RO125159A2 - Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină - Google Patents
Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină Download PDFInfo
- Publication number
- RO125159A2 RO125159A2 ROA200900528A RO200900528A RO125159A2 RO 125159 A2 RO125159 A2 RO 125159A2 RO A200900528 A ROA200900528 A RO A200900528A RO 200900528 A RO200900528 A RO 200900528A RO 125159 A2 RO125159 A2 RO 125159A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- methyl
- dimethyl
- isoxazolyl
- biphenyl
- amino
- Prior art date
Links
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 774
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 439
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 414
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 232
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 199
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 99
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 33
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 15
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 11
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 9
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 8
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 107
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims 15
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 4
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N N-methylnicotinamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZYVXHFWBYUDDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- QCNKAQMUCIERBR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[[1-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-methoxy-2,6-dimethyl-2H-pyridin-4-yl]oxymethyl]-2-phenylphenyl]ethanol Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(C)O)OC)C QCNKAQMUCIERBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFFBAKQPNKIGJO-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[[1-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-2-phenylphenyl]methyl]-3,3-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(N(C2=NC(=CC(=C21)C)C)CC2=CC(=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)CN2C(C(CC2)(C)C)=O)CC IFFBAKQPNKIGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTEGHZGDMDXLHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[[1-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]methyl]-2-phenylphenyl]methyl]-3,3-dimethylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(N(C2=NC(=CC(=C21)C)C)CC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CN1C(C(CC1)(C)C)=O)CC NTEGHZGDMDXLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- YWPABLWXCWUIIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YWPABLWXCWUIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XWXCBVPKYMUOLE-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC=C(C(N)=O)N1 XWXCBVPKYMUOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKSZVUZCXBMFSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-ethyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-4,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CC UKSZVUZCXBMFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGWYBBRQGZMTJS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-chloro-4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C(Cl)=C1 JGWYBBRQGZMTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDUZDAJQXNGMTC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-chloro-4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C(Cl)=C1 FDUZDAJQXNGMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRVHJOVDMOTMPB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxy-n,n-dimethylbenzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C IRVHJOVDMOTMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIRPGRQYSBGVCA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 IIRPGRQYSBGVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTOQEOXWMOFAFU-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-ethoxybenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NOC(C)=C1C JTOQEOXWMOFAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJHLEDWXOJMMQH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-ethyl-n-methyl-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)NC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 FJHLEDWXOJMMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLMFCULVTXNNFL-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-[2-methyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C GLMFCULVTXNNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWFOLZRFGJBRHN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-3-[4-[(4-phenylphenyl)methoxy]-2-propyl-2H-quinolin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C(=NOC=1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CCC MWFOLZRFGJBRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- RFWASAPGNACJAJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethyl-4-[[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2H-quinolin-1-yl]-3,4-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C=C(C2=CC=CC=C12)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C(F)(F)F)CC RFWASAPGNACJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQGSJISPHPKQBQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[[4-[2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C(=C(C)ON=2)C)C=C1 GQGSJISPHPKQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- UYHCNVQUKRNZFZ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)COC1=CC(N(C2=CC=CC=C12)C1=NOC(=C1C)C)CC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)COC1=CC(N(C2=CC=CC=C12)C1=NOC(=C1C)C)CC)C1=CC=CC=C1 UYHCNVQUKRNZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKWIJOZQDCZCBT-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(=C1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)COCC)OC)C Chemical compound CC1=NOC(=C1C)N1C(C(=C(C=C1C)OCC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)COCC)OC)C XKWIJOZQDCZCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNTRIQSQQWDWDU-UHFFFAOYSA-N N-[[5-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-2-phenylphenyl]methyl]-4,5-dimethyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC=1C(=NOC1C)N(CC(F)(F)F)CC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C1=NC(=CC2C)C)CC)C2=CC=CC=C2 WNTRIQSQQWDWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- XLCKUSNCRBAKDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-[[4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=C1 XLCKUSNCRBAKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- KTYIRIYLTUYKIC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]-5-[(2-ethyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]methyl-methylamino]ethyl]acetamide Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1CN(C)CCNC(C)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC=1ON=C(C)C=1C KTYIRIYLTUYKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005691 oxidative coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N phenethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 149
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 108
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 61
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 46
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 description 38
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-nonen-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC=C WDBHYTAEQAWRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDUNCYJJXRHPDT-UHFFFAOYSA-N 1H-1-benzazepin-3-ylurea Chemical class C1=CC(NC(=O)N)=CNC2=CC=CC=C21 VDUNCYJJXRHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CC)=NC2=N1 XWWJWZJOSWSJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=C1Br SKXUZFJOLNNWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- HPGSSIJHLUDJFV-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[d]imidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC=NC2=C1 HPGSSIJHLUDJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UWZYICUGNHLGSA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-d]pyridazine Chemical compound N1=NC=C2NC=NC2=C1 UWZYICUGNHLGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N=CC2=N1 IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 2
- OJJDQXKAACXTRT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OJJDQXKAACXTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBYVPNQCVJSPPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,2-dimethylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)(C)CCN FBYVPNQCVJSPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXYSQSKOJJWLK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC(C#N)=CC=C1Br AEXYSQSKOJJWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJMHLYKMBZKTD-UHFFFAOYSA-N B(O)(O)OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N(COCCOC)C2=C(C(=NO2)C)C Chemical compound B(O)(O)OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N(COCCOC)C2=C(C(=NO2)C)C PJJMHLYKMBZKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FORPGGPXPGFJEE-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NOC1C)N(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)OB(O)O)COCCOC Chemical compound CC=1C(=NOC1C)N(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)OB(O)O)COCCOC FORPGGPXPGFJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N chembl194764 Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CCN1C(=O)C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1O JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CCCC1 OPUJUITUYWGUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSKRVKAXABJLX-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-d]triazole Chemical class N1=NN=C2N=NC=C21 MCSKRVKAXABJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FXYRTTMATPBDLI-LURJTMIESA-N (1s)-2-methyl-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C1=NC(C)=NO1 FXYRTTMATPBDLI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NIYBDFVIYHXJHL-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-cyanophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C#N)=CC=C1Br NIYBDFVIYHXJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- UIGXGNUMMVHJKX-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 UIGXGNUMMVHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWOTMKHOLCHRJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydrotriazol-5-one Chemical compound O=C1CN=NN1 WNWOTMKHOLCHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005055 1,5-naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTXJFCCXHFBFM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound O=C1NCC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 ZKTXJFCCXHFBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 UPBUTKQMDPHQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical class CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylimidazole Chemical compound C=CN1C=CN=C1 OSSNTDFYBPYIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJFSCKNLUYOABN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-naphthyridin-2-one Chemical compound N1=CC=CC2=NC(O)=CC=C21 OJFSCKNLUYOABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(O)=CC=C21 ZFRUGZMCGCYBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPHVRKFGNYAV-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[d]imidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC=C2NC(=O)N=C21 HBNPHVRKFGNYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYGVHLIIVDANU-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CC2=C1N=CN2 MYYGVHLIIVDANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical class OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAXYDSGDTXRE-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C1=NC=CN1 DFPAXYDSGDTXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pteridin-2-one Chemical compound N1=CC=NC2=NC(O)=NC=C21 VWXIHLCLIOQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical class NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCKIYZLSZKVDH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2NCNC21 FOCKIYZLSZKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-indole Chemical class C1C=CC=C2NCCC21 FRUWMYWEARDNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKLNGUDPJCFML-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NCNC2=C1 IDKLNGUDPJCFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLYNVXKJUKCUOF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CCNC=C1 PLYNVXKJUKCUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEWLNDAMUOKTG-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-yl)-1H-benzimidazole Chemical class C1=CNC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 FYEWLNDAMUOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMYPOSBCZYACX-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-cyclohepta[d]imidazol-2-ylidene)acetic acid Chemical class C1=CC=CC=C2NC(=CC(=O)O)N=C21 IYMYPOSBCZYACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- HMGGSZVDQPCSFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br HMGGSZVDQPCSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMFABSDZOUISK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxypyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1Cl PUMFABSDZOUISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKUKKHOCTXYGB-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC)=CC(O)=C21 YBKUKKHOCTXYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHAIIGOSFZNGS-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1h-cyclohepta[d]imidazol-4-one Chemical compound N1C(CCC)=NC2=C1CCCCC2=O DCHAIIGOSFZNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIWECBROWBZSB-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-c]pyridazine-3,4-dione Chemical compound O=C1C(=O)NN=C2N=CN=C21 REIWECBROWBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVLTOQSGLWUMT-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadiazine Chemical class C1=CN=C2NC=NSC2=C1 IJVLTOQSGLWUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZYGIQVBQWOJJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one Chemical class O=C1NCN=N1 ZHZYGIQVBQWOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CCC=CN1 ZPOODPZCZLCUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(Cl)=N1 NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSIKHBWUBSFBRZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanoic acid Chemical compound COCCC(O)=O YSIKHBWUBSFBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXYWHTZDAVRTB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CC=1C=C(N)ON=1 FNXYWHTZDAVRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNMRBGELWVJND-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1C1=CC=CC=C1 ZZNMRBGELWVJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BELXZXRNDYMDFT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1NCCC2=C1N=CN2 BELXZXRNDYMDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMCXYXGDYUJF-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxamide Chemical compound C1NC(C(=O)N)CC2=C1N=CN2 PKHMCXYXGDYUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]pyridin-2-yl]piperidin-4-yl]oxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1OC1CCN(C=2N=CC(=CC=2)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)CC1 MCFBUIIRFZBRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005007 4-aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005011 4-aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- OWEQREQKSWUZJM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC(C=O)=CC=C1Br OWEQREQKSWUZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKKVVCYUVYOJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound COCC1=CC(C=O)=CC=C1Br MWKKVVCYUVYOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVZHGQQTKURGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethyl)benzonitrile Chemical compound COCC1=CC(C#N)=CC=C1Br RNVZHGQQTKURGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXZVSRDZFPABM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-formylbenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1C=O BFXZVSRDZFPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZIDNIJVVSXDL-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[2,3-e]oxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=N1 FHZIDNIJVVSXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVVPZWPVIJGRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1 FWVVPZWPVIJGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrazolo[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NNC2=C1 RXQZLSRIOOYKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTJVDMYOVFOUDV-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-g]indolizine Chemical compound C1C=C2N=CN=C2C2=CC=CN12 ZTJVDMYOVFOUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNQIIMVPSMYEM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KWNQIIMVPSMYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKFVVHNTVCFHA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dihydro-5h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2CC(=O)CNC2=C1 ODKFVVHNTVCFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQBWMXMDMLLGL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC(C(=O)O)=C2NC(=C)N=C21 Chemical class C1=CC=CC(C(=O)O)=C2NC(=C)N=C21 HXQBWMXMDMLLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHXHEBILRVVHR-NREQDYHMSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO FXHXHEBILRVVHR-NREQDYHMSA-N 0.000 description 1
- 101100456282 Caenorhabditis elegans mcm-4 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000218195 Lauraceae Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310034 Mus musculus Sema3e gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- WVFORMHKBFWUNT-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[K] Chemical compound O.O.O.O.[K] WVFORMHKBFWUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- HHCXLPNRAMVGAD-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenoxy]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OB(O)O HHCXLPNRAMVGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTINOJTWXLCEI-UHFFFAOYSA-N [2-[(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)-(2-methoxyethoxymethyl)sulfamoyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C=1C=CC=C(B(O)O)C=1S(=O)(=O)N(COCCOC)C1=NOC(C)=C1C UWTINOJTWXLCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXVTTHZDFDYKS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-(2-trimethylsilylethoxymethyl)sulfamoyl]phenyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl methanesulfonate Chemical compound CC1=NOC(N(COCC[Si](C)(C)C)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C(=CC(COS(C)(=O)=O)=CC=2)C(F)(F)F)=C1C HCXVTTHZDFDYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005801 aryl-aryl coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000004030 azacyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ICMPRJVDDBGBLH-UHFFFAOYSA-N bromomethylbenzene cyanide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)Br.[C-]#N ICMPRJVDDBGBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QQSGDKKFXBGYON-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methylperoxy-(6-methyl-2-propan-2-ylpyrimidin-4-yl)oxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(=S)(OOC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 QQSGDKKFXBGYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBXHDUWNNWMKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OCC)N1 GUBXHDUWNNWMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003904 glomerular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003383 glomerulonephritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFOZPLIZNCJPFH-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C=NN=C2N=CN=C12 IFOZPLIZNCJPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKBXYAJDXHODR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethoxymethyl)-2-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound COCCOCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 XJKBXYAJDXHODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVLOOXFFIFQEN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-oxo-3,4-dihydro-2h-pyrido[4,3-b]indol-5-yl)butyl]acetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCNC(=O)C)C2=C1C(=O)NCC2 RYVLOOXFFIFQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N para-bromobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(Br)C=C1 VEDDBHYQWFOITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- OAYOKHKMIWKLTD-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]triazin-4-one Chemical compound O=C1N=NN=C2C=NN=C12 OAYOKHKMIWKLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical class N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 1
- XFGPXURFKAUHQR-UHFFFAOYSA-N quinazolin-6-amine Chemical compound N1=CN=CC2=CC(N)=CC=C21 XFGPXURFKAUHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la compuşi de bifenilsulfonamidă, reprezentaţi prin formula generală Isemnificaţia radicalilor fiind prezentată în descriere, şi la un procedeu de obţinere a acestora. Derivaţii conform invenţiei acţionează ca antagonişti ai receptorilor combinaţi pentru angiotensină şi endotelină, fiind utilizaţi în tratarea hipertensiunii.
Description
Cu începere de la data publicării cererii de brevet, cererea asigură, în mod provizoriu, solicitantului, protecția conferită potrivit dispozițiilor art.32 din Legea nr.64/1991, cu excepția cazurilor în care cererea de brevet de invenție a fost respinsă, retrasă sau considerată ca fiind retrasă, întinderea protecției conferite de cererea de brevet de invenție este determinată de revendicările conținute în cererea publicată în conformitate cu art.23 alin.fl)’-(3).
BIFENILSULFONAMIDE CA ANTAGONIȘTI DUBLI Al RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ Șl ENDOTELINĂ
Prezenta invenție se referă la compuși de bifenilsulfonamidă care sunt antagoniști ai receptorilor combinați pentru angiotensină și endotelină, la metode care utilizează astfel de compuși în tratamentul afecțiunilor cum este hipertensiunea sau alte boli, precum și compoziții farmaceutice care conțin astfel de compuși.
Prezenta invenție se referă la compuși de bifenilsulfonamidă cu formula următoare I și sărurile acestora:
în care
O loo3
R2 este hidrogen, halogen, -CHO, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alchenil, alchinil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, ariloxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialchil, nitro, -CH(OR13)(OR14), -(CH2)wY; cu condiția că atunci când R1 este B, R2 nu este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, hidroxialchil, nitro, -(CH2)wNR19R20 sau NHSO2R22;
R3 este heteroaril;
R4 și R5 sunt fiecare, în. mod independent, alchil, cicloalchil sau alcoxialchil sau R4 și R5 împreună formează un piclu de ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil sau tetrahidropiranil;
R6 este alchil, haloalchil, cicloalchil, aralchil, alcoxi sau alcoxialchil;
R7 este -CO2R15, -(C=O)NR16R17, -NR15(C=O)NR16R17, -CH2OH, -(C=O)R15, tetrazolil, oxadiazolil sau triazolil, în care tetrazolilul, oxadiazolilul sau triazolilul sus-numiți pot fi, eventual, substituiți cu hidrogen, alchil sau halogen;
Rs . R9, Rw §i R12 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, arii, heteroaril, arilalchil, alchiltioalchil, alcoxi sau alcoxialchil;
Rn și R11a sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alcoxi sau împreună formează carbonil;
R13 și R14 sunt alchil sau împreună formează un ciclu cu cinci la șase atomi;
R15, R16 și R17 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil, cicloalchil, aralchil, heterocicloalchil, arii sau (CH2)WQ sau R16 și R17 pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șase atomi;
n este 1 sau 2;
w este 0, 1 sau 2;
Y este heteroaril, -COOH, -COOR,,, -CONR19R29, -NR19R20, -NR19-OR20, -NR2,(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20l -N(R19)-(alk)-NR2,(C=O)R22, -NR2,(C=O)OR,„ -NR21SO2R22,-SO2R22, Q, R_sau S;
^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --07-07-1999-.
Q este
R este
S este
R18 . R19 . R20 . R21 și R22sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil, haloalchil, alcoxialchil, cicloalchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, heteroaril sau R19 și R20 pot forma împreună un inel heterociclic cu patru la șase atomi;
R23 Și R24 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte atomi;
Z este oxigen, sau
Y \ ^2?
x este 2, 3 sau 4, R25. R26 Și R27 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R26 și R27 pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte atomi; în care ciclurile sus-numite; arii singur sau ca parte a unei alte grupări; sau heteroaril singur sau ca parte a unei alte grupări pot fiecare fi, eventual, substituite cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, halogen, grupări ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.
Compușii cu formula I și sărurile acestora pot fi utilizați ca antagoniști ai receptorului pentru endotelină și angiotensină combinate.
Compuși preferați
Compușii cu formula I și sărurile acestora în care unul sau mai mulți și în special toți, Ri . r2 . r3 - r4 , r5 , r 6 , R7, R8, R9, R10, R„ , R11a, R12, R15, R16, R17 , r18 , R19, r2q , r21) R22 . R23 - R24 - R25 > R26 > R27 - n, w, Y, Q, Z și x sunt aleși dintre următoarele definiții, sunt compușii preferați ai prezentei invenții:
,R2 este alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil sau -(CH2)WY;
R3 este izoxazolil, piridizinil, pirazinil sau pirimidinil, fiecare , eventual, substituit cu unul până la trei din următorii substituenți:
hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluorometil sau nitro;
R4 și R5 sunt, fiecare, independent, alchil, cicloalchil sau R4 și R5 împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
R6 este alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;
R7 este -CO2R15, -(C=O)NR16R17 sau -CH2OH;
R8, R9, R10 și R12 sunt, fiecare, independent, hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;
Rn și R11a sunt, fiecare, independent, hidrogen, alcoxi, sau împreună formează carbonil; R15, R16 și R17 sunt, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R16 și R17 pot forma împreună un un inel heterociclic cu patru până la șase atomi;
n este 1 sau 2 ;
w este 0, 1 sau 2;
Yeste -COOR18, -NR21(C=O)R22,-NR21(C=O)NR19R20,
-NR21(C=O)OR18 , -NR21SO2R22, -SO2R22 sau Q;
R18 > R19 - R20 > R21 Și R22 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil sau R19 și ^ 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - ο 1 - 0 7 - 1 9 9 9 -
R20 pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șapte membri;
R23 și R24 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri;
x este 2, 3 sau 4;
R25, R26 și R27 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R26 și R27 pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri.
Compușii cu formula I și sărurile acestora în care unul sau mai mulți și în special toți, R1 , R2 , R3, R4, R5, R6, R7, Rg, Rg, Rio> Rn > Rna > R12 > R15 > Rw > R17 > Rie > R19 > R20, R21 , R22, R23, R24, R25, R26, R27 > n, w, Y , Q, Z și x sunt aleși dintre următoarele definiții, sunt compușii mult mai preferați ai prezentei invenții:
R2 este alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, hidroxialchil sau -(CH2)wY ;
R3 este izoxazolil, eventual, substituit cu unul sau doi din următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluorometil sau nitro;
R4 și R5 sunt, fiecare, independent, alchil, cicloalchil sau R4 și R5 împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
R6 este alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;
R7 este -CO2R15, -(C=O)NR16R17;
R8, Rg, R10 și R12 sunt, fiecare, independent, hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;
R„ și R11a împreună formează carbonil;
R15, R16 și R17 sunt, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R16 și R17 pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șase atomi;
n este 2 ;
w este 0, 1 sau 2;
Y este -NR21(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20,
-NR21(C=O)OR18, -NR21SO2R22, -SO2R22 sau_Q;
i l / X ‘Q este
R18 > R19 > R20 > R2i Și R22 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil sau R19 și
R20 pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șapte membri;
R23 și R24 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri;
Z este oxigen, sau
x este 2, 3 sau 4;
R25, R26 și R27 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R26 și R27 pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri.
Compușii cu formula I și sărurile acestora în care unul sau mai mulți și în special toți, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rn > Rna > R12 > Ris > R16 > Rn > Rie > R19 > R20, R21 , R22, R23 , R24. R25 - R26 > R27, n, w, Y , Q, Z și x sunt aleși dintre următoarele definiții, sunt compușii cei mai preferați ai prezentei invenții:
R! este
R
G
R7 —
R2 este alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil sau -(CH2)WY;
R3 este izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il, independent, substituit cu doi dintre următorii substituenți :alchil sau halogen;
R4 și R5 sunt, fiecare, independent, alchil, cicloalchil sau R4 și R5 împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;
R6 este alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;
R7 este -CO2R15 sau -(C=O)NR16R17;
R8 și R10 sunt, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;
n este 2 ;
w este 0, 1 sau 2;
Y este -NR21(C=O)R22, -NR21(C=O)NR19R20,
-NR21(C=O)OR18, -NR21SO2R22 ,sau Q; „
Q este
R18, R19, R20, R21 și R22 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil sau R19 și R20 pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șapte membri;
R23 și R24 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri;
K7 /
Z este A/ ~ sau , X x este 2;
R25, R26 și R27 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R26 și R27 pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri.
Se dau următoarele definiții ale termenilor utilizați în această descriere.
Definiția inițială prevăzută pentru o grupare sau termen se aplică aici la acea grupare sau termen din întreaga descriere prezentă, individual sau ca parte a unei alte grupe, numai dacă nu se indică altfel.
Termenii “alk” sau “alchil” se referă la grupări de hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificară, având 1 până la 12 atomi de carbon, preferabil 1 până la 8 atomi de carbon .
ιλ-2 009-00528--01-07-1999-.
Grupări alchil inferioare, adică, grupări alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sunt cele mai preferate.
Termenul “alcoxi” se referă la o grupare alchil legată printr-un atom de oxigen (-O).
Termenii “ar” sau “arii” se referă la fenil, naftil și bifenil. Fenilul este o grupare arii preferată. Grupările arii pot fi eventual substituite cu unul sau mai mulți (cum ar fi unul până la trei) din următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.
Termenul “cicloalchil” se referă la grupări de hidrocarburi ciclice, complet saturate, având 3 până la 8 atomi de carbon în ciclu.
Termenii “halogen” și “halo” se referă la fluor, clor, brom și iod. Haloalchil se referă la o catenă alchilică substituită cu de la unul la trei halogeni.
Termenul “heteroaril” se referă la furii, tienil, pirolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, imidazolil, triazolil și tetrazolil, fiecare dintre aceștia putând fi eventual substituit corespunzător cu unul sau mai mulți (ca de pildă unul până la trei) dintre următorii : hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.
Termenii “heterociclic” sau “heterociclo” se referă la grupări ciclice nearomatice, eventual substituite, de exemplu, sisteme ciclice: monociclice cu 4 la 7 atomi, biciclice cu 7 la 11 atomi sau triciclice cu 10 la 15 atomi, care au cel puțin un heteroatom într-un ciclu ce conține cel puțin un atom de carbon. Fiecare inel al grupării heterociclice conținând un heteroatom poate avea 1,2 3 sau 4 heteroatomi aleși dintre atomi de azot, atomi de oxigen și/sau atomi de sulf, în care heteroatomii azot și sulf pot, eventual, fi oxidați și heteroatomii de azot pot fi eventual cuaternizați. Gruparea heterociclică poate fi atașată la oricare heteroatom sau atom de carbon al ciclului sau sistemului ciclic.
Exemple de grupări heterociclice monociclice includ azetidinil, pirolidinil, oxetanil, imidazolinil, oxazolidinil, izoxazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil. sulfonă, 1,3-dioxolan și tetrahidro-1,1 -dioxotienil și alții asemenea.
Termenul “ciclu” sau “inel” înseamnă homociclic (adică, așa cum se utilizează aici, toți atomii ciclului sunt atomi de carbon) sau “heterociclic” (adică, așa cum se utilizează aici, atomii ciclului includ atomi de carbon și unul până la patru heteroatomi aleși dintre N, ^ 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --Q 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - O și /sau S, de asemenea cu referire la heterociclu), în care așa cum se utilizează aici, fiecare dintre aceștia (homociclic sau heterociclic) poate fi saturat sau nesaturat parțial sau complet (de exemplu heteroaril) și fiecare dintre aceștia (homociclic sau heterociclic) poate eventual fi substituit cu unul sau mai mulți atomi sau grupări (de pildă unul până la trei) hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.
în cadrul descrierii, grupări și substituenții acestora pot fi alese pentru a furniza compuși și radicali stabili.
Compușii cu formula I formează săruri care intră, de asemenea, în scopul acestei invenții. Referirea la un compus cu formula I aici se înțelege că include referirea și la sărurile acestora, dacă nu există o altă indicație. Termenul “sare (săruri)”, așa cum se utilizează aici, desemnează săruri acide și/sau bazice formate cu acizi anorganici și/sau anorganici și baze. în plus, când un compus cu formula I conține ambii un radical bazic și acid, pot fi formați ioni amfoteri (“săruri interne”) și sunt incluși în termenul “sare (săruri)”, așa cum se utilizează aici.Sunt preferate sărurile farmaceutic acceptabile (adică netoxice, fiziologic acceptabile), deși alte săruri sunt , de asemenea, utilizabile, de exemplu, în etapele de izolare sau purificare care pot fi folosite în timpul preparării. Săruri ale compușilor cu formula I pot fi formate, de exemplu, prin reacționarea unui compus I cu o cantitate de acid sau bază, cum este o cantitate echivalentă, într-un mediu cum ar fi unul în care sarea precipită sau într-un mediu apos urmată de liofilizare.
Compușii cu formula I care conțin un radical bazic pot forma săruri cu o varietate de acizi organici sau anorganici. Exemple de săruri de adiție acide includ acetați (cum ar fi cei formați cu acid acetic sau acid trihaloacetic, de exemplu, acid trifluoroacetic), adipați, alginați, ascorbați, aspartați, benzoați, benzensulfonați, bisulfați, borați, butirați, citrați, camforați, camforsulfonați, ciclopentanpropionați, digluconați, dodecilsulfați, etansulfonați, fumarăți, glucoheptanoați, glicerofosfați, hemisulfați, heptanoați, hexanoați, clorhidrați (formați cu acidul clorhidric), bromhidrați (formați cu acid bromhidric), iodhidrați, 2hidroxietansulfonați, lactați, maleați (formați cu acidul maleic), metansulfonați (formați cu acid metansulfonic), 2-naftalensulfonați, nicotinați, nitrați, oxalați, pectinați, persulfați, 3fenilpropionați, fosfați, picrați, pivalați, propionați, salicilați, succinați, sulfați (cum sunt cei formați cu acidul sulfuric), sulfonați (cum sunt cei menționați aici), tartrați, tiocianați, toluensulfonați cum sunt tosilați, undecanoați și alții asemenea.
Compușii cu formula I care conțin un radical acid pot forma săruri cu o varietate de
0^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --01-07-1999-baze organice sau anorganice. Exemple de săruri bazice includ săruri de amoniu, săruri de metale alcaline cum sunt săruri de sodiu, litiu și potasiu, săruri de metale alcalinopământoase cum sunt săruri de calciu și de magneziu, săruri cu baze organice (de exemplu, amine organice) cum sunt benzatine, diciclohexilamine, hidrabamine (formate cu N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucamine, N-metil-D-glucamide, tbutilamine și săruri cu aminoacizi cum sunt arginina, lizina și altele asemenea. Grupările conținând azot bazic pot fi cuaternizate cu agenți cum ar fi halogenuri de alchil inferior (de exemplu, cloruri, bromuri și ioduri de metil, etil, propil și butii), dialchilsulfați (de exemplu, sulfați de dimetil, dietil, dibutil și diamil), halogenuri cu catenă lungă (de exemplu, cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil), halogenuri de aralchil (de exemplu, bromuri de benzii și de fenetil) și altele.
Promedicamentele și solvații compușilor conform invenției sunt, de asemenea, conținute în prezenta invenție. Termenul de “promedicament” așa cum se utilizează aici, denumește un compus care , prin administrare la un pacient, induce conversia chimică prin procese metabolice sau chimice pentru a se obține un compus cu formula I sau o sare și/sau un solvat al acestora. Dintre solvații compușilor cu formula I sunt preferabili hidrații. Oricare tautomer care poate exista face parte din prezenta invenție.
Toți stereoizomerii compușilor prezentei invenții, cum sunt cei care pot exista datorită atomilor de carbon asimetrici ai substituenților R, incluzând forme enantiomerice (care pot exista chiar în absența atomilor de carbon asimetrici) și formele diastereomerice, sunt incluși în scopul acestei invenții. Stereoizomerii individuali ai compușilor prezentei invenții, pot fi, de exemplu, efectiv liberi de alți izomeri sau pot fi amestecați, de exemplu, ca racemați sau cu alții sau cu alți izomeri selectați. Centrele chiralice ale prezentei invenții pot avea configurație S sau R așa cum sunt definite prin Recomandările IUPAC 1974.
Prezenta invenție poate fi aplicată la stadiul tehnicii în domeniul antagoniștilor angiotensinei pentru a se obține compuși adiționali, noi, care să prezinte activitate antagonistă față de receptorii pentru endotelină și angiotensină . în special, un număr mare de grupări (cunoscute a fi utilizate în domeniul antagoniștilor receptorilor pentru angiotensină) poate fi substituit în poziția R1 din formula I fără a se îndepărta de scopul prezentei invenții. în tabelul de mai jos se prezintă grupări R1 adiționale, adecvate.
CV” 2 O O 9 O O 5 2 8 - -O 1 O 7 - 1 9 9 9 - -
| Brevet nr. | Semnificația lui R.| |
| JP 09291078 | Imidazoli substituiti |
| JP 09301956 | Imidazoli substituiti J |
| JP 09323991 | carboxi metiliden ciclohepta imidazoli |
| WP 97/40040 | Pirimidin-4-one |
| US 5674879 | tetrahidro-imidazopiridine |
| WO 97/30036 | derivați de N-acilaminoacid |
| Jp 09110691 | Imidazotetrahidropiridine |
| JP 08209640 | Benzimidazoli |
| JP 08165292 | derivați de purină |
| JP 08143552 | Cicloheptaimidazoli |
| JP 08113572 | Imidazopiridine |
| WO 96/10559 | Derivați de uree |
| EP 708103 | Imidazolone |
| WO 96/08476 | Pirimidinone |
| JP 08041053 | Pirimidine |
| JP 08034780 | Cicloheptimidazoli |
| WO 96/05195 | nafto-lactame fuzionate |
| WO 96/04273 | Pirazoli |
| EP 696583 | Benzimidazoli |
| JP 07316055 | Pirimidine |
| WO 95/34564 | Piridilimidazoli |
| JP 07309871 | Hidrazotriazoli |
| WO 95/32198 | Piridilimidazoli |
| AU 95/16257 | Imidazopiridine |
| WO 95/24902 | Imidazoli |
| DE 4407488 | Piridone |
| WO 95/22543 | Imidazoli |
| WO 95/21838 | Piridilimidazoli |
| JP 07157485 | pirimidinone condensate |
^”2009-00528
01-07-1999-
| US 5411980 | N-aril substituit-1,2,4-triazolinone |
| WO 95/16677 | pirimidină/pirimidinone |
| WO 95/16675 | derivați de benzazepin-3-il-uree |
| WO 95/16692 | derivați de benzazepin-3-il-uree |
| US 5426105 | Dihidroimidazopiridine |
| US 5424450 | Imidazolinone |
| DE 4341453 | 4-oxoimidazo-piridine |
| JP 07112975 | Aminoazoli |
| DE 4339868 | 4-oxoimidazo-piridazine |
| WO 95/12598 | macrocicli de benzazepinil uree |
| EP 648763 | Imidazoli |
| WO 95/09632 | derivați de benzazepin-3-il-uree |
| EP 647627 | piridinone |
| JP 07048357 | aminoacizi |
| WO 95/03290 | lactame benzocondensate |
| DE 4342724 | 2-oxo-1,2-d ih idropi rid ine |
| WO 93/17023 | pirazolopirimidine |
| US 5385894 | 6-aminochinazoline |
| JP 07002776 | N-arilmetilpiridine |
| JP 06340668 | pirazolotriazoli |
| US 5380719 | chinoxaline și N-oxizii acestora |
| GB 2280438 | carboximetiliden cicloheptimidazoli |
| WO 95/00517 | imidazoli |
| US 5378704 | benzo și pirido-1,2,4-tiadiazine |
| JP 06287182 | alchilglicine |
| EP 623610 | piridină și piridone |
| US 5358947 | pirazolotriazinone |
| WO 94/22838 | pirazoli |
| EP 621276 | derivați de 2,3,6-substituiți chinazolinonă |
| WO 94(21629 | 1-fenilimidazol-2-one |
| JP 06211814 | derivati de tiouree J |
| EP 618207 | 5,8-dihidro-6H-piridopirimidin-7-one |
| DE 4305279 | triazolopirimidine |
| WO 94/17069 | pirazoli |
| WO 94/17067 | pirimidone |
| US 5338736 | derivați de 2,3,6-substituiți chinazolinonă |
| JP 06184086 | derivați de tiouree |
| DE 4300912 | 1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrochinazolin-2-one sau analogii acestora |
| US 5330987 | piridopirimidinone |
| EP 607077 | 4-pirimidinone |
| WO 94/136675 | pirazolotriazoli |
| US 5326776 | inele heterociclice cu 5 atomi cuprinzând 1-4N sau 2 N și 1 O și cuprinzând 0-2 legături duble |
| EP 602521 | imidazopiridine |
| WO 94/11379 | piridooxazinone |
| WO 94/11012 | analogi de dipeptidă |
| EP 591891 | benzimidazoli |
| US 5315013 | pirazoli |
| JP 06100541 | pirazolinone |
| WO 94/04516 | heterocicli cu 5 atomi conținând 1-4 heteroatomi |
| JP 06087833 | vinilimidazoli |
| EP 594022 | 2-piridone |
| EP 594019 | 2-piridone |
| JP 06073008 | alcoxipiridine |
| JP 06072985 | derivați de uree și de tiouree |
| DE 4233590 | benzimidazoli |
| JP 06065236 | dihidrobenzimidazolone |
| JP 06056826 | chinoxaline |
| EP 589665 | 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamide |
| JP06041122 | chinoxaline |
“0 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - -
| DE 4230464 | imidazolilbenzimidazoli |
| US 5296480 | 2-alchil-5,6,7,8-tetrahidropirido(4,3-d)-pirimidin-4-one |
| US 5294617 | chinazolinone |
| US 5294611 | chinazolinone |
| US 5292734 | chinazolinone |
| JP 06032782 | pirazoli |
| US 5290780 | chinazolinone |
| JP 06025250 | tieno[3,4-d]imidazoli |
| JP 06025229 | imidazoli |
| WO 94/03453 | pirazolil[4,3-c]piridine |
| WO 94/03449 | imidazoli |
| WO 94/03435 | acizi imidazol-5-carboxilic |
| US 5288720 | chinazolinone |
| JP 06016661 | imidazoli |
| US 5284853 | chinazolinone |
| US 5284852 | chinazolinone |
| JP 06009638 | pirazolopirimidine |
| WO 94/02467 | imidazoli |
| US 5281604 | chinazolinone |
| US 5281603 | chinazolinone |
| US 5281602 | piridopirimidine |
| DE 4224133 | benzimidazoli |
| Us 5276048 | imidazoli |
| GB 2268743 | piridine/pirazine/pirimidine |
| JP 05310696 | piridine |
| EP 574846 | imidazopiridine |
| DE 4237656 | benzimidazoli |
| FR 2690442 | pirazolopirimidine |
| GB 2267089 | cicloheptimidazoli |
| EP 573218 | imidazoli |
| WO 93/23391 | indoli, 7-aza indoli |
| US 5260325 | amide sau tioamide N-substituite |
| DE 4212748 | benzimidazoli |
| EP 566020 | benzimidazoli |
| DE 4212250 | benzimidazoli |
| US 5250548 | aminopiridine |
| GB 2265900 | pirazoli |
| EP 562936 | imidazoline |
| WO 93/18035 | aza-ftalimide |
| WO 93/17682 | heterocicli biciclice |
| WO 93/17681 | heterocicli cu 5 atomi |
| EP 561252 | 2-oxochinoline |
| JP 05201994 | piridazinone |
| GB 2264709 | imidazopiridine |
| JP 05194418 | 2-aminopirimidine |
| WO 93/16049 | 4-oxo-dihidropiridine |
| JP 05178836 | piridine |
| EP 556080 | pirazoli[1,5-a]piridine sau imidazo[1,5-a]piridine |
| US 5231094 | triazolopirimidine |
| EP 554107 | 1,2,4-triazol |
| EP 554098 | imidazo[4,5-b]piridine |
| WO 93/14086 | 1-izochinolone |
| EP 552765 | benzimidazoli |
| JP 05155884 | benzopirazine sau piridopirazine |
| WO 93/13077 | hidantoine conectate la imidazoli |
| US 5225408 | oxadiazinonă |
| JP 05140152 | chinazolindionă |
| EP 550313 | pirazolonă și ăirimidinone |
| US 5219856 | imidazoli |
| EP 547514 | imidazopiridine |
| US 5218125 | imidazoli |
| GB 2262096 | 4-aminopirimidine |
| US 5214153 | imidazoli |
| US 5212195 | indoli, azaindoli |
| EP 543263 | benzimidazoli |
| DE 4221583 | piridone |
| US 5208234 | acizi imidazolfosfonici |
| WO 93/08193 | imidazo-tetrahidropiridazine |
| WO 93/08171 | pirimidocicloalcani |
| WO 93/08169 | aminopirimidine |
| EP 539086 | pirimidinolactame |
| EP 537937 | pirazinopirimidinone |
| DE 4132632 | acizi imidazolilpropenoici |
| EP 535465 | acizi imidazolilpropenoici |
| EP 535463 | acizi imidazolilpropenoici |
| EP 535420 | imidazoli |
| EP 534706 | chinazolinonă sau piridopirimidinone |
| WO 93/05044 | pirazolotriazine |
| WO 93/05025 | pirazoli |
| WO 93/04059 | imidazoli |
| WO 93/04045 | imidazolinone |
| JP 05032661 | imidazolinone |
| EP 532410 | imidazolinone și analogi cu ciclu mai mare |
| EP 531876 | imidazoindolizine |
| EP 531874 | acizi 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-carboxilici |
| EP 530702 | 1,2-dihidro-2-oxopiridine |
| WO 93/03040 | tienopirimidin-4-one |
| WO 93/03033 | imidazo[4,5-d]piridazine |
| WO 93/03018 | pirimidine |
| US 5187168 | derivați de chinazolină |
^2 0 0 9 - 0 0 5 28^ “0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - -
| JP 05017480 | tienoimidazoli |
| US 5185340 | oxipirimidine |
| US 5182288 | lactame |
| FR 2677016 | derivați de acilaminoacid |
| WO 93/00341 | imidazoli |
| WO 92/22533 | 4-aminochinoline |
| US 5124335 | piroli condensați |
| EP 490820 | derivați acilamino |
| EP 490587 | pirazolo-pirimidină și imidazopiridazine |
| EP 495626 | oxipiridine, oxichinoline și imidazoli |
| EP 497150 | 3-chinazolin-4-one |
| EP 497121 | imidazoli |
| EP 498721 | 1,4-dihidrochinolin-4-one |
| US 5132216 | imidazopiridine |
| EP 499416 | oxipiridine |
| EP 499415 | aminopiridine |
| EP 499414 | oxipiridine condensate |
| EP 500409 | 4-pirimidone |
| EP 500297 | 2-piridone și 2-pirimidone |
| EP 502725 | pirimidone condensate |
| EP 502575 | 1 -(2H)-izochinolinone |
| EP 502314 | benzimidazoli |
| EP 505098 | imidazoli |
| EP 503785 | imidazoli |
| JP 04230683 | 7-aza și 4-azabenzimidazoli (adică imidazopiridine) |
| EP 507594 | chinoline |
| JP 04235988 | imidazopiridazindione |
| EP 505893 | imidazopiridine |
| FR 2672891 | pirazolone |
| US 5145699 | piridopirimidine |
| ΕΡ 515265 | derivați de pirimidină |
| ΕΡ 511791 | pirolopiridine |
| JP 04257564 | benzimidazoli, imidazopiridine, imidazopirazine |
| WO 92/16524 | lactame benzo-condensate |
| ΕΡ 516392 | naftiridone și pirido[c,b]pirolidone |
| WO 92/19211 | imidazobenzochinone |
| JP 04295478 | imidazo[4,5-b]piridine |
| ΕΡ 5212768 | triazolopirimidine |
| WO 92/21666 | derivati de tiazol |
| ΕΡ 518033 | imidazo[4,5-c]piridin-4-carboxilați și alți heterocicli |
| US 5087702 | 3H-imidazo-[4,5-b]piridine |
| US 5087634 | imidazol-2-one N-substituite |
| WO 92(00977 | imidazoli |
| ΕΡ 475206 | diferiți heterocicli cu 6 atomi |
| WO 92/02508 | oxichinoline |
| WO 92/04343 | tetrahidrobenzazoli |
| WO 92/04335 | 1H-1,2,4-triazoli |
| ΕΡ 475898 | Compuși azaciclici incluzând imidazolinone |
| ΕΡ 481448 | dihidropirimidine |
| QO 92/05161 | 1,2,4-triazoli 1,3,5-trisubstituiti |
| WO 92/07852 | derivati xantinici |
| JP 04120072 | derivați de pirimidină |
| ΕΡ 487252 | chinoline și derivați de 1,5-naftiridină |
| ΕΡ 483683 | tienoimidazoli |
| ΕΡ 470543 | imidazoli condensati » |
| ΕΡ 468470 | imidazoli condensați |
| ΕΡ 467207 | purine |
| WO 91/19715 | imidazo[4,5-d]piridazine |
| WO 91/19697 | piridine |
| ΕΡ 465368 | imidazoli |
^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- 0 1 0 7 - 1 9 9 9 - -
| EP 465323 | pirimidine |
| WO 91/18888 | triazolone |
| EP 461039 | benzimidazoli |
| US 5066586 | piridoimidazoli |
| EP 459136 | benzimidazoli |
| WO 91/17148 | triazoli |
| EP 456510 | piridoimidazoli |
| EP 456442 | chinoline |
| WO 91/15479 | imidazoli, oxazoli, tiazoli |
| WO 91/15209 | pirimidine |
| EP 453210 | piridine |
| WO 91/14679 | imidazolinone sau pirimidinone |
| US 5053329 | imidazopiridine |
| US 5049565 | imidazopiridine conjugate |
| EP 449699 | pirazoli |
| EP 446062 | pirazoli |
| EP 445811 | piridin-4-one și pirimidin-4-one |
| EP 443983 | amide, sulfonamide, carbamați |
| EP 443568 | tienopiridin-4-one, tienopirimidin-2,4-dione |
| EP 442473 | pirimidin-2,4-dione |
| EP 435827 | pirimidinone |
| EP 434038 | imidazoli condensați |
| EP 432737 | cicloheptimidazolone |
| WO 91/07404 | azachinoline |
| EP 430300 | xantine |
| EP 426021 | imidazoli condensați |
| EP 425921 | benzimidazoli |
| EP 424317 | pirimidine |
| EP 420237 | imidazoli condensați |
| EP419048 | pirimidinone |
^2009-00528- -0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - -
| ΕΡ 415886 | imidazoli condensati |
| ΕΡ 412848 | oxichinoline |
| ΕΡ 412594 | triazolinone |
| ΕΡ 411766 | chinazolinone |
| ΕΡ 411507 | pirazol-3-carboxilați |
| WO 91(00281 | imidazoli |
| WO 91/00277 | imidazoli |
| ΕΡ 409332 | triazoli |
| ΕΡ 407342 | pirimidinone |
| ΕΡ 407102 | imidazoli condensați |
| ΕΡ 401030 | imidazoli condensati |
| ΕΡ 400974 | imidazoli condensati J |
| ΕΡ 400835 | benzimidazoli |
| ΕΡ 399732 | benzimidazoli |
| ΕΡ 399731 | imidazoli condensați |
| ΕΡ 392317 | benzimidazoli |
| ΕΡ 890719 | imidazoli |
| ΕΡ 323841 | piroli, pirazoli și triazoli |
| ΕΡ 291969 | bifeniltetrazoli |
| ΕΡ 253310 | imidazoli |
| WO 95/28419 | indazoli |
| ΕΡ 638572 | imidazoli condensati 5 |
| DE 4320432 | aminopiridil, imidazoli, imidazoli condensați |
| JP 06279437 | imidazoli |
| ΕΡ 624583 | piridone |
| ΕΡ 623611 | piridine sau 2-piridone |
| US 5348955 | diacil piperazine |
| WO 94/07486 | lactame benzo condensate |
| JP 06128256 | imidazopiridine |
| US 5298517 | imidazoli |
^-200900528“ -01-07-1999--
| US 5286729 | chinazolinone |
| DE 4203872 | imidazo[1,2-a]piridine |
| GB 2263637 | imidazoli condensati |
| US 5177097 | imidazolone |
| EP 519831 | imidazoli și pirimidine |
| US 5153347 | fosfonati sau fosfinati 5 J |
| DE 4034728 | tienoimidazoli |
| DE 4032522 | tienoimidazoli |
| EP 461040 | imidazoli condensati 5 |
| DE 4006693 | benzimidazoli |
| US 4916129 | imidazoli |
| US 4880804 | benzimidazoli |
| WO 97/15556 | 3-spiroindolin-2-one |
| US 5266583 | imidazoli |
| EP 573218 | imidazoli |
| US 5264447 | imidazoli |
| EP 569794 | benzopiridone sau piridopiridone |
| US 5091390 | imidazoli condensati 5 |
| US 5256658 | morfoline, piperidine, piperazine, tiomorfoline |
| EP 546358 | benzimidazoli |
Metode de preparare
Compușii prezentei invenții pot fi preparați prin metode cum sunt cele ilustrate în următoarele scheme I la XIII.
Solvenții, temperaturile, presiunile și alte condiții de reacție pot fi alese dintre cele cunoscute specialiștilor în domeniu. Materialele inițiale sunt disponibile comercial sau ușor de preparat prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.
Se dau în continuare definițiile simbolurilor utilizate în Schemele I la XIII:
AA hidrogen, halogen (cloro, bromo, iodo) sau -OSO2CF3;
BB grupare de protecție a azotului corespunzătoare, exemplificată prin grupări
metoximetil- [MOM], benziloximetil- [BOM], 2-(trimetilsilil)etoximetil- [SEM], metoxietoximetil- [MEM] sau f-butil;
DD grupare scindabilă Sn2 sau Sn1 exemplificată prin halogen (CI, Br, I) și sulfonați (-OSO2-aril (de exemplu, -OSO2Ph sau -OSO2PHCH3) sau -OSO2alchil (de exemplu, -OSO2CH3 sau -OSO2CF3));
EE halogen (cloro, bromo, iodo) sau -OSO2CP3;
GG ester borat sau acid boric sau trialchilstaniu;
HH atom de metal ca staniu, zinc, magneziu sau litiu ca parte a unui compus organometalic utilizat ca intermediar pentru reacțiile de cuplare aril-aril mediate de metal de tranziție;
JJ -CN, -CHO sau -CO2R20 în care R20 este hidrogen sau alchil la C3.
Exemple de condiții pentru formarea și îndepărtarea grupărilor de protecție a azotului, corespunzătoare pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pag. 309-405. Un specialist în domeniu poate, de asemenea, recunoaște că heteroaril sulfonamid-NH în compușii prezentei invenții vor avea, de asemenea, caracter de acid carboxilic și corespunzător, metodele folosite poentru a proteja acizii carboxilici pot fi aplicabile pentru a proteja azotul NH al sulfonamidelor conform invenției, incluzând intermediari pentru compușii cu formula I. Exemple de condiții pentru formarea și îndepărtarea grupărilor de protecție potrivite pentru acidul carboxilic pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pag. 175-276.
Compușii cu formula I pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula II în care BB este o grupare de protecție a azotului, corespunzătoare. Exemple de condiții pentru deprotejare și grupări de protecție pentru azot pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pag. 309-405. Grupări de protecție a azotului preferate sunt grupările metoximetil (MOM), metoxietoximetil (MEM) și 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM).
Compușii cu formula II pot fi preparați printr-o cuplare catalizată cu paladiu a unui cornpus cu formula III cu un compus cu formula VIII, în prezența unei baze adecvate, întrun solvent inert. Exemple de catalizatori de paladiu includ tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0), clorură de paladiu (II) sau acetat de paladiu (II). Catalizatorul preferat de paladiu este tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0). Exemple de baze includ amine terțiare, cum ar fi, dar nu se limitează la, trietilamină sau soluție apoasă de carbonat de potasiu, sodiu sau cesiu. Baza preferată este soluția apoasă de carbonat de sodiu. Exemple de solvenți includ tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen, benzen sau alcooli cu catenă ramificată sau amestecuri ale acestora. Solventul preferat este un amestec de toluen și etanol. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 25°C până la 125°C , preferabil între circa 65°C ^“2009-00528- -01-07-1999-și 11O°C.
Compușii cu formula III pot fi preparați dintr-un compus cu formula IV prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus -H, în care R.| este definit anterior, utilizând o bază , într-un solvent inert. Exemple de baze includ carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu sau alchil-litiu. Baza preferată este hidrură de sodiu.
Exemple de solvenți inerți includ eteri (terahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter) sau Ν,Ν-dimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 65°C și 11O°C.
Compușii cu formula III pot fi, de asemenea, preparați printr-o reacție Mitsunobu între un compus cu formula VI și acidul conjugat R1 -H, preferabil utilizând o fosfină și agent de oxidare, într-un solvent inert. Exemple de fosfine includ trialchilfosfine, triarilfosfine și triarilfosfine pe suport de polimer. Fosfina preferată este trifenilfosfina. Exemple de reactivi de oxidare includ azodicarboxilat de dietil, azodicarboxilat de diizopropil sau tetraclorură de carbon. Reactivul de oxidare preferat este azodicarboxilat de dietil. Exemple de solvenți inerți includ eteri (tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter), acetonitril sau Ν,Ν-dimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 20°C și 65°C.
Compușii cu formula IV (în special, când DD este -OSO2Ph, -OSO2PHCH3, -OSO2CH3, -OSO2CF3) pot fi preparați printr-o reacție a unui compus cu formula VI cu CISO2Ph, CISO2PhCH3, CISO2CH3 sau (CF3SO2)2O , în prezența unei baze, într-un solvent inert.
Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula VII utilizând un agent de reducere adecvat, într-un solvent inert.
Compușii cu formula VII sunt fie disponibili comercial fie obținuți prin metode cunoscute unui specialist în domeniu.
Compușii cu formula VIII pot fi preparați prin reacția cu litiu a unui compus cu formula IX în care AA este hidrogen sau un halogen (cloro, bromo, iodo) și reacționarea compusului aril-litiu rezultat cu un derivat borat corespunzător.
Compușii cu formula IX pot fi preparați prin protejarea azotului într-un compus cu
CV”2 Ο Ο 9 ” Ο Ο 5 2 8 -
-Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - formula XI. Exemple de grupări de protecție pentru azot și metode de protejare a azotului sunt similare cu cele pentru protejarea aminelor, cum sunt cele descrise în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991.
Compușii cu formula XI pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XII cu un compus cu formula R3 -NH2.
Compușii cu formula XII sunt fie disponibili comercial fie obținuți prin mijloace cunoscute unui specialist în domeniu.
SCHEMA II
^2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -0ΐ07~ΐ999~Compușii cu formula I pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula II așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula II pot fi preparați dintr-un compus cu formula XIV prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus -H, în care este definit anterior, utilizând o bază , într-un solvent inert. Exemple de baze includ carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu sau alchil-litiu. Baza preferată este hidrură de sodiu.
Exemple de solvenți inerți includ eteri (terahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter) sau Ν,Ν-dimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 25°C și 110°C.
Compușii cu formula II pot fi, de asemenea, preparați printr-o reacție Mitsunobu între un compus cu formula XV și acidul conjugat R1 -H, utilizând o fosfină și agent de oxidare, într-un solvent inert. Exemple de fosfine includ trialchilfosfine, triarilfosfine și triarilfosfine pe suport de polimer. Fosfina preferată este trifenilfosfina. Exemple de reactivi de oxidare includ azodicarboxilat de dietil, azodicarboxilat de diizopropil sau tetrabromură de carbon. Reactivul de oxidare preferat este azodicarboxilat de dietil. Exemple de solvenți inerți includ eteri (tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter), acetonitril sau Ν,Νdimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 20°C și 65°C.
Compușii cu formula XIV pot fi preparați din compușii cu formula XV utilizînd metode bine cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii cu formula XIV (DD=Br) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula XV cu tetrabromură de carbon și trifenilfosfină , într-un solvent adecvat, cum sunt toluenul sau tetrahidrofuranul.
Compușii cu formula XV pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XVI utilizând un agent de reducere adecvat, într-un solvent inert. R2 nu este, preferabil , o amidă, ester, acid carboxilic sau o aldehidă, în timpul acestei operații.
Compușii cu formula XVI pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula VII cu un compus cu formula IX, în prezența unei baze adecvate și un solvent inert așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula VII sunt disponibili prin mijloace cunoscute unui specialist în domeniu.
SCHEMA III
Compușii cu formula XVII ( care sunt compușii cu formula I în care R2 este R2a în careR2a este-CH2N(^)(C=O)N(Fț9)40 ,-C4 N(^ )(C=O)OF^8 sau-ChțN^ )(C=O)42) pot fi preparați din compușii cu formula XVIII (de asemenea, compușii cu formula I în care R2 este -CH2NHR21) prin reacția unui compus cu formula XVIII cu un ester activ (adică, dintr-un acid carboxilic cum este R22COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat, cum ar fi diciclohehexilcarbodiimida (DCC)) sau o clorură acidă (adică R22(C=O)CI) sau un izocianat (adică R19N=C=O) sau un cloroformiat (adică R18O(C=O)CI), în prezența unei baze adecvate, cum ar fi trietilamina și catalizator cum este 4-dimetilaminopiridina, într-un solvent inert. Această etapă poate fi, de exemplu, condusă combinatoriu și s-a creat o bibliotecă cu astfel de compuși.
Compușii cu formula XVIII pot fi preparați prin aminarea reductivă a compușilor cu formula XIX (compușii cu formula I în care R2 este -CHO) utilizând o amină primară cum ar fi R21NH2, în prezența unui agent de reducere adecvat, cum ar fi triacetoxiborohidrura de sodiu, într-un solvent inert.
Compușii cu formula XIX pot fi preparați prin deprotejarea compușilor cu formula XX, în care BB este o grupare de protecție a azotului adecvată , așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula XX pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula XXI cu un compus cu formula VIII, în prezența unei baze adecvate și într-un solvent inert, așa cum se descrie în Schema I.
Compușii cu formula XXI pot fi preparați în două etape dintr-un compus cu formula XXIII, mai întâi prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus R^H, în care Rî este așa cum s-a definit anterior, utilizând o bază adecvată, întrun solvent inert, așa cum s-a descris în Schema I pentru a se obține un compus cu formula XXII. Deprotejarea ulterioară a acefalului la un compus cu formula XXII utilizând metode cunoscute în domeniu este folosită pentru a se obține un compus cu formula XXI.
Compușii cu formula XXII pot fi, de asemenea, preparați printr-o reacție Mitsunobu între un compus cu formula XXIV și acidul conjugat R^H, utilizând o fosfină și un agent de oxidare, într-un solvent inert. Exemple de fosfine includ trialchilfosfine, triarilfosfine și triarilfosfine pe suport de polimer. Exemple de reactivi de oxidare includ azodicarboxilat de dietil, azodicarboxilat de diizopropil sau tetrabromură de carbon. Exemple de solvenți inerți includ eteri (tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter), acetonitril sau N,Ndimetilformamida.
Compușii cu formula XXIII pot fi preparați din compușii cu formula XXIV utilizînd metode bine cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii cu formula XXIII (DD=Br) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula XXIV cu tetrabromură de carbon și trifenilfosfină , într-un solvent adecvat, cum sunttoluenul sau tetrahidrofuranul.
Compușii cu formula XXIV pot fi preparați în două etape, din compusul XXV printr-o reducere parțială a grupării nitril la aldehidă, utilizând un agent de reducere adecvat, cum ar fi hidrură de diizobutilaluminiu, cu reducerea ulterioară a aldehidei la hidroximetil, utilizând un agent cum ar fi borohidrura de sodiu.
Metode pentru prepararea compușilor cu formulelel XXV și XXVI sunt cunoscute în domeniu [Η. -Y. Zhang ș.a., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)].
^-2009'00528 -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 SCHEMA IV
Compușii cu formula XXIX (care sunt compuși cu formula I în care R2 este -CH2Y) pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XXX, așa cum se descrie în Schema I.
Compușii cu formula XXX pot fi preparați dintr-un compus cu formula XXXI prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus Y-H, în care Y este definit anterior, utilizând o bază , într-un solvent inert. Exemple de baze includ carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu sau alchil-litiu. Baza preferată este hidrură de sodiu.
Compușii cu formula XXXI pot fi preparați din compuși cu formula XX utilizând metode cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii cu formula XXXI (DD=Br) pot fi preparați din compusul cu formula XX în două etape: întâi prin reducerea aldehidei la o grupare hidroximetil, utilizând un agent de reducere cum ar fi borohidrura de sodiu și în a doua etapă , conversia grupării hidroximetil la funcțiunea bromometil, utilizând tetrabromură de carbon și trifenilfosfină, într-un solvent adecvat , cum ar fi toluen sau terahidrofuran.
SCHEMA V
R13O EE
XXXVII
R13O EE
XXXVI
Compușii cu formula XXXII (care pot fi folosiți, de exemplu, în metodele schemelor precedente) pot fi preparați prin ciclizarea compușilor cu formula XXXIII în prezența ortoesterului cu formula XXXIV utilizând o cantitate catalitică dintr-un acid slab, cum este acidul acetic. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 25°C până la 154°C, preferabil între circa 60°C și 110°C.
Compușii cu formula XXXIII (de exemplu, în care R13 și R14, împreună cu atomii la care sunt legați, formează un inel cu 5 atomi p— θ’} pot fi preparați din compușii cu formula XXXVI în două etape : (1) acilarea compusului XXXVI cu un aminoacid N-protejat în prezența unui agent de cuplare adecvat, cum ar fi diciclohexilcarbodiimida (DCC) sau hexafluorofosfat de (benzotriazol-1iloxi)tripirolidinofosfoniu (PyBOP), într-un solvent adecvat, cum este N,N-dimetilformamida și (2) îndepărtarea grupării protectoare. Condiții adecvate și grupări de protecție a azotului adecvate și condiții de deprotejare corespunzătoare pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons , Inc, New York, 1991, pag. 309-405.
Compușii cu formula XXXVI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XXXVII utilizând un agent de reducere corespunzător cum ar fi diboran sau hidrură de litiu și aluminiu, într-un solvent corespunzător, cum este tetrahidrofuranul.
Compușii cu formula XXXVII pot fi preparați din compușii cu formula XXXVIII, așa ^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --01-07-1399-cum s-a descris în Schema III.
Compușii cu formula XXXVIII pot fi preparați prin metode cunoscute în domeniu.
SCHEMA VI
Compușii cu formula I pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula II așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula II pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula IX (așa cum s-a descris în Schema I) în care AA este aici -OSO2CF3 sau un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod) cu un compus cu formula XXXIXa, în care GG este un acid boric sau ester, în prezența unei baze și într-un solvent inert, așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula II pot fi, de asemenea, preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu sau nichel a unui compus cu formula IX (așa cum s-a descris în Schema I) în care AA este un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod) cu un compus cu formula XXXIXb, în care HH este un atom de metal adecvat aparțiiîînd unor liganzi corespunzători. Exemple de atomi metalici includ staniu, zinc, magneziu și litiu. Exemple de catalizatori includ tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) și diclorobis(trifenilfosfin)nichel(ll).
Compușii cu formula XXXIXa sau XXXIXb pot fi preparați prin reacția cu litiu a unui compus cu formula III în care EE este un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod), apoi reacționarea compusului aril-litiu rezultat cu un derivat de borat corespunzător sau cu reactiv corespunzător de zinc, staniu sau magneziu.
^-2009-00528--ο 1 - 0 7 - 1 S 99 - Compușii cu formula III pot fi preparați prin metode descrise în Schema I.
SCHEMA VII
Compușii cu formula I pot fi preparați prin reacția termică a unui compus cu formula XL cu un compus heterociclic cu formula R3 -X, în care X este un atom de halogen (fluor, clor, brom sau iod), în prezența unei baze și într-un solvent inert. Exemple de baze includ hidrură de sodiu, carbonat de potasiu, hidrură de potasiu și bis(trimetilsilil)amida de potasiu, preferabil hidrură de sodiu. Exemple de solvenți includ Ν,Ν-dimetilformamida și Ν,Ν-dimetilacetamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între 80°C și 150°C, preferabil între 11O°C și 130°C.
, Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, preparați prin reacția unui compus cu formula XL cu un compus heterociclic cu formula R3 -X, în care X este un atom de halogen (clor, brom sau iod), în prezența unui catalizator de paladiu, un ligand de fosfină, o bază și un solvent inert. Exemple de catalizatori de paladiu includ acetat de paladiu și tris(dibenzilidenaceton)paladiu (0) și catalizatorul de paladiu preferat este acetatul de paladiu. Ligandul de fosfină preferat este 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil. Exemple de baze includ hidrură de sodiu și terț-butoxidul de sodiu. Baza prepferată este hidrură de sodiu.Exemple de temperaturi de reacție sunt între 20°C și 110°C, preferabil între 85°C și 110°C.
2009-00528-“
- 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - Compușii cu formula XL pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XLI, în care BB este o grupare de protecție a azotului adecvată. Exemple de condiții pentru protejarea grupelor funcționale de azot pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons , Inc, New York, 1991, pag. 309-405. Grupa BB de protejare preferată pentru Schema VII este terț-butil. Exemple de condiții de deprotejare includ utilizarea unor acizi, cum ar fi acidul trifluoroacetic.
Compușii cu formula XLI pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula III (așa cum se descrie în Schema I), în care EE este un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod), cu un compus cu formula XLII, în care GG este un acid boric sau ester, în prezența unei baze și un solvent inert, așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula XLII pot fi preparați prin reacția cu litiu a unui compus cu formula XLIII într-un solvent inert, urmată de reacționarea compusului de arii litiu rezultat cu un derivat de borat corespunzător. Exemple de reactivi pentru reacția cu litiu includ nbutillitiu și terț-butillitiu. Exemple de solvenți includ eteri cum ar fi tetrahidrofuran, fie singur fie în asociere cu solvenți hidrocarbonați, cum este hexanul.Solventul preferat este un amestec de tetrahidrofuran și hexan.
Compușii cu formula XLIII sunt fie disponibili comercial fie preparați prin mijloace cunoscute specialiștilor în domeniu.
SCHEMA VIII
^“2009-00528- -0 1 0 7 - 1 9 9 9 - Compușii cu formula XXIX (care sunt anumiți compuși cu formula I în care R2 este -CH2Y, așa cum se descrie în Schema IV) pot fi preparați dintr-un compus cu formula XIX (care este un compus cu formula I în care R2 este -CHO, așa cum se descrie în Schema III) printr-un procedeu în două trepte:
1) aminarea reductivă a compușilor cu formula XIX în prezența unei amine primare R30NH2, în care R30 este carboxialchil, alcoxicarbonilalchil, hidroxialchil sau aminoalchil, utilizând un agent de reducere adecvat cum ar fi triacetoxiborohidrura de sodiu, obținânduse o amină intermediar; 2) ciclizare ulterioară utilizând un reactiv de ciclizare corespunzător, obținându-se un compus cu formula XXIX. Când R30 este carboxialchil, reactivii de ciclizare corespunzători includ carbodiimide cum este diizopropilcarbodiimida. Când R30 este hidroxialchil sau aminoalchil, reactivii de ciclizare corespunzători includ fosgenul și 1,1'-carbonildiimidazol. Când R30este alcoxicarbonilalchil, reactivii de ciclizare corespunzători includ baze aminice terțiare , cum sunt trietilamina și N,Ndiizopropiletilamina.
Compușii cu formula XIX pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XX așa cum s-a descris în Schema III.
Compușii cu formula XXIX pot fi, de asemenea , preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XXX, așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula XXX pot fi preparați dintr-un compus cu formula XX, utilizând un procedeu în două etape, descris mai sus pentru formarea compușilor cu formula XXIX dintr-un compus cu formula XIX.
Compușii cu formula XLIV (care sunt compușii cu formula I în care este D așa cum s-a definit pentru formula I) pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XLV așa cum s-a descris în Schema I.
Compușii cu formula XLV pot fi preparați prin acilarea unui compus cu formula XLVI utilizând fie un acid carboxilic cum este R6COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat cum este diciclohexilcarbodiimida sau o clorură acidă corespunzătoare sau anhidridă acidă, în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.
Compușii cu formula XLVI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XLVII, în prezența unei amine primare cum este H2NCHR7R9, în prezența unui agent de reducere adecvat, cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.
Compușii cu formula XLVII pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XVI, așa cum s-a descris în Schema II, în care JJ este -CN sau -C02R20, în care R20 este un atom de hidrogen sau alchil la C3, utilizând mijloace cunoscute unui specialist în domeniu.
Compușii cu formula XLVII pot fi, de asemenea, preparați prin oxidarea unui compus cu formula XV, așa cum s-a definit în Schema II, utilizând mijloace cunoscute unui <k-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - - ¢12. 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - specialist în domeniu.
SCHEMA X
Compușii cu formula XLIV (care sunt compuși cu formula I în care R.| este D așa cum s-a definit la formula I) pot fi preparați prin acilarea unui compus cu formula LXI utilizând fie un acid carboxilic cum este R6COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat cum este diciclohexilcarbodiimida sau o clorură acidă corespunzătoare sau anhidridă acidă, în prezența unei baze adecvate , cum este trietilamina.
Compușii cu formula LXI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula LXII, în prezența unei amine primare cum este H2NCHR7R9, în prezența unui agent de reducere adecvat, cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.
Compușii cu formula LXII pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula LXIII (care este un compus cu formula XVI în care JJ este CHO), așa cum s-a decris în Schema I.
Compușii cu formula LXIV (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -N(R19)R20) pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula LXV în prezența unei aldehide alifatice, aromatice sau heteroaromatice, utilizând un agent de reducere adecvat cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.
Compușii cu formula LXV (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -NHR19) pot fi similar preparați prin reducerea unui compus cu formula LXVI în prezența unei aldehide alifatice, aromatice sau heteroaromatice, utilizând un agent de reducere adecvat cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.
Compușii cu formula LXVI (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -NH2) pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula LXVII, utilizând un agent de reducere adecvat, cum este clorura de staniu (II) dihidrat, într-un solvent adecvat, cum este acetatul de etil.
Compușii cu formula LXVII (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -NO2) pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula LXVIII așa cum se descrie în Schema I.
Compușii cu formula LXVIII (care sunt compușii cu formula II în care R2 este -NO2) pot fi preparați prin metode descrise pentru prepararea compușilor cu formula II în Schemele I și II.
' ’i
Compușii cu formula LXIX (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -N(R21)(C=O)R22) pot fi preparați prin acilarea unui compus cu formula LXVa (preparat așa cum s-a descris în Schema XI pentru un compus cu formula LXV) utilizând fie un acid carboxilic cum este R22COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat cum este diciclohexilcarbodiimida sau o clorură acidă corespunzătoare sau anhidridă acidă , în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.
Compușii cu formula LXX (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -N(R21)SO2R22) pot fi preparați prin sulfonilarea unui compus cu formula LXVa utilizând fie o clorură de sulfonil cum este R22SO2CI sau anhidrida sulfonică corespunzătoare, în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.
SCHEMA XIII
λ-2 009'50520“’
-01-07-1999--
Compușii cu formula LXXI (care sunt compușii cu formula I în care R2 este -CH2N(R21)SO2R22) pot fi preparați prin sulfonilarea unui compus cu formula XVIII (preparat așa cum se descrie în Schema III) utilizând fie o clorură de sulfonil cum este R22SO2CI sau anhidrida sulfonică corespunzătoare, în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.
Prezenta invenție prevede , de asemenea, următorii compuși noi, care pot fi utilizați ca intermediari în prepararea compușilor cu formula I și sărurilor acestora :
LV în care R2 și R3 sunt așa cum s-a definit pentru un compus cu formula I, R50 este hidroxi, cloro, bromo, iodo, -OSO2-alchil sau -OSO2-aril și R51 este hidrogen, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2-aril sau altă grupă adecvată de protecție pentru azot;
în care Rn R2 și R3 sunt așa cum s-a definit pentru un compus cu formula I și BB este -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Sî(CH3)3 , -CH2OCH3, -CH2OCH2-aril sau altă grupă adecvată de protecție pentru azot; și
Lvii ^-2009-00528- -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - în care R1 și R2.sunt așa cum s-a definit pentru un compus cu formula I și R52 este cloro, bromo, iodo sau -OSO2CF3.
Prezenta invenție se referă, de asemenea la următoarea metodă nouă pentru prepararea unui compus cu formula I sau o sare a acestuia, în care numita metodă cuprinde etapele de :
a) deplasare a a unei grupări scindabile R50 trecând printr-un anion a unui compus R^H dintr-un compus cu formula
în care R! , R2 și R3 au semnifivcațiile definite pentru un compus cu formula I, R50 este hidroxi, cloro, bromo, ioso, -OSO2 -alchil sau -OSO2 -arii și R51 este hidrogen sau o grupă de protecție a azotului, adecvată, utilizând o reacție Mitsunobu sau o reacție de deplasare Sn1 sau S £ , cu îndepărtarea grupării de protecție a azotului, sus-menționate, corespunzătoare;
b) îndepărtarea grupei de protecție a azotului, R51 dintr-un compus cu formula
în care R1, R2 și R3 sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R51 este o grupă de protecție a azotului,adecvată;
c) cuplarea organometalică a unui compus cu formula
G^ cu un compus cu formula
în care R1 , R2 și R3 sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R51 este o grupă de protecție a azotului,adecvată. Când R52 este cloro, bromo, iodo sau -OSO2CF3, atunci R54 este un acid boric, ester boric sau derivat de staniu. Când R52 este un acid boric, ester boric sau derivat de staniu, atunci R54 este cloro, bromo, iodo sau -OSO2CF3.
d) acilarea unui compus cu formula
în care R1 și R3 sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R51 este hidrogen sau o grupă de protecție a azotului,adecvată, cu un agent de acilare cu formula R55 -(C=O)R22, R19N-C-O, R55 -CO2R18 , R55SO2R22 , în care R18 , R19 și R22 sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R55 este o grupare de activare pentru un acid sau este obținut utilizând un agent de activare acid, cu îndepărtarea grupării de protecție a azotului, susnumite, corespunzătoare sau
e) aminarea reductivă a unui compus cu formula
^- 2009-00528 - - 4/ -01-07-1999-în care R1 și R3 sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R51 este hidrogen sau o grupă de protecție a azotului,adecvată, cu o amină cu formula hidrogen sau alchil - O
LXII în care R23 , R24 și x sunt cei definiți pentru compusul cu formula I, cu îndepărtarea adecvată a grupei de protecție a azotului.
Utilizare
Compușii cu formula I și sărurile acestora sunt antagoniști ai receptorilor pentru ambele endotelină (în special ET-1) și angiotensină II (în special subtipul ATJ (“antagoniști dubli ai receptorului pentru angiotensină și endotelină”) și sunt utilizabili în tratamentul stărilor asociate cu niveluri ET mărite și/sau niveluri de angiotensină mărite și ale tuturor tulburărilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II. Aceștia sunt astfel utilizabili ca agenți antihipertensivi. Prin administrarea unei compoziții având unul (sau o asociere) din compușii prezentei invenții, presiunea sângelui la gazda mamiferă hipertensivă (de exemplu, pacienți umani) este redusă. Aceștia sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul hipertensiunii portale , hipertensiunii secundare cu eritropoietină și hipertensiunii cu renină scăzută.
Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul tulburărilor în legătură cu funcțiunea celulelor renale, glomerulare și mesangiale, incluzând dereglări renale acute (cum sunt ischemice, nefrotoxice sau glomerulonefritice) și cronice (cum sunt diabetice, hipertensive sau imuno-mediate), dereglări glomerulare, renale secundare la vîrsta adultă sau în legătură cu dializa, nefroscleroza (în special nefroscleroza hipertensivă), nefrotoxicitatea (incluzând nefrotoxicitatea în legătură cu agenții de contrast și de imagine și cu ciclosporina), ischemia renală, refluxul vezicoureteral primar, glomeruloscleroza și altele asemenea. Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul tulburărilor în legătură cu funcțiunea paracrină și endocrină.
Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul endotoxemiei sau șocului endotoxinic precum și șocului hemoragie.
^-2009-00528-- ΑΖ
- 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili pentru boala hipoxică și ischemică și ca agenți pentru tratamentul, de exemplu, ischemiei cardiace, renale și cerebrale și reperfuziei (cum apare ca urmare în chirurgia de bypass cardiopulmonară), vasospasmului coronarian și cerebral și altele asemenea.
In plus, compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili ca agenți antiaritmici, agenți antianginali, agenți antifibrilatori, agenți antiastmatici, agenți antiaterosclerotici și antiarteriosclerotici, aditivi pentru soluții cardioplegice bypass cardiopulmonar, adjuvanți în terapia trombolitică și agenți antidiareici. Compușii prezentei invenții pot fi utilizați în terapia pentru infarctul miocardic, terapia pentru boala vasculară periferică (de exemplu, boala lui Raynaud și boala lui Takayashu), tratamentul hipertropiei cardiace (de exemplu, cardiomiopatia hipertrofică), tratamentul hipertensiunii pulmonare primare (de exemplu, plexogenic, embolie) la adulți și în hipertensiunea pulmonară și a nou-născuților care urmează bolii de inimă, tulburărilor datorate radiației și chimioterapiei sau altor traume; tratamentul tulburărilor vasculare ale sistemului nervos central, cum sunt efortul, migrena și hemoragia subarahnoidă; tratamentul tulburărilor de comportament ale sistemului nervos central; tratamentul bolilor gastrointestinale cum sunt colita ulcerativă, boala lui Crohn, alterări mucozale gastrice, ulcer și boala ischemică de colon; tratamentul escarelor sau bolilor canalelor biliare cum ar fi colangita; tratamentul pancreatitei; reglarea creșterii celulelor; tratamentul hipertrofiei prostatice benigne; restenoza care urmează angioplastiei sau urmează oricăror proceduri ce includ transplantul; terapia pentru boala de inimă congestivă incluzând inhibarea fibrozei; inhibarea dilatării ventriculare stângi, remodelării și disfuncției acesteia și tratamentul hepatotoxicității și morții subite. Compușii prezentei invenții sunt utilizabili în tratamentul bolii celulare dureroase care include inițierea și/sau evoluția crizelor dureroase ale acestei boli; tratamentul consecințelor tumorilor ET-producătoare cum ar fi hipertensiunea rezultând după hemangiopericitoma; tratamentul bolilor de ficat premature și avansate și alterările incluzînd complicații previzibile (de exemplu, hepatotoxicitatea, fibroza și ciroza); tratamentul bolilor spastice ale traectului urinar și/sau bășicilor; tratamentul sindromului hepatorenal; tratamentul bolilor imunologice ce includ vasculita cum ar fi lupus, scleroza sistemică , crioglobulinemia mixtă și tratamentul fibrozei asociate cu disfuncția renală și hepatotoxicitatea. Compușii prezentei invenții sunt utilizabili în terapia tulburărilor metabolice și neurologice, cancerului, diabetelor melitus dependente de insulină și
O O 9 O O 5 2 8 - -01-07-1999-nedependentede insulină; neuropatia, retinopatia, sindromul supărării reșpiratorii materne; dismenoreea; epilepsia; congestia hemoragică și ischemică; remodelarea oaselor; psoriazis; și boli inflamatorii cronice cum sunt artrita reumatoidă, osteoartrita, sarcoidozis și dermatite eczematoase (toate tipurile de dermatite).
Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul disfuncției sexuale la atât la bărbați (disfuncție erectilă, de exemplu, datorată diabetelor mellitus, dereglare de cord spinală, prostatectomie radicală, etiologie psihogenică sau oricare alte cauze) cît și la femei prin îmbunătățirea fluxului sanguin la organele genitale, în special corpul cavernos.
Prezenta invenție conține astfel metode pentru tratamentul tuturor tulburărilor dependente de endotelină sau angiotensină II, cuprinzând etapa de administrare la un subiect care are nevoie de acesta, cel puțin a unui compus cu formula I, într-o cantitate eficientă. Alți agenți terapeutici cum sunt cei descriși mai jos pot fi folosiți cu compușii invenției, în metodele prezente. In metodele prezentei invenții, astfel de alți agenți terapeutici pot fi administrați înaintea, simultan sau după administrarea compusului (compușilor) prezentei invenții.
Cantitatea eficientă de compus al prezentei invenții poate fi determinată de orice specialist în domeniu și include exemple de cantități de dozare pentru oameni de la circa 0,1 până la circa 100 mg/kg, preferabil circa 0,2 până la circa 50 mg/kg și mai preferabil de la circa 0,5 până la circa 25 mg/kg de greutate corporală (sau de la circa 1 până la circa 2500 mg, preferabil de la circa 5 la circa 500 mg) de compus activ pe zi, care poate fi administrată într-o singură doză sau sub formă de doze individuale divizate, cum ar fi de la 1 la 4 ori pe zi. Se înțelege că nivelul de doză specific și frecvența de dozare pentru oricare pacient particular pot fi variate și vor depinde de o varietate de factori incluzând activitatea compusului specific utilizat , stabilitatea metabolică și durata acțiunii acelui compus, specii, vârstă, greutate corporală, starea generală a sănătății, sexul și dieta subiectului, modul și timpul de administrare, viteza de excreție, combinarea de medicamente și severitatea stării particulare. Subiecți preferați pentru tratament includ animale, cel mai preferabil specii mamifere cum sunt oameni și animale domestice cum sunt câini, pisici și altele, supuși tulburărilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II.
Prezenta invenție constă, de asemenea, în compoziții farmaceutice care cuprind
6Κ-2009-00528-
-ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - cel puțin unul dintre compușii cu formula I, capabil de tratare a tulburărilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II, într-o cantitate eficientă împreună cu un vehicul acceptabil farmaceutic sau diluant. Compozițiile prezentei invenției pot conține și alți agenți terapeutici , așa cum se descrie mai jos și pot fi formulate, de exemplu, prin folosirea vehiculilor sau diluanților convenționali, solizi sau lichizi, precum și aditivi farmaceutici de un tip corespunzător modului de administrare dorit (de exemplu, excipienți, lianți, agenți de conservare, stabilizatori, aromatizanți etc) conform metodelor cunoscute specialiștilor în domeniul formulării farmaceutice sau ceruți de practica farmaceutică acceptată.
Compușii cu formula I pot fi administrați prin mijloace adecvate, de exemplu, oral, cum ar fi sub formă de tablete, capsule, granule sau pulberi; sublingual; bucal; parenteral, cum ar fi metode de injectare sau de infuzie subcutanată, intravenoasă, intramusculară sau intrasternală (de exemplu, ca soluții sau suspensii apoase sau neapoase, injectabile, sterile); nazal cum ar fi spray de inhalare ; topic, cum ar fi sub formă de cremă sau unguent; sau rectal cum ar fi sub formă de supozitoare; în formulări unitare de dozare ce conțin vehiculi sau diluanți acceptabili farmaceutic. Compușii prezentei invenții pot fi, de exemplu, administrați într-o formă acceptabilă pentru eliberare imediată sau eliberare extinsă. Eliberarea imediată sau eliberarea întârziată pot fi realizate prin utilizarea de compoziții farmaceutice adecvate ce cuprind compușii prezentei invenții sau, în special în cazul eliberării întârziate, prin utilizarea de mijloace cum ar fi implanturi subcutanate sau pompe osmotice. Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, administrați lipozomal. De exemplu, substanța activă poate fi utilizată într-o compoziție cum este tabletă, capsulă, soluție sau suspensie conținând circa 5 până la circa 500 mg per unitate de dozare de compus sau amestec de compuși cu formula I sau în formă topică pentru vindecarea rănilor (0,01 până la 5% în greutate compus cu formula I, 1 până la 5 tratamente pe zi). Aceștia pot fi condiționați în mod convențional cu un vehicul acceptabil fiziologic sau purtător, excipient, liant, agent de conservare, stabilizator, arome etc. sau cu un purtător topic. Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, formulați în compoziții cum ar fi soluții sterile sau suspensii pentru administrare parenterală. Circa 0,1 până la 500 mg de compus cu formula I pot fi formulate cu un vehicul, purtător, excipient, liant, agent de conservare, stabilizator acceptabili fiziologic etc., într-o formă de dozare unitară așa cum se cere în practica farmaceutică acceptată etc . Cantitatea de substanță activă în aceste compoziții ^“2 0 0 9 - 0 0 528”
-Ο1~Ο7-1999-sau preparate este preferabilă astfel încât este obținută o dozare adecvată în intervalul indicat.
Exemple de compoziții pentru administrare orală includ suspensii care pot conține, de exemplu, celuloză microcristalină pentru îngroșare, acid alginic sau alginat de sodiu ca agent de suspendare, metilceluloză pentru mărirea viscozității și îndulcitori sau agenți de aromatizare, cunoscuți în domeniu; și tablete cu eliberare imediată care pot conține , de exemplu, celuloză microcristalină, fosfat dicalcic, stearatde magneziu și/sau lactoză și/sau alți excipienți, lianți, agenți de extindere, dezintegranți, diluanți și lubrifianți cum sunt cei cunoscuți în domeniu. Tablete în matriță, tablete comprimate sau tablete uscate la rece sunt forme de exemple care pot fi utilizate. Exemple de compoziții includ cele care formulează compusul sau compușii prezentei invenții cu diluanți cu dizolvare rapidă cum sunt manitol, lactoză, zaharoză și/sau ciclodextrine. De asemenea, incluse în astfel de formulări pot fi excipienți cu greutate moleculară înaltă cum sunt celulozele (avicel) sau polietienglicoli (PEG) . Astfel de formulări pot, de asemenea, include un excipient pentru a ajuta adeziunea mucozală cum este hidroxipropilceluloza (HPC), hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), carboximetilceluloza de sodiu (SCMC), copolimerde anhidridă maleică (de exemplu, Gantrez) și agenți pentru controlul eliberării cum este copolimerul poliacrilic (de exemplu, Carbopol 934). Lubrifianți, agenți de alunecare, arome, agenți de colorare și stabilizatori pot fi, de asemenea, adăugați pentru ușurința fabricării și utilizării.
Exemple de compoziții pentru administrare prin aerosol nazal sau inhalație includ soluții saline care pot conține , de exemplu, alcool benzilic sau alți agenți de conservare adecvați, promotori de absorbție pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și/sau alți agenți de solubilizare sau dispersare, cum sunt cei cunoscuți în domeniu.
Exemple de compoziții pentru administrare parenterală includ soluții sau suspensii injectabile care pot conține, de exemplu, diluanți sau solvenți acceptabili parenteral, netoxici, cum sunt manitol, 1,3-butandiol, apă, soluție Ringer, soluție izotonică de clorură de sodiu sau alți agenți adecvați de dispersare sau umectare și suspendare, incluzând mono- sau digliceride sintetice și acizi grași, incluzând acid oleic.
Exemple de compoziții pentru administrare rectală includ supozitoare care pot conține, de exemplu, un excipient adecvat, neiritant, cum este butircacao, gliceridesteri sau polietilenglicoli, care sunt solizi la temperatura obișnuită, dar se lichefiază și/sau ^-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “ Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - dizolvă în cavitatea rectală, pentru a elibera medicamentul.
Exemple de compoziții pentru administrare topică includ un purtător topic ca Plastibase (ulei mineral gelifiat cu polietilenă). De exemplu, compușii prezentei invenții pot fi administrați topic pentra a trata bolile vasculare perifericeși pot fi astfel formulați ca creme și unguente.
Compușii prezentei invenții pot fi folosiți singuri sau în combinație cu fiecare altul și/sau alți agenți terapeutici acceptabili, utilizabili în tratamentul bolilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II. De exemplu, compușii prezentei invenții pot fi formulați în combinație cu inhibitori de enzimă de convertire a endotelinei (ECE), cum este fosforamidon; antagoniști ai receptorului pentru tromboxan;deschizători de canal de potasiu; inhibitori de trombină (de exemplu, Hirudina și altele asemenea); inhibitori ai factorului creșterii cum ar fi modulatori ai activității PDGF; antagoniștii factorului de activare a plachetelor (PAF); inhibitori de renină; inhibitori ai enzimei de convertire a angiotensinei (ACE) cum sunt captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quiapril, ramipril, lizinopril și sărurile acestor compuși; inhibitori neutrali de endopeptidază (NEP), inhibitori dubli NEP-ACE; inhibitori de reductază HMG CoA cum sunt pravastatin și mevacor; inhibitori de squalen sintetază; sechestranți acizi biliari cum este questran; blocanți de canale de calciu; activatori de canal de potasiu; agenți alfaadrenergici, agenți beta-adrenergici; agenți antiaritmici; diuretice, cum sunt clorotiazidă, hidroclorotiazidă, flumetiazidă, hidroflumetiazidă, bendroflumetiazidă, metilclorotiazidă, triclorometiazidă, politiazidă sau benzotiazidă precum și acid etacrinic, tricrinafen, clortalidonă, furosemid, muzolimină, bumetanidă, triamteren, amilorid și spirolactonă și sărurile acestor compuși; agenți trombolitici cum sunt activator plasminogen de țesut (tPA), tPA recombinant, streptochinază, urochinază, prourochinază și complex activator de streptochinază plasminogen anisolilată (APSAC) și inhibitori PDE V cum este sildenafil. Dacă se formulează ca o doză fixă, astfel de produși de combinare folosesc compușii prezentei invenții într-un interval de dozare descris mai jos și celălalt agent activ farmaceutic în intervalul său de dozare aprobat. Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea formulați cu, sau utilizați în conjuncție cu, agenți antifungici și imunosupresivi cum sunt amfotericina B, ciclosporinele și altele asemenea pentru a contracara contracția glomerulară și nefrotoxicitatea secundară a acestor compuși. Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, utilizați în conjuncție cu hemodializa.
^-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - -01-07-1999-Ceilalți agenți terapeutici de mai sus, când sunt folosiți în asociere cu compușii prezentei invenții, pot fi utilizați, de exemplu, în acele cantități indicate în Physicians’Desk Reference (PDR) sau altele, determinate de specialiștii în domeniu.
Următoarele teste pot fi folosite pentru stabilirea gradului de activitate al compusului (“medicament”) ca antagonist al receptorului pentru endotelină și angiotensină II. Compușii descriși în următoarele exemple au fost testați în aceste experimente și au avut activitatea prezentată.
Test de legare a celulelor atașate ETA/g.
Celule CHO-K1 exprimând fie receptorul uman pentru endotelină A sau endotelină B s-a cultivat în mediu Ham’s F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) cu ser de bovină fetal 10% (Hyclone), suplimentat cu 300 pg/ml Geneticin (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) s-au menținut la 37°C cu 5% CO2 într-un incubator cu umiditate. Cu 24 h înainte de testare, celulele s-au tratat cu 0,25% tripsină-EDTA și s-au însămânțat în plăci de cultură de tesut Falcon, cu 96 cavități, la o densitate de 1,8 x 104 celule/cavitate (monostratul trebuie să atingă confluența de 80-90% pe zi de testare) .
în testul de legare a celulelor atașate , mediul de cultură a fost aspirat din fiecare cavitate și monostraturile au fost spălate cu 50 pl de PBS (fără Mg, Ca). Testul de legare s-a realizat într-un volum total de 125 μΙ constând din tampon de testare (50 mM Tris, pH 7,4, incluzând 1% BSA și 2 μΜ fosforoamidon) și 25 μΙ de fie ET-1 500 nM ( pentru a defini legarea nespecifică) fie de medicament de testare. Reacția a fost inițiată prin adăugarea de 25 μΙ de [125I]-ET-1 0,25 nM (New England Nuclear). Incubarea s-a efectuat cu o scuturare orbitală ușoară , la 4°C, atingând echilibrul la 4 ore. Reacția a fost terminată prin aspirarea tamponului de reacție și cu două spălări consecutive cu PBS rece (fără Mg, Ca). Celuleles-au disociat prin adăugare de 100 μΙ de soluție NaOH 0,5N, urmată de incubare timp de 40 minute. Probele au fost apoi transferate din formatul de 96 cavități în tuburi pentru numărare într-un dispozitiv de numărare Cobra gamma (Packard). Datele s-au analizat cu o curbă într-un program pe palier Sigma.
Test de legare RASMC
Testele au fost realizate într-un volum total de 250 μΙ în plăci de microtitrare cu 96 cavități. Amestecul de incubare a conținut 50 μΙ [125]l-Sar-lle-angiotensină II (0,2 nM), 25 μΙ de medicament dizolvat în DMSO sau angiotensină II (1 μΜ) pentru a defini legarea nespecifică. Legarea la celulele mușchilor netezi aortici de șobolan (RASMCs) a fost ^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- β ι ~ 0 7 - 1 9 9 9 - realizată în mediu RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) cu conținut de BSA 0,1% timp de 2 ore la temepratura camerei cu scuturare continuă. Radioligandul nelegat a fost spălat din cavități. Celulele RASMC cu radioligand legat sunt lizate cu Triton X 1% și BSA 0,1% în apă distilată, timp de 15 minute, la temperatura camerei , cu scuturare continuă.Soluția din fiecare cavitate a fost transferată în tuburi și plasată într-un numărător gamma.
Compușii preferați care intră în scopul acestei invenții sunt compuși care au o concentrație IC50 mai mică decît 5 micromolarfață de fiecare sau împreună [125]l-Sar-lleangiotensină II sau [125I]-ET-1, ideal față de ambii liganzi. Compușii mai preferați care sunt incluși în prezenta invenție sunt compușii care au o concentrație IC50 mai mică decît 1 micromolar față de fiecare sau împreună [125]l-Sar-lle-angiotensină II sau [125I]-ET-1, ideal față de ambii liganzi.
Toate documentele citate în prezenta descriere sunt încorporate aici ca referințe bibliografice.
Următoarele exemple ilustrează variantele de realizare ale prezentei invenții, dar nu se intenționează să limiteze scopul revendicărilor. Abrevierile folosite aici sunt definite mai jos. Compușii din exemple sunt identificați prin exemplu și etapă în care aceștia sunt preparați (de exemplu, “1A” desemnează compusul din titlu al etapei A a exemplului 1) sau prin exemplul numai în care compusul este compusul din titlu al exemplului (de exemplu, “4 denotă compusul din titlu al exemplului 4). Compușii preparați pentru utilizare ca intermediari sintetici sunt identificați prin număr de Preparare și etapă în care aceștia apar, prefațați prin litera “P”. De exemplu, “P1A” denotă compusul generat în etapa A a preparării 1, în timp ce “ΡΓ denotă compusul din titlu al Preparării 1.
Abrevieri
Ac = acetil (S)-BINAP = (S)-(-)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil
BOC = terț-butoxicarbonil n-Bu = N-butil
BSA = albumină de ser de bovină
CDI = 1,T-carbonildiimidazol z = zile
DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă
0'2009-00528- -Οι-07- 1999-DIBAL-H = hidrură de diizobutilaluminiu
DMF = N,N-dimetilformamidă
DMSO = dimetilsulfoxid
EDCI = clorhidrat de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimidă
EDTA = Acid etilendiaminotetraacetic eq = echivalenți
Et = etil
ET = endotelină
ET-1 = endotelină-1
EtOAc = acetat de etil
EtOH = etanol h = ore
Me = metil
MEM = metoxietoximetil
MeOH = metanol min = minute pt = punct topire
Ms = metansulfonil
NBS = N-bromosuccinimidă
PBS = fosfat tamponat salin
Ph = fenil n-Pr = n-propil
SEM = 2-(trimetilsililoxi)etoximetil
Sare Rochelle = tartrat de sodiu și potasiu tetrahidrat
TC = temperatura camerei
TFA = acid trifluoroacetic
THF = tetrahidrofuran
Metode generale
Următoarele metode generale sunt dezvăluite în preparări și exemple.
Metoda generală 1 : Cuplarea Suzuki a arilbromurilor cu acizi arilborici
ArBr + Ar’B(OR)2 - Ar - Ar’ ^-2009-00528-- <
1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - R = Η, alchil
Ο soluție de 1,0 eq de acid arilboric (sau ester) și arilbromura corespunzătoare (1 eq) în toluen : etanol 2 : 1 (concentrație 0,1 M pentru fiecare reactiv) a fost pulverizată cu azot, timp de 15 minute. S-au adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (0,05 eq) și soluție apoasă 2M de carbonat de sodiu și amestecul a fost încălzit la 85°C timp de 3 h, sub atmosferă de azot. Amestecul s-a răcit și s-au adăugat acetat de etil și apă. Stratul organic a fost spălat o dată cu soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu, s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant și s-a obținut produsul biaril.
Acizi arilborici utilizați : acid [2-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]sulfonil]fenil]boric (sau compusul corespunzător SEM protejat, din care ambii s-au preparat așa cum s-a descris în brevetul US nr. 5612359); acid [2-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[(2metoxietoxi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]boric (preparat așa cum s-a descris îm brevet US nr. 5612359 și cerere de brevet US nr. 09/013952); acid [2-(N-terț-butilsulfamoil(fenil]boric (preparat conform cu Chang L. L. ș.a., J. Med. Chem., 38, 3741-3758 (1995)).
Esterul arilboric utilizat: N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzensulfonamidă (preparată așa cum s-a descris în WO 97/29747).
Metoda generală 2 : Transformarea alcoolilor primari în alchilbromuri
RCH2OH - RCH2Br
La o soluție 0,2 M de alcool în DMF, la 0°C, s-a adăugat tetrabromură de carbon (1,5 eq) urmată de trifenilfosfină (1,5 eq). Amestecul s-a agitat la 0°C, timp de 4 h, s-a diluat cu 10 părți hexani/acetat de etil 2 : 1 și s-a spălat cu apă și cu saramură. Soluția s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul de alchilbromură. Metoda generală 3 : Transformarea alcoolilor primari în metansulfonati de alchil
RCH2OH - RCH2OMs
La o soluție 0,15 Μ de alcool în diclorometan, la 0°C, s-a adăugat N,N51 ^“2 0 0 9 - 0 0 528-07^07-1999-diizopropiletilamină (1,5 eq) urmată de clorură de metansulfonil (1,1 eq). Amestecul s-a agitat la 0°C, timp de 1 h până la 3h și a fost apoi tratat cu soluție apoasă 10% de diacidsulfatde potasiu. Stratul apos s-a extras o dată cu diclorometan și straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se metansulfonat de alchil brut.
Metoda generală 4 : Alchilarea heterociclilor sau alcoolilor alifatici
RCH2X - RCH2 - heterociclu OR RCH2 - OR’
X = Br, OMs
S-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 1,2 eq), la 0°C, la o soluție 1,0 M sau suspensie de heterociclu corespunzător sau alcool (1,5 eq) în DMF. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei, s-a agitat timp de 20 min și a fost apoi răcit din nou la 0°C. La amestecul de heterocicli s-a adăugat o soluție de alchilbromură corespunzătoare sau metansulfonat de alchil (1,0 eq) într-o cantitate minimală de DMF. Amestecul rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 16-24 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu EtOAc și s-a spălat cu apă și cu saramură. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu hexani/acetat de etil ca eluant, obîinându-se produsul de alchilare .
^-2009-00528’
- 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - Heterociclii utilizati:
fer
| N38^ Me | 2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridina | Senanayake, C. H., et. al. Heterocycles 1996,42, 821830. | |
| 0 | 2-butll-1,3- diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona | Bemhart. C. A., et. al. J. Med. Chem., 1993,36, 3371-3380. | |
| Me | 3,5-di-n-butil-1,2,4-t riazol | Reitz, D.B., et al. Biorganic & Medicinal chemistry Letters, 1994, 4(1), 99-104 | |
| 2-propil-1,3- diazaspiro[4,4]non-1-en-4~ona | Bemhart, C. A., et. al. J. Med. Chem., 1993,36, 3371-3380. | ||
| ΗΝ^ 0 | 7-oxo-2,4-dimetil-5,6,7,8tetrahidropirido[2,'djpirimidina | Hullar, T. L.; French, W. C. J. Med. Chem., 1969,12, 424-426. | |
| H vQ 0 | 2-etil-4(1H)-chinolona | Bradbury, R.H.; et. al. J. Med. Chem. 1992,35, 4027-4038. | |
| H Ms^AL^^ TjQ 0 | 2-metii-4(1H)-chinciona | disponibil comercial | |
| H iQQ 0 | 2-propil-4(1H)-chinoloti a | Bradbury, R.H.; et. al. J. Med. Chem. 1992,35, 4027-4038. | |
| H EK^zhCz^ ino 0 | 2.-etil-5,6,7,8-tetrahidro- 4(1H)-chinolona | Bradbury, R.H.; et. al. J. Med. Chem. 1993,36, 1245-1254. | |
| ^^“COiMa Me | metil-2-(Npropilamino)piridiia-3carboxilat | De, B.; et. al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3714-3717 | |
| hh H | 2,7-dietil-5H-pirazclo[1,5b][1,2,4]triazol | U,S, Patent No. 5,475,114 | |
| H Ma^AL^Me Ύ X γ^ΟΜβ 0 | 3-m etoxi-2,6-d i m e t i 1 4(4H)-piridinona | Voss. G.; et. al. Liebigs Ann Chem. 1982,1466-1477 | |
| jQ) n.Birsr*o H | 2-butil-4(3H)-china olinona | Allen, E. C.; et. al Biorganic & Medicinal Chemistry Let. 1993,3(6), 1293-1298 | |
| h r» ^«^FL^AL^Me fX^ ° η-βιΓ^ίΤ^Ο H | N-(2-butiI-3,4-dihidro-4oxo-6-chinazolinolina)-N’izopropil-N'-metiluee | Laszlo, S. E.; et al Biorganic & Medicinal Chemistry Let. 1993,3(6), 1299-1304 |
cK2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ”» “0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - Metoda generală 5 : Aminarea reductivă
ArCHO + RNH2 [sau RNH2 HCI] - ArCH2-NHR
La un amestec de aldehidă aromatică (1,0 eq) și o amină primară (1,2 eq) în diclorometan (aldehidă de 0,1 M concentrație) s-au adăugat site moleculare 4 Â (5 g per mmol aldehidă). [Alternativ, un clorhidrat de amină primară (1,2 eq) și trietilamină (1,2 eq) pot fi substituiți pentru amina primară fără bază]. Amestecul a fost agitat puternic timp de 1 h, după care s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (1,5 eq). Amestecul a fost agitat puternic la temperatura camerei, în timp ce decurgerea reacției a fost monitorizată prin HPLC. Dacă reacția nu a fost completă în câteva ore, s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (1,0 eq) și monitorizarea a fost continuată. Când reacția a fost completă, amestecul a fost filtrat prin celită, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la filtrat și stratul apos a fost extras cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au evaporat. Reziduul brut a fost utilizat fără altă purificare.
în general, aminarea reductivă cu acid 4-aminobutanoic a condus la un produs lactamic. în câteva cazuri, ciclizarea a fost inițiată prin tratarea unei soluții 0,1 M de produs de aminoacid brut în diclorometan, cu 1,0 eq de diizopropilcarbodiimidă timp de 1 h, la temperatura camerei.
Metoda generală 6 : Acilarea aminei
O
ArCH2-NHR + R’COCI Ar N R’
R
R = H, alchil
O soluție 0,15 M de amină primară sau secundară (1,0 eq) și N,Ndiizopropiletilamină (2,0 eq) în diclorometan s-a tratat, la temperatura camerei, cu o acilclorură (1,5 eq). După 1,5 h, s-a adăugat metanol (10 eq), urmat de soluție apoasă de carbonat de sodiu. Stratul apos a fost extras cu diclorometan și extractele organice s-au reunit, s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel cu hexani/acetat de etil ca eluant, pentru a se obține produsul de amidă terțiară.
CV “2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 “0 1 0 7 - 1 3 9 9 -
Metoda generală 7 : Hidroliza grupărilor de protecție SEM sau MEM sulfonamidă utilizând acid clorhidric/etanol
O2 O2
S heteroaril S heteroaril
Ar^ - Ar^
R H
R = MEM, SEM
La o soluție 0,1 M de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM sau MEM , într-un volum de EtOH 95% s-a adăugat un volum egal de soluție apoasă 6N de HCI și soluția rezultată s-a încălzit la reflux, timp de 1 h. Amestecul de reacție s-a concentrat și pH-ul soluției a fost corectat la 8 utilizând soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Acesta s-a reacidulat apoi la pH 5 cu acid acetic glacial. Amestecul a fost extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și cu soluție salină, s-auscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel utilizând cloroform/metanol sau hexani/acetonă ca eluant.
Metoda Generală 8 : Hidroliza grupărilor de protecție SEM sau MEM sulfonamidă utilizând acid clorhidric în dioxan/alcool
S heteroaril
Ar / N Z
R
R = MEM, SEM
S heteroaril
Ar N /
H
O soluție de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM sau MEM , într-un volum de metanol sau etanol absolut s-a tratat cu două volume de soluție apoasă 4N de acid clorhidric/dioxan (substratul final a prezentat o concentrație de 0,05 M). Soluția rezultată s-a încălzit la 55°C , timp de 16 h și apoi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin extracție cu acetat de etil din soluție apoasă de fosfat ck-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --01-07-1999-de potasiu, adusă la pH 5-6, urmată de cromatografie pe silicagel.
Metoda Generală 9 : Clivarea grupărilor de protecție SEM sau MEM sulfonamidă utilizând iodură de trimetilsilil
O2O
S heteroaril S heteroaril a/ NZ - ArN
RH
R = MEM, SEM
La o soluție 0,1 M de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM sau MEM , în acetonitril s-a adăugat clorură de trimetilsilil (8 eq), urmată de iodură de sodiu (8 eq). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min și apoi s-a turnat în apă și acetat de etil. Stratul organic s-a spălat cu soluție saturată de sulfit de sodiu și cu soluție salină și apoi s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.
Metoda Generală 10 : Clivarea grupărilor de protecție SEM sulfonamidă utilizând fluorură de tetrabutilamoniu
O2O
S J^eteroaril S heteroaril
Ar/ N - ArN
SEMH
La o soluție 0,05 M de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM , în THF s-au adăugat site moleculare 4 Â , proaspăt activate (20 g per mmol de sulfonamidă), urmată de fluorură de tetrabutilamoniu (soluție 1,0 M în THF 3 eq). Amestecul s-a încălzit la 55°C timp de 1-2 h, apoi s-a răcit și s-a filtrat prin celită. Turta de pe filtru s-a clătit cu metanol, apoi s-a adăugat soluție apoasă de fosfat diacid de potasiu la filtrat și amestecul s-a concentrat parțial. Reziduul s-a adus la pH 4-5, utilizând soluție diluată de acid clorhidric și amestecul s-a extras cu două porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC
CV2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - - 6/ - Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - preparativă, în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.
Metoda Generală 11 : Reducerea arilaldehidelor la alcooli benzilici utilizând borohidrură de sodiu
ArCHO - ArCH2 - OH
S-a adăugat borohidrură de sodiu (0,5 eq) la 0°C, la o soluție 0,2 M de aldehidă aromatică, în etanol sau metanol absolut. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 1-2 h . S-a adăugat soluție apoasă de fosfat diacid de potasiu (sau soluție diluată de acid clorhidric) și amestecul s-a agitat încă 15 min. Amestecul a fost parțial concentrat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă. Stratul apos s-a extras de două ori cu acetat de etil și extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Alcoolul benzilic brut a fost utilizat direct sau s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
Metoda Generală 12 : Formarea amidei utilizând Ι,Γ-carbonildiimidazol
O
RCOOH + R1R2NH - R1 ---R
N
R2
S-a adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 eq) la o soluție sau suspensie 0,1 M de acid carboxilic corespunzător (1,0 eq) în THF. Amestecul s-a încălzit la 50°C timp de 1 h, apoi a fost răcit la temperatura camerei. S-a adăugat apoi o amină adecvată (5-10 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 12 h. S-au adăugat acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și stratul apos a fost extras cu acetat deetil. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat.Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin cromatografiepe silicagel.
Metoda Generală 13 : Bromurarea benzilică utilizând N-bromosuccinimidă
ArCH3 - ArCH2 - Br
La o soluție 0,4 M de compus aromatic metil-substituit în tetraclorură de carbon s-a
Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - - ^0 “Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - adăugat N-bromosuccinimidă (1,05 eq) și peroxid de benzoil (0,03 eq) și amestecul s-a încălzit la reflux timp de 8-16 h. Amestecul s-a răcit și s-a filtrat și filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin triturare cu hexani/acetat de etil 3 : 1 sau prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul monobromurat.
Metoda Generală 14 : Reducerea unui nitril aromatic la o aldehidă aromatică utilizând
DIBAL-H
ArCN - ArCHO
S-a adăugat DIBAL-H (soluție 1,5 M în toluen, 1,5 eq) prin picurare, la 0°C, la o soluție 0,5 M de nitril aromatic (1,0 eq) în toluen sau toluen/diclorometan 9:1. Soluția s-a agitat la 0°C timp de 1-4 h și s-a tratat apoi cu metanol în exces. După 15 min, s-a adăugat soluție 2N de acid clorhidric și amestecul s-a agitat puternic timp de încă 15 min. Straturile s-au separat și stratul apos s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se aldehida brută, care s-a folosit ca atare sau s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
Metoda Generală 15 : Hidroliza esterului utilizând hidroxid de litiu
RCOOR’ - RCOOH
O soluție 0,25 M de ester alchilic în THF/apă 1:1 s-a tratat cu hidrat de hidroxid de litiu (1,5 eq) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat timp de 8 - 16 h și apoi s-a acidulat cu soluție diluată de acid clorhidric. Produsul a fost fie izolat prin filtrare directă din amestecul de reacție fie prin extracție cu acetat de etil, urmată de uscarea straturilor organice cu sulfat de sodiu, concentrare și cromatografie pe silicagel, utilizând metanol/cloroform sau hexani/acetonă ca eluant.
Metoda Generală 16 : Deplasarea unei bromuri sau mezilat benzilici cu cianură
ArCH2X - ArCH2-CN
X = Br, OMs α- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ““ - 0 1 ’ 0 7 - 1 9 9 9 - S-a adăugat cianură de sodiu (1,2 eq) , la temperatura camerei, la o soluție 1,0 M de bromură sau mezilat de benzii, în DMF. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu acetat de etil și s-a porționat în soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul nitril.
Metoda Generală 17 : Oxidarea Swern a unui alcool benzilic la o aldehidă aromatică
ArCH2 - OH - ArCHO
S-a adăugat clorură de oxalil (1,5 eq), prin picurare, la o soluție de DMSO (2,0 eq) în diclorometan, la -78°C. După 5 min, s-a adăugat o soluție de substrat de alcool benzilic (1,0 eq) în diclorometan și amestecul (concentrație 0,2 M finală a substratului) s-a agitat la -78°C timp de 15 min. S-a adăugat trietilamină (4,0 eq) și amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, straturile s-au separat și stratul apos s-a extras cu o porțiune de diclorometan. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
Metoda generală 18 : Reducerea unei grupări nitro aromatice la o amină aromatică utilizând dihidrat de clorură de staniu (II)
ArNO2 - ArNH2
S-a adăugat dihidrat de clorură de staniu (II) (4,0 eq) la o soluție 0,05 M de compus nitro aromatic în acetat de etil și amestecul rezultat s-a încălzit la 70°C, timp de 45 min. Amestecul s-a răcit, s-a adăugat soluție apoasă pe jumătate saturată de carbonat de sodiu și straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras o dată cu acetat de etil și straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul de amină aromatică.
Metoda Generală 19 : Hidroliza unui 2-aril-1,3-dioxolan la o aldehidă aromatică κ “200 9 - 0 0 5 2 8 — -01-07-1999--
ArCHO
Ο soluție 0,2 Μ de 2-aril-1,3-dioxolan (1,0 eq) în THF s-a tratat cu soluție 1N de acid clorhidric (1,5 eq) și soluția rezultată s-a încălzit la 55°C timp de 16 h. Amestecul s-a răcit și s-a neutralizat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, apoi s-a extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și aldehida brută s-a utilizat direct fără altă purificare.
Metoda Generală 20 : Formare de ester utilizând 1,T-carbonildiimidazol și DBU
RCOOH + R^H
S-a adăugat 1,1 '-carbonildiimidazol (2,0 eq) la o soluție 0,1 M sau suspensie de acid carboxilic corespunzător (1,0 eq) în THF. Amestecul s-a încălzit la 50°C, timp de 1 h. A fost adăugat apoi un alcool corespunzător (3,0 eq) urmat de DBU (3,0 eq). Amestecul s-a încălzit la 50°C timp de 16 h și apoi a fost răcit. S-au adăugat acetat de etil și soluție apoasă 35% de acid citric și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.
Metoda Generală 21 : Alchilarea prin transfer de fază a imidazolilor
ArCH2X - ArCH2 - N -4- R X = Br, OMs
O soluție de imidazol corespunzător (0,1 M) în toluen s-a tratat cu soluție apoasă 50% de hidroxid de sodiu (0,5 ml per mmol imidazol), sulfat acid de tetrabutilamoniu (0,05 eq) și alchilbromură sau mezilat de benzii corespunzătoare (0,95 eq). Amestecul s-a agitat puternic la 40°C timp de 24 h și apoi s-a răcit și s-a filtrat. S-a adăugat apă și stratul apos s-a extras cu două porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se produsul brut, care a fost fie purificat prin
Λ-2 009-00528-- 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - cromatografie fie s-a folosit ca atare. Imidazolul utilizat : 2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-8oxocicloheptimidazol (Yanagisawa, T., ș.a., Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564). Metoda Generală 22 : Alchilarea imidazolului sau fenolului
ArCH2X
X = Br, OMs
ArCH2 - N
OR
O soluție de imidazol corespunzător (0,5 M) în DMF s-a tratat cu carbonat de potasiu (2,0 eq) și o alchilbromură sau mezilat benzilici (1,0 eq) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 până la 24 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă . Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silicagel sau s-a folosit așa brut. Când s-au obținut amestecuri de produși de N-1 și N-3 alchilare, regiochimismul alchilării s-a determinat prin spectroscopie NOESY.
Imidazoli utilizați:
| 2-n-butil-4-cloro-5- formilimidazol | Watson S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 29712977 | ||
| n-Pr-/ | AyOlt 0 | 2-n-propil-4-etilimidazol-5carboxilat de etil | Carini D.J., WO 92/00977 |
| n - Pr~ γ | 0 | 2-n-propil-4-cloro-5formilimidazol | Watson S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 29712977 |
61“2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 ”
-Ο ι ~ 0 7 - 1 9 9 9 - Metoda Generală 23 : Clivarea grupărilor de protecție SEM sulfonamidă utilizând fluorură de cesiu
O2
S heteroaril
Ar
SEM
O2
S heteroaril
Aî
H
La o soluție 0,05 M de N-heteroarilsulfonamidă SEM-protejată în DMF s-a adăugat fluorură de cesiu (5,0 eq) și amestecul rezultat s-a încălzit la 130°C timp de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit și solventul s-a evaporat. S-a adăugat soluție apoasă de fosfat diacid de potasiu (pH 4-5) și amestecul s-a extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.
Metoda Generală 24 : Sulfonilarea aminelor aromatice
ArNH2 - ArNHSO2R
La o soluție 0,1 M de amină aromatică (1,0 eq) în diclorometan, la -30°C, s-a adăugat trietilamină (2,6 eq), urmată de clorură de sulfonil (1,4 eq). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, timp de peste 3 h. S-a adăugat soluție apoasă de bisulfat de sodiu (pH final 5) și stratul apos s-a extras cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și cu soluție salină și apoi s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând diclorometan/metanol ca eluant.
Metoda Generală 25 : Qxidarea aldehidelor aromatice la acizi carboxilici
ArCHO - ArCOOH
O soluție 0,1 M de aldehidă aromatică în THF/apă 1 : 1 s-a tratat la 0°C cu acid sulfamic (1,5 eq) și dorit de sodiu (1,5 eq). După 1 h s-a adăugat soluție apoasă de bisulfat de potasiu și amestecul s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice reunite sau spălat cu soluție salină și apoi s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, α-2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 - Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - ob.ținându-se acidul carboxilic brut, care s-a utilizat fără altă purificare.
Procedeu general: Purificarea prin cromatografie prin schimb anionic
Cromatografia prin schimb anionic s-a realizat pe cartușuri Varian SAX (formă de acetat, 1,5-3g) sau pe cartușuri de la United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC (formă acetat, 3 g). După o clătire cu metanol, cartușul a fost încărcat cu o soluție în diclorometan de produs brut. Prin eluția impurităților cu diclorometan, urmată de eluția produsului dorit cu TFA 1-3% în diclorometan sau diclorometan/metanol, s-a obținut produsul purificat.
Procedeu general: Purificarea prin HPLC preparativă în fază reversă
HPLC preparativă în fază reversă s-a realizat cu cromatografe lichide Shimadzu 8A utilizând coloane YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 sau 30 x 250 mm). Eluția în gradienți s-a realizat cu amestecuri metanol/apă în prezența a 0,1% TFA. în unele cazuri un produs eluat ca sare TFA a fost în continuare transformat în baza liberă corespunzătoare prin extracție din soluție apoasă de bicarbonat de sodiu sau soluție de carbonat de sodiu.
Metode analitice HPLC utilizate în caracterizarea exemplelor
HPLC analitică s-a realizat pe cromatografe lichide Shimadzu LC10AS folosind următoarele metode :
A. Gradient linear de solvent B de 0 până la 100%, timp de peste 4 min, cu 1 min menținut la 100% B;
Vizualizare UV la 220 nm
Coloană : YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Viteză de curgere : 4 ml/min
Solvent A : acid trifluoroacetic 0,1%, apă 90%, metanol 10%
Solvent B : acid trifluoroacetic 0,1%, metanol 90%, apă 10%
B. Gradient linear de solvent B de 0 până la 100%, timp de peste 30 min, cu 5 min menținut la 100% B;
Vizualizare UV la 254 nm
Coloană : YMC S5 ODS 6 x 150 mm
Viteză de curgere : 1,5 ml/min
Solvent A : acid fosforic 0,2%, apă 90%, metanol 10%
Solvent B : acid fosforic 0,2%, metanol 90%, apă 10% . Λ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - -Ο!- 0 7-ιg sg - .
C. Gradient linear de solvent B de O până la 100%, timp de peste 4 min, cu 1 min menținut la 100% B;
Vizualizare UV la 220 nm
Coloană : YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Viteză de curgere : 4 ml/min
Solvent A : acid fosforic 0,2%, apă 90%, metanol 10%
Solvent B : acid fosforic 0,1%, metanol 90%, apă 10%
D. Gradient linear de solvent B de 45 până la 100%, timp de peste 2 min, cu 1 min menținut la 100% B;
Vizualizare UV la 220 nm
Coloană : Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Viteză de curgere : 5 ml/min
Solvent A : acid fosforic 0,2%, apă 90%, metanol 10%
Solvent B : acid fosforic 0,1%, metanol 90%, apă 10%
E. Aceleași condiții ca (B), dar cu un gradient linear de 40 până la 100% solvent B timp de peste 5 min , cu menținere timp de 5 min la 100% B
F. Aceleași condiții ca (B), dar cu un gradient linear de 70 până la 100% solvent B timp de peste 30 min, cu menținere timp de 5 min la 100% B
G. Aceleași condiții ca (D), dar cu un gradient linear de 40 până la 100% solvent B timp de peste 2 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B
H. Gradient linear de 0 până la 100% solvent B timp de peste 2 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B;
Vizualizare UV la 220 nm
Coloană : Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm
Viteză de curgere : 5 ml/min
Solvent A : acid trifluoroacetic 0,1%, apă 90%, metanol 10%
Solvent B : acid trifluoroacetic 0,1%, metanol 90%, apă 10%
I. Aceleași condiții ca (B), dar cu un gradient linear de la 50 la 100% solvent B timp de peste 30 min, cu menținere timp de 5 min la 100% B
J. Aceleași condiții ca (C), dar cu un gradient linear de la 0 la 100% solvent B timp de peste 8 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B
K. Aceleași condiții ca (D), dar cu un gradient linear de la 0 la 100% solvent B timp de peste 2 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B
Preparări
Prepararea 1:
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'bifenill-2-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitril
Produsul a fost preparat conform Metodei Generale 13 plecând de la 12,0 g de 4bromo-3-metilbenzonitril. Purificarea parțială a produsului brut s-a realizat prin triturare cu hexani/acetat de etil 3 :1, obținându-se 7,3 g de produs solid galben deschis, care era contaminat cu aproximativ 20 moli% de material inițial.
B. 4-Bromo-3-(acetoximetil)benzonitril
Un amestec de P1A (7,3 g), acetat de potasiu (3,4 g) și DMF (10 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h. S-a adăugat acetat de etil și amestecul s-a spălat cu patru porțiuni de apă, urmată de o porțiune de soluție salină. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul solid a fost parțial purificat prin cristalizare din acetat de etil, obținându-se 4,5 g de produs solid galben deschis.
C. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzaldehidă
P1B (4,4 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, utilizând 3,5 eq ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -~0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 -de agent de reducere, nu mai puțin de 1,5 eq. Produsul brut a fost un ulei portocaliu (4,8 g), caracterizat prin 1H RMN a fi aproximativ de 75% pur în greutate.
D. N-(3.4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-r(2-trimetilsiloxi) etoximetiUfl, 1 ’-bifeniH^-sulfonamidă
PIC (4,7 g) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținându-se 7,6 g de produs sub formă de ulei portocaliu , urmând cromatografie pe silicagel (hexani/acetat de etil 2 :1 ca eluant).
Prepararea 2:
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-bromometil-2l-(metoximetil)-N-i(2-metoxietoxi)metil][1,T bifenill-2-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitril
Produsul a fost preparat conform Metodei Generale 13 plecând de la 19,6 g 4bromo-3-metilbenzonitril. După răcire, amestecul s-a filtrat și filtratul a fost spălat cu H2O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 100:3 și apoi 100:10 pentru a se obține P2A (16 g, 58%); Rf = 0,15, silicagel, hexan/EtOAc 10:1.
B. . 4-Bromo-3-(metoximetil)benzonitril
La o soluție de P2A (6,95 g, 25,28 mmoli) în 10 ml DMF, s-a adăugat prin picurare, NaOMe (25% în greutate în MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. S-au adăugat acetat de etil(100 ml) și hexani (50 ml) și amestecul s-a spălat de două ori cu apă și o dată cu soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 100:6 pentru a se obține P2B (4,70 g, 82%), Rf — 0,5, silicagel, hexan/EtOAc 5:1.
C. 4-Bromo-3-(metoximetil)benzaldehidă (λ-1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - - ¢7/
- 0 1 - 0' 7 - 1 9 g 9 - _
Ρ2Β (7,0 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, utilizând THF în loc de toluen ca solvent. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 11:1 hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se 6,2 g P2C sub formă de rășină incoloră; Rf = 0,4, silicagel, hexan/EtOAc 5:1.
D. ΙΙΙΙ^ΙΙΟΙηιβίΙΡίΗζοχίζθΙΙΙΗί^ί^^ bifenill-2-sulfonamidă
P2C (6,2 g) s-a supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținânduse P2D sub formă de ulei, cu un randament de 83% după cromatografie pe silicagel. E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(metoximetil)-N-f(2-metoxietoxi) metillil, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă
P2D (2,8 g) s-a redus cu borohidrură de sodiu conform Metodei Generale 11, obținându-se 2,8 g P2E.
F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4l-bromonnetil-2'-(metoximetil)-N-f(2-metoxietoxi) meti ΠΓ1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
P2E (2,8 g) s-a tratat cu trifenilfosfină și tetrabromură de carbon conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul din titlu (2,3 g) cu un randament de 72%.
Prepararea 3: 2,-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4,-(hidroximetil)-N-r(2-tnmetilsiloxi)etoximetil1[1,Tbifenill-2-sulfonamidă
A. 4l-(Acetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2,-formil-N-f(2-trimetilsiloxi) etoximetiliri,T-bifenil]-2-sulfonamid-acetoximă
S-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (1,13 g) la o soluție de 7,0 g P4 în 20 ml piridină și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. S-a adăugat anhidridă acetică (5,1 ml) și amestecul s-a agitat timp de 1 h la temperatura camerei. S-a adăugat etanol (5 ml) și amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a preluat în ^-2 009-00528-“0 1 - 07 - i g9 §„ „ acetat de etil și s-a spălat de două ori cu soluție 0,1 N de acid clorhidric, de două ori cu soluție apoasă pe jumătate saturată de carbonat de sodiu și o dată cu soluție salină. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se P3A sub formă de ulei portocaliu.
B. 4'-(Acetoximetil)-2,-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsiloxi) etoximetilK 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
P3A s-a dizolvat în 75 ml acetonitril, s-a adăugat DBU (4,0 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 14 h. Amestecul a fost concentrat și reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat de două ori cu soluție 0,1 N de acid clorhidric, apoi o dată cu soluție apoasă pe jumătate saturată de carbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se P3B sub formă de ulei portocaliu.
C. 2'-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-F(2-trimetilsiloxi) etoximetilli 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
P3B s-a dizolvat în 150 ml metanol, s-a adăugat carbonat de potasiu (1,5 g) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h.S-a adăugat soluție 2N de acid clorhidric (5,5 ml) și amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a porționat în soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se 5,7 g de produs din titlu, brut, care a fost utilizat fără altă purificare.
Preparările 4 până la 22 s-au realizat prin aplicarea Metodelor Generale și sunt prezentate în următorul tabel.
^»2 009-00528
Preparări prin metode generale
| Nr. | Structura | Denumire | Material inițial | Material inițial de referința | Metode generale aplicate rând. % |
| P4 | l^l SKM | N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-formil-4'(hidroximetil)-NI[2(trimetilsilil)etoxij -metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida | jOH \-»O Br | Zhang, ΗΛ. ețaL, Tetrahedron, 1994, 50.11339-11362. | 19 (95); 1(81) |
| P5 | CHO crT °» Pt S£M | 2'-Cldro-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-4'-formilN-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil][1,1 'bifeniI]-2sulfonamida | Br | Casida, J. E.; Elliott, M.; Pullmann, D. A., EP 294229 | 1(83) |
| P6 | SKM | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formil2'-(trifluorometil)-N[[2(trimetilsilil)etoxi] metil][1,1 '-bifenilj2-sulfonamida | B> | DoAmaral, J. R.; French. F. A.; Blanz, E. J. Jr.: French, D. A. J. Med. Chem. 1971.9, 862-866. | 1(11) |
| P7 | CHO u/y o, p-tf u | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formilN-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-metil[1,Tbifenil]-2sulfonamida | Br | Pine, S. H.; et. al. J. Org. Chem. 1971, 36,984-91. | 1(77) |
| P8 | CHO ‘'ț o.· “ewL | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-2'-fluoro-4'formil-N-[(2metoxietoxi)metil] [1,1-bifenil]-2sulfonamida | -i Br | Palmer, C. <1.; Casida, J. E.; Larkin, J. P. US Patent 5,061,726 | 1 (50) |
| P9 | <> SEM L | 2'-[[(3,4-Dimetil-5izoxazolîl)[[2(trimetilsilil)etoxi] metil]amino]sulfonil] -2- (trifluorometil)[1,1 ' bifenil]-4-metanol metansulfonat | Ρβ | 11 (90); 3(75) |
(X - 2 Ο Ο 9 “ ο ο 5 2 8 - - Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - -
| Ρ1 0 | i-cioro-2-l[(3,4dimetil-5izoxazolil)[[2(trimetilsilil)etoxl) metll]amlno]sulfonll] [•l,T-bifenil]-4metanol metansulfonat | P5 | 11 (90); 3(83) | ||
| Ρ1 1 | 4η- | 4'-(Bromometil)-N· (3,4-dimetH-5izoxazolil)-2'-fluoro-N[(2-metoxietoxi)metilJ [1,1'-blfenll]-2· sulfonamlda | P8 | 11(98); 2(67) | |
| Ρ1 2 | r/^ii**^*1* SIM k | 2'-[[(3,4-DimetII-5lzoxazolll)[[2(trimetilsilil)etoxl] metil]amino]sulfonil] -4(hidroxlmetil)[1,1'> bifenil]-2-metanol metansulfonat | PI | 3(99): 11(76) | |
| Ρ1 3 | ΛΜ MCM | 4'- [(Metansulfonlloxl) metil]-N-(3,4· dimetÎl-5-izoxazolll)N -[ (2-metoxietoxl)metil]-2'metll[1,r· bifenil]-2sulfonamida | P7 | 11: 3 (62) | |
| Ρ1 4 | MM i* | 2-[[(3,4-Dimetll-Sizoxazolil)[[2(trimetilsilil)etOXi] metil]amlno]sulfonll] -2(hi(lΓoximetil)[1,'1, biferiil]-4-metanol metansulfonat | P4 | • | 3(90); 11 (35) |
| Ρ1 5 | CHfl | N-(3,4-Dimetll-5· izo xazolll)-4'-fonnll· 2' metil-N-n2(t ri m e t i lsllll)etOXl] metil][1,1'-bifBnll]· 2sultonamida | Pine. S. H.; ct. al. J. Org. Chtm. wn, 36,884-91. | 1(52) | |
| Ρ1 β | u | N-(3,4-Olmetll>5> izuKazolil)-4'>formil- N-[[2(tfimetilsilil)etoxl] ώ{βι4ίΙ]·2țuf&namida ____ | 4-bromobanzaldahlda | 1(67) |
^“2009-00528
| PI 7 | CHO O JL °’ Mi * *%JJ MGM | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formil N-[[2metoxietoxi]metil] [1,T-bifenil]-2sulfonamida | 4-bromobenzaldehida | 1(80) | |
| PI 8 | 4'-Bromometil-N(3,4-dimetil-5izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil) [Ijl'-bifenîl]^sulfonamida | P17 | 11,2 (80) | ||
| PI 9 | £ SEM | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4r[(metansulfohiloxi) metil]-N-[[2(trimetilsilil)etoxi] metilul, l'-bifenil]2-sulfonamida | P16 | 11 (83); 3(90) | |
| P2 0 | WW{ >L ΓΪ|ζ-κ’γΥ^*’Μ4 M* | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formilN-[[2(trimetilsilil)etoxi] bifenil]-2sulfonamida | P2C • | 1(72) | |
| P2 1 | -OH | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-2*-formil4'-(hidroximetil)-N[12metoxietoxijmetil] [1,1'-bifenil]-2sulfonamida . | -OH XzO e» | Zhang. H.-Y. et al.. Tctrahedron, 1984. 50. 11339-11362. | 19 (95); 1(77) |
| P2 2 | Jv 0 ^**□1 C: Ml MEM | 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1en-3-il)metil]-N-(3,4di-metil-5- izoxazolil)-N-[[2metoxietoxijmetil]2'-nitro[1 ,T-bifenill2-sulfonamida | 4-bromo3-nitrotoluen | 13 (53); 4(74); 1(50) |
α. - 200 9- 00528 “01-07-1999-
Exemple
Exemplul 1
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41non-1-en-3-iOmetil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazoW bifenill-2-sulfonamidă
A. N-(4,5-Dimetil-3-izoxazolilM'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metill[1,T-bifenin-2sulfonamidă
Alcoolul 4-bromobenzilic (750 mg, 4,0 mmoli) a fost cuplat cu acid [2-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boronic (1,0 g, 2,7 mmoli) conform Metodei Generale 1. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:4 și s-a obținut compusul 1A (730 mg, 66%) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,26, silicagel, hexan/EtOAc 2:3.
B. 4,-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metillf1,T-bifenil1-2sulfonamidă
Compusul IA (730 mg, 1,64 mmoli) a fost transformat în bromura corespunzătoare, conform Metodei Generale 2. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 4:1 și s-a obținut compusul 1B (750 mg, 90%) sub formă de rășină incoloră: Rf = 0,66, silicagel, hexan/EtOAc 1:1.
C. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metin-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 1B (255 mg, 0,5 mmoli) a reacționat cu clorhidrat de 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onă , conform Metodei Generale 4. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:4 și s-a obținut compusul IC sub formă de rășină : Rf = 0,32, silicagel, hexan/EtOAc 1:1.
oV2 O O 9 - O O 5 2 8 - f - O i “ O 7 - 1 9 9 9 - D. 4'-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41rion-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3^ izoxazolil)[ 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 1C a fost supus deprotejării conform Metodei Generale 7. Reziduul brut a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obține compusul din titlu, sub formă de solid alb (130 mg, 49%, pentru 2 etape): punct topire 77-81 °C.
Analiză calculat pentru C29H34N4O4S · 1,0H2O : Calculat: C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5,80. Găsit: C, 62,75; H, 6,16; N, 9,85; S, 5,54.
Exemplul 2
4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroΓ4l4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2,[(metilamino)metiliri,T-bifenill-2-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-formil-benzonitril
La o soluție de 4-bromo-3-metilbenzonitril (14,0 g, 71,4 mmoli) în tetraclorură de carbon (200 ml), s-au adăugat N-bromosuccinimidă (13,98 g, 78,55 mmoli) și peroxid de benzoil (700 mg) și amestecul a fost încălzit la reflux timp de 8 h, în care timp soluția a fost iluminată cu o lampă solux. Amestecul a fost răcit și filtrat. Filtratul s-a concentrat până s-a obținut un solid galben deschis (21 g) care s-a utilizat în etapa următoare fără vreo altă purificare.
La o soluție de compus brut (21 g) obținută mai sus, în DMSO anhidru (30 ml), sub argon, s-a adăugat N-oxid de trimetilamină anhidru (6,97 g, preparata așa cum s-a descris în Soderquist ș.a., Tetrahedron Letters , 27, 3961 (1986)) și amestecul s-a agitat la 55°C timp de 48 h. Amestecul a fost apoi răcit și s-a adăugat la gheață/apă (150 ml) și amestecul apos rezultat s-a extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Extractele organice reunite s-au spălat o dată cu saramură (100 ml), s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul a fost ^2009-00528-“
-01-07-1999-cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/EtOAc 8:1, pentru a se obține compusul 2A sub formă de solid alb (6,1 g, 47% pentru două etape).
B. 4'-Oiano-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenil]-2sulfonamidă
Compusul 2A (3,0 g, 14 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki cu N-[(2metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzensulfonamidă conform cu Metoda Generală 1. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând hexan/EtOAc 2:1, pentru a se obține compusul 2B (4,5 g, 68%) sub formă de rășină incoloră.
C. 4'-Ciano-2'-(N-metilaminometil)-N-(314-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil)n,T-bifenil1-2-sulfonamidă
La compusul 2B (2,2 g, 4,69 mmoli), s-au adăugat MeNH2 (8,03 M în EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmoli) și site moleculare 3Â în CH2CI2 (47 ml), acid acetic galcial (1,13 g, 18,74 mmoli), urmate de NaB(AcO)3H (3,98 g, 18,74 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte, s-a diluat cu EtOAc și s-a filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu H2O, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând CH2CI2/MeOH 100:5 și s-a obținut compusul 2C (1,24 g, 55%) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,2, silicagel, CH2CI2/MeOH 100:5.
D. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-ciano-N-(314-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
La amestecul format din compusul 2C (1,3 g, 2,68 mmoli), trietilamină (434 mg, 4,3 mmoli) și 4-dimetilaminopiridină (33 mg, 0,27 mmoli) în THF (10 ml) s-a adăugat o soluție de dicarbonat de di-t-butil (703 mg, 3,22 mmoli) în THF (10 ml), prin picurare. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. S-a adăugat soluție apoasă 10% de NH4CI și amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractele s-au spălat cu H2O și cu soluție salină, s-au uscat și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 7:4 și s-a obținut compusul 2D (1,1 g, 70%) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,57, silicagel, hexan/EtOAc 2:3.
E. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-N-(2metoxietoximetiDÎTT-bifenill^-sulfonamidă
La compusul 2D (1,03 g, 1,76 mmoli) în THF (18 ml) s-a adăugat hidrură de diizobutilaluminiu (1M în CH2CI2,5,29 ml, 5,29 mmoli), prin picurare. Amestecul de reacție ίχ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - -01-07-1939-s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 h. S-a adăugat MeOH (20 ml) și amestecul s-a agitat timp de 20 min. Amestecul a fost apoi adăugat în H2O și s-a extras cu EtOAc. Extractele reunite au fost spălate cu H2O și cu soluție salină, s-au uscat și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 5:6 și s-a obținut compusul 2E (325 mg, 31%) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,37, silicagel, hexan/EtOAc 1:1.
F. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)f1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 2E a fost redus utilizând borohidrură de sodiu conform cu Metoda Generală 11 pentru a se obține compusul 2F, care s-a utilizat în etapa de reacție următoare fără purificare.
G. 4'-Bromometil-2'-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 2F a fost tratat cu tetrabromură de carbon și cu trifenilfosfină conform cu Metoda Generală 2 pentru a se obține compusul 2G cu un randament de 78%.
H. 2,-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1 '-bifenill-2sulfonamidă
Compusul 2G a fost tratat cu clorhidratde 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4onă conform cu Metoda Generală 4 pentru a se obține compusul 2H cu un randament de 79%.
I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4l4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(metilamino)metil1[1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 2H (170 mg, 0,22 mmoli) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7 obținându-se compusul din titlu cu un randament de 67% : Rf = 0,39, silicagel, CH2CI2/MeOH 10:1; punct topire 194-200°C; LRMS (m/z) 578 (MH+).
Exemplul 3
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-[1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
CX-2 Ο Ο 9 - ο Ο 5 2 8 - -01-07-1999-
A. 4,-Ciano-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil) [1,r-bifenill-2-sulfonamidă
Un amestec de compus 2B (1,28 g, 2,73 mmoli), etilenglicol (1,69 g, 27,3 mmoli) și acid p-toluensulfonic (38 mg) în toluen (30 ml) s-a încălzit la 130°C timp de 5 h, în care timp a fost utilizat un separator Dean-Stark. După răcire, amestecul a fost diluat cu EtOAc. Lichidul organic a fost separat și spălat cu H2O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 5:4, obținându-se compusul 3A (1,1 g, 79 g) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,57, silicagel, hexan/EtOAc 1:2.
B. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-formil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil) [1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
La compusul 3A (1,1 g, 2,14 mmoli) în THF (21 ml) la 0°C s-a adăugat DIBAL-H (1M în CH2CI2 , 4,28 ml, 4,28 mmoli) prin picurare. Masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a adăugat MeOH (20 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 min. Amestecul s-a turnat în soluție 0,1N de HCI rece (150 ml), s-a scuturat timp de 5 min și apoi s-a extras cu EtOAc/hexan 3:1. Extractele organice reunite s-au spălat cu H2O și cu soluție salină, s-au uscat și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:4, obținându-se compusul 3B (710 mg, 64%) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,45, silicagel, hexan/EtOAc 2:3.
C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-izoxaz0lil)-N-(2metoxietoximetil) [1,1'-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 3B (710 mg, 1,4 mmoli) a fost supus reducerii cu borohidrură de sodiu conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 3C, care s-a utilizat în următoarea etapă de reacție fără altă purificare.
^“2009-00528--01-07-1999-D. 4'-Bromometil-2l-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil) Γ1 ,T-bifeniH-2-sulfonamidă
Compusul 3C a fost tratat cu tetrabromură de carbon și cu trifenilfosfină conform Metodei Generale 2. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:2, obținându-se compusul 3D (750 mg, 94%) sub formă de rășină incoloră : Rf = 0,74, silicagel, hexan/EtOAc 1:2.
E. 4,-F(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil-2,-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil) [1,r-bifeniH-2-sulfonamidă
Compusul 3D (750 mg, 1,3 mmoli) a fost tratat cu clorhidrat de 2-n-butil-1,3fliazaspiro[4,4]non-1-en-4-onă (387 mg, 1,68 mmoli) conform Metodei Generale 4. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând CH2CI2/MeOH 100:1,7 , obținându-se compusul 3E (830 mg, 93%) sub formă de rășină : Rf = 0,40, silicagel, CH2CI2/MeOH 100:5.
F. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2l-formil-N-(3.4-dimetil-5izoxazolil)- F1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 3E (830 mg, 1,20 mmoli) a fost supus deprotejării conform Metodei Generale 7. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând CH2CI2/MeOH 100:4, obținându-se compusul din titlu (480 mg, 72%) sub formă de rășină : Rf = 0,16, silicagel, CH2CI2/MeOH 100:5.
Exemplul 4 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'f(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil1 M,T-bifenil1-2-sulfonamidă
La compusul 3F (110 mg, 0,20 mmoli) în CH2CI2 (4 ml) s-a adăugat clorhidrat de acid 4-amino-2,2-dimetilbutanoic (98 mg, 0,59 mmoli) [Scheinmann, ș.a., J.Chem.
$10 ίκ- 7 009-00528“
- Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 3 - Research (S), 414-415 (1993)] și site moleculare 3Â, urmate de acid acetic glacial·(35 mg, 0,59 mmoli) și apoi acetat de sodiu (48 mg, 0,59 mmoli). Amestecul s-a agitat timp de 8 minute și apoi s-a adăugat NaB(AcO)3H (124 mg, 0,59 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h, s-a diluat cu EtOAc și s-a filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu H2O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Acest material s-a dizolvat în CH2CI2 (6 ml) și s-a adăugat 1,3-diizopropilcarbodiimidă (32 mg, 0,25 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h și s-a diluat cu CH2CI2, s-a spălat cu H2O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obține compusul din titlu sub formă de solid alb (40 mg, 31%, din două etape); punct topire 104-110°C. Analiză calculat pentru CoRH4cNcOsS · 0,8H2O : Calculat: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Găsit: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Exemplul 5
4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il~)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-f1,r-bifenill-2-sulfonamidă (Preparare alternativă pentru compusul 3F)
A. 2-[(2'-Bromo-5'-formil)fenil)l-1,3-dioxolan
DIBAL-H (soluție 1,0M în toluen, 445 ml, 445 mmoli, 1,1 echivalenți) s-a adăugat timp de peste 30 minute la o soluție de 2-[(2'-bromo-5Lciano)fenil)]-1,3-dioxolan (103 g, 404 mmoli, 1,0 echivalenți) [Zhang Η. -Y ș.a., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994) în toluen (2,0 I), la -78°C. Soluția s-a lăsat să se încălzească la 0°C. După 1 oră, s-a adăugat o soluție de sare Rochelle (125 g) în apă (200 ml) și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat puternic timp de 16 h. Stratul organic s-a concentrat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil (1 I) și soluție 1N de acid clorhidric (800 ml). Stratul organic s-a spălat cu soluție apoasă saturată de bicarbonat (800 ml), s-a uscat peste sulfat de sodiu și apoi s-a concentrat obținându-se 70,5 g de compus 5A brut, sub formă de solid galben, care s-a utilizat fără altă purificare.
B. 2-f(2'-Bromo-5'-hidroximetil)fenil)]-1,3-dioxolan
S-a adăugat borohidrură de sodiu (3,66 g, 96,7 mmoli, 0,5 echivalenți) la o soluție de compus 5A brut (49,7 g, aproximativ 193 mmoli, 1,0 echivalenți) în etanol absolut (1300 ml) la 0°C. După 2 ore, s-a adăugat o soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu (50 ml) și amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat, apoi s-a distribuit între acetat de etil (800 ml) și soluție apoasă ‘V- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - o 1 ” 0 7 - 1 9 9 9 - saturată de bicarbonat de sodiu (500 ml). Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și apoi s-a concentrat obținându-se 49,0 g de compus 5B brut, sub formă de ulei galben, care s-a utilizat fără altă purificare.
C. 2-[(2'-Bromo-5l-bromometil)fenil)1-1,3-dioxolan
S-a adăugat trifenilfosfină (52,7, 199 mmoli), 1,05 echivalenți), în porțiuni, timp de peste 15 minute la o soluție de compus 5B brut (49,0 g, aproximativ 189 mmoli, 1,0 echivalenți) și tetrabromură de carbon (69,0 g, 208 mmoli), 1,1 echivalenți) în THF la 0°C. După 2 ore, s-a adăugat soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (20 ml) și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost apoi concentrat. S-a adăugat eter (500 ml) și amestecul rezultat a fost filtrat. Filtratul s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (hexani/acetat de etil 8:1 ca eluant), obținându-se compusul 5C sub formă de solid alb (31,1 g, 51% randament din 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolan).
D. 2-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metiHbromobenzen
S-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 9,65 g, 241 mmoli, 2,5 echivalenți), în porțiuni, timp de peste 15 minute la un amestec de clorhidrat de 2-n-butil1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onă (18,7 g, 96,5 mmoli, 1,0 echivalenți) în DMF (400 ml) la 0°C. Amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de peste 15 minute. La acest amestec s-a adăugat în jet subțire o soluție de compus 5C (31,1 g, 96,5 mmoli), 1,0 echivalenți) în DMF (100 ml). După 14 ore, amestecul s-a concentrat în vacuum și s-a împărțit între acetat de etil (500 ml) și soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu (300 ml). Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se compus 5D brut sub formă de ulei oranj (42,7 g), care s-a utilizat fără altă purificare.
E. 4-[(2-n-Butil-4-oxo-1 l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2-formil-bromobenzen
O soluție de compus 5D brut (6,0 g, aproximativ 13,6 mmoli, 1,0 echivalent) în THF (180 ml) și în soluție 1N de acid clorhidric (30 ml) s-a încălzit la 65°C timp de 1,5 ore. Amestecul s-a răcit și apoi s-a tratat cu soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu (75 ml) și acetat de etil (200 ml). Stratul organic s-a îndepărtat și s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a concentrat și apoi s-a uscat în continuare azeotropic cu toluen, obținându-se compusul 5E sub formă de ulei galben brut (8,2 g) care a conținut o mică cantitate de ^’2009;00528 -0107-1993 toluen. Acest material s-a utilizat fără altă purificare.
F. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1lT]-bifenill-2-sulfonamidă
Cuplarea Suzuki catalizată de paladiu a compusului 5E cu acid [2-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boric s-a realizat conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 5F, cu un randament de 60%.
G. 4l-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazoliDr 1,1 'l-bifeniH-2-sulfonamidă
Prin deprotejarea compusului 5F conform Metodei Generale 7 s-a obținut compusul din titlu (5G=3F), cu un randament de 73% : Rf = 0,2 (silicagel, utilizând CH^I^MeOH [100:5]).
Exemplul 6
4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2,[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidiniQmetilin,Tl-bifenil1-2-sulfonamidă (Preparare alternativă pentru compusul 4)
Compusul din titlu (6=4) a fost obținut sub formă de solid alb din compusul 5G, utilizând un procedeu similar cu cel descris în exemplul 4 (945 mg, 35%) ; punct topire 104-110°C. Analiză calculat pentru C36H45N5O5S · 0,8 H2O : Calculat: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Găsit: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.
Exemplul 7
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'[(3-metil-2-oxo-1 -imidazolidinil)metil][1,1 'l-bifenill-2-sulfonamidă ο- -2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “ θ Τ ~ Ο 7 - ί 9 9 g _ „
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1 -imidazolidinil)metil1[1, 1 ’]-bifeniH-2sulfonamidă
La o soluție de 0,3 g (0,46 mmoli) de compus 5F în CH2CI2 (15 ml) s-au adăugat site moleculare  (1 ml), N-metiletilendiamină (0,051 g, 0,69 mmoli) și acid acetic glacial (0,828 g, 1,38 mmoli) și amestecul rezultat s-a agitat sub atmosferă de argon timp de 15 min. S-a adăugat apoi triacetoxiborohidrură de sodiu (0,292 g, 1,38 mmoli) la amestec și amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Soluția a fost apoi filtrată prin celită și celita s-a spălat cu CH2CI2 (25 ml). Filtratele reunite s-au spălat cu apă (2x50 ml), s-au uscat și s-au evaporat, obținându-se o rășină incoloră (0,32 g). Această rășină a fost redizolvată în CH2CI2 (10 ml) și s-a adăugat apoi carbonildiimidazol (0,112 g, 0,69 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul a fost apoi spălat cu apă (15 ml) și s-a uscat și s-a evaporat, obținându-se o rășină incoloră. După purificarea pe silicagel utilizând hexan:EtOAc 1:1, s-a obținut compusul 7A (0,17 g, 50%) sub formă de rășină incoloră.
B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(3-metil-2-oxo-1 -im idazolid in il)metiliri, 1 TbifeniH-2-sulfonamidă
La o soluție de compus 7A (0,165 g, 0,225 mmoli) în soluție de EtOH 95% (2 ml) s-a adăugat soluție apoasă 6N de acid clorhidric (2 ml) și soluția rezultată s-a încălzit la reflux timp de 1 h. Amestecul a fost apoi neutralizat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la pH 7 și apoi s-a reacidulat la pH 6 utilizând soluție apoasă de bisulfat de sodiu. Amestecul a fost apoi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Extractele organice reunite au fost apoi spălate o dată cu apă și uscate și evaporate. Reziduul a fost purificat pe silicagel utilizând soluție 5% de metanol în clorură de metilen, obținându-se compusul din titlu (0,13 g, 89%) sub formă de solid galben :
Ή RMN (CDCI3) δ 0,89 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).
Exemplul 8
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3l3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil]-N-(2-pirazinil)[1,1']-bifenil]-2-sulfonamidă
Α· N-tert-Butil-4^(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'-Ffo^ . bifenil1-2-sulfonamidă
Compus brut 5E (8,3 g, aproximativ 13,6 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki cu acid [2-(N-terț-butilsulfamoil)fenil]boric, conform Metodei Generale 1. Reziduul brut a fost cromatografiat pe trietilamină-silicagel deactivat (hexan/acetat de etil 1:1 ca eluant), obținându-se compusul 8A (5,03 g, randament 71% din 5C), sub formă de ulei portocaliu. B· N-tert-Butil-4,-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4]non-1-en-3-il)metil1-2,-[(3,3-dimetil2-oxo-1-pirolidinil)metil1f1,T]-bifenil1-2-sulfonamidă
Un amestec de compus 8A (2,0 g, 3,81 mmoli), 1,0 eq), clorhidrat de acid 4-amino2,2-dimetilbutanoic (1,28 g, 7,64 mmoli), 2,0 eq), site moleculare 3Â proaspăt activate (5,0 g) și metanol (35 ml) s-a agitat la temperatura camerei. S-a adăugat hidroxid de potasiu 85% solid (225 mg) pentru a se corecta pH-ul la 6,5. După 1,5 ore, s-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (120 mg, 1,91 mmoli, 1,5 eq) și amestecul s-a agitat încă alte 2 ore. S-a adăugat hidroxid de potasiu 85% solid (640 mg), amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat. La reziduu s-a adăugat diclorometan uscat (35 ml) și EDO (1,10 g, 5,72 mmoli, 1,5 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 17 ore. S-a adăugat soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu (100 ml) și stratul apos s-a extras cu diclorometan (3 x 150 ml). Extractele organice reunite s-au uscat peste'sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se compusul 8B (2,50 g) sub formă de ulei galben, brut, utilizat direct fără altă purificare.
c· 4ț-f(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-24(3.3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil1[1,11-bifenill-2-sulfonam
Compusul 8B brut (2,50 g) s-a dizolvat în acid trifluoroacetic (16 ml) și soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 7 ore. Amestecul rezultat s-a cx2 OOg-00528--07-07-1999-.
concentrat și s-a adăugat soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu la reziduu. Acest amestec a fost extras cu acetat de etil (3 x 50 ml) și extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Prin cromatografia pe silicagel a reziduului (5% metanol în diclorometan ca eluant) s-a obținut compusul 8C (0,98 g, randament 45% din 8A), sub formă de solid galben.
D· 4L-[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-2'-f(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil1-N-(2-pirazinil)f1,1 'l-bifenil1-2-sulfonamidă
O soluție de compus 8C (110 mg, 0,19 mmoli, 1,0 eq) în DMF (2,5 ml) s-a tratat la temperatura camerei cu hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 17 mg, 0,43 mmoli, 2,2 eq). După 10 minute, s-a adăugat 2-cloropirazină (68 μΙ, 0,76 mmoli, 4,0 eq) cu o seringă și amestecul s-a încălzit la 120°C timp de 2 ore și la 130°C timp de 6 ore. Solventul a fost evaporat și reziduul parțial purificat prin HPLC preparativă în fază reversă. Fracțiunile care conțin produsul s-au evaporat și reziduul s-a distribuit între diclorometan și soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu. Faza apoasă s-a corectat la pH 5 și s-a extras cu două porțiuni adiționale de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (3% metanol în diclorometan ca eluant), obținându-se produsul încă impur (70 mg). Acest material a fost supus la cromatografie cu schimbători de ioni pentru a se obține compusul din titlu pur (8 mg, 6%) sub formă de pulbere albă după liofilizare :
1H RMN (CDCI3,400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J=1 și 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (AB cuartet, J=16 Hz, 2H), 4,15 (AB cuartet, J=16Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J=7 și 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J=7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 643 (ESI+ mod).
Exemplul 9
Jl·[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3-cloro-2-piraziniD-2'f(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metiH[1,r]-bifenil]-2-sulfonamidă
O soluție de compus 8C (100 mg, 0,18 mmoli, 1,0 eq) în DMF (1,8 ml) s-a tratat la temperatura camerei cu hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 8,5 mg, 0,21 mmoli, 1,2 eq). După 10 minute, s-a adăugat 2,3-dicloropirazină (79 mg, 0,53 mmoli, 3,0 eq) cu o seringă și amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 3 ore, apoi la 85°C timp de 14 ore și la 120°C timp de 5 ore. După prelucrare și purificare așa cum s-a descris în exemplul 8 s-a obținut compusul din titlu (7,4 mg, 10%) sub formă de pulbere albă după liofilizare :
Ή RMN (CDCI3,400 MHz) δ 8,40 (dd, J=1 și 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (br s, 2H), 4,87 (AB cuartet, J=16 Hz, 2H), 4,31 (d, J=16 Hz, 1H), 4,15 (d, J=16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z 677,679 (ESI+ mod); m/z 675, 677 (ESI-mod).
Exemplul 10 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4141non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2’f(2-oxo-1 -pirolidinil)metil][ 1,1 '1-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul din titlu a fost preparat cu un randament de 51%, plecând de la compusul 3F și acid 4-aminobutiric, așa cum s-a descris în exemplul 4, sub formă de solid alb; punct topire 95-100°C;
H RMN (CDCI3) δ 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).
Exemplul 11 ^C2-Butil-4-pxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-24(3.3-dimetil^^ pjrolidinil)metill-N-(3,6-dimetil-2-pirazinil)n,Tl-bifenill-2-sulfonamidă
Un amestec de compus 8C (200 mg, 0,36 mmoli, 1,0 eq), acetat de paladiu (4 mg, 0,02 mmoli, 0,05 eq), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmoli, 0,05 eq) și toluen (5 ml) a fost pulverizat cu azot timp de 10 minute. S-a adăugat 2-cloro-3,6-dimetilpirazină (83 μΙ, 0,71 mmoli, 2,0 eq) cu o seringă, urmată de hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 28 mg, 0,71 mmoli, 2,0 eq). Amestecul s-a încălzit la 80°C, timp de 15 ore. După răcire, amestecul s-a diluat cu acetat de etil și s-a distribuit în soluție apoasă 10% de fosfat de sodiu corectată la pH 5-6 și stratul apos a fost extras cu două porțiuni adiționale de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au concentrat și s-au evaporat până la un ulei galben, care s-a cromatografiat pe silicagel (hexăni/acetat de etil 1:3 ca eluant), obținându-se compusul din titlu (50 mg, 21%) sub formă de solid aproape alb:
H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (brs, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J=7 Hz, 3H);
^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 01 07-1399-LRMS m/z 671 (ESI + mod); m/z 669 (ESI-mod).
Exemplul 12
Njf4-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41non-1-en-3-il)metil]-2,-[(3,4-dimetil-5izoxazoliDaminosulfonilDfl.ri-bifenill^-iUmetill-N.N'.N'-trimetiluree
La compusul 21,(34,7 mg, 0,06 mmoli) în CH2CI2 (0,06 ml) și DMF (0,15 ml) s-a adăugat clorură de dimetilcarbamil (6,5 mg, 0,06 mmoli) urmată de trietilamină (6,7 mg, 0,066 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de două zile. Amestecul a fost purificat prin cromatografie cu schimb de anioni, obținându-se compusul din titlu (90%). Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 73.
Exemplul 13
Nj[4-K2-Butil-4-oxo-113-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metill-2l-F(3,4-dimetil-5teazolil)aminosulfonil])ri,T1-bifenil1-2-illmetill-N,^
£^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 0 -- ζ,ό/ 0 1“ο 7 - 1 9 9 9 . ,
La compusul 21 (34,7 mg, 0,06 mmoli) în CH2CI2 (0,06 ml) și DMF (0,15 ml) s-a adăugat terț-butilizocianat (6,0 mg, 0,06 mmoli) și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de două zile. Amestecul a fost purificat prin cromatografie cu schimb de anioni, obținându-se compusul din titlu (90%). Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 74.
Exemplul 14
Esterul etilic al acidului i[4-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,4dimetil-5-izoxazolil)aminosulfonill)n,11-bifenil1-2-illmetil]metilcarbamic
Compusul din titlu a fost preparat din compusul 21 și cloroformiat de etil utilizând un procedeu similar cu cel descris în exemplul 12 (90%).Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 75.
Exemplul 15
Esterul 2-metilpropilic al acidului n^-r^-butM-oxo-I.S-diazaspiroRMlnon-l-en-Oil)metill-2'-[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)aminosulfonill)[1,ri-bifenill-2-illmetil1metilcarbamic
^-2 Ο 0 9 - 0 0 5 2 8 --Οr Ο 7-1g g9 - .
Compusul din titlu a fost preparat din compusul 21 și cloroformiat de izobutil utilizând un procedeu similar cu cel descris în exemplul 12 (90%). Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 76.
Exemplul 16
4'-K2-Butil-4-oxo-1.3-diazaspiror4l41non-1-en-3-il)metil1-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metill-N-(3-metoxi-2-pirazinil)n,T1-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul din titlu a fost preparat din compusul 8C (486 mg, 0,86 mmoli) și 2-cloro3-metoxipirazină (250 mg, 1,72 mmoli) [Uchimaru F ș.a., Chem. Pharm. Bull., 20, 22042208 (1972)] utilizând un procedeu similar cu cel utilizat în exemplul 9. Prin HPLC preparativă în fază reversă a produsului brut, după prelucrare extractivă, s-a obținut compusul din titlu (24 mg, 4%) sub formă de solid aproape alb, după liofilizare: Ή RMN (CDCI3,400 MHz) δ 10,8 (brs, 2H), 8,36 (dd, J=1 și 8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB cuartet, J=16 Hz, 2H), 4,20 (AB cuartet,J=16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 673 (ESI + mod); m/z 671 (ESI-mod);
HPLC timp de retenție 25,52 minute (Metoda B).
Exemplul 17
4l-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil]-2l-formil-N-(4l5-dimetil-3izoxazolil)-f1,ri-bifenin-2-sulfonamidă
A. 4,-i(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-2l-formil-N-(4,5-dimetil-3. izoxazolil)-N-(2-metoxoetoximetil)[1,T1-bifenil1-2-sulfonamidă
Cuplarea Suzuki catalizată de paladiu a compusului 5E cu acid [2-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)[(2-metoxoetoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boric s-a realizat conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 17A (randament 81%), urmâmd cromatografia pe silicagel.
B. 4,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)[1,T1-bifenin-2-sulfonamidă
Prin tratarea compusului 17A cu soluție apoasă 6N de acid clorhidric, conform Metodei Generale 7 s-a obținut compusul din titlu (randament 85%); Rf = 0,38, MeOH 5% în clorură de metilen.
Exemplul 18
4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(4l5-dimetil-3-izoxazolil)-2'[(2-oxo-1-pirolidinil)metilin ,Tl-bifenin-2-sulfonamidă
d--2 O O 9 O O 5 2 B - ”
- O 1 - O 7 - 1 9 9 9 - Compusul din titlu a fost obținut sub formă de solid alb utilizând compusul 17B și acid 4-aminobutiric așa cum s-a descris în exemplul 4 (25%): punct topire 97-103°C; 1H RMN (CDCI3,) δ 0,90 (t, J=7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).
Exemplul 19 (Ș)44-[[2H[i3142Dimețil^izo2<azoliDamino]șulfor^ metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propinpentanamidă
A. (S)-5-(1-amino-2-metilpropil)-3-metil-1.2,4-oxadiazol
O soluție de BOC-L-valină (4,34 g, 20,0 mmoli) în diclorometan (20 ml) s-a răcit la 0°C și s-a tratat, prin picurare, cu o soluție de diciclohexilcarbodiimidă (2,06 g , 10,0 mmoli) în diclorometan (5 ml). După 1 oră, produsul solid alb care s-a format, s-a îndepărtat prin filtrare și filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în piridină (15 ml) și s-a tratat cu acetamidoximă (488 mg, 6,6 mmoli) în piridină (5 ml) și amestecul s-a încălzit la reflux timp de 1 oră. Piridină a fost evaporată sub preșiune redusă și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă. Faza organică s-a spălat de câteva ori cu apă, s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând acetat de etil 10% în hexani pentru a elua produsul (0,62 g, 25%), sub formă de solid alb.
O soluție din produsul de mai sus în soluție 3M de acid clorhidric (10 ml) s-a agitat la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul s-a evaporat la sec sub presiune redusă și apoi s-a distilat azeotropic cu toluen. Acesta a dat produsul 19A sub formă de solid alb (100%).
^-2009“00528-- 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 -Β· 2'-[F(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonill[1,1 '-bifenil]-4-carboxaldehidă
Compusul P17 (0,35 g, 0,79 mmoli) a fost supus la deprotejare conform Metodei Generale 7. Prin extracție și concentrare s-au obținut 200 mg (71%) de compus 19B sub formă de solid galben care s-a utilizat fără purificare.
c· (Sî-FFI-^'-FO^-Dimetil-S-izoxazoliDaminolsulfonilin.r-bifenilM-iUmetilaminol^metilpropil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Un amestec de compus 19B (100 mg, 0,28 mmoli) și compus 19A (53 mg, 0,28 mmoli) în dicloroetan (8 ml) s-a tratat cu triacetoxiborohidrură de sodiu (74 mg, 0,35 mmoli) într-o singură porțiune și amestecul s-a agitat sub argon, la temperatura camerei. După 1 oră, s-a adăugat mai multă triacetoxiborohidrură de sodiu (32 mg, 0,15 mmoli) la amestec care s-a agitat timp de mai mult de 45 minute și pH-ul amestecului s-a corectat la 6 cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul s-a diluat cu 50 ml diclorometan și faza organică s-a spălat cu apă, s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat, obținându-se produsul brut 19C (110 mg, 79%) care s-a utilizat fără purificare în următoarea etapă.
D· (S)-N-f[2'-[K3,4-Dimetil-5-izoxazolil)aminolsulfonil][1,T-bifenil]-4-il1metil1-N-f2-metil1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propir|pentanamidă
Un amestec de compus 19C (100 mg, 0,20 mmoli), diclorometan (5 ml) și trietilamină (70 ml, 0,5 mmoli) s-a tratat cu clorură de valeril (60 mg, 0,5 mmoli) și amestecul s-a agitat sub argon timp de 16 ore. Amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă și reziduul s-a tratat cu soluție 2M de hidroxid de sodiu (1 ml) și 2propanol (2 ml) și s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. S-a adăugat acid citric pentru a corecta pH-ul la 5 - 6 și amestecul s-a extras cu diclorometan. Reziduul care a fost obținut după uscarea extractului peste sulfat de magneziu și concentrarea sub presiune redusă a fost cromatografiat pe silicagel utilizând acetat de etil în hexani 30 până la 50% pentru eluția produsului din titlu (73 mg, 63%) sub formă de spumă albă : ESIMS (NH3) m/z 580 (MH+ 100), 597 (M + NH4+ , 20), 1176 (2M + NH4+, 10); HRMS calculat pentru C30H37N5O5S (MH+) 580,2593, găsit 580, 2619.
Exemplul 20
N-O^-Dimetil-S-izoxazoliD^'-fO.S-dimetil^-oxo-l-pirolidiniDmetilM'-^-etil-SJ-dimetil3H-imidazoi4,5-b1piridin-3-il)metil1[1,r-bifeniH-2-sulfonamidă
Α· N2Î3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2,-r(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metill-4,-hidroximetil-N(2-metoxietoximetil)1[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul intermediar P21 (4,25 g, 9,0 mmoli) a fost reacționat cu clorhidrat de 4amino-2,2-dimetilbutanoat de etil (2,13 g, 10,9 mmoli) conform Metodei Generale 5. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel (5% metanol în diclorometan ca eluant), obținându-se 3,05 g de compus 20A (59%) sub formă de ulei portocaliu.
B- N2(314-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metiH-4,-F(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-3-il)metill-N-(2-met0xietoximetil)F1,T-bifeniH-2sulfonamidă
O soluție de compus 20A (500 mg, 0,87 mmoli, 1,0 eq), trifenilfosfină (344 mg, 1,3 mmoli, 1,5 eq) și 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridină (184 mg, 1,1 mmoli, 1,2 eq) în tetrahidrofuran (5 ml) s-a tratat la 0°C cu dietilazodicarboxilat (206 μΙ, 1,3 mmoli, 1,5 eq). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, s-a agitat timp de 16 ore și apoi s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (hexani/acetonă 3:2 ca eluant) obținându-se 320 mg de amestec ce conține compus 20B și 2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo[4,5-b]piridină (aproximativ raport 3 : 1 în greutate).
c· Nii3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2,-r(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidiniDmetin-4,-r(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il)metiliri,1,-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 20B (320 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol). Reziduul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, urmată de extracția (3 x 50 ml acetat de etil) produsului din soluție salină corectată la pH 4 cu acid clorhidric, obținându-se 135 mg de compus din titlu (24% din compusul 20A), sub formă de solid alb, după liofilizare; punct topire 95-104°C; MS m/e 641 (ESI + mod); MS m/e 639 (ESI - mod); HPLC timp de retenție 3,43 minute (Metoda C).
tV2 O O 9 - O O 5 2 8 — JJf O 1 ~ O 7 - 1 9 9 9 - -
Exemplul 21
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3 il)metil1][1,r-bifenin-2-sulfonamidă
A. 1-[(3-metoxi-1-oxopropH)amino1ciclopentan-1-carboxilat de metil
Acid 3-metoxipropanoic (1,65 ml, 17,6 mmoli, 2,1 eq) s-a adăugat la un amestec de EDCI (1,77 g, 9,24 mmoli, 1,1 eq), trietilamină (3,5 ml, 25,2 mmoli, 3,0 eq), 4dimetilaminopiridină (20 mg, 0,18 mmoli, 0,02 eq) și diclorometan (100 ml) la temperatura camerei. După 5 minute, s-a adăugat clorhidrat de 1-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (1,50 g, 8,4 mmoli, 1,0 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacție s-a repartizat în soluție 1N de acid clorhidric și faza apoasă s-a extras o dată cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. După cromatografia pe silicagel a reziduului (hexani/acetat de etil ca eluant 1:3) s-a obtinut 1,30 g compus 21A (randament 67%) sub formă de ulei incolor. B. , Acid 14(3-metoxi-1-oxopropil)amino]ciciopentan-1-carboxilic
Un amestec de compus 21A (1,25 g, 5,5 mmoli, 1,0 eq), hidrat de hidroxid de litiu (300 mg, 7,1 mmoli, 1,3 eq), THF (10 ml) și apă (10 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 5,5 ore. S-a adăugat soluție 1N acid clorhidric (10 ml) și amestecul a fost saturat cu clorură de sodiu solidă, apoi s-a extras cu acetat de etil (3x30 ml). Extractele organice combinate s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat pentru a se obține 0,95 g compus 21B (randament 80%) sub formă de solid alb.
C. 1 -[(3-Metoxi-1 -oxopropil)aminolciclopentan-1 -carboxamidă
O suspensie de compus 21B (0,95 g, 4,4 mmoli, 1,0 eq) în THF (20 ml) s-a tratat
0 9 - 0 0 5 2 8 ---01-07-1999-cu Ι,Γ-carbonildiimidazol (930 mg, 5,7 mmoli, 1,3 eq) la temperatura camerei. După 30 minute, amestecul s-a răcit la -78 °C și s-a introdus amoniac gazos. Amestecul heterogen rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 16 ore. Solventul a fost evaporat și s-a adăugat la reziduu soluție 1N de acid clorhidric saturată cu clorură de sodiu. Amestecul apos s-a extras cu acetat de etil (6 x 50 ml) și straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat pentru a se obține 500 mg de compus 21C (randament 53%) sub formă de solid alb.
D. 2-(2-Metoxietil)-1,3-diazaspirof4,4]non-1 -en-4-onă
O soluție de compus 21C (460 mg, 2,15 mmoli, 1,0 eq), hidroxid de potasiu (288 mg, 4,30 mmoli, 2,0 eq) și metanol (15 ml) s-a încălzit la reflux timp de 20 ore. Amestecul s-a răcit, s-a adăugat clorură de amoniu solidă și solventul s-a evaporat. S-a adăugat apă și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 30 ml). Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu , s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (4% metanol în diclorometan ca eluant), obținându-se 162 mg de compus 21D (randament 38%) sub formă de ulei de culoarea ambrei.
E- N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-r2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metini[1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 21D (75 mg, 0,38 mmoli, 1,0 eq) s-a alchilat cu compusul P18 (195 mg, 0,38 mmoli, 1,0 eq) conform Metodei Generale 4. Uleiul portocaliu, brut, rezultat a fost dizolvat în metanol (7 ml). S-a adăugat soluție concentrată de acid clorhidric (7 ml) și soluția s-a încălzit la 55°C timp de 14 ore. Amestecul de reacție a fost concentrat și apoi s-a distribuit între acetat de etil și tampon de fosfat de sodiu la pH 5. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se un reziduu brut. Compusul din titlu (7 mg, randament 3%) a fost obținut sub formă de pulbere albă după cromatografie pe silicagel (4% metanol în cloroform ca eluant) HPLC preparativă, în fază reversă și liofilizare. MS m/e 537 (ESI + mod); MS m/e 535 (ESI - mod); timp de retenție HPLC 3,35 minute (Metoda A).
Exemplul 22
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-î2-(etoximetil)-4-oxo-1l3-diazaspiro[4l4lnon-1en-3il)metil1[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă
2009-00528-” -O1~O7-1999--
Α. 1-[2-Etoxietanoil)amino]ciclopentan-1-carboxilat de metil
Acid 2-etoxiacetic (3,3 ml, 35 mmoli, 2,1 eq) s-a adăugat la un amestec de EDCI (3,38 g, 18 mmoli, 1,1 eq), trietilamină (7,0 ml, 50 mmoli, 3,0 eq), 4-dimetilaminopiridină (20 mg, 0,18 mmoli, 0,01 eq) și diclorometan (100 ml), la temperatura camerei. După 5 minute, s-a adăugat clorhidrat de 1-aminociclopentan-1-carboxilăt de metil (3,0 g, 17 mmoli, 1,0 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a porționat între eter și soluție 1N de acid clorhidric. Stratul organic a fost spălat o.dată cu soluție 1N de acid clorhidric, apoi de două ori cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și o dată cu soluție salină. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat, obținându-se 2,0 g de compus 22A (52%) sub formă de ulei roz.
B. 2-(Etoximetil)-1,3-diazaspiro[4,41non-1 -en-4-onă
Un amestec de compus 22A (2,0 g, 8,7 mmoli, 1,0 eq), hidrat de hidroxid de litiu (440 mg, 10,5 mmoli, 1,2 eq), THF (10 ml) și apă (3 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-a adăugat soluție 2N de acid clorhidric (6 ml) și solvenții au fost evaporați. Reziduul a fost uscat azeotropic cu toluen, apoi s-a dizolvat în THF (15 ml) și s-a tratat cu 1,T-carbonildiimidazol (2,8 g, 17,3 mmoli, 2,1 eq) la temperatura camerei. După 2 ore, amestecul s-a răcit la -78°C și s-a introdus amoniac gazos. Amestecul rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de Ϊ6 ore, după care solventul a fost evaporat. Reziduul s-a suspendat în metanol (15 ml) s-a adăugat hidroxid de potasiu solid (2,9 g, 43 mmoli, 5 eq) și amestecul s-a încălzit la reflux timp de 72 ore. După răcire, amestecul s-a tratat cu clorură de amoniu solidă și solventul a fost evaporat. S-a adăugat apă și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 30 ml). Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (4% metanol în cloroform ca eluant), obținându-se 370 mg de compus 22B (22%) ^-2ΟΟ9Ο°528 j
-Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - sub formă de ulei portocaliu.
c· N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[2-(etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaspirof4,41non-1-en-3il)metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul din titlu s-a preparat din compusul 22B (80 mg, 0,41 mmoli) și compus P18 (209 mg, 0,41 mmoli), conform procedeului descris în exemplul 61, etapa E, înlocuind etanolul cu metanol în reacția de deprotejare. Reziduul brut s-a cromatografiat de două ori pe silicagel (4% metanol în cloroform ca eluant, urmat de hexani/acetat de etil/acid acetic 25:75:1 ca eluant), apoi s-a purificat în continuare prin HPLC preparativă în fază reversă, obținqndu-se 42 mg de compus din titlu (19%) sub formă de solid alb, după liofilizare; MS m/e 537 (ESI+ mod); MS m/e 535 (ESI-mod); timp de retenție HPLC 3,51 minute (Metoda A).
Exemplul 23
4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-3-il)metil1-2'-[(2-oxo-1-pirolidinil)metil1-N(3,47dimetil-5-izoxazolil)f1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă
0— 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -0 1“ 0 7 - 1 9 9 9 -A. 2'-Formil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4,-F(metansulfonil)oxi1-.N-(2metoxietoximetil)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul P21 (2,4 g) s-a transformat în mezilatul corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul brut (2,7 g) s-a folosit fără altă purificare.
B. 4'4(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-il)metil-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 23A (2,7 g) s-a utilizat pentru a alchila 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridină conform Metodei Generale 4. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant, obținându-se 1,8 g de compus 23B sub formă de ulei incolor.
C. 4'-[(2-Etil-5l7-dÎmetil-3H-imidazoi4,5-blpiridin-3-il)metil-2'-[(2-oxo-1-pirolidinil)metil1N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 23B a fost supus la aminare reductivă cu clorhidrat de 4-aminobutanoat de etil, conform Metodei Generale 5. Amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare timp de 24 h, timp în care s-a permis ciclizarea aminoesterului la lactama corespunzătoare. Produsul brut după prelucrare a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (hexani/acetonă 1 : 1 ca eluant), obținându-se compusul 23C (0,50 g) sub formă de ulei galben.
D. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-blpiridin-3-il)metill-2'4(2-oxo-1-pirolidinil)metillN-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)i1,î-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 23C (0,50 g) a fost supus la deprotejarea sulfonamidei utilizând HCI/dioxan/etanol , conform Metodei Generale 8. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu 90:9:1 ca eluant) și produsul purificat s-a porționat între acetat de etil și tampon de fosfat de potasiu cu pH 5. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se 310 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb; punct topire 98-102°C; MS m/e 613 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,09 min (Metoda A); puritate HPLC 97%.
Exemplul 24
4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-il)metil-2'-[(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Ο 0 9-00528' -Ο 1~Ο 7 - 1 9 9 9 -
A. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-blpiridin-3-il)metil1-2'-i(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenill-2sulfonamidă
Compusul 23B (2,0 g) s-a supus aminării reductive cu N-metiletilendiamină conform Metodei Generale 5. Produsul brut, după prelucrare extractivă, s-a dizolvat în diclorometan (25 ml) și s-a tratat cu CDI (0,77 g). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 24 h și a fost apoi spălat o dată cu apă și o dată cu soluție salină. Stratul de diclorometan s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând cloroform/metanol 95:5 ca eluant, obținându-se compusul 24A (0,53 g) sub formă de ulei galben deschis.
B. 4'-f(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[415-blpiridin-3-il)metil-2'-f(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)n,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 24A (0,50 g) s-a supus la deprotejarea sulfonamidei conform Metodei Generale 8. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținânduse 140 mg din compusul din titlu , sub formă de solid alb, după liofilizare; MS m/e 628 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,03 min (Metoda A); puritate HPLC 97%.
Exemplul 25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-izoxazolil)aminolsulfonilH1,T-bifenil]-4-il]metiri-N-(1oxopentil)amino1-3,N-dimetilbutanamidă (Χ”2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 ” -Ο 1“Ο 7 - 1 9 9 9 - -
A. N-(3-Metil-5-izoxazolil)-2-bromobenzensulfonamidă
S-a adăugat 5-amino-3-metilizoxazol (3,84 g), la temperatura camerei, în porțiuni, la o soluție de clorură de 2-bromobenzensulfonil (10,0 g) în piridină (40 ml). Amestecul s-a încălzit la 60°C, timp de 16 h, apoi solventul a fost evaporat. Reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat de trei ori cu soluție 1N de acid clorhidric. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se compusul 25A (8,8 g).
B. N-[(2-Trimetilsilil)etoximetil1-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2-bromobenzensulfonamidă
S-a adăugat clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil (5,2 ml) la un amestec de compus 25A (8,8 g), carbonat de potasiu (7,7 g) și DMF (40 ml), la 0°C. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și apoi a fost agitat timp de 16 h. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat cu apă și cu soluție salină. Stratul de acetat de etil a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3:2 ca eluant și s-a obținut compusul 25B (6,6 g), sub formă de ulei.
C. 4'-Formil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetillf1,T-bifenil1-2sulfonamidă
Compusul 25 B (2,0 g) și acidul 4-formilfenilboric (1,5 g) s-au supus la o cuplare Suzuki, conform Metodei Generale 1. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1 ca eluant, obținându-se 0,75 g compus 25C, sub formă de ulei incolor.
D. (S)-2-[N-f2'-F[N-(3-Metil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetinaminolsulfonil][1,Tbifenill-4-illmetÎI1-amino1-3,N-dimetilbutanamidă
Compusul 25C (0,75 g) a fost supus la o aminare reductivă cu clorhidrat de L-valinN-metilamidă, conform Metodei Generale 5. S-a obținut compusul brut 25D (0,93 g) sub formă de ulei portocaliu.
(χ-2 0 0 9 - 0 0 5 2 0 “ ~ - ο 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - ”
Ε. (SI-Z-rN-re'-lfN-fS-MetilrS-izoxazoliO-N-ffZ-trimetilsiliDetoximetilIaminolsulfo.^ bifenil1-4-il]metil1-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă
Compusul 25D (0,93 g) a fost supus la o acilare cu clorură de valeril, conform Metodei Generale 6. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:3 ca eluant, obținându-se 0,78 g compus 25E, sub formă de ulei incolor.
F. (S)-2-[N-[2l-[[N-(3-Metil-5-izoxazolil)amino'lsulfonill[1,1,-bifenil1-4-il1metin-N-(1oxopentil)-aminol-3,N-dimetilbutanamidă
Compusul 25E (0,75 g) a fost deprotejat cu HCI/metanol, conform Metodei Generale 8. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:7 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (210 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 541 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 31,32 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.
Exemplul 26 (S)-24N-[2'-ifN-(4-Bromo-3-metil-5-izoxazolil)aminolsulfonilin,r-bifenill-4-illmetW oxopentil)-amino]-3,N-dimetilbutanamidă
O soluție de compus 25 (75 mg) în cloroform (1,5 ml) s-a tratat cu NBS (25 mg), la temperatura camerei. După 1 h, amestecul s-a diluat cu diclorometan și s-a porționat în apă. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3:7 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (25 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 619, 621 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 31,83 min (Metoda B); puritate HPLC >99%.
100
Λ-2 Ο 0 9 0 0 5 2 8 - Ο 1 - 0 7 - 1 9 9 9 Exemplul 27
4'-r(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiror4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2' propil[1,T-bifeniH-2-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-( 1 -propen-1 -iDbenzonitril
S-a adăugat n-butillitiu (soluție 2,5 M în hexan, 7,6 ml, 19 mmoli) , prin picurare, la o soluție de bromură de etiltrifenilfosfoniu (6,42 g, 17,3 mmoli) în 100 ml de THF/eter 1:1, la -15°C. Amestecul s-a agitat timp de 3 h la temperatura camerei și apoi s-a răcit la 50°C. Compusul 2A (4,0 g, 19,0 mmoli) în THF (10 ml) s-a adăugat și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 16 h. Amestecul s-a adăugat la apă și s-a extras cu EtOAc (3 x 50 ml) și extractele organice reunite s-au spălat cu apă, s-au uscat peste sulfat de magneziu și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexan/EtOAc 95:5 și s-a obținut compusul 27A sub formă de amestec E/Z (3,5 g, 83%).
B. 4-Bromo-3-propilbenzonitril
Un amestec de compus 27A (1,5 g) și 150 mg de PtO2 în 40 ml EtOH a fost hidrogenat la 35 psi timp de 40 min. După filtrare și concentrare s-au obținut 1,44 g de compus 27B (85%).
C. 4-Bromo-3-propilbenzaldehidă
Compusul 27B (1,44 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14 și s-a obținut compusul 27C brut (1,4 g, 97%) sub formă de ulei.
D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2,-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil1[1,T-bifenil]-2sulfonamidă
Compusul 27C (1,4 g) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1 și s-a obținut compusul 27D (27%) sub formă de ulei.
101 ^~2009-00528 - 0 1 07-1999“
Ε. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2l-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil1[1,rbifenill-2-sulfonamidă
Compusul 27D (810 mg) a fost redus cu borohidrură de sodiu în metanol, conform Metodei Generale 11 și s-a obținut compusul 27E (32%) sub formă de ulei.
F. N-(314-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(metansulfonil)oximetil-2'-propil-N-|'(2-metoxietoxi) metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 27E (250 mg) a fost transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3 și s-a obținut compusul 27F (68%) sub formă de ulei.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi) metin-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 27F (100 mg) a fost utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. S-a obținut compusul 27G (100 mg, 85%) sub formă de ulei.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiri-2'-propil-N-(3,4-dimetil-5izoxazo I i I) f 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 27G (100 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă , obținându-se compusul din titlu (57 mg, 66%) sub formă de solid; MS m/e 577 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 29,11 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.
Exemplul 28
4'-r(7-Metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1 -il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 ' bifenil1-2-sulfonamidă
COOMe
102
A. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromobenzilamină
S-a adăugat trietilamină (5,2 ml, 37 mmoli) la un amestec de 2-cloro-3-nitrobenzoat de metil (3,2 g, 15 mmoli) și clorhidrat de 4-bromobenzilamină (3,4 g, 15 mmoli) în acetonitril (75 ml). Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 48 h, apoi s-a răcit și s-a concentrat. S-a adăugat soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu și amestecul s-a extras cu 2 porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cristalizat din acetat de etil, obținându-se compusul 28A (3,2 g) sub formă de solid galben.
B. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 28A (3,5 g, 9,6 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1 , obținându-se compusul 28B sub formă de ulei galben (3,1 g), după cromatografie pe silicagel în care s-a utilizat hexani/acetat de etil 5:1 ca eluant.
C. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-aminofenil)aminometill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 28B (2,4 g, 3,6 mmoli) a fost tratat cu dihidrat de clorură de staniu (II) (3,3 g) în acetat de etil (80 ml), conform Metodei Generale 18. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel în care s-a utilizat hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant și s-a obținut compusul 28C (1,3 g) sub formă de ulei galben pal.
D. 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1-ir)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimeti IsiloximetiOn, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 28C (1,3 g) , tetraetilortocarbonat (6 ml) și acid acetic (0,2 ml) s-au încălzit sub atmosferă de azot la 70°C timp de 2 h. Amestecul s-a răcit și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizându-se hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant și s-a obținut compusul 28D (1,1 g) sub formă de ulei brun.
E. 4'-r(7-Metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1 -il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 'bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 28D (1,1 g) a fost supus la o deprotejare a sulfonamidei utilizând TBAF în THF conform Metodei Generale 10. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizându-se hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (0,75 g) sub formă de solid alb; punct topire 105-110°C; MS m/e 561 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,96 min (Metoda A); puritate HPLC 96%.
103 ^-2 Ο Ο 9 0 0 5 2 8 - ~ Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - Exemplul 29
4l-[(7-Carboxi-2-etoxibenzimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenil1-2sulfonamidă
Compusul 28 (0,70 g) a fost supus la o hidroliză a esterului conform Metodei Generale 15 , obținându-se produsul brut (0,66 g). Prin purificarea unei porțiuni prin HPLC preparativă în fază reversă s-a obținut compusul din titlu (9 mg, solid alb); MS m/e 547 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,79 min (Metoda A); puritate HPLC 91%.
Exemplul 30
4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metin-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,rbifenill-2-sulfonamidă
O soluție de compus 28C (3,8 g, 5,9 mmoli) și trietilamină (1,7 ml, 12 mmoli) în diclorometan (25 ml) s-a tratat la 0°C cu clorură de propionil (0,67 ml, 10 mmoli) și amestecul s-a lăsat să revină la temperatura camerei. După 2,5 h, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la amestec și stratul apos a fost extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au
104 ^-2009-00520=. -0 1”ο 7 - 1 9 9 9 - concentrat, obținându-se un ulei portocaliu.
La acest reziduu s-a adăugat soluție metanolică de acid clorhidric (preparată din 100 ml metanol și 11 ml (200 mmoli) de clorură de acetil) și soluția rezultată s-a încălzit la 50°C timp de 16 h. Amestecul s-a răcit și s-a concetrat și reziduul s-a extras cu două porțiuni de acetat de etil din fosfatul de sodiu tampon, corectat la pH 4. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetonă 1 : 2 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (2,6 g) sub formă de solid portocaliu deschis; MS m/e 545 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,32 min (Metoda C); puritate HPLC 95%.
Exemplul 31
4'-[(7-carboxi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenil]-2sulfonamidă
Compusul 30 (2,6 g, 4,8 mmoli) s-a supus la o hidroliză a esterului conform Metodei Generale 15. THF a fost evaporat și reziduul s-a tratat cu 6 ml de soluție 2N de acid clorhidric, rezultând precipitarea unui solid alb. Produsul solid a fost colectat pe un filtru, s-a clătit cu apă și s-a uscat, obținându-se 2,4 g de compus din titlu; MS m/e 531 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 2,94 min (Metoda A); puritate HPLC 95%.
Exemplul 32 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metill-4’-r(2-etoxi-7-(metoxicarbonir)benzimidazol-1il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
105 ίλ-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - βΥ..
1 0 7 - 1 9 9 9 --
Α. 2-[(5LAminometil-2'-bromo)fenil)]-1,3-dioxolan
S-a adăugat boran«THF (100 ml de soluție 1,0 M în THF, 100 mmoli), la O°C, la o soluție de 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolan [Zhang H.Y. ș.a., Tetrahedron, 50, 11339 (1994)] (10,8 g, 43 mmoli) în 25 ml de THF. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 18 h. După răcire la 0°C, amestecul s-a tratat cu grijă cu 10 ml metanol și apoi s-a evaporat. Reziduul s-a preluat în 150 ml acetat de etil și a fost spălat cu soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu, urmată de apă și de soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat, obținându-se produsul 32A brut (11,0 g) sub formă de ulei de culoarea ambrei, care s-a estimat (HPLC) a fi 80% pur.
B. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(113-dioxolan-2-il)benzilamină
S-a adăugat trietilamină (4,8 ml, 34 mmoli) la un amestec de 2-cloro-3-nitrobenzoat de metil (4,9 g, 23 mmoli) și compus 32A (5,9 g de amestec 65% puritate, 15 mmoli) în acetonitril (150 ml). Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 24 h și apoi a fost răcit și concentrat. S-a adăugat acetat de etil și soluția s-a spălat de două ori cu soluție apoasă 10% de fosfat diacid de potasiu și o dată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a concentrat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:1 ca eluant, urmat de triturare cu hexani/acetat de etil 3:1. Compusul 32B s-a prezentat sub formă de solid galben (6,6 g).
C. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(formil)benzilamină
Compusul 32B (6,6 g, 15 mmoli) s-a supus la hidroliza acefalului conform Metodei Generale 19, obținându-se compusul 32C sub formă de solid galben, brut, urmată de prelucrare extractivă.
D. 2'-Formil-4'-[(2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil-N106 ^-2 0 0 9-0 0 5 2 9-- Jf/ - o 1 - O 7 - 1 9 9 9 - (2-trimetilsiloximetil)i1,T-bifenil]-2-sulfonarnidL
Produsul 32C brut s-a supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 32D (5.9 g) sub formă de ulei galben, urmata de cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant.
E 2'-lf3.3-Dimetil-2-oxooirolidin-1-ibmetil1-4'-K2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminomeț!l]2
N-(3.4-dimetil-5-izoxazolil-N-(2-trimetilsiloximetil)|1,T-bifenil]-2-sulfonamida.
Compusul 32D (4,3 g) s-a supus la o aminare reductivă cu clorhidrat de 4-amino2,2-dimetilbutanoat de etil, conform Metodei Generale 5. Amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare timp de 60 h la temperatura camerei pentru a se permite cichzarea aminoesterului la lactama corespunzătoare. Produsul brut după prelucrare s-a purificat pnn cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:2 ca eluant, obținându-se compusul 32E (2,8 g) sub formă de ulei galben.
p 2'-[(3.3-Dimetil-2-oxooirolidin-1-inm«till-4'-K2-metoxicarbonil-6-aminofenia aminometil1-N-(3.4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1l· bifenill·^ sulfonamidă
Compusul 32E (2,8 g, 3,6 mmoli) s-a tratat cu dihidrat de clorură de staniu (II) (3,2 g) în acetat de etil (200 ml) conform Metodei Generale 18. Produsul brut (3,5 g) s-a utilizat fără altă purificare.
G 2L«3.3-Dimetil-2-o*noirolidininmetil1-N-(3.4-dimetil-5-izoxazolil)-N-f2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil1-2-sulfonamid^
Un amestec de compus 32F (1,5 g, 2,0 mmoli), tetraetilortocarbonat (6 ml) și acid acetic (0,15 ml) s-a încălzit sub o atmosferă de azot la 70C, timp de 2 h. Amestecul s-a răcit și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 12 ca eluant, obținându-se compusul 32G (0,80 g) sub formă de ulei galben.
H 2'-F33-Dimetil-2-oxonirolidin-1-il)metil^
1-inmetill-N-(3.4-dimetil-5-izoxazolibl1.1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 32G (0,80 g) a fost supus la deprotejarea sulfonamidei utilizând TBAF în THF conform Metodei Generale 10. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetonă 3:2 ca eluant, obținându-se 0,55 g din compusul din titlu sub formă de solid alb; punct topire 101-103’C (descompunere); MS m/e 686 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,91 min (Metoda A); puritate HPLC >98%.
107
2009 00 5 2 8 ~ - 01 “ 0 7 - 1 9 9 9 -Exemplul 33
2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metill-4'-f(2-etoxi-7-(carboxi)benzimidazol-1-il)metil]-N (3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1 J'-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 32 (0,31 g) a fost supus la hidroliza esterului conform Metodei Generale 15. După purificarea prin HPLC preparativă în fază reversă s-a obținut compusul din titlu (14 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 672 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,61 min (Metoda A); puritate HPLC 82%.
Exemplul 34 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil1-4'-i(2-etoxi-7-N-metilcarbamoil)benzimidazol-1il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)F1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 33 (80 mg) a fost supus la formarea amidei, conform Metodei Generale 12 utilizând metilamina drept component de amină. Produsul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă: solid alb (7 mg); MS m/e 685 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,39 min (Metoda A); puritate HPLC 81%.
108
009-00528-- 4? - 01 0 7 - 1 9 9 9 -Exemplul 35
2,-f(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metiH-4'-[(2-etoxi-7-('NlNdimetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă
Compusul 33 (80 mg) a fost supus la formarea amidei conform Metodei Generale 12, utilizând dimetilamină drept component aminic. Produsul brut a fost supus la HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu sub formă de solid alb (6 mg); MS m/e 699 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,46 min (Metoda A); puritate HPLC 66% (impuritatea de 34% este imidazolin-2-ona corespunzătoare).
Exemplul 36
4'-f(2-Etilchinolin-4-il)oximetil1-N-(1l3,5-trimetilpirazol-4'-il)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
A. 4-f(4-Bromofenil)metoxil-2-etilchinolină
Un amestec de 2-etil-4-chinolonă (1,0 g, 5,8 mmoli), bromură de 4-bromobenzil (1,7 g, 6,9 mmoli), carbonat de potasiu (1,6 g, 11,6 mmoli) și DMF (10 ml) s-a agitat la
109
temperatura camerei timp de 16 h. S-a adăugat acetat de etil (100 ml) și amestecul s-a spălat de patru ori cu apă, apoi o dată cu soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat și reziduul s-a triturat cu hexani/acetat de etil 1:1, obținându-se 1,6 g de compus 36A sub formă de solid alb.
B. 4-I(2-Etilchinolin-4-il)oximetill-N-(tert-butil)-ri,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Un amestec de compus 36A (1,5 g, 4,4 mmoli) și acid [2-(N-terțbutilsulfamoil)fenil]boric (2,3 g, 8,7 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant și s-a obținut compusul 36B (1,8 g) sub formă de solid galben. C. 4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetil1-[1,1,-bifenill-2-sulfonamidă
O soluție de compus 36B (1,8 g, 3,8 mmoli) în 4 ml diclorometan și 8 ml TFA s-a agitat la temperatura camerei timp de 14 h, apoi s-a încălzit la reflux timp de 8 h. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a porționat între acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. O mică cantitate din precipitatul solid a fost reținută cu stratul organic. Stratul organic s-a spălat de două ori cu apă, apoi s-a concentrat. Produsul brut s-a cristalizat din toluen/acetat de etil 1:1 și s-a obținut compusul 36C (1,2 g) sub formă de solid galben. D. Acid 4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetill-[1,r-bifenil]-2-sulfonic
O suspensie de compus 36C (1,1 g, 2,7 mmoli) în 25 ml acetonitril s-a tratat la 0°C cu tetrafluoroborat de nitrozoniu (370 mg, 3,2 mmoli). După 30 min, amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul s-a concentrat obținându-se compusul 36D (1,2 g) sub formă de solid alb, brut.
E. 4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
O suspensie de compus 36D (100 mg, 0,24 mmoli) în clorură de tionil (4 ml) s-a tratat cu DMF (10 pl). Amestecul rezultat a fost refluxat timp de 45 min, apoi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost preluat de două ori în toluen și s-a evaporat la sec. S-au adăugat piridină (2,5 ml) și 4-amino-1,3,5-trimetilpirazol (90 mg, 0,72 mmoli) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 14 h , apoi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silcagel (cloroform/metanol 100:1 ca eluant), urmată de cromatografie în strat subțire pe silicagel (hexani/acetonă 1:1 ca eluant) și s-a obținut compusul din titlu (24 mg) sub formă de solid amorf, alb; punct topire 212-215°C (descompunere); MS m/e 527 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,18 min (Metoda C);
110 puritate HPLC 94% .
Exemplul 37
4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetill-N-(3-metilizoxazol-5-il)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă
O suspensie de produs 36D (370 mg, 0,88 mmoli) a fost supusă la procedeul utilizat pentru exemplul 36, etapa E, înlocuind cu 5-amino-3-metilizoxazol ca un component aminic. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă și s-a obținut compusul din titlu (8 mg) sub formă de solid cafeniu, amorf; MS m/e 500 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,32 min (Metoda A); puritate HPLC >98% .
Exemplul 38 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1lT-bifenil]2-sulfonamidă
A. 5-(1-Hidroxietil)-2-n-propil-4-cloroimidazol
O soluție de 2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehidă (Watson S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmoli) în THF (50 ml) s-a tratat, prin picurare,
111
Ο Ο 9 - Ο Ο 52 8 0 1 “ Ο /- 1 9 9 9 “ la O°C, cu bromură de metilmagneziu (8,7 ml de soluție 3,OM în eter). După completarea adiției, amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 2 h. Amestecul s-a răcit din nou la O°C și s-a adăugat soluție 1N de acid clorhidric pentru limpezire. Amestecul s-a adus apoi la pH 8-9 prin adăugare de soluție apoasă de fosfat acid de dipotasiu, apoi s-a porționat în acetat de etil. Stratul de acetat de etil și un precipitat care l-a însoțit s-au colectat și solventul a fost evaporat cu obținere de compus 38A (1,6 g) sub formă de solid galben deschis.
B. 5-Acetil-4-cloro-2-n-propilimidazol
Un amestec de compus 38A (1,6 g), dioxid de mangan activat (5,7 g) și dioxan (20 ml) s-a încălzit la 55°C timp de 48 h. Amestecul s-a răcit și s-a filtrat prin celită și turta de pe filtru s-a clătit cu diclormetan. Filtratele reunite s-au evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:1 ca eluant. Produsul a fost în continuare purificat prin triturare cu hexani/acetat de etil 9:1, obținându-se 0,6 g de compus 36B sub formă de solid portocaliu.
C. 4'-r(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 38B (148 mg, 0,79 mmoli) s-a alchilat cu compusul P19 (300 mg, 0,53 mmoli) conform Metodei Generale 22. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compusul 38C (89 mg) sub formă de ulei galben.
D. 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)i1,Tbifenil1-2-sulfonamidă
Prin deprotejarea compusului 38C (60 mg) conform Metodei Generale 8, urmată de cromatografie preparativă în strat subțire utilizând hexani/acetonă 1:1 ca eluant, s-a obținut compusul din titlu (24 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 528 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,75 min (Metoda A); puritate HPLC 98% .
Exemplul 39
4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
112
A. 4'-[('5-Formil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul PI9 (300 mg) s-a utilizat pentru a alchila 2-n-propil-4-cloroimidazol-5carboxaldehida conform Metodei Generale 22. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 4:1 ca eluant și s-a obținut compusul 39A (200 mg) sub formă de ulei galben.
B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
S-a adăugat dorit de sodiu (19 mg, 0,21 mmoli) la un amestec de compus 39A (90 mg, 0,14 mmoli) și acid sulfamic (20 mg, 0,21 mmoli) în THF/apă 1:1 (8 ml), la 0°C. Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 1 h, apoi s-a adăugat soluție saturată de bisulfat de potasiu. Stratul apos s-a extras de două ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite s-au spălat o dată cu saramură, apoi s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se compusul 39B (62 mg) sub formă de ulei galben.
C. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-ir)meÎil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)n,rbifenin-2-sulfonamidă
Compusul 39B (62 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8, utilizând apă în loc de alcool drept cosolvent. Compusul 39C brut (54 mg) a fost un ulei galben.
D. 4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)F1,1'-bifenir|-2-sulfonamidă
Compusul 39C (54 mg) a fost supus la formare de ester conform Metodei Generale 20. Prin cromatografie HPLC preparativă în fază reversă s-a obținut compusul din titlu (9 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 544 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,94 min (Metoda A); puritate HPLC >98% .
113
Ο Ο 9 Ο Ο 5 28 -ο 1“ 0 7 - 1 9 9 9 -
Exemplul 40
4'-[(5-N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5izoxazo I i I) [ 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
A. 4'-[(5-Etoxicarbonil-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N(2-metoxietoximetil)n,T-bifenil]-2-sulfonam
2-n-Propil-4-etilimidazol-5-carboxilat de etil (94 mg, 0,45 mmoli) s-a alchilat cu compus PI8 (380 mg, 0,37 mmoli), conform Metodei Generale 22 și s-a obținut compusul 40A brut sub formă de amestec de produși de alchilare regioizomerici N-1 și N-3.
B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1'bifenil1-2-sulfonamidă
O soluție de compus 40A (0,45 g) în dioxan (3 ml) și soluție 6N de acid clorhidric (3 ml) s-a încălzit la 70°C timp de 2 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei și s-a făcut bazic (pH>14) prin adăugare de soluție apoasă 45% de hidroxid de potasiu. S-au adăugat încă dioxan și apă și s-a obținut o soluție clară și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h, urmată de încălzire la 70°C timp de 3 h. S-a corectat pH-ul la 2-3 cu adiție de soluție 6N de acid clorhidric și fosfat de trisodiu și amestecul s-a extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au evaporat obținându-se compusul 40B (0,33 g) sub formă de ulei brut. C. 4'-[(5-N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)[1,1 '-bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 40B (110 mg) s-a supus la formarea de amidă conform Metodei Generale 12 utilizând dimetilamină drept componentă aminică. Materialul brut a fost supus la HPLC preparativă în fază reversă și s-a obținut compusul din titlu (19 mg) sub formă de
114 ο—2 009-00528- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - solid alb; MS m/e 550 (ESI+mod); timp.de retenție HPLC 19,54 min (Metoda B); puritate HPLC 74% . Impuritatea (24%) este produsul izomeric rezultat din N-3 alchilarea imidazolului în Etapa A (timp de retenție HPLC19.77 min).
Exemplul 41
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'hidroximetiin,r-bifenill-2-sulfonamidă
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-ite-trimetilsililetoxnmetill^'-hidroximetiin.l'-bifeni^
Compusul P14 (243 mg, 0,41 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila clorhidratul de 2butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-enă conform Metodei Generale 4. S-a izolat compusul 41A (100 mg, 35% randament) sub formă de ulei galben deschis după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant.
B. 4'-|(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-hidroximetil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
Prin deprotejarea compusului 41A (100 mg, 0,14 mmoli) conform Metodei generale 8 (etanol) s-a obținut compusul din titlu sub formă de solid alb cu randament de 46% , după cromatografie pe silicagel (metanol/cloroform 96:4 ca eluant);MS m/e 565 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,21 min (Metoda A); puritate HPLC >98% .
Exemplul 42
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'etoximetili1,r-bifenin-2-sulfonamidă
115 ^-2009-00511 -0i~07-1999-
A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-[(2-metoxietoxi)metin-2'-hidroximetil[1 ,T-bifenin-2-sulfonamidă
S-au adăugat trietilsilan (6 ml) și TFA (6 ml) la o soluție de compus 5F (960 mg, 1,5 mmoli) în 15 ml diclorometan la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h și apoi -a concentrat. Reziduul s-a preluat în acetat de etil și a fost spălat succesiv cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, apă și soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând diclorometan/metanol 100:2 și s-a obținut compusul 42A (740 mg, 77%)sub formă de rășină incoloră. Rf =0,13, silicagel, diclorometan/metanol 100:5.
B. 4,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-iDmetiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-r(2-metoxietoxi)metill-2,-etoximetil[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Un amestec de compus 42A (100 mg, 0,15 mmoli), iodometan (0,60 mg, 6,1 mmoli) și oxid de argint (I) (180 mg, 0,77 mmoli) în 0,7 ml DMF s-a încălzit la 40°C timp de 16 h. S-au adăugat cantități adiționale de iodoetan (190 mg, 1,2 mmoli) și oxid de argint (I) (71 mg, 0,31 mmoli) și amestecul de reacție s-a încălzit la 40°C timp de alte 4 h. Amestecul s-a diluat cu hexani/acetat de etil 1:4 și apoi s-a spălat cu apă și cu soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și apoi s-a concentrat . Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând diclorometan/metanol 200:3 ca eluant și s-a obținut compusul 42B (51 mg, 49%) sub formă de rășină incoloră. Rf =0,35, silicagel, diclorometan/metanol 100:5.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-etoximetil[1,1,-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 42B (51 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 7 și s-a obținut compusul din titlu cu un randament de 80% după purific..<e prin HPLC preparativă în fază reversă: solid alb; punct topire 74-80°C (amorf); 1H RMN (CDCI3) δ 0,87 (tr, J=7Hz, 3H); 0,99 (tr, J=7Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m,
116 ^-2009-00528- -0Ί~ 0 7- 1 9 9 9 -- J7/
2Η), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); MS m/e.593 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 18,22 min (Metoda E); puritate HPLC >97%.
Exemplul 43
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'p rop i IΓ1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
A. 4'-i(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metin-N-[(2-metoxietoxi)metil1-N(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-metoxivinil)F1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 5F s-a tratat cu bromură de metoximetiltrifenilfosfoniu conform procedeului utilizat în exemplul 27, etapa A. Produsul (34%) a fost generat ca un amestec de izomeri E și Z.
B. 4'-i(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(2-metoxietil)[1,T-bifenin-2-sulfonannidă
Compusul 43A (18 mg) s-a tratat cu trietilsilan și TFA conform procedeului din exemplul 42, etapa B, obținându-se compusul din titlu (6 mg, 45%) sub formă de ulei; MS m/e 593 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 24,74 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.
Exemplul 44
4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil1-2’-[(3,3-dimetil-2-oxo-1 pirolidinil)metill-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)M J'-bifeniH-2-sulfonamidă
117
A. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-2-bromobenzensulfonamidă
2-Amino-3-metoxipirazina (1,50 g, 10,8 mmoli; sintetizată conform cu Bradbury R.H. ș a., J. Med. Chem. 1997,40, 996-1004) și clorură de 2-bromobenzensulfonil (2,80 g, 11,0 mmoli) au reacționat conform procedeului din exemplul 25, etapa A. S-a obținut compusul 44A sub formă de solid roz, 2,0 g (52%).
B. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-N-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-2bromobenzensulfonamidă
Compusul 44A (2,0 g) a reacționat cu clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil (1,15 ml) conform procedeului din exemplul 25, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 4:1 și s-a obținut compusul 44B (2,37 g, 86%) sub formă de ulei galben.
C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-[22 (trimetilsilil)etoximetil1-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)ri.r-bifenill-2-sulfonamjdă
O soluție de compus 5E (2,0 g, 4,6 mmoli) în eter (45 ml) s-a tratat la -78°C cu terțbutillitiu (1,7 M în pentan, 5,9 ml, 10,1 mmoli). După agitare la -78°C timp de 10 min, amestecul s-a tratat cu trimetilborat (1,3 ml, 11,5 mmoli) și apoi s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat și reziduul s-a distilat azeotropic de două ori cu metanol, obținându-se un produs solid galben pal (3,5 g).
Produsul solid brut s-a supus la o cuplare Suzuki cu compusul 44B (2,37 g) conform Metodei Generale 1. După cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant s-a obținut compusul 44C (39%) sub formă de ulei galben.
D, 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2’-formil-N-(3-metoxi-5-mețil·
2-pirazinil)[1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 44C (1,45 g, 1,9 mmoli) s-a tratat cu soluție de acid sulfuric 2M (11 ml) și etanol (11 ml) la temperatura camerei timp de 6 h. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu (pH final 7) și amestecul s-a extras cu acetat de etil. Extractele
118
organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat obținându-se compusul brut 44D (0,91 g) sub formă de solid aproape alb.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil1-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 44D (0,91 g) a reacționat cu clorhidrat de 4-amino-2,2-dimetilbutanoat de etil conform Metodei Generale 5. Reziduul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (230 mg, 18% pe două etape) sub formă de solid galben ; MS m/e 687 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,58 min (Metoda A); puritate HPLC 95%.
Exemplul 45
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metiH-N-(4-bromo-3-metil-5izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metilH1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
A. N-(2-metoxietoximetil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2-bromobenzensulfonamidă
Compusul 25A (10,0 g, 31,5 mmoli) a reacționat cu clorură MEM conform procedeului din exemplul 25, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 și s-a obținut 4,8 g compus 45A (38%) sub formă de ulei galben.
B. Acid [2-[f(3-metil-5-izoxazoliD[(2-metoxietoxi)metillamino1sulfonil]fenil]boric
S-a adăugat n-butillitiu (soluție 1,35 M în hexani, 9,7 ml, 13 mmoli) , prin picurare, timp de peste 5 min la o soluție 0,2M de compus 45A (4,8 g, 12 mmoli)în THF la -90°C. După 10 min, s-a adăugat trimetilborat (1,6 ml, 14 mmoli) și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a răcit la 0°C și s-a tratat cu 21 ml de soluție 3N de acid clorhidric, după care s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de peste 30 min. S-a adăugat soluție salină și amestecul s-a
119 ^-2009-00528- -07^07--1999-extras cu diclorometan. Extractele reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se compusul 45B (5,3 g) sub formă de ulei galben.
C. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(2-metoxietoximetil)-N-(3metil-5-izoxazolil)-2'-formiiri, 1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 45B (4,5 g) s-a supus la o cuplare Suzuki cu compusul 5E conform Metodei Generale 1. Prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:2 ca eluant s-a obținut compusul 45C (1,30 g, 17%) sub formă de ulei galben.
D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-N-[2metoxiețoxLlmețiΠ=22ί(^L·dkne^^
Compusul 45C (420 mg, 0,66 mmoli) a reacționat cu clorhidrat de amino-2,2dimetilbutanoat de etil și cianoborohidrură de sodiu utilizând un procedeu similar cu cel din exemplul 8, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant și s-a obținut compusul 45D (150 mg) sub formă de ulei galben. E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41non-1-en-3-il)metil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2'r(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil1[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 45D (110 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând cloroform/metanol 95:5 ca eluant și s-a obținut compusul 45E (50 mg) sub formă de solid alb.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4,4lnon-1-en-3-il)metil)-N-(4-bromo-3-metil-5izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil][1 ,T-bifenill-2-sulfonamidă Compusul 45E (33 mg) a fost bromurat utilizând NBS conform procedeului utilizat în exemplul 26. După purificare prin TLC preparativă a reziduului brut , s-a obținut compusul din titlu (4 mg) sub formă de pulbere albă; MS m/e 724, 726 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,53 min (Metoda A); puritate HPLC 98%.
Exemplele 46 până la 97
Următorii compuși 46 până la 97 s-au preparat în fază de soluție prin metoda chimică combinatorie utilizând compusul 2I și acidul carboxilic corespunzător, în prezență de diizopropilcarbodiimidă. Produșii s-au purificat prin cromatografie cu schimb de ioni, conform Metodei Generale. Perioadele de retenție HPLC s-au determinat utilizând Metoda HPLC .
120
| Εχ. No. | Compus | J | HPLC Timp de retentie (min) | LRMS m/z [MH'l |
| 46 | 4'-[(2-butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazoliI)-2'-[(formilmetilamino)metil][1,1 '-bifenil]-2sulfonamida | M<ț JL | 3.23 | 606 |
| 47 | N-[(4-[(2-Butii-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[H3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetilpropanamida | 3.28 | 634 | |
| 48 | N-[(4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metH]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metil]-Nmetilciclopropancarbox-amida | 3.33 | 646 | |
| 49 | N-[(4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amiπo]sulfonil][1,1, bifeml]-2-il]metil]-N,2dimetilpropanamida | 3.41 | 648 | |
| 50 | N-[(4-[(2-Butil-4~oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2,-[[(3,4-dimetil-5îzoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-Nmetilbutanamida | 3.45 | 648 | |
| 51 | N-[(4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3j|)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5îzoxazolîl)amino]sulfonil]['t,rbifenil]-2-il]metil]-2-metoxiN-metilacetamida | MerJÎY | 3.29 | 650 |
| 52 | N-[(4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4pentinmida | Me 9 JtrV/x »ch | 3.32 | 658 |
121
2. .0. OzJHL5jJL^^___ -01’07-1 999-- SU
| 53 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amîno]sulfonîl][1,1'bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciclobutancarbox-amida | 3.50 | 660 | |
| 54 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dîmetil-5îzoxazolîl)amino]sulfoml][1,Tbifenil]-2-il]metil]-N,3dimetilbutanamida | 3.57 | 662 | |
| 55 | N-[[4<(2-Bu«l-4-oxo-1,3· dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2*-[[(3,4-dimetib5izoxazolil)amino]sulfonii][1,rbîfenil]-2-il]metil]-N,2,2trîmetilpropanamida | 3.80 | 662 | |
| 56 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolîl)amino]sulfonil][1,1'bîfenil]-2-il]metil]-3-metoxiN-metilpropanamida | 3.38 | 664 | |
| 57 | N-[[4-[(2-Butîl-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolîl)amino]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metil]-2-etoxi-Nmetilacetamida | r | 3.25 | 664 |
| 58 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo--| ,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolîl)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2furancarboxamida | 3.30 | 672 | |
| 59 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dîmetil-5izoxazolil)amîno]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metîl]-N,4dimetilpentanamida | 3.95 | 676 |
122 (Χ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - ΜΖ “0ΐ07-1999--
| 60 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[3,4-dimeti|.5izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,ΤbifeniI]-2-II]metll]-Nmetilbenzamid^ | 3.66 | 682 | |
| 61 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3ll)metil]-2'.[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,Γbifenil]-2-il]metil]-N-metil-3tiofencarboxamlda | 3.59 | 688 | |
| 62 | N-[[4-[(2-But)l-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonll][1 ,Γ· bifenil]-2-il]metil]-Nmetilclclopentanacet-amida | i r' | 3.82 | 688 |
| 63 | N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-y3,4-dimetiI-5izoxazolil)amino]suifonil][1,1'bifeniI]-2-il]metil]-Nmetilclclohexancarbox-amida | 3.76 | 688 | |
| 64 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3ll)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amlno]sulfonil][1,1'blfenilI-Z-illmetill-N.Sdimetilbenzamida | 3.82 | 696 | |
| 65 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metÎI]-2'-[[3,4-dlmetll-5· lzoxazolil)atnino]sulfonil][1,1'· blfenil]-2-il]metll]-Nmetilbenzenacetamida | o=/ n | 3.78 | 696 |
| 66 | N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3II)metll]-2'-[[3,4-dimetil-5lzoxazolil)amlno]sulfonll][1,1'· bifenil]-2-il]metil]-2-fIuoro-Nmetilbenzamida | 3.46 | 700 | |
| 67 | N-[[4-[(2-Butll-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amlno]sulfonil]['l,1'bifenil]-2-ll]metll]-3-fluoro-Nmetilbenzamida | TI | 3.53 | 700 |
123 ^2009-00528- “O1O7-1 999--
| 68 | N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-îl]metil]-4-fluoro-Nmetilbenzamida | 3.72 | 1 ' 700 | |
| 69 | N-[[4-[(2-ButiI-4OXO-1,3diazaspjro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazoliI)amino]sulfonîl][1,Tbifeml]-2-il]metil]-Nmetilciclohexanacet-amida | 3.96 | 702 | |
| 70 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetîl-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-2-il]metil]-2-fluoro-Nmetilbenzenacetamida | 3.79 | 1 714 | |
| 71 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2‘-[[(3,4-dimetiI-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-3-fluoro-Nmetilbenzenacetamida | Me 9 1 -JL ÎL· | 3.82 | 714 |
| 72 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metiI]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifeniI]-2-il]metil]-4-fluoro-Nmetilbenzenacetamida | “1 | 3.82 | 714 |
| 73 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspi ro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,r· bifenil]-2-iI]metill·N)N')N,trimetilurea | • 3.44 | 649 | |
| 74 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-iI]metil]-N'-(1,1dimetiletil)-N-metilurea | H | 3.74 | 677 |
124 ck” 2 009'005 2 B
| 75 | [[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-2- il]metil]acid metilcarbamic etilester | 3.69 | i 650 | |
| 76 | [[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspirq[4,4]non-1-en-3iI)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5· izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2- il]metil]acid metilcarbamic 2metilpropilester | j 4.01 | 678 | |
| 77 | M-Î[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3- Jiazaspiro[4,4]non-1-en-3OmetiiJ^HI^d-dimetil-Sizoxazolil)amino]sulfonil][1,Tt>ifenil]-2-il]metil]-N,3,3Îrimetilbutanamida ....... | Me | | 3.85 1 I i 1 | 676 |
| 78 i!N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3- diazaspiro[4,4]non--l-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolii)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-2-il]metil]-N-metil-2Ipiridincarboxamida | ψο | 3.33 | 683 | |
| 79 ___________u | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3l)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,rt>ifenil]-2-il]metil]-N-metil-3· airidincarboxamida | X? | 3.16 | 683 |
| 80 | _ | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3Jîazaspiro[4,4]non-1-en-3l)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazoliI)amino]sulfonil][1,-Tbifenil]-2-il]metil]-N-metil-3- | vO M· | 3.27 | 684 |
| 81 ___d | M-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3iiazaspiro[4,4]non-1-en-3l)metiI]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazoIil)amino]sulfonil][1,Tjifenil]-2-il]metil]-N,1- Jimetil-1 H-pirol-2-carboxamida | <0 | 3.64 | 685 |
| 82 > c i î t 1 | J-[[4-[(2-Butil-4-oxo-·! ,3iazaspiro[4,4]non-1-en-3)metil]-2'-[[(3,4-dimetiI-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,1'>ifenil]-2-il]metil]-N-metil- .2.3-tiadiazol-4-carboxamida | Me | 3.36 | 690 |
125 (X-2 0 0 9 ' 0 0 5 2 8 ’-0 1- 0 7 - 1 9 9 9-
| 83 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bîfenil]-2-il]metil]-N,5dîmetil-2-pirazincarboxamida | 3.37 | > 698 1 1 | |
| 84 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-N,3,5trimetil-4-izoxazolcarboxamida | Me Me | 3.42 | 701 1 i |
| 85 | N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metiI]-2'-[[(3,4-dimetîl-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,‘l'bifenil]-2-il]metil]-N,3dimetil-2-tiofencarboxamida | M· | 3.66 : 702 1 1 | |
| 86 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)nietil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amîno]sulfonîl][1,1·bifenîI]-2-il]metiI]-N,5dîmetil-2-tiofencarboxamîda | Me ^Me · | 3.72 702 | |
| 87 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metiI]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bîfeniI]-2-il]metîl]-3-ciano-Nmetilbenzamida | 3.45 | 707 | |
| 88 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metîlJ-2'-[[(3,4-dîmetil-Sizoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifeniI]-2-il]metiI]-4-ciano-Nmetilbenzamida | ^M. | 3.49 | 707 |
| 89 | N-[[4-[(2-Butîl-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metîl]-2'-[[(3,4-dimetil-5îzoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-iI]metilJ-2-metoxiN-metilbenzamida | 3.63 | 712 | |
| 90 | N-H4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3l)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-2-cIoro-Nmetilbenzamîda | 3.77 | 717 | |
| 91 ί Î | 4-[[4-[(2-Butîl-4-oxo-1,3liazaspiro[4,4]non-1 -en-3l)metîl]-2'-[[(3,4-dimetiI-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,1'>ifenîl]-2-il]metil]-3-cIoro-Nnetilbenzamida | 3.84 | 717 |
126 ^-2009-00528- Ό 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 --
| 92 | N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil-4-cloro-Nmetilbenzamida | 3.87 | 717 | |
| 93 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3H)inetil]-2--[[(3,4-dimetil-5· izoxazo|j|)amino]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metil-2,3-difluoroN-metilbenzamida | _ A F | 3.66 | 718 |
| 94 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2,-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil-3,4-difluoroN-metilbenzamida | 3.76 | 718 | |
| 95 | N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenîl]-2-iI]metil-3,5-difluoroN-metilbenzamida | F | 3.76 | 718 |
| 96 | 4-Acetil-N-[[4-[(2-butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3îl)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil-Nmetilbenzamida | 1 W ί <F \ | ^3.48 | 724 |
| 97 | N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2’-n(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil-3-etoxi-Nmetil-2-tiofencarboxamida | °E‘ | 3.63 | 732 |
Următoarele exemple au fost sintetizate prin combinări ale Metodelor Generale.
127 ο—1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - -0,-07-1999--
| Ε X Ε Μ Ρ L U | S Τ R U C Τ υ R Α | Ν U Μ Ε | M A T E R I A L I N 1 T 1 A L | i Motode generale aplicate (rând., %) | i ί MJz j (ΜΗ)* 1 1 i 1 i ! | HPLC Puritate | HPLC Timp de rotcntic, min (metoda) |
| 98 | ο Μ· | l'-[(2-Butil-4-oxo1,3liazaspiro[4,4]rion 1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5zoxazolil)[1,1'bifenil]-2sulfonamida | P18 | 4, 7 i (32) i | ' 535 î i | >98 .1 | 15.00 ; (I) ' 1 |
| 99 | ίΐ ° ρ-1? kJ* h ΐ» | 4'-[(2-Butîl-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'[(propilsulfonil)a minoJ[1,Tbîfenil]-2· uilfnnamida | 123 | 24 (67· | 656 i | 98 | 14.58 (E) i |
| 100 | Μ ΟΜ· Τ °» Μ Μ Μ L | N-{[2'-{[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino)s ulfonil}[1,1'bifeniI}-4il]metil]-N-(1oxopentil)-Lvalin metil ester | P17 | 5.6 (16); 9(60) | 556 | >98 | 16.27 (F) |
| 101 | U. ΟΗ μ/Υ**Ο 0 Α Τ °- Μ Μ κ L ρ | M-{[2'-{[(3,49imetil-5zoxazolil)amino}s j|foniî}[1,1'jifenilJ-4l]metil]-N-(1}XopentiI)-L/alin^ | 100 | 15(40) | 542 | >98 | 13.55 (F) |
128 (Κ- 2 Ο Ο 9 - ο ο 5 2 8 - -01-07-1999--
| 102 | Α 0 '''''—'τ'*01 Ρ“8 Η Μι | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-2'-[(3,3dimetil-2-oxo-lpiroiidinil)metil]4'-[(2-propil-4oxo-1,3diazaspîro[4,4]non -1-en-3il)metil][1,rbifenil]-2sulfonamida | 5C | 4 (65); 19.1 (70); 5 (36); 9(50) | 646 | 97 | 7.92 (E) |
| 103 | jl “FtAO. η * W· | N-[[2'-[[(3,4· Dimetil-Sizoxazolil)amino] sulfonil]-4-[(2etil-5,7dimetil-3Hîmidazo[4,5b]piridin-3il)metil][1,rbifenil]-2il]metiI]-N,3,3trimetilbutanamida | 2G | 4(32); 7. 6 (80) | 657 | >98^ | 25.45 (B) 1 1 ! |
| 104 | Λ-ζ Μ Η L | Ν-[[2'-[[(3,Φ Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bîfenîl]-4îl]metil]-N-(1oxopentil)-Lvalinamida | 101 | 12. NH. (70) | 541 | 98 | 11.39 (B) |
| 105 | ΛΓ Μ·**^*^*^*^ 0 I °» Μ X^Xk,. Μ Η L | N-[[2'-II(3,4Dîmetîl-5îzoxazolil)amino] suIfonil][1,Tbifenil]-4ilJmetilJ-Nmetîl-N-(1oxopentiI)-Lvalinamida | 101 | 12, MeNH. (67) | 555 | 98 | 11.27 (F) |
| 106 | 0 I °> PS Μ Μ L | N-I[2'-[[(3,4□imetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,rbîfeniI]-4il]metil]-N,Ndimetil-N-(1oxopentil)-Lvalinamida | 101 | 12, Μβ,ΝΗ (12) | 569 | 94 | 12.28 (F) |
129
| 107 | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'[[(2,2,2trifluoretil)amino) metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida | P4 | 3 (90); 4 (37); 5 (56); 8, EtOH (31) | 646 | >99 | 3.46 (A) | |
| 108 | 0 Τι θΐ ρ-ν Ο Μ L | 4-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2-[[(3,4-dimetil5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-2acid carboxilic | 110 | 15 (62) | 578 | 95 | 3.16 (A) |
| 109 | ”4X1 1. ο 5<Υ 0, ρ-Ν V Η L | 4'-[(2-Butîl-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metilJN-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida | P9 | 4 (60); 10 (90) | 603 | 94 | 2.33 (D) |
| 110 | ΐ * ϊ | 4'-[(2-Butil-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetil5izoxazolii)amino] sulfonil][1,Tbifenil]-2acid carboxilic metil ester | methyl 2-bromo^methylbenroate | 13,4 (61); 1 (50); 8, MeOH (34) | 593 | 96 | 3.42 (A) |
| 111 | “ΌΡΟ 4ι “ Μ·α'-Λν 0. fl Ζγ^κ-Αλ·!* Μ Η ί. | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetîl-5izoxazolil)-2'(metoximetil) [1,1'-bifenii]-2sulfonamida | P2 | 4(53); 7(58) | 579 | >98 | 16.26 (E) |
130 ^-2 0 0 9 - 0 0 520” ~0 ι “ 0 7 - 1 9 9 9 --
| 112 | Ρ-ϊ h Me | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metiI]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'fluoro[1,1'bifenil]-2sulfonamida | Pil | 4 (82); 7(85) | 553 | >99 | 25.90 (B) |
| 113 | * y c. o-n Mt | 2'-(Cianometil)N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-4'-[(2etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil](1,1'bifeniI]-2sulfonamida | P12 | 16. 3, 4 (35); 8, EtOH (81) | 555 | 97 | 3.16 (A) i ! 1 |
| 114 | Μ<χ>**ζ'5ι**ν**> 1. c *. O-N | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-(cianometiI)N-(3,4-dimetîl-5izoxazolil)[1,1bifenil]-2sulfonamida | P12 | 16, 3, 4 (35); 8, EtOH (52) | 574 ; 96 Γ 3.36 ί | ||
| (A) ! 1 i | |||||||
| 115 | ✓s c NCJ C: o-n ΓΒ^ντ**\^*μ· S^Z M L· | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-iI)metir|2'*ciano' N-(3,4-dimetil-5izoxazolii)[1,1 'bifenil]-2sulfonamida | P3 | 3 (88): 4 (45); 10(40) | 560 j | >97 | 3.31 (C) |
| 116 | Mr\^ c· D-N 1^/ H | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3- 1iazaspiro[4,4]non 1-en-3-il)metîl]N-(3,4-dimetîl-5zoxazoliI)-2'netil[1,1 'bifenilJ-2sulfonamida | P7 | 11 (83); 2(87); 4 (70); 1 (35); 7(20) | 549 | 98 | 27.21 (B) |
131
2009-00528- -0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 -
| 117 | jL·* μ Cî C^N H Im | 2*-Ciano-N-(3,4dîmetil-5îzoxazolil)-4'-[(2etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil][1,rbifenîl]-2sulfonamida | P3 | i 3(88); 4 (45): 10(38) | 541 j | 98 | 3.10 ' (A) |
| 118 | Μ,»^γν | N-[[2'-[[(3,4Dimetit-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2metil[1,1'bifenîl]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxopentîl)-Lvalinamida | P15 | : 5(39); i 6(92); i 10(30) | ; 569 1 1 | >99 | 2.15 (H) ! |
| 119 | u / o Z CiAk a ^_r r> | N-(3,4-Dimetil-bizoxazolîl)-4'-[(2etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil]-2‘[[(2,2,2trîfluoroetil) amino)metil][1,1'bîfeniI]-2sulfonamida | P4 | 3 (90): 4 (49); 5 (83): 10(15) | 627 | 89 | 3.10 (A) . i i i |
| 120 | J. Ό r^Y ^<γ^Μι M M· | N-[4-[(2-Butil-4- oxo-1,3- diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetilS- izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-2il]benzenacetamida | 122 | 6(27) | 668 | 97 | 14.97 (I) |
| 121 | ^φίτΛ rY^iry^M· ν' h l | N-[4-[(2-Butil-4oxo-1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetil5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîl]-2-iI]-3,3dimetilbutanamida | 122 | 6(36) | 648 | >98 | 16.38 (I) |
132
009-0052 8 “
- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - -
| 122 | Jl 0 Ο· V Η L | 2-Amino-4'-[(2butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-îl)metil]N-(3,4-dimetîl-5izoxazolil)[1,1'bifenil]-2sulfonamida | 123 | 18 (75.) | ϊ 550 | >98 | 8.39 (I) |
| 123 | 0 q^ț ο, ρ-Ν Μ κ L | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'nitro[1,1'bifenil]-2sulfonamida | P22 | 7 (93> | : 580 j j i | >98 | 11.17 (I) |
| 124 | ^>*<··μη Γ ΖΗ δ jZ -’ /τ vJ Μ Μί | N-[(2'-[[(3,4· Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4>I]metil]-Nmetil-N-(1oxopropil)-Lizoleucinamida | P16 | 5(85); * 541 6.10 1 <62! : i i | 96 | 1.00 I (G) j 1 1 | |
| 125 | *± Μ ί^γ^^^Λ'Μ» Μ Μ« | N(Ciclopropilcarbonil -N-[[2’-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1’bifenil]-4il]metil]-Nmetil-Lizoleucinamida | P16 | 5(851:' 6.10 (62j | 553 | 96 | 1.09 ί (G) |
| 126 | r y** J. 5 Μ· Sm1- | Ν-[[2·-[[(3,4. Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-Nmetil-N-(1-oxo3-fenilpropil)-Lizoleucinamida | P16 | 5 (85X 6, 10 (64) | 617 | 95 | 1.63 (G) |
| 127 | Φ? S*^ H Ma | N-[[2'-I[(3,4Dîmetil-5zoxazolil)amino] sulfonil][1,1·bifenil]-4- I]metil]-Nmetil-N-(3metil-1oxobutil)-Lzoleucinamida | P16 | 5(85); 6,10 (58) | 569 | 98 | 1.47 (G) |
133
0 0 9 - 0 0 5 2 8 - -0 1 0 7 - 1 9 9 9 --
| 128 | 7¾ 1 δ Μ· °> ρ~α Η Μ« | Ν-[[2'-[Ι(3,4Dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-Nmetil-N”-(1oxohexil)-Lizoleucinamida | P16 | 5(85); : 6,10 · (75) j i | 583 | 98 | 1.74 (G) |
| 129 | __ D Μ»Ζ 6 γ-ί 1 ί Mt Sv?- | N-[I24[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4il]ir>etil]-Nmetil-N-(1oxobutil)-Lizoleucinamida | P16 | 5(85); : 6.10 i (62) 1 i I | 5o5 | 95 | 1.31 (G) |
| 130 | τ^«· oMS | N-H2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-NmetiI-N-(1oxopropil)-Lleucinamida | P16 | 5 (83): 6. 10 (75> : | 541 | 90 | 1.01 (G> Ș 1 1 |
| 131 | έν?· | N”(Ciclopropilcarbonil -N”-[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amîno] sulfonîl][1,1'bifenil]-4Îil]metil]-Nmetîl-Lleucinamida | P16 ) | 5 (83): 6.10 (79) | 553 | 95 | 1.11 (G) |
| 132 | Ρ^Λ- Γ /-^Μ· μ· Σ Ο| γΙΓ^ν^ί^'’* ^Ζ* Η Μ· | Ν·'-[[2·-[[(3,4Dimetil-5izoxazolii)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4îl]metil]-Nmetil-N”-(1-oxo3-feni!propil)-Lleucinamida | P16 | 5 (83): 6, 10 (20) | 617 | 95 | 1.08 (G) |
| 133 | r v* 1. ο Σ °’ Ρ^ 1^1 Η fa | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîl]-4ii]metil]-Nmetil-N'(fenilacetil)-Lleucinamida | P16 | 5 (83); 6,10 (20) | 603 | 95 | 1.68 (G) |
134 ^-2 009-00528
-O1_O7-1999--
| 134 | 1 δ Μ· | Ν-[[2·-[[(3,4Dimetil-Sizoxazoliljamino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-NmetiI-N-(3metil-1oxobutil)-Lleucinamîda | P16 | 5 (83); 6,10 (62) | 569 | 90 | 1.51 (G) |
| 135 | 7- | N”-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifeniI]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxohexil)-Lleucinamida | P16 | 5 (83); 6, 10 (47) | 583 | 97 | 1.76 (G) |
| 136 | Α. ^δΗ- | N-[[2'-[I(3,4Dîmetil-5izoxazolil)amîno] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metîl]-Nmetîl-N-(1oxobutil)-Lleucinamida | P16 | 5 (83); 6,10 (64) | 555 | 94 | 1.29 (G) |
| 137 | C | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amîno] sulfonil][1,1'bifenil]-4ii]metil]-Nmetil-N-)'!oxopropil)-Lvalinamida | P16 | 5 (89); 6,10 (39) | 527 | 90 | 0.73 (G) |
| 138 | ΰ*“· 1 °» LJ μ Τ | N. (Ciclopropilcarbonil -N”-[[2'-[[(3,4dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonilI1,1*· bîfeniI]-4il]nietil]-Nmetîl-Lvalinamida | P16 | 5 (89); 6,10 (66) | 539 | 98 | 0.89 (G) |
135
0^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 —
Οι 0 7-1999-
| 139 | σΥν· | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5îzoxazolil)amino] sulfonil][1,1' bifenil]-4iI]metil]-Nmetil-N-(1-oxo3-fenilpropil)-Lvanilamida | P16 | 5 (89); 6,10 (6) | 603 | 95 | 1.63 (G) |
| 140 | ρχί i 5 m T °« H | Ν-[[2·-[[(3,4. Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbîfenil]-4il]metil]-Nmetil-N(fenilacetil)-Lvanilamida | P16 | 5 (89); 6,10 (54) | 589 | 93 | 1.53 (G) |
| 141 | CrM^· | N-II2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolîl)amino] sulfonîl][1,1’bifenil]-4il]metîl]-Nmetil-N-(3metil-loxobutil)-Lvanilamida | P16 | 5 (89); 6,10 (45) | 555 | 98 | 1.37 (G) ί 1 1 |
| 142 | r | N-[[2'-[[(3,4. Dimetîl-5izoxazolil)amino] sulfonîlj[1,1'bîfenil]-4ît]metil]-NmetiI-N-(1oxohexil)-Lvanilamida | P16 | 5 (89); 6,10 (61) | 569 | 98 | 1.5,8 (G) |
| 143 | g'u· T 01 PH γΥ^κ'Κ^μ· LJ H J.T | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazoiiljamino] sulfonîl][1,1'bifenîl]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxobutil)-Lvanilamida | P16 | 5 (89); 6.10 (43) | 541 | 98 | 1.65 (G) |
| 144 | I 01 Pt H jw | Ν’ [[2'-ii(3,4Dimetil-5izoxazoiiljamino] sulfonil][1,1·bifenil]-4il]metil]-Netil-N-(1oxopentil)-Lvanilamida | P17 | 5 (87); 6(93); 9(65); 15 (85); 12 (65) | 569 | >97 | 12.94 (F) |
136
-^2009 -00528 -0 1 ‘ 0 7 - 1 9 9 9 ΧΓ7
| 145 | PI T* °3 p-tf | N-i[2-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifeniI]-4il]metil]-Nhexîl-N-('toxopentil)-Lvalinamida | P17 | 5(87); 6(93); 9(65); : 15 (85); 12(65) | 625 | >98 | 22.19 (F) |
| 146 | PSȚ° '«5*/ 2 | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] șulfonil][2ciano[1,TbifeniI]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxopentil)-Lvalinamida | P3 | 17 (58): 5.6 (49); 10(14) | 580 | >98 | 3.78 | (C) I 1 i ! |
| 147 | Ύ» 2^;«^-0 c. σ^Μ· | Ν·'-[[2·-[[(3,Φ Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][2hidroxilmetil[1,1'bifenil]-4il]metil]-Nmetil-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida | PI | 5 (77); 6 (92): 10(17) | 585 | 94 | 3.82, > 3.90 ( ' (A) 1 (doi diastero- meri) Ή |
| 148 | 7X B XX rn M K L | 4-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4Jnon -1-en-3-il)metilJ2'-[[(3,4-dimetiI5izoxazolil^amino] sulfonil][1,-l'bifenil]-2carboxamida | 108 | 12 (33 i | 578 | 99 | 3.16 (A) |
| 149 | m*^****^^^! 0 oi p-y o ·*· LJJ h J | N,N-Dîmetil-4[(2-butil-4-oxo--1,3diazaspiro[4,4]non -l-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetil5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1’bifenil]-2carboxamida | 108 | 12(61) | 606 | 99 | • 3.22 (A) |
137
ΛΛ2009-00528 -0’07-1999ΧΓ»5
| 150 | Ό^ | N-Metil-4-[(2butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetiI5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîl]-2carboxamida | 108 | 12(93) | 592 | 99 | 3.17 (A) |
| 151 | χΧ “Άχ-ζ-^ Οι __ ΑΑ-^Ο-μ. >Χ* “ Μ. | N-(3,4-Dîmetîl-5izoxazolîI)-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidrb-8-οκο2-propîl-1cicloheptiniidazolil metîl]-2'(metoxîmetil)[1',1'bifeniI]-2sulfonamida | P2 | 11 (87); 3 (38); 8(42) | 577 | >98 | 11.58 (E) |
| 152 | Α, „ ΟΜΓ- | N-(3,4-Dîmetîl-5izoxazolil)-4'-[[(3metoxi-2,6dimetil-4piridinil)oxi]metil] -2'-metil[1,1'bifenil]-2sulfonamida | P13 | 4 (20); 7 (27) | 508 | >98 | 22.83 (B) |
| 153 | 2α. CM?· | N-(3,4-Dîmetil-SîzoxazoIil)-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolîl) metil]-2·metil[1,1'bifenil]-2sulfonamida | P13 | 21 (60); 7(20) | 547 | >98 | 23.29 (B) |
| 154 | «Me O H iu | N-[[2’-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2(metoximetil)[1,1 ' bifenil]-4il]metil]-NmetiI-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida | P20 | 5 (90); 6 (90); 7(42) | 599 | >98 | 12.71, 12.95 (F), migrează ca diastereomeri |
138
0<-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 0 î - 0 7 - 1 9 9 9 --
| 155 | IN-(3,4-Dinietir-5- ’νΡ’ιτ1-Γ> izoxazolil)-4'- Γ c 1(1,4,5,6,7,8- JT]| hexahidro-8-oxo- °' 2-propil-1- ΓίΓ^Τ'ι'^ Kicloheptimidazolii; (hidroximetil)[1,1 ' bifenil]-2Isulfonamida | P14 | 21 (29); 8. EtOH (32) | ! 563 i 1 1 | >98 | 2.99 (A) | |
| 156 | l2'-Cloro-N-(3,4dimetil-5izoxazoIil)-4'{[[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil4- chinolinil)oxi] metil][1,T-bifenil]2-sulfonamida | P10 | 4,8 (33) | ; 553 I ! | 97 | 1.69 (D) | |
| 157 | xM« V* Μ*Ζ***Χ*>^ χ fYS<A« O M l» | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2fluoro[1,rbifenil]-4îl]metil]-Nmetil-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida | P6 | 5 (30); 6(34); 7 (45) | 573 | >98 | 30.02 i (B) |
| 158 | o» 0'ν’ H | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3dîazaspîro[4,4]non -1-en-3-iI)metilJN-(3,4-dimetiI-5izoxazoliI)-2'(fenoximetîl)[1, Γbifenil]-2sulfonamida | 42A | 3 (70); 22 (68); 7(76) | 641 | 94 | 19.91 (1) |
| 159 | o X. Λ U h J, | N”-[[2'-[[(3,4Dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2-(1Hpirazol-1ilmetîl)[1,1'bifeniI]-4il]metill-Nmetîl-N-(1oxopentil)-Lvalinamida | | PI | 5 (77); 6 (92); 3 (99); 4 (69); 23(18) | 635 | 95 | 4.08 (A) |
139
-01”Ο 7 - 1 9 9 9 - -
| 160 | °^ί^· | Ν(Ciclopropilcarboni -Ν-[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifeniI]-4il]metil]-N,Ndimetil-Lvalînamida | P16 ) | 5 (85); 6,10 (28) | 553 | 88 | 2.58 (D) |
| 161 | N-H2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbifenil]-4il]metil]-N,Ndimetil-N-(1oxobutil)-Lvalinamida | P16 | 5 (85); 6,10 (33) | 555 | 93 | 2.82 (D) | |
| 162 | N”. (Ciclopropilcarbonil -N-[[2'-[Î(3,4dimetiI-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2(metoximetîl) [1,1'-bifenil]-4il]metil]-N,Ndimetil-Lvalinamida | P2 | 5 (50); 6,8, EtOH (56) | 597 | >98 | 2.50,2.63 (D) (migrează ca diastereomeri) | |
| 163 | ΜΛ*ζ± 0| Η Μ» | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2(metoximetil) [1,1'-bifenîl]-4il]metiI]-N,Ndimetîl-N-(1oxobutil)-Lvalinamida | P2 | 5(50); 6,8, EtOH (59) | 599 | 96 | 2.92,3.02 (D) (migrează ca diastereomeri) |
| 164 | crj/°» ίΧ Η | N-[[2-Cloro-2'[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfomlHI,!'bifenîl]-4il]metil]-Nmetîl-N”-(1oxopentil)-Lvalînamida | pe | 5 (69); 6,10 (50) | 590 | 96 | 3.03 (D) |
140 ^2110^- 0 0 5 2 8 Oî 07-1999
| 165 | -Μι Mo HN M H i. | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazoliljamino] sulfonil]-2(trifluorometil) [1,T-bifenil]-4ii]metil]-Nmetil-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida | P6 | 5 (80); 6,10 (83) | 623 | 95 | 2.93,3.05 (D) (migrează ca diastereomeri) |
| 166 | XC â^rY» | N(Ciclobutilcarbonil) -N-[[2'-[[(3,4dimetîl-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metiI]-Nmetîl-Lvalinamida | P16 | 5 (85); 6,10 (35) | 553 | 98 | 2.82 (D) |
| 167 | η-Ρΐ—Γ 1 J**>*OH jT o CrȚ 0, G-N rîT^rz^^*** H | 1-[[2-Cloro-2·[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-4-etil2-propiI-1 Himidazol-5acîd carboxilic | P10 | 22 (60); 8, EtOH (90); 15(99) | 558 | >98 | 3.04 (A) |
| 168 | 1. 0 01JO c, m * X. -A JL V H 1. | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5îzoxazoIil)-2'[(metilsulfonil) amino][1,Tbifenil]-2sulfonamida | 122 | 24(25) | 628 | >98 | 11.48 (E) |
| 169 | r 0 J. T °* f't ZY^tZr^““· M M· | (S)-N-[[2'-[[(3,4DîmetiI-5izoxazolil)amîno] sulfonil][1,Tbifenil]-4il]metil]-N-[2metîl-1-[(4metîl-1piperazinîl) carboniljpropil] pentanamida | 101 | 12(43) | 624 | >98 | 28.26 (B) |
141 σ—2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 -
| 170 | 0 ^S. A^XXm. | (S)-N-[(2'-J[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,rbifenil]-4il]metil]-N-(Î- piper*^inil)carbonil propil] pentanamida | 101 | 12 (30) | 609 | >98 | 34.45 (B) |
| 171 | pv· Ue HJT μ/τ\ 0 | N-(3,3Dimetilbutil)N-[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,rbifeniI]-4il]metil]-N-(1oxopentil)-Lvalinamida | 101 | 12 (38) | 625 | >98 | 33.97 (B) |
| 172 | v* <ΊΤ^ MfȚ^O 2 Ț* &f PV iMAk H M* | N-[[2'-[((3,4Dimetil-Sizoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîI]-4iI]metiI]-N-[(4fluorofenil)metil] -lAțloxopentiI)-Lvalinamida | 101 | 12(38) | 649 | >98 | 32.90 (B) |
| 173 | I. 0 Oi ΡΎ rY^^v** ^9 H k | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metiIJN-(3,4-dimetil-5izoxazoIil)-2'[(metiletoxi) metil][1,1'bifeniI]-2sulfonamida | 42A | 2 (67); 4 (51); 7(62) | 607 | 97 | 13.59 (E) |
| 174 | J. Ό I^J H T | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1Len-3-iI)rnetilJN-(3,4-dimetiI-5izoxazo!iI)-2'(propoximetil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida | 42A | 2 (67); 4 (49); 7(68) | 607 | >97 | 20.61 (E) |
142
Ο- 2 0.0 9 - 0 0 5 2 8 -
| 175 | ί Ψ Xm·} ή | 4-CIoro-1-[[2‘[((3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1*bifeniI]-4il]metil]-2propil-1 Himidazol-5carboxamida | PI 9 | 22 (87); 25 (47); 8, Η,Ο (99); 12(35) | i 529 | >98 | 3.69 (A) | |
| 176 | n-P*- | i9 o, p-w > H L | N-(3,4-Dimetil-5izoxazoliI)-2'fluoro-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolil) metiI][1,TbifeniI]-2sulfonamida | P8 | 21 (15); 7(16) | 551 | >98 | 5.78 (J) |
| 177 | ςυ c | Cî p-w | 4-[(2-Butîl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[(1,2-dihidro-2oxo-1piridinil)metil]N-(3,4-dimetil-5îzoxazolilj[1,1'bifenil]-2sulfonamida | 42A | 2 (67); 4 (72); 7(21) | 642 | >97 | 13.59 (E) 1 |
| 178 | cu | ΛΡ o*O £ i | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-iI)metîlJN-(3,4-dimetil-5izoxazolîl)-2'-(1 Hpîrazol-1îlmetil)[1,Tbifenil]-2sulfonamida | PI | 3 (98); 4,11 (35); 3,4,7 (13) | 615 | 97 | 3.42 (A) |
| 178 | 2-Butîl-4-cloro-1[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4il]metîl]-1Himidazol-5carboxamida | P19 | 22 (43); 25; 8, H,0;12 (19) | 543 | 94 | 3.82 (A) |
143 ^-2009-00520-= W ~ 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 --
| 180 | N-(3,4-Dimetîl-5izoxazolil)-4'-[[(2metil-4- . chinolinil)oxi] metil][1,1'-bifenil]2-suifonamida | P18 | 4 (79); 8, EtOH (26) | 500 | 98 | 22.4 : (B) | |
| 181 | T °· P-ff H i. | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-[[(2etil-4chinolinil)oxi] metil][1,T-bifenil]2-sulfonamida | P18 | 93 | 23.25 (B) | ||
| s. : EtOH : (30) : | |||||||
| 182 | T °’ ρ-ΐ | N-(3,4-DimetiI-5îzoxazolil)-4'-[[(2etil-5,6,7,8- tetrahidro-4chinolinil)oxi] metil][1,1 '-bifenil]2-sulfonamida | P18 | 4 (79): 8· EtOH (3) | 518 | 93 | 3.49 (A) i |
| 183 | N-(3,4-Dimetîl-5izoxazolil)-4'-[[(2propil-4chinolinil)oxi] metil][1,T-bîfeml]2-sulfonamida | P18 | 4 (47); 8, EtOH (20) | 528 | 97 | 3.50 ; (A) | |
| 184 | Μ<γ^Μ· o T °» M LU η λ | N-(3,4-Dimetîl-5izoxazolil)-4'[(5,6,7,8tetrahidro-2,4dimetil-7oxopîrido[2,3dJpirimidin-8il)metil][1,rbifenîl]-2sulfonamida . | P18 | 4 (79): 8, EtOH (20) | 518 | >98 | 3.05 (A) |
| 185 | /6-¾ Λ F | 4'-[[(2-Etil-4chiholinil)oxi] metiI]-N-(3,4dîmetîl-5îzoxazoIil)-2'-[(3,3dimetîI-2-oxo-1pirolÎdinil)metil] [1,T-bifenil]-2sulfonamida | P18 | 4 (20); 8, EtOH (33) | 639 | 98 | 3.43 (A) |
144
CV 2009-00528- -01“ 0 7 - 1 9 9 9 -
| 186 | °» W xw*· H Mt | N-(3,4-Dimetii-5izoxazoii 1) -2-[(3,3dimetil-2-oxo-1pirolîdinil)metil] -4'-[[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil4chino!inil)oxi] metil][1,1‘-bifenil]2-sulfonamida | P18 | 4 (63); 8, EtOH (8) | ; 643 i i | 92 | 3.79 (C) |
| 1 | |||||||
| 187 | ÎQ f COWM· fYVY'' | 3-[[2'-[[(3,4Dîmetil-5izoxazoiil)amino] sulfoniI][1,Tbifenil]-4il]metil]-2-etilN-metii-3Hbenzimidazol-4carboxamida | 31 | 12(12) | 544 | 92 | 2.80 (A) |
| 188 | e,-^O A | 1[[2 '-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonll][1,Tbifemi]-4il]metil]-2-etil- -1 H-benzimidazol7-acîd carboxilic fenilmetil ester | 31 | 20 (5S) | 621 | 96 | 3.95 (C) |
| 189 | tr“OO A | W-lt(3A Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbifenii]-4ilJmetîlJ-2-etil1 H-benzimidazoI7-acid carboxilic 2-fenîletil ester | 31 | 20(12) | 635 | >98 | 4.03 (C) |
| 190 | 6 MP Q A | 1-II2 [[(3,4Dimetîl-5izoxazolil)amino] sulfoțtil][1,1'bifenil]-4· il]mciI]-2-etil1H-benzîmidazol7-acid carboxilic 2-(2-oxo-1piroi>dmil)etil ester | 31 | 20(45) | 642 | >98 | 3.15 (C) |
145 ^-2 O O 9 ~ O O 5 2 8 “0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 “-
| 191 | εγΌΟ | 1-[[2·-[[(3,4Dimetîl-5îzoxazolîl)amino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4îI]meti!]-2-etil- 1 H-benzimidazoI7-acid carboxilîc 3-(2-oxo-1pirolidinil)propil ester | 31 | 20 (30) | 656 | >98 | 3.21 (O |
| 192 | 0. M OrYY“ | 2'-Ciano-N-(3,4dimetiI-5izoxazoliI)-4'-[[(2etil-4chinalinîl)oxi]metîl] [1,1’-bîfenil]2-sulfonamlda | P3 | 3,4 (59); 10(60) | 539 | >98 | 3.01 (O |
| 193 | Ν^τ°; ri γΥ^ι/υ^ H L | 2'-(Cianometîl)N-(3,4~dimetil-5izoxazoIil)-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propiI-1ciclohăptimidazolîl) metilul,1'bifeniI]-2sulfonamida | P12 | 16,3 (73); 21 (46); • 8, EtOH( 16) | 572 | 96 | 2.95 (A) |
| 194 | M ^Et o,PrxJL oMl· | 3-[[2'-[«3,4Dimetii-5izoxazolîl)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-5-etilN-metîI-2propîl-3Hîmidazol-4carboxamida | 4OB | 12, MeNH, (12) | 536 | >98 | 2.88 (O |
| 195 | —CC. crL 01 M rY^iT^S^M· h L | 1-[[2-Cloro-2'[[(3,4-dimetîI-5izoxazolil)amino] sulfonîl][1,rbîfenîij-4îI]metii]-4-etîl2-propîI-1HimidazoI-5cartcxamida | 167 | 12, NH, (17) | 557 | >98 | 3.08 (A) |
146 y O 9 - 0 0 5 2 8 - -01’ 0 7 - 1 9 9 9 - - W
| 196 | f o T* °> P-# M H M. | 3-[[2[[(3,4Dimetil-5izoxazoiil)amîno] sulfonil][1,1‘bifenil]-4il]metîl]-5-etil2-propil-3Himidazol-4carboxamida | 40B | 12, NH. (16) | 522 | >98 | 2.79 (C) |
| 197 | Γ COWMf oM*- | 3-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazoîiljamino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4il]metil]-2etoxi-N-metil3H-benzimidazol4-carboxamida | 29 | 12, MeNH, (32) | 560 | >98 | 3.31 (A) |
| 198 | ΕΎΡ f COFM·, Ci O# H M· | 3-[[2-[[(3,4Dîmetîl-5izox;izolîl)amino] sulfonîl][1,Tbifenîl]-4il]metil]-2etoxî-N,Ndimetil-3Hbenzimidazol-4carboxamida | 29 | 12, Me.NH <5) | 574 | >98 | 3.42 (A) |
| 199 | ^PcOOH | 2-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1‘bifenil]-4il]metil]propil amino]-3acid piridincarboxilic | P18 | 4,15, 7 (34) | 521 | 99 | 23.4 (B) |
| 200 | ό^· σ*ϊ^- | 4'-[(3,5-DibutiI1H-1,2,4-triazol-1il)metil]-N-(3,4dimetil-5izoxazolil)[1,Tbifenil]-2sulfonamida | P18 | 4,7 (77) | 522 | 99 | 28.4 •(B) |
| 201 | N-(3/l-Dimetil-5izoxazolil)-4'[(1,4,5,6,7,8hexalsidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolil) metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida | P18 | 21,7 (55) | 533 | 99 | 21.5 (B) |
147
CN.-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 ’ jțo - Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 --
| 202 | ι* °’ Ρ“ίί SJ* Μ Me | 44(2,7-Dietil5H-pîrazolo(1,5b][1,2,4]triazol-5îl)metil]-N-(3,4dimetil-5izoxazolil)[1,1'bîfenil]-2sulfonamida | PIS | 4, 7 (33) | 505 | 99 | 21.8 (B) |
| 203 | ΗΜί «Λ Μ Η L | N-[2-Butil-3-[(2'[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1’bifenil]-4il]metil]-3,4dihidro-4-oxo-6chinazolinilJ-N'metil-N'-(1metîlef il)uree | P18 | 4, 7 (71) | 657 | 99 | 28.7 (B) |
| 204 | ^^CONHM· A^k. Μ· | 2-[[(24«3.4-- Dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]propil amino]-N-metîl-3piridincarbox amida | 199 | 12 (98) | 534 | 99 | 23.8 (B) |
| 205 | ψΐ 1 °’ f^L | 44[(3-Metoxi2,6-dimetil-4piridiriîl)oxi] metil]-N-(3,4· dimetil-5izoxazolil)[1,1‘bifenil]-2sulfonamidă | P18 | 4 (59); 8(74) | 494 | 98 | 6.99 (I) |
| 206 | 0, Ρ-» * 1*1 ^I·*J'I,, | N-(3,4-Dimetil-5izoxazoIîl)-24(3,3dimetîl-2-oxo-1pirolîdinil)metil] -44[(3-metoxî2,6-dîmetil-4piridinil)oxi]metil] [Ι,Γ-bifenil]2-sulfonamida | 20A | 2 (82); 4 (82); 8(31) | 619 | 96 | 14.02 (E) |
| 207 | fr^F f J > C 0 | N-(3,4-Dimetii-5izoxazolil)-24(3,3dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil] -44(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolil) metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida ______ | 20A | 2 (82); 21,9 (54) | 658 | 97 | 15.56 (E) |
148 ^2009-00528-
| 208 | Μΐγ\>Μ« ^^ΟΜ· ^0 V Η L | N-(3,4-DimetiI-5izoxazolil)-4'-[[(3meioxi-2,6dimetil-4phdînil)oxî] metil]-2'(nwtoximetîl) [1,!'-bîfenilJ-2suiOnamida | P2 | 4 (45); 8 (63) | 538 | 99 | 10.60 (E) |
| 209 | Ν^-Μ· er-f 1 Γ ο | 3- >-[[(3,4Di;.etil-5izo azoiil)amino] sulîonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-2-etîlS-iî<etil-3Himklazol-4carboxamida | P19 | 22 (35); 7(67) | ί 494 | >97 | 7.96 (E) |
| 210 | β·0ο·4Γ\ } f 0 2-μαΜ * L | 4'-! (2-Butil-3,4di!îidro-4-oxo-3chirazolil) m< ·Ι]-Ν-(3,4dimetil-5izcxazolil)[1,1'bîfenil]-2su^onamida | P18 | 4,7 (13) | 543 | 98 | 25.52 (I) |
| 211 | JT^Ț 0, iro ° mH** ’ΚΖ Μ· | 4’-[(2-Butil-4-oxo1,2 dk-sspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-:,5-dimetil-3izo>:azoiil)-2'-[(3,3dîriiatil-2-οχο-Ίpîsr'îdinîljmetîl] [1,i'-bifenil]-2suHonamida | 17 | 5(36) | 660 | 98 | 14.51 (I) |
| 212 | M»_Me Μ· 1 0 0| ΡΤ 1^1 Η k | Ν-Π2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] su!ionîl]-2-[(3,3dimatil-2-oxo-1pirc!,dinil)metil] [1.'î’-bifenil]-4~ il]fn 3tiI]-Nmetil-N-(-1oxopentîlJ-Lvaiinamîda | 20A | 17 (80); 5 (95); 6 (95); 7(42) | 680 | 97 | 13.13» 14.66 (F) migrează ca diastere» omeri |
149 ^-2009-00528 - 0 1 “ 0 7 - 199 9~
| 213 | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-[(4,4dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil] [1,T-bifenil]-2sutfonamida | 3 | 5(58) | 660 | >98 | 24.60 (B) | |
| 214 | MV*lo J. ·* ο, ρ-ν Μ· | 4'-[(3,5-DibutiI1lT-1,2,4-triazol-1il)metil]-N-(3,4dimetil-5îzoxazoliI)-2'-[(3,3dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil] [1,1'-bifenil]-2sulfonamida | 20A | 4 (52); 9(57) | 647 | 97 | 23.53 (I) |
| 215 | £*— μ 1L | Ν-[2-[[(2·-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)ammo] sulfonil]-4-[(2etil-5,7dimetil-3Hîmidazo[4,5-b]piridin-3il)metil][1,1'bifeniIl-2il]metil]metil amino]etil]acet amida | 23B | 5,12 (4); 8(15) | 644 | 89 | 2.69 (A) |
| 216 | •Λ ει^^γ °* IV ΖΥ^<*\Λ*μ» Κ Μ· | 4-[(2-EtiI-5,7dimetil-3Himidazo[4,5-b]pîrîdin-3il)metil]-2'[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbifenil]-2-acid acetic etil ester | 113 | 8, EtOH (13) | 602 | 90 | 3.41 (A) |
| 217 | 0 X. X °* /V Qj Η k | N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonîl][1,1'bifenil]-4îl]metil]-N-(1oxopentil)-Npropil-Lvalinamida | 101 | 12 (65) | 583 | >98 | 14.97 (F) _ |
150 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8-- ΛΧ
- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 ~ -
| 218 | σν^“ | N”-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4iI]metil]-N-(1oxopentil)-N[(tetrahidro-2furanil)metil]-Lvalinamida | 101 | 12(43) | 625 | >98 | 14.06 (F) |
| 219 | 2'-Cloro-N-(3,4dîmetil-5izoxazoIîl)-4'-[[(2etiI-4chînolinil)oxi] metil][1,r-bifenil] 2-sidfonamida | P10 | 4 (90); 8(65) | 549 | 98 | 1.68 (D) | |
| 220 | 0, cyu rY5'^'?'“< M H L | N-(3,4-Dimetil-5izoxazolîl)-4'-[[(2etiI-4chinoliml)oxi] metii]-2'(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida | P9 | 4,8 (30) | 582 | 9.7 | 1.75 (D) |
| 221 | c^T o, f^S CX^V | 4'-[(2-ButiI-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-îI)metilJ2'-cloro-N-(3,4dimetil-5îzoxazolîl)[1,1'bifenil]-2sulfonamida | P10 | 4,8 (42) | 570 | 98 | 2.13 (D) |
| 222 | [ 0 o, P*ț | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-îl)metil]N-(3,4-dîmetil-5îzoxazoIîl)-2'-[(2metilpropoxi) metîl][1,1'bifenil]-2sulfnnamida | 42A | 2 (67); 4 (49); 7(85) | 621 | >98 | 23.07 (B) |
| 223 | î 8^ î id 1 V w | 4'-[(2-Butîl-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metiI]N-(3,4-dimetil-5îzoxazolil)-2'[(etîisulfonil) amino][1,T-bifenil]2-su:lOnamida | 123 | 24 (33) | 642 | 98 | 14.32 (E) |
151 ^“2009-00528- - 01~ 0 7 - 1 9 9 9 --
| 224 | 0 ‘YXA/y1 o, XrL Jj η T | 4’-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'[(2,2,2trifluoroetoxi) mstil][1,rbifenîl]-2snlfonamida | P2A | 4, F.CCH ,0H (89); 14 (76); 1 <67); 11 (95); 2 (90); 4 (85): 7(85) | 647 | >97 | 20.15 (E) |
| 225 | ^Z*SwZ\\/xs X o q, p_N U H i. | 4'-[(2-Butil-4-oxo1,3- di >,zaspiro[4,4]non -1-en-3-îl)metil]N-(3,4-dimetil-5îzoxazolil)-2’-[(2flUoroetoxi) mttilH1,r-bifenil]2-SaIfonamida | P2A | 4, FCH.C H.OH (72); 14 (65); 1 (68); 11 (95): 2 (85); 4 (80): 7(90) | [ 611 i | >97 | 15.94 (E) 1 |
| 226 | X e:c<jCjl | 0, p-w k* H M· | N-(J,4-Dimetil-5îzdxazolil)-4'-[[(3metoxi-2,6dÎM$atil-4piti<!inil)oxi] mț.tiIJ-2'etoximetil[1,1’bifenil]-2sulfonamida | P2A | 4, EtOH (77); 14 (80); 1 (75); 11 (95); 2 (77); 22 (43); 7(74) | 552 | 97 | 12.60 (E) |
| 227 | μ,^Ύ\α / L o rl ElO^ÂJ A+Xm. k* H M 6 1 | 4'-fț2>-Butil-4-oxoΙΛ ji;:l.>spiro[4,4]non 1-eh.-3-il)metîl]M-0,5-dimetil-3zoxazoIil)-2'-“ îtoxVmetil] 1,7’ bifenil]-2>u/fenamida | P2A | 4, EtOH (77); 14 (80); 1 (70); 11 (98); 2(80); 4 (83); 7(86) | 593 | >98 | 18.75 (E) |
152 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- βΓ ” 01“ 0 7 - 1 9 9 9 - -
| 228 | n-Pr—/ 1 o Ț 0, O-N L J η 1 Me | N-(3,4dimetil-5izoxazolil)4'[(1,4,5,6,7, 8hexahidro8-oxo-2propil-1 cicloheptimidazolil]2'-(etoximetil)[1,1']bifenil]-2sulfonamidă | P2A | 4, EtOH (77); 14 (80); 1 (75); 11 (95); 2 (77); 21 0; 7 0 | 591 | >98 | 20,07 (B) |
Exemplul 229
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2' (3,3,3-tnfluoropropil)i1,T-bifenill-2-sulfonamidă
A. 3-Bromo-4-metoxibenzaldehid dimetil acetal
O soluție de 3-bromo-4-metoxibenzaldehidă (19,2 g, 89 mmoli) și trimetilortoformiat (14,8 ml, 140 mmoli) în 150 ml metanol s-a tratat la temperatura camerei cu soluție concentrată de acid sulfuric (10 μΙ). După agitare timp de 16 h, amestecul s-a tratat cu carbonat de potasiu (70 mg) și solventul a fost evaporat. Reziduul s-a porționat între diclorometan și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se compusul 229A (22,6 g) sub formă de ulei brun, care a fost utilizat fără altă purificare.
B. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehid dimetil acetal
O soluție de compus 229A (15,8 g, 60 mmoli) în THF uscat (120 ml) s-a adăugat
153 ^-2009-00528-“0 1“07 -Τ 9 9 9 -la șpan de magneziu (4,1 g, 170 mmol) , la temperatura camerei. Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 5 min , ceea ce a inițiat o reacție exotermică . Baia de încălzire s-a îndepărtat și amestecul s-a lăsat să refluxeze ușor. După potolirea reacției (aproximativ 5 min), amestecul s-a încălzit la reflux timp de încă alte 20 min și apoi s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei. Supernatantul de culoare verde clar s-a transferat printro canulă din excesul de magneziu într-un recipient separat conținând iodură de cupru (I) (575 mg, 3,0 mmoli), sub atmosferă de azot. La acest amestec s-a adăugat 1-iodo-3,3,3trifluoropropan (15 g, 67 mmoli) și amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare timp de 16 h, în care timp s-a dezvoltat un precipitat gros, alb. S-a adăugat soluție apoasă de clorură de amoniu, acetat de etil și hexani și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu. După evaporare urmată de cromatografie pe silicagel a reziduului utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant, s-au obținut 7,7 g ulei, galben slab, mobil, care a fost un amestec de 6 :1 (raport molar) de compus 229B și 4-metoxibenzaldehid dimetil acetal, așa cum s-a determinat prin RMN protonic. Acest amestec s-a utilizat fără altă purificare.
C. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehidă
Amestecul de compus 229B (7,7 g) s-a supus hidrolizei cu acid clorhidric conform Metodei Generale 19. Uleiul galben, brut, rezultat (8,0 g) a fost un amestec 6 :1 (raport molar) de compus 229C și 4-metoxibenzaldehidă și s-a utilizat fără altă purificare.
D. 4-Hidroxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehidă
O soluție de amestec de compus 229C (8,0 g, 35 mmoli) în diclorometan (5 ml) s-a tratat la 0°C cu tribromură de bor (55 ml de soluție 1,0 M în diclorometan). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 2 h. S-a adăugat soluție apoasă 10% de fosfat acid de dipotasiu și stratul apos s-a extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 :1 ca eluant, obținându-se 2,0 de compus 229D sub formă de solid portocaliu (impurificat cu 4hidroxibenzaldehidă).
E. 4-(Trifluorometansulfoniloxi)-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehidă
O soluție de amestec de compus 229D (2,0 g, 9 mmoli) și N,N-diizopropiletilamină (2,4 ml, 14 mmoli) în diclorometan (40 ml) s-a tratat, prin picurare , la -78°C, cu anhidridă trifluorometansulfonică (1,9 ml, 11 mmoli). Amestecul s-a agitat la această temperatură timp de 15 min după care s-a completat adiția. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat
154 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -01-07-1999-de sodiu și amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Straturile s-au separat și stratul apos a fost extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se mai întâi compusul 229D recuperat (540 mg) și apoi fracțiunea de produs (380 mg) sub formă de ulei portocaliu. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229E și 4-(trifluorometansulfoniloxi)benzaldehidă, așa cum s-a determinat prin RMN protonic.
F. N-(314-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetiliri, 1 '-bifenil]-2-sulfonamidă
O soluție de compus 229E (380 mg, 1,1 mmoli) și acid [2-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boric (925 mg, 2,2 mmoli) în dioxan (10 ml) a fost pulverizată cu azot timp de 15 min.
S-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (130 mg, 0,11 mmoli) , urmat de fosfat de potasiu pulbere (460 mg, 2,2 mmoli). Amestecul s-a încălzit la 85°C, timp de 5 h, apoi solventul a fost evaporat. Rezidul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, pentru a se obține fracțiunea de produs (550 mg ) sub formă de ulei portocaliu. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229F și produsul corespunzător 2'-H, așa cum s-a dovedit prin RMN protonic. G. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoxi m eti 11Γ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă
Amestecul de compus 229F (550 mg, 0,9 mmoli) s-a supus reducerii cu borohidrură de sodiu, conform Metodei Generale 14. Reziduul brut s-a cromatografiat direct pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant, obținându-se fracțiunea de produs (355 mg) sub formă de ulei de culoarea ambrei. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229G și produsul corespunzător 2'-H, așa cum s-a dovedit prin RMN protonic.
H. N-O^-Dimetil-S-izoxazolM'-fmetansulfoniloxbmetil^'-O.S.S-trifluoropropiD-N-^trimetilsilil) etoximetil][1,î-bifenil]-2-sulfonamidă
Amestecul de compus 229G (350 mg, 0,63 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3. întregul produs brut 229H s-a utilizat direct în etapa următoare.
155 ^2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 — ~ 0 1 “ ο 7 - 1 9 9 9 ~ I. 4'-r(Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetillil ,1'-bifenil1-2-sulfonamidă Compusul 229H s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]-non-1-en-4ona, conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 2 : 1 ca eluant, obținându-se fracțiunea de produs (370 mg) sub formă de ulei portocaliu deschis. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229I și produsul corespunzător 2'-H, așa cum s-a dovedit prin RMN protonic.
J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Amestecul de compus 2291 a fost deprotejat conform Metodei Generale 8. Produsul brut (care conținea contaminantul 2'-H) s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, urmată de extracție cu acetat de etil din tampon de fosfat de potasiu la pH 8. în final, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetonă 2 : 1 ca eluant, s-a obținut compusul din titlu (120 mg) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 631 (ESI + mod); timp de retenție HPLC 3,78 min (Metoda C); puritate HPLC >98%.
Exemplul 230 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(3f Iu o rop rop i I) Γ1,1 ’-bifeniH-2-sulfonamidă
A. 3-(2-Propenil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzoat de metil
4-Hidroxi-3-(2-propenil)benzoat de metil (12,0 g, 62,4 mmoli, preparat conform W.J. Greenlee ș.a., WO 91/91/11999) s-a tratat cu anhidridă trifluorometansulfonică conform procedeului din exemplul 229, etapa E. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 :1 ca eluant, obținându-se 17,4 g de compus 230A sub
156 ^”2 0 0 9 ~ Ο Ο 5 2,8 -Ο ι - 0 7 - 1 9 9 9 - formă de ulei galben.
B. 3-(3-Hidroxipropil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzoat de metil
S-a adăugat complex boran-THF (soluție 1,0 M în THF, 32 ml , 32 mmoli) s-a adăugat la o soluție de compus 230A (8,5 g, 26 mmoli) în THF, la O°C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h și apoi s-a răcit la O°C. O soluție 1,0 M de tampon fosfat de sodiu/potasiu (pH 7,50 ml) a fost adăugată, urmată de soluție apoasă 30% de peroxid de hidrogen (9,0 ml). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, apoi s-au adăugat apă și EtOAc. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant și s-au obținuit 4,3 g de compus 230B sub formă de ulei galben.
C. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-hidroxipropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil][1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Prin cuplarea Suzuki a compusului 230B (1,3 g, 3,8 mmoli) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obțunut compusul 230C (750 mg) sub formă de ulei portocaliu, urmată de cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant.
D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetilli 1,1 '-bifeniH-2-sulfonamidă
O soluție de compus 230C (750 mg, 1,3 mmoli) în diclorometan (3 ml) s-a tratat la -78°C, cu trifluorură de (dietilamino)sulf (0,21 ml, 1,6 mmoli). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. După 15 min, s-a adăugat apă și stratul apos s-a extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice s-au uscat peste sulfat de sodiu , s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compus 230D (175 mg) sub formă de ulei galben . E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2,-(3-fluoropropil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetiliri, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă
O soluție de compus 230D (175 mg, 0,3 mmoli) în THF (5 ml) s-a tratat cu DIBAL-H (0,53 ml de soluție 1,5 M în toluen, 0,8 mmoli) la -78°C. Temperatura s-a lăsat să se ridice la -25°C și amestecul a fost agitat timp de 2 h. S-au adăugat apă (2 ml) și eter (10 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul a fost filtrat și filtratul s-a concentrat, obținându-se compusul 230E brut (110 mg) sub formă de ulei incolor. F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metansulfoniloxi)metil-N-f(2157 ϊ <^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 —
-0 1“ 0 7 - 1 9 9 9 - trimetilsilil) etoximetil][1,T-bifenin-2-sulfo^
Compusul 230E (110 mg, 0,2 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei generale 3. Produsul brut 230F s-a utilizat în întregime, direct în etapa următoare.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(3-fluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetilH1,î-bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 230F s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4, obținându-se compusul 230G (124 mg) sub formă de ulei incolor, care s-a utilizat fără altă purificare.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(3-fluoropropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 230G (124 mg, 0,2 mmoli) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținîndu-se compusul din titlu (23 mg) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 595 (ESI + mod); timp de retenție HPLC 2,10 min (Metoda D); puritate HPLC >98%.
Exemplul 231
44(2-6411-4-0X0-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1 -en-3-il)metil1-2'-( 1,1 -difluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)f1,r-bifenil]-2-sulfonamidă
A. 5-Bromo-2-(trifluorometansulfoniloxi)acetofenonă
5-Bromo-2-hidroxiacetofenonă (3,3 g, 15 mmoli) s-a tratat cu anhidrida trifluorometansulfonică conform procedeului din exemplul 229, etapa E. Reziduul brut a fost preluat în eter și s-a spălat de două ori cu soluție apoasă 10% de fosfat diacid de potasiu și o dată cu soluție salină. Soluția eterică s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a
158 ¢-2 0 0 9 - 0 0 5 20^ -o 1 “ o 7 - 1 9 9 9 - concentrat, obținându-se produsul brut 231A (4,7 g) sub formă de ulei portocaliu , care s-a utilizat fără altă purificare.
B. 3-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)bromobenzen
Compusul 231A (4,4 g, 13 mmoli) s-a tratat la temperatura camerei cu trifluorură de (dietilamino)sulf pură (2,5 ml, 19 mmoli) și soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 40 h. Amestecul s-a turnat peste gheață, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras cu trei porțiuni de diclorometan. Extractele reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 5:1 ca eluant, obținându-se compusul 231B (4,0 g) sub formă de ulei portocaliu.
C. 3-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzaldehidă
O soluție de compus 231B (3,8 g, 10 mmoli) și DMF (1,2 ml, 15 mmoli) în THF uscat (60 ml) s-a tratat, prin picurare, la -78°C, cu n-butillitiu (5,0 ml de soluție 2,5M în hexani, 13 mmoli). S-a adăugat soluție apoasă 10 % de fosfat diacid de potasiu și amestecul rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-au adăugat hexani/acetat de etil 1 : 1 și soluție salină și stratul organic s-a colectat, s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant, obținându-se compusul 231B recuperat (1,4 g) urmat de compus 231 C (1,2 g) , care a fost sub formă de ulei portocaliu.
D. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetillM,T-bifenill-2-sulfonamidă
Prin cuplarea Suzuki a compusului 231C (1,0 g, 3,2 mmoli) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 231D (640 mg) sub formă de ulei portocaliu, după cromatografia pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant.
E. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-4'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 231D (640 mg, 1,2 mmoli) a fost supus la o reducere cu borohidrură de sodiu, conform Metodei Generale 14. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant, obținându-se compusul 231E (550 mg) sub formă de ulei brun.
F. 2-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-4,-(metansulfoniloxi)metil-N-[(2trimetilsilil) etoximetinri,1'-bifenil]-2-sulfonamidă
159 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 9 - -ο’- 0 7 - 1 S 9 9 - Compusul 231E (360 mg, 0,7 mmoli) a fost transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei generale 3. Produsul brut 231F a fost utilizat în întregime, direct în etapa următoare.
G. 4'-K2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 231F a fost utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona, conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant, obținându-se compusul 231G (170 mg) sub formă de ulei galben.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metin-2,-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 231G (150 mg, 0,2 mmoli) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (36 g) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 599 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,58 min (Metoda A); puritate HPLC >98%.
Exemplul 232
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4l4lnon-1-en-3-il)metiri-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-S-ilHI.T-bifeniri^-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzoat de metil
4-Bromo-3-metilbenzoat de metil (20 g, 87 mmoli) s-a bromurat conform Metodei Generale 13. Produsul solid portocaliu, brut, s-a triturat cu hexani/acetat de etil 4 : 1 obținându-se compusul 232A (14,7 g) sub formă de solid alb.
B. 4-Bromo-3-(2,2,2-trifluroetil)benzoat de metil
160 ^-2 Ο Ο 9 Ο θ 5 2 8 ~ ~ -O 1 O 7 - 1 9 9 9 - - '
S-a adăugat 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat de metil (3,1 ml, 25 mmoli). la un amestec de compus 232A (7,0 g, 22 mmoli) și iodură de cupru (I) (420 mg, 2,2 mmoli) în DMF (45 ml) , sub atmosferă de azot. Amestecul s-a încălzit la 85°C timp de 16 h. Amestecul a fost apoi răcit la temperatura camerei și solventul s-a evaporat. S-au adăugat hexani și soluție salină și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se un solid galben (6,0 g) care conține compus 232A și compus 232B.
Produsul solid s-a dizolvat în DMF (15 ml) și s-a agitat la temperatura camerei cu acetat de potasiu (1,0 g, 10 mmoli) timp de 3 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 4 : 1 ca eluant și s-a obținut compusul 232B (3,4 g ) sub formă de solid alb.
C. N-(3,4-Dimetilizoxazol-5-il)-4,-(metoxicarbonil)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Prin cuplarea Suzuki a compusului 232B (1,8 g, 5,9 mmoli) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 232C (1,3 g) sub formă de solid galben, după cromatografie pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant.
D. N-(3,4-Dimetilizoxazol-5-il)-4'-hidroximetil- 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetilli 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 232C (1,3 g, 2,2 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform procedeului din exemplul 230, etapa E și s-a obținut compusul 232D (650 mg) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant.
E. N-QA-Dimetilizoxazol-S-ilM'-îmetansulfoniloxijmetil- 2'-(2,212-trifluoroetil)-N-[(2trimetilsilil) etoximetilin,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 232D (650 mg, 1,1 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3. Produsul 232E brut s-a folosit în întregime direct în următoarea etapă.
F. 4,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metiri-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(2,2,2-tnfluoroetil)-N-f(2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă Compusul 232E s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2 : 1 ca eluant și s-a obținut compusul 232F (440 mg) sub formă de ulei galben.
161 ^“2009-00528- - 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9-G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2-(2,2,2-trifluoroetil)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 232F a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, urmată de extracție cu acetat de etil din tampon dosfat de sodiu la pH 5 și s-a obținut compusul din titlu (78 mg) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 617 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 1,69 min (Metoda H); puritate HPLC >98%.
Exemplul 233 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2’[(2-metil)propoxiin,T-bifenin-2-sulfonamidă
A. 2-Bromo-5-metilfenol
O soluție de nitrit de sodiu (2,8 g, 41 mmoli) în 5 ml apă s-a adăugat rapid , cu agitare, la un amestec răcit cu gheață, de 6-amino-m-crezol (5,0 g, 41 mmoli) și soluție 48% acid bromhidric (17 ml, 100 mmoli). Temperatura s-a menținut sub 10°C prin adăugare de așchii de gheață. Soluția de sare de diazoniu a fost adăugată apoi în porțiuni pe o perioadă de peste 30 min la un amestec în fierbere de bromură de cupru (I) (6,4 g, 22 mmoli) și soluție 48% de acid bromhidric (5 ml). Amestecul rezultat s-a refluxattimp de încă 30 min, apoi s-a răcit și s-a extras cu apă, s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 98:2, obținându-se compusul 233A (1,6 g, 20%) sub formă de ulei.
B. 4-Bromo-3-(2-metilpropoxi)toluen
S-a adăugat bromură de izobutil (0,70 ml, 6,4 mmoli) la un amestec de compus 233A (800 mg, 4,3 mmoli), carbonat de potasiu (1,2 g, 8,5 mmoli) și DMF (2 ml). Amestecul s-a agitat timp de 36 h la 45°C și apoi s-a răcit și s-a extras cu acetat de etil (3
162 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 28- 0 1 0 7 - 1 9 9 9 - χ 50 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat peste sulfat de sodiu, obținându-se compusul 233B (960 mg, 93%) sub formă de ulei.
C. 4-Bromometil-2-(2-metilpropoxi)-1-bromobenzen
Compusul 233B (960 mg, 3,9 mmoli) s-a supus la o bromurare cu NBS conform Metodei Generale 13. Produsul brut 233C (1,1g, 86%) s-a utilizat fără altă purificare. D. 4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2-(2-metilpropoxi)-1 bromobenzen
Compusul 233C (1,1 g, 3,4 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul 233D (550 mg, 40%) sub formă de ulei.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-r(2-metil)propoxil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,r-bifenill-2-sulfonam
Prin cuplarea Suzuki a compusului 233D (550 mg, 1,3 mmoli) conform Metodei Generale 1 s-a obținut compusul 233E (660 mg, 60%) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:3 ca eluant.
F. 4'-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3l4-dimetilizoxazol-5-il)2'-f(2-metil)propoxilf1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 233E (660 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). S-a adăugat apă la reziduul brut și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (270 mg, 60%) sub formă de solid alb, punct topire 58-61°C; LRMS m/z 607 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 26,32 min (Metoda B); puritate HPLC >98%. Exemplul 234 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3l4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-[(2metoxietoxi)][1,T-bifenill-2-sulfonamidă
163 ^-20 0 9 - 0 0 5 2 8 — “0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 —
A. 4-Bromo-3-(2-metoxietoxi)toluen
Compusul 233A (800 mg, 4,3 mmoli) s-a alchilat cu 1-bromo-2-metoxietan (0,89 g, 6,4 mmoli) conform procedeului din exemplul 233, etapa B,obținându-se compusul 234A (840 mg, 81%) sub formă de ulei.
B. 4-Bromometil-2-(2-metoxietoxi)-1-bromobenzen
Compusul 234A (840 mg, 3,4 mmoli) a fost supus la bromurare cu NBS conform Metodei Generale 13. Produsul brut 234B (510 mg, 46%) s-a utilizat fără altă purificare. C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-2-(2-metoxietoxi)-1bromobenzen
Compusul 234B (510 mg, 1,6 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 4:1 ca eluant, obținându-se compusul 234C (600 mg, 88%) sub formă de ulei.
D. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-[(2-metoxietoxi)-N-K2-trimetilsilil)etoximetilin,T-bifenill-2-sulfonamidă
Prin cuplarea Suzuki a compusului 234C (600 mg, 1,4 mmoli) conform Metodei Generale 1 s-a obținut compusul 234D (550 mg, 54%) sub formă de ulei după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:3 ca eluant.
E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-[(2-metoxietoxi)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 234D (550 mg, 0,8 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). S-a adăugat apă la reziduul brut și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (125 mg, 30%) sub formă de solid alb, punct topire 55-58°C; MS m/e 609 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 22,75 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.
164
Exemplul 235
4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiH-2'-butil-N-(3,4-dimetilizoxazol-5il)-f 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-(1-butenil)benzonitril
Compusul 2A (4,0 g, 19 mmoli) a reacționat cu bromură de propiltrifenilfosfoniu urmat de procedeul din exemplul 27, etapa A. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1 obținându-se compusul 235A (2,2 g, 49%) sub formă de amestec E/Z.
B. 4-Bromo-3-butilbenzonitril
Un amestec de compus 235A (2,2 g, 9,3 mmoli) și 210 mg de PtO2 în 40 ml EtOH s-a hidrogenat la 35 psi timp de 40 min. Prin filtrare și concentrare s-au obținut 1,4 g de compus 235B (62%).
C. 4-Bromo-3-butilbenzaldehidă
Compusul 235B (1,4 g, 5,8 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform cu Metoda Generală 14, obținându-se produsul brut 235C (1,2 g, 90%) sub formă de ulei.
D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-butil-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetill[1,T-bifenil]-2sulfonamidă
Compusul 235C (1,2 g, 5,1 mmoli) s-a supus la cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 235D sub formă de ulei brut.
E. N-O^-Dimetil-S-izoxazoliD^'-butiM'-hidroximetil-N-^-trimetilsiliDetoximetiUflJ'bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 235D (probă întreagă) s-a redus cu borohidrură de sodiu în metanol conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 235E (1,4 g, 50% din compusul 235C) sub formă de ulei.
165
0--2 0 0 9 - 0 0 5 2 .0 - - 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(metansulfonil)oximetil-2'-butil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil][1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 235E (1,4 g, 2,5 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3 obținându-se compusul 235F (1,4 g, 90%) sub formă de ulei.
G. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metil1-2'-butil-N-[(2trimetilsilil)etoximetill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 235F (1,3 g, 2,1 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. S-a obținut compusul 235G (1,3 g, 85%) sub formă de ulei.
H. 4'-lî2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2'-butil-N-(3,4-dimetil-5izoxazol i I) i 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 235G (1,2 g, 1,7 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă obținându-se compusul din titlu (620 mg, 62%) sub formă de solid, punct topire 58-61°C; MS m/e 591 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 26,67 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.
Exemplul 236 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3-metilizoxazol-5-il)-2't rif I uo rometi IΓ1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
A. Acid f2-[[(3-metil-5-izoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi1metillaminolsulfoninfenil]boric
Compusul 25B (14 g, 31 mmoli) s-a transformat în acidul boric corespunzător conform procedeului din exemplul 45, etapa B. Produsul brut 236A (16,5 g, puritate estimată 60%) s-a obținut ca un ulei de culoarea ambrei și s-a utilizat fără altă purificare. B. 4'-Formil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetin[1,T166 ^-2009-00528- θ!' 0 7 - 1 9 9 9 -bifenil-2-sulfonamidă
Compusul 236A (8,0 g, 20 mmoli) s-a supus la o cuplare Suzuki cu compusul P6 conform Metodei Generale 1. După cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, s-a obținut 1,8 g de amestec de compus 236B și o impuritate înalt cristalină. Prin triturare cu hexani/acetat de etil 2:1 pentru a îndepărta această impuritate s-a obținut compusul 236B (1,0 g) sub formă de ulei portocaliu.
C. 4'-Hidroximetil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2'-tnfluorometil-N-f(2-trimetilsilil) etoximetiHri, 1 '-bifenil-2-sulfonamidă
Compusul 236B (880 mg, 1,6 mmoli) s-a redus cu borohidrură de sodiu (0,3 eq) în etanol conform Metodei Generale 11. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compusul 236C (450 mg) sub formă de ulei galben.
D. 4'-(Metansulfoniloxi)metil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2l-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil) etoxi meti Π Γ1,1 '-bifenil-2-sulfonamidă
Compusul 236C (450 mg ) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul brut 236D s-a utilizat în întregime în etapa următoare de reacție.
E. 4'-f(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2,- .
trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetinn,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 236D s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compusul 236E (170 mg) sub formă de ulei galben.
F. 4'-f(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil1-N-(3-metil-5izoxazolil)-2'-trifluorometil[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 236E (100 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol) obținându-se compusul din titlu sub formă de sare clorhidrat (77 mg), care nu a necesitat o purificare adițională; MS m/e 589 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,72 min (Metoda C); puritate HPLC 97%.
Exemplul 237
N-(4-Bromo-3-metil-5-izoxazolil)-4'-lî2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'trifluorometiin,î-bifenill-2-sulfonamidă
167
S-a adăugat brom (33 mg/ml soluție în acid acetic, 18 mg, 0,11 mmoli), în porțiuni, la o soluție de compus 236 (53 mg, 0,09 mmoli) și acetat de sodiu (35 mg, 0,42 mmoli) în acid acetic (4 ml), la temperatura camerei. Solventul s-a evaporat, s-a adăugat soluție apoasă de fosfat de potasiu și pH-ul s-a corectat la 8. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (31 mg) sub formă de pulbere albă, după liofilizare;MS m/e 667, 669 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,83 min (Metoda C); puritate HPLC 94%.
Exemplul 238 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(4-cloro-3-metil-5-izoxazolil)2'-trifluorometilf1,r-bifenill-2-sulfonamidă
S-a adăugat albitor Clorox (soluție 5,25 % de hipoclorit de sodiu, 225 pl) în porțiuni, la o soluție de compus 236 (32 mg, 0,054 mmoli) în THF (2 ml) la temperatura camerei. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă , urmată de cromatografie preparativă, pe silicagel, în strat subțire, utilizând 10% metanol în diclorometan ca eluant, obținându-se compusul din titlu (1,0 mg) sub formă de pulbere albă, după liofilizare; MS m/e 624 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,53 min (Metoda A);
168 ^,-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ~ -01“ 0 7 - 1 9 9 9 -
puritate HPLC 95%.
Exemplul 239
4'-i(2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiro[4l4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'(N-metoxi-N-metilaminometil)il, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă
A. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-i(2metoxietoxi)metillf1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul P21 (230 mg, 0,48 mmoli) a fost supus la o aminare reductivă cu Nmetoxi-N-metilamină conform Metodei Generale 5 și s-a obținut compusul 239A (169 mg, 69%) sub formă de ulei.
B. 4l-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2,-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-[(2metoxietoxi)metiHri,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 239A (165 mg, 0,33 mmoli) s-a transformat în bromură corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 239B (174 mg, 92%) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
C. 4,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metiH-N-(3l4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-r(2-metoxietoxi)metil1i1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 239B (170 mg, 0,30 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se compusul 239C (155 mg, 72%) sub formă de ulei galben.
D. 4'-î(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)f 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 239C (150 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă obținându-se compusul din titlu
169 ο- -2 Ο 0 9 - ο 0 5 2 8 -0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 Λ/ (117 mg, 89%) sub formă de solid alb: MS m/e 608 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 17,75 min (Metoda E); puritate HPLC >97%.
Exemplul 240
4'-[(2-BuÎil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-2,-(2,2-difluoroetoximetil)-N(3,4-dimetilizoxazol-5-il)F1,T-bifenill-2-sulfonamidă
A. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzoat de metil
Un amestec de 4-bromo-3-metilbenzoat de metil (168 g, 735 mmoli), Nbromosuccinimidă (141 g, 792 mmoli), peroxid de benzoil (3,5 g, 15 mmoli) și tetraclorură de carbon (900 ml) s-a refluxat timp de 17 h. Amestecul s-a răcit și s-a filtrat și filtratul s-a spălat o dată cu apă și o dată cu soluție salină. Filtratul a fost apoi uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat , obținându-se un ulei portocaliu (261 g), care s-a dovedit (1H RMN) a fi circa 70% mol 4-bromo-3-(bromometil)benzoat de metil.
Uleiul portocaliu, brut (261 g) s-a dizolvat în 400 ml DMF și s-a tratat cu acetat de potasiu (74 g, 750 mmoli), la 0°C. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat, timp de 54 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a preluat în hexani/acetat de etil 1:1 și s-a spălat de două ori cu soluție salină pe jumătate saturată , apoi o dată cu soluție salină saturată. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se un ulei nou, portocaliu (208 g), care s-a dovedit a conține circa 70 % mol 4-bromo-3-(acetoximetil)benzoat de metil.
Amestecul brut de acetat (208 g) s-a dizolvat în metanol (11) și s-a tratat cu carbonat de potasiu (12 g, 87 mmoli) la 0°C. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat, timp de 18 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a tratat cu 130 ml soluție 1N de acid clorhidric la 0°C. Amestecul s-a extras o dată cu hexani/acetat de etil 1:3, o dată cu hexani/acetat de etil 1:1 și o dată cu acetat de etil. Straturile organice
170
reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 . Fracțiunile de produs s-au reunit , s-au evaporat și s-au triturat cu hexani/acetat de etil 1:1 , obținându-se compusul 240A (102 g) sub formă de solid alb.
B. 4-Bromo-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetillbenzoat de metil
S-a adăugat hidrat de acid p-toluensulfonic (50 mg) la o soluție de compus 240A (10 g, 41 mmoli) și 3,4-dihidro-2H-piran (10 g, 120 mmoli) în diclorometan (100 ml) la 0°C. După 1 h, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, straturile s-au separat și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se compusul 240B brut (16 g) sub formă de ulei galben deschis.
C. N-fSA-Dimetil-S-izoxazoliD-l-metoxicarbonil^’-Fitetrahidro^H-piran^-iDoximetin-N-
[(2-trimetilsilil)etoximetilU1,T-bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 240B brut (10 g, aproximativ 25 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1. După cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:1 ca eluant, obținându-se compusul 240C (14 g) sub formă de ulei galben.
D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroxicarbonil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil1-NF(2-trimetilsilil)etoximetillf1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
O soluție de compus 240C (10,5 g, 17 mmoli) în THF (200 ml) s-a tratat cu DIBAL-H (23,4 ml de soluție 1,5 M în toluen, 35 mmoli) la -78°C. Temperatura s-a lăsat să se ridice la -25°C și amestecul s-a agitat timp de 2 h. S-au adăugat apă (10 ml) și eter (100 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. S-au adăugat acetat de etil și hexani și amestecul s-a spălat de trei ori cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se produsul brut 240D (9 g) sub formă de ulei colorat în maro închis.
E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(metansulfoniloxi)metil-2'-r(tetrahidro-2H-piran-2il)oximetil1-N-F(2-trimetilsilil)etoximetillf1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 240D (4,5 g, 7,5 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3. Produsul 240E brut s-a utilizat în întregime în etapa de reacție următoare.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil1-N-f(2-trimetilsilil)etoximetilin,T-bifenin-2sulfonamidă
171 ^2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - C
- 0 ι 0 7 - 1 9 9 9 “ ~ J . Compusul 240E s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,.3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:2 ca eluant, obținându-se compusul 240F (6,0 g) sub formă de ulei galben deschis.
G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metin-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil1F1,T-bifenill-2-sulfonamidă
O soluție de compus 240F (6,0 g, 7,7 moli) și soluție 2N de acid clorhidric (6 ml, 12 mmoli) în metanol (150 ml) s-a agitat timp de 16 h , la temperatura camerei. Amestecul s-a neutralizat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și metanolul a fost evaporat. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras de două ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat obținându-se compusul 240G (5,0 g) sub formă de ulei portocaliu brut.
H. 2'-Bromometil-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 240G (590 mg, 0,85 mmoli) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 240H (373 mg, 58%) sub formă de ulei galben după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
I. 4'-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiH-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 240H (370 mg, 0,49 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2,2-difluoroetanol conform Metodei Generale 4. Compusul 2401 (209 mg, 56%) s-a obținut sub formă de ulei galben după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
J. 4'-lî2-Butil-4-oxo-1l3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiH-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N(3,4-dimetiizoxazol-5-il)F1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 2401 (205 mg, 0,27 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (104 mg, 60%) sub formă de solid alb; MS m/e 629 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 17,18 min (Metoda E); puritate HPLC >97%.
Exemplul 241 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metin-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(2fluoroetil)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
172
0--2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - 0 1 “ ο 7 - 1 9 9 9-
A. 3-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzoat de metil
Un amestec gazos de ozon/oxigen a fost barbotat printr-o soluție de compus 230A (8,3 g, 26 mmoli) în metanol (100 ml), la -78°C, până când a persistat o culoare albastru deschis. Soluția a fost pulverizată cu azot pentru a îndepărta excesul de ozon, apoi s-a adăugat trifenilfosfină (10 g, 38 mmoli) , în porțiuni. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, apoi s-a concentrat. S-a adăugat etanol (100 ml) la reziduu și amestecul rezultat s-a răcit la 0°C. S-a adăugat borohidrură de sodiu (1,9 g, 51 mmoli). După 1 h, amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei.și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a preluat în soluție apoasă 10% de fosfat diacid de potasiu și s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul 241A (4,5 g) sub formă de ulei incolor.
B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-hidroxietil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2trimetilsilil)etoximetil1[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă
Prin cuplarea Suzuki a compusului 241A (4,5 g, 14 mmoli) conform procedeului din Exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 241B (4,1 g) sub formă de solid galben , după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant.
C. N-(3.4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4’-(metoxicarbonil)-N-[(2trimetilsi liDetoximetiliri, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Un amestec de compus 241B (1,0 g, 1,8 mmoli) și trifluorură de (dietilamino)sulf (0,71 ml, 5,4 mmoli) s-a agitat la temperatura camerei timp de 20 h. Amestecul s-a turnat în gheață. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul 241C (230 mg) sub formă de ulei galben.
173 ^-2 0 0 9 -0 0 5 2 8 - - j
- 0 1 0 7 - 1 9 9 9 - D. N-(3,4-Di.metil-5-izoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(hidroximetil)-N-F(2-trimetilsilil) etoximetiHF 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 241C (230 mg, 0,41 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform procedeului din exemplul 230, etapa E, obținându-se compusul 241D brut (320 mg) sub formă de ulei galben.
E. N-(314-Dimetil-5-izoxazolil)-2,-(2-fluoroetil)-4'-(metansulfoniloxi)metil-N-[(2trimetilsiliDetoximetiHF 1,1 '-bifeniH-2-sulfonamidă
Compusul 241D (320 mg) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul 241E brut s-a utilizat în întregime direct în etapa următoare.
F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(2-fluoroetil)-N-f(2-trimetilsilil)etoximetillF1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 241E s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4, obținându-se compusul 241F (300 mg) sub formă de ulei galben, care s-a utilizat fără altă purificare.
G. 44(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-ir)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(2-fluoroetil)[1,T-bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 241F (300 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se compusul din titlu (16 mg) sub formă de solid cafeniu; LRMS m/e 581 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 2,05 min (Metoda H); puritate HPLC 97%.
Exemplul 242 4'-F(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4l4]non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(2hid roxieti l)F1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă
174
009-00528--^5 ' “0 1 ~ ο 7 - 1 9 9 9 -A. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-metoxjcarbonil-2'-r2-[(tetrahidro-2H-^^ .
N-[(2-trimetilsilil)etoximetil1[1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
S-a adăugat p-toluensulfonat de piridiniu (2 mg) la o soluție de compus 241B (1,0 g, 1,8 mmoli) și 3,4-dihidro-2H-piran (0,48 ml, 5,4 mmoli) în diclorometan (4 ml) la 0°C. După 48 h, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, straturile s-au separat și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1, obținându-se compusul 242A (320 mg) sub formă de ulei galben deschis.
B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(hidroximetil)-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil1-NK2-trimetilsilil)etoximetil1[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 242A (320 mg, 0,50 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform cu procedeul din exemplul 230, etapa E, obținându-se compusul brut 242B (250 mg) sub formă de ulei galben.
C. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil) -^-(metansulfoniloxhmetiD^’-^-Ktetrahidro^H-piran^il)oxiletill-N-f(2-trimetilsilil)etoximetil1f1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 242B (250 mg) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul 242C brut s-a utilizat în întregime direct în etapa următoare.
D. 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2,-r2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxiletill-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil1[1,1'-bifenill-2sulfonamidă
Compusul 242C s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4. Compusul 242D brut s-a utilizat fără altă purificare. E. 4,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(2-hidroxietil)n,T-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 242D s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 3% metanol în diclorometan ca eluant, obținându-se compusul din titlu (45 mg) sub formă de solid alb, după liofilizare; MS m/e 579 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 1,42 min (Metoda H); puritate HPLC >98%.
Exemplul 243
4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(3metilbutil)n,T-bifeniH-2-sulfonamidă
175
A. 4-Bromo-3-(3-metil-1-butenil)benzonitril
Compusul 2A (2,0 g, 9,5 mmoli) a reacționat cu bromură de izobutiltrifenilfosfoniu urmată de procedeul din exemplul 27, etapa A. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1, obținându-se compusul 243A (2,2 g, 91%) sub formă de amestec E/Z.
B. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzonitril
Un amestec de compus 243A (2,2 g) și 220 mg de PtO2 în 30 ml EtOH s-a hidrogenat la 35 psi timp de 20 min. Prin filtrare și concentrare s-au obținut 1,9 g de compus 243B (86%).
C. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzaldehidă
Compusul 243B (1,9 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, obținându-se compusul brut 243C (810 mg, 43%) sub formă de ulei.
D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(3-metilbutil)-N4(2-metoxietoxi)metill[1,1'bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 243C (810 mg) s-a supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1 obținându-se compusul 243D sub formă de ulei brut.
E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi) metillf 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 243D (probă întreagă) s-a redus cu borohidrură de sodiu în metanol conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 243E (490 mg, 30% din 243C) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant. F. 4,-Bromometil-N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi) metil1[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 243E (490 mg) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 243F (430 mg, 78%) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
176 ^-2009-00528--0ι - 0 7 - 1 9 9 9 - G. 4'-[(2-Butjl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-(3-metilbutil)-N-[(2metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-b ife n i l]-2-su Ifo n a m id ă Compusul 243F (430 mg) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Compusul 243G (300 mg, 58%) s-a produs sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-( 3-meti I b uti I) [1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 243G s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (165 mg, 63%) sub formă de solid alb; punct topire 50-53°C; MS m/e 605 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 27,42 min (Metoda B); puritate HPLC >97%.
Exemplul 244 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(2metilpropil)[1,T-bifeniîl-2-sulfonamidă
A. 4-[(2-Metil-2-propenil)oxi1benzonitril
Un amestec de 4-cianofenol (9,0 g, 75 mmoli), carbonat de potasiu (21 g, 150 mmoli) și DMF (50 ml) s-a tratat cu bromură de metalil (7,8 ml, 77 mmoli) la 0°C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h, apoi s-a adăugat la apă și s-a extras cu acetat de etil (3 x 100 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au evaporat, obținându-se compusul 244A (13 g, 99%) sub formă de ulei.
B. 4-Ciano-2-(2-metil-2-propenil)fenol
O soluție de compus 244A (13 g, 75 mmoli) și BHT (165 mg) în 1,2,4-triclorobenzen (40 ml) s-a încălzit la 200°C timp de 5 zile. Amestecul s-a răcit și s-a diluat cu acetat de
177 ύν2 0 0 9 ' 0 0 5 2 8 --0 1 “ 0 7 - 1. 9 9 9 -etil, apoi stratul organic s-a extras cu soluție 10% de NaOH (3 x 200 ml). Faza apoasă s-a acidulat cu acid clorhidric și s-a extras cu eter (3 x 100 ml). Extractele de eter reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1 ca eluant, obținându-se compusul 244C (5,8 g, 45%) sub formă de solid.
C. 4-Ciano-2-(2-metilpropil)fenol
Un amestec de compus 244B (1,1 g) și 110 mg de PtO2 în 20 ml EtOH s-a hidrogenat la 35 psi timp de 15 min. Prin filtrare și concentrare s-au obținut 0,73 g de compus 244C (66%).
D. 4-Hidroxi-3-(2-metilpropil)benzaldehidă
Compusul 244C (0,73 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, obținându-se compus brut 244D (530 mg, 72%) sub formă de ulei.
E. 3-(2-Metilpropil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzaldehidă
Compusul 244D (530 mg) s-a transformat în esterul trifluorometansulfonat corespunzător conform procedeului din exemplul 229, etapa E. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 4:1 ca eluant, obținându-se compusul 244E (295 g, 33%) sub formă de ulei.
F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-44ormil-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metir|[1,1'bifenil1-2-sulfonamidă
Prin cuplarea Suzuki a compusului 244E (295 mg) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 244F (170 mg, 36%) sub formă de solid galben, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
G. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(2-metilpropil)-N-f(2- metoxietoxi) metiliri, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 244F (170 mg) s-a redus cu borohidrură de sodiu în metanol conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 244G (67 mg, 39%) sub formă de ulei. H. 4'-Bromo-metil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-metilpropil)-N-[(2metoxietoxi)metilin,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 244G (67 mg) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Geenrale 2, obținându-se compusul 244H (42 mg, 56%) sub formă de ulei.
I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4l4]non-1-en-3-il)metill-2'-(2-metilpropil)- N-[(2metoxietoxDmetiH- N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1'-bifenill-2-sulfonamidă
178 ^“2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -0107-ί999“·
Compusul 244H (42 mg) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 en-4-ona conform Metodei Generale 4. Compusul 244I (36 mg, 45%) s-a produs sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant. J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspir0f4,4lnon-1-en-3-il)metil]-2'-(2-metilpropil)-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)f1,T-bifenil-2-sulfonamidă
Compusul 244I s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (25 mg, 86%) sub formă de solid alb; punct topire 58-61°C; MS m/e 591 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 28,21 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.
Exemplul 245
4'-[(2-(3,3-Difluorobutil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il1metil]-N-(3,4dimetilizoxazol-S-iD^'^-etoximetiDFI.ILbifenill^-sulfonamidă
A. 1-[(3,3-difluorobutanoil)amino]ciclopentan-1-carboxilat de metil
O soluție de acid 4,4-difluoropentanoic (600 mg, 4,4 mmoli, preparat conform Larsson U., Carlson R., Leroy J., J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) în diclorometan (10 ml) s-a tratat la temperatura camerei cu clorură de oxalil (4,4 ml de soluție 2,0 M în diclorometan, 8,8 mmoli) și DMF (10 μΙ). După 20 min amestecul s-a evaporat și s-a adăugat 10 ml diclorometan proaspăt. Amestecul s-a răcit la 0°C și s-a adăugat clorhidrat de 1-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (1,6 g, 8,8 mmoli), urmat de trietilamină (3,6 ml, 26 mmoli) și DMAP (10 mg). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. S-a adăugat soluție de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras de trei ori cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 1:2 ca eluant, obținându-se compusul 245A (520 mg, 46%) sub formă de ulei portocaliu.
B. 2-(3,3-Difluorobutil)-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-4-onă
179 λ -2009-00528-- pj -0 1 ' 0 7 - 1 9 9 9 -Compusul 245A (520 mg, 2,0 mmoli) s-a tratat conform procedeului din exemplul 22, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant, obținându-se compusul 245B (150 mg, 33%) sub formă de ulei galben.
C. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-illmetill-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-2'-(etoximetil)-N-(2-metoxietoxi)metil[1,Tl-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 245B (75 mg, 0,42 mmoli) s-a alchilat cu 4'-bromometil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-etoximetil-N-(2-metoxietoxi)metil[1 ,r]-bifenil]-2-sulfonamidă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 226) conform Metodei Generale 4. Compusul 245C brut (220 mg) s-a utilizat fără altă purificare.
D. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-inmetil]-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-2'-(etoximetil)[1,T1-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 245C (220 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel, în strat subțire utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (57 mg) sub formă de pulbere liofilizată; MS m/e 629 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,79 min (Metoda A); puritate HPLC 96%.
Exemplul 246
N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxilmetill-2'-(3,3,3trifluoropropil)f1ir-bifenill-2-sulfonamidă
A. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxflmetil]-2'-(3,3,3trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsili)etoximetillf1,T-bifenil1-2-sulfonamidă
Compusul 229H (400 mg, 0,60 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 3-metoxi-2,6dimetil-4-(4H)-piridinona conform Metodei Generale 22. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:2 ca eluant, obținându-se
180 ο Ο 9~β 0 5 2 8 - -01-07-1999-compusul 246Α (130 mg) sub formă de ulei galben deschis.
B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxilmetil1-2'-(3,3,3trifluoropropil)M,î-bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 246A (130 mg, 0,18 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 5% metanol în cloroform ca eluant, obținându-se compusul din titlu (82 mg) sub formă de pulgere oranj pal după liofilizare; MS m/e 590 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,35 min (Metoda A); puritate HPLC 97%.
Exemplul 247 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'[(1,1 -dimetiletoxpmetillf 1,1 '-bifenilj-2-sulfonamidă
A. 4-bromo-3-[(1,1-dimetiletoxi)metillbenzoat de metil
La o soluție de compus 240A (4,90 g, 20 mmoli) în 40 ml ciclohexan și 20 ml diclorometan s-a adăugat 2,2,2-tricloroacetimidat de terț-butil (4,81 g, 22 mmoli) urnat de 0,4 ml trifluorură de bor dietil eterat. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. S-a adăugat 1 g de bicarbonat de sodiu solid și amestecul s-a agitat timp de 10 min. Amestecul s-a cromatografiat direct pe silicagel eluând cu hexani/acetat de etil 20:1 și s-a obținut compusul 247A sub formă de ulei (5,33 g, 88%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metill-4'-metoxicarbonil-N-[(2trimetilsilil)etoximetil][1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă
Compusul 247A (5,3 g, 17,5 mmoli) s-a supus la cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1. Prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant s-a obținut compusul 247B (6,4 g, 88%) sub formă de ulei.
C. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2l-[(1,1-dimetiletoxi)metil1-4'-hidroximetil-N-(2trimetilsilil)etoximetin[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă
181
0 9 - 0 0 5 2 8 -ζ -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - Compusul 247Β (6,4 g, 10,7 mmoli) s-a redus cu DIBAL-H conform procedeului din exemplul 230, etapa E, obținându-se compusul 247C brut (5,5 g, 89%) sub formă de ulei portocaliu.
D. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metill-N-[(2trimetilsilil)etoximetinri,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 247C (5,5 g, 9,6 mmoli) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 247D (5,6 g, 92%) sub formă de ulei galben , după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.
E. 4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2-1(1,1-dimetiletoxi)metil1-N-[(2-trimetilsilil)etoximetill[1,T-bifenill-2-sulfonamidă
Compusul 247D (380 mg, 0,60 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se compusul 247E (410 mg, 92%) sub formă de ulei galben deschis.
F. 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(1,1-dimetiletoxi)metillf1,T-bifenin-2-sulfonamidă
Compusul 247E (410 mg, 0,55 mmoli) s-a deprotejat cu TBAF conform Metodei Generale 10. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (230 mg, 66%) sub formă de solid alb; MS m/e 621 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 20,97 min (Metoda E); puritate HPLC 96%.
182 îc ~ 2 Ο Ο 9 ~ Ο Ο 5 2 8 - -o 1 “ O 7 - 1 9 9 9 - -
| E X E M P L U | S T R î u C T u R A | D E N u M 1 R E | M A T . E R 1 A L 1 N 1 T 1 A J. | Metode generale aplicate (rand.,%) | M/z (ΜΗΓ | HPLC iz puritate | HPLC timp de retentie min (metoda) |
| 248 | ; [((3,4-dimetil-5; izoxazolil)amino] _ ! sulfonil-2- | P2 | 22 (39); ; 566 3. : | 95 | 2.79 i (C) | ||
| • | | |||||||
| 15 (96); | |||||||
| metoximetil] [1,1 ’-bifen i I ]-4il]rnetil]^-tf;/-ipfopi|-1Himidazol-5- C arboxamida | |||||||
| 12 (38) | |||||||
| 249 | Γ yi Μβ | %1-[[2·([(3,4-dimetil-5lzoxazolil)amino] j SUIfonil-2i metoximetil] t<,r-bifenîl]-4- • ίlJB1etil^-Λ-e-+îl·Nl tnitil-2-propil- i 1 H’îmidazol-5£AYboxamida | P2 | 22(39); 8, EtOH, 15 (96); 12 (34) i | 580 | 96 | 2.90 (C) |
183
Λ 2 0 0 9 -ο 1 ~ 0 7
| 250 | ^Νγ-ε< -9ZL | 1-Η2·[[(3,4-dImetll-5izoxazolil)amino] sulfonil-2- bifenil]-4- propil-1Himidazol-5carboxamida | P13 | 22 (56); 8, EtOH, 15 (94); 12(38) | 536 | 95 |
| 251 Î 1 | Qb-d ,^.9 5 | Î[(3,4-dimetil-5. i?exazoÎil)amino] $yffonil-2- | P13 | 22 (56); 8, EtOH. 15 (94); 12 (37 ) | 550 | 97 |
| 1 i 1 1 i | ί 1 | inetil-2-propil- ?ttimidazol-5- j tqy^oxamlda l | 1 | i 1 | _________[ |
2.90 (Ο
2.99 (Ο
184
REVENDICĂRI
Claims (43)
- REVENDICĂRI tv2009-00528 -0 1 “07-1 9 9 91.Un compus caracterizat prin următoarea formulă I sau o sare a acestuia:în care:Ri este:185 (χ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “Οι 07-1999--R2 este: hidrogen, halogen, -CHO, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alchenil, alchinil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialchil, nitro, CH(ORi3)(OR14), -(CH2)Y; cu condiția ca atunci când R-ι este B, R2 nu este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, hidroxialchil, nitro, -(CH2)wNRi9R20 sau NHSO2R22;R3 este o grupare heteroaril;R4 și R5 sunt fiecare independent o grupare alchil, cicloalchil sau alcoxialchil, sau R4 și Rs împreună formează un inel: ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil sau tetrahidropiranil;Re este o grupare: alchil, haloalchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;R7 este o grupare: -CO2Ri5, -(C=O)NR16Ri7, -CH2OH, tetrazolil, oxadiazolil sau triazolil în care numita grupare tetrazolil, oxadiazolil sau triazolil opțional poate fi substituită cu hidrogen, alchil sau halogen;Re, Rg, R10 și R12 sunt fiecare independent hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, arii, heteroaril, arilalchil, alchiltioalchil, alcoxi sau alcoxialchil;R11 și R11a sunt fiecare independent hidrogen, alcoxi, sau împreună formează un inel carbonil;R13 și Ri4 sunt grupări alchil sau împreună formează un inel cu de la cinci la șase membri;R15, R16 și R17 sunt independent hidrogen, alchil, cicloalchil sau arii sau R16 și R17 pot forma împreună un inel cu de la patru la șase membri;n este 1 sau 2;w este O, 1, sau 2;Y este o grupare -COOH, -COOR18, -NR19R20, -NR2i(C=O)R22, -NR2-i(C=O)NRi9R20, NR2i(C=O)OR ie, -NR21SO2R22, -SO2R22j Q, R sau S;Q este o grupare:186 €^-20 0 9 - 0 0 5 2 8 -- W -o 1 0 7 - 1 9 9 9 - -R este o grupare:Ș este o grupare:Ri8, Rw, R2o> R21, și R22 sunt fiecare independent hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șapte membri;R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte membri;Z este oxigen, o grupare:saux este 2, 3 sau 4;187 ^- 2 0 0 9 “ 0 0 5 2 8 -“01’ 0 7 - 1 9 9 9 --R25, R26 și R27 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte membri;în care numitele inele arii ca atare sau ca parte a unei alte grupări sau numitele inele heteroaril ca atare sau ca parte a unei alte grupări pot opțional fiecare să fie substituit cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, halogen, cu una sau mai multe grupări ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluormetil.
- 2. Un compus conform revendicării 1, în care:R1 este o grupare:R2 este: hidrogen, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil, sau -(CH2)WY;R3 este o grupare: izoxazolil piridizinil, pirazinil sau pirimidinil, fiecare opțional substituit cu unu până la trei dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluormetil sau nitro;R4 și R5 sunt fiecare independent o grupare alchil, cicloalchil, sau R4 și R5 împreună formează un inel: ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;Re este o grupare: alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;R7 este o grupare: -CO2R15, -(C=O)NRi6Ri7, sau -CH2OH;188 (^-2009-00528- “0 1 ” 0 7 - 1 9 9 9 “R8, Rg, R10 și R12, sunt fiecare independent: hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;R11 și Rua sunt fiecare independent: hidrogen, alcoxi, sau împreună formează o grupare carbonil;R-I5, Ri6 și Ri7 sunt independent: hidrogen, alchil sau cicloalchil sau Ris și R17 împreună pot forma un inel heterocilcic cu de la patru la șase membri;n este 1 sau 2;w este 0,1, sau 2;Y este o grupare -COOR18, -NR2i(C=O)R22, -NR2i(C=0)NRi9R2o, -NR2i(C=O)OR i8, NR21SO2R22, -SO2R22 sau Q;Q este:oR18, R19, R20, R21, și R22 sunt fiecare independent hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șapte membri;R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri;Z este oxigen, o grupare:x este 2,3 sau 4;R25, R26 și R27 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte membri.189 (Κ,- 1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 “0 1 0 7 - 1 9 9 9 --
- 3. Un compus conform revendicării 1, în care: Ri este o grupare:R2 este: hidrogen, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, hidroxialchil, sau -(CH2)WY;R3 este o grupare: izoxazolil, opțional substituit cu unul sau doi dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluormetil sau nitro;R4 și R5 sunt fiecare independent o grupare alchil, cicloalchil, sau R4 și R5 împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil ;R6 este o grupare alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;R7 este o grupare -CO2Ri5 sau -(C=O)NR16Ri7;Re, R9 și R10 sunt fiecare independent: hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;R11 și Ri1a împreună formează o grupare carbonil;R15, R16 și R17 sunt independent hidrogen, alchil, sau cicloalchil sau Ri6 și R17 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șase - membri;n este 2;w este 0, 1, sau 2;Y este o grupare: -NR21(C=O)R22, -NR2i(C=0)NRigR2o, -NR2i(C=O)ORi8, -NR21SO2R22, -SO2R22 sau Q;Q este:190 οΆΑί^-3-·-R18, R-i9> R20, R21 și R22 sunt fiecare independent hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șapte - membri;R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri;Z este oxigen, o grupare:A sau i x este 2,3 sau 4;R25, R26 și R27 sunt fiecare independent: hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri.
- 4. Un compus conform revendicării 1, în care:R1 este o grupare:R2 este o grupare alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil, sau -(CH2)WY;R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți alchil sau halogen;191 (Χ- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 •Ol* 07-1 999-R4 și R5 sunt fiecare independent: alchil, cicloalchil, sau R4 și R5 împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;Re este o grupare alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;R7 este o grupare -(C=O)NRigRi7;R8, și R10 sunt independent H, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;n este 2;w este O, 1, sau 2;Y este: -NR2i(C=O)R22> -NR2i(C=O) NRigR2o, -NR2i(C=O)OR -ig, -NR21SO2R22 sau Q;Q este:R-i8> R19, R20, R21 și R22 sunt fiecare independent: hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru-, cinci-, șase- sau la șapte membri;R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri;Z este o grupare:x este 2;R25, R26 și R27 sunt fiecare independent: hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu trei-, patru-, cinci-, șase- sau șapte -membri.192
- 5. Un compus conform revendicării 1, în care R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
- 6. Un compus conform revendicării 1, în care:R1 este o grupare:pR2 este hidrogen;R3 este o grupare heteroaril;Re este o grupare alchil sau cicloalchil;R7 este o grupare -CO2R15, -C(O)NRi6Ri7, sau oxadiazol în care numita grupare oxadiazol poate fi opțional substituită cu hidrogen sau cu alchil;R9 este o grupare alchil; șiR15, Rie și R17, sunt independent hidrogen, alchil, sau arii sau Rw și R17 împreună pot forma un inel heterociclic cu 5 sau 6 - membri.
- 7. Un compus conform revendicării 6, în care:R3 esteo grupare izoxazolil opțional substituită cu unul sau trei dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, sau alchil; șiR6 este o grupare: etil, n-propil, n-butil, izobutil, n-pentil, 2-feniletil, benzii, ciclopropil, sau izobutil.
- 8. Un compus conform revendicării 6, în care:Rg este o grupare: 2-metil-propil, izopropil, sau sec-butil; șiR15, R16 și R17, sunt independent hidrogen, metil, etil, n-propil, n-hexil, 3,3-dimetilbutil, sau benzii sau Ri6 și R17 împreună pot forma o grupare: furan-2-il, piperazinil, sau193piperidinil, fiecare opțional substituită cu unu la trei dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, sau alchil.
- 9. Un compus conform revendicării 6, în care:R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, sau alchil.
- 10. Un compus conform revendicării 5, în care: Ri este o grupare:
- 11. Un compus conform revendicării 10, în care:R2 este o grupare: alchil, haloalchil, alcoxialchil sau haloalcoxialchil.
- 12. Un compus conform revendicării 10, în care:R2 este o grupare -CH2Y.
- 13. Un compus conform revendicării 12, în care: Y este Q.
- 14. Un compus conform revendicării 5, în care R1 este o grupare:
- 15. Un compus conform revendicării 14, în care R2 este o grupare alchil, haloalchil, alcoxialchil sau haloalcoxialchil.
- 16. Un compus conform revendicării 14, în care R, este o grupare -CH2Y.194 v-2 O O 9 “ O O 5 2 8 - -O 1’07-1 999-”
- 17. Un compus conform revendicării 16, în care Y este Q.
- 18. Un compus conform revendicării 1, în care 1¾ este o grupare: alcoxialchil alchil, haloalchil sau haloalcoxialchil.
- 19. Un compus conform revendicării 18, în care R3 este o grupare: izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
- 20. Un compus conform revendicării 1, în care R2 este o grupare -CH2Y.
- 21. Un compus conform revendicării 20, în care R3 este o grupare: izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
- 22. Un compus conform revendicării 20, în care Y este Q.
- 23. Un compus conform revendicării 22, în care R3 este o grupare: izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituit cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
- 24. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din:(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-lpi ro lid in i I )meti l]-N-(3,4-d i meti l-5-izoxazol il)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;195 ¢^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 0 -“ 0 1 07-1 999-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-24(3-metil-2-oxo-limidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;(S)-2-[N424[N-(3-metil-54zoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-44l]metil]-N-(1oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;(S)-2-[N-[24[N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;44(7-metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(7-carboxi-2-etoxibenzimidazol-14l)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,rbifenil]-2-sulfonamidă;44(7-metoxicarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(7-carboxi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,1'bifenil]-2-sulfonamidă;24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1 -il)metil]-4'-[(2-etoxi-7(metoxicarbonil)benzimidazol-l -il)metil]-N-(3,4-d imetil-5-izoxazolil)-[1,1 '-bifen il]-2sulfonamidă;24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-14l)metil]-44(2-etoxi-7-(carboxi)benzimidazol-lil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-14l)metil]-44(2-etoxi-7-(Nmetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2sulfonamidă;24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(N,Ndimetilcarbamoil)benzimidazol-14l)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;44(2-etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trinnetilpirazol-4-il)[1,1 '-bifenil]-2sulfonamidă;44(2-etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(3-metilizoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;44(5-acetil-2-n-propil-4-clorimidazol-1 -il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,1 bifenil]-2-sulfonamidă;1964'-[(5-metoxicarbonil-2-n-propil-4-clorimidazol-1 -il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;44(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;Ester metilic al N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-(1 -oxopentil)-L-valinei;Ester metilic al N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-44(2-propil-4oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il )metil][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-44(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,T-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)aminolsulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;24cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;2'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin3- i I )meti l][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-rnetil[1,T-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil- N2-(1 -oxopentil)-L-valinamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil]-24[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;197A“2 O O g - ο ο 5 2 8 - - 7 $ -01’07-1999-N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-leucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2,-[[(3,4-dimetil·5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1,bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bife n il]-4-il] meti l]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il] meti l]-N-meti I-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxohexil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxobutil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1)rbifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;198N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1 -oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-hexil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,T-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-hidroximetil[1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N-(3,4-imetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(metoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[1,r-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(hidroximetil)[l,T-bifenil]-2-sulfonamidă;2'-clor-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4,-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4chinolinil)oxi]metil][1 ,r-bifenil]-2-sulfonamN2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-fluor[1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(1 H-pirazol-1 -il metil)[1,1 ’ bifenil]-4-il]metil]-N-metil- N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;199 α - 2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 - - Ο ι Ο 7 - 1 9 9 9 - N2-(ciclo pro pi Icarbon i I )-N 2-[[2'-[[(3,4-d im eti l-5-izoxazol i I )a m i no]su Ifo nil][ 1,1 bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxobutil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2(metoximetil)[1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[l,r-bifenil]-4il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[2-clor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4-i l]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,T-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-(ciclobutilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;Acid 1 -[[2-clor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4-i I] m eti l]-4etil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxilic;(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen il]-4-il] metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;4-clor-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifeni l]-4-il] m eti l]-2propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;N-ÎS^-dimetil-S-izoxazolil^'-fluoM'-KIASAy.e-hexahidro-S-oxo^-propil-lcicloheptimidazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;2-butil-4-clor-l-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]1H -imidazol-5-carboxamidă;200 ari 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- q ι 0 7 - 1 9 9 9N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(2-metil-4-chinolinil)oxi]rnetil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;N-(3,4-d i meti l-5-izoxazo I îl )-4'-[[(2-etil-4-ch i no I in i I )oxi] metil][1,1 '-b ife n il]-2sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4chinolinil )oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(2-propil-4-chinolinil)oxi]metil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7-oxopirido[2,3d] pi ri m id i η-8-il )metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolid inil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-24(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-44[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-N-metil3H-benzimidazol-4-carboxamidă;Ester metilic al acidului 1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]4-il]metil]-2-etil-1H -benzimidazol-7-carboxilic;Ester 2-feniletilic al acidului 1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;Ester 2-(2-oxo-l-pirolidinil)etilic al acidului 1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-iI]metil]-2-etiI-1H -benzimidazol-7-carboxilic;Ester 3-(2-oxo-1-pirolidinil)propilic al acidului 1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,T-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;2'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,r-bifenil]-2sulfonamidă;2'-(cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4,-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-l-cicloheptimidazolil)metil][1 ,T -bifenil]-2-sulfonamidă;3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-N-metil2-propil-3H-imidazol-4-carboxamidă;1 -[[2-clor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;201Cx-2 O Ο 9 Ο Ο 5 2 8 ~3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-2-propil3H-imidazol-4-carboxamidă;3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-Nmetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-N,Ndimetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;Acid 2-[[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]propilamino]-3-piridin carboxilic;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1 cicloheptimidazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2,7-dietil-5H-pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N42-butil-3-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-3,4dihidro-4-oxo-6-chÎnazolinil]-N'-metil-N41-metiletil)uree;2-[[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]propilamino]N-metil-3-piridincarboxamidă;44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N43,4-dimetil-5-izoxazolil)[l,Tbifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-24(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-44[(3-metoxi2,6-d imetil-4-pirid in ii )oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-54zoxazolil)-24(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo-2-propil-1 -cicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(metoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-5-metil3H-imidazol-4-carboxamidă;44(2-butil-3,4-dihidro-4-oxo-3-chinazolinil)nnetil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,rbifenil]-2-sulfonamidă;202 oCl Ο ο 9 - ο Ο 5 2 8 - Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-oxo-1 pirolidinilmetil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1 -oxopentil)-L-valinamidă;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3dimetil-2-oxo-1 -pirolid i nil)metil][l, 1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-[2-[[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][l,T-bifenil]-2-il]metil]metilamino]etil]acetamidă;Ester etilic al acidului 4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)aminolsulfonil][1,1 '-bifenil]-2-acetic;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamidă;2'-clor-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4,-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil]-2'-(trifluormetil)[1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'etoximetil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(etoximetil)[1 ,T -bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il )metil]-2'-trifl uo rmeti I [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3trif I uorpro p i I)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;444-etil-1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1 ,T -bifenil]4-il]metil]-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă;444-etil-1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1,1 ’-bifenil]4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,1 '-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;203 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 —-01-07-1399--4,-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă; și sărurile acestora.
- 25. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din::(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4)non-1-en3-il)metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[2-(2-etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3- i I )metil][ 1,1 -bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-lpirolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-(1oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;(S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;44(7-metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[(7-carboxi-2-etoxibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;44(7-metoxicarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(7-carboxi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1>Tbifenil]-2-sulfonamidă;204 £1-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- 1(^ -01’ 0 7 - 1 9 9 9 -2'-[(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1 -il)metil]-4'-[(2-etoxi-7(metoxicarbonil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;24(3,3-dirnetil-2-oxopirolidin-l-il)rnetil]-44(2-etoxi-7-(carboxi)benzimidazol-1il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil]-44(2-etoxi-7-(Nmetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,r-bifenil]-2sulfonamidă;24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil]-44(2-etoxi-7-(N,Ndimetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2sulfonamidă;44(2-etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(3-metilizoxazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(5-acetil-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,rbifenil]-2-sulfonamidă;44(5-metoxicarbonil-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;Ester metilic al N-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;Ester metilic al N-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;N-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][l,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamidă;N24[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N ,N-dimetilN2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;205 ¢^-20 0 9 - 0 0 5 2 8 - -0 1’07-1 999-2’-(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil][1,1 ’ -bifenil]-2-sulfonamidă;2'-ciano-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4,-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin3-il)metil][1,1 ’ -bifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-metil[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil]-2'-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4)5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxohexil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-leucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;2062 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ”-0 1 ’ 0 7 - 1 9 9 9 - N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-leucinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-leucinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopropil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)annino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-valinannidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-hexil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-hidroximetil[1,r-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4,-[(1,4,5,6)7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-24metoximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'metil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;2071 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - 0 ι 07-1 999“”N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[1,1,-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(hidroximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;2'-clor-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4,-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4chinolinil)oxi]metil][1,1 '-bifenilJ-2-sulfonamidă;N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-fluor[1,T-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamîdă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,rbifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxobutil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2(metoximetil)[1,T-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[1,1'-bifenil]-4il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oxobutil)-L-valinannidă;N2-[[2-Clor-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1,-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,1 '-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-(ciclobutilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;Acid 1-[[2-clor-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-4etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilic;(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;2086V“2 0 0 9 - 0 0 528 -01O 7 - 1 999(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4il]metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;4-clor-1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4-il] meti l]-2propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-fluor-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;2-Butil-4-clor-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]1H -imidazol-5-carboxamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-metil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinolinil)oxi]metil][1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-propil-4-chinolinil)oxi]metil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7-oxopirido[2,3d]pirimidin-8-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[[(2-Etil-4-chinolinil)oxi]metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-N-metil3H-benzimidazol-4-carboxamidă;Ester fenilmetilic al acidului1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic ;209 ^-2009-00528-- 0 ι “ 0 7 - 1 θ 9 9Ester 2-feniletilic al acidului 1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;Ester 2-(2-oxo-1-pirolidinil)etilic al acidului 1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)amino]sulfonil][1 , 1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;Ester 3-(2-oxo-1-pirolidinil)propilic al acidului 1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;2'-ciano-N-(4,5-dimetil-3-îzoxazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamidă;24cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44(1,4>5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-1 -ciclo he pti m id azo I il )metil][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-N-metil2-propil-3H-imidazol-4-carboxamidă;1-[[2-clor-24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2propil-1 H-imidazol-5-carboxamidă;3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-ilmetil-5-etil-2-propil3H-imidazol-4-carboxamidă;3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-Nmetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-N,Ndimetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;Acid 2-[[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4il]metil]propilamino]-3-piridincarboxilic;4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1 cicloheptimidazolil)metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2,7-dietil-5H-pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-[2-butil-3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-3,4dihidro-4-oxo-6-chinazolinil]-N'-metil-N41-metiletil)uree;210LX -2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 -“Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - 2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]propilamino]N-metil-3-piridincarboxamidă;44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-(4)5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[[(3-metoxi2,6-d imetil-4-ρ i rid i n il )oxi]metil] [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo-2-propil-1-cicloheptinnidazolil)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(metoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfoni][1,T-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-5-metil3H-imidazol-4-carboxamidă;44(2-butil-3>4-dihidro-4-oxo-3-chinazolinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;44(3,5-dibutiJ-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-24(3,3-dimetil2-oxo-1 -pirolid in il )metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-[2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Hi m id azo [4,5-b]pirid i η-3-il )meti I] [ 1,1 '-bifenil]-2-il]metil]metilamino]etil]acetamidă;Ester etilic al acidului 4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-b ife n il] -2-aceti c;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1oxopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamidă;2'-clor-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil]-24trifluormetil)[1,1'bifenil]-2-sulfonamidă;211CK-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --o 1 07-1 999-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'etoximetil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-24etoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[4-etil-1 -[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1,1 -bifenil]4-il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-1-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1,1’-bifenil]4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;4,-[4-etil-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,T-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;444-etil-l-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-carboxamidă; și sărurile acestora.
- 26. Utilizarea unui compus, definit conform revendicării 1, pentru obținerea unui medicament destinat pentru tratamentul unei tulburări dependente de endotelină sau a unei tulburări dependente de angiotensină II.
- 27. Utilizarea unui compus, definit conform revendicării 1, pentru obținerea unui medicament destinat pentru tratamentul sau pentru inhibarea unei tulburări selectate dintr-un grup care constă din: tulburarea dependentă de endotelină, tulburarea dependentă de angiotensină II, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, hipertensiune pulmonară primară, hipertensiune cu nivel scăzut de renină, disfuncție erectilă, disfunctie sexuală la bărbați si femei, insuficientă cardiacă, ateroscleroză, restenoză, endotoxemie, dezvoltarea celulară, cancer, migrenă, astmul, ischemie, hemoragia meningeală, hipertrofia benignă de prostată, tulburarea renală, tulburarea glomerulară, maladia Berger, insuficiența renală acută, și insuficiența renală cronică.
- 28. O compoziție farmaceutică destinată pentru tratamentul tulburării dependente de endotelină sau tulburării dependente de angiotensină II, care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic sau un diluant și cel puțin un compus definit conform revendicării 1 într-o cantitate eficientă acestor tulburări.212 ^“2 009-00528- -01' 0 7 - 1 9 9 9 “Al
- 29. Un compus cu formula:iii (LV) r/ț o2Α^Ύ”3 ^51 în care:R2 și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1;Rso este o grupare: hidroxi, clor, brom, iod, -OSO2-alchil, sau -OSO2-aril ; șiR51 este: hidrogen, sau o grupare protectoare de azot adecvată.
- 30. Compus conform revendicării 29, în care R51 este o grupare: -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2-aril.
- 31. Un compus cu formula:în care:R1 R2 și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1; și R51 este o grupare protectoare de azot adecvată.
- 32. Compus conform revendicării 31, în care R51 este o grupare: -CH2OCHCH2OCH3, CH2OCH2CH2Si(CH3)3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2-aril.
- 33. Un compus cu formula:213^52 (LVII) în care:Ri, și R2, au semnificațiile definite conform revendicării 1; și R52 este: clor, brom, iod, sau o grupare -OSO2CF3.
- 34. Un compus conform revendicării 33 în care R1 este o grupare:
- 35. Un procedeu pentru prepararea unui compus definit conform revendicării 1, care cuprinde următoarele etape:a) substituția unei grupări scindabile R50 cu anionul unui compus R1-H dintr-un compus cu formula:în care R^ R2 și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1, R50 este o grupare hidroxi, clor, brom, iod, -OSO2-alchil sau o grupare -OSO2-aril, și R51, este hidrogen sau o grupare protectoare de azot adecvată, folosind reacția Mitsunobu sau reacția de substituție nucleofilă Sn1 sau Sn2, cu îndepărtarea numitei grupări protectoare de azot corespunzătoare ;b) substituția grupării protectoare de azot R51 dintr-un compus cu formula:2142 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 - -Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - -în care R1; R2 și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1, și R51, este o grupare protectoare de azot adecvată ;c) cuplarea oxidativă a unui compus cu formula:R52 (LVII) cu un compus cu formula:O2I R51 (LIX) în care R^ R2 și R3 au semnificațiile definite conform unui compus cu formula I și R51 este o grupare protectoare de azot adecvată; când R82 este clor, brom, iod sau o grupare -OSO2CF3, R54 este un acid boronic, un ester boronic sau un derivat stanan; când R52 este un acid boronic, un ester boronic sau un derivat stanan, R54 este clor, brom, iod sau o grupare -OSO2CF3.d) acilarea unui compus cu formula:în care R1 și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1, și R51; este hidrogen sau o grupare protectoare de azot adecvată, cu un agent de alchilare cu formula R55(C=O)R22, R19N=C=O, R55-CO2R18, R5sSO2R22, în care R18, R19 și R22 au semnificațiile215 tv 2 Ο Ο 9 ~ Ο Ο 5 2 8 - - Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - -definite conform revendicării 1 și R55 este o grupare de activare a unui acid, sau este constituită folosind un agent de activare acid, cu îndepărtarea numitei grupări protectoare de azot corespunzătoare ; saue) aminarea reductivă a unui compus cu formula:în care Ri și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1, și R51 este hidrogen sau o grupare protectoare de azot adecvată, cu o amină cu formula:în care R23, R24, și x au semnificațiile definite conform revendicării 1, cu îndepărtarea numitei grupări protectoare de azot corespunzătoare.
- 36. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din:44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazol i I )-2 -etil [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-242-etoxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;216- 2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “ Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 ~ ~44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4.5-dimetil-3izoxazolil)-2'-etil[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4.5-dimetil-3izoxazolil)-2'-(2,2-dimetilpropil)[l,T-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4.5-dimetil-3izoxazolil)-242-etoxietil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2,-etil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242-etoxietil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1,1 ’ -bifenil]-2-sulfonamidă;24(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-etil-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-242-etoxietil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;24(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-^.S-dimetM-izoxazolil^'-etil^^lASAy.S-hexahidro-S-oxo^-propil-lcicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo2-propil-1-cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242-etoxietil)-44(1>4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-1-cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;24(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8oxo-2-propil-1-cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;217N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-etil-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil][1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo2-propil-1 -cicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-(2-etoxietil)-4'-[(1>4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-l-cicloheptimidazolil)metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;24(1 J-dimetiletoxi)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8oxo-2-propil-1 -cicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-(1-hidroxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-( 1 -h id roxi-1 -metil etil)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-241hidroxietil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-241hidroxi-1 -meti letil)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-241-hidroxietil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-241-hidroxi-1-metiletil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil]-241,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiiO[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-241-hidroxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;218-2009-00528-- ο 107 - 1 994'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-2'-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(1hid roxietil)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(1hidroxi-1 -metiletil)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonannidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1-hidroxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1>2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,r-bifenil]-2-sulfonannidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3trif I uorpro pi l)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3trifluorpropil)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1 cicloheptimidazolil)metil]-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'pro pil [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3dzoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'pro pil [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1ciclo hepti m id azo I ii )meti l]-2 '-prop i I [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;2190-2009-00528“- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 -N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil-242fl uo retoxi meti I )[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44((3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-242fluoretoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil]-2'-(2-fluoretoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(1>4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil]-2'-(2-fluoretoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(2,2-difluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5-dimetil3-izoxazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(2,2-difluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetil5-izoxazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-Trifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-Trifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-24etoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-Trifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-T rifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2'-propil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-Trifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-24etoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-T rifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2'-(etoximetiI)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-T rifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-2'-propil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;44(2-(3,3,3-T rifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2'-propil[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44((3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-241>1d ifluorpropi I)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;220 ^-2009-00528-- W 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 —N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4,-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(1,1d if I uorpro ρ i I)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1,1-difluorpropil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1,1-difluorpropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-241 >1-difluorpropil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-241,1-difluorpropil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;și sărurile acestora;4'-[4-etil-1 -[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,1 '-bifen il]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-l-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,1 'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;444-etil-l-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,T-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-l-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;444-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,1 'bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;444-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1 '-bifen i I]4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazoIiI)amino]sulfonil-2-etiI][ 1,1 ’ -bifenil]-4-iI]metiI]N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;4'-[4-etil-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,1 '-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;221^.“2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -or 0 7 - 1 9 9 9444-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,rbifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;444-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1'-bifenil]4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;444-etil-l-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,T-bifenil]-4-il]metil]2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;444-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,T-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă;444-etil-4[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,1 ’ bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxannidă;4,-[4-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,r-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă; și sărurile acestora.
- 37. Un compus cu formula LXX:în care R2 are semnificațiile definite în revendicarea 1;R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen; șiR1 este orice grupare care conferă compusului rezultat afinitate (IC50), atât pentru receptorul AT1 cât și pentru receptorul ETa, mai mică de 5 micromoli pentru ambii receptori.
- 38. Un compus conform revendicării 5, în care R1 este o grupare:222Μ
- 39. Un compus conform revendicării 38, în care R2 este o grupare alchil, haloalchil, alcoxialchil sau haloalcoxialchil.
- 40. Un compus conform revendicării 38, în care R2 este o grupare -CH2Y.
- 41. Un compus conform revendicării 38, în care Y este Q.
- 42. Un compus conform revendicării 1, în care:Ri este o grupare:- ;R2 este hidrogen;R3 este o grupare: izoxazol-3-il substitută cu halogen și o grupare alchil;Re este o grupare alchil;R7este o grupare-C(O)NRieRi7;Rg este o grupare alchil; șiR16 și R17, sunt grupări alchil.
- 43. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din::(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il]metil]-N-[2metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-(1oxopentil)amino]-3,N-diemetilbutanamidă;223(S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1bif en i l]-4-il] metil]N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;Ester metilic al N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N-(1 -oxopentil)-L-valinei;Ester metilic al N-[[24[(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenilj-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenilj-4-il] metil]-N2-( 1 -oxopentil)-Lvalinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il] metil]-N-metil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxo-pentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopropil)-L-izoleucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-izoleucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(3)4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-izoleucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izQleucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1 J'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopropil)-L-leucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino[sulfonil][1, Tbifeni]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;224CC-2009-00528 ^3-0^07-1 9 9 9 N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-leucinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(3)4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxobutil)-L-leucinannidă;N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1 -oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1oxepentil)-L-valinamidă;N24[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-hexil-N2(l-oxopentil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N,Ndimetil-L-valinamidă;N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1 -oxobutil)-L-valinamidă;225CK- 2 009-00528- - 0 r 0 7 - 1 9 9 9 - N2-(ciclobutilcarbonil)-N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1-[(4-metil-1 - piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1-[(4-metil-1-piperadinil)carbonil]propil]pentanamidă;N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil) metil]-N2-(1-oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;N2-[[2,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinam (S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;Ester metilic al N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfo^ ,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;N2-(ciclopropilcarbanil)-N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1)T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-izoleucinamidă;226 ^-2009-00528-~0 1’07-1 999-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfc>nil][1 ,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izoleucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)annino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-leucinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;N2-[[2,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,l'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-leucinamidă;N2-[[2'-[[4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bif en i l]-4-i I] meti l]-N-meti l-N 2(l-oxoprapil)-L-valinamidă;N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-valinamidă;227 (\“2 Ο Ο 9 O Ο 5 2 8 - Ν2-[[2'-[[(4,5-d imetil-3-izoxazol il )amino]su lfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxohexil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen il]-4-il] meti l]-N-meti I-N2(l-oxobutil)-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il] metil]-N-hexi I-N2(l-oxopentil)-L- valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-hidroximetil[1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1 -oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il] meti l]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamidă; și sărurile acestora.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9184798P | 1998-07-06 | 1998-07-06 | |
| RO200001256 | 1999-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO125159A2 true RO125159A2 (ro) | 2010-01-29 |
Family
ID=64362092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200900528A RO125159A2 (ro) | 1998-07-06 | 1999-07-01 | Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO125159A2 (ro) |
-
1999
- 1999-07-01 RO ROA200900528A patent/RO125159A2/ro unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU767456B2 (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists | |
| EP1237888B1 (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists | |
| US6638937B2 (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists | |
| US10196354B2 (en) | 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof | |
| CA2992889A1 (en) | Phenoxymethyl derivatives | |
| US11613527B2 (en) | Enzyme inhibitors | |
| JP2014521595A (ja) | 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド | |
| EP3704106A1 (en) | Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators | |
| US20220298141A1 (en) | Enzyme inhibitors | |
| CA2929753A1 (en) | Substituted uracils and use thereof | |
| RO125159A2 (ro) | Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină | |
| CN119630645A (zh) | 黄病毒抑制剂 | |
| MXPA00012396A (en) | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |