－％の範囲である。
適当な錠剤は、例えば、式（Ｉ）に従った１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製に適当である特別な賦形剤、担体および／または希釈剤は、専門家知識に基づいて当業者に自明である。好ましいものは、特別な製剤化および所望される投与の方法に適当であるものである。本発明による調製物または製剤は、例えば、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、またはこうした化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１種もしくは複数の賦形剤、担体および／もしくは希釈剤を混合または組み合わせることによるなど、当業者に自明であるそれ自体知られている方法を使用して調製することができる。
したがって、本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
その上、上述されている化合物の１種もしくは複数、またはその薬学的に許容される塩を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のために提供される。
特に、本発明は、眼科適応症、例えば、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の処置、ならびに浮腫関連疾患、例えば、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）および脳卒中後の脳浮腫の処置のための方法における使用のための、この発明による医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいて望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患または状態の処置のための、この発明による医薬組成物の使用に関する。
その上、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいて血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための、この発明による医薬組成物の使用に関する。
別の実施形態によると、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の追加の治療剤を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
好ましくは、この組成物は、式（Ｉ）の１種の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を含む。
組合せ治療
本発明の化合物は、さらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
一実施形態によると、追加の治療剤は、前文に記載されている疾患もしくは状態、特に、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧症、高脂質血症などの代謝性疾患もしくは状態と関連する疾患もしくは状態の処置において有用な治療剤、または眼球疾患の処置に有用な治療剤の群から選択される。
こうした組合せに適当である追加の治療剤としては、特に、例えば記述されている適応症の１つに関して１種もしくは複数の活性物質の治療効果を強めるもの、および／または１種もしくは複数の活性物質の投与量が低減されるのを可能にするものが挙げられる。
そのため、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
抗糖尿病剤は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素剤、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ－（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、αグルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体、またはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセト、１１β－ＨＳＤ阻害剤である。他の適当な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓において調節解除されたグルコース産生に影響する物質、例えば、グルコース－６－ホスファターゼまたはフルクトース－１，６－ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニストの阻害剤、およびホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼまたはピルベートデヒドロキナーゼ、アルファ２アンタゴニスト、ＣＣＲ－２アンタゴニストまたはグルコキナーゼ活性化剤の阻害剤である。例えばＨＭＧ－ＣｏＡ－還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ－（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば、胆汁酸結合性物質、例えば、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１調節剤など、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適当である。
過体重および／または肥満の処置のための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ－１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣剤、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム動脈硬化症の処置のための治療剤は、例えば、Ａ－ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β－遮断薬、Ｃａアンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、アルファ－２－アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤および他である、またはその組合せが適当である。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧、および糖尿病の合併症の処置または防止のために、しばしば、ヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わされて使用される。
眼球疾患の処置のための治療剤としては、例えば、硝子体内に投与される副腎皮質ステロイド、硝子体内に投与される抗ＶＥＧＦ治療、抗Ａｎｇ２阻害剤、二重抗ＶＥＧＦ／抗－Ａｎｇ２阻害剤、抗ＰＤＧＦ、二重抗ＶＥＧＦ／抗ＰＤＧＦ、ＶＡＰ－１（ＡＯＣ３）阻害剤、補体阻害剤（例えば、補体因子３、５、ＢおよびＤ阻害剤）、ブラジキニン受容体１アンタゴニスト、ＣＣＲ－２アンタゴニストを挙げることができる。
眼球疾患のための追加の処置としては、レーザー凝固治療を挙げることができる。
好ましくは、本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意に、１種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて、エクササイズおよび／または食療法と併せて投与される。
上に記述されている組合せパートナーについての投与量は、通常には、通常推奨される最も低い用量の１／５から通常推奨される用量の最大１／１までである。
追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用は、同時にまたはずらした時期に行うことができる。
本発明による化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方とも、一つの製剤、例えば錠剤またはカプセルにおいて、または２種の同一または異なる製剤において別々に、例えば、いわゆるパーツキットとして、一緒に存在することができる。
したがって、別の態様によると、この発明は、前文および後文に記載されている本発明による１種または複数の化合物、および１種または複数の追加の治療剤を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
別の態様によると、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法であって、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて患者に投与すること、
好ましくは、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤の治療有効量との組合せにおいて患者に投与すること
を含む、方法を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のため、式（Ｉ）の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、前文にまたは後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法における使用のための医薬の製造において、式（Ｉ）の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、前文にまたは後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤との組合せにおける使用を提供する。
同様に、本発明は、それを必要とする患者において、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態の処置のための方法において、式（Ｉ）の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の、前文にまたは後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤との組合せにおける使用を提供する。
一実施形態によると、処置のための方法は、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤との組合せにおいて患者に投与すること、
好ましくは、式（Ｉ）の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤の治療有効量との組合せにおいて患者に投与すること
を含む。
別の実施形態によると、処置のための方法は、本発明による１種または複数の化合物ならびに前文および後文に記載されている１種または複数の追加の治療剤を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
一実施形態によると、１種または複数の追加の治療剤は、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤から、特に、具体的に上に記述されているような薬剤から選択される。
一実施形態によると、望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介されるまたは血漿カリクレインの阻害が有益である疾患または状態は、眼科適応症、例えば、糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）および脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）から；
浮腫関連疾患、例えば、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）および脳卒中後の脳浮腫から；または
糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性網膜症および糖尿病黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性から
選択される。
一実施形態によると、患者は、ヒト患者である。
本発明の他の特色および利点は、例として本発明の原理を例示する、以下のより詳述されている実施例から明らかになる。
実施例および実験データ
以下の実施例は、本発明の例示の目的だけのためであり、決して本発明の範疇を限定すると意図されない。
略語：
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＭＣ ７－アミノ－４－メチルクマリン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｚｌ ベンジル
ｄ 日（単数または複数）
ＤＡＤ ダイオードアレイ検出器
ＤＢＡＤ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＢＮ １，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラアセテート
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化（ｉｎＭＳ）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（単数または複数）
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＭＳ カップリングされた高速液体クロマトグラフィー－質量分光分析法
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ カップリングされた液体クロマトグラフィー－質量分光分析法
ＬＧ 脱離基
Ｍ モル（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分（単数または複数）
ＭＳ 質量分光分析法
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥＴ ポリエチレンテレフタレート
ＰｙＢｏｐ （ベンゾトリアゾル－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒf 遅滞係数
ＲＦＵ 相対蛍光単位
ＲＰ 逆相
ｒｔ 室温
ｔR 保持時間（ＨＰＬＣ／ＬＣにおける）
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＶ 紫外
「周囲温度」および「室温」という用語は、相互交換可能に使用され、約２０℃、例えば１５～２５℃の温度を指定する。
概して、1Ｈ－ＮＭＲおよび／または質量スペクトルは、調製された化合物について得られた。
別段に特定されていない限り、キラル中心を含有する化合物は、図示されている立体化学を有する。立体化学の割り当ては、公知の立体化学のキラル出発材料の使用によって、公知の立体化学の立体選択的合成によって、または生物学的活性によってのいずれかで行われた。
分析方法
Figure 2023067881000051
Figure 2023067881000052
Figure 2023067881000053
Figure 2023067881000054
Figure 2023067881000055
中間体の合成：
本発明による化合物に至るプロセスにおいて使用される出発材料および中間体は、市販で利用可能であるか、またはそれらは、以下に記載されている方法、もしくは文献から、例えば、本明細書によって参照によりそれら全体で組み込まれるＷＯ２０１７／０７２０２０、ＷＯ２０１７／０７２０２１およびＷＯ２０１８／１９２８６６から当業者にすでに知られている方法によって（またはそれらに類似したまたは同様の方法によって）調製することができるのいずれかである。
中間体１
（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－アミン二塩酸塩
Figure 2023067881000056
 ステップ１：メチル５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、メチル１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１９．１ｇ）を、ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中に溶解させる。Ｎ－ブロモスクシンイミド（２９．１ｇ）、過硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ8、６４．９ｇ）およびパラジウム－ＩＩ－アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）2、３．１ｇ）を順次に添加し、混合物を０℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ3－ＳＯ3Ｈ、４２．２ｍＬ）を滴下により添加し、その後、混合物を６０℃に２０時間の間加熱する。混合物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却し、８のｐＨ値が達せられるまで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で慎重に処理する。混合物を水とＤＣＭとの間で分配する。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（８５：１５→７０：３０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をｔｅｒｔ．－ブチル－メチル－エーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートすることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：メチル５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
メチル５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１０．６ｇ）を、ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解させる。３，３－ジメトキシプロパ－１－エン（８．６ｍＬ）およびＮ－メチルジシクロヘキシルアミン（１５．３ｍＬ）を添加し、混合物を５分間アルゴンでパージする。ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2［Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）3］2、１．９ｇ）を添加し、混合物を３時間の間１２０℃で撹拌する。次いで、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、セライト上で濾過する。水性相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と混合し、ＥｔＯＡｃで４回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（９０：１０→７０：３０のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：メチル１－メチル－４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下で、メチル５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（４．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４０ｍＬ）で処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および酢酸（７ｍＬ）の冷却混合物に注ぎ入れる。４０分間撹拌した後、混合物を濾過する。溶媒を真空中で蒸発させることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－オン
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル１－メチル－４－オキソ－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（４．０ｇ）の溶液を、還流下で９０時間の間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１３７［Ｍ＋Ｈ］+。
代替として、反応は、出発材料を塩化水素および酢酸の混合物中にて１２０℃で加熱することによって行うことができる。反応完了後、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、８のｐＨ値が達せられるまでＫ2ＣＯ3で処理する。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（２０：１→５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ステップ５：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（４Ｅ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イリデン］プロパン－２－スルフィンアミド
１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－オン（２．９４ｇ）、トルエン（１２０ｍＬ）およびチタンテトラエトキシド（Ｔｉ（ＯＥｔ）4、１３．６ｍＬ）を、１５分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．２５ｇ）で処理する。混合物を４時間の間還流で加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で処理する。混合物を１時間の間撹拌し、次いで、セライト上で濾過する。２回、フィルターケーキを１０分ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中にて撹拌し、セライト上で濾過する。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかける。こうして得られた生成物をＥｔＯＡｃからトリチュレートすることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝３．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］プロパン－２－スルフィンアミド
Ｌ－セレクトライド（ＴＨＦ中１Ｍ、４５ｍＬ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解させ、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（４Ｅ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（７．２ｇ）で少量ずつ処理する。混合物を１時間の間撹拌し、次いで、滴下によりＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５→８０：２０のシリカゲル）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］+。ＬＣ（方法３）：ｔR＝３．７１分。
ステップ７：（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－アミン二塩酸塩
イソプロパノール（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（７．２５ｇ）の混合物を、イソプロパノール（５０ｍＬ）中ＨＣｌの１．２５Ｍ溶液で処理し、２時間の間撹拌する。沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで順次に洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２
５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－カルバルデヒド
Figure 2023067881000057
 ５－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．１ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２．８ｇ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中に懸濁し、１２０℃に２時間の間加熱する。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相を分離させる。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（１００：０→６０：４０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２－１～２－４を、中間体２に類似して調製する：
Figure 2023067881000058
Figure 2023067881000059
Figure 2023067881000060
中間体３
（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール
Figure 2023067881000061
 ＮａＢＨ4（２１７ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－カルバルデヒド（９２０ｍｇ）の氷冷混合物に少量ずつ添加する。混合物を１時間の間０℃で撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、３０分間室温で撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。相を分離させる。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３－１～３－２３を中間体３に類似して調製する：
Figure 2023067881000062
Figure 2023067881000063
Figure 2023067881000064
Figure 2023067881000065
Figure 2023067881000066
Figure 2023067881000067
Figure 2023067881000068
中間体４
エチル１－［（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000069
 マイクロ波バイアルの中で、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ）、エチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（７７ｍｇ）およびｐ－トルエンスルホン酸（５４ｍｇ）の混合物を、５時間の間１２０℃に加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４－１～４－６１を中間体４に類似して調製する：
Figure 2023067881000070
Figure 2023067881000071
Figure 2023067881000072
Figure 2023067881000073
Figure 2023067881000074
Figure 2023067881000075
Figure 2023067881000076
Figure 2023067881000077
Figure 2023067881000078
Figure 2023067881000079
Figure 2023067881000080
Figure 2023067881000081
Figure 2023067881000082
Figure 2023067881000083
Figure 2023067881000084
Figure 2023067881000085
Figure 2023067881000086
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Figure 2023067881000089
Figure 2023067881000090
Figure 2023067881000091
中間体５
１－［（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000092
 エチル１－［（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１６２ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＫＯＨ（４Ｍ水溶液、６４８μＬ）の混合物を、３時間の間５０℃で撹拌する。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、６４８μＬ）を添加し、溶媒を蒸発させることで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５－１～５－１７０を中間体５に類似して調製する：
Figure 2023067881000093
Figure 2023067881000094
Figure 2023067881000095
Figure 2023067881000096
Figure 2023067881000097
Figure 2023067881000098
Figure 2023067881000099
Figure 2023067881000100
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Figure 2023067881000109
Figure 2023067881000110
Figure 2023067881000111
Figure 2023067881000112
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Figure 2023067881000114
Figure 2023067881000115
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Figure 2023067881000117
Figure 2023067881000118
Figure 2023067881000119
Figure 2023067881000120
Figure 2023067881000121
Figure 2023067881000122
Figure 2023067881000123
Figure 2023067881000124
Figure 2023067881000125
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Figure 2023067881000127
Figure 2023067881000128
Figure 2023067881000129
Figure 2023067881000130
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Figure 2023067881000132
Figure 2023067881000133
Figure 2023067881000134
Figure 2023067881000135
Figure 2023067881000136
Figure 2023067881000137
Figure 2023067881000138
Figure 2023067881000139
Figure 2023067881000140
Figure 2023067881000141
Figure 2023067881000142
Figure 2023067881000143
中間体６
２－ブロモ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－カルバルデヒド
Figure 2023067881000144
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ）、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３．０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍＬ）の混合物を、５０℃で１２時間の間撹拌する。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相を分離させる。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（８５：１５→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６－１～６－１９を中間体６に類似して調製する：
Figure 2023067881000145
Figure 2023067881000146
Figure 2023067881000147
Figure 2023067881000148
Figure 2023067881000149
Figure 2023067881000150
中間体７
（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023067881000151
 マイクロ波バイアルの中で、（２－ブロモ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール（１００ｍｇ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６０ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１２５ｍｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１５ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を６０℃で１２時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７－１～７－９を中間体７に類似して調製する：
Figure 2023067881000152
Figure 2023067881000153
Figure 2023067881000154
Figure 2023067881000155
中間体８
エチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000156
 アルゴン雰囲気下で、（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メタノール（８７７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させる。混合物を０℃に冷却し、滴下により塩化メタンスルホニル（ＣＨ3－ＳＯ2Ｃｌ、３１８μＬ）で処理する。１５分間撹拌した後、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５５５ｍｇ）を添加し、混合物を３時間の間室温で撹拌する。次いで、混合物を水とＤＣＭとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（１００：０→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９
エチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000157
 ＯｓＯ4（水中４％、２８３μＬ）を、１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（７００ｍｇ）の混合物に添加する。混合物を３０分間撹拌し、ＮａＩＯ4（１．２ｇ）で処理し、３時間の間室温で撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）との間で分配する。相の分離後、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９－１～９－１８を中間体９に類似して調製する：
Figure 2023067881000158
Figure 2023067881000159
Figure 2023067881000160
Figure 2023067881000161
Figure 2023067881000162
Figure 2023067881000163
Figure 2023067881000164
中間体１０
エチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000165
 ＮａＢＨ4（４０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ）の氷冷混合物に少量ずつ添加する。混合物を２時間の間室温で撹拌し、０℃に冷却し、４ＭのＨＣｌ水溶液（５９９μＬ）で処理し、５分間撹拌する。４ＭのＮａＯＨ水溶液（５９９μＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。乾燥させた（ＭｇＳＯ4）後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０－１～１０－１１を中間体１０に類似して調製する：
Figure 2023067881000166
Figure 2023067881000167
Figure 2023067881000168
Figure 2023067881000169
Figure 2023067881000170
中間体１１
エチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000171
 ＤＭＦ（２５０μＬ）中のエチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（８９ｍｇ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、２３ｍｇ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、ＣＨ3Ｉ（１７μＬ）で処理し、１２時間の間室温で撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させることで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１－１を中間体１１に類似して調製する：
Figure 2023067881000172
Figure 2023067881000173
中間体１２
エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000174
 マイクロ波バイアルの中で、エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－ホルミルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（７６３ｍｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させる。ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ、１ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を５０℃に１２時間の間加熱する。室温に冷却した後、ガス放出が停止するまで混合物を１ＮのＮａＨＣＯ3水溶液で慎重に処理する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配する。相を分離させ、水性相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（７０：３０→３０：７０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２－１～１２－１０を中間体１２に類似して調製する：
Figure 2023067881000175
Figure 2023067881000176
Figure 2023067881000177
Figure 2023067881000178
中間体１３
エチル２－クロロ－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000179
 マイクロ波バイアルの中で、エチル２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボキシレート（２．５ｇ）、カリウムｔｒａｎｓ－ベータ－スチリルトリフルオロボレート（２．５ｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、１２．５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）2Ｃｌ2、３００ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を５０℃に２時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（８０：２０→６０：４０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１３－１～１３－２を中間体１３に類似して調製する：
Figure 2023067881000180
Figure 2023067881000181
Figure 2023067881000182
中間体１４
エチル２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000183
 アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－カルボキシレート（２．５６ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．３ｇ）およびＫＨＣＯ3（２．３ｇ）の混合物を、１２時間の間室温で撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相を分離させる。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（８０：２０→６０：４０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１５
（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－イル）メタノール
Figure 2023067881000184
 アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－カルボキシレート（１．９６ｇ）の混合物を、滴下により水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ、ＴＨＦ中１Ｍ、２５ｍＬ）で処理する。混合物を２時間の間室温で撹拌し、０℃に冷却し、滴下により４ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理する。次いで、混合物を５分間撹拌し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加する。混合物をブラインとＤＣＭとの間で分配し、相を分離させる。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９８：２→９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１５－１～１５－２を中間体１５に類似して調製する：
Figure 2023067881000185
Figure 2023067881000186
中間体１６
１－［（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000187
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－イル）－メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（２４０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３８０μＬ）の混合物を、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２８０ｍｇ）で処理する。混合物を５分間撹拌し、次いで、（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－アミン二塩酸塩（１４５ｍｇ）で処理する。１時間の間撹拌した後、混合物を水とＤＣＭとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９８：２→７０：３０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１７
エチル１－［（５－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000188
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（５－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－２－イル）メタノール（１１０ｍｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２９６ｍｇ）の溶液に、滴下により０℃でＤＩＡＤ（２２２μＬ）を添加する。混合物を室温に加温しながら１時間の間撹拌する。次いで、混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１７－１を中間体１７に類似して調製する：
Figure 2023067881000189
Figure 2023067881000190
中間体１８
エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000191
 マイクロ波バイアルの中で、エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（８５ｍｇ）、エチルボロン酸（５５ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１７０ｍｇ）および１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１４ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を８０℃に１２時間の間加熱する。エチルボロン酸（６５ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１６ｍｇ）を添加し、混合物を５時間の間９０℃に加熱する。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（８５：１５→６０：４０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１８－１～１８－４を中間体１８に類似して調製する：
Figure 2023067881000192
Figure 2023067881000193
Figure 2023067881000194
中間体１９
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000195
 マイクロ波バイアルの中で、エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．４３ｇ）、ジエチル亜鉛（ｎ－ヘキサン中１Ｍ溶液、６．１８ｍＬ）および１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１５０ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を７０℃に１時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で慎重に処理する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９５：５→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１９－１～１９－１５を中間体１９に類似して調製する：
Figure 2023067881000196
Figure 2023067881000197
Figure 2023067881000198
Figure 2023067881000199
Figure 2023067881000200
Figure 2023067881000201
中間体２０
エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000202
 ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－ブロモピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ）、１０％炭素上のパラジウム（２０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３バール）にて室温で３．５時間の間振盪する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２１
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000203
 マイクロ波バイアルの中で、ＮＭＰ（４ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ）、ＣｓＦ（２９０ｍｇ）およびＣｕＦ（１２１ｍｇ）の混合物を、ジフルオロメチルトリメチルシラン（４３５μＬ）で処理する。バイアルを密閉し、混合物を１２０℃に１．５時間の間加熱する。混合物を半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。次いで、混合物をセライト上で濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄する。相を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２２
エチル２－クロロ－４－プロピルピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000204
 マイクロ波バイアルの中で、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のエチル２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボキシレート（１ｇ）、臭化ｎ－ブチル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．５ｍＬ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、６６ｍｇ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。バイアルを密閉し、混合物を７０℃に１時間の間加熱する。次いで、臭化ｎ－ブチル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５ｍＬ）を添加し、混合物を４５分間７０℃に加熱する。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液との間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（９８：２→９０：１０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２３
エチル２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－プロピルピリミジン－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000205
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－プロピルピリミジン－５－カルボキシレート（５４６ｍｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３２８ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（６６３ｍｇ）の混合物を、２時間の間室温で撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相を分離させる。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２４
メチル５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－６－シアノピリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023067881000206
 アルゴン雰囲気下で、ＮＭＰ（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－６－シアノピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２８９ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（７１７ｍｇ）の混合物を、１２時間の間８０℃で撹拌する。混合物を水に注ぎ入れる。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２５
３－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure 2023067881000207
 ＮａＢＨ4（１３１ｍｇ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のメチル５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－６－シアノピリジン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ）およびＣａＣｌ2（５０７ｍｇ）の混合物に少量ずつ添加する。混合物を２時間の間室温でおよび１時間の間４５℃で撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。沈殿物を濾別する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２５－１を中間体２５に類似して調製する：
Figure 2023067881000208
Figure 2023067881000209
Figure 2023067881000210
中間体２６
メチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000211
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５３８ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１．１ｇ）の混合物を、４時間の間室温で撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２７
３－［５－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2023067881000212
 ＬｉＢＨ4（２５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（３８４ｍｇ）の混合物に少量ずつ添加する。混合物を１２時間の間室温で撹拌する。次いで、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、激しく２０分間撹拌する。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２８
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000213
 マイクロ波バイアルの中で、エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５．６２ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（２．９ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｍ水溶液、４０．５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、６６２ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を１００℃に１２時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（１００：０→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体２８－１～２８－５を中間体２８に類似して調製する：
Figure 2023067881000214
Figure 2023067881000215
Figure 2023067881000216
中間体２９
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（シアノメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000217
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１４０μＬ）およびトリフェニルホスフィン（４６０ｍｇ）の溶液に、ＤＢＡＤ（３６０μＬ）を滴下により添加する。混合物を４５分間撹拌する。２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンニトリル（１４０μＬ）、トリフェニルホスフィン（４６０ｍｇ）およびＤＢＡＤ（３６０μＬ）を順次に添加し、混合物を再び４５分間撹拌する。次いで、混合物をＴＨＦで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３０
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（１－シアノシクロプロピル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000218
 ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（シアノメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２１２ｍｇ）の混合物を、１０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％、６０ｍｇ）で少量ずつ処理する。混合物を１５分間室温で撹拌し、０℃に冷却し、１，２－ジブロモエタン（８０μＬ）で処理する。次いで、混合物を１時間の間室温で撹拌する。０℃に冷却した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で処理する。混合物を次いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９０：１０→６０：４０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３０－１を中間体３０に類似して調製する：
Figure 2023067881000219
Figure 2023067881000220
Figure 2023067881000221
中間体３１
エチル１－［（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000222
 ＳＯＣｌ2（５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、トルエン（２０ｍＬ）中の（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－［（１Ｅ）－２－フェニルエテニル］ピリミジン－５－イル）メタノール（１．８９ｇ）の混合物に添加する。混合物を３時間の間６０℃に加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶かし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（９５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ）の混合物に滴下により添加する。１２時間の間室温で撹拌した後、混合物を水とＤＣＭとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（５０：５０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３２
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000223
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（９００ｍｇ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、２６３ｍｇ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、ＣＨ3Ｉ（２２２μＬ）で処理し、１．５時間の間０℃で撹拌する。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、４．２ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間の間７０℃で撹拌する。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３２－１～３２－３を中間体３２に類似して調製する：
Figure 2023067881000224
Figure 2023067881000225
Figure 2023067881000226
中間体３３
エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000227
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（８００ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（１．６ｍＬ）の氷冷却溶液に、ＤＢＡＤ（１．３５ｇ）を滴下により添加する。混合物を４５分間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、混合物を激しく５分間撹拌する。次いで、混合物をセライト上で濾過する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル（７０：３０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３３－１～３３－５を中間体３３に類似して調製する：
Figure 2023067881000228
Figure 2023067881000229
Figure 2023067881000230
中間体３４
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－［（１Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000231
 マイクロ波バイアルの中で、エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ）、カリウム（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－エニルトリフルオロボレート（８８ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、１５ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を８０℃に１５時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（７０：３０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３５
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000232
 ＴＨＦ（２ｍＬ）および酢酸（８μＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－［（１Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（６０ｍｇ）、１０％炭素上のパラジウム（６ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３バール）にて室温で１２時間の間振盪する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（７０：３０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３６
３－［５－（アジドメチル）－６－エテニルピリジン－２－イル］－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2023067881000233
 アルゴン雰囲気下で、ジフェニルホスホリルアジド（１．４ｍＬ）を、トルエン（１０ｍＬ）およびＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メタノール（１．３４ｇ）およびＤＢＵ（１．０５ｍＬ）の氷冷混合物に滴下により添加する。混合物を室温に加温しながら１２時間の間撹拌する。次いで、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９９：１→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３６－１～３６－５を中間体３６に類似して調製する：
Figure 2023067881000234
Figure 2023067881000235
Figure 2023067881000236
中間体３７
エチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000237
 ｔｅｒｔ．－ブタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の３－［５－（アジドメチル）－６－エテニルピリジン－２－イル］－６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７９４ｍｇ）、プロピオール酸エチルエステル（３２０μＬ）、ＣｕＳＯ4（９２ｍｇ）およびナトリウム（Ｌ）－アスコルベート（５６８ｍｇ）の混合物を、室温で４８時間の間撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９９：１→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３７－１～３７－５を中間体３７に類似して調製する：
Figure 2023067881000238
Figure 2023067881000239
Figure 2023067881000240
中間体３８
１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000241
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１７５ｍｇ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、４５ｍｇ）を添加する。混合物を３０分間室温で撹拌し、ＣＨ3Ｉ（３０μＬ）で処理し、１２時間の間室温で撹拌する。水を添加し、混合物を真空中で濃縮する。残渣を１：１のＤＣＭ／イソプロパノール中に溶かし、濾過する。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３９
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000242
 エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２７０ｍｇ）および９－ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（３．１ｍＬ）の混合物を、４８時間の間室温で撹拌する。９－ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（６ｍＬ）を添加し、撹拌を１２時間の間続ける。混合物を０℃に冷却し、滴下により水（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ2（水中３５％、３．３５ｍＬ）で処理する。次いで、混合物を３０分間室温で撹拌する。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３４０μＬ）を添加し、混合物を２０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却する。飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液をゆっくり添加し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（８０：２０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体３９－１を中間体３９に類似して調製する：
Figure 2023067881000243
Figure 2023067881000244
Figure 2023067881000245
中間体４０
メチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリダジン－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000246
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（２．５ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．９９ｇ）およびＫ2ＣＯ3（４．０２ｇ）の混合物を、１２時間の間室温で撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、２０分間撹拌する。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４０－１～４０－８を中間体４０に類似して調製する：
Figure 2023067881000247
Figure 2023067881000248
Figure 2023067881000249
Figure 2023067881000250
中間体４１
（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリダジン－３－イル）メタノール
Figure 2023067881000251
 ＮａＢＨ4（７６ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリダジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ）およびＣａＣｌ2（５４ｍｇ）の混合物に少量ずつ添加する。混合物を２４時間の間７０℃で撹拌する。室温に冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液を、２のｐＨ値が達せられるまで添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回および１：１のＥｔＯＡｃ／イソプロパノールで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４１－１を中間体４１に類似して調製する：
Figure 2023067881000252
Figure 2023067881000253
Figure 2023067881000254
中間体４２
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリダジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000255
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリダジン－３－イル）メタノール（１０５ｍｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（８１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１６６ｍｇ）の溶液に、ＤＢＡＤ（１３９ｍｇ）を添加する。混合物を１．５時間の間撹拌し、ＤＭＦで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４２－１～４２－２を中間体４２に類似して調製する：
Figure 2023067881000256
Figure 2023067881000257
Figure 2023067881000258
中間体４３
エチル１－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000259
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン（１．５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２．４ｇ）およびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（８１４ｍｇ）の混合物を、１．５時間の間室温で撹拌する。混合物をＴＨＦで希釈し、セライト上で濾過する。フィルターケーキをＴＨＦで２回洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（８０：２０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４４
エチル１－［（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリミジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000260
 マイクロ波バイアルの中で、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）およびトルエン（３．８ｍＬ）中のエチル１－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３８４ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3、７４ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、９３ｍｇ）の混合物を、１０分間アルゴンでパージする。バイアルを密閉し、混合物を９０℃に２時間の間加熱する。次いで、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９０：１０→２０：８０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４５
（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023067881000261
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－カルボキシレート（８ｇ）およびＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２０ｍＬ）の混合物を、１２時間の間６０℃で撹拌する。ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間の間６０℃で撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、水で慎重に処理する。混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（０：１００→９０：１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４５－１～４５－３を中間体４５に類似して調製する：
Figure 2023067881000262
Figure 2023067881000263
Figure 2023067881000264
中間体４６
１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2023067881000265
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール（１７０ｍｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１３０ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（４５０μＬ）の氷冷却溶液に、ＤＢＡＤ（３３８ｍｇ）を滴下により添加する。混合物を４８時間の間撹拌する。次いで、混合物を真空中で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）中に溶かし、２時間の間室温で撹拌する。トリフルオロ酢酸を用いる中和後、粗生成物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４７
１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2023067881000266
 マイクロ波バイアルの中で、ＡＣＮ（４ｍＬ）中の（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール（８５ｍｇ）、エチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（７６ｍｇ）およびｐ－トルエンスルホン酸（９０ｍｇ）の混合物を、４８時間の間７５℃に、３時間の間９０℃に、３時間の間１００℃に、および１２時間の間８０℃に加熱する。室温に冷却した後、混合物をＡＣＮで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製する。こうして得られた生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５００μＬ）中に溶解させる。２時間の間室温で撹拌した後、混合物をトリフルオロ酢酸で中和し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４８
１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000267
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシアミド（１９ｍｇ）および１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デス－マーチンペルヨージナン、２６ｍｇ）の混合物を、３時間の間室温で撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配する。水性相をＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４８－１を中間体４８に類似して調製する：
Figure 2023067881000268
Figure 2023067881000269
Figure 2023067881000270
中間体４９
エチル６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－３－｛［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキシレート
Figure 2023067881000271
 ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（８６０ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ）の混合物を、１０バールの一酸化炭素雰囲気下で１３０℃に５時間の間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体４９－１～４９－４を中間体４９に類似して調製する：
Figure 2023067881000272
Figure 2023067881000273
Figure 2023067881000274
中間体５０
エチル１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートビストリフルオロアセテート
Figure 2023067881000275
 ＬｉＢＨ4（１５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－３－｛［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキシレート（７０５ｍｇ）の混合物に少量ずつ添加する。混合物を２時間の間室温で撹拌し、０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、２ｍＬ）で処理し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５０－１～５０－２を中間体５０に類似して調製する：
Figure 2023067881000276
Figure 2023067881000277
中間体５１
１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸トリフルオロアセテート
Figure 2023067881000278
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール（１５８ｍｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（２１０μＬ）の氷冷却溶液に、ＤＢＡＤ（１９０ｍｇ）を滴下により添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、７５０μＬ）で処理する。１２時間の間室温で撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、７５０μＬ）を添加し、混合物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５２
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000279
 ＣＨ3ＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．２２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ）の混合物に、－４０℃で滴下により添加する。混合物を－２５℃に加温しながら２５分間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４ｍＬ）を添加する。５分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５２－１を中間体５２に類似して調製する：
Figure 2023067881000280
Figure 2023067881000281
Figure 2023067881000282
中間体５３
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000283
 トリエチルアミン（２４６μＬ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、ギ酸（７５μＬ）、エチル１－［（２－アセチル－６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ）およびクロロ｛［（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１，２－ジフェニルエチル］（４－トルエンスルホニル）アミド｝（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓｄｐｅｎ（メシチレン）、２３ｍｇ］で順次に処理する。混合物を、室温に加温しながら２４時間の間撹拌する。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かし、ＭｅＯＨ（７Ｍ、１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮＨ3の溶液で処理する。次いで、混合物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５３－１を中間体５３に類似して調製する：
Figure 2023067881000284
Figure 2023067881000285
Figure 2023067881000286
中間体５４
（５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－クロロピラジン－２－イル）メタノール
Figure 2023067881000287
 ＬｉＢＨ4（７４４ｍｇ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル５－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（４．３３ｇ）の氷冷混合物に少量ずつ添加する。混合物を２時間の間室温で撹拌する。０℃に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（８０：２０→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５５
エチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000288
 アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（２０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ）の氷冷混合物を、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（７．２ｍＬ）で滴下により処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２ｇ）で処理する。４時間の間室温で撹拌した後、混合物を水とＤＣＭとの間で分配する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５５－１を中間体５５に類似して調製する：
Figure 2023067881000289
Figure 2023067881000290
Figure 2023067881000291
中間体５６
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000292
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（８６ｍｇ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％、２５ｍｇ）を添加する。混合物を３０分間室温で撹拌し、ＣＨ3Ｉ（１６μＬ）で処理し、１２時間の間撹拌する。水を慎重に添加する。混合物を真空中で濃縮し、残渣を１：１のＤＣＭ／イソプロパノール中に溶かす。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５６－１～５６－２を中間体５６に類似して調製する：
Figure 2023067881000293
Figure 2023067881000294
Figure 2023067881000295
中間体５７
１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000296
 エチル１－［（２－ブロモ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１９０ｍｇ）およびＮａＯＣＨ3（ＭｅＯＨ中１Ｍ、４．５ｍＬ）の混合物を、２．５時間の間１５５℃に、および３時間の間１６５℃に加熱する。逆相（ＡＣＮ、水）上でのＨＰＬＣによる精製で、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８４分。
中間体５７－１を中間体５７に類似して調製する：
Figure 2023067881000297
Figure 2023067881000298
Figure 2023067881000299
中間体５８
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体５８－１
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000300
 ＬｉＢＨ4（３５６ｍｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキシレート（１．６５ｇ）の混合物に少量ずつ添加する。混合物を１４時間の間室温で撹拌し、０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で処理する。次いで、混合物をＮａＯＨ（４Ｍ）の添加によって中和し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸：
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート：
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体５９
２－ヒドロキシ－５－ヨード－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023067881000301
 アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（３ｇ）の氷冷混合物を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理する。次いで、Ｎ－ヨードコハク酸イミド（７．５５ｇ）を少量ずつ添加する。混合物を室温に加温しながら３時間の間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、半飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌する。沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６０
２－クロロ－５－ヨード－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023067881000302
ＰＯＣｌ3中の２－ヒドロキシ－５－ヨード－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（６．２７ｇ）の混合物を、５時間の間１００℃で撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶かし、水で処理する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の慎重な添加によって中和する。相を分離させ、水性相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６１
２－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ホルミル－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023067881000303
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ヨード－４－メチルピリジン－３－カルボニトリル（２．３ｇ）の混合物を、－７８℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３．８２ｍＬ）で滴下により処理し、３０分間撹拌する。次いで、混合物を０℃に加温し、ＤＭＦ（２．４７ｍＬ）で滴下により処理し、４０分間撹拌する。水を慎重に添加し、混合物を半飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６１－１を中間体６１に類似して調製する：
Figure 2023067881000304
Figure 2023067881000305
中間体６２
Ｎ’－［（Ｅ）－（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチリデン］アセトヒドラジド
Figure 2023067881000306
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒド（５．８ｇ）およびアセトヒドラジド（２．３６ｇ）の混合物を、１２時間の間還流させる。混合物を真空中で濃縮し、トルエン中に溶かし、ｐ－トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）で処理し、ディーン－スターク器具において１６時間の間還流させる。室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ．－ブチル－メチル－エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６２－１を中間体６２に類似して調製する：
Figure 2023067881000307
Figure 2023067881000308
中間体６３
Ｎ’－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］アセトヒドラジド
Figure 2023067881000309
 ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ’－［（Ｅ）－（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチリデン］アセトヒドラジド（５．６ｇ）および１０％炭素上のパラジウム（３００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３バール）にて室温で３．５時間の間振盪する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をｔｅｒｔ．－ブチル－メチル－エーテル（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶かす。３時間の間撹拌した後、沈殿物を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ．－ブチル－メチル－エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６３－１を中間体６３に類似して調製する：
Figure 2023067881000310
Figure 2023067881000311
中間体６４
エチル３－（クロロメチル）－１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000312
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ’－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］アセトヒドラジド（１．９ｇ）およびエチル４－クロロ－２－（エトキシメチリデン）－３－オキソブタノエート（１．６８ｇ）の混合物を、１２時間の間室温で撹拌する。混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭと飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液との間で分配する。水性相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６４－１を中間体６４に類似して調製する：
Figure 2023067881000313
Figure 2023067881000314
中間体６５
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000315
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（７００ｍｇ）およびＫＣＮ（２５０ｍｇ）の混合物を、８５℃に２時間の間加熱する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで４回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６６
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（シアノメチル）－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000316
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４６６μＬ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、２７２ｍｇ）の混合物を、５分間撹拌する。（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－アミン二塩酸塩（１４３ｍｇ）を添加し、混合物を２時間の間撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、シリカゲル（９０：１０→６０：４０のＤＣＭ／（５０：４８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ3））上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６６－１～６６－４を中間体６６に類似して調製する：
Figure 2023067881000317
Figure 2023067881000318
Figure 2023067881000319
Figure 2023067881000320
中間体６７
メチル２－｛１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４－｛［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アセテート
Figure 2023067881000321
 ＣＨ3ＣＯＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）中の１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（シアノメチル）－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド（３３０ｍｇ）の混合物を、１時間の間１１０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌する。次いで、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄する。水性相を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（５０μＬ）の混合物に添加する。混合物を９０℃に９０分間加熱する。室温に冷却した後、混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で中和し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９０：１０→７０：３０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６８
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000322
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２６９ｍｇ）の混合物を、８０℃に１２時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで４回抽出する。合わせた有機相を真空中で濃縮し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９６分。
中間体６９
２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ブロモピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023067881000323
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１．０ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６０５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）の混合物を、８０℃に２時間の間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、相を分離させる。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９８：２→９５：５の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体６９－１を中間体６９に類似して調製する：
Figure 2023067881000324
Figure 2023067881000325
Figure 2023067881000326
中間体７０
メチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000327
 アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（７７３ｍｇ）およびトリエチルアミン（４８９μＬ）および（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１９ｍｇ）の混合物を、８０℃に２２時間の間１０バールのＣＯ雰囲気下で加熱する。混合物を、冷却し、真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７０－１～７０－３を中間体７０に類似して調製する：
Figure 2023067881000328
Figure 2023067881000329
Figure 2023067881000330
中間体７１
２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2023067881000331
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノピリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ）の混合物を、－５０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．４ｍＬ）で滴下により処理する。混合物を３時間の間－２０℃で撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）で慎重に処理する。ＤＣＭを用いる希釈後、混合物を３０分間撹拌する。沈殿物を濾別し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄する。合わせた濾液を水で希釈する。相を分離させる。水性相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７１－１～７１－２を中間体７１に類似して調製する：
Figure 2023067881000332
Figure 2023067881000333
Figure 2023067881000334
中間体７２
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000335
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ）およびＮａＩ（１０ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下でマイクロ波バイアルの中にて９０℃で１２時間の間加熱する。混合物をＭｅＯＨおよび水で希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７２－１を中間体７２に類似して調製する：
Figure 2023067881000336
Figure 2023067881000337
Figure 2023067881000338
中間体７３
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000339
 マイクロ波バイアルの中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１９６μＬ）を、トルエン（１５ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、ＮａＣＮ（７７ｍｇ）、ＣｕＣＮ（２５ｍｇ）およびＫＩ（４３ｍｇ）の混合物に添加する。バイアルを密閉し、混合物を１３０℃に１８時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７３－１を中間体７３に類似して調製する：
Figure 2023067881000340
Figure 2023067881000341
中間体７４
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩
Figure 2023067881000342
 ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、５ｍＬ）中のエチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（６６ｍｇ）の混合物を、６０℃に１２時間の間加熱する。混合物を真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７５
メチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000343
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９２０ｍｇ）および濃縮Ｈ2ＳＯ4水溶液（１８２μＬ）の混合物を、４０℃に１２時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７５－１を中間体７５に類似して調製する：
Figure 2023067881000344
Figure 2023067881000345
Figure 2023067881000346
中間体７６
メチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２，５－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000347
 マイクロ波バイアルの中で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（７７ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１２７ｍｇ）の混合物を、５分間アルゴンでパージする。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、７１ｍｇ）を添加し、バイアルを密閉し、混合物を１２時間の間１１０℃に加熱する。室温に冷却した後、混合物を半飽和ＮａＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７６－１を中間体７６に類似して調製する：
Figure 2023067881000348
Figure 2023067881000349
中間体７７
エチル１－［（６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000350
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－３－（クロロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（３７ｍｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ）の混合物を、８時間の間室温で撹拌する。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸の添加によって中和し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７８
エチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－シアノピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 2023067881000351
 ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のエチル１－［（６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキサン塩酸塩（４１１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ）の混合物を、１２時間の間１４０℃で撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体７９
２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2023067881000352
 水（２００ｍＬ）中のエチル２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－カルボキシレート（２５ｇ）およびＮａＯＨ（６．５ｇ）の混合物を、４０℃で３時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、２のｐＨ値が達せられるまでＨＣｌ水溶液（４Ｍ）で処理する。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８０
（２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
Figure 2023067881000353
 １，２－ジメトキシエタン（２００ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－カルボン酸（８．５ｇ）およびＮ－メチルモルホリン（５．１４ｍＬ）の混合物を、－１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（６．２ｍＬ）で滴下により処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．８１ｇ）の溶液で滴下により処理する。混合物を室温に加温しながら３０分間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（７０：３０の石油エーテル／（８：２のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ））上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８１
（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－イル）メタノール
Figure 2023067881000354
 水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍＬ）を、－１０℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中のエチル２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－カルボキシレート（８．７ｇ）の混合物に滴下により添加する。混合物を０℃に加温しながら１時間の間撹拌する。この混合物を次いで、氷冷却下で水（１５０ｍＬ）中のＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、６ｍＬ）の混合物に滴下により添加する。１時間の間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過する。フィルターケーキを９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９５：５→９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８２
メチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
および
中間体８３
メチル５－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000355
 アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール（１．２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ）の混合物を、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（５１３μＬ）で滴下により処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（８６３ｍｇ）の溶液をＫＯｔＢｕ（８９３ｍｇ）で処理することによって得られる混合物に、滴下により添加する。こうして得られた混合物を５日間室温で撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
メチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（中間体８２）：ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
メチル５－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（中間体８３）：ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８４
メチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
および
中間体８５
メチル５－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000356
 アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１．１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ）の混合物を、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（６５６μＬ）で滴下により処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（７４５ｍｇ）の溶液をＫＯｔＢｕ（７７１ｍｇ）で処理することによって得られる混合物に、滴下により添加する。こうして得られた混合物を１時間の間室温で撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配する。水性相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９０：１０→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
メチル１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（中間体８４）：ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
メチル５－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（中間体８５）：ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８６
エチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000357
 ３－［６－クロロ－５－（２－ニトロエチル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．５８ｇ）、Ｂｏｃ2Ｏ（４．４２ｇ）、プロピオン酸エチル（３．０３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１７６ｍｇ）およびＡＣＮ（６０ｍＬ）の混合物を、１８時間の間２３℃で撹拌する。逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによる精製で標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８６－１～８６－２を中間体８６に類似して調製する：
Figure 2023067881000358
Figure 2023067881000359
中間体８７
３－［６－クロロ－５－（２－ニトロエチル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2023067881000360
 ３－｛６－クロロ－５－［（１Ｅ）－２－ニトロエテニル］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４．０ｇ）、ＮａＢＨ4（７２６ｍｇ）、酢酸（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の混合物を、３０分間０℃で、および１時間の間室温で撹拌する。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させる。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（１００：０→３０：７０のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８７－１～８７－２を中間体８７に類似して調製する：
Figure 2023067881000361
Figure 2023067881000362
中間体８８
３－｛６－クロロ－５－［（１Ｅ）－２－ニトロエテニル］ピリジン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2023067881000363
 ６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（５００ｍｇ）、ニトロメタン（１．６ｍＬ）、酢酸アンモニウム（３４６ｍｇ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、１８時間の間１００℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の冷たい混合物に滴下により添加する。相を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで、粗製標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１４分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８８－１～８８－２を中間体８８に類似して調製する：
Figure 2023067881000364
Figure 2023067881000365
中間体８９
エチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000366
 （Ｅ，Ｚ）－Ｎ－［２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（２．４５ｇ）、エチルプロパ－２－イノエート（２．０ｍＬ）、ＮａＯＣｌ水溶液１５％（３４ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、３時間の間室温で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９９：１→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７９分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体８９－１～８９－２を中間体８９に類似して調製する：
Figure 2023067881000367
Figure 2023067881000368
Figure 2023067881000369
中間体９０
（Ｅ，Ｚ）－Ｎ－［２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン
Figure 2023067881000370
 ２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド（２．２２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３５ｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．２３ｇ）水（８．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、２時間の間室温で撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。沈殿物を水で洗浄し、デシケーター中で乾燥させることで、標題化合物が異性体の混合物として得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６２分および０．６４分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９０－１～９０－３を中間体９０に類似して調製する：
Figure 2023067881000371
Figure 2023067881000372
中間体９１
２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）アセトアルデヒド
Figure 2023067881000373
 ３－［６－エチル－５－（２－メトキシエテニル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．３６ｇ）、濃ＨＣｌ（４．０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）の混合物を、１時間の間室温で撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で慎重に中和し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．５８分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９１－１～９１－３を中間体９１に類似して調製する：
Figure 2023067881000374
Figure 2023067881000375
中間体９２
３－［６－エチル－５－（２－メトキシエテニル）ピリジン－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
Figure 2023067881000376
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１０．０ｇ）の混合物を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．６ｍＬ）にて－４０℃でアルゴン雰囲気下にて滴下により処理し、１５分間この温度で撹拌する。この混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－カルバルデヒド（２．０９ｇ）の混合物にて－４０℃で滴下により処理する。次いで、混合物を４時間かけて室温に加温する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、沈殿物を濾別する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（９９：１→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が異性体の混合物として得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７４および０．７６分（異性体の混合物）。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９２－１～９２－３を中間体９２に類似して調製する：
Figure 2023067881000377
Figure 2023067881000378
中間体９３
メチル２－［１－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000379
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）アセテート（４６０ｍｇ）の混合物を、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１ｍＬ）にて－７８℃でアルゴン雰囲気下にて滴下により処理し、１５分間この温度で撹拌する。この混合物をＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル２－クロロ－１，３－オキサゾール－５－カルボキシレート（３０５ｍｇ）の混合物にて－７８℃で滴下により処理し、次いで、１８時間かけて室温に加温する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（８０：２０→２０：８０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７２分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９３－１～９３－２を中間体９３に類似して調製する：
Figure 2023067881000380
Figure 2023067881000381
中間体９４
メチル２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）アセテート
Figure 2023067881000382
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）アセトニトリル（４７３ｍｇ）の混合物を、ＳＯＣｌ2（５７５ｍＬ）にて室温で処理し、混合物を６時間の間撹拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で処理する。水性相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６４分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９４－１～９４－２を中間体９４に類似して調製する：
Figure 2023067881000383
Figure 2023067881000384
Figure 2023067881000385
中間体９５
２－（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）アセトニトリル
Figure 2023067881000386
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１．９６ｇ）の混合物を、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオニトリル（８９５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3、３．８０ｇ）およびＤＩＡＤ（２．３６ｇ）にて０℃で処理する。混合物を６６時間の間室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチする。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９０：１０→８０：２０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１：ｔR＝０．９７分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９５－１～９５－２を中間体９５に類似して調製する：
Figure 2023067881000387
Figure 2023067881000388
Figure 2023067881000389
中間体９６
エチル３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１，２－オキサゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000390
 Ｎ－［２－（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ）、エチルプロパ－２－イノエート（４７μＬ）、オキソン（３２８ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（５７ｍｇ）、ＮａＣｌ（２３ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１００μＬ）の混合物を、５時間の間室温で撹拌し、濃縮する。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９９：０１→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８１分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９７
メチル５－［（２－クロロ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000391
 アルゴン雰囲気下で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（２－クロロ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メタノール（３００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７８２μＬ）の混合物を、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（２２２μＬ）で滴下により処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（１８７ｍｇ）の溶液をＫＯｔＢｕ（１９４ｍｇ）で処理することによって得られる混合物に、滴下により添加する。こうして得られた混合物を１２時間の間４０℃で撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９８
エチル５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
Figure 2023067881000392
 エチル５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ）を、水（２４０ｍＬ）および濃縮Ｈ2ＳＯ4水溶液（１２０ｍＬ）の混合物に０℃で少量ずつ添加する。この混合物に、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（４．６５ｇ）の溶液を滴下により添加する。混合物を２時間の間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）中のＫＩ（１２．０ｇ）の溶液で滴下により処理する。混合物を室温に加温しながら３時間の間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液の慎重な添加によって中和する。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を水中２０％のＮａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣をシリカゲル（９５：５→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８６分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９８－１を中間体９８に類似して調製する：
Figure 2023067881000393
Figure 2023067881000394
中間体９９
エチル３－ヨード－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000395
 ＮａＨ（鉱物油中６０％、１８０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．０ｇ）の混合物に０℃で少量ずつ添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、２－ヨードプロパン（４５１μＬ）で処理する。混合物を室温に加温しながら４時間の間撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０８分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体９９－１～９９－２を中間体９９に類似して調製する：
Figure 2023067881000396
Figure 2023067881000397
Figure 2023067881000398
中間体１００
エチル３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000399
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル３－ヨード－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ）の混合物を、－４０℃でアルゴン雰囲気下にてｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３００μＬ）で滴下により処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－カルバルデヒド（９０ｍｇ）の混合物で滴下により処理する。３時間の間－４０℃で撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８５分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１００－１～１００－８を中間体１００に類似して調製する：
Figure 2023067881000400
Figure 2023067881000401
Figure 2023067881000402
Figure 2023067881000403
中間体１０１
エチル３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000404
 １，２－ジクロロエタン（１．１８ｍＬ）中のエチル３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１４１ｍｇ）、トリエチルシラン（４９２μＬ）およびトリフルオロ酢酸（５９４μＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて３０分間室温で撹拌する。混合物を真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９０分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０１－１～１０１－１２を中間体１０１に類似して調製する：
Figure 2023067881000405
Figure 2023067881000406
Figure 2023067881000407
Figure 2023067881000408
Figure 2023067881000409
中間体１０２
エチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000410
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のエチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（８４８ｍｇ）、トリエチルシラン（１．３８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（６６３μＬ）および三フッ化ホウ素－ジエチルエーテレート（ＢＦ3ｘＯＥｔ2、２．３ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１２時間の間室温で撹拌する。混合物を水とＤＣＭとの間で分配する。水性相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（８０：２０→０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０２－１～１０２－３を中間体１０２に類似して調製する：
Figure 2023067881000411
Figure 2023067881000412
Figure 2023067881000413
中間体１０３
エチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
および
エチル５－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１－（｛［２－（トリメチルシリル）エチル］アミノ｝メチル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（異性体の混合物）
Figure 2023067881000414
 ＮａＨ（鉱物油中６０％、７３ｍｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下にて０℃で添加する。混合物を３０分間撹拌し、次いで、（２－クロロメトキシ－エチル）－トリメチル－シラン（ＳＥＭ－Ｃｌ、３１３μＬ）で滴下により処理する。混合物を室温に加温しながら２時間の間撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９９：１→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が異性体の混合物として得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０４
エチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エチルピリジン－３－イル）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000415
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のエチル３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルピリジン－３－イル）メチル］－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４０ｍｇ）、１０％炭素上のパラジウム（５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（３バール）にて室温で４．５時間の間振盪する。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、粗生成物が得られ、これを次のステップにおいて直接使用する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０４－１を中間体１０４に類似して調製する：
Figure 2023067881000416
Figure 2023067881000417
Figure 2023067881000418
中間体１０５
エチル３－［（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure 2023067881000419
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６－フルオロ－３－ヨード－２－メチルピリジン（５５０ｍｇ）の混合物を、－５０℃でアルゴン雰囲気下にてｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．２ｍＬ）で滴下により処理する。混合物を１時間の間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ）の混合物で滴下により処理する。１時間の間－５０℃で撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（９０：１０→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８９分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０６
３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2023067881000420
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル３－［（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４３０ｍｇ）、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．３６ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２．４ｇ）の混合物を、４８時間の間１５０℃に加熱する。室温に冷却した後、混合物をＡＣＮで希釈し、濾過し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０７
３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2023067881000421
 ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１７３ｍｇ）、トリエチルシラン（３８０μＬ）、トリフルオロ酢酸（１８５μＬ）および三フッ化ホウ素－ジエチルエーテレート（ＢＦ3ｘＯＥｔ2、２９３μＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて１２時間の間室温で撹拌する。混合物を水で希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６９分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０８
１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000422
 ステップ１：エチル１－［（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メタノール（４．１２ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、－１０℃に冷却する。エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４．４３ｇ）およびトリブチルホスフィン（９ｍＬ）を添加する。ジ－ｔｅｒｔ．－ブチル－アゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ、７．４ｇ）をゆっくり少量ずつ添加し、混合物を室温で４５分間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（６－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
エチル１－［（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．５ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させる。５－アザスピロ［２．３］ヘキサントリフルオロアセテート（１．２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間の間１００℃でおよび追加の５時間１２０℃で撹拌する。室温に冷却した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン相を除去し、４ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間の間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、混合物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０９
メチル５－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル］フラン－２－カルボキシレート
Figure 2023067881000423
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル５－ブロモフラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）の混合物を、－５０℃でｉＰｒＭｇＣｌｘＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．９５ｍＬ）にて滴下により処理する。混合物を３０分間－５０℃で撹拌し、次いで、－７８℃に冷却する。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－カルバルデヒド（５９２ｍｇ）を添加し、混合物を１時間の間－７８℃でおよび次いで３０分間０℃で撹拌する。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および水でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（８５：１５→５０：５０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７０分。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１０９－１～１０９－７を中間体１０９に類似して調製する：
Figure 2023067881000424
Figure 2023067881000425
Figure 2023067881000426
Figure 2023067881000427
中間体１１０
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000428
 ステップ１：メチル４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノベンゾエート
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、メチル３－シアノ－４－フルオロベンゾエートおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ステップ２：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
中間体１１８のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、メチル４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノベンゾエートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ステップ４：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
中間体１１１
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000429
 ステップ１：４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１．２３ｇ）、iＰｒ2ＮＥｔ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、７０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（９８：２→９５：５の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール
ＮａＢＨ4（０．１８ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド（０．９７ｇ）に０℃で少量ずつ添加する。混合物を１時間の間冷却浴中にておよびさらに３０分間室温で撹拌した後に、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌した後に、それをＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（９５：５→８５：１５の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール（０．６２ｇ）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．４８ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸（０．２８ｇ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物を、７０℃で１．５時間の間撹拌する（反応が完了しておらず、変換程度に依存して、温度を増加するおよび／または反応時間を延ばす場合）。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、水を添加し、結果として得られた混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ＡＣＮ／水／アンモニア）にかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．１０ｇ）、ＮａＯＨ水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ；０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、７０℃で１．５時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。水（２ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ；０．５ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を約５のｐＨ値にＮａＯＨ水溶液で調整する。形成された沈殿物を分離させ、乾燥させ、そのまま次の反応ステップにおいて使用し；代替として、沈殿物が形成しないならば、水性相を濃縮し、残部をそのまま次の反応ステップにおいて使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１２
２－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 2023067881000430
 ステップ１：３－［４－（クロロメチル）－２，６－ジフルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール（６０ｍｇ）、ＳＯＣｌ2（０．０４ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、トルエン中に溶かし、再び濃縮し、そのまま次の反応ステップにおいて使用する。
ステップ２：エチル２－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
ＬｉＯtＢｕ（２１ｍｇ）を、氷浴中で冷やされたエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３７ｍｇ）、tＢｕＯＨ（０．４ｍＬ）およびＤＣＭ（１．６ｍＬ）の混合物に添加する。混合物を５分間撹拌した後に、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の３－［４－（クロロメチル）－２，６－ジフルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６５ｍｇ、ステップ１からの粗生成物）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を４０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水およびＤＣＭを添加する。有機相を分離させ、水性相をＤＣＭ（２×）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ＡＣＮ／水／アンモニア）にかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル２－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジフルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１３
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000431
 ステップ１：６－フルオロ－３－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
iＰｒＭｇＣｌ*ＬｉＣｌ（Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ；ＴＨＦ中１．３ｍｏｌ／Ｌ、３．８ｍＬ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－ブロモ－６－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（１．０ｇ）に－２０℃で滴下により添加する。混合物を０℃に１．３時間の期間をかけて加温した後に、別の一分量のiＰｒＭｇＣｌ*ＬｉＣｌ（Ｔｕｒｂｏ Ｇｒｉｇｎａｒｄ；ＴＨＦ中１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を添加する。冷却浴を除去し、混合物をさらに４５分間撹拌する。混合物を－２０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）を添加する。５０分間撹拌した後、冷却浴を除去し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を室温で添加することによって反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（２４：１→３：１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８７分。
ステップ２：６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル
６－フルオロ－３－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（５１５ｍｇ）、ＫＨＣＯ3（０．７９ｇ）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４５３ｍｇ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃で１．３時間の間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を３０分間撹拌する。沈殿物を濾過によって分離させ、水（２×）で洗浄し、６５℃で乾燥させることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メトキシ］メチル｝－２－メチルベンゾニトリル
ＮａＢＨ4（０．２１ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－ホルミル－２－メチルベンゾニトリル（０．６３ｇ）に室温で少量ずつ添加する。混合物を１時間の間撹拌した後に、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。混合物を１時間の間撹拌した後に、それをＮａＨＣＯ3水溶液で中和する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮することで、標題化合物および６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－（メトキシメチル）－２－メチルベンゾニトリルの混合物が得られ、これをそのまま次の反応ステップにおいて使用する（両構成成分は、次のステップのための適格な出発材料である）。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、中間体１１３、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メトキシ］メチル｝－２－メチルベンゾニトリルおよび６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－（メトキシメチル）－２－メチルベンゾニトリルのステップ３で得られた混合物、ならびにエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１４
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000432
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、中間体１１３、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メトキシ］メチル｝－２－メチルベンゾニトリルおよび６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－（メトキシメチル）－２－メチルベンゾニトリルのステップ３で得られた混合物、ならびにエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１５
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－５－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000433
 ステップ１：２，３－ジフルオロ－５－ホルミルベンゾニトリル
中間体１１３のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、５－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８４分。
ステップ２：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリル
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、２，３－ジフルオロ－５－ホルミルベンゾニトリルおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－５－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－５－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－５－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１６
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000434
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ステップ２：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
中間体１１７
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジシアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000435
 ステップ１：２－フルオロ－５－ホルミルベンゼン－１，３－ジカルボニトリル
４－フルオロ－３，５－ジヨードベンズアルデヒド（２．００ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（１．０５ｇ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２４時間の間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（９５：５１→７０：３０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ステップ２：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ホルミルベンゼン－１，３－ジカルボニトリル
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、２－フルオロ－５－ホルミルベンゼン－１，３－ジカルボニトリルおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼン－１，３－ジカルボニトリル
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ホルミルベンゼン－１，３－ジカルボニトリルから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジシアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）ベンゼン－１，３－ジカルボニトリルおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジシアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３，５－ジシアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１１８
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000436
 ステップ１：３－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル
ＡＣＮ（４５ｍＬ）中に溶解させた３－アミノ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ）を、６５℃で撹拌された臭化銅（ＩＩ）（４．４９ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｍＬ）およびＡＣＮ（４５ｍＬ）の混合物に滴下により添加する。混合物を、６５℃で１時間の間撹拌し、次いで、室温に冷却する。２０％ＨＣｌ水溶液を添加し、結果として得られた混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（７：３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０１分。
ステップ２：６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、３－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリルおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８１／２８３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：メチル４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロベンゾエート
６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ）、ＮＥｔ3（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素の雰囲気（１０バール）下にて８０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル（６：４のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］－メチル｝－２－フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させたメチル４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロベンゾエート（０．４２ｇ）を、ＴＨＦ（２．３ｍｏｌ／Ｌ；０．７０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4に－５０℃で滴下により添加する。混合物を－２０℃に１．５時間の間加温しながら撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）の添加によってクエンチする。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（１：０→１：１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。後処理手順に依存して、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルがその上または排他的に得られ；後者は、次の反応ステップにおいて類似して使用され得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］メチル｝－２－フルオロベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｎａ］+。
中間体１１９
１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000437
 ステップ１：４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルベンズアルデヒド
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、４－フルオロ－２－メチルベンズアルデヒドおよび６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンから、標題化合物を調製し；ヒューニッヒ塩基の代わりにＫ2ＣＯ3を１３０℃で使用する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メタノール
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
ステップ３：エチル１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メタノールおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２０
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000438
 ステップ１：５－ブロモ－２－クロロ－４－メチルベンゾニトリル
Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．５０ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を、濃硫酸中の２－クロロ－４－メチルベンゾニトリル（２．５０ｇ）に室温で添加する。混合物を室温で２４時間の間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ；１２５ｍＬ）の氷冷溶液中にゆっくり注ぐ。沈殿物を濾過によって分離させ、シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分。
ステップ２：２－クロロ－５－ホルミル－４－メチルベンゾニトリル
中間体１１３のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、５－ブロモ－２－クロロ－４－メチルベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ－Ｈ］-。
ステップ３：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ホルミル－４－メチルベンゾニトリル
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、２－クロロ－５－ホルミル－４－メチルベンゾニトリルおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルベンゾニトリル
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－ホルミル－４－メチルベンゾニトリルから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ６：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－５－シアノ－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２１
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000439
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、中間体１１８のステップ４における後処理の後に得られた６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－｛［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メトキシ］メチル｝－２－フルオロベンゾニトリルおよび６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの混合物、ならびにエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製し；反応を電子レンジの中にて１４０℃で行う。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－３－シアノ－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２２
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000440
 ステップ１：３－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾニトリル
ＫＢｒＯ3（７．２８ｇ）を、氷浴中で冷やされた濃硫酸中の２，６－ジクロロベンゾニトリル（２．５０ｇ）に一分量ずつ添加する。混合物を冷却浴中で室温に加温し、次いで、この温度で終夜撹拌する。混合物を氷上に注ぎ、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液に添加することで溶液を中和する。結果として得られた混合物を、ＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（１：０→７：３のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０９分。
ステップ２：メチル２，４－ジクロロ－３－シアノベンゾエート
中間体１１８のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、３－ブロモ－２，６－ジクロロベンゾニトリルから、標題化合物を調製し；反応をＤＭＦおよびＭｅＯＨの混合物中で行う。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．００分。
ステップ３：メチル４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノベンゾエート
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、メチル２，４－ジクロロ－３－シアノベンゾエートおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
中間体１１８のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、メチル４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノベンゾエートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ５：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノ－６－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分。
ステップ６：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノ－６－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分。
中間体１２３
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000441
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製し；反応を１００℃で行う。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－クロロ－３－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２４
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000442
 ステップ１：４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモベンズアルデヒド
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドおよび３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製し；ヒューニッヒ塩基の代わりにＫ2ＣＯ3およびＤＭＦの代わりにＮＭＰを１２０℃で使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６６／２６８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メタノール
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６８／２７０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メタノールおよびエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８５分。
中間体１２５
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000443
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
撹拌子、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ）、メチルボロン酸（２３ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２５ｇ）および１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）が投入されたフラスコを、Ａｒで１０分間フラッシュする。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ）を添加し、フラスコを密閉し、混合物を１１０℃で１．５時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ＡＣＮ／水／アンモニア）にかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分。
ステップ２：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８１分。
中間体１２６
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000444
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
撹拌子、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（６０ｍｇ）、亜鉛（８ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２３ｍｇ）およびtＢｕ3Ｐ*ＨＢＦ4（１５ｍｇ）が投入されたフラスコを、Ａｒで１０分間フラッシュする。ＮＭＰ（１ｍＬ）を添加し、フラスコを密閉し、混合物を８０℃で２時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をＤＭＦで希釈し、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ＡＣＮ／水／アンモニア）にかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－シアノフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１２７
１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000445
 ステップ１：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
撹拌子、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ブロモフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ）、ビニルボロン酸（０．２５ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ；３．２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（９ｍＬ）が投入されたフラスコを、Ａｒで１０分間フラッシュする。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５３ｍｇ）を添加し、フラスコを密閉し、混合物を１００℃で２．５時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をブラインで希釈し、結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（４：１→０：１のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９３分。
ステップ２：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
ＯｓＯ4（水中４％；０．１４ｍＬ）を、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－エテニルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ）、水（４ｍＬ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に室温で添加する。混合物を１０分間撹拌した後、ＮａＩＯ4（０．５７ｇ）を添加する。混合物を２．５時間の間撹拌し、次いで、酢酸エチル／メタノール（９：１；２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加する。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲル（７０：３０→０：１のシクロヘキサン／酢酸エチル）上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８１分。
ステップ４：１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７２分。
中間体１２８
１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000446
 ステップ１：エチル１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１２６のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０３分。
ステップ２：１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６３分。
中間体１２９
１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000447
 ステップ１：２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ベンズアルデヒド
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒドおよび６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製し；ヒューニッヒ塩基の代わりにＫ2ＣＯ3およびＤＭＦの代わりにＮＭＰを１２０℃で使用する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０２／３０４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メタノール
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３０４／３０６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：エチル１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メタノールおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６／４２８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ４：１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６８分。
中間体１３０
１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000448
 ステップ１：エチル１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メタノールおよびエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９１分。
ステップ２：エチル１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１２６のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートおよびシアン化亜鉛（ＩＩ）から、標題化合物を調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（２－シアノ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体１３１
１－［（２－クロロ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000449
 ステップ１：エチル１－［（２－クロロ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
エチル１－［（２－ブロモ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（９２ｍｇ）およびＮＭＰの混合物を、１６０℃で２．５時間の間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；ＡＣＮ／水／アンモニア）にかけることで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（２－クロロ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（２－クロロ－４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝フェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．６７分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ－Ｈ］-。
中間体１３２
１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000450
 ステップ１：４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロベンズアルデヒド
中間体１１１のステップ１に記載されているものに類似した手順に従って、２，４－ジフルオロベンズアルデヒドおよび６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩から、標題化合物を調製し；ヒューニッヒ塩基の代わりにＫ2ＣＯ3およびＤＭＦの代わりにＮＭＰを使用する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メタノール
中間体１１１のステップ２に記載されているものに類似した手順に従って、４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロベンズアルデヒドから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ３：エチル１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メタノールおよびエチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ステップ４：１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．７９分。
中間体１３３
１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023067881000451
 ステップ１：エチル１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
中間体１１１のステップ３に記載されているものに類似した手順に従って、（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メタノールおよびエチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ２：１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
中間体１１１のステップ４に記載されているものに類似した手順に従って、エチル１－［（４－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートから、標題化合物を調製する。
実施例の合成：
（実施例１）
１－［（２－クロロ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000452
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－［（２－クロロ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１１１μＬ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ）の混合物を、５分間撹拌する。（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－アミン二塩酸塩（３３ｍｇ）を添加し、混合物を１時間の間撹拌する。混合物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２～２１３を実施例１に類似して調製する：
Figure 2023067881000453
Figure 2023067881000454
Figure 2023067881000455
Figure 2023067881000456
Figure 2023067881000457
Figure 2023067881000458
Figure 2023067881000459
Figure 2023067881000460
Figure 2023067881000461
Figure 2023067881000462
Figure 2023067881000463
Figure 2023067881000464
Figure 2023067881000465
Figure 2023067881000466
Figure 2023067881000467
Figure 2023067881000468
Figure 2023067881000469
Figure 2023067881000470
Figure 2023067881000471
Figure 2023067881000472
Figure 2023067881000473
Figure 2023067881000474
Figure 2023067881000475
Figure 2023067881000476
Figure 2023067881000477
Figure 2023067881000478
Figure 2023067881000479
Figure 2023067881000480
Figure 2023067881000481
Figure 2023067881000482
Figure 2023067881000483
Figure 2023067881000484
Figure 2023067881000485
Figure 2023067881000486
Figure 2023067881000487
Figure 2023067881000488
Figure 2023067881000489
Figure 2023067881000490
Figure 2023067881000491
Figure 2023067881000492
Figure 2023067881000493
Figure 2023067881000494
Figure 2023067881000495
Figure 2023067881000496
Figure 2023067881000497
Figure 2023067881000498
Figure 2023067881000499
Figure 2023067881000500
Figure 2023067881000501
Figure 2023067881000502
Figure 2023067881000503
Figure 2023067881000504
Figure 2023067881000505
Figure 2023067881000506
Figure 2023067881000507
Figure 2023067881000508
Figure 2023067881000509
Figure 2023067881000510
Figure 2023067881000511
Figure 2023067881000512
Figure 2023067881000513
Figure 2023067881000514
Figure 2023067881000515
（実施例２１４）
１－［（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000516
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［（２－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－ホルミルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシアミド（２４ｍｇ）の混合物に、ＮａＢＨ4を添加する。混合物を１２時間の間室温で撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５００μＬ）で処理する。１０分間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５００μＬ）を添加する。混合物をＭｅＯＨで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２１５）
１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000517
 ＣＨ3ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、９２μＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－ホルミルピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシアミド（１３ｍｇ）の氷冷混合物にアルゴン雰囲気下で滴下により添加する。混合物を室温に加温しながら１２時間の間撹拌される。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２１６）
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000518
 ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２００μＬ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２－｛１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４－｛［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アセテート（９０ｍｇ）の－７８℃の冷混合物にアルゴン雰囲気下で滴下により添加する。混合物を室温に加温しながら１２時間の間撹拌される。混合物に、水（１４μＬ）、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１４μＬ）および再び水（１４μＬ）を順次に添加する。１５分間激しく撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２１７）
１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000519
 ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２００μＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル１－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メチルピリジン－３－イル）メチル］－４－｛［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２５ｍｇ）の氷冷混合物にアルゴン雰囲気下で滴下により添加する。混合物を３０分間撹拌する。混合物に、水（５０μＬ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、２５μＬ）を順次に添加する。１５分間激しく撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄する。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２１８）
１－［（２－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－４－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000520
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－［（２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド（３３ｍｇ）、６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２７ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ）の混合物を、８時間の間６０℃で撹拌する。室温に冷却した後、混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２１９）
３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミド
Figure 2023067881000521
 ３－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシアミドおよび５－［（６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシアミド（異性体の混合物）（２０ｍｇ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させる。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を１２時間の間室温で撹拌する。混合物を次いで、真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３ｍＬ）で処理する。混合物を１２時間の間８０℃に密閉マイクロ波バイアルの中で加熱する。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。
ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２０を中間体２１９に類似して調製する：
Figure 2023067881000522
Figure 2023067881000523
（実施例２２１）
１－［（６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000524
 １－［（２－クロロ－６－｛６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル｝ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド（５０ｍｇ）およびＮａＯＣＨ3（ＭｅＯＨ中１Ｍ、２ｍＬ）の混合物を、密閉マイクロ波バイアルの中で１６５℃に６時間の間加熱する。室温に冷却した後、混合物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２２２）
１－［（２－｛５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル｝－４－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド
Figure 2023067881000525
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－［（２－クロロ－４－メチルピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－［（４Ｒ）－１－メチル－１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ－シクロペンタ［ｄ］イミダゾール－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシアミド（４０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）および５－アザスピロ［２．３］ヘキサン；トリフルオロアセテート（３２ｍｇ）の混合物を、６０℃で１６時間の間撹拌する。混合物を逆相（ＡＣＮ、水）上のＨＰＬＣによって精製することで、標題化合物が得られる。ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２３～２４０を実施例２２２に類似して調製する：
Figure 2023067881000526
Figure 2023067881000527
Figure 2023067881000528
Figure 2023067881000529
Figure 2023067881000530
Figure 2023067881000531
Figure 2023067881000532

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023067881000533
     の化合物またはその塩。
    （式中
    Ｙは、
    Figure 2023067881000534
     からなる群Ｙ－Ｇ１から選択され、
    これらの各々は、１個または２個の独立の置換基Ｒ1で置換されており；
    Ｒは、
    環員として１～２個のＮ原子、ならびに任意に、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳＯ2からなる群から選択される１個の環員を含有する飽和６～１２員二環式環系
    からなる群Ｒ－Ｇ１から選択され、
    ただし、環系は、環員間の任意のヘテロ原子－ヘテロ原子結合を含有しないという条件であり、
    ここで、前記環系は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）におけるＹ基に付着されており、
    ここで、前記環系は、１～６個のＦで置換されていてよく、Ｃ1-3－アルキル、ＣＮ、ＨＯ－Ｃ1-3－アルキレン、ＯＨ、およびＣ1-3－アルキル－Ｏからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてよく；
    Ａｒは、
    １～４個のＮ原子を含有する、または１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する、または１～２個のＮ原子および１個のＯ原子もしくはＳ原子を含有する５員ヘテロアリール、
    ならびに６員環に縮合された５員環からなり、１～４個のＮ原子を含有する９員ヘテロアリール
    からなる群Ａｒ－Ｇ１から選択され、
    ここで、前記ヘテロアリールは、５員環のＣ原子を介して式（Ｉ）におけるカルボニル基に、および５員環の隣接していないＣ原子またはＮ原子を介して式（Ｉ）におけるＣＨ2基に付着されており、
    ここで、前記ヘテロアリールは、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく；
    Ｒ1は、
    Ｈ、ハロゲン、１～５個のＦで置換されていてよいＣ1-4－アルキル、１個のＣＨ3、ＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－シクロアルキル、ＣＮ、１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-3－アルキル、ＣＮ、ＯＨおよびＯ－Ｃ1-3－アルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよいＣ1-3－アルキル
    からなる群Ｒ1－Ｇ１から選択され；
    Ｒ3は、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、１～５個のＦで置換されていてよいＣ1-4－アルキル、Ｃ3-4－シクロアルキル、ＨＯ－Ｃ1-4－アルキレン、Ｃ1-3－アルキル－Ｏ－Ｃ1-3－アルキレン、および１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-4－アルキル
    からなる群Ｒ3－Ｇ１から選択される）
  2. Ｙが、
    Figure 2023067881000535
     からなる群Ｙ－Ｇ２から選択され、
    これらの各々は、１個または２個の独立の置換基Ｒ1で置換されており、
    アスタリスク付きの結合は、式（Ｉ）のＲおよびＣＨ2基の付着部位を示す、
    請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒが、
    ５－アザスピロ［２．３］ヘキサン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン、６－アザスピロ［３．４］オクタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、６－アザスピロ［２．５］オクタン、５－アザスピロ［２．５］オクタン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、および３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン
    からなる群Ｒ－Ｇ３から選択され、
    これらの各々は、Ｎ原子を介して式（Ｉ）におけるＹ基に付着されており、
    これらの各々は、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨおよびＯＣＨ3からなる、好ましくはＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてよく、
    これらの各々は、ＦおよびＣＨ3からなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されていてよい、
    請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  4. Ａｒが、
    Figure 2023067881000536
     からなる群Ａｒ－Ｇ３、ならびにその互変異性体から選択され、
    これらの各々は、１個の置換基Ｒ3で置換されていてよく、
    アスタリスクおよび括弧付きの結合は、式（Ｉ）のＣ＝Ｏ基およびＣＨ2基の付着部位を示す、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ1が、
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１～５個のＦでまたは１個のＣＮ、ＯＨもしくはＯ－Ｃ1-2－アルキル基で置換されていてよいＣ1-2－アルキル、１個のＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－アルキル、１個のＣＨ3、ＣＮまたはＯＨ基で置換されていてよいＣ3-4－シクロアルキル、１～５個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-2－アルキル
    からなる群Ｒ1－Ｇ２から選択される、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ3が、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、１～３個のＦで置換されていてよいＣ1-3－アルキル、ＨＯ－Ｃ1-4－アルキレン、Ｃ1-2－アルキル－Ｏ－Ｃ1-2－アルキレン、および１～３個のＦで置換されていてよいＯ－Ｃ1-2－アルキル
    からなる群Ｒ3－Ｇ２から選択される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  7. 化合物の立体化学が、式（Ｉ．１）
    Figure 2023067881000537
     に従う、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  10. 請求項１～８のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種または複数の追加の治療剤を、任意に、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  11. １種または複数の追加の治療剤が、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置のための薬剤、高血圧、心不全および／またはアテローム動脈硬化症の処置のための薬剤、ならびに眼球疾患の処置のための薬剤からなる群から選択される、
    請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 医薬としての使用のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. それを必要とする患者における、眼球疾患の処置のための、好ましくは糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性および／または脈絡膜血管新生の処置のための方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載の１種または複数の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
  14. 眼球疾患の処置のための、好ましくは糖尿病黄斑浮腫、年齢関連黄斑変性および／または脈絡膜血管新生の処置のための方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物および／またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法における使用のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Figure 2023067881000538
     からなる群から選択される化合物またはその塩。
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