RO125159A2

RO125159A2 - Bifenilsulfonamide ca antagonişti dubli ai receptorilor pentru angiotensină şi endotelină

Info

Publication number: RO125159A2
Application number: ROA200900528A
Authority: RO
Inventors: Natesan Murugesan; John E. Tellew; John E. Macor; Zhengxiang Gu
Original assignee: Bristol - Myers Squibb Co.
Priority date: 1998-07-06
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2010-01-29

Abstract

Invenţia se referă la compuşi de bifenilsulfonamidă, reprezentaţi prin formula generală Isemnificaţia radicalilor fiind prezentată în descriere, şi la un procedeu de obţinere a acestora. Derivaţii conform invenţiei acţionează ca antagonişti ai receptorilor combinaţi pentru angiotensină şi endotelină, fiind utilizaţi în tratarea hipertensiunii.

Description

Cu începere de la data publicării cererii de brevet, cererea asigură, în mod provizoriu, solicitantului, protecția conferită potrivit dispozițiilor art.32 din Legea nr.64/1991, cu excepția cazurilor în care cererea de brevet de invenție a fost respinsă, retrasă sau considerată ca fiind retrasă, întinderea protecției conferite de cererea de brevet de invenție este determinată de revendicările conținute în cererea publicată în conformitate cu art.23 alin.fl)’-(3).

BIFENILSULFONAMIDE CA ANTAGONIȘTI DUBLI Al RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINĂ Șl ENDOTELINĂ

Prezenta invenție se referă la compuși de bifenilsulfonamidă care sunt antagoniști ai receptorilor combinați pentru angiotensină și endotelină, la metode care utilizează astfel de compuși în tratamentul afecțiunilor cum este hipertensiunea sau alte boli, precum și compoziții farmaceutice care conțin astfel de compuși.

Prezenta invenție se referă la compuși de bifenilsulfonamidă cu formula următoare I și sărurile acestora:

în care

O loo3

R₂ este hidrogen, halogen, -CHO, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alchenil, alchinil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, ariloxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialchil, nitro, -CH(OR₁₃)(OR₁₄), -(CH₂)_wY; cu condiția că atunci când R₁ este B, R₂ nu este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, hidroxialchil, nitro, -(CH₂)_wNR₁₉R₂₀ sau NHSO₂R₂₂;

R₃ este heteroaril;

R₄ și R₅ sunt fiecare, în. mod independent, alchil, cicloalchil sau alcoxialchil sau R₄ și R₅împreună formează un piclu de ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil sau tetrahidropiranil;

R₆ este alchil, haloalchil, cicloalchil, aralchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R₇ este -CO₂R₁₅, -(C=O)NR₁₆R₁₇, -NR₁₅(C=O)NR₁₆R₁₇, -CH₂OH, -(C=O)R₁₅, tetrazolil, oxadiazolil sau triazolil, în care tetrazolilul, oxadiazolilul sau triazolilul sus-numiți pot fi, eventual, substituiți cu hidrogen, alchil sau halogen;

^Rs . R9, Rw §i R12 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, arii, heteroaril, arilalchil, alchiltioalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R_n și R_11a sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alcoxi sau împreună formează carbonil;

R₁₃ și R₁₄ sunt alchil sau împreună formează un ciclu cu cinci la șase atomi;

R15, R₁₆ și R₁₇ sunt, în mod independent, hidrogen, alchil, cicloalchil, aralchil, heterocicloalchil, arii sau (CH₂)_WQ sau R₁₆ și R₁₇ pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șase atomi;

n este 1 sau 2;

w este 0, 1 sau 2;

Y este heteroaril, -COOH, -COOR,,, -CONR₁₉R₂₉, -NR₁₉R₂₀, -NR₁₉-OR₂₀, -NR₂,(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R_20l -N(R₁₉)-(alk)-NR₂,(C=O)R₂₂, -NR₂,(C=O)OR,„ -NR₂₁SO₂R₂₂,-SO₂R₂₂, Q, R_sau S;

^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --07-07-1999-.

Q este

R este

S este

^R18 . ^R19 . ^R20 . ^R21 și ^R22^sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil, haloalchil, alcoxialchil, cicloalchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, heteroaril sau R19 și R₂₀ pot forma împreună un inel heterociclic cu patru la șase atomi;

^R23 Și ^R24 ^sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte atomi;

Z este oxigen, ^sau

Y \ ^2?

x este 2, 3 sau 4, ^R25. ^R26 Și ^R27 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R₂₆ și R₂₇pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte atomi; în care ciclurile sus-numite; arii singur sau ca parte a unei alte grupări; sau heteroaril singur sau ca parte a unei alte grupări pot fiecare fi, eventual, substituite cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, halogen, grupări ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.

Compușii cu formula I și sărurile acestora pot fi utilizați ca antagoniști ai receptorului pentru endotelină și angiotensină combinate.

Compuși preferați

Compușii cu formula I și sărurile acestora în care unul sau mai mulți și în special toți, ^Ri . ^r2 . ^r3 - ^r4 , ^r5 , ^r ₆ , R₇, R₈, R₉, R₁₀, R„ , R_11a, R₁₂, R₁₅, R₁₆, R₁₇ , r₁₈ , R₁₉, r_2q , r₂₁₎ ^R22 . ^R23 - ^R24 - ^R25 > ^R26 > ^R27 - ⁿ, w, Y, Q, Z și x sunt aleși dintre următoarele definiții, sunt compușii preferați ai prezentei invenții:

,R₂ este alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil sau -(CH₂)_WY;

R₃ este izoxazolil, piridizinil, pirazinil sau pirimidinil, fiecare , eventual, substituit cu unul până la trei din următorii substituenți:

hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluorometil sau nitro;

R₄ și R₅ sunt, fiecare, independent, alchil, cicloalchil sau R₄ și R₅ împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;

R₆ este alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;

R₇ este -CO₂R₁₅, -(C=O)NR₁₆R₁₇ sau -CH₂OH;

R₈, R₉, R₁₀ și R₁₂ sunt, fiecare, independent, hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R_n și R_11a sunt, fiecare, independent, hidrogen, alcoxi, sau împreună formează carbonil; R₁₅, R₁₆ și R₁₇ sunt, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R₁₆ și R₁₇ pot forma împreună un un inel heterociclic cu patru până la șase atomi;

n este 1 sau 2 ;

w este 0, 1 sau 2;

Yeste -COOR₁₈, -NR₂₁(C=O)R₂₂,-NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀,

-NR₂₁(C=O)OR₁₈ , -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂ sau Q;

R₁₈ > R19 - R20 > R21 Și R22 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil sau R₁₉ și ^ 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - ο 1 - 0 7 - 1 9 9 9 -

R₂₀ pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șapte membri;

R₂₃ și R₂₄ sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri;

x este 2, 3 sau 4;

R₂₅, R₂₆ și R₂₇ sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R₂₆ și R₂₇ pot forma împreună un inel cicloalchil cu trei până la șapte membri.

Compușii cu formula I și sărurile acestora în care unul sau mai mulți și în special toți, R₁ , R₂ , R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, Rg, Rg, Rio> Rn > Rn_a > R12 > R15 > Rw > R17 > Rie > R19 > R₂₀, R₂₁ , R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂7 > n, w, Y , Q, Z și x sunt aleși dintre următoarele definiții, sunt compușii mult mai preferați ai prezentei invenții:

R₂ este alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, hidroxialchil sau -(CH₂)_wY ;

R₃ este izoxazolil, eventual, substituit cu unul sau doi din următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluorometil sau nitro;

R₆ este alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;

R₇ este -CO₂R₁₅, -(C=O)NR₁₆R₁₇;

R₈, Rg, R₁₀ și R₁₂ sunt, fiecare, independent, hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R„ și R_11a împreună formează carbonil;

R₁₅, R₁₆ și R₁₇ sunt, independent, hidrogen, alchil sau cicloalchil sau R₁₆ și R₁₇ pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șase atomi;

n este 2 ;

w este 0, 1 sau 2;

Y este -NR₂₁(C=O)R₂2, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀,

-NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂ sau_Q;

i l / X ‘Q este

R₁₈ > R19 > R20 > ^R2i Și ^R22 sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil sau R₁₉ și

Z este oxigen, sau

x este 2, 3 sau 4;

Compușii cu formula I și sărurile acestora în care unul sau mai mulți și în special toți, R₁ , R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, Rn > Rn_a > R12 > ^Ris > ^R16 > ^Rn > ^Rie > ^R19 > R₂₀, R₂₁ , R₂₂, R₂₃ , R₂₄. R₂5 - ^R26 > ^R27, n, w, Y , Q, Z și x sunt aleși dintre următoarele definiții, sunt compușii cei mai preferați ai prezentei invenții:

R! este

R

G

R₇ —

R₂ este alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil sau -(CH₂)_WY;

R₃ este izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il, independent, substituit cu doi dintre următorii substituenți :alchil sau halogen;

R₆ este alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;

R₇ este -CO₂R₁₅ sau -(C=O)NR₁₆R₁₇;

R₈ și R₁₀ sunt, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

n este 2 ;

w este 0, 1 sau 2;

Y este -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀,

-NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂ ,sau Q; „

Q este

R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁ și R₂₂ sunt fiecare, independent, hidrogen, alchil, cicloalchil sau R₁₉ și R₂₀ pot forma împreună un inel heterociclic cu patru până la șapte membri;

K⁷ /

Z este A/ ~ sau , X x este 2;

Se dau următoarele definiții ale termenilor utilizați în această descriere.

Definiția inițială prevăzută pentru o grupare sau termen se aplică aici la acea grupare sau termen din întreaga descriere prezentă, individual sau ca parte a unei alte grupe, numai dacă nu se indică altfel.

Termenii “alk” sau “alchil” se referă la grupări de hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificară, având 1 până la 12 atomi de carbon, preferabil 1 până la 8 atomi de carbon .

ιλ-2 009-00528--01-07-1999-.

Grupări alchil inferioare, adică, grupări alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sunt cele mai preferate.

Termenul “alcoxi” se referă la o grupare alchil legată printr-un atom de oxigen (-O).

Termenii “ar” sau “arii” se referă la fenil, naftil și bifenil. Fenilul este o grupare arii preferată. Grupările arii pot fi eventual substituite cu unul sau mai mulți (cum ar fi unul până la trei) din următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.

Termenul “cicloalchil” se referă la grupări de hidrocarburi ciclice, complet saturate, având 3 până la 8 atomi de carbon în ciclu.

Termenii “halogen” și “halo” se referă la fluor, clor, brom și iod. Haloalchil se referă la o catenă alchilică substituită cu de la unul la trei halogeni.

Termenul “heteroaril” se referă la furii, tienil, pirolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazinil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, imidazolil, triazolil și tetrazolil, fiecare dintre aceștia putând fi eventual substituit corespunzător cu unul sau mai mulți (ca de pildă unul până la trei) dintre următorii : hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.

Termenii “heterociclic” sau “heterociclo” se referă la grupări ciclice nearomatice, eventual substituite, de exemplu, sisteme ciclice: monociclice cu 4 la 7 atomi, biciclice cu 7 la 11 atomi sau triciclice cu 10 la 15 atomi, care au cel puțin un heteroatom într-un ciclu ce conține cel puțin un atom de carbon. Fiecare inel al grupării heterociclice conținând un heteroatom poate avea 1,2 3 sau 4 heteroatomi aleși dintre atomi de azot, atomi de oxigen și/sau atomi de sulf, în care heteroatomii azot și sulf pot, eventual, fi oxidați și heteroatomii de azot pot fi eventual cuaternizați. Gruparea heterociclică poate fi atașată la oricare heteroatom sau atom de carbon al ciclului sau sistemului ciclic.

Exemple de grupări heterociclice monociclice includ azetidinil, pirolidinil, oxetanil, imidazolinil, oxazolidinil, izoxazolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil. sulfonă, 1,3-dioxolan și tetrahidro-1,1 -dioxotienil și alții asemenea.

Termenul “ciclu” sau “inel” înseamnă homociclic (adică, așa cum se utilizează aici, toți atomii ciclului sunt atomi de carbon) sau “heterociclic” (adică, așa cum se utilizează aici, atomii ciclului includ atomi de carbon și unul până la patru heteroatomi aleși dintre N, ^ 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --Q 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - O și /sau S, de asemenea cu referire la heterociclu), în care așa cum se utilizează aici, fiecare dintre aceștia (homociclic sau heterociclic) poate fi saturat sau nesaturat parțial sau complet (de exemplu heteroaril) și fiecare dintre aceștia (homociclic sau heterociclic) poate eventual fi substituit cu unul sau mai mulți atomi sau grupări (de pildă unul până la trei) hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluorometil.

în cadrul descrierii, grupări și substituenții acestora pot fi alese pentru a furniza compuși și radicali stabili.

Compușii cu formula I formează săruri care intră, de asemenea, în scopul acestei invenții. Referirea la un compus cu formula I aici se înțelege că include referirea și la sărurile acestora, dacă nu există o altă indicație. Termenul “sare (săruri)”, așa cum se utilizează aici, desemnează săruri acide și/sau bazice formate cu acizi anorganici și/sau anorganici și baze. în plus, când un compus cu formula I conține ambii un radical bazic și acid, pot fi formați ioni amfoteri (“săruri interne”) și sunt incluși în termenul “sare (săruri)”, așa cum se utilizează aici.Sunt preferate sărurile farmaceutic acceptabile (adică netoxice, fiziologic acceptabile), deși alte săruri sunt , de asemenea, utilizabile, de exemplu, în etapele de izolare sau purificare care pot fi folosite în timpul preparării. Săruri ale compușilor cu formula I pot fi formate, de exemplu, prin reacționarea unui compus I cu o cantitate de acid sau bază, cum este o cantitate echivalentă, într-un mediu cum ar fi unul în care sarea precipită sau într-un mediu apos urmată de liofilizare.

Compușii cu formula I care conțin un radical bazic pot forma săruri cu o varietate de acizi organici sau anorganici. Exemple de săruri de adiție acide includ acetați (cum ar fi cei formați cu acid acetic sau acid trihaloacetic, de exemplu, acid trifluoroacetic), adipați, alginați, ascorbați, aspartați, benzoați, benzensulfonați, bisulfați, borați, butirați, citrați, camforați, camforsulfonați, ciclopentanpropionați, digluconați, dodecilsulfați, etansulfonați, fumarăți, glucoheptanoați, glicerofosfați, hemisulfați, heptanoați, hexanoați, clorhidrați (formați cu acidul clorhidric), bromhidrați (formați cu acid bromhidric), iodhidrați, 2hidroxietansulfonați, lactați, maleați (formați cu acidul maleic), metansulfonați (formați cu acid metansulfonic), 2-naftalensulfonați, nicotinați, nitrați, oxalați, pectinați, persulfați, 3fenilpropionați, fosfați, picrați, pivalați, propionați, salicilați, succinați, sulfați (cum sunt cei formați cu acidul sulfuric), sulfonați (cum sunt cei menționați aici), tartrați, tiocianați, toluensulfonați cum sunt tosilați, undecanoați și alții asemenea.

Compușii cu formula I care conțin un radical acid pot forma săruri cu o varietate de

0^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --01-07-1999-baze organice sau anorganice. Exemple de săruri bazice includ săruri de amoniu, săruri de metale alcaline cum sunt săruri de sodiu, litiu și potasiu, săruri de metale alcalinopământoase cum sunt săruri de calciu și de magneziu, săruri cu baze organice (de exemplu, amine organice) cum sunt benzatine, diciclohexilamine, hidrabamine (formate cu N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucamine, N-metil-D-glucamide, tbutilamine și săruri cu aminoacizi cum sunt arginina, lizina și altele asemenea. Grupările conținând azot bazic pot fi cuaternizate cu agenți cum ar fi halogenuri de alchil inferior (de exemplu, cloruri, bromuri și ioduri de metil, etil, propil și butii), dialchilsulfați (de exemplu, sulfați de dimetil, dietil, dibutil și diamil), halogenuri cu catenă lungă (de exemplu, cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil), halogenuri de aralchil (de exemplu, bromuri de benzii și de fenetil) și altele.

Promedicamentele și solvații compușilor conform invenției sunt, de asemenea, conținute în prezenta invenție. Termenul de “promedicament” așa cum se utilizează aici, denumește un compus care , prin administrare la un pacient, induce conversia chimică prin procese metabolice sau chimice pentru a se obține un compus cu formula I sau o sare și/sau un solvat al acestora. Dintre solvații compușilor cu formula I sunt preferabili hidrații. Oricare tautomer care poate exista face parte din prezenta invenție.

Toți stereoizomerii compușilor prezentei invenții, cum sunt cei care pot exista datorită atomilor de carbon asimetrici ai substituenților R, incluzând forme enantiomerice (care pot exista chiar în absența atomilor de carbon asimetrici) și formele diastereomerice, sunt incluși în scopul acestei invenții. Stereoizomerii individuali ai compușilor prezentei invenții, pot fi, de exemplu, efectiv liberi de alți izomeri sau pot fi amestecați, de exemplu, ca racemați sau cu alții sau cu alți izomeri selectați. Centrele chiralice ale prezentei invenții pot avea configurație S sau R așa cum sunt definite prin Recomandările IUPAC 1974.

Prezenta invenție poate fi aplicată la stadiul tehnicii în domeniul antagoniștilor angiotensinei pentru a se obține compuși adiționali, noi, care să prezinte activitate antagonistă față de receptorii pentru endotelină și angiotensină . în special, un număr mare de grupări (cunoscute a fi utilizate în domeniul antagoniștilor receptorilor pentru angiotensină) poate fi substituit în poziția R₁ din formula I fără a se îndepărta de scopul prezentei invenții. în tabelul de mai jos se prezintă grupări R₁ adiționale, adecvate.

CV” 2 O O 9 O O 5 2 8 - -O 1 O 7 - 1 9 9 9 - -

Brevet nr.	Semnificația lui R.\|
JP 09291078	Imidazoli substituiti
JP 09301956	Imidazoli substituiti J
JP 09323991	carboxi metiliden ciclohepta imidazoli
WP 97/40040	Pirimidin-4-one
US 5674879	tetrahidro-imidazopiridine
WO 97/30036	derivați de N-acilaminoacid
Jp 09110691	Imidazotetrahidropiridine
JP 08209640	Benzimidazoli
JP 08165292	derivați de purină
JP 08143552	Cicloheptaimidazoli
JP 08113572	Imidazopiridine
WO 96/10559	Derivați de uree
EP 708103	Imidazolone
WO 96/08476	Pirimidinone
JP 08041053	Pirimidine
JP 08034780	Cicloheptimidazoli
WO 96/05195	nafto-lactame fuzionate
WO 96/04273	Pirazoli
EP 696583	Benzimidazoli
JP 07316055	Pirimidine
WO 95/34564	Piridilimidazoli
JP 07309871	Hidrazotriazoli
WO 95/32198	Piridilimidazoli
AU 95/16257	Imidazopiridine
WO 95/24902	Imidazoli
DE 4407488	Piridone
WO 95/22543	Imidazoli
WO 95/21838	Piridilimidazoli
JP 07157485	pirimidinone condensate

^”2009-00528

01-07-1999-

US 5411980	N-aril substituit-1,2,4-triazolinone
WO 95/16677	pirimidină/pirimidinone
WO 95/16675	derivați de benzazepin-3-il-uree
WO 95/16692	derivați de benzazepin-3-il-uree
US 5426105	Dihidroimidazopiridine
US 5424450	Imidazolinone
DE 4341453	4-oxoimidazo-piridine
JP 07112975	Aminoazoli
DE 4339868	4-oxoimidazo-piridazine
WO 95/12598	macrocicli de benzazepinil uree
EP 648763	Imidazoli
WO 95/09632	derivați de benzazepin-3-il-uree
EP 647627	piridinone
JP 07048357	aminoacizi
WO 95/03290	lactame benzocondensate
DE 4342724	2-oxo-1,2-d ih idropi rid ine
WO 93/17023	pirazolopirimidine
US 5385894	6-aminochinazoline
JP 07002776	N-arilmetilpiridine
JP 06340668	pirazolotriazoli
US 5380719	chinoxaline și N-oxizii acestora
GB 2280438	carboximetiliden cicloheptimidazoli
WO 95/00517	imidazoli
US 5378704	benzo și pirido-1,2,4-tiadiazine
JP 06287182	alchilglicine
EP 623610	piridină și piridone
US 5358947	pirazolotriazinone
WO 94/22838	pirazoli
EP 621276	derivați de 2,3,6-substituiți chinazolinonă
WO 94(21629	1-fenilimidazol-2-one

JP 06211814	derivati de tiouree J
EP 618207	5,8-dihidro-6H-piridopirimidin-7-one
DE 4305279	triazolopirimidine
WO 94/17069	pirazoli
WO 94/17067	pirimidone
US 5338736	derivați de 2,3,6-substituiți chinazolinonă
JP 06184086	derivați de tiouree
DE 4300912	1-benzil-1,2,3,4-tetrahidrochinazolin-2-one sau analogii acestora
US 5330987	piridopirimidinone
EP 607077	4-pirimidinone
WO 94/136675	pirazolotriazoli
US 5326776	inele heterociclice cu 5 atomi cuprinzând 1-4N sau 2 N și 1 O și cuprinzând 0-2 legături duble
EP 602521	imidazopiridine
WO 94/11379	piridooxazinone
WO 94/11012	analogi de dipeptidă
EP 591891	benzimidazoli
US 5315013	pirazoli
JP 06100541	pirazolinone
WO 94/04516	heterocicli cu 5 atomi conținând 1-4 heteroatomi
JP 06087833	vinilimidazoli
EP 594022	2-piridone
EP 594019	2-piridone
JP 06073008	alcoxipiridine
JP 06072985	derivați de uree și de tiouree
DE 4233590	benzimidazoli
JP 06065236	dihidrobenzimidazolone
JP 06056826	chinoxaline
EP 589665	4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxamide
JP06041122	chinoxaline

“0 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - -

DE 4230464	imidazolilbenzimidazoli
US 5296480	2-alchil-5,6,7,8-tetrahidropirido(4,3-d)-pirimidin-4-one
US 5294617	chinazolinone
US 5294611	chinazolinone
US 5292734	chinazolinone
JP 06032782	pirazoli
US 5290780	chinazolinone
JP 06025250	tieno[3,4-d]imidazoli
JP 06025229	imidazoli
WO 94/03453	pirazolil[4,3-c]piridine
WO 94/03449	imidazoli
WO 94/03435	acizi imidazol-5-carboxilic
US 5288720	chinazolinone
JP 06016661	imidazoli
US 5284853	chinazolinone
US 5284852	chinazolinone
JP 06009638	pirazolopirimidine
WO 94/02467	imidazoli
US 5281604	chinazolinone
US 5281603	chinazolinone
US 5281602	piridopirimidine
DE 4224133	benzimidazoli
Us 5276048	imidazoli
GB 2268743	piridine/pirazine/pirimidine
JP 05310696	piridine
EP 574846	imidazopiridine
DE 4237656	benzimidazoli
FR 2690442	pirazolopirimidine
GB 2267089	cicloheptimidazoli
EP 573218	imidazoli

WO 93/23391	indoli, 7-aza indoli
US 5260325	amide sau tioamide N-substituite
DE 4212748	benzimidazoli
EP 566020	benzimidazoli
DE 4212250	benzimidazoli
US 5250548	aminopiridine
GB 2265900	pirazoli
EP 562936	imidazoline
WO 93/18035	aza-ftalimide
WO 93/17682	heterocicli biciclice
WO 93/17681	heterocicli cu 5 atomi
EP 561252	2-oxochinoline
JP 05201994	piridazinone
GB 2264709	imidazopiridine
JP 05194418	2-aminopirimidine
WO 93/16049	4-oxo-dihidropiridine
JP 05178836	piridine
EP 556080	pirazoli[1,5-a]piridine sau imidazo[1,5-a]piridine
US 5231094	triazolopirimidine
EP 554107	1,2,4-triazol
EP 554098	imidazo[4,5-b]piridine
WO 93/14086	1-izochinolone
EP 552765	benzimidazoli
JP 05155884	benzopirazine sau piridopirazine
WO 93/13077	hidantoine conectate la imidazoli
US 5225408	oxadiazinonă
JP 05140152	chinazolindionă
EP 550313	pirazolonă și ăirimidinone
US 5219856	imidazoli
EP 547514	imidazopiridine

US 5218125	imidazoli
GB 2262096	4-aminopirimidine
US 5214153	imidazoli
US 5212195	indoli, azaindoli
EP 543263	benzimidazoli
DE 4221583	piridone
US 5208234	acizi imidazolfosfonici
WO 93/08193	imidazo-tetrahidropiridazine
WO 93/08171	pirimidocicloalcani
WO 93/08169	aminopirimidine
EP 539086	pirimidinolactame
EP 537937	pirazinopirimidinone
DE 4132632	acizi imidazolilpropenoici
EP 535465	acizi imidazolilpropenoici
EP 535463	acizi imidazolilpropenoici
EP 535420	imidazoli
EP 534706	chinazolinonă sau piridopirimidinone
WO 93/05044	pirazolotriazine
WO 93/05025	pirazoli
WO 93/04059	imidazoli
WO 93/04045	imidazolinone
JP 05032661	imidazolinone
EP 532410	imidazolinone și analogi cu ciclu mai mare
EP 531876	imidazoindolizine
EP 531874	acizi 4,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-carboxilici
EP 530702	1,2-dihidro-2-oxopiridine
WO 93/03040	tienopirimidin-4-one
WO 93/03033	imidazo[4,5-d]piridazine
WO 93/03018	pirimidine
US 5187168	derivați de chinazolină

^2 0 0 9 - 0 0 5 28^ “0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - -

JP 05017480	tienoimidazoli
US 5185340	oxipirimidine
US 5182288	lactame
FR 2677016	derivați de acilaminoacid
WO 93/00341	imidazoli
WO 92/22533	4-aminochinoline
US 5124335	piroli condensați
EP 490820	derivați acilamino
EP 490587	pirazolo-pirimidină și imidazopiridazine
EP 495626	oxipiridine, oxichinoline și imidazoli
EP 497150	3-chinazolin-4-one
EP 497121	imidazoli
EP 498721	1,4-dihidrochinolin-4-one
US 5132216	imidazopiridine
EP 499416	oxipiridine
EP 499415	aminopiridine
EP 499414	oxipiridine condensate
EP 500409	4-pirimidone
EP 500297	2-piridone și 2-pirimidone
EP 502725	pirimidone condensate
EP 502575	1 -(2H)-izochinolinone
EP 502314	benzimidazoli
EP 505098	imidazoli
EP 503785	imidazoli
JP 04230683	7-aza și 4-azabenzimidazoli (adică imidazopiridine)
EP 507594	chinoline
JP 04235988	imidazopiridazindione
EP 505893	imidazopiridine
FR 2672891	pirazolone
US 5145699	piridopirimidine

ΕΡ 515265	derivați de pirimidină
ΕΡ 511791	pirolopiridine
JP 04257564	benzimidazoli, imidazopiridine, imidazopirazine
WO 92/16524	lactame benzo-condensate
ΕΡ 516392	naftiridone și pirido[c,b]pirolidone
WO 92/19211	imidazobenzochinone
JP 04295478	imidazo[4,5-b]piridine
ΕΡ 5212768	triazolopirimidine
WO 92/21666	derivati de tiazol
ΕΡ 518033	imidazo[4,5-c]piridin-4-carboxilați și alți heterocicli
US 5087702	3H-imidazo-[4,5-b]piridine
US 5087634	imidazol-2-one N-substituite
WO 92(00977	imidazoli
ΕΡ 475206	diferiți heterocicli cu 6 atomi
WO 92/02508	oxichinoline
WO 92/04343	tetrahidrobenzazoli
WO 92/04335	1H-1,2,4-triazoli
ΕΡ 475898	Compuși azaciclici incluzând imidazolinone
ΕΡ 481448	dihidropirimidine
QO 92/05161	1,2,4-triazoli 1,3,5-trisubstituiti
WO 92/07852	derivati xantinici
JP 04120072	derivați de pirimidină
ΕΡ 487252	chinoline și derivați de 1,5-naftiridină
ΕΡ 483683	tienoimidazoli
ΕΡ 470543	imidazoli condensati »
ΕΡ 468470	imidazoli condensați
ΕΡ 467207	purine
WO 91/19715	imidazo[4,5-d]piridazine
WO 91/19697	piridine
ΕΡ 465368	imidazoli

^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- 0 1 0 7 - 1 9 9 9 - -

EP 465323	pirimidine
WO 91/18888	triazolone
EP 461039	benzimidazoli
US 5066586	piridoimidazoli
EP 459136	benzimidazoli
WO 91/17148	triazoli
EP 456510	piridoimidazoli
EP 456442	chinoline
WO 91/15479	imidazoli, oxazoli, tiazoli
WO 91/15209	pirimidine
EP 453210	piridine
WO 91/14679	imidazolinone sau pirimidinone
US 5053329	imidazopiridine
US 5049565	imidazopiridine conjugate
EP 449699	pirazoli
EP 446062	pirazoli
EP 445811	piridin-4-one și pirimidin-4-one
EP 443983	amide, sulfonamide, carbamați
EP 443568	tienopiridin-4-one, tienopirimidin-2,4-dione
EP 442473	pirimidin-2,4-dione
EP 435827	pirimidinone
EP 434038	imidazoli condensați
EP 432737	cicloheptimidazolone
WO 91/07404	azachinoline
EP 430300	xantine
EP 426021	imidazoli condensați
EP 425921	benzimidazoli
EP 424317	pirimidine
EP 420237	imidazoli condensați
EP419048	pirimidinone

^2009-00528- -0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - -

ΕΡ 415886	imidazoli condensati
ΕΡ 412848	oxichinoline
ΕΡ 412594	triazolinone
ΕΡ 411766	chinazolinone
ΕΡ 411507	pirazol-3-carboxilați
WO 91(00281	imidazoli
WO 91/00277	imidazoli
ΕΡ 409332	triazoli
ΕΡ 407342	pirimidinone
ΕΡ 407102	imidazoli condensați
ΕΡ 401030	imidazoli condensati
ΕΡ 400974	imidazoli condensati J
ΕΡ 400835	benzimidazoli
ΕΡ 399732	benzimidazoli
ΕΡ 399731	imidazoli condensați
ΕΡ 392317	benzimidazoli
ΕΡ 890719	imidazoli
ΕΡ 323841	piroli, pirazoli și triazoli
ΕΡ 291969	bifeniltetrazoli
ΕΡ 253310	imidazoli
WO 95/28419	indazoli
ΕΡ 638572	imidazoli condensati 5
DE 4320432	aminopiridil, imidazoli, imidazoli condensați
JP 06279437	imidazoli
ΕΡ 624583	piridone
ΕΡ 623611	piridine sau 2-piridone
US 5348955	diacil piperazine
WO 94/07486	lactame benzo condensate
JP 06128256	imidazopiridine
US 5298517	imidazoli

^-200900528“ -01-07-1999--

US 5286729	chinazolinone
DE 4203872	imidazo[1,2-a]piridine
GB 2263637	imidazoli condensati
US 5177097	imidazolone
EP 519831	imidazoli și pirimidine
US 5153347	fosfonati sau fosfinati 5 J
DE 4034728	tienoimidazoli
DE 4032522	tienoimidazoli
EP 461040	imidazoli condensati 5
DE 4006693	benzimidazoli
US 4916129	imidazoli
US 4880804	benzimidazoli
WO 97/15556	3-spiroindolin-2-one
US 5266583	imidazoli
EP 573218	imidazoli
US 5264447	imidazoli
EP 569794	benzopiridone sau piridopiridone
US 5091390	imidazoli condensati 5
US 5256658	morfoline, piperidine, piperazine, tiomorfoline
EP 546358	benzimidazoli

Metode de preparare

Compușii prezentei invenții pot fi preparați prin metode cum sunt cele ilustrate în următoarele scheme I la XIII.

Solvenții, temperaturile, presiunile și alte condiții de reacție pot fi alese dintre cele cunoscute specialiștilor în domeniu. Materialele inițiale sunt disponibile comercial sau ușor de preparat prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.

Se dau în continuare definițiile simbolurilor utilizate în Schemele I la XIII:

AA hidrogen, halogen (cloro, bromo, iodo) sau -OSO₂CF₃;

BB grupare de protecție a azotului corespunzătoare, exemplificată prin grupări

metoximetil- [MOM], benziloximetil- [BOM], 2-(trimetilsilil)etoximetil- [SEM], metoxietoximetil- [MEM] sau f-butil;

DD grupare scindabilă S_n2 sau S_n1 exemplificată prin halogen (CI, Br, I) și sulfonați (-OSO₂-aril (de exemplu, -OSO₂Ph sau -OSO₂PHCH₃) sau -OSO₂alchil (de exemplu, -OSO₂CH₃ sau -OSO₂CF₃));

EE halogen (cloro, bromo, iodo) sau -OSO₂CP₃;

GG ester borat sau acid boric sau trialchilstaniu;

HH atom de metal ca staniu, zinc, magneziu sau litiu ca parte a unui compus organometalic utilizat ca intermediar pentru reacțiile de cuplare aril-aril mediate de metal de tranziție;

JJ -CN, -CHO sau -CO₂R₂₀ în care R₂₀ este hidrogen sau alchil la C₃.

Exemple de condiții pentru formarea și îndepărtarea grupărilor de protecție a azotului, corespunzătoare pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pag. 309-405. Un specialist în domeniu poate, de asemenea, recunoaște că heteroaril sulfonamid-NH în compușii prezentei invenții vor avea, de asemenea, caracter de acid carboxilic și corespunzător, metodele folosite poentru a proteja acizii carboxilici pot fi aplicabile pentru a proteja azotul NH al sulfonamidelor conform invenției, incluzând intermediari pentru compușii cu formula I. Exemple de condiții pentru formarea și îndepărtarea grupărilor de protecție potrivite pentru acidul carboxilic pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pag. 175-276.

Compușii cu formula I pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula II în care BB este o grupare de protecție a azotului, corespunzătoare. Exemple de condiții pentru deprotejare și grupări de protecție pentru azot pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991, pag. 309-405. Grupări de protecție a azotului preferate sunt grupările metoximetil (MOM), metoxietoximetil (MEM) și 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM).

Compușii cu formula II pot fi preparați printr-o cuplare catalizată cu paladiu a unui cornpus cu formula III cu un compus cu formula VIII, în prezența unei baze adecvate, întrun solvent inert. Exemple de catalizatori de paladiu includ tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0), clorură de paladiu (II) sau acetat de paladiu (II). Catalizatorul preferat de paladiu este tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0). Exemple de baze includ amine terțiare, cum ar fi, dar nu se limitează la, trietilamină sau soluție apoasă de carbonat de potasiu, sodiu sau cesiu. Baza preferată este soluția apoasă de carbonat de sodiu. Exemple de solvenți includ tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, toluen, benzen sau alcooli cu catenă ramificată sau amestecuri ale acestora. Solventul preferat este un amestec de toluen și etanol. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 25°C până la 125°C , preferabil între circa 65°C ^“2009-00528- -01-07-1999-și 11O°C.

Compușii cu formula III pot fi preparați dintr-un compus cu formula IV prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus -H, în care R.| este definit anterior, utilizând o bază , într-un solvent inert. Exemple de baze includ carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu sau alchil-litiu. Baza preferată este hidrură de sodiu.

Exemple de solvenți inerți includ eteri (terahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter) sau Ν,Ν-dimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 65°C și 11O°C.

Compușii cu formula III pot fi, de asemenea, preparați printr-o reacție Mitsunobu între un compus cu formula VI și acidul conjugat R₁ -H, preferabil utilizând o fosfină și agent de oxidare, într-un solvent inert. Exemple de fosfine includ trialchilfosfine, triarilfosfine și triarilfosfine pe suport de polimer. Fosfina preferată este trifenilfosfina. Exemple de reactivi de oxidare includ azodicarboxilat de dietil, azodicarboxilat de diizopropil sau tetraclorură de carbon. Reactivul de oxidare preferat este azodicarboxilat de dietil. Exemple de solvenți inerți includ eteri (tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter), acetonitril sau Ν,Ν-dimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 20°C și 65°C.

Compușii cu formula IV (în special, când DD este -OSO₂Ph, -OSO₂PHCH₃, -OSO₂CH₃, -OSO₂CF₃) pot fi preparați printr-o reacție a unui compus cu formula VI cu CISO₂Ph, CISO₂PhCH₃, CISO₂CH₃ sau (CF₃SO₂)₂O , în prezența unei baze, într-un solvent inert.

Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula VII utilizând un agent de reducere adecvat, într-un solvent inert.

Compușii cu formula VII sunt fie disponibili comercial fie obținuți prin metode cunoscute unui specialist în domeniu.

Compușii cu formula VIII pot fi preparați prin reacția cu litiu a unui compus cu formula IX în care AA este hidrogen sau un halogen (cloro, bromo, iodo) și reacționarea compusului aril-litiu rezultat cu un derivat borat corespunzător.

Compușii cu formula IX pot fi preparați prin protejarea azotului într-un compus cu

CV”2 Ο Ο 9 ” Ο Ο 5 2 8 -

-Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - formula XI. Exemple de grupări de protecție pentru azot și metode de protejare a azotului sunt similare cu cele pentru protejarea aminelor, cum sunt cele descrise în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, New York, 1991.

Compușii cu formula XI pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XII cu un compus cu formula R₃ -NH₂.

Compușii cu formula XII sunt fie disponibili comercial fie obținuți prin mijloace cunoscute unui specialist în domeniu.

SCHEMA II

^2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -0ΐ07~ΐ999~Compușii cu formula I pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula II așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula II pot fi preparați dintr-un compus cu formula XIV prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus -H, în care este definit anterior, utilizând o bază , într-un solvent inert. Exemple de baze includ carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu sau alchil-litiu. Baza preferată este hidrură de sodiu.

Exemple de solvenți inerți includ eteri (terahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter) sau Ν,Ν-dimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 25°C și 110°C.

Compușii cu formula II pot fi, de asemenea, preparați printr-o reacție Mitsunobu între un compus cu formula XV și acidul conjugat R₁ -H, utilizând o fosfină și agent de oxidare, într-un solvent inert. Exemple de fosfine includ trialchilfosfine, triarilfosfine și triarilfosfine pe suport de polimer. Fosfina preferată este trifenilfosfina. Exemple de reactivi de oxidare includ azodicarboxilat de dietil, azodicarboxilat de diizopropil sau tetrabromură de carbon. Reactivul de oxidare preferat este azodicarboxilat de dietil. Exemple de solvenți inerți includ eteri (tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter), acetonitril sau Ν,Νdimetilformamida. Solventul preferat este Ν,Ν-dimetilformamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 0°C până la 154°C, preferabil între circa 20°C și 65°C.

Compușii cu formula XIV pot fi preparați din compușii cu formula XV utilizînd metode bine cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii cu formula XIV (DD=Br) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula XV cu tetrabromură de carbon și trifenilfosfină , într-un solvent adecvat, cum sunt toluenul sau tetrahidrofuranul.

Compușii cu formula XV pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XVI utilizând un agent de reducere adecvat, într-un solvent inert. R₂ nu este, preferabil , o amidă, ester, acid carboxilic sau o aldehidă, în timpul acestei operații.

Compușii cu formula XVI pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula VII cu un compus cu formula IX, în prezența unei baze adecvate și un solvent inert așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula VII sunt disponibili prin mijloace cunoscute unui specialist în domeniu.

SCHEMA III

Compușii cu formula XVII ( care sunt compușii cu formula I în care R₂ este R_2a în careR_2a este-CH₂N(^)(C=O)N(Fț₉)4₀ ,-C4 N(^ )(C=O)OF^₈ sau-ChțN^ )(C=O)4₂) pot fi preparați din compușii cu formula XVIII (de asemenea, compușii cu formula I în care R₂ este -CH₂NHR₂₁) prin reacția unui compus cu formula XVIII cu un ester activ (adică, dintr-un acid carboxilic cum este R₂₂COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat, cum ar fi diciclohehexilcarbodiimida (DCC)) sau o clorură acidă (adică R₂₂(C=O)CI) sau un izocianat (adică R₁₉N=C=O) sau un cloroformiat (adică R₁₈O(C=O)CI), în prezența unei baze adecvate, cum ar fi trietilamina și catalizator cum este 4-dimetilaminopiridina, într-un solvent inert. Această etapă poate fi, de exemplu, condusă combinatoriu și s-a creat o bibliotecă cu astfel de compuși.

Compușii cu formula XVIII pot fi preparați prin aminarea reductivă a compușilor cu formula XIX (compușii cu formula I în care R₂ este -CHO) utilizând o amină primară cum ar fi R₂₁NH₂, în prezența unui agent de reducere adecvat, cum ar fi triacetoxiborohidrura de sodiu, într-un solvent inert.

Compușii cu formula XIX pot fi preparați prin deprotejarea compușilor cu formula XX, în care BB este o grupare de protecție a azotului adecvată , așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula XX pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula XXI cu un compus cu formula VIII, în prezența unei baze adecvate și într-un solvent inert, așa cum se descrie în Schema I.

Compușii cu formula XXI pot fi preparați în două etape dintr-un compus cu formula XXIII, mai întâi prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus R^H, în care Rî este așa cum s-a definit anterior, utilizând o bază adecvată, întrun solvent inert, așa cum s-a descris în Schema I pentru a se obține un compus cu formula XXII. Deprotejarea ulterioară a acefalului la un compus cu formula XXII utilizând metode cunoscute în domeniu este folosită pentru a se obține un compus cu formula XXI.

Compușii cu formula XXII pot fi, de asemenea, preparați printr-o reacție Mitsunobu între un compus cu formula XXIV și acidul conjugat R^H, utilizând o fosfină și un agent de oxidare, într-un solvent inert. Exemple de fosfine includ trialchilfosfine, triarilfosfine și triarilfosfine pe suport de polimer. Exemple de reactivi de oxidare includ azodicarboxilat de dietil, azodicarboxilat de diizopropil sau tetrabromură de carbon. Exemple de solvenți inerți includ eteri (tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, dietileter), acetonitril sau N,Ndimetilformamida.

Compușii cu formula XXIII pot fi preparați din compușii cu formula XXIV utilizînd metode bine cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii cu formula XXIII (DD=Br) pot fi preparați prin tratarea unui compus cu formula XXIV cu tetrabromură de carbon și trifenilfosfină , într-un solvent adecvat, cum sunttoluenul sau tetrahidrofuranul.

Compușii cu formula XXIV pot fi preparați în două etape, din compusul XXV printr-o reducere parțială a grupării nitril la aldehidă, utilizând un agent de reducere adecvat, cum ar fi hidrură de diizobutilaluminiu, cu reducerea ulterioară a aldehidei la hidroximetil, utilizând un agent cum ar fi borohidrura de sodiu.

Metode pentru prepararea compușilor cu formulelel XXV și XXVI sunt cunoscute în domeniu [Η. -Y. Zhang ș.a., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)].

^-2009'00528 -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 SCHEMA IV

Compușii cu formula XXIX (care sunt compuși cu formula I în care R₂ este -CH₂Y) pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XXX, așa cum se descrie în Schema I.

Compușii cu formula XXX pot fi preparați dintr-un compus cu formula XXXI prin deplasarea grupării scindabile (DD) cu o bază conjugată a unui compus Y-H, în care Y este definit anterior, utilizând o bază , într-un solvent inert. Exemple de baze includ carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de cesiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu sau alchil-litiu. Baza preferată este hidrură de sodiu.

Compușii cu formula XXXI pot fi preparați din compuși cu formula XX utilizând metode cunoscute în domeniu. De exemplu, compușii cu formula XXXI (DD=Br) pot fi preparați din compusul cu formula XX în două etape: întâi prin reducerea aldehidei la o grupare hidroximetil, utilizând un agent de reducere cum ar fi borohidrura de sodiu și în a doua etapă , conversia grupării hidroximetil la funcțiunea bromometil, utilizând tetrabromură de carbon și trifenilfosfină, într-un solvent adecvat , cum ar fi toluen sau terahidrofuran.

SCHEMA V

R13O EE

XXXVII

R13O EE

XXXVI

Compușii cu formula XXXII (care pot fi folosiți, de exemplu, în metodele schemelor precedente) pot fi preparați prin ciclizarea compușilor cu formula XXXIII în prezența ortoesterului cu formula XXXIV utilizând o cantitate catalitică dintr-un acid slab, cum este acidul acetic. Exemple de temperaturi de reacție sunt între circa 25°C până la 154°C, preferabil între circa 60°C și 110°C.

Compușii cu formula XXXIII (de exemplu, în care R₁₃ și R₁₄, împreună cu atomii la care sunt legați, formează un inel cu 5 atomi p— θ’^} pot fi preparați din compușii cu formula XXXVI în două etape : (1) acilarea compusului XXXVI cu un aminoacid N-protejat în prezența unui agent de cuplare adecvat, cum ar fi diciclohexilcarbodiimida (DCC) sau hexafluorofosfat de (benzotriazol-1iloxi)tripirolidinofosfoniu (PyBOP), într-un solvent adecvat, cum este N,N-dimetilformamida și (2) îndepărtarea grupării protectoare. Condiții adecvate și grupări de protecție a azotului adecvate și condiții de deprotejare corespunzătoare pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons , Inc, New York, 1991, pag. 309-405.

Compușii cu formula XXXVI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XXXVII utilizând un agent de reducere corespunzător cum ar fi diboran sau hidrură de litiu și aluminiu, într-un solvent corespunzător, cum este tetrahidrofuranul.

Compușii cu formula XXXVII pot fi preparați din compușii cu formula XXXVIII, așa ^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --01-07-1399-cum s-a descris în Schema III.

Compușii cu formula XXXVIII pot fi preparați prin metode cunoscute în domeniu.

SCHEMA VI

Compușii cu formula I pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula II așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula II pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula IX (așa cum s-a descris în Schema I) în care AA este aici -OSO₂CF₃sau un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod) cu un compus cu formula XXXIXa, în care GG este un acid boric sau ester, în prezența unei baze și într-un solvent inert, așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula II pot fi, de asemenea, preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu sau nichel a unui compus cu formula IX (așa cum s-a descris în Schema I) în care AA este un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod) cu un compus cu formula XXXIXb, în care HH este un atom de metal adecvat aparțiiîînd unor liganzi corespunzători. Exemple de atomi metalici includ staniu, zinc, magneziu și litiu. Exemple de catalizatori includ tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) și diclorobis(trifenilfosfin)nichel(ll).

Compușii cu formula XXXIXa sau XXXIXb pot fi preparați prin reacția cu litiu a unui compus cu formula III în care EE este un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod), apoi reacționarea compusului aril-litiu rezultat cu un derivat de borat corespunzător sau cu reactiv corespunzător de zinc, staniu sau magneziu.

^-2009-00528--ο 1 - 0 7 - 1 S 99 - Compușii cu formula III pot fi preparați prin metode descrise în Schema I.

SCHEMA VII

Compușii cu formula I pot fi preparați prin reacția termică a unui compus cu formula XL cu un compus heterociclic cu formula R₃ -X, în care X este un atom de halogen (fluor, clor, brom sau iod), în prezența unei baze și într-un solvent inert. Exemple de baze includ hidrură de sodiu, carbonat de potasiu, hidrură de potasiu și bis(trimetilsilil)amida de potasiu, preferabil hidrură de sodiu. Exemple de solvenți includ Ν,Ν-dimetilformamida și Ν,Ν-dimetilacetamida. Exemple de temperaturi de reacție sunt între 80°C și 150°C, preferabil între 11O°C și 130°C.

, Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, preparați prin reacția unui compus cu formula XL cu un compus heterociclic cu formula R₃ -X, în care X este un atom de halogen (clor, brom sau iod), în prezența unui catalizator de paladiu, un ligand de fosfină, o bază și un solvent inert. Exemple de catalizatori de paladiu includ acetat de paladiu și tris(dibenzilidenaceton)paladiu (0) și catalizatorul de paladiu preferat este acetatul de paladiu. Ligandul de fosfină preferat este 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil. Exemple de baze includ hidrură de sodiu și terț-butoxidul de sodiu. Baza prepferată este hidrură de sodiu.Exemple de temperaturi de reacție sunt între 20°C și 110°C, preferabil între 85°C și 110°C.

2009-00528-“

- 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - Compușii cu formula XL pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XLI, în care BB este o grupare de protecție a azotului adecvată. Exemple de condiții pentru protejarea grupelor funcționale de azot pot fi găsite în T. W. Greene și P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons , Inc, New York, 1991, pag. 309-405. Grupa BB de protejare preferată pentru Schema VII este terț-butil. Exemple de condiții de deprotejare includ utilizarea unor acizi, cum ar fi acidul trifluoroacetic.

Compușii cu formula XLI pot fi preparați printr-o cuplare catalizată de paladiu a unui compus cu formula III (așa cum se descrie în Schema I), în care EE este un atom de halogen (clor, brom sau iod; preferabil brom sau iod), cu un compus cu formula XLII, în care GG este un acid boric sau ester, în prezența unei baze și un solvent inert, așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula XLII pot fi preparați prin reacția cu litiu a unui compus cu formula XLIII într-un solvent inert, urmată de reacționarea compusului de arii litiu rezultat cu un derivat de borat corespunzător. Exemple de reactivi pentru reacția cu litiu includ nbutillitiu și terț-butillitiu. Exemple de solvenți includ eteri cum ar fi tetrahidrofuran, fie singur fie în asociere cu solvenți hidrocarbonați, cum este hexanul.Solventul preferat este un amestec de tetrahidrofuran și hexan.

Compușii cu formula XLIII sunt fie disponibili comercial fie preparați prin mijloace cunoscute specialiștilor în domeniu.

SCHEMA VIII

^“2009-00528- -0 1 0 7 - 1 9 9 9 - Compușii cu formula XXIX (care sunt anumiți compuși cu formula I în care R₂ este -CH₂Y, așa cum se descrie în Schema IV) pot fi preparați dintr-un compus cu formula XIX (care este un compus cu formula I în care R₂ este -CHO, așa cum se descrie în Schema III) printr-un procedeu în două trepte:

1) aminarea reductivă a compușilor cu formula XIX în prezența unei amine primare R₃₀NH₂, în care R₃₀ este carboxialchil, alcoxicarbonilalchil, hidroxialchil sau aminoalchil, utilizând un agent de reducere adecvat cum ar fi triacetoxiborohidrura de sodiu, obținânduse o amină intermediar; 2) ciclizare ulterioară utilizând un reactiv de ciclizare corespunzător, obținându-se un compus cu formula XXIX. Când R₃₀ este carboxialchil, reactivii de ciclizare corespunzători includ carbodiimide cum este diizopropilcarbodiimida. Când R₃₀ este hidroxialchil sau aminoalchil, reactivii de ciclizare corespunzători includ fosgenul și 1,1'-carbonildiimidazol. Când R₃₀este alcoxicarbonilalchil, reactivii de ciclizare corespunzători includ baze aminice terțiare , cum sunt trietilamina și N,Ndiizopropiletilamina.

Compușii cu formula XIX pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XX așa cum s-a descris în Schema III.

Compușii cu formula XXIX pot fi, de asemenea , preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XXX, așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula XXX pot fi preparați dintr-un compus cu formula XX, utilizând un procedeu în două etape, descris mai sus pentru formarea compușilor cu formula XXIX dintr-un compus cu formula XIX.

Compușii cu formula XLIV (care sunt compușii cu formula I în care este D așa cum s-a definit pentru formula I) pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula XLV așa cum s-a descris în Schema I.

Compușii cu formula XLV pot fi preparați prin acilarea unui compus cu formula XLVI utilizând fie un acid carboxilic cum este R₆COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat cum este diciclohexilcarbodiimida sau o clorură acidă corespunzătoare sau anhidridă acidă, în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.

Compușii cu formula XLVI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XLVII, în prezența unei amine primare cum este H₂NCHR₇R₉, în prezența unui agent de reducere adecvat, cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.

Compușii cu formula XLVII pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula XVI, așa cum s-a descris în Schema II, în care JJ este -CN sau -C0₂R₂₀, în care R₂₀ este un atom de hidrogen sau alchil la C₃, utilizând mijloace cunoscute unui specialist în domeniu.

Compușii cu formula XLVII pot fi, de asemenea, preparați prin oxidarea unui compus cu formula XV, așa cum s-a definit în Schema II, utilizând mijloace cunoscute unui <k-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - - ¢12. 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - specialist în domeniu.

SCHEMA X

Compușii cu formula XLIV (care sunt compuși cu formula I în care R.| este D așa cum s-a definit la formula I) pot fi preparați prin acilarea unui compus cu formula LXI utilizând fie un acid carboxilic cum este R₆COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat cum este diciclohexilcarbodiimida sau o clorură acidă corespunzătoare sau anhidridă acidă, în prezența unei baze adecvate , cum este trietilamina.

Compușii cu formula LXI pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula LXII, în prezența unei amine primare cum este H₂NCHR₇R₉, în prezența unui agent de reducere adecvat, cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.

Compușii cu formula LXII pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula LXIII (care este un compus cu formula XVI în care JJ este CHO), așa cum s-a decris în Schema I.

Compușii cu formula LXIV (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -N(R₁₉)R₂₀) pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula LXV în prezența unei aldehide alifatice, aromatice sau heteroaromatice, utilizând un agent de reducere adecvat cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.

Compușii cu formula LXV (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -NHR₁₉) pot fi similar preparați prin reducerea unui compus cu formula LXVI în prezența unei aldehide alifatice, aromatice sau heteroaromatice, utilizând un agent de reducere adecvat cum este triacetoxiborohidrura de sodiu.

Compușii cu formula LXVI (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -NH₂) pot fi preparați prin reducerea unui compus cu formula LXVII, utilizând un agent de reducere adecvat, cum este clorura de staniu (II) dihidrat, într-un solvent adecvat, cum este acetatul de etil.

Compușii cu formula LXVII (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -NO₂) pot fi preparați prin deprotejarea unui compus cu formula LXVIII așa cum se descrie în Schema I.

Compușii cu formula LXVIII (care sunt compușii cu formula II în care R₂ este -NO₂) pot fi preparați prin metode descrise pentru prepararea compușilor cu formula II în Schemele I și II.

' ’i

Compușii cu formula LXIX (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -N(R₂₁)(C=O)R₂₂) pot fi preparați prin acilarea unui compus cu formula LXVa (preparat așa cum s-a descris în Schema XI pentru un compus cu formula LXV) utilizând fie un acid carboxilic cum este R₂₂COOH, în prezența unui agent de cuplare adecvat cum este diciclohexilcarbodiimida sau o clorură acidă corespunzătoare sau anhidridă acidă , în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.

Compușii cu formula LXX (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -N(R₂₁)SO₂R₂₂) pot fi preparați prin sulfonilarea unui compus cu formula LXVa utilizând fie o clorură de sulfonil cum este R₂₂SO₂CI sau anhidrida sulfonică corespunzătoare, în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.

SCHEMA XIII

λ-2 009'50520“’

-01-07-1999--

Compușii cu formula LXXI (care sunt compușii cu formula I în care R₂ este -CH₂N(R₂₁)SO₂R₂₂) pot fi preparați prin sulfonilarea unui compus cu formula XVIII (preparat așa cum se descrie în Schema III) utilizând fie o clorură de sulfonil cum este R₂₂SO₂CI sau anhidrida sulfonică corespunzătoare, în prezența unei baze adecvate, cum este trietilamina.

Prezenta invenție prevede , de asemenea, următorii compuși noi, care pot fi utilizați ca intermediari în prepararea compușilor cu formula I și sărurilor acestora :

LV în care R₂ și R₃ sunt așa cum s-a definit pentru un compus cu formula I, R₅₀ este hidroxi, cloro, bromo, iodo, -OSO₂-alchil sau -OSO₂-aril și R₅₁ este hidrogen, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂-aril sau altă grupă adecvată de protecție pentru azot;

în care R_n R₂ și R₃ sunt așa cum s-a definit pentru un compus cu formula I și BB este -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Sî(CH₃)₃ , -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂-aril sau altă grupă adecvată de protecție pentru azot; și

Lvii ^-2009-00528- -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - în care R₁ și R₂.sunt așa cum s-a definit pentru un compus cu formula I și R₅₂ este cloro, bromo, iodo sau -OSO₂CF₃.

Prezenta invenție se referă, de asemenea la următoarea metodă nouă pentru prepararea unui compus cu formula I sau o sare a acestuia, în care numita metodă cuprinde etapele de :

a) deplasare a a unei grupări scindabile R₅₀ trecând printr-un anion a unui compus R^H dintr-un compus cu formula

în care R! , R₂ și R₃ au semnifivcațiile definite pentru un compus cu formula I, R₅₀ este hidroxi, cloro, bromo, ioso, -OSO₂ -alchil sau -OSO₂ -arii și R₅₁ este hidrogen sau o grupă de protecție a azotului, adecvată, utilizând o reacție Mitsunobu sau o reacție de deplasare S_n1 sau S £ , cu îndepărtarea grupării de protecție a azotului, sus-menționate, corespunzătoare;

b) îndepărtarea grupei de protecție a azotului, R₅₁ dintr-un compus cu formula

în care R₁, R₂ și R₃ sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R₅₁ este o grupă de protecție a azotului,adecvată;

c) cuplarea organometalică a unui compus cu formula

G^ cu un compus cu formula

în care R₁ , R₂ și R₃ sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R₅₁ este o grupă de protecție a azotului,adecvată. Când R₅₂ este cloro, bromo, iodo sau -OSO₂CF₃, atunci R₅₄este un acid boric, ester boric sau derivat de staniu. Când R₅₂ este un acid boric, ester boric sau derivat de staniu, atunci R₅₄ este cloro, bromo, iodo sau -OSO₂CF₃.

d) acilarea unui compus cu formula

în care R₁ și R₃ sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R₅₁ este hidrogen sau o grupă de protecție a azotului,adecvată, cu un agent de acilare cu formula R₅₅ -(C=O)R₂₂, R₁₉N-C-O, R₅₅ -CO₂R₁₈ , R₅₅SO₂R₂₂ , în care R₁₈ , R₁₉ și R₂₂ sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R₅₅ este o grupare de activare pentru un acid sau este obținut utilizând un agent de activare acid, cu îndepărtarea grupării de protecție a azotului, susnumite, corespunzătoare sau

e) aminarea reductivă a unui compus cu formula

^- 2009-00528 - - 4/ -01-07-1999-în care R₁ și R₃ sunt cei definiți pentru compusul cu formula I și R₅₁ este hidrogen sau o grupă de protecție a azotului,adecvată, cu o amină cu formula hidrogen sau alchil - O

LXII în care R₂₃ , R₂₄ și x sunt cei definiți pentru compusul cu formula I, cu îndepărtarea adecvată a grupei de protecție a azotului.

Utilizare

Compușii cu formula I și sărurile acestora sunt antagoniști ai receptorilor pentru ambele endotelină (în special ET-1) și angiotensină II (în special subtipul ATJ (“antagoniști dubli ai receptorului pentru angiotensină și endotelină”) și sunt utilizabili în tratamentul stărilor asociate cu niveluri ET mărite și/sau niveluri de angiotensină mărite și ale tuturor tulburărilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II. Aceștia sunt astfel utilizabili ca agenți antihipertensivi. Prin administrarea unei compoziții având unul (sau o asociere) din compușii prezentei invenții, presiunea sângelui la gazda mamiferă hipertensivă (de exemplu, pacienți umani) este redusă. Aceștia sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul hipertensiunii portale , hipertensiunii secundare cu eritropoietină și hipertensiunii cu renină scăzută.

Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul tulburărilor în legătură cu funcțiunea celulelor renale, glomerulare și mesangiale, incluzând dereglări renale acute (cum sunt ischemice, nefrotoxice sau glomerulonefritice) și cronice (cum sunt diabetice, hipertensive sau imuno-mediate), dereglări glomerulare, renale secundare la vîrsta adultă sau în legătură cu dializa, nefroscleroza (în special nefroscleroza hipertensivă), nefrotoxicitatea (incluzând nefrotoxicitatea în legătură cu agenții de contrast și de imagine și cu ciclosporina), ischemia renală, refluxul vezicoureteral primar, glomeruloscleroza și altele asemenea. Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul tulburărilor în legătură cu funcțiunea paracrină și endocrină.

Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul endotoxemiei sau șocului endotoxinic precum și șocului hemoragie.

^-2009-00528-- ΑΖ

- 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili pentru boala hipoxică și ischemică și ca agenți pentru tratamentul, de exemplu, ischemiei cardiace, renale și cerebrale și reperfuziei (cum apare ca urmare în chirurgia de bypass cardiopulmonară), vasospasmului coronarian și cerebral și altele asemenea.

In plus, compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili ca agenți antiaritmici, agenți antianginali, agenți antifibrilatori, agenți antiastmatici, agenți antiaterosclerotici și antiarteriosclerotici, aditivi pentru soluții cardioplegice bypass cardiopulmonar, adjuvanți în terapia trombolitică și agenți antidiareici. Compușii prezentei invenții pot fi utilizați în terapia pentru infarctul miocardic, terapia pentru boala vasculară periferică (de exemplu, boala lui Raynaud și boala lui Takayashu), tratamentul hipertropiei cardiace (de exemplu, cardiomiopatia hipertrofică), tratamentul hipertensiunii pulmonare primare (de exemplu, plexogenic, embolie) la adulți și în hipertensiunea pulmonară și a nou-născuților care urmează bolii de inimă, tulburărilor datorate radiației și chimioterapiei sau altor traume; tratamentul tulburărilor vasculare ale sistemului nervos central, cum sunt efortul, migrena și hemoragia subarahnoidă; tratamentul tulburărilor de comportament ale sistemului nervos central; tratamentul bolilor gastrointestinale cum sunt colita ulcerativă, boala lui Crohn, alterări mucozale gastrice, ulcer și boala ischemică de colon; tratamentul escarelor sau bolilor canalelor biliare cum ar fi colangita; tratamentul pancreatitei; reglarea creșterii celulelor; tratamentul hipertrofiei prostatice benigne; restenoza care urmează angioplastiei sau urmează oricăror proceduri ce includ transplantul; terapia pentru boala de inimă congestivă incluzând inhibarea fibrozei; inhibarea dilatării ventriculare stângi, remodelării și disfuncției acesteia și tratamentul hepatotoxicității și morții subite. Compușii prezentei invenții sunt utilizabili în tratamentul bolii celulare dureroase care include inițierea și/sau evoluția crizelor dureroase ale acestei boli; tratamentul consecințelor tumorilor ET-producătoare cum ar fi hipertensiunea rezultând după hemangiopericitoma; tratamentul bolilor de ficat premature și avansate și alterările incluzînd complicații previzibile (de exemplu, hepatotoxicitatea, fibroza și ciroza); tratamentul bolilor spastice ale traectului urinar și/sau bășicilor; tratamentul sindromului hepatorenal; tratamentul bolilor imunologice ce includ vasculita cum ar fi lupus, scleroza sistemică , crioglobulinemia mixtă și tratamentul fibrozei asociate cu disfuncția renală și hepatotoxicitatea. Compușii prezentei invenții sunt utilizabili în terapia tulburărilor metabolice și neurologice, cancerului, diabetelor melitus dependente de insulină și

O O 9 O O 5 2 8 - -01-07-1999-nedependentede insulină; neuropatia, retinopatia, sindromul supărării reșpiratorii materne; dismenoreea; epilepsia; congestia hemoragică și ischemică; remodelarea oaselor; psoriazis; și boli inflamatorii cronice cum sunt artrita reumatoidă, osteoartrita, sarcoidozis și dermatite eczematoase (toate tipurile de dermatite).

Compușii prezentei invenții sunt, de asemenea, utilizabili în tratamentul disfuncției sexuale la atât la bărbați (disfuncție erectilă, de exemplu, datorată diabetelor mellitus, dereglare de cord spinală, prostatectomie radicală, etiologie psihogenică sau oricare alte cauze) cît și la femei prin îmbunătățirea fluxului sanguin la organele genitale, în special corpul cavernos.

Prezenta invenție conține astfel metode pentru tratamentul tuturor tulburărilor dependente de endotelină sau angiotensină II, cuprinzând etapa de administrare la un subiect care are nevoie de acesta, cel puțin a unui compus cu formula I, într-o cantitate eficientă. Alți agenți terapeutici cum sunt cei descriși mai jos pot fi folosiți cu compușii invenției, în metodele prezente. In metodele prezentei invenții, astfel de alți agenți terapeutici pot fi administrați înaintea, simultan sau după administrarea compusului (compușilor) prezentei invenții.

Cantitatea eficientă de compus al prezentei invenții poate fi determinată de orice specialist în domeniu și include exemple de cantități de dozare pentru oameni de la circa 0,1 până la circa 100 mg/kg, preferabil circa 0,2 până la circa 50 mg/kg și mai preferabil de la circa 0,5 până la circa 25 mg/kg de greutate corporală (sau de la circa 1 până la circa 2500 mg, preferabil de la circa 5 la circa 500 mg) de compus activ pe zi, care poate fi administrată într-o singură doză sau sub formă de doze individuale divizate, cum ar fi de la 1 la 4 ori pe zi. Se înțelege că nivelul de doză specific și frecvența de dozare pentru oricare pacient particular pot fi variate și vor depinde de o varietate de factori incluzând activitatea compusului specific utilizat , stabilitatea metabolică și durata acțiunii acelui compus, specii, vârstă, greutate corporală, starea generală a sănătății, sexul și dieta subiectului, modul și timpul de administrare, viteza de excreție, combinarea de medicamente și severitatea stării particulare. Subiecți preferați pentru tratament includ animale, cel mai preferabil specii mamifere cum sunt oameni și animale domestice cum sunt câini, pisici și altele, supuși tulburărilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II.

Prezenta invenție constă, de asemenea, în compoziții farmaceutice care cuprind

6Κ-2009-00528-

-ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - cel puțin unul dintre compușii cu formula I, capabil de tratare a tulburărilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II, într-o cantitate eficientă împreună cu un vehicul acceptabil farmaceutic sau diluant. Compozițiile prezentei invenției pot conține și alți agenți terapeutici , așa cum se descrie mai jos și pot fi formulate, de exemplu, prin folosirea vehiculilor sau diluanților convenționali, solizi sau lichizi, precum și aditivi farmaceutici de un tip corespunzător modului de administrare dorit (de exemplu, excipienți, lianți, agenți de conservare, stabilizatori, aromatizanți etc) conform metodelor cunoscute specialiștilor în domeniul formulării farmaceutice sau ceruți de practica farmaceutică acceptată.

Compușii cu formula I pot fi administrați prin mijloace adecvate, de exemplu, oral, cum ar fi sub formă de tablete, capsule, granule sau pulberi; sublingual; bucal; parenteral, cum ar fi metode de injectare sau de infuzie subcutanată, intravenoasă, intramusculară sau intrasternală (de exemplu, ca soluții sau suspensii apoase sau neapoase, injectabile, sterile); nazal cum ar fi spray de inhalare ; topic, cum ar fi sub formă de cremă sau unguent; sau rectal cum ar fi sub formă de supozitoare; în formulări unitare de dozare ce conțin vehiculi sau diluanți acceptabili farmaceutic. Compușii prezentei invenții pot fi, de exemplu, administrați într-o formă acceptabilă pentru eliberare imediată sau eliberare extinsă. Eliberarea imediată sau eliberarea întârziată pot fi realizate prin utilizarea de compoziții farmaceutice adecvate ce cuprind compușii prezentei invenții sau, în special în cazul eliberării întârziate, prin utilizarea de mijloace cum ar fi implanturi subcutanate sau pompe osmotice. Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, administrați lipozomal. De exemplu, substanța activă poate fi utilizată într-o compoziție cum este tabletă, capsulă, soluție sau suspensie conținând circa 5 până la circa 500 mg per unitate de dozare de compus sau amestec de compuși cu formula I sau în formă topică pentru vindecarea rănilor (0,01 până la 5% în greutate compus cu formula I, 1 până la 5 tratamente pe zi). Aceștia pot fi condiționați în mod convențional cu un vehicul acceptabil fiziologic sau purtător, excipient, liant, agent de conservare, stabilizator, arome etc. sau cu un purtător topic. Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, formulați în compoziții cum ar fi soluții sterile sau suspensii pentru administrare parenterală. Circa 0,1 până la 500 mg de compus cu formula I pot fi formulate cu un vehicul, purtător, excipient, liant, agent de conservare, stabilizator acceptabili fiziologic etc., într-o formă de dozare unitară așa cum se cere în practica farmaceutică acceptată etc . Cantitatea de substanță activă în aceste compoziții ^“2 0 0 9 - 0 0 528”

-Ο1~Ο7-1999-sau preparate este preferabilă astfel încât este obținută o dozare adecvată în intervalul indicat.

Exemple de compoziții pentru administrare orală includ suspensii care pot conține, de exemplu, celuloză microcristalină pentru îngroșare, acid alginic sau alginat de sodiu ca agent de suspendare, metilceluloză pentru mărirea viscozității și îndulcitori sau agenți de aromatizare, cunoscuți în domeniu; și tablete cu eliberare imediată care pot conține , de exemplu, celuloză microcristalină, fosfat dicalcic, stearatde magneziu și/sau lactoză și/sau alți excipienți, lianți, agenți de extindere, dezintegranți, diluanți și lubrifianți cum sunt cei cunoscuți în domeniu. Tablete în matriță, tablete comprimate sau tablete uscate la rece sunt forme de exemple care pot fi utilizate. Exemple de compoziții includ cele care formulează compusul sau compușii prezentei invenții cu diluanți cu dizolvare rapidă cum sunt manitol, lactoză, zaharoză și/sau ciclodextrine. De asemenea, incluse în astfel de formulări pot fi excipienți cu greutate moleculară înaltă cum sunt celulozele (avicel) sau polietienglicoli (PEG) . Astfel de formulări pot, de asemenea, include un excipient pentru a ajuta adeziunea mucozală cum este hidroxipropilceluloza (HPC), hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), carboximetilceluloza de sodiu (SCMC), copolimerde anhidridă maleică (de exemplu, Gantrez) și agenți pentru controlul eliberării cum este copolimerul poliacrilic (de exemplu, Carbopol 934). Lubrifianți, agenți de alunecare, arome, agenți de colorare și stabilizatori pot fi, de asemenea, adăugați pentru ușurința fabricării și utilizării.

Exemple de compoziții pentru administrare prin aerosol nazal sau inhalație includ soluții saline care pot conține , de exemplu, alcool benzilic sau alți agenți de conservare adecvați, promotori de absorbție pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și/sau alți agenți de solubilizare sau dispersare, cum sunt cei cunoscuți în domeniu.

Exemple de compoziții pentru administrare parenterală includ soluții sau suspensii injectabile care pot conține, de exemplu, diluanți sau solvenți acceptabili parenteral, netoxici, cum sunt manitol, 1,3-butandiol, apă, soluție Ringer, soluție izotonică de clorură de sodiu sau alți agenți adecvați de dispersare sau umectare și suspendare, incluzând mono- sau digliceride sintetice și acizi grași, incluzând acid oleic.

Exemple de compoziții pentru administrare rectală includ supozitoare care pot conține, de exemplu, un excipient adecvat, neiritant, cum este butircacao, gliceridesteri sau polietilenglicoli, care sunt solizi la temperatura obișnuită, dar se lichefiază și/sau ^-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “ Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - dizolvă în cavitatea rectală, pentru a elibera medicamentul.

Exemple de compoziții pentru administrare topică includ un purtător topic ca Plastibase (ulei mineral gelifiat cu polietilenă). De exemplu, compușii prezentei invenții pot fi administrați topic pentra a trata bolile vasculare perifericeși pot fi astfel formulați ca creme și unguente.

Compușii prezentei invenții pot fi folosiți singuri sau în combinație cu fiecare altul și/sau alți agenți terapeutici acceptabili, utilizabili în tratamentul bolilor dependente de endotelină sau dependente de angiotensină II. De exemplu, compușii prezentei invenții pot fi formulați în combinație cu inhibitori de enzimă de convertire a endotelinei (ECE), cum este fosforamidon; antagoniști ai receptorului pentru tromboxan;deschizători de canal de potasiu; inhibitori de trombină (de exemplu, Hirudina și altele asemenea); inhibitori ai factorului creșterii cum ar fi modulatori ai activității PDGF; antagoniștii factorului de activare a plachetelor (PAF); inhibitori de renină; inhibitori ai enzimei de convertire a angiotensinei (ACE) cum sunt captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quiapril, ramipril, lizinopril și sărurile acestor compuși; inhibitori neutrali de endopeptidază (NEP), inhibitori dubli NEP-ACE; inhibitori de reductază HMG CoA cum sunt pravastatin și mevacor; inhibitori de squalen sintetază; sechestranți acizi biliari cum este questran; blocanți de canale de calciu; activatori de canal de potasiu; agenți alfaadrenergici, agenți beta-adrenergici; agenți antiaritmici; diuretice, cum sunt clorotiazidă, hidroclorotiazidă, flumetiazidă, hidroflumetiazidă, bendroflumetiazidă, metilclorotiazidă, triclorometiazidă, politiazidă sau benzotiazidă precum și acid etacrinic, tricrinafen, clortalidonă, furosemid, muzolimină, bumetanidă, triamteren, amilorid și spirolactonă și sărurile acestor compuși; agenți trombolitici cum sunt activator plasminogen de țesut (tPA), tPA recombinant, streptochinază, urochinază, prourochinază și complex activator de streptochinază plasminogen anisolilată (APSAC) și inhibitori PDE V cum este sildenafil. Dacă se formulează ca o doză fixă, astfel de produși de combinare folosesc compușii prezentei invenții într-un interval de dozare descris mai jos și celălalt agent activ farmaceutic în intervalul său de dozare aprobat. Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea formulați cu, sau utilizați în conjuncție cu, agenți antifungici și imunosupresivi cum sunt amfotericina B, ciclosporinele și altele asemenea pentru a contracara contracția glomerulară și nefrotoxicitatea secundară a acestor compuși. Compușii prezentei invenții pot fi, de asemenea, utilizați în conjuncție cu hemodializa.

^-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - -01-07-1999-Ceilalți agenți terapeutici de mai sus, când sunt folosiți în asociere cu compușii prezentei invenții, pot fi utilizați, de exemplu, în acele cantități indicate în Physicians’Desk Reference (PDR) sau altele, determinate de specialiștii în domeniu.

Următoarele teste pot fi folosite pentru stabilirea gradului de activitate al compusului (“medicament”) ca antagonist al receptorului pentru endotelină și angiotensină II. Compușii descriși în următoarele exemple au fost testați în aceste experimente și au avut activitatea prezentată.

Test de legare a celulelor atașate ET_A/g.

Celule CHO-K1 exprimând fie receptorul uman pentru endotelină A sau endotelină B s-a cultivat în mediu Ham’s F12 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) cu ser de bovină fetal 10% (Hyclone), suplimentat cu 300 pg/ml Geneticin (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) s-au menținut la 37°C cu 5% CO₂ într-un incubator cu umiditate. Cu 24 h înainte de testare, celulele s-au tratat cu 0,25% tripsină-EDTA și s-au însămânțat în plăci de cultură de tesut Falcon, cu 96 cavități, la o densitate de 1,8 x 10⁴ celule/cavitate (monostratul trebuie să atingă confluența de 80-90% pe zi de testare) .

în testul de legare a celulelor atașate , mediul de cultură a fost aspirat din fiecare cavitate și monostraturile au fost spălate cu 50 pl de PBS (fără Mg, Ca). Testul de legare s-a realizat într-un volum total de 125 μΙ constând din tampon de testare (50 mM Tris, pH 7,4, incluzând 1% BSA și 2 μΜ fosforoamidon) și 25 μΙ de fie ET-1 500 nM ( pentru a defini legarea nespecifică) fie de medicament de testare. Reacția a fost inițiată prin adăugarea de 25 μΙ de [¹²⁵I]-ET-1 0,25 nM (New England Nuclear). Incubarea s-a efectuat cu o scuturare orbitală ușoară , la 4°C, atingând echilibrul la 4 ore. Reacția a fost terminată prin aspirarea tamponului de reacție și cu două spălări consecutive cu PBS rece (fără Mg, Ca). Celuleles-au disociat prin adăugare de 100 μΙ de soluție NaOH 0,5N, urmată de incubare timp de 40 minute. Probele au fost apoi transferate din formatul de 96 cavități în tuburi pentru numărare într-un dispozitiv de numărare Cobra gamma (Packard). Datele s-au analizat cu o curbă într-un program pe palier Sigma.

Test de legare RASMC

Testele au fost realizate într-un volum total de 250 μΙ în plăci de microtitrare cu 96 cavități. Amestecul de incubare a conținut 50 μΙ [125]l-Sar-lle-angiotensină II (0,2 nM), 25 μΙ de medicament dizolvat în DMSO sau angiotensină II (1 μΜ) pentru a defini legarea nespecifică. Legarea la celulele mușchilor netezi aortici de șobolan (RASMCs) a fost ^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- β ι ~ 0 7 - 1 9 9 9 - realizată în mediu RPMI (Gibco BRL Products, Grand Island, NY) cu conținut de BSA 0,1% timp de 2 ore la temepratura camerei cu scuturare continuă. Radioligandul nelegat a fost spălat din cavități. Celulele RASMC cu radioligand legat sunt lizate cu Triton X 1% și BSA 0,1% în apă distilată, timp de 15 minute, la temperatura camerei , cu scuturare continuă.Soluția din fiecare cavitate a fost transferată în tuburi și plasată într-un numărător gamma.

Compușii preferați care intră în scopul acestei invenții sunt compuși care au o concentrație IC₅₀ mai mică decît 5 micromolarfață de fiecare sau împreună [125]l-Sar-lleangiotensină II sau [¹²⁵I]-ET-1, ideal față de ambii liganzi. Compușii mai preferați care sunt incluși în prezenta invenție sunt compușii care au o concentrație IC₅₀ mai mică decît 1 micromolar față de fiecare sau împreună [125]l-Sar-lle-angiotensină II sau [¹²⁵I]-ET-1, ideal față de ambii liganzi.

Toate documentele citate în prezenta descriere sunt încorporate aici ca referințe bibliografice.

Următoarele exemple ilustrează variantele de realizare ale prezentei invenții, dar nu se intenționează să limiteze scopul revendicărilor. Abrevierile folosite aici sunt definite mai jos. Compușii din exemple sunt identificați prin exemplu și etapă în care aceștia sunt preparați (de exemplu, “1A” desemnează compusul din titlu al etapei A a exemplului 1) sau prin exemplul numai în care compusul este compusul din titlu al exemplului (de exemplu, “4 denotă compusul din titlu al exemplului 4). Compușii preparați pentru utilizare ca intermediari sintetici sunt identificați prin număr de Preparare și etapă în care aceștia apar, prefațați prin litera “P”. De exemplu, “P1A” denotă compusul generat în etapa A a preparării 1, în timp ce “ΡΓ denotă compusul din titlu al Preparării 1.

Abrevieri

Ac = acetil (S)-BINAP = (S)-(-)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil

BOC = terț-butoxicarbonil n-Bu = N-butil

BSA = albumină de ser de bovină

CDI = 1,T-carbonildiimidazol z = zile

DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă

0'2009-00528- -Οι-07- 1999-DIBAL-H = hidrură de diizobutilaluminiu

DMF = N,N-dimetilformamidă

DMSO = dimetilsulfoxid

EDCI = clorhidrat de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimidă

EDTA = Acid etilendiaminotetraacetic eq = echivalenți

Et = etil

ET = endotelină

ET-1 = endotelină-1

EtOAc = acetat de etil

EtOH = etanol h = ore

Me = metil

MEM = metoxietoximetil

MeOH = metanol min = minute pt = punct topire

Ms = metansulfonil

NBS = N-bromosuccinimidă

PBS = fosfat tamponat salin

Ph = fenil n-Pr = n-propil

SEM = 2-(trimetilsililoxi)etoximetil

Sare Rochelle = tartrat de sodiu și potasiu tetrahidrat

TC = temperatura camerei

TFA = acid trifluoroacetic

THF = tetrahidrofuran

Metode generale

Următoarele metode generale sunt dezvăluite în preparări și exemple.

Metoda generală 1 : Cuplarea Suzuki a arilbromurilor cu acizi arilborici

ArBr + Ar’B(OR)₂ - Ar - Ar’ ^-2009-00528-- <

1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - R = Η, alchil

Ο soluție de 1,0 eq de acid arilboric (sau ester) și arilbromura corespunzătoare (1 eq) în toluen : etanol 2 : 1 (concentrație 0,1 M pentru fiecare reactiv) a fost pulverizată cu azot, timp de 15 minute. S-au adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (0,05 eq) și soluție apoasă 2M de carbonat de sodiu și amestecul a fost încălzit la 85°C timp de 3 h, sub atmosferă de azot. Amestecul s-a răcit și s-au adăugat acetat de etil și apă. Stratul organic a fost spălat o dată cu soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu, s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant și s-a obținut produsul biaril.

Acizi arilborici utilizați : acid [2-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[(2-metoxietoxi)-metil]amino]sulfonil]fenil]boric (sau compusul corespunzător SEM protejat, din care ambii s-au preparat așa cum s-a descris în brevetul US nr. 5612359); acid [2-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[(2metoxietoxi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]boric (preparat așa cum s-a descris îm brevet US nr. 5612359 și cerere de brevet US nr. 09/013952); acid [2-(N-terț-butilsulfamoil(fenil]boric (preparat conform cu Chang L. L. ș.a., J. Med. Chem., 38, 3741-3758 (1995)).

Esterul arilboric utilizat: N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzensulfonamidă (preparată așa cum s-a descris în WO 97/29747).

Metoda generală 2 : Transformarea alcoolilor primari în alchilbromuri

RCH₂OH - RCH₂Br

La o soluție 0,2 M de alcool în DMF, la 0°C, s-a adăugat tetrabromură de carbon (1,5 eq) urmată de trifenilfosfină (1,5 eq). Amestecul s-a agitat la 0°C, timp de 4 h, s-a diluat cu 10 părți hexani/acetat de etil 2 : 1 și s-a spălat cu apă și cu saramură. Soluția s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul de alchilbromură. Metoda generală 3 : Transformarea alcoolilor primari în metansulfonati de alchil

RCH₂OH - RCH₂OMs

La o soluție 0,15 Μ de alcool în diclorometan, la 0°C, s-a adăugat N,N51 ^“2 0 0 9 - 0 0 528-07^07-1999-diizopropiletilamină (1,5 eq) urmată de clorură de metansulfonil (1,1 eq). Amestecul s-a agitat la 0°C, timp de 1 h până la 3h și a fost apoi tratat cu soluție apoasă 10% de diacidsulfatde potasiu. Stratul apos s-a extras o dată cu diclorometan și straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se metansulfonat de alchil brut.

Metoda generală 4 : Alchilarea heterociclilor sau alcoolilor alifatici

RCH₂X - RCH₂ - heterociclu OR RCH₂ - OR’

X = Br, OMs

S-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 1,2 eq), la 0°C, la o soluție 1,0 M sau suspensie de heterociclu corespunzător sau alcool (1,5 eq) în DMF. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei, s-a agitat timp de 20 min și a fost apoi răcit din nou la 0°C. La amestecul de heterocicli s-a adăugat o soluție de alchilbromură corespunzătoare sau metansulfonat de alchil (1,0 eq) într-o cantitate minimală de DMF. Amestecul rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 16-24 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu EtOAc și s-a spălat cu apă și cu saramură. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu hexani/acetat de etil ca eluant, obîinându-se produsul de alchilare .

^-2009-00528’

- 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - Heterociclii utilizati:

fer

N³⁸^ Me	2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridina	Senanayake, C. H., et. al. Heterocycles 1996,42, 821830.
0	2-butll-1,3- diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona	Bemhart. C. A., et. al. J. Med. Chem., 1993,36, 3371-3380.
Me	3,5-di-n-butil-1,2,4-t riazol	Reitz, D.B., et al. Biorganic & Medicinal chemistry Letters, 1994, 4(1), 99-104
	2-propil-1,3- diazaspiro[4,4]non-1-en-4~ona	Bemhart, C. A., et. al. J. Med. Chem., 1993,36, 3371-3380.
ΗΝ^ 0	7-oxo-2,4-dimetil-5,6,7,8tetrahidropirido[2,'djpirimidina	Hullar, T. L.; French, W. C. J. Med. Chem., 1969,12, 424-426.
H vQ 0	2-etil-4(1H)-chinolona	Bradbury, R.H.; et. al. J. Med. Chem. 1992,35, 4027-4038.
H Ms^AL^^ TjQ 0	2-metii-4(1H)-chinciona	disponibil comercial
H iQQ 0	2-propil-4(1H)-chinoloti a	Bradbury, R.H.; et. al. J. Med. Chem. 1992,35, 4027-4038.
H EK^zhCz^ ino 0	2.-etil-5,6,7,8-tetrahidro- 4(1H)-chinolona	Bradbury, R.H.; et. al. J. Med. Chem. 1993,36, 1245-1254.
^^“COiMa Me	metil-2-(Npropilamino)piridiia-3carboxilat	De, B.; et. al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3714-3717
hh H	2,7-dietil-5H-pirazclo[1,5b][1,2,4]triazol	U,S, Patent No. 5,475,114
H Ma^AL^Me Ύ X γ^ΟΜβ 0	3-m etoxi-2,6-d i m e t i 1 4(4H)-piridinona	Voss. G.; et. al. Liebigs Ann Chem. 1982,1466-1477
jQ) n.Birsr*o H	2-butil-4(3H)-china olinona	Allen, E. C.; et. al Biorganic & Medicinal Chemistry Let. 1993,3(6), 1293-1298
h r» ^«^FL^AL^Me fX^ ° η-βιΓ^ίΤ^Ο H	N-(2-butiI-3,4-dihidro-4oxo-6-chinazolinolina)-N’izopropil-N'-metiluee	Laszlo, S. E.; et al Biorganic & Medicinal Chemistry Let. 1993,3(6), 1299-1304

cK2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ”» “0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - Metoda generală 5 : Aminarea reductivă

ArCHO + RNH₂ [sau RNH₂ HCI] - ArCH₂-NHR

La un amestec de aldehidă aromatică (1,0 eq) și o amină primară (1,2 eq) în diclorometan (aldehidă de 0,1 M concentrație) s-au adăugat site moleculare 4 Â (5 g per mmol aldehidă). [Alternativ, un clorhidrat de amină primară (1,2 eq) și trietilamină (1,2 eq) pot fi substituiți pentru amina primară fără bază]. Amestecul a fost agitat puternic timp de 1 h, după care s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (1,5 eq). Amestecul a fost agitat puternic la temperatura camerei, în timp ce decurgerea reacției a fost monitorizată prin HPLC. Dacă reacția nu a fost completă în câteva ore, s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (1,0 eq) și monitorizarea a fost continuată. Când reacția a fost completă, amestecul a fost filtrat prin celită, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la filtrat și stratul apos a fost extras cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au evaporat. Reziduul brut a fost utilizat fără altă purificare.

în general, aminarea reductivă cu acid 4-aminobutanoic a condus la un produs lactamic. în câteva cazuri, ciclizarea a fost inițiată prin tratarea unei soluții 0,1 M de produs de aminoacid brut în diclorometan, cu 1,0 eq de diizopropilcarbodiimidă timp de 1 h, la temperatura camerei.

Metoda generală 6 : Acilarea aminei

O

ArCH₂-NHR + R’COCI Ar N R’

R

R = H, alchil

O soluție 0,15 M de amină primară sau secundară (1,0 eq) și N,Ndiizopropiletilamină (2,0 eq) în diclorometan s-a tratat, la temperatura camerei, cu o acilclorură (1,5 eq). După 1,5 h, s-a adăugat metanol (10 eq), urmat de soluție apoasă de carbonat de sodiu. Stratul apos a fost extras cu diclorometan și extractele organice s-au reunit, s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel cu hexani/acetat de etil ca eluant, pentru a se obține produsul de amidă terțiară.

CV “2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 “0 1 0 7 - 1 3 9 9 -

Metoda generală 7 : Hidroliza grupărilor de protecție SEM sau MEM sulfonamidă utilizând acid clorhidric/etanol

O₂ O₂

S heteroaril S heteroaril

Ar^ - Ar^

R H

R = MEM, SEM

La o soluție 0,1 M de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM sau MEM , într-un volum de EtOH 95% s-a adăugat un volum egal de soluție apoasă 6N de HCI și soluția rezultată s-a încălzit la reflux, timp de 1 h. Amestecul de reacție s-a concentrat și pH-ul soluției a fost corectat la 8 utilizând soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Acesta s-a reacidulat apoi la pH 5 cu acid acetic glacial. Amestecul a fost extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și cu soluție salină, s-auscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel utilizând cloroform/metanol sau hexani/acetonă ca eluant.

Metoda Generală 8 : Hidroliza grupărilor de protecție SEM sau MEM sulfonamidă utilizând acid clorhidric în dioxan/alcool

S heteroaril

Ar / N ^Z

R

R = MEM, SEM

S heteroaril

Ar N /

H

O soluție de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM sau MEM , într-un volum de metanol sau etanol absolut s-a tratat cu două volume de soluție apoasă 4N de acid clorhidric/dioxan (substratul final a prezentat o concentrație de 0,05 M). Soluția rezultată s-a încălzit la 55°C , timp de 16 h și apoi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin extracție cu acetat de etil din soluție apoasă de fosfat ck-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --01-07-1999-de potasiu, adusă la pH 5-6, urmată de cromatografie pe silicagel.

Metoda Generală 9 : Clivarea grupărilor de protecție SEM sau MEM sulfonamidă utilizând iodură de trimetilsilil

O₂O

S heteroaril S heteroaril a/ N^Z - ArN

RH

R = MEM, SEM

La o soluție 0,1 M de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM sau MEM , în acetonitril s-a adăugat clorură de trimetilsilil (8 eq), urmată de iodură de sodiu (8 eq). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min și apoi s-a turnat în apă și acetat de etil. Stratul organic s-a spălat cu soluție saturată de sulfit de sodiu și cu soluție salină și apoi s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.

Metoda Generală 10 : Clivarea grupărilor de protecție SEM sulfonamidă utilizând fluorură de tetrabutilamoniu

O₂O

S J^eteroaril S heteroaril

Ar/ N - ArN

SEMH

La o soluție 0,05 M de N-heteroaril sulfonamidă protejată cu SEM , în THF s-au adăugat site moleculare 4 Â , proaspăt activate (20 g per mmol de sulfonamidă), urmată de fluorură de tetrabutilamoniu (soluție 1,0 M în THF 3 eq). Amestecul s-a încălzit la 55°C timp de 1-2 h, apoi s-a răcit și s-a filtrat prin celită. Turta de pe filtru s-a clătit cu metanol, apoi s-a adăugat soluție apoasă de fosfat diacid de potasiu la filtrat și amestecul s-a concentrat parțial. Reziduul s-a adus la pH 4-5, utilizând soluție diluată de acid clorhidric și amestecul s-a extras cu două porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC

CV2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - - 6/ - Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - preparativă, în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.

Metoda Generală 11 : Reducerea arilaldehidelor la alcooli benzilici utilizând borohidrură de sodiu

ArCHO - ArCH₂ - OH

S-a adăugat borohidrură de sodiu (0,5 eq) la 0°C, la o soluție 0,2 M de aldehidă aromatică, în etanol sau metanol absolut. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 1-2 h . S-a adăugat soluție apoasă de fosfat diacid de potasiu (sau soluție diluată de acid clorhidric) și amestecul s-a agitat încă 15 min. Amestecul a fost parțial concentrat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă. Stratul apos s-a extras de două ori cu acetat de etil și extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Alcoolul benzilic brut a fost utilizat direct sau s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

Metoda Generală 12 : Formarea amidei utilizând Ι,Γ-carbonildiimidazol

O

RCOOH + R₁R₂NH - R₁ ---R

N

R₂

S-a adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 eq) la o soluție sau suspensie 0,1 M de acid carboxilic corespunzător (1,0 eq) în THF. Amestecul s-a încălzit la 50°C timp de 1 h, apoi a fost răcit la temperatura camerei. S-a adăugat apoi o amină adecvată (5-10 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 12 h. S-au adăugat acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și stratul apos a fost extras cu acetat deetil. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat.Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, în fază reversă sau prin cromatografiepe silicagel.

Metoda Generală 13 : Bromurarea benzilică utilizând N-bromosuccinimidă

ArCH₃ - ArCH₂ - Br

La o soluție 0,4 M de compus aromatic metil-substituit în tetraclorură de carbon s-a

Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - - ^0 “Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - adăugat N-bromosuccinimidă (1,05 eq) și peroxid de benzoil (0,03 eq) și amestecul s-a încălzit la reflux timp de 8-16 h. Amestecul s-a răcit și s-a filtrat și filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin triturare cu hexani/acetat de etil 3 : 1 sau prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul monobromurat.

Metoda Generală 14 : Reducerea unui nitril aromatic la o aldehidă aromatică utilizând

DIBAL-H

ArCN - ArCHO

S-a adăugat DIBAL-H (soluție 1,5 M în toluen, 1,5 eq) prin picurare, la 0°C, la o soluție 0,5 M de nitril aromatic (1,0 eq) în toluen sau toluen/diclorometan 9:1. Soluția s-a agitat la 0°C timp de 1-4 h și s-a tratat apoi cu metanol în exces. După 15 min, s-a adăugat soluție 2N de acid clorhidric și amestecul s-a agitat puternic timp de încă 15 min. Straturile s-au separat și stratul apos s-a extras cu acetat de etil. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se aldehida brută, care s-a folosit ca atare sau s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

Metoda Generală 15 : Hidroliza esterului utilizând hidroxid de litiu

RCOOR’ - RCOOH

O soluție 0,25 M de ester alchilic în THF/apă 1:1 s-a tratat cu hidrat de hidroxid de litiu (1,5 eq) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat timp de 8 - 16 h și apoi s-a acidulat cu soluție diluată de acid clorhidric. Produsul a fost fie izolat prin filtrare directă din amestecul de reacție fie prin extracție cu acetat de etil, urmată de uscarea straturilor organice cu sulfat de sodiu, concentrare și cromatografie pe silicagel, utilizând metanol/cloroform sau hexani/acetonă ca eluant.

Metoda Generală 16 : Deplasarea unei bromuri sau mezilat benzilici cu cianură

ArCH₂X - ArCH₂-CN

X = Br, OMs α- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ““ - 0 1 ’ 0 7 - 1 9 9 9 - S-a adăugat cianură de sodiu (1,2 eq) , la temperatura camerei, la o soluție 1,0 M de bromură sau mezilat de benzii, în DMF. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu acetat de etil și s-a porționat în soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel cu hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul nitril.

Metoda Generală 17 : Oxidarea Swern a unui alcool benzilic la o aldehidă aromatică

ArCH₂ - OH - ArCHO

S-a adăugat clorură de oxalil (1,5 eq), prin picurare, la o soluție de DMSO (2,0 eq) în diclorometan, la -78°C. După 5 min, s-a adăugat o soluție de substrat de alcool benzilic (1,0 eq) în diclorometan și amestecul (concentrație 0,2 M finală a substratului) s-a agitat la -78°C timp de 15 min. S-a adăugat trietilamină (4,0 eq) și amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, straturile s-au separat și stratul apos s-a extras cu o porțiune de diclorometan. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

Metoda generală 18 : Reducerea unei grupări nitro aromatice la o amină aromatică utilizând dihidrat de clorură de staniu (II)

ArNO₂ - ArNH₂

S-a adăugat dihidrat de clorură de staniu (II) (4,0 eq) la o soluție 0,05 M de compus nitro aromatic în acetat de etil și amestecul rezultat s-a încălzit la 70°C, timp de 45 min. Amestecul s-a răcit, s-a adăugat soluție apoasă pe jumătate saturată de carbonat de sodiu și straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras o dată cu acetat de etil și straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se produsul de amină aromatică.

Metoda Generală 19 : Hidroliza unui 2-aril-1,3-dioxolan la o aldehidă aromatică κ “200 9 - 0 0 5 2 8 — -01-07-1999--

ArCHO

Ο soluție 0,2 Μ de 2-aril-1,3-dioxolan (1,0 eq) în THF s-a tratat cu soluție 1N de acid clorhidric (1,5 eq) și soluția rezultată s-a încălzit la 55°C timp de 16 h. Amestecul s-a răcit și s-a neutralizat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, apoi s-a extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și aldehida brută s-a utilizat direct fără altă purificare.

Metoda Generală 20 : Formare de ester utilizând 1,T-carbonildiimidazol și DBU

RCOOH + R^H

S-a adăugat 1,1 '-carbonildiimidazol (2,0 eq) la o soluție 0,1 M sau suspensie de acid carboxilic corespunzător (1,0 eq) în THF. Amestecul s-a încălzit la 50°C, timp de 1 h. A fost adăugat apoi un alcool corespunzător (3,0 eq) urmat de DBU (3,0 eq). Amestecul s-a încălzit la 50°C timp de 16 h și apoi a fost răcit. S-au adăugat acetat de etil și soluție apoasă 35% de acid citric și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.

Metoda Generală 21 : Alchilarea prin transfer de fază a imidazolilor

ArCH₂X - ArCH₂ - N -4- R X = Br, OMs

O soluție de imidazol corespunzător (0,1 M) în toluen s-a tratat cu soluție apoasă 50% de hidroxid de sodiu (0,5 ml per mmol imidazol), sulfat acid de tetrabutilamoniu (0,05 eq) și alchilbromură sau mezilat de benzii corespunzătoare (0,95 eq). Amestecul s-a agitat puternic la 40°C timp de 24 h și apoi s-a răcit și s-a filtrat. S-a adăugat apă și stratul apos s-a extras cu două porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se produsul brut, care a fost fie purificat prin

Λ-2 009-00528-- 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - cromatografie fie s-a folosit ca atare. Imidazolul utilizat : 2-propil-4,5,6,7-tetrahidro-8oxocicloheptimidazol (Yanagisawa, T., ș.a., Biorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564). Metoda Generală 22 : Alchilarea imidazolului sau fenolului

ArCH₂X

X = Br, OMs

ArCH₂ - N

OR

O soluție de imidazol corespunzător (0,5 M) în DMF s-a tratat cu carbonat de potasiu (2,0 eq) și o alchilbromură sau mezilat benzilici (1,0 eq) la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 până la 24 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă . Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silicagel sau s-a folosit așa brut. Când s-au obținut amestecuri de produși de N-1 și N-3 alchilare, regiochimismul alchilării s-a determinat prin spectroscopie NOESY.

Imidazoli utilizați:

	2-n-butil-4-cloro-5- formilimidazol	Watson S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 29712977

n-Pr-/	AyOlt 0	2-n-propil-4-etilimidazol-5carboxilat de etil	Carini D.J., WO 92/00977
n - Pr~ γ	0	2-n-propil-4-cloro-5formilimidazol	Watson S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 29712977

61“2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 ”

-Ο ι ~ 0 7 - 1 9 9 9 - Metoda Generală 23 : Clivarea grupărilor de protecție SEM sulfonamidă utilizând fluorură de cesiu

O₂

S heteroaril

Ar

SEM

O₂

S heteroaril

Aî

H

La o soluție 0,05 M de N-heteroarilsulfonamidă SEM-protejată în DMF s-a adăugat fluorură de cesiu (5,0 eq) și amestecul rezultat s-a încălzit la 130°C timp de 3 h. Amestecul de reacție s-a răcit și solventul s-a evaporat. S-a adăugat soluție apoasă de fosfat diacid de potasiu (pH 4-5) și amestecul s-a extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă sau prin cromatografie pe silicagel.

Metoda Generală 24 : Sulfonilarea aminelor aromatice

ArNH₂ - ArNHSO₂R

La o soluție 0,1 M de amină aromatică (1,0 eq) în diclorometan, la -30°C, s-a adăugat trietilamină (2,6 eq), urmată de clorură de sulfonil (1,4 eq). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, timp de peste 3 h. S-a adăugat soluție apoasă de bisulfat de sodiu (pH final 5) și stratul apos s-a extras cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și cu soluție salină și apoi s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând diclorometan/metanol ca eluant.

Metoda Generală 25 : Qxidarea aldehidelor aromatice la acizi carboxilici

ArCHO - ArCOOH

O soluție 0,1 M de aldehidă aromatică în THF/apă 1 : 1 s-a tratat la 0°C cu acid sulfamic (1,5 eq) și dorit de sodiu (1,5 eq). După 1 h s-a adăugat soluție apoasă de bisulfat de potasiu și amestecul s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice reunite sau spălat cu soluție salină și apoi s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, α-2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 - Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - ob.ținându-se acidul carboxilic brut, care s-a utilizat fără altă purificare.

Procedeu general: Purificarea prin cromatografie prin schimb anionic

Cromatografia prin schimb anionic s-a realizat pe cartușuri Varian SAX (formă de acetat, 1,5-3g) sau pe cartușuri de la United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC (formă acetat, 3 g). După o clătire cu metanol, cartușul a fost încărcat cu o soluție în diclorometan de produs brut. Prin eluția impurităților cu diclorometan, urmată de eluția produsului dorit cu TFA 1-3% în diclorometan sau diclorometan/metanol, s-a obținut produsul purificat.

Procedeu general: Purificarea prin HPLC preparativă în fază reversă

HPLC preparativă în fază reversă s-a realizat cu cromatografe lichide Shimadzu 8A utilizând coloane YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 sau 30 x 250 mm). Eluția în gradienți s-a realizat cu amestecuri metanol/apă în prezența a 0,1% TFA. în unele cazuri un produs eluat ca sare TFA a fost în continuare transformat în baza liberă corespunzătoare prin extracție din soluție apoasă de bicarbonat de sodiu sau soluție de carbonat de sodiu.

Metode analitice HPLC utilizate în caracterizarea exemplelor

HPLC analitică s-a realizat pe cromatografe lichide Shimadzu LC10AS folosind următoarele metode :

A. Gradient linear de solvent B de 0 până la 100%, timp de peste 4 min, cu 1 min menținut la 100% B;

Vizualizare UV la 220 nm

Coloană : YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm

Viteză de curgere : 4 ml/min

Solvent A : acid trifluoroacetic 0,1%, apă 90%, metanol 10%

Solvent B : acid trifluoroacetic 0,1%, metanol 90%, apă 10%

B. Gradient linear de solvent B de 0 până la 100%, timp de peste 30 min, cu 5 min menținut la 100% B;

Vizualizare UV la 254 nm

Coloană : YMC S5 ODS 6 x 150 mm

Viteză de curgere : 1,5 ml/min

Solvent A : acid fosforic 0,2%, apă 90%, metanol 10%

Solvent B : acid fosforic 0,2%, metanol 90%, apă 10% . Λ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - -Ο!- 0 7-ιg sg - .

C. Gradient linear de solvent B de O până la 100%, timp de peste 4 min, cu 1 min menținut la 100% B;

Vizualizare UV la 220 nm

Coloană : YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm

Viteză de curgere : 4 ml/min

Solvent A : acid fosforic 0,2%, apă 90%, metanol 10%

Solvent B : acid fosforic 0,1%, metanol 90%, apă 10%

D. Gradient linear de solvent B de 45 până la 100%, timp de peste 2 min, cu 1 min menținut la 100% B;

Vizualizare UV la 220 nm

Coloană : Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm

Viteză de curgere : 5 ml/min

Solvent A : acid fosforic 0,2%, apă 90%, metanol 10%

Solvent B : acid fosforic 0,1%, metanol 90%, apă 10%

E. Aceleași condiții ca (B), dar cu un gradient linear de 40 până la 100% solvent B timp de peste 5 min , cu menținere timp de 5 min la 100% B

F. Aceleași condiții ca (B), dar cu un gradient linear de 70 până la 100% solvent B timp de peste 30 min, cu menținere timp de 5 min la 100% B

G. Aceleași condiții ca (D), dar cu un gradient linear de 40 până la 100% solvent B timp de peste 2 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B

H. Gradient linear de 0 până la 100% solvent B timp de peste 2 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B;

Vizualizare UV la 220 nm

Coloană : Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm

Viteză de curgere : 5 ml/min

Solvent A : acid trifluoroacetic 0,1%, apă 90%, metanol 10%

Solvent B : acid trifluoroacetic 0,1%, metanol 90%, apă 10%

I. Aceleași condiții ca (B), dar cu un gradient linear de la 50 la 100% solvent B timp de peste 30 min, cu menținere timp de 5 min la 100% B

J. Aceleași condiții ca (C), dar cu un gradient linear de la 0 la 100% solvent B timp de peste 8 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B

K. Aceleași condiții ca (D), dar cu un gradient linear de la 0 la 100% solvent B timp de peste 2 min, cu menținere timp de 1 min la 100% B

Preparări

Prepararea 1:

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsiloxi)etoximetil][1,1'bifenill-2-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitril

Produsul a fost preparat conform Metodei Generale 13 plecând de la 12,0 g de 4bromo-3-metilbenzonitril. Purificarea parțială a produsului brut s-a realizat prin triturare cu hexani/acetat de etil 3 :1, obținându-se 7,3 g de produs solid galben deschis, care era contaminat cu aproximativ 20 moli% de material inițial.

B. 4-Bromo-3-(acetoximetil)benzonitril

Un amestec de P1A (7,3 g), acetat de potasiu (3,4 g) și DMF (10 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h. S-a adăugat acetat de etil și amestecul s-a spălat cu patru porțiuni de apă, urmată de o porțiune de soluție salină. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul solid a fost parțial purificat prin cristalizare din acetat de etil, obținându-se 4,5 g de produs solid galben deschis.

C. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzaldehidă

P1B (4,4 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, utilizând 3,5 eq ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -~0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 -de agent de reducere, nu mai puțin de 1,5 eq. Produsul brut a fost un ulei portocaliu (4,8 g), caracterizat prin ¹H RMN a fi aproximativ de 75% pur în greutate.

D. N-(3.4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(hidroximetil)-N-r(2-trimetilsiloxi) etoximetiUfl, 1 ’-bifeniH^-sulfonamidă

PIC (4,7 g) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținându-se 7,6 g de produs sub formă de ulei portocaliu , urmând cromatografie pe silicagel (hexani/acetat de etil 2 :1 ca eluant).

Prepararea 2:

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-bromometil-2^l-(metoximetil)-N-i(2-metoxietoxi)metil][1,T bifenill-2-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzonitril

Produsul a fost preparat conform Metodei Generale 13 plecând de la 19,6 g 4bromo-3-metilbenzonitril. După răcire, amestecul s-a filtrat și filtratul a fost spălat cu H₂O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 100:3 și apoi 100:10 pentru a se obține P2A (16 g, 58%); R_f = 0,15, silicagel, hexan/EtOAc 10:1.

B. . 4-Bromo-3-(metoximetil)benzonitril

La o soluție de P2A (6,95 g, 25,28 mmoli) în 10 ml DMF, s-a adăugat prin picurare, NaOMe (25% în greutate în MeOH, 6,94 ml, 30,3 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. S-au adăugat acetat de etil(100 ml) și hexani (50 ml) și amestecul s-a spălat de două ori cu apă și o dată cu soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 100:6 pentru a se obține P2B (4,70 g, 82%), R_f — 0,5, silicagel, hexan/EtOAc 5:1.

C. 4-Bromo-3-(metoximetil)benzaldehidă (λ-1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - - ¢7/

- 0 1 - 0' 7 - 1 9 g 9 - _

Ρ2Β (7,0 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, utilizând THF în loc de toluen ca solvent. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 11:1 hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se 6,2 g P2C sub formă de rășină incoloră; R_f = 0,4, silicagel, hexan/EtOAc 5:1.

D. ΙΙΙΙ^ΙΙΟΙηιβίΙΡίΗζοχίζθΙΙΙΗί^ί^^ bifenill-2-sulfonamidă

P2C (6,2 g) s-a supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținânduse P2D sub formă de ulei, cu un randament de 83% după cromatografie pe silicagel. E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(metoximetil)-N-f(2-metoxietoxi) metillil, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă

P2D (2,8 g) s-a redus cu borohidrură de sodiu conform Metodei Generale 11, obținându-se 2,8 g P2E.

F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4^l-bromonnetil-2'-(metoximetil)-N-f(2-metoxietoxi) meti ΠΓ1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

P2E (2,8 g) s-a tratat cu trifenilfosfină și tetrabromură de carbon conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul din titlu (2,3 g) cu un randament de 72%.

Prepararea 3: 2^,-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4^,-(hidroximetil)-N-r(2-tnmetilsiloxi)etoximetil1[1,Tbifenill-2-sulfonamidă

A. 4^l-(Acetoximetil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2^,-formil-N-f(2-trimetilsiloxi) etoximetiliri,T-bifenil]-2-sulfonamid-acetoximă

S-a adăugat clorhidrat de hidroxilamină (1,13 g) la o soluție de 7,0 g P4 în 20 ml piridină și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. S-a adăugat anhidridă acetică (5,1 ml) și amestecul s-a agitat timp de 1 h la temperatura camerei. S-a adăugat etanol (5 ml) și amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a preluat în ^-2 009-00528-“0 1 - 07 - i g9 §„ „ acetat de etil și s-a spălat de două ori cu soluție 0,1 N de acid clorhidric, de două ori cu soluție apoasă pe jumătate saturată de carbonat de sodiu și o dată cu soluție salină. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se P3A sub formă de ulei portocaliu.

B. 4'-(Acetoximetil)-2^,-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsiloxi) etoximetilK 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

P3A s-a dizolvat în 75 ml acetonitril, s-a adăugat DBU (4,0 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 14 h. Amestecul a fost concentrat și reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat de două ori cu soluție 0,1 N de acid clorhidric, apoi o dată cu soluție apoasă pe jumătate saturată de carbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se P3B sub formă de ulei portocaliu.

C. 2'-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-(hidroximetil)-N-F(2-trimetilsiloxi) etoximetilli 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

P3B s-a dizolvat în 150 ml metanol, s-a adăugat carbonat de potasiu (1,5 g) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h.S-a adăugat soluție 2N de acid clorhidric (5,5 ml) și amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a porționat în soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se 5,7 g de produs din titlu, brut, care a fost utilizat fără altă purificare.

Preparările 4 până la 22 s-au realizat prin aplicarea Metodelor Generale și sunt prezentate în următorul tabel.

^»2 009-00528

Preparări prin metode generale

Nr.	Structura	Denumire	Material inițial	Material inițial de referința	Metode generale aplicate rând. %
P4	l^l SKM	N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-formil-4'(hidroximetil)-NI[2(trimetilsilil)etoxij -metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida	jOH \-»O Br	Zhang, ΗΛ. ețaL, Tetrahedron, 1994, 50.11339-11362.	19 (95); 1(81)
P5	CHO ^crT °» Pt S£M	2'-Cldro-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-4'-formilN-[[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil][1,1 'bifeniI]-2sulfonamida	Br	Casida, J. E.; Elliott, M.; Pullmann, D. A., EP 294229	1(83)
P6	SKM	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formil2'-(trifluorometil)-N[[2(trimetilsilil)etoxi] metil][1,1 '-bifenilj2-sulfonamida	B>	DoAmaral, J. R.; French. F. A.; Blanz, E. J. Jr.: French, D. A. J. Med. Chem. 1971.9, 862-866.	1(11)
P7	CHO u/y o, p-_tfu	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formilN-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-metil[1,Tbifenil]-2sulfonamida	Br	Pine, S. H.; et. al. J. Org. Chem. 1971, 36,984-91.	1(77)
P8	CHO ‘'ț o.· “^ewL	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-2'-fluoro-4'formil-N-[(2metoxietoxi)metil] [1,1-bifenil]-2sulfonamida	-i Br	Palmer, C. <1.; Casida, J. E.; Larkin, J. P. US Patent 5,061,726	1 (50)
P9	<> SEM L	2'-[[(3,4-Dimetil-5izoxazolîl)[[2(trimetilsilil)etoxi] metil]amino]sulfonil] -2- (trifluorometil)[1,1 ' bifenil]-4-metanol metansulfonat	Ρβ		11 (90); 3(75)

(X - 2 Ο Ο 9 “ ο ο 5 2 8 - - Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - -

Ρ1 0		i-cioro-2-l[(3,4dimetil-5izoxazolil)[[2(trimetilsilil)etoxl) metll]amlno]sulfonll] [•l,T-bifenil]-4metanol metansulfonat	P5		11 (90); 3(83)
Ρ1 1	4η-	4'-(Bromometil)-N· (3,4-dimetH-5izoxazolil)-2'-fluoro-N[(2-metoxietoxi)metilJ [1,1'-blfenll]-2· sulfonamlda	P8		11(98); 2(67)
Ρ1 2	r/^ii*^¹* SIM k	2'-[[(3,4-DimetII-5lzoxazolll)[[2(trimetilsilil)etoxl] metil]amino]sulfonil] -4(hidroxlmetil)[1,1'> bifenil]-2-metanol metansulfonat	PI		3(99): 11(76)
Ρ1 3	ΛΜ MCM	4'- [(Metansulfonlloxl) metil]-N-(3,4· dimetÎl-5-izoxazolll)N -[ (2-metoxietoxl)metil]-2'metll[1,r· bifenil]-2sulfonamida	P7		11: 3 (62)
Ρ1 4	MM i*	2-[[(3,4-Dimetll-Sizoxazolil)[[2(trimetilsilil)etOXi] metil]amlno]sulfonll] -2(hi(lΓoximetil)[1,'1^, biferiil]-4-metanol metansulfonat	P4	•	3(90); 11 (35)
Ρ1 5	CHfl	N-(3,4-Dimetll-5· izo xazolll)-4'-fonnll· 2' metil-N-n2(t ri m e t i lsllll)etOXl] metil][1,1'-bifBnll]· 2sultonamida		Pine. S. H.; ct. al. J. Org. Chtm. wn, 36,884-91.	1(52)
Ρ1 β	u	N-(3,4-Olmetll>5> izuKazolil)-4'>formil- N-[[2(tfimetilsilil)etoxl] ώ{βι4ίΙ]·2țuf&namida ____	4-bromobanzaldahlda		1(67)

^“2009-00528

PI 7	CHO O JL °’ Mi * *%JJ MGM	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formil N-[[2metoxietoxi]metil] [1,T-bifenil]-2sulfonamida	4-bromobenzaldehida		1(80)
PI 8		4'-Bromometil-N(3,4-dimetil-5izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil) [Ijl'-bifenîl]^sulfonamida	P17		11,2 (80)
PI 9	£ SEM	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4^r[(metansulfohiloxi) metil]-N-[[2(trimetilsilil)etoxi] metilul, l'-bifenil]2-sulfonamida	P16		11 (83); 3(90)
P2 0	^WW_{ >_L ΓΪ\|^ζ-κ’γΥ^’^Μ4 M	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-formilN-[[2(trimetilsilil)etoxi] bifenil]-2sulfonamida	P2C •		1(72)
P2 1	-OH	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-2*-formil4'-(hidroximetil)-N[12metoxietoxijmetil] [1,1'-bifenil]-2sulfonamida .	-OH XzO e»	Zhang. H.-Y. et al.. Tctrahedron, 1984. 50. 11339-11362.	19 (95); 1(77)
P2 2	Jv 0 ^**□1 ^C: Ml MEM	4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1en-3-il)metil]-N-(3,4di-metil-5- izoxazolil)-N-[[2metoxietoxijmetil]2'-nitro[1 ,T-bifenill2-sulfonamida	4-bromo3-nitrotoluen		13 (53); 4(74); 1(50)

α. - 200 9- 00528 “01-07-1999-

Exemple

Exemplul 1

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41non-1-en-3-iOmetil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazoW bifenill-2-sulfonamidă

A. N-(4,5-Dimetil-3-izoxazolilM'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metill[1,T-bifenin-2sulfonamidă

Alcoolul 4-bromobenzilic (750 mg, 4,0 mmoli) a fost cuplat cu acid [2-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boronic (1,0 g, 2,7 mmoli) conform Metodei Generale 1. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:4 și s-a obținut compusul 1A (730 mg, 66%) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,26, silicagel, hexan/EtOAc 2:3.

B. 4^,-Bromometil-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metillf1,T-bifenil1-2sulfonamidă

Compusul IA (730 mg, 1,64 mmoli) a fost transformat în bromura corespunzătoare, conform Metodei Generale 2. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 4:1 și s-a obținut compusul 1B (750 mg, 90%) sub formă de rășină incoloră: R_f = 0,66, silicagel, hexan/EtOAc 1:1.

C. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metin-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 1B (255 mg, 0,5 mmoli) a reacționat cu clorhidrat de 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onă , conform Metodei Generale 4. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:4 și s-a obținut compusul IC sub formă de rășină : R_f = 0,32, silicagel, hexan/EtOAc 1:1.

oV2 O O 9 - O O 5 2 8 - f - O i “ O 7 - 1 9 9 9 - D. 4'-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41rion-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3^ izoxazolil)[ 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 1C a fost supus deprotejării conform Metodei Generale 7. Reziduul brut a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obține compusul din titlu, sub formă de solid alb (130 mg, 49%, pentru 2 etape): punct topire 77-81 °C.

Analiză calculat pentru C₂₉H34N₄O₄S · 1,0H₂O : Calculat: C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14; S, 5,80. Găsit: C, 62,75; H, 6,16; N, 9,85; S, 5,54.

Exemplul 2

4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroΓ4_l4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2^,[(metilamino)metiliri,T-bifenill-2-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-formil-benzonitril

La o soluție de 4-bromo-3-metilbenzonitril (14,0 g, 71,4 mmoli) în tetraclorură de carbon (200 ml), s-au adăugat N-bromosuccinimidă (13,98 g, 78,55 mmoli) și peroxid de benzoil (700 mg) și amestecul a fost încălzit la reflux timp de 8 h, în care timp soluția a fost iluminată cu o lampă solux. Amestecul a fost răcit și filtrat. Filtratul s-a concentrat până s-a obținut un solid galben deschis (21 g) care s-a utilizat în etapa următoare fără vreo altă purificare.

La o soluție de compus brut (21 g) obținută mai sus, în DMSO anhidru (30 ml), sub argon, s-a adăugat N-oxid de trimetilamină anhidru (6,97 g, preparata așa cum s-a descris în Soderquist ș.a., Tetrahedron Letters , 27, 3961 (1986)) și amestecul s-a agitat la 55°C timp de 48 h. Amestecul a fost apoi răcit și s-a adăugat la gheață/apă (150 ml) și amestecul apos rezultat s-a extras cu EtOAc (3 x 100 ml). Extractele organice reunite s-au spălat o dată cu saramură (100 ml), s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul a fost ^2009-00528-“

-01-07-1999-cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/EtOAc 8:1, pentru a se obține compusul 2A sub formă de solid alb (6,1 g, 47% pentru două etape).

B. 4'-Oiano-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenil]-2sulfonamidă

Compusul 2A (3,0 g, 14 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki cu N-[(2metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzensulfonamidă conform cu Metoda Generală 1. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând hexan/EtOAc 2:1, pentru a se obține compusul 2B (4,5 g, 68%) sub formă de rășină incoloră.

C. 4'-Ciano-2'-(N-metilaminometil)-N-(3₁4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil)n,T-bifenil1-2-sulfonamidă

La compusul 2B (2,2 g, 4,69 mmoli), s-au adăugat MeNH₂ (8,03 M în EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmoli) și site moleculare 3Â în CH₂CI₂ (47 ml), acid acetic galcial (1,13 g, 18,74 mmoli), urmate de NaB(AcO)₃H (3,98 g, 18,74 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte, s-a diluat cu EtOAc și s-a filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu H₂O, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând CH₂CI₂/MeOH 100:5 și s-a obținut compusul 2C (1,24 g, 55%) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,2, silicagel, CH₂CI₂/MeOH 100:5.

D. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-ciano-N-(3₁4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

La amestecul format din compusul 2C (1,3 g, 2,68 mmoli), trietilamină (434 mg, 4,3 mmoli) și 4-dimetilaminopiridină (33 mg, 0,27 mmoli) în THF (10 ml) s-a adăugat o soluție de dicarbonat de di-t-butil (703 mg, 3,22 mmoli) în THF (10 ml), prin picurare. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. S-a adăugat soluție apoasă 10% de NH₄CI și amestecul a fost extras cu EtOAc. Extractele s-au spălat cu H₂O și cu soluție salină, s-au uscat și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 7:4 și s-a obținut compusul 2D (1,1 g, 70%) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,57, silicagel, hexan/EtOAc 2:3.

E. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-N-(2metoxietoximetiDÎTT-bifenill^-sulfonamidă

La compusul 2D (1,03 g, 1,76 mmoli) în THF (18 ml) s-a adăugat hidrură de diizobutilaluminiu (1M în CH₂CI₂,5,29 ml, 5,29 mmoli), prin picurare. Amestecul de reacție ίχ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - -01-07-1939-s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 h. S-a adăugat MeOH (20 ml) și amestecul s-a agitat timp de 20 min. Amestecul a fost apoi adăugat în H₂O și s-a extras cu EtOAc. Extractele reunite au fost spălate cu H₂O și cu soluție salină, s-au uscat și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 5:6 și s-a obținut compusul 2E (325 mg, 31%) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,37, silicagel, hexan/EtOAc 1:1.

F. 2'-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)f1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 2E a fost redus utilizând borohidrură de sodiu conform cu Metoda Generală 11 pentru a se obține compusul 2F, care s-a utilizat în etapa de reacție următoare fără purificare.

G. 4'-Bromometil-2'-(N-t-butoxicarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 2F a fost tratat cu tetrabromură de carbon și cu trifenilfosfină conform cu Metoda Generală 2 pentru a se obține compusul 2G cu un randament de 78%.

H. 2^,-(N-t-Butoxicarbonil-N-metilaminometil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1 '-bifenill-2sulfonamidă

Compusul 2G a fost tratat cu clorhidratde 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4onă conform cu Metoda Generală 4 pentru a se obține compusul 2H cu un randament de 79%.

I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4_l4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(metilamino)metil1[1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 2H (170 mg, 0,22 mmoli) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7 obținându-se compusul din titlu cu un randament de 67% : R_f = 0,39, silicagel, CH₂CI₂/MeOH 10:1; punct topire 194-200°C; LRMS (m/z) 578 (MH⁺).

Exemplul 3

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-[1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

CX-2 Ο Ο 9 - ο Ο 5 2 8 - -01-07-1999-

A. 4^,-Ciano-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil) [1,r-bifenill-2-sulfonamidă

Un amestec de compus 2B (1,28 g, 2,73 mmoli), etilenglicol (1,69 g, 27,3 mmoli) și acid p-toluensulfonic (38 mg) în toluen (30 ml) s-a încălzit la 130°C timp de 5 h, în care timp a fost utilizat un separator Dean-Stark. După răcire, amestecul a fost diluat cu EtOAc. Lichidul organic a fost separat și spălat cu H₂O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 5:4, obținându-se compusul 3A (1,1 g, 79 g) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,57, silicagel, hexan/EtOAc 1:2.

B. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-formil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil) [1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

La compusul 3A (1,1 g, 2,14 mmoli) în THF (21 ml) la 0°C s-a adăugat DIBAL-H (1M în CH₂CI₂ , 4,28 ml, 4,28 mmoli) prin picurare. Masa de reacție s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a adăugat MeOH (20 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 min. Amestecul s-a turnat în soluție 0,1N de HCI rece (150 ml), s-a scuturat timp de 5 min și apoi s-a extras cu EtOAc/hexan 3:1. Extractele organice reunite s-au spălat cu H₂O și cu soluție salină, s-au uscat și s-au concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:4, obținându-se compusul 3B (710 mg, 64%) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,45, silicagel, hexan/EtOAc 2:3.

C. 2'-(1,3-Dioxolan-2-il)-4'-hidroximetil-N-(3,4-dimetil-5-izoxaz0lil)-N-(2metoxietoximetil) [1,1'-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 3B (710 mg, 1,4 mmoli) a fost supus reducerii cu borohidrură de sodiu conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 3C, care s-a utilizat în următoarea etapă de reacție fără altă purificare.

^“2009-00528--01-07-1999-D. 4'-Bromometil-2^l-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2metoxietoximetil) Γ1 ,T-bifeniH-2-sulfonamidă

Compusul 3C a fost tratat cu tetrabromură de carbon și cu trifenilfosfină conform Metodei Generale 2. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexan/EtOAc 3:2, obținându-se compusul 3D (750 mg, 94%) sub formă de rășină incoloră : R_f = 0,74, silicagel, hexan/EtOAc 1:2.

E. 4^,-F(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil-2^,-(1,3-dioxolan-2-il)-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil) [1,r-bifeniH-2-sulfonamidă

Compusul 3D (750 mg, 1,3 mmoli) a fost tratat cu clorhidrat de 2-n-butil-1,3fliazaspiro[4,4]non-1-en-4-onă (387 mg, 1,68 mmoli) conform Metodei Generale 4. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând CH₂CI₂/MeOH 100:1,7 , obținându-se compusul 3E (830 mg, 93%) sub formă de rășină : R_f = 0,40, silicagel, CH₂CI₂/MeOH 100:5.

F. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2^l-formil-N-(3.4-dimetil-5izoxazolil)- F1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 3E (830 mg, 1,20 mmoli) a fost supus deprotejării conform Metodei Generale 7. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând CH₂CI₂/MeOH 100:4, obținându-se compusul din titlu (480 mg, 72%) sub formă de rășină : R_f = 0,16, silicagel, CH₂CI₂/MeOH 100:5.

Exemplul 4 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'f(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil1 M,T-bifenil1-2-sulfonamidă

La compusul 3F (110 mg, 0,20 mmoli) în CH₂CI₂ (4 ml) s-a adăugat clorhidrat de acid 4-amino-2,2-dimetilbutanoic (98 mg, 0,59 mmoli) [Scheinmann, ș.a., J.Chem.

$10 ίκ- 7 009-00528“

- Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 3 - Research (S), 414-415 (1993)] și site moleculare 3Â, urmate de acid acetic glacial·(35 mg, 0,59 mmoli) și apoi acetat de sodiu (48 mg, 0,59 mmoli). Amestecul s-a agitat timp de 8 minute și apoi s-a adăugat NaB(AcO)₃H (124 mg, 0,59 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h, s-a diluat cu EtOAc și s-a filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu H₂O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Acest material s-a dizolvat în CH₂CI₂ (6 ml) și s-a adăugat 1,3-diizopropilcarbodiimidă (32 mg, 0,25 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h și s-a diluat cu CH₂CI₂, s-a spălat cu H₂O și cu soluție salină, s-a uscat și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a se obține compusul din titlu sub formă de solid alb (40 mg, 31%, din două etape); punct topire 104-110°C. Analiză calculat pentru Co_RH₄cNcO_sS · 0,8H₂O : Calculat: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Găsit: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.

Exemplul 5

4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il~)metil]-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-f1,r-bifenill-2-sulfonamidă (Preparare alternativă pentru compusul 3F)

A. 2-[(2'-Bromo-5'-formil)fenil)l-1,3-dioxolan

DIBAL-H (soluție 1,0M în toluen, 445 ml, 445 mmoli, 1,1 echivalenți) s-a adăugat timp de peste 30 minute la o soluție de 2-[(2'-bromo-5Lciano)fenil)]-1,3-dioxolan (103 g, 404 mmoli, 1,0 echivalenți) [Zhang Η. -Y ș.a., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994) în toluen (2,0 I), la -78°C. Soluția s-a lăsat să se încălzească la 0°C. După 1 oră, s-a adăugat o soluție de sare Rochelle (125 g) în apă (200 ml) și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat puternic timp de 16 h. Stratul organic s-a concentrat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil (1 I) și soluție 1N de acid clorhidric (800 ml). Stratul organic s-a spălat cu soluție apoasă saturată de bicarbonat (800 ml), s-a uscat peste sulfat de sodiu și apoi s-a concentrat obținându-se 70,5 g de compus 5A brut, sub formă de solid galben, care s-a utilizat fără altă purificare.

B. 2-f(2'-Bromo-5'-hidroximetil)fenil)]-1,3-dioxolan

S-a adăugat borohidrură de sodiu (3,66 g, 96,7 mmoli, 0,5 echivalenți) la o soluție de compus 5A brut (49,7 g, aproximativ 193 mmoli, 1,0 echivalenți) în etanol absolut (1300 ml) la 0°C. După 2 ore, s-a adăugat o soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu (50 ml) și amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat, apoi s-a distribuit între acetat de etil (800 ml) și soluție apoasă ‘V- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - o 1 ” 0 7 - 1 9 9 9 - saturată de bicarbonat de sodiu (500 ml). Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și apoi s-a concentrat obținându-se 49,0 g de compus 5B brut, sub formă de ulei galben, care s-a utilizat fără altă purificare.

C. 2-[(2'-Bromo-5^l-bromometil)fenil)1-1,3-dioxolan

S-a adăugat trifenilfosfină (52,7, 199 mmoli), 1,05 echivalenți), în porțiuni, timp de peste 15 minute la o soluție de compus 5B brut (49,0 g, aproximativ 189 mmoli, 1,0 echivalenți) și tetrabromură de carbon (69,0 g, 208 mmoli), 1,1 echivalenți) în THF la 0°C. După 2 ore, s-a adăugat soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (20 ml) și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost apoi concentrat. S-a adăugat eter (500 ml) și amestecul rezultat a fost filtrat. Filtratul s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (hexani/acetat de etil 8:1 ca eluant), obținându-se compusul 5C sub formă de solid alb (31,1 g, 51% randament din 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolan).

D. 2-(1,3-Dioxolan-2-il)-4-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metiHbromobenzen

S-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 9,65 g, 241 mmoli, 2,5 echivalenți), în porțiuni, timp de peste 15 minute la un amestec de clorhidrat de 2-n-butil1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onă (18,7 g, 96,5 mmoli, 1,0 echivalenți) în DMF (400 ml) la 0°C. Amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de peste 15 minute. La acest amestec s-a adăugat în jet subțire o soluție de compus 5C (31,1 g, 96,5 mmoli), 1,0 echivalenți) în DMF (100 ml). După 14 ore, amestecul s-a concentrat în vacuum și s-a împărțit între acetat de etil (500 ml) și soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu (300 ml). Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se compus 5D brut sub formă de ulei oranj (42,7 g), care s-a utilizat fără altă purificare.

E. 4-[(2-n-Butil-4-oxo-1 _l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2-formil-bromobenzen

O soluție de compus 5D brut (6,0 g, aproximativ 13,6 mmoli, 1,0 echivalent) în THF (180 ml) și în soluție 1N de acid clorhidric (30 ml) s-a încălzit la 65°C timp de 1,5 ore. Amestecul s-a răcit și apoi s-a tratat cu soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu (75 ml) și acetat de etil (200 ml). Stratul organic s-a îndepărtat și s-a uscat peste sulfat de sodiu, s-a concentrat și apoi s-a uscat în continuare azeotropic cu toluen, obținându-se compusul 5E sub formă de ulei galben brut (8,2 g) care a conținut o mică cantitate de ^’2009;00528 -0107-1993 toluen. Acest material s-a utilizat fără altă purificare.

F. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1_lT]-bifenill-2-sulfonamidă

Cuplarea Suzuki catalizată de paladiu a compusului 5E cu acid [2-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boric s-a realizat conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 5F, cu un randament de 60%.

G. 4^l-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazoliDr 1,1 'l-bifeniH-2-sulfonamidă

Prin deprotejarea compusului 5F conform Metodei Generale 7 s-a obținut compusul din titlu (5G=3F), cu un randament de 73% : R_f = 0,2 (silicagel, utilizând CH^I^MeOH [100:5]).

Exemplul 6

4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2^,[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidiniQmetilin,Tl-bifenil1-2-sulfonamidă (Preparare alternativă pentru compusul 4)

Compusul din titlu (6=4) a fost obținut sub formă de solid alb din compusul 5G, utilizând un procedeu similar cu cel descris în exemplul 4 (945 mg, 35%) ; punct topire 104-110°C. Analiză calculat pentru C₃₆H₄₅N₅O₅S · 0,8 H₂O : Calculat: C, 64,13; H, 6,97; N, 10,39; S, 4,75. Găsit: C, 64,18; H, 6,60; N, 10,23; S, 4,50.

Exemplul 7

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'[(3-metil-2-oxo-1 -imidazolidinil)metil][1,1 'l-bifenill-2-sulfonamidă ο- -2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “ θ Τ ~ Ο 7 - ί 9 9 g _ „

A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-(2-metoxietoximetil)-2'-[(3-metil-2-oxo-1 -imidazolidinil)metil1[1, 1 ’]-bifeniH-2sulfonamidă

La o soluție de 0,3 g (0,46 mmoli) de compus 5F în CH₂CI₂ (15 ml) s-au adăugat site moleculare Â (1 ml), N-metiletilendiamină (0,051 g, 0,69 mmoli) și acid acetic glacial (0,828 g, 1,38 mmoli) și amestecul rezultat s-a agitat sub atmosferă de argon timp de 15 min. S-a adăugat apoi triacetoxiborohidrură de sodiu (0,292 g, 1,38 mmoli) la amestec și amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Soluția a fost apoi filtrată prin celită și celita s-a spălat cu CH₂CI₂ (25 ml). Filtratele reunite s-au spălat cu apă (2x50 ml), s-au uscat și s-au evaporat, obținându-se o rășină incoloră (0,32 g). Această rășină a fost redizolvată în CH₂CI₂ (10 ml) și s-a adăugat apoi carbonildiimidazol (0,112 g, 0,69 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul a fost apoi spălat cu apă (15 ml) și s-a uscat și s-a evaporat, obținându-se o rășină incoloră. După purificarea pe silicagel utilizând hexan:EtOAc 1:1, s-a obținut compusul 7A (0,17 g, 50%) sub formă de rășină incoloră.

B. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(3-metil-2-oxo-1 -im idazolid in il)metiliri, 1 TbifeniH-2-sulfonamidă

La o soluție de compus 7A (0,165 g, 0,225 mmoli) în soluție de EtOH 95% (2 ml) s-a adăugat soluție apoasă 6N de acid clorhidric (2 ml) și soluția rezultată s-a încălzit la reflux timp de 1 h. Amestecul a fost apoi neutralizat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la pH 7 și apoi s-a reacidulat la pH 6 utilizând soluție apoasă de bisulfat de sodiu. Amestecul a fost apoi extras cu EtOAc (3 x 30 ml). Extractele organice reunite au fost apoi spălate o dată cu apă și uscate și evaporate. Reziduul a fost purificat pe silicagel utilizând soluție 5% de metanol în clorură de metilen, obținându-se compusul din titlu (0,13 g, 89%) sub formă de solid galben :

Ή RMN (CDCI₃) δ 0,89 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (br s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).

Exemplul 8

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3_l3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil]-N-(2-pirazinil)[1,1']-bifenil]-2-sulfonamidă

^Α· N-tert-Butil-4^(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'-Ffo^ . bifenil1-2-sulfonamidă

Compus brut 5E (8,3 g, aproximativ 13,6 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki cu acid [2-(N-terț-butilsulfamoil)fenil]boric, conform Metodei Generale 1. Reziduul brut a fost cromatografiat pe trietilamină-silicagel deactivat (hexan/acetat de etil 1:1 ca eluant), obținându-se compusul 8A (5,03 g, randament 71% din 5C), sub formă de ulei portocaliu. ^B· N-tert-Butil-4^,-[(2-n-butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4]non-1-en-3-il)metil1-2^,-[(3,3-dimetil2-oxo-1-pirolidinil)metil1f1,T]-bifenil1-2-sulfonamidă

Un amestec de compus 8A (2,0 g, 3,81 mmoli), 1,0 eq), clorhidrat de acid 4-amino2,2-dimetilbutanoic (1,28 g, 7,64 mmoli), 2,0 eq), site moleculare 3Â proaspăt activate (5,0 g) și metanol (35 ml) s-a agitat la temperatura camerei. S-a adăugat hidroxid de potasiu 85% solid (225 mg) pentru a se corecta pH-ul la 6,5. După 1,5 ore, s-a adăugat cianoborohidrură de sodiu (120 mg, 1,91 mmoli, 1,5 eq) și amestecul s-a agitat încă alte 2 ore. S-a adăugat hidroxid de potasiu 85% solid (640 mg), amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat. La reziduu s-a adăugat diclorometan uscat (35 ml) și EDO (1,10 g, 5,72 mmoli, 1,5 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 17 ore. S-a adăugat soluție apoasă saturată de carbonat de sodiu (100 ml) și stratul apos s-a extras cu diclorometan (3 x 150 ml). Extractele organice reunite s-au uscat peste'sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se compusul 8B (2,50 g) sub formă de ulei galben, brut, utilizat direct fără altă purificare.

^c· 4ț-f(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-24(3.3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil1[1,11-bifenill-2-sulfonam

Compusul 8B brut (2,50 g) s-a dizolvat în acid trifluoroacetic (16 ml) și soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 7 ore. Amestecul rezultat s-a cx2 OOg-00528--07-07-1999-.

concentrat și s-a adăugat soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu la reziduu. Acest amestec a fost extras cu acetat de etil (3 x 50 ml) și extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Prin cromatografia pe silicagel a reziduului (5% metanol în diclorometan ca eluant) s-a obținut compusul 8C (0,98 g, randament 45% din 8A), sub formă de solid galben.

^D· 4L-[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-2'-f(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil1-N-(2-pirazinil)f1,1 'l-bifenil1-2-sulfonamidă

O soluție de compus 8C (110 mg, 0,19 mmoli, 1,0 eq) în DMF (2,5 ml) s-a tratat la temperatura camerei cu hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 17 mg, 0,43 mmoli, 2,2 eq). După 10 minute, s-a adăugat 2-cloropirazină (68 μΙ, 0,76 mmoli, 4,0 eq) cu o seringă și amestecul s-a încălzit la 120°C timp de 2 ore și la 130°C timp de 6 ore. Solventul a fost evaporat și reziduul parțial purificat prin HPLC preparativă în fază reversă. Fracțiunile care conțin produsul s-au evaporat și reziduul s-a distribuit între diclorometan și soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu. Faza apoasă s-a corectat la pH 5 și s-a extras cu două porțiuni adiționale de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (3% metanol în diclorometan ca eluant), obținându-se produsul încă impur (70 mg). Acest material a fost supus la cromatografie cu schimbători de ioni pentru a se obține compusul din titlu pur (8 mg, 6%) sub formă de pulbere albă după liofilizare :

¹H RMN (CDCI₃,400 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, J=1 și 8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (AB cuartet, J=16 Hz, 2H), 4,15 (AB cuartet, J=16Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,34 (dd, J=7 și 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J=7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 643 (ESI+ mod).

Exemplul 9

Jl·[(2-n-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3-cloro-2-piraziniD-2'f(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metiH[1,r]-bifenil]-2-sulfonamidă

O soluție de compus 8C (100 mg, 0,18 mmoli, 1,0 eq) în DMF (1,8 ml) s-a tratat la temperatura camerei cu hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 8,5 mg, 0,21 mmoli, 1,2 eq). După 10 minute, s-a adăugat 2,3-dicloropirazină (79 mg, 0,53 mmoli, 3,0 eq) cu o seringă și amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 3 ore, apoi la 85°C timp de 14 ore și la 120°C timp de 5 ore. După prelucrare și purificare așa cum s-a descris în exemplul 8 s-a obținut compusul din titlu (7,4 mg, 10%) sub formă de pulbere albă după liofilizare :

Ή RMN (CDCI₃,400 MHz) δ 8,40 (dd, J=1 și 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (br s, 2H), 4,87 (AB cuartet, J=16 Hz, 2H), 4,31 (d, J=16 Hz, 1H), 4,15 (d, J=16 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sextet, J=7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H) ppm; LRMS m/z 677,679 (ESI+ mod); m/z 675, 677 (ESI-mod).

Exemplul 10 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4₁41non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2’f(2-oxo-1 -pirolidinil)metil][ 1,1 '1-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul din titlu a fost preparat cu un randament de 51%, plecând de la compusul 3F și acid 4-aminobutiric, așa cum s-a descris în exemplul 4, sub formă de solid alb; punct topire 95-100°C;

^H RMN (CDCI₃) δ 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).

Exemplul 11 ^C2-Butil-4-pxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-24(3.3-dimetil^^ pjrolidinil)metill-N-(3,6-dimetil-2-pirazinil)n,Tl-bifenill-2-sulfonamidă

Un amestec de compus 8C (200 mg, 0,36 mmoli, 1,0 eq), acetat de paladiu (4 mg, 0,02 mmoli, 0,05 eq), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmoli, 0,05 eq) și toluen (5 ml) a fost pulverizat cu azot timp de 10 minute. S-a adăugat 2-cloro-3,6-dimetilpirazină (83 μΙ, 0,71 mmoli, 2,0 eq) cu o seringă, urmată de hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 28 mg, 0,71 mmoli, 2,0 eq). Amestecul s-a încălzit la 80°C, timp de 15 ore. După răcire, amestecul s-a diluat cu acetat de etil și s-a distribuit în soluție apoasă 10% de fosfat de sodiu corectată la pH 5-6 și stratul apos a fost extras cu două porțiuni adiționale de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au concentrat și s-au evaporat până la un ulei galben, care s-a cromatografiat pe silicagel (hexăni/acetat de etil 1:3 ca eluant), obținându-se compusul din titlu (50 mg, 21%) sub formă de solid aproape alb:

H RMN (CD₃OD, 400 MHz) δ 8,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (brs, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J=7 Hz, 3H);

^- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 01 07-1399-LRMS m/z 671 (ESI + mod); m/z 669 (ESI-mod).

Exemplul 12

Njf4-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41non-1-en-3-il)metil]-2^,-[(3,4-dimetil-5izoxazoliDaminosulfonilDfl.ri-bifenill^-iUmetill-N.N'.N'-trimetiluree

La compusul 21,(34,7 mg, 0,06 mmoli) în CH₂CI₂ (0,06 ml) și DMF (0,15 ml) s-a adăugat clorură de dimetilcarbamil (6,5 mg, 0,06 mmoli) urmată de trietilamină (6,7 mg, 0,066 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de două zile. Amestecul a fost purificat prin cromatografie cu schimb de anioni, obținându-se compusul din titlu (90%). Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 73.

Exemplul 13

Nj[4-K2-Butil-4-oxo-1₁3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metill-2^l-F(3,4-dimetil-5teazolil)aminosulfonil])ri,T1-bifenil1-2-illmetill-N,^

£^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 0 -- ζ,ό/ 0 1“ο 7 - 1 9 9 9 . ,

La compusul 21 (34,7 mg, 0,06 mmoli) în CH₂CI₂ (0,06 ml) și DMF (0,15 ml) s-a adăugat terț-butilizocianat (6,0 mg, 0,06 mmoli) și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de două zile. Amestecul a fost purificat prin cromatografie cu schimb de anioni, obținându-se compusul din titlu (90%). Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 74.

Exemplul 14

Esterul etilic al acidului i[4-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil]-2'-[(3,4dimetil-5-izoxazolil)aminosulfonill)n,11-bifenil1-2-illmetil]metilcarbamic

Compusul din titlu a fost preparat din compusul 21 și cloroformiat de etil utilizând un procedeu similar cu cel descris în exemplul 12 (90%).Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 75.

Exemplul 15

Esterul 2-metilpropilic al acidului n^-r^-butM-oxo-I.S-diazaspiroRMlnon-l-en-Oil)metill-2'-[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)aminosulfonill)[1,ri-bifenill-2-illmetil1metilcarbamic

^-2 Ο 0 9 - 0 0 5 2 8 --Οr Ο 7-1g g9 - .

Compusul din titlu a fost preparat din compusul 21 și cloroformiat de izobutil utilizând un procedeu similar cu cel descris în exemplul 12 (90%). Caracterizarea s-a efectuat în exemplul 76.

Exemplul 16

4'-K2-Butil-4-oxo-1.3-diazaspiror4_l41non-1-en-3-il)metil1-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metill-N-(3-metoxi-2-pirazinil)n,T1-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul din titlu a fost preparat din compusul 8C (486 mg, 0,86 mmoli) și 2-cloro3-metoxipirazină (250 mg, 1,72 mmoli) [Uchimaru F ș.a., Chem. Pharm. Bull., 20, 22042208 (1972)] utilizând un procedeu similar cu cel utilizat în exemplul 9. Prin HPLC preparativă în fază reversă a produsului brut, după prelucrare extractivă, s-a obținut compusul din titlu (24 mg, 4%) sub formă de solid aproape alb, după liofilizare: Ή RMN (CDCI₃,400 MHz) δ 10,8 (brs, 2H), 8,36 (dd, J=1 și 8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J=1 și 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB cuartet, J=16 Hz, 2H), 4,20 (AB cuartet,J=16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz, 3H); LRMS m/z 673 (ESI + mod); m/z 671 (ESI-mod);

HPLC timp de retenție 25,52 minute (Metoda B).

Exemplul 17

4^l-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil]-2^l-formil-N-(4_l5-dimetil-3izoxazolil)-f1,ri-bifenin-2-sulfonamidă

A. 4^,-i(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-2^l-formil-N-(4,5-dimetil-3. izoxazolil)-N-(2-metoxoetoximetil)[1,T1-bifenil1-2-sulfonamidă

Cuplarea Suzuki catalizată de paladiu a compusului 5E cu acid [2-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)[(2-metoxoetoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boric s-a realizat conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 17A (randament 81%), urmâmd cromatografia pe silicagel.

B. 4^,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2'-formil-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)[1,T1-bifenin-2-sulfonamidă

Prin tratarea compusului 17A cu soluție apoasă 6N de acid clorhidric, conform Metodei Generale 7 s-a obținut compusul din titlu (randament 85%); R_f = 0,38, MeOH 5% în clorură de metilen.

Exemplul 18

4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(4_l5-dimetil-3-izoxazolil)-2'[(2-oxo-1-pirolidinil)metilin ,Tl-bifenin-2-sulfonamidă

d--2 O O 9 O O 5 2 B - ”

- O 1 - O 7 - 1 9 9 9 - Compusul din titlu a fost obținut sub formă de solid alb utilizând compusul 17B și acid 4-aminobutiric așa cum s-a descris în exemplul 4 (25%): punct topire 97-103°C; ¹H RMN (CDCI₃,) δ 0,90 (t, J=7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).

Exemplul 19 (Ș)44-[[2H[i3₁4₂Dimețil^izo2<azoliDamino]șulfor^ metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propinpentanamidă

A. (S)-5-(1-amino-2-metilpropil)-3-metil-1.2,4-oxadiazol

O soluție de BOC-L-valină (4,34 g, 20,0 mmoli) în diclorometan (20 ml) s-a răcit la 0°C și s-a tratat, prin picurare, cu o soluție de diciclohexilcarbodiimidă (2,06 g , 10,0 mmoli) în diclorometan (5 ml). După 1 oră, produsul solid alb care s-a format, s-a îndepărtat prin filtrare și filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în piridină (15 ml) și s-a tratat cu acetamidoximă (488 mg, 6,6 mmoli) în piridină (5 ml) și amestecul s-a încălzit la reflux timp de 1 oră. Piridină a fost evaporată sub preșiune redusă și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă. Faza organică s-a spălat de câteva ori cu apă, s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând acetat de etil 10% în hexani pentru a elua produsul (0,62 g, 25%), sub formă de solid alb.

O soluție din produsul de mai sus în soluție 3M de acid clorhidric (10 ml) s-a agitat la temperatura camerei, timp de 1 oră. Amestecul s-a evaporat la sec sub presiune redusă și apoi s-a distilat azeotropic cu toluen. Acesta a dat produsul 19A sub formă de solid alb (100%).

^-2009“00528-- 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 -Β· 2'-[F(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonill[1,1 '-bifenil]-4-carboxaldehidă

Compusul P17 (0,35 g, 0,79 mmoli) a fost supus la deprotejare conform Metodei Generale 7. Prin extracție și concentrare s-au obținut 200 mg (71%) de compus 19B sub formă de solid galben care s-a utilizat fără purificare.

^c· (Sî-FFI-^'-FO^-Dimetil-S-izoxazoliDaminolsulfonilin.r-bifenilM-iUmetilaminol^metilpropil]-3-metil-1,2,4-oxadiazol

Un amestec de compus 19B (100 mg, 0,28 mmoli) și compus 19A (53 mg, 0,28 mmoli) în dicloroetan (8 ml) s-a tratat cu triacetoxiborohidrură de sodiu (74 mg, 0,35 mmoli) într-o singură porțiune și amestecul s-a agitat sub argon, la temperatura camerei. După 1 oră, s-a adăugat mai multă triacetoxiborohidrură de sodiu (32 mg, 0,15 mmoli) la amestec care s-a agitat timp de mai mult de 45 minute și pH-ul amestecului s-a corectat la 6 cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul s-a diluat cu 50 ml diclorometan și faza organică s-a spălat cu apă, s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat, obținându-se produsul brut 19C (110 mg, 79%) care s-a utilizat fără purificare în următoarea etapă.

^D· (S)-N-f[2'-[K3,4-Dimetil-5-izoxazolil)aminolsulfonil][1,T-bifenil]-4-il1metil1-N-f2-metil1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propir|pentanamidă

Un amestec de compus 19C (100 mg, 0,20 mmoli), diclorometan (5 ml) și trietilamină (70 ml, 0,5 mmoli) s-a tratat cu clorură de valeril (60 mg, 0,5 mmoli) și amestecul s-a agitat sub argon timp de 16 ore. Amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă și reziduul s-a tratat cu soluție 2M de hidroxid de sodiu (1 ml) și 2propanol (2 ml) și s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. S-a adăugat acid citric pentru a corecta pH-ul la 5 - 6 și amestecul s-a extras cu diclorometan. Reziduul care a fost obținut după uscarea extractului peste sulfat de magneziu și concentrarea sub presiune redusă a fost cromatografiat pe silicagel utilizând acetat de etil în hexani 30 până la 50% pentru eluția produsului din titlu (73 mg, 63%) sub formă de spumă albă : ESIMS (NH₃) m/z 580 (MH⁺ 100), 597 (M + NH4⁺ , 20), 1176 (2M + NH4⁺, 10); HRMS calculat pentru C₃₀H₃₇N₅O₅S (MH⁺) 580,2593, găsit 580, 2619.

Exemplul 20

N-O^-Dimetil-S-izoxazoliD^'-fO.S-dimetil^-oxo-l-pirolidiniDmetilM'-^-etil-SJ-dimetil3H-imidazoi4,5-b1piridin-3-il)metil1[1,r-bifeniH-2-sulfonamidă

^Α· N2Î3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2^,-r(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metill-4^,-hidroximetil-N(2-metoxietoximetil)1[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul intermediar P21 (4,25 g, 9,0 mmoli) a fost reacționat cu clorhidrat de 4amino-2,2-dimetilbutanoat de etil (2,13 g, 10,9 mmoli) conform Metodei Generale 5. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel (5% metanol în diclorometan ca eluant), obținându-se 3,05 g de compus 20A (59%) sub formă de ulei portocaliu.

^B- N2(3₁4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metiH-4^,-F(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-3-il)metill-N-(2-met0xietoximetil)F1,T-bifeniH-2sulfonamidă

O soluție de compus 20A (500 mg, 0,87 mmoli, 1,0 eq), trifenilfosfină (344 mg, 1,3 mmoli, 1,5 eq) și 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridină (184 mg, 1,1 mmoli, 1,2 eq) în tetrahidrofuran (5 ml) s-a tratat la 0°C cu dietilazodicarboxilat (206 μΙ, 1,3 mmoli, 1,5 eq). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, s-a agitat timp de 16 ore și apoi s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel (hexani/acetonă 3:2 ca eluant) obținându-se 320 mg de amestec ce conține compus 20B și 2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo[4,5-b]piridină (aproximativ raport 3 : 1 în greutate).

^c· Nii3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2^,-r(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidiniDmetin-4^,-r(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazor4,5-b1piridin-3-il)metiliri,1^,-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 20B (320 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol). Reziduul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, urmată de extracția (3 x 50 ml acetat de etil) produsului din soluție salină corectată la pH 4 cu acid clorhidric, obținându-se 135 mg de compus din titlu (24% din compusul 20A), sub formă de solid alb, după liofilizare; punct topire 95-104°C; MS m/e 641 (ESI + mod); MS m/e 639 (ESI - mod); HPLC timp de retenție 3,43 minute (Metoda C).

tV2 O O 9 - O O 5 2 8 — JJf O 1 ~ O 7 - 1 9 9 9 - -

Exemplul 21

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3 il)metil1][1,r-bifenin-2-sulfonamidă

A. 1-[(3-metoxi-1-oxopropH)amino1ciclopentan-1-carboxilat de metil

Acid 3-metoxipropanoic (1,65 ml, 17,6 mmoli, 2,1 eq) s-a adăugat la un amestec de EDCI (1,77 g, 9,24 mmoli, 1,1 eq), trietilamină (3,5 ml, 25,2 mmoli, 3,0 eq), 4dimetilaminopiridină (20 mg, 0,18 mmoli, 0,02 eq) și diclorometan (100 ml) la temperatura camerei. După 5 minute, s-a adăugat clorhidrat de 1-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (1,50 g, 8,4 mmoli, 1,0 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacție s-a repartizat în soluție 1N de acid clorhidric și faza apoasă s-a extras o dată cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. După cromatografia pe silicagel a reziduului (hexani/acetat de etil ca eluant 1:3) s-a obtinut 1,30 g compus 21A (randament 67%) sub formă de ulei incolor. B. , Acid 14(3-metoxi-1-oxopropil)amino]ciciopentan-1-carboxilic

Un amestec de compus 21A (1,25 g, 5,5 mmoli, 1,0 eq), hidrat de hidroxid de litiu (300 mg, 7,1 mmoli, 1,3 eq), THF (10 ml) și apă (10 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 5,5 ore. S-a adăugat soluție 1N acid clorhidric (10 ml) și amestecul a fost saturat cu clorură de sodiu solidă, apoi s-a extras cu acetat de etil (3x30 ml). Extractele organice combinate s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat pentru a se obține 0,95 g compus 21B (randament 80%) sub formă de solid alb.

C. 1 -[(3-Metoxi-1 -oxopropil)aminolciclopentan-1 -carboxamidă

O suspensie de compus 21B (0,95 g, 4,4 mmoli, 1,0 eq) în THF (20 ml) s-a tratat

0 9 - 0 0 5 2 8 ---01-07-1999-cu Ι,Γ-carbonildiimidazol (930 mg, 5,7 mmoli, 1,3 eq) la temperatura camerei. După 30 minute, amestecul s-a răcit la -78 °C și s-a introdus amoniac gazos. Amestecul heterogen rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 16 ore. Solventul a fost evaporat și s-a adăugat la reziduu soluție 1N de acid clorhidric saturată cu clorură de sodiu. Amestecul apos s-a extras cu acetat de etil (6 x 50 ml) și straturile organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat pentru a se obține 500 mg de compus 21C (randament 53%) sub formă de solid alb.

D. 2-(2-Metoxietil)-1,3-diazaspirof4,4]non-1 -en-4-onă

O soluție de compus 21C (460 mg, 2,15 mmoli, 1,0 eq), hidroxid de potasiu (288 mg, 4,30 mmoli, 2,0 eq) și metanol (15 ml) s-a încălzit la reflux timp de 20 ore. Amestecul s-a răcit, s-a adăugat clorură de amoniu solidă și solventul s-a evaporat. S-a adăugat apă și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 30 ml). Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu , s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (4% metanol în diclorometan ca eluant), obținându-se 162 mg de compus 21D (randament 38%) sub formă de ulei de culoarea ambrei.

^E- N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-r2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metini[1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 21D (75 mg, 0,38 mmoli, 1,0 eq) s-a alchilat cu compusul P18 (195 mg, 0,38 mmoli, 1,0 eq) conform Metodei Generale 4. Uleiul portocaliu, brut, rezultat a fost dizolvat în metanol (7 ml). S-a adăugat soluție concentrată de acid clorhidric (7 ml) și soluția s-a încălzit la 55°C timp de 14 ore. Amestecul de reacție a fost concentrat și apoi s-a distribuit între acetat de etil și tampon de fosfat de sodiu la pH 5. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se un reziduu brut. Compusul din titlu (7 mg, randament 3%) a fost obținut sub formă de pulbere albă după cromatografie pe silicagel (4% metanol în cloroform ca eluant) HPLC preparativă, în fază reversă și liofilizare. MS m/e 537 (ESI + mod); MS m/e 535 (ESI - mod); timp de retenție HPLC 3,35 minute (Metoda A).

Exemplul 22

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-î2-(etoximetil)-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4_l4lnon-1en-3il)metil1[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă

2009-00528-” -O1~O7-1999--

Α. 1-[2-Etoxietanoil)amino]ciclopentan-1-carboxilat de metil

Acid 2-etoxiacetic (3,3 ml, 35 mmoli, 2,1 eq) s-a adăugat la un amestec de EDCI (3,38 g, 18 mmoli, 1,1 eq), trietilamină (7,0 ml, 50 mmoli, 3,0 eq), 4-dimetilaminopiridină (20 mg, 0,18 mmoli, 0,01 eq) și diclorometan (100 ml), la temperatura camerei. După 5 minute, s-a adăugat clorhidrat de 1-aminociclopentan-1-carboxilăt de metil (3,0 g, 17 mmoli, 1,0 eq) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a porționat între eter și soluție 1N de acid clorhidric. Stratul organic a fost spălat o.dată cu soluție 1N de acid clorhidric, apoi de două ori cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și o dată cu soluție salină. Stratul organic a fost uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat, obținându-se 2,0 g de compus 22A (52%) sub formă de ulei roz.

B. 2-(Etoximetil)-1,3-diazaspiro[4,41non-1 -en-4-onă

Un amestec de compus 22A (2,0 g, 8,7 mmoli, 1,0 eq), hidrat de hidroxid de litiu (440 mg, 10,5 mmoli, 1,2 eq), THF (10 ml) și apă (3 ml) s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-a adăugat soluție 2N de acid clorhidric (6 ml) și solvenții au fost evaporați. Reziduul a fost uscat azeotropic cu toluen, apoi s-a dizolvat în THF (15 ml) și s-a tratat cu 1,T-carbonildiimidazol (2,8 g, 17,3 mmoli, 2,1 eq) la temperatura camerei. După 2 ore, amestecul s-a răcit la -78°C și s-a introdus amoniac gazos. Amestecul rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de Ϊ6 ore, după care solventul a fost evaporat. Reziduul s-a suspendat în metanol (15 ml) s-a adăugat hidroxid de potasiu solid (2,9 g, 43 mmoli, 5 eq) și amestecul s-a încălzit la reflux timp de 72 ore. După răcire, amestecul s-a tratat cu clorură de amoniu solidă și solventul a fost evaporat. S-a adăugat apă și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 30 ml). Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (4% metanol în cloroform ca eluant), obținându-se 370 mg de compus 22B (22%) ^-2ΟΟ9Ο°528 j

-Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - sub formă de ulei portocaliu.

^c· N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[2-(etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaspirof4,41non-1-en-3il)metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul din titlu s-a preparat din compusul 22B (80 mg, 0,41 mmoli) și compus P18 (209 mg, 0,41 mmoli), conform procedeului descris în exemplul 61, etapa E, înlocuind etanolul cu metanol în reacția de deprotejare. Reziduul brut s-a cromatografiat de două ori pe silicagel (4% metanol în cloroform ca eluant, urmat de hexani/acetat de etil/acid acetic 25:75:1 ca eluant), apoi s-a purificat în continuare prin HPLC preparativă în fază reversă, obținqndu-se 42 mg de compus din titlu (19%) sub formă de solid alb, după liofilizare; MS m/e 537 (ESI+ mod); MS m/e 535 (ESI-mod); timp de retenție HPLC 3,51 minute (Metoda A).

Exemplul 23

4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b1piridin-3-il)metil1-2'-[(2-oxo-1-pirolidinil)metil1-N(3,4₇dimetil-5-izoxazolil)f1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă

0— 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -0 1“ 0 7 - 1 9 9 9 -A. 2'-Formil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4^,-F(metansulfonil)oxi1-.N-(2metoxietoximetil)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul P21 (2,4 g) s-a transformat în mezilatul corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul brut (2,7 g) s-a folosit fără altă purificare.

B. 4'4(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-il)metil-2'-formil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 23A (2,7 g) s-a utilizat pentru a alchila 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridină conform Metodei Generale 4. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant, obținându-se 1,8 g de compus 23B sub formă de ulei incolor.

C. 4'-[(2-Etil-5_l7-dÎmetil-3H-imidazoi4,5-blpiridin-3-il)metil-2'-[(2-oxo-1-pirolidinil)metil1N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 23B a fost supus la aminare reductivă cu clorhidrat de 4-aminobutanoat de etil, conform Metodei Generale 5. Amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare timp de 24 h, timp în care s-a permis ciclizarea aminoesterului la lactama corespunzătoare. Produsul brut după prelucrare a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (hexani/acetonă 1 : 1 ca eluant), obținându-se compusul 23C (0,50 g) sub formă de ulei galben.

D. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-blpiridin-3-il)metill-2'4(2-oxo-1-pirolidinil)metillN-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)i1,î-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 23C (0,50 g) a fost supus la deprotejarea sulfonamidei utilizând HCI/dioxan/etanol , conform Metodei Generale 8. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (diclorometan/metanol/hidroxid de amoniu 90:9:1 ca eluant) și produsul purificat s-a porționat între acetat de etil și tampon de fosfat de potasiu cu pH 5. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se 310 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb; punct topire 98-102°C; MS m/e 613 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,09 min (Metoda A); puritate HPLC 97%.

Exemplul 24

4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-blpiridin-3-il)metil-2'-[(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Ο 0 9-00528' -Ο 1~Ο 7 - 1 9 9 9 -

A. 4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazof4,5-blpiridin-3-il)metil1-2'-i(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-metoxietoximetil)[1,T-bifenill-2sulfonamidă

Compusul 23B (2,0 g) s-a supus aminării reductive cu N-metiletilendiamină conform Metodei Generale 5. Produsul brut, după prelucrare extractivă, s-a dizolvat în diclorometan (25 ml) și s-a tratat cu CDI (0,77 g). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 24 h și a fost apoi spălat o dată cu apă și o dată cu soluție salină. Stratul de diclorometan s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând cloroform/metanol 95:5 ca eluant, obținându-se compusul 24A (0,53 g) sub formă de ulei galben deschis.

B. 4'-f(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4₁5-blpiridin-3-il)metil-2'-f(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)n,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 24A (0,50 g) s-a supus la deprotejarea sulfonamidei conform Metodei Generale 8. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținânduse 140 mg din compusul din titlu , sub formă de solid alb, după liofilizare; MS m/e 628 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,03 min (Metoda A); puritate HPLC 97%.

Exemplul 25 (S)-2-[N-[2'-[[N-(3-Metil-5-izoxazolil)aminolsulfonilH1,T-bifenil]-4-il]metiri-N-(1oxopentil)amino1-3,N-dimetilbutanamidă (Χ”2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 ” -Ο 1“Ο 7 - 1 9 9 9 - -

A. N-(3-Metil-5-izoxazolil)-2-bromobenzensulfonamidă

S-a adăugat 5-amino-3-metilizoxazol (3,84 g), la temperatura camerei, în porțiuni, la o soluție de clorură de 2-bromobenzensulfonil (10,0 g) în piridină (40 ml). Amestecul s-a încălzit la 60°C, timp de 16 h, apoi solventul a fost evaporat. Reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat de trei ori cu soluție 1N de acid clorhidric. Stratul de acetat de etil s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se compusul 25A (8,8 g).

B. N-[(2-Trimetilsilil)etoximetil1-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2-bromobenzensulfonamidă

S-a adăugat clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil (5,2 ml) la un amestec de compus 25A (8,8 g), carbonat de potasiu (7,7 g) și DMF (40 ml), la 0°C. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și apoi a fost agitat timp de 16 h. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat cu apă și cu soluție salină. Stratul de acetat de etil a fost uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3:2 ca eluant și s-a obținut compusul 25B (6,6 g), sub formă de ulei.

C. 4'-Formil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetillf1,T-bifenil1-2sulfonamidă

Compusul 25 B (2,0 g) și acidul 4-formilfenilboric (1,5 g) s-au supus la o cuplare Suzuki, conform Metodei Generale 1. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1 ca eluant, obținându-se 0,75 g compus 25C, sub formă de ulei incolor.

D. (S)-2-[N-f2'-F[N-(3-Metil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetinaminolsulfonil][1,Tbifenill-4-illmetÎI1-amino1-3,N-dimetilbutanamidă

Compusul 25C (0,75 g) a fost supus la o aminare reductivă cu clorhidrat de L-valinN-metilamidă, conform Metodei Generale 5. S-a obținut compusul brut 25D (0,93 g) sub formă de ulei portocaliu.

(χ-2 0 0 9 - 0 0 5 2 0 “ ~ - ο 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - ”

Ε. (SI-Z-rN-re'-lfN-fS-MetilrS-izoxazoliO-N-ffZ-trimetilsiliDetoximetilIaminolsulfo.^ bifenil1-4-il]metil1-N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă

Compusul 25D (0,93 g) a fost supus la o acilare cu clorură de valeril, conform Metodei Generale 6. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:3 ca eluant, obținându-se 0,78 g compus 25E, sub formă de ulei incolor.

F. (S)-2-[N-[2^l-[[N-(3-Metil-5-izoxazolil)amino'lsulfonill[1,1^,-bifenil1-4-il1metin-N-(1oxopentil)-aminol-3,N-dimetilbutanamidă

Compusul 25E (0,75 g) a fost deprotejat cu HCI/metanol, conform Metodei Generale 8. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:7 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (210 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 541 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 31,32 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.

Exemplul 26 (S)-24N-[2'-ifN-(4-Bromo-3-metil-5-izoxazolil)aminolsulfonilin,r-bifenill-4-illmetW oxopentil)-amino]-3,N-dimetilbutanamidă

O soluție de compus 25 (75 mg) în cloroform (1,5 ml) s-a tratat cu NBS (25 mg), la temperatura camerei. După 1 h, amestecul s-a diluat cu diclorometan și s-a porționat în apă. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3:7 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (25 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 619, 621 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 31,83 min (Metoda B); puritate HPLC >99%.

100

Λ-2 Ο 0 9 0 0 5 2 8 - Ο 1 - 0 7 - 1 9 9 9 Exemplul 27

4'-r(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiror4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2' propil[1,T-bifeniH-2-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-( 1 -propen-1 -iDbenzonitril

S-a adăugat n-butillitiu (soluție 2,5 M în hexan, 7,6 ml, 19 mmoli) , prin picurare, la o soluție de bromură de etiltrifenilfosfoniu (6,42 g, 17,3 mmoli) în 100 ml de THF/eter 1:1, la -15°C. Amestecul s-a agitat timp de 3 h la temperatura camerei și apoi s-a răcit la 50°C. Compusul 2A (4,0 g, 19,0 mmoli) în THF (10 ml) s-a adăugat și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 16 h. Amestecul s-a adăugat la apă și s-a extras cu EtOAc (3 x 50 ml) și extractele organice reunite s-au spălat cu apă, s-au uscat peste sulfat de magneziu și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexan/EtOAc 95:5 și s-a obținut compusul 27A sub formă de amestec E/Z (3,5 g, 83%).

B. 4-Bromo-3-propilbenzonitril

Un amestec de compus 27A (1,5 g) și 150 mg de PtO₂ în 40 ml EtOH a fost hidrogenat la 35 psi timp de 40 min. După filtrare și concentrare s-au obținut 1,44 g de compus 27B (85%).

C. 4-Bromo-3-propilbenzaldehidă

Compusul 27B (1,44 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14 și s-a obținut compusul 27C brut (1,4 g, 97%) sub formă de ulei.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2^,-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil1[1,T-bifenil]-2sulfonamidă

Compusul 27C (1,4 g) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1 și s-a obținut compusul 27D (27%) sub formă de ulei.

101 ^~2009-00528 - 0 1 07-1999“

Ε. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2^l-propil-N-[(2-metoxietoxi)metil1[1,rbifenill-2-sulfonamidă

Compusul 27D (810 mg) a fost redus cu borohidrură de sodiu în metanol, conform Metodei Generale 11 și s-a obținut compusul 27E (32%) sub formă de ulei.

F. N-(3₁4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(metansulfonil)oximetil-2'-propil-N-|'(2-metoxietoxi) metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 27E (250 mg) a fost transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3 și s-a obținut compusul 27F (68%) sub formă de ulei.

G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'-propil-N-[(2-metoxietoxi) metin-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 27F (100 mg) a fost utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. S-a obținut compusul 27G (100 mg, 85%) sub formă de ulei.

H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiri-2'-propil-N-(3,4-dimetil-5izoxazo I i I) f 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 27G (100 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă , obținându-se compusul din titlu (57 mg, 66%) sub formă de solid; MS m/e 577 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 29,11 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.

Exemplul 28

4'-r(7-Metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1 -il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 ' bifenil1-2-sulfonamidă

COOMe

102

A. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromobenzilamină

S-a adăugat trietilamină (5,2 ml, 37 mmoli) la un amestec de 2-cloro-3-nitrobenzoat de metil (3,2 g, 15 mmoli) și clorhidrat de 4-bromobenzilamină (3,4 g, 15 mmoli) în acetonitril (75 ml). Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 48 h, apoi s-a răcit și s-a concentrat. S-a adăugat soluție apoasă 10% de fosfat diacid de sodiu și amestecul s-a extras cu 2 porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cristalizat din acetat de etil, obținându-se compusul 28A (3,2 g) sub formă de solid galben.

B. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 28A (3,5 g, 9,6 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1 , obținându-se compusul 28B sub formă de ulei galben (3,1 g), după cromatografie pe silicagel în care s-a utilizat hexani/acetat de etil 5:1 ca eluant.

C. 4'-[(2-Metoxicarbonil-6-aminofenil)aminometill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 28B (2,4 g, 3,6 mmoli) a fost tratat cu dihidrat de clorură de staniu (II) (3,3 g) în acetat de etil (80 ml), conform Metodei Generale 18. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel în care s-a utilizat hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant și s-a obținut compusul 28C (1,3 g) sub formă de ulei galben pal.

D. 4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1-ir)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimeti IsiloximetiOn, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 28C (1,3 g) , tetraetilortocarbonat (6 ml) și acid acetic (0,2 ml) s-au încălzit sub atmosferă de azot la 70°C timp de 2 h. Amestecul s-a răcit și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizându-se hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant și s-a obținut compusul 28D (1,1 g) sub formă de ulei brun.

E. 4'-r(7-Metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1 -il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 'bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 28D (1,1 g) a fost supus la o deprotejare a sulfonamidei utilizând TBAF în THF conform Metodei Generale 10. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizându-se hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (0,75 g) sub formă de solid alb; punct topire 105-110°C; MS m/e 561 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,96 min (Metoda A); puritate HPLC 96%.

103 ^-2 Ο Ο 9 0 0 5 2 8 - ~ Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - Exemplul 29

4^l-[(7-Carboxi-2-etoxibenzimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenil1-2sulfonamidă

Compusul 28 (0,70 g) a fost supus la o hidroliză a esterului conform Metodei Generale 15 , obținându-se produsul brut (0,66 g). Prin purificarea unei porțiuni prin HPLC preparativă în fază reversă s-a obținut compusul din titlu (9 mg, solid alb); MS m/e 547 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,79 min (Metoda A); puritate HPLC 91%.

Exemplul 30

4'-[(7-Metoxicarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metin-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,rbifenill-2-sulfonamidă

O soluție de compus 28C (3,8 g, 5,9 mmoli) și trietilamină (1,7 ml, 12 mmoli) în diclorometan (25 ml) s-a tratat la 0°C cu clorură de propionil (0,67 ml, 10 mmoli) și amestecul s-a lăsat să revină la temperatura camerei. După 2,5 h, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu la amestec și stratul apos a fost extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au

104 ^-2009-00520=. -0 1”ο 7 - 1 9 9 9 - concentrat, obținându-se un ulei portocaliu.

La acest reziduu s-a adăugat soluție metanolică de acid clorhidric (preparată din 100 ml metanol și 11 ml (200 mmoli) de clorură de acetil) și soluția rezultată s-a încălzit la 50°C timp de 16 h. Amestecul s-a răcit și s-a concetrat și reziduul s-a extras cu două porțiuni de acetat de etil din fosfatul de sodiu tampon, corectat la pH 4. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetonă 1 : 2 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (2,6 g) sub formă de solid portocaliu deschis; MS m/e 545 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,32 min (Metoda C); puritate HPLC 95%.

Exemplul 31

4'-[(7-carboxi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenil]-2sulfonamidă

Compusul 30 (2,6 g, 4,8 mmoli) s-a supus la o hidroliză a esterului conform Metodei Generale 15. THF a fost evaporat și reziduul s-a tratat cu 6 ml de soluție 2N de acid clorhidric, rezultând precipitarea unui solid alb. Produsul solid a fost colectat pe un filtru, s-a clătit cu apă și s-a uscat, obținându-se 2,4 g de compus din titlu; MS m/e 531 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 2,94 min (Metoda A); puritate HPLC 95%.

Exemplul 32 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metill-4’-r(2-etoxi-7-(metoxicarbonir)benzimidazol-1il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

105 ίλ-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - βΥ..

1 0 7 - 1 9 9 9 --

Α. 2-[(5^LAminometil-2'-bromo)fenil)]-1,3-dioxolan

S-a adăugat boran«THF (100 ml de soluție 1,0 M în THF, 100 mmoli), la O°C, la o soluție de 2-[(2'-bromo-5'-ciano)fenil)]-1,3-dioxolan [Zhang H.Y. ș.a., Tetrahedron, 50, 11339 (1994)] (10,8 g, 43 mmoli) în 25 ml de THF. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 18 h. După răcire la 0°C, amestecul s-a tratat cu grijă cu 10 ml metanol și apoi s-a evaporat. Reziduul s-a preluat în 150 ml acetat de etil și a fost spălat cu soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu, urmată de apă și de soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a concentrat, obținându-se produsul 32A brut (11,0 g) sub formă de ulei de culoarea ambrei, care s-a estimat (HPLC) a fi 80% pur.

B. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(1₁3-dioxolan-2-il)benzilamină

S-a adăugat trietilamină (4,8 ml, 34 mmoli) la un amestec de 2-cloro-3-nitrobenzoat de metil (4,9 g, 23 mmoli) și compus 32A (5,9 g de amestec 65% puritate, 15 mmoli) în acetonitril (150 ml). Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 24 h și apoi a fost răcit și concentrat. S-a adăugat acetat de etil și soluția s-a spălat de două ori cu soluție apoasă 10% de fosfat diacid de potasiu și o dată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a concentrat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:1 ca eluant, urmat de triturare cu hexani/acetat de etil 3:1. Compusul 32B s-a prezentat sub formă de solid galben (6,6 g).

C. N-(2-Metoxicarbonil-6-nitrofenil)-4-bromo-3-(formil)benzilamină

Compusul 32B (6,6 g, 15 mmoli) s-a supus la hidroliza acefalului conform Metodei Generale 19, obținându-se compusul 32C sub formă de solid galben, brut, urmată de prelucrare extractivă.

D. 2'-Formil-4'-[(2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil-N106 ^-2 0 0 9-0 0 5 2 9-- Jf/ - o 1 - O 7 - 1 9 9 9 - (2-trimetilsiloximetil)i1,T-bifenil]-2-sulfonarnidL

Produsul 32C brut s-a supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 32D (5.9 g) sub formă de ulei galben, urmata de cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant.

_E 2'-lf3.3-Di_metil-2-oxooirolidin-1-ibmetil1-4'-K2-metoxicarbonil-6-nitrofenil)aminomeț!l]2

N-(3.4-dimetil-5-izoxazolil-N-(2-trimetilsiloximetil)|1,T-bifenil]-2-sulfonamida.

Compusul 32D (4,3 g) s-a supus la o aminare reductivă cu clorhidrat de 4-amino2,2-dimetilbutanoat de etil, conform Metodei Generale 5. Amestecul de reacție s-a lăsat sub agitare timp de 60 h la temperatura camerei pentru a se permite cichzarea aminoesterului la lactama corespunzătoare. Produsul brut după prelucrare s-a purificat pnn cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:2 ca eluant, obținându-se compusul 32E (2,8 g) sub formă de ulei galben.

p ₂'-_[(3.3-Dimetil-2-oxooirolidin-1-inm«till-4'-K2-metoxicarbonil-6-aminofenia aminometil1-N-(3.4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2-trimetilsiloximetil)[1,1l· bifenill·^ sulfonamidă

Compusul 32E (2,8 g, 3,6 mmoli) s-a tratat cu dihidrat de clorură de staniu (II) (3,2 g) în acetat de etil (200 ml) conform Metodei Generale 18. Produsul brut (3,5 g) s-a utilizat fără altă purificare.

_G 2L«3.3-Dimetil-2-o*noirolidininmetil1-N-(3.4-dimetil-5-izoxazolil)-N-f2-trimetilsiloximetil)[1,1'-bifenil1-2-sulfonamid^

Un amestec de compus 32F (1,5 g, 2,0 mmoli), tetraetilortocarbonat (6 ml) și acid acetic (0,15 ml) s-a încălzit sub o atmosferă de azot la 70C, timp de 2 h. Amestecul s-a răcit și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 12 ca eluant, obținându-se compusul 32G (0,80 g) sub formă de ulei galben.

H 2'-F33-Dimetil-2-oxonirolidin-1-il)metil^

1-inmetill-N-(3.4-dimetil-5-izoxazolibl1.1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 32G (0,80 g) a fost supus la deprotejarea sulfonamidei utilizând TBAF în THF conform Metodei Generale 10. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetonă 3:2 ca eluant, obținându-se 0,55 g din compusul din titlu sub formă de solid alb; punct topire 101-103’C (descompunere); MS m/e 686 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,91 min (Metoda A); puritate HPLC >98%.

107

2009 00 5 2 8 ~ - 01 “ 0 7 - 1 9 9 9 -Exemplul 33

2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metill-4'-f(2-etoxi-7-(carboxi)benzimidazol-1-il)metil]-N (3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1 J'-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 32 (0,31 g) a fost supus la hidroliza esterului conform Metodei Generale 15. După purificarea prin HPLC preparativă în fază reversă s-a obținut compusul din titlu (14 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 672 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,61 min (Metoda A); puritate HPLC 82%.

Exemplul 34 2'-[(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil1-4'-i(2-etoxi-7-N-metilcarbamoil)benzimidazol-1il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)F1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 33 (80 mg) a fost supus la formarea amidei, conform Metodei Generale 12 utilizând metilamina drept component de amină. Produsul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă: solid alb (7 mg); MS m/e 685 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,39 min (Metoda A); puritate HPLC 81%.

108

009-00528-- 4? - 01 0 7 - 1 9 9 9 -Exemplul 35

2^,-f(3,3-Dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metiH-4'-[(2-etoxi-7-('N_lNdimetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă

Compusul 33 (80 mg) a fost supus la formarea amidei conform Metodei Generale 12, utilizând dimetilamină drept component aminic. Produsul brut a fost supus la HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu sub formă de solid alb (6 mg); MS m/e 699 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,46 min (Metoda A); puritate HPLC 66% (impuritatea de 34% este imidazolin-2-ona corespunzătoare).

Exemplul 36

4'-f(2-Etilchinolin-4-il)oximetil1-N-(1_l3,5-trimetilpirazol-4'-il)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

A. 4-f(4-Bromofenil)metoxil-2-etilchinolină

Un amestec de 2-etil-4-chinolonă (1,0 g, 5,8 mmoli), bromură de 4-bromobenzil (1,7 g, 6,9 mmoli), carbonat de potasiu (1,6 g, 11,6 mmoli) și DMF (10 ml) s-a agitat la

109

temperatura camerei timp de 16 h. S-a adăugat acetat de etil (100 ml) și amestecul s-a spălat de patru ori cu apă, apoi o dată cu soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat și reziduul s-a triturat cu hexani/acetat de etil 1:1, obținându-se 1,6 g de compus 36A sub formă de solid alb.

B. 4-I(2-Etilchinolin-4-il)oximetill-N-(tert-butil)-ri,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Un amestec de compus 36A (1,5 g, 4,4 mmoli) și acid [2-(N-terțbutilsulfamoil)fenil]boric (2,3 g, 8,7 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant și s-a obținut compusul 36B (1,8 g) sub formă de solid galben. C. 4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetil1-[1,1^,-bifenill-2-sulfonamidă

O soluție de compus 36B (1,8 g, 3,8 mmoli) în 4 ml diclorometan și 8 ml TFA s-a agitat la temperatura camerei timp de 14 h, apoi s-a încălzit la reflux timp de 8 h. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a porționat între acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. O mică cantitate din precipitatul solid a fost reținută cu stratul organic. Stratul organic s-a spălat de două ori cu apă, apoi s-a concentrat. Produsul brut s-a cristalizat din toluen/acetat de etil 1:1 și s-a obținut compusul 36C (1,2 g) sub formă de solid galben. D. Acid 4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetill-[1,r-bifenil]-2-sulfonic

O suspensie de compus 36C (1,1 g, 2,7 mmoli) în 25 ml acetonitril s-a tratat la 0°C cu tetrafluoroborat de nitrozoniu (370 mg, 3,2 mmoli). După 30 min, amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul s-a concentrat obținându-se compusul 36D (1,2 g) sub formă de solid alb, brut.

E. 4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

O suspensie de compus 36D (100 mg, 0,24 mmoli) în clorură de tionil (4 ml) s-a tratat cu DMF (10 pl). Amestecul rezultat a fost refluxat timp de 45 min, apoi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost preluat de două ori în toluen și s-a evaporat la sec. S-au adăugat piridină (2,5 ml) și 4-amino-1,3,5-trimetilpirazol (90 mg, 0,72 mmoli) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 14 h , apoi solventul a fost evaporat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silcagel (cloroform/metanol 100:1 ca eluant), urmată de cromatografie în strat subțire pe silicagel (hexani/acetonă 1:1 ca eluant) și s-a obținut compusul din titlu (24 mg) sub formă de solid amorf, alb; punct topire 212-215°C (descompunere); MS m/e 527 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,18 min (Metoda C);

110 puritate HPLC 94% .

Exemplul 37

4'-[(2-Etilchinolin-4-il)oximetill-N-(3-metilizoxazol-5-il)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă

O suspensie de produs 36D (370 mg, 0,88 mmoli) a fost supusă la procedeul utilizat pentru exemplul 36, etapa E, înlocuind cu 5-amino-3-metilizoxazol ca un component aminic. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă și s-a obținut compusul din titlu (8 mg) sub formă de solid cafeniu, amorf; MS m/e 500 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,32 min (Metoda A); puritate HPLC >98% .

Exemplul 38 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1_lT-bifenil]2-sulfonamidă

A. 5-(1-Hidroxietil)-2-n-propil-4-cloroimidazol

O soluție de 2-n-propil-4-cloroimidazol-5-carboxaldehidă (Watson S.P. Synth. Comm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmoli) în THF (50 ml) s-a tratat, prin picurare,

111

Ο Ο 9 - Ο Ο 52 8 0 1 “ Ο /- 1 9 9 9 “ la O°C, cu bromură de metilmagneziu (8,7 ml de soluție 3,OM în eter). După completarea adiției, amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 2 h. Amestecul s-a răcit din nou la O°C și s-a adăugat soluție 1N de acid clorhidric pentru limpezire. Amestecul s-a adus apoi la pH 8-9 prin adăugare de soluție apoasă de fosfat acid de dipotasiu, apoi s-a porționat în acetat de etil. Stratul de acetat de etil și un precipitat care l-a însoțit s-au colectat și solventul a fost evaporat cu obținere de compus 38A (1,6 g) sub formă de solid galben deschis.

B. 5-Acetil-4-cloro-2-n-propilimidazol

Un amestec de compus 38A (1,6 g), dioxid de mangan activat (5,7 g) și dioxan (20 ml) s-a încălzit la 55°C timp de 48 h. Amestecul s-a răcit și s-a filtrat prin celită și turta de pe filtru s-a clătit cu diclormetan. Filtratele reunite s-au evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:1 ca eluant. Produsul a fost în continuare purificat prin triturare cu hexani/acetat de etil 9:1, obținându-se 0,6 g de compus 36B sub formă de solid portocaliu.

C. 4'-r(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 38B (148 mg, 0,79 mmoli) s-a alchilat cu compusul P19 (300 mg, 0,53 mmoli) conform Metodei Generale 22. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compusul 38C (89 mg) sub formă de ulei galben.

D. 4'-[(5-Acetil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)i1,Tbifenil1-2-sulfonamidă

Prin deprotejarea compusului 38C (60 mg) conform Metodei Generale 8, urmată de cromatografie preparativă în strat subțire utilizând hexani/acetonă 1:1 ca eluant, s-a obținut compusul din titlu (24 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 528 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,75 min (Metoda A); puritate HPLC 98% .

Exemplul 39

4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

112

A. 4'-[('5-Formil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul PI9 (300 mg) s-a utilizat pentru a alchila 2-n-propil-4-cloroimidazol-5carboxaldehida conform Metodei Generale 22. Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 4:1 ca eluant și s-a obținut compusul 39A (200 mg) sub formă de ulei galben.

B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-(2trimetilsiloximetil)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

S-a adăugat dorit de sodiu (19 mg, 0,21 mmoli) la un amestec de compus 39A (90 mg, 0,14 mmoli) și acid sulfamic (20 mg, 0,21 mmoli) în THF/apă 1:1 (8 ml), la 0°C. Amestecul s-a agitat la 0°C timp de 1 h, apoi s-a adăugat soluție saturată de bisulfat de potasiu. Stratul apos s-a extras de două ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite s-au spălat o dată cu saramură, apoi s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se compusul 39B (62 mg) sub formă de ulei galben.

C. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-ir)meÎil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)n,rbifenin-2-sulfonamidă

Compusul 39B (62 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8, utilizând apă în loc de alcool drept cosolvent. Compusul 39C brut (54 mg) a fost un ulei galben.

D. 4'-[(5-Metoxicarbonil-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)F1,1'-bifenir|-2-sulfonamidă

Compusul 39C (54 mg) a fost supus la formare de ester conform Metodei Generale 20. Prin cromatografie HPLC preparativă în fază reversă s-a obținut compusul din titlu (9 mg) sub formă de solid alb; MS m/e 544 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,94 min (Metoda A); puritate HPLC >98% .

113

Ο Ο 9 Ο Ο 5 28 -ο 1“ 0 7 - 1 9 9 9 -

Exemplul 40

4'-[(5-N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-cloroimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5izoxazo I i I) [ 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

A. 4'-[(5-Etoxicarbonil-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N(2-metoxietoximetil)n,T-bifenil]-2-sulfonam

2-n-Propil-4-etilimidazol-5-carboxilat de etil (94 mg, 0,45 mmoli) s-a alchilat cu compus PI8 (380 mg, 0,37 mmoli), conform Metodei Generale 22 și s-a obținut compusul 40A brut sub formă de amestec de produși de alchilare regioizomerici N-1 și N-3.

B. 4'-[(5-Carboxi-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1'bifenil1-2-sulfonamidă

O soluție de compus 40A (0,45 g) în dioxan (3 ml) și soluție 6N de acid clorhidric (3 ml) s-a încălzit la 70°C timp de 2 h. Amestecul s-a răcit la temperatura camerei și s-a făcut bazic (pH>14) prin adăugare de soluție apoasă 45% de hidroxid de potasiu. S-au adăugat încă dioxan și apă și s-a obținut o soluție clară și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h, urmată de încălzire la 70°C timp de 3 h. S-a corectat pH-ul la 2-3 cu adiție de soluție 6N de acid clorhidric și fosfat de trisodiu și amestecul s-a extras cu trei porțiuni de acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au evaporat obținându-se compusul 40B (0,33 g) sub formă de ulei brut. C. 4'-[(5-N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metill-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)[1,1 '-bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 40B (110 mg) s-a supus la formarea de amidă conform Metodei Generale 12 utilizând dimetilamină drept componentă aminică. Materialul brut a fost supus la HPLC preparativă în fază reversă și s-a obținut compusul din titlu (19 mg) sub formă de

114 ο—2 009-00528- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - solid alb; MS m/e 550 (ESI+mod); timp.de retenție HPLC 19,54 min (Metoda B); puritate HPLC 74% . Impuritatea (24%) este produsul izomeric rezultat din N-3 alchilarea imidazolului în Etapa A (timp de retenție HPLC19.77 min).

Exemplul 41

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'hidroximetiin,r-bifenill-2-sulfonamidă

A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-ite-trimetilsililetoxnmetill^'-hidroximetiin.l'-bifeni^

Compusul P14 (243 mg, 0,41 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila clorhidratul de 2butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-enă conform Metodei Generale 4. S-a izolat compusul 41A (100 mg, 35% randament) sub formă de ulei galben deschis după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant.

B. 4'-|(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-hidroximetil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

Prin deprotejarea compusului 41A (100 mg, 0,14 mmoli) conform Metodei generale 8 (etanol) s-a obținut compusul din titlu sub formă de solid alb cu randament de 46% , după cromatografie pe silicagel (metanol/cloroform 96:4 ca eluant);MS m/e 565 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,21 min (Metoda A); puritate HPLC >98% .

Exemplul 42

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'etoximetili1,r-bifenin-2-sulfonamidă

115 ^-2009-00511 -0i~07-1999-

A. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-[(2-metoxietoxi)metin-2'-hidroximetil[1 ,T-bifenin-2-sulfonamidă

S-au adăugat trietilsilan (6 ml) și TFA (6 ml) la o soluție de compus 5F (960 mg, 1,5 mmoli) în 15 ml diclorometan la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h și apoi -a concentrat. Reziduul s-a preluat în acetat de etil și a fost spălat succesiv cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, apă și soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând diclorometan/metanol 100:2 și s-a obținut compusul 42A (740 mg, 77%)sub formă de rășină incoloră. R_f =0,13, silicagel, diclorometan/metanol 100:5.

B. 4^,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-iDmetiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)N-r(2-metoxietoxi)metill-2^,-etoximetil[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Un amestec de compus 42A (100 mg, 0,15 mmoli), iodometan (0,60 mg, 6,1 mmoli) și oxid de argint (I) (180 mg, 0,77 mmoli) în 0,7 ml DMF s-a încălzit la 40°C timp de 16 h. S-au adăugat cantități adiționale de iodoetan (190 mg, 1,2 mmoli) și oxid de argint (I) (71 mg, 0,31 mmoli) și amestecul de reacție s-a încălzit la 40°C timp de alte 4 h. Amestecul s-a diluat cu hexani/acetat de etil 1:4 și apoi s-a spălat cu apă și cu soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și apoi s-a concentrat . Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând diclorometan/metanol 200:3 ca eluant și s-a obținut compusul 42B (51 mg, 49%) sub formă de rășină incoloră. R_f =0,35, silicagel, diclorometan/metanol 100:5.

C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-etoximetil[1,1^,-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 42B (51 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 7 și s-a obținut compusul din titlu cu un randament de 80% după purific..<e prin HPLC preparativă în fază reversă: solid alb; punct topire 74-80°C (amorf); 1H RMN (CDCI₃) δ 0,87 (tr, J=7Hz, 3H); 0,99 (tr, J=7Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 11H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m,

116 ^-2009-00528- -0Ί~ 0 7- 1 9 9 9 -- J7/

2Η), 3,38 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); MS m/e.593 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 18,22 min (Metoda E); puritate HPLC >97%.

Exemplul 43

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'p rop i IΓ1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

A. 4'-i(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metin-N-[(2-metoxietoxi)metil1-N(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-metoxivinil)F1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 5F s-a tratat cu bromură de metoximetiltrifenilfosfoniu conform procedeului utilizat în exemplul 27, etapa A. Produsul (34%) a fost generat ca un amestec de izomeri E și Z.

B. 4'-i(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(2-metoxietil)[1,T-bifenin-2-sulfonannidă

Compusul 43A (18 mg) s-a tratat cu trietilsilan și TFA conform procedeului din exemplul 42, etapa B, obținându-se compusul din titlu (6 mg, 45%) sub formă de ulei; MS m/e 593 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 24,74 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.

Exemplul 44

4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil1-2’-[(3,3-dimetil-2-oxo-1 pirolidinil)metill-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)M J'-bifeniH-2-sulfonamidă

117

A. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-2-bromobenzensulfonamidă

2-Amino-3-metoxipirazina (1,50 g, 10,8 mmoli; sintetizată conform cu Bradbury R.H. ș a., J. Med. Chem. 1997,40, 996-1004) și clorură de 2-bromobenzensulfonil (2,80 g, 11,0 mmoli) au reacționat conform procedeului din exemplul 25, etapa A. S-a obținut compusul 44A sub formă de solid roz, 2,0 g (52%).

B. N-(3-Metoxi-5-metil-2-pirazinil)-N-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-2bromobenzensulfonamidă

Compusul 44A (2,0 g) a reacționat cu clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil (1,15 ml) conform procedeului din exemplul 25, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 4:1 și s-a obținut compusul 44B (2,37 g, 86%) sub formă de ulei galben.

C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-2'-(1,3-dioxolan-2-il)-N-[22 (trimetilsilil)etoximetil1-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)ri.r-bifenill-2-sulfonamjdă

O soluție de compus 5E (2,0 g, 4,6 mmoli) în eter (45 ml) s-a tratat la -78°C cu terțbutillitiu (1,7 M în pentan, 5,9 ml, 10,1 mmoli). După agitare la -78°C timp de 10 min, amestecul s-a tratat cu trimetilborat (1,3 ml, 11,5 mmoli) și apoi s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat și reziduul s-a distilat azeotropic de două ori cu metanol, obținându-se un produs solid galben pal (3,5 g).

Produsul solid brut s-a supus la o cuplare Suzuki cu compusul 44B (2,37 g) conform Metodei Generale 1. După cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant s-a obținut compusul 44C (39%) sub formă de ulei galben.

D, 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2’-formil-N-(3-metoxi-5-mețil·

2-pirazinil)[1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 44C (1,45 g, 1,9 mmoli) s-a tratat cu soluție de acid sulfuric 2M (11 ml) și etanol (11 ml) la temperatura camerei timp de 6 h. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu (pH final 7) și amestecul s-a extras cu acetat de etil. Extractele

118

organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat obținându-se compusul brut 44D (0,91 g) sub formă de solid aproape alb.

E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil1-N-(3-metoxi-5-metil-2-pirazinil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 44D (0,91 g) a reacționat cu clorhidrat de 4-amino-2,2-dimetilbutanoat de etil conform Metodei Generale 5. Reziduul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant și s-a obținut compusul din titlu (230 mg, 18% pe două etape) sub formă de solid galben ; MS m/e 687 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,58 min (Metoda A); puritate HPLC 95%.

Exemplul 45

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metiH-N-(4-bromo-3-metil-5izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metilH1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

A. N-(2-metoxietoximetil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2-bromobenzensulfonamidă

Compusul 25A (10,0 g, 31,5 mmoli) a reacționat cu clorură MEM conform procedeului din exemplul 25, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 și s-a obținut 4,8 g compus 45A (38%) sub formă de ulei galben.

B. Acid [2-[f(3-metil-5-izoxazoliD[(2-metoxietoxi)metillamino1sulfonil]fenil]boric

S-a adăugat n-butillitiu (soluție 1,35 M în hexani, 9,7 ml, 13 mmoli) , prin picurare, timp de peste 5 min la o soluție 0,2M de compus 45A (4,8 g, 12 mmoli)în THF la -90°C. După 10 min, s-a adăugat trimetilborat (1,6 ml, 14 mmoli) și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a răcit la 0°C și s-a tratat cu 21 ml de soluție 3N de acid clorhidric, după care s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei timp de peste 30 min. S-a adăugat soluție salină și amestecul s-a

119 ^-2009-00528- -07^07--1999-extras cu diclorometan. Extractele reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat, obținându-se compusul 45B (5,3 g) sub formă de ulei galben.

C. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(2-metoxietoximetil)-N-(3metil-5-izoxazolil)-2'-formiiri, 1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 45B (4,5 g) s-a supus la o cuplare Suzuki cu compusul 5E conform Metodei Generale 1. Prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:2 ca eluant s-a obținut compusul 45C (1,30 g, 17%) sub formă de ulei galben.

D. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-N-[2metoxiețoxLlmețiΠ₌22ί(^L·dkne^^

Compusul 45C (420 mg, 0,66 mmoli) a reacționat cu clorhidrat de amino-2,2dimetilbutanoat de etil și cianoborohidrură de sodiu utilizând un procedeu similar cu cel din exemplul 8, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant și s-a obținut compusul 45D (150 mg) sub formă de ulei galben. E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,41non-1-en-3-il)metil)-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2'r(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil1[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 45D (110 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând cloroform/metanol 95:5 ca eluant și s-a obținut compusul 45E (50 mg) sub formă de solid alb.

F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4,4lnon-1-en-3-il)metil)-N-(4-bromo-3-metil-5izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil][1 ,T-bifenill-2-sulfonamidă Compusul 45E (33 mg) a fost bromurat utilizând NBS conform procedeului utilizat în exemplul 26. După purificare prin TLC preparativă a reziduului brut , s-a obținut compusul din titlu (4 mg) sub formă de pulbere albă; MS m/e 724, 726 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,53 min (Metoda A); puritate HPLC 98%.

Exemplele 46 până la 97

Următorii compuși 46 până la 97 s-au preparat în fază de soluție prin metoda chimică combinatorie utilizând compusul 2I și acidul carboxilic corespunzător, în prezență de diizopropilcarbodiimidă. Produșii s-au purificat prin cromatografie cu schimb de ioni, conform Metodei Generale. Perioadele de retenție HPLC s-au determinat utilizând Metoda HPLC .

120

Εχ. No.	Compus	J	HPLC Timp de retentie (min)	LRMS m/z [MH'l
46	4'-[(2-butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazoliI)-2'-[(formilmetilamino)metil][1,1 '-bifenil]-2sulfonamida	^M<ț JL	3.23	606
47	N-[(4-[(2-Butii-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[H3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetilpropanamida		3.28	634
48	N-[(4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metH]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metil]-Nmetilciclopropancarbox-amida		3.33	646
49	N-[(4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amiπo]sulfonil][1,1^, bifeml]-2-il]metil]-N,2dimetilpropanamida		3.41	648
50	N-[(4-[(2-Butil-4~oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2^,-[[(3,4-dimetil-5îzoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-Nmetilbutanamida		3.45	648
51	N-[(4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3j\|)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5îzoxazolîl)amino]sulfonil]['t,rbifenil]-2-il]metil]-2-metoxiN-metilacetamida	^MerJÎY	3.29	650
52	N-[(4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4pentinmida	Me 9 JtrV/x »ch	3.32	658

121

2. .0. OzJHL5jJL^^___ -01’07-1 999-- SU

53	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amîno]sulfonîl][1,1'bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciclobutancarbox-amida		3.50	660
54	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dîmetil-5îzoxazolîl)amino]sulfoml][1,Tbifenil]-2-il]metil]-N,3dimetilbutanamida		3.57	662
55	N-[[4<(2-Bu«l-4-oxo-1,3· dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2*-[[(3,4-dimetib5izoxazolil)amino]sulfonii][1,rbîfenil]-2-il]metil]-N,2,2trîmetilpropanamida		3.80	662
56	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolîl)amino]sulfonil][1,1'bîfenil]-2-il]metil]-3-metoxiN-metilpropanamida		3.38	664
57	N-[[4-[(2-Butîl-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolîl)amino]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metil]-2-etoxi-Nmetilacetamida	r	3.25	664
58	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo--\| ,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolîl)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2furancarboxamida		3.30	672
59	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dîmetil-5izoxazolil)amîno]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metîl]-N,4dimetilpentanamida		3.95	676

122 (Χ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - ΜΖ “0ΐ07-1999--

60	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[3,4-dimeti\|.5izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,ΤbifeniI]-2-II]metll]-Nmetilbenzamid^		3.66	682
61	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3ll)metil]-2'.[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,Γbifenil]-2-il]metil]-N-metil-3tiofencarboxamlda		3.59	688
62	N-[[4-[(2-But)l-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonll][1 ,Γ· bifenil]-2-il]metil]-Nmetilclclopentanacet-amida	i ^r'	3.82	688
63	N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-y3,4-dimetiI-5izoxazolil)amino]suifonil][1,1'bifeniI]-2-il]metil]-Nmetilclclohexancarbox-amida		3.76	688
64	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3ll)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amlno]sulfonil][1,1'blfenilI-Z-illmetill-N.Sdimetilbenzamida		3.82	696
65	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metÎI]-2'-[[3,4-dlmetll-5· lzoxazolil)atnino]sulfonil][1,1'· blfenil]-2-il]metll]-Nmetilbenzenacetamida	o=/ n	3.78	696
66	N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3II)metll]-2'-[[3,4-dimetil-5lzoxazolil)amlno]sulfonll][1,1'· bifenil]-2-il]metil]-2-fIuoro-Nmetilbenzamida		3.46	700
67	N-[[4-[(2-Butll-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[3,4-dimetil-5izoxazolil)amlno]sulfonil]['l,1'bifenil]-2-ll]metll]-3-fluoro-Nmetilbenzamida	TI	3.53	700

123 ^2009-00528- “O1O7-1 999--

68	N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-îl]metil]-4-fluoro-Nmetilbenzamida		3.72	1 ' 700
69	N-[[4-[(2-ButiI-4OXO-1,3diazaspjro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazoliI)amino]sulfonîl][1,Tbifeml]-2-il]metil]-Nmetilciclohexanacet-amida		3.96	702
70	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetîl-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-2-il]metil]-2-fluoro-Nmetilbenzenacetamida		3.79	1 714
71	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2‘-[[(3,4-dimetiI-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-3-fluoro-Nmetilbenzenacetamida	Me 9 ¹ -JL ÎL·	3.82	714
72	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metiI]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifeniI]-2-il]metil]-4-fluoro-Nmetilbenzenacetamida	“1	3.82	714
73	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspi ro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,r· bifenil]-2-iI]metill·N₎N'₎N^,trimetilurea		• 3.44	649
74	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-iI]metil]-N'-(1,1dimetiletil)-N-metilurea	H	3.74	677

124 ck” 2 009'005 2 B

75	[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-2- il]metil]acid metilcarbamic etilester		3.69	i 650
76	[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspirq[4,4]non-1-en-3iI)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5· izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2- il]metil]acid metilcarbamic 2metilpropilester		j 4.01	678
77	M-Î[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3- Jiazaspiro[4,4]non-1-en-3OmetiiJ^HI^d-dimetil-Sizoxazolil)amino]sulfonil][1,Tt>ifenil]-2-il]metil]-N,3,3Îrimetilbutanamida .......	Me	\| 3.85 1 I i ¹	676
78 i^!N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3- diazaspiro[4,4]non--l-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolii)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-2-il]metil]-N-metil-2Ipiridincarboxamida	ψο	3.33	683
79 ___________u	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3l)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,rt>ifenil]-2-il]metil]-N-metil-3· airidincarboxamida	X?	3.16	683
80 \| _	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3Jîazaspiro[4,4]non-1-en-3l)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazoliI)amino]sulfonil][1,-Tbifenil]-2-il]metil]-N-metil-3-	vO M·	3.27	684
81 ___d	M-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3iiazaspiro[4,4]non-1-en-3l)metiI]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazoIil)amino]sulfonil][1,Tjifenil]-2-il]metil]-N,1- Jimetil-1 H-pirol-2-carboxamida	<0	3.64	685
82 > c i î t 1	J-[[4-[(2-Butil-4-oxo-·! ,3iazaspiro[4,4]non-1-en-3)metil]-2'-[[(3,4-dimetiI-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,1'>ifenil]-2-il]metil]-N-metil- .2.3-tiadiazol-4-carboxamida	Me	3.36	690

125 (X-2 0 0 9 ' 0 0 5 2 8 ’-0 1- 0 7 - 1 9 9 9-

83	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bîfenil]-2-il]metil]-N,5dîmetil-2-pirazincarboxamida		3.37	> 698 1 1
84	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil]-N,3,5trimetil-4-izoxazolcarboxamida	Me Me	3.42	701 1 i
85	N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metiI]-2'-[[(3,4-dimetîl-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,‘l'bifenil]-2-il]metil]-N,3dimetil-2-tiofencarboxamida	M·	3.66 : 702 1 1
86	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)nietil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amîno]sulfonîl][1,1·bifenîI]-2-il]metiI]-N,5dîmetil-2-tiofencarboxamîda	Me ^Me ·	3.72 702
87	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metiI]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bîfeniI]-2-il]metîl]-3-ciano-Nmetilbenzamida		3.45	707
88	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metîlJ-2'-[[(3,4-dîmetil-Sizoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifeniI]-2-il]metiI]-4-ciano-Nmetilbenzamida	^M.	3.49	707
89	N-[[4-[(2-Butîl-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metîl]-2'-[[(3,4-dimetil-5îzoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-iI]metilJ-2-metoxiN-metilbenzamida		3.63	712
90	N-H4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3l)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-2-cIoro-Nmetilbenzamîda		3.77	717
91 ί Î	4-[[4-[(2-Butîl-4-oxo-1,3liazaspiro[4,4]non-1 -en-3l)metîl]-2'-[[(3,4-dimetiI-5zoxazolil)amino]sulfonil][1,1'>ifenîl]-2-il]metil]-3-cIoro-Nnetilbenzamida		3.84	717

126 ^-2009-00528- Ό 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 --

92	N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil-4-cloro-Nmetilbenzamida		3.87	717
93	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3H)inetil]-2--[[(3,4-dimetil-5· izoxazo\|j\|)amino]sulfonil][1,rbifenil]-2-il]metil-2,3-difluoroN-metilbenzamida	_ A ^F	3.66	718
94	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2^,-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil-3,4-difluoroN-metilbenzamida		3.76	718
95	N-[[4-[(2-ButiI-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenîl]-2-iI]metil-3,5-difluoroN-metilbenzamida	F	3.76	718
96	4-Acetil-N-[[4-[(2-butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3îl)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-2-il]metil-Nmetilbenzamida	1 W ί <F \	^3.48	724
97	N-[[4-[(2-Butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3il)metil]-2’-n(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil-3-etoxi-Nmetil-2-tiofencarboxamida	°^E‘	3.63	732

Următoarele exemple au fost sintetizate prin combinări ale Metodelor Generale.

127 ο—1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - -0,-07-1999--

Ε X Ε Μ Ρ L U	S Τ R U C Τ υ R Α	Ν U Μ Ε	M A T E R I A L I N 1 T 1 A L	i Motode generale aplicate (rând., %)	i ί MJz j (ΜΗ)* 1 1 i 1 i !	HPLC Puritate	HPLC Timp de rotcntic, min (metoda)
98	ο Μ·	l'-[(2-Butil-4-oxo1,3liazaspiro[4,4]rion 1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5zoxazolil)[1,1'bifenil]-2sulfonamida	P18	4, 7 i (32) i	' 535 î i	>98 .1	15.00 ; (I) ' 1
99	ίΐ ° ρ-¹? kJ* ^h ΐ»	4'-[(2-Butîl-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'[(propilsulfonil)a minoJ[1,Tbîfenil]-2· uilfnnamida	123	24 (67·	656 i	⁹⁸	14.58 (E) i
100	Μ ΟΜ· Τ °» Μ Μ ^Μ L	N-{[2'-{[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino)s ulfonil}[1,1'bifeniI}-4il]metil]-N-(1oxopentil)-Lvalin metil ester	P17	5.6 (16); 9(60)	556	>98	16.27 (F)
101	U. ΟΗ μ/Υ**Ο ⁰ Α Τ °- Μ Μ ^κ L ρ	M-{[2'-{[(3,49imetil-5zoxazolil)amino}s j\|foniî}[1,1'jifenilJ-4l]metil]-N-(1}XopentiI)-L/alin^	100	15(40)	542	>98	13.55 (F)

128 (Κ- 2 Ο Ο 9 - ο ο 5 2 8 - -01-07-1999--

102	Α ⁰ '''''—'τ'*⁰¹ Ρ“8 ^Η Μι	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-2'-[(3,3dimetil-2-oxo-lpiroiidinil)metil]4'-[(2-propil-4oxo-1,3diazaspîro[4,4]non -1-en-3il)metil][1,rbifenil]-2sulfonamida	5C	4 (65); 19.1 (70); 5 (36); 9(50)	646	97	7.92 (E)
103	jl “FtAO. _η * W·	N-[[2'-[[(3,4· Dimetil-Sizoxazolil)amino] sulfonil]-4-[(2etil-5,7dimetil-3Hîmidazo[4,5b]piridin-3il)metil][1,rbifenil]-2il]metiI]-N,3,3trimetilbutanamida	2G	4(32); 7. 6 (80)	657	>98^	25.45 (B) 1 1 !
104	Λ-ζ Μ ^Η L	Ν-[[2'-[[(3,Φ Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bîfenîl]-4îl]metil]-N-(1oxopentil)-Lvalinamida	101	12. NH. (70)	541	98	11.39 (B)
105	ΛΓ Μ·*^^^^ ⁰ I °» Μ X^Xk,. Μ ^Η L	N-[[2'-II(3,4Dîmetîl-5îzoxazolil)amino] suIfonil][1,Tbifenil]-4ilJmetilJ-Nmetîl-N-(1oxopentiI)-Lvalinamida	101	12, MeNH. (67)	555	98	11.27 (F)
106	0 I °> PS Μ ^Μ L	N-I[2'-[[(3,4□imetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,rbîfeniI]-4il]metil]-N,Ndimetil-N-(1oxopentil)-Lvalinamida	101	12, Μβ,ΝΗ (12)	569	94	12.28 (F)

129

107		4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'[[(2,2,2trifluoretil)amino) metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida	P4	3 (90); 4 (37); 5 (56); 8, EtOH (31)	646	>99	3.46 (A)
108	0 Τι θΐ ρ-ν Ο ^Μ L	4-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2-[[(3,4-dimetil5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-2acid carboxilic	110	15 (62)	578	95	3.16 (A)
109	”4X1 1. ο 5<Υ 0, ρ-Ν V ^Η L	4'-[(2-Butîl-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metilJN-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida	P9	4 (60); 10 (90)	603	94	2.33 (D)
110	ΐ * ϊ	4'-[(2-Butil-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetil5izoxazolii)amino] sulfonil][1,Tbifenil]-2acid carboxilic metil ester	methyl 2-bromo^methylbenroate	13,4 (61); 1 (50); 8, MeOH (34)	593	⁹⁶	3.42 (A)
111	“ΌΡΟ 4ι “ ^Μ·^α'-^Λν 0. fl Ζγ^κ-Αλ·!* Μ ^Η ί.	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetîl-5izoxazolil)-2'(metoximetil) [1,1'-bifenii]-2sulfonamida	P2	4(53); 7(58)	579	>98	16.26 (E)

130 ^-2 0 0 9 - 0 0 520” ~0 ι “ 0 7 - 1 9 9 9 --

112	Ρ-ϊ ^h Me	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metiI]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'fluoro[1,1'bifenil]-2sulfonamida	Pil	4 (82); 7(85)	553	>99	25.90 (B)
113	* y c. o-n Mt	2'-(Cianometil)N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-4'-[(2etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil](1,1'bifeniI]-2sulfonamida	P12	16. 3, 4 (35); 8, EtOH (81)	555	97	3.16 (A) i ! 1
114	^Μ<χ>^ζ'⁵ιν*> 1. c . O-N	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-(cianometiI)N-(3,4-dimetîl-5izoxazolil)[1,1bifenil]-2sulfonamida	P12	16, 3, 4 (35); 8, EtOH (52)	574 ; 96 Γ 3.36 ί
		(A) ! 1 i
115	✓s ^c NCJ C_: o-n ΓΒ^ντ*\^μ· S^Z M L·	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-iI)metir\|2'*ciano' N-(3,4-dimetil-5izoxazolii)[1,1 'bifenil]-2sulfonamida	P3	3 (88): 4 (45); 10(40)	560 j	>97	3.31 (C)
116	Mr\^ c· D-N 1^/ H	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3- 1iazaspiro[4,4]non 1-en-3-il)metîl]N-(3,4-dimetîl-5zoxazoliI)-2'netil[1,1 'bifenilJ-2sulfonamida	P7	11 (83); 2(87); 4 (70); 1 (35); 7(20)	549	98	27.21 (B)

131

2009-00528- -0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 -

117	jL·* ^μ Cî C^N ^H Im	2*-Ciano-N-(3,4dîmetil-5îzoxazolil)-4'-[(2etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil][1,rbifenîl]-2sulfonamida	P3	i 3(88); 4 (45): 10(38)	541 j	98	3.10 ' (A)
118	_Μ,»^γν	N-[[2'-[[(3,4Dimetit-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2metil[1,1'bifenîl]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxopentîl)-Lvalinamida	P15	: 5(39); i 6(92); i 10(30)	; 569 1 1	>99	2.15 (H) !
119	u / o Z CiAk a ^_r ^r>	N-(3,4-Dimetil-bizoxazolîl)-4'-[(2etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil]-2‘[[(2,2,2trîfluoroetil) amino)metil][1,1'bîfeniI]-2sulfonamida	P4	3 (90): 4 (49); 5 (83): 10(15)	627	89	3.10 (A) . i i i
120	J. Ό r^Y ^<γ^Μι ^M M·	N-[4-[(2-Butil-4- oxo-1,3- diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetilS- izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-2il]benzenacetamida	122	6(27)	668	97	14.97 (I)
121	^φίτΛ rY^iry^M· ν' ^h l	N-[4-[(2-Butil-4oxo-1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetil5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîl]-2-iI]-3,3dimetilbutanamida	122	6(36)	648	>98	16.38 (I)

132

009-0052 8 “

- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 - -

122	Jl 0 Ο· V ^Η L	2-Amino-4'-[(2butil-4-oxo-1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-îl)metil]N-(3,4-dimetîl-5izoxazolil)[1,1'bifenil]-2sulfonamida	123	18 (75.)	ϊ 550	>98	8.39 (I)
123	0 q^ț ο, ρ-Ν Μ ^κ L	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'nitro[1,1'bifenil]-2sulfonamida	P22	7 (93>	: 580 j j i	>98	11.17 (I)
124	^>*<··^μη Γ ΖΗ δ jZ -’ /τ vJ ^Μ Μί	N-[(2'-[[(3,4· Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4>I]metil]-Nmetil-N-(1oxopropil)-Lizoleucinamida	P16	5(85); * 541 6.10 ¹<62! : i i	96	1.00 I (G) j 1 1
125	*± Μ ί^γ^^^Λ'Μ» ^Μ Μ«	N(Ciclopropilcarbonil -N-[[2’-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1’bifenil]-4il]metil]-Nmetil-Lizoleucinamida	P16	5(851:' 6.10 (62j	553	96	1.09 ί (G)
126	r y** J. 5 Μ· Sm¹-	Ν-[[2·-[[(3,4. Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-Nmetil-N-(1-oxo3-fenilpropil)-Lizoleucinamida	P16	5 (85X 6, 10 (64)	617	95	1.63 (G)
127	Φ? S*^ ^H Ma	N-[[2'-I[(3,4Dîmetil-5zoxazolil)amino] sulfonil][1,1·bifenil]-4- I]metil]-Nmetil-N-(3metil-1oxobutil)-Lzoleucinamida	P16	5(85); 6,10 (58)	569	98	1.47 (G)

133

0 0 9 - 0 0 5 2 8 - -0 1 0 7 - 1 9 9 9 --

128	7¾ 1 δ ^Μ· °> ρ~α ^Η Μ«	Ν-[[2'-[Ι(3,4Dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-Nmetil-N”-(1oxohexil)-Lizoleucinamida	P16	5(85); : 6,10 · (75) j i	583	98	1.74 (G)
129	__ _D ^Μ»Ζ 6 γ-ί 1 ί Mt Sv?-	N-[I24[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4il]ir>etil]-Nmetil-N-(1oxobutil)-Lizoleucinamida	P16	5(85); : 6.10 i (62) 1 i I	5o5	95	1.31 (G)
130	τ^«· oMS	N-H2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-NmetiI-N-(1oxopropil)-Lleucinamida	P16	5 (83): 6. 10 (75> :	541	90	1.01 (G> Ș 1 1
131	έν?·	N”(Ciclopropilcarbonil -N”-[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amîno] sulfonîl][1,1'bifenil]-4Îil]metil]-Nmetîl-Lleucinamida	P16 )	5 (83): 6.10 (79)	553	95	1.11 (G)
132	Ρ^Λ- Γ /-^Μ· μ· Σ ^Ο\|γΙΓ^ν^ί^'’* ^Ζ* ^Η Μ·	Ν·'-[[2·-[[(3,4Dimetil-5izoxazolii)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4îl]metil]-Nmetil-N”-(1-oxo3-feni!propil)-Lleucinamida	P16	5 (83): 6, 10 (20)	617	95	1.08 (G)
133	r v* 1. ο Σ °’ Ρ^ 1^1 Η fa	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîl]-4ii]metil]-Nmetil-N'(fenilacetil)-Lleucinamida	P16	5 (83); 6,10 (20)	603	95	1.68 (G)

134 ^-2 009-00528

-O1^_O7-1999--

134	1 δ Μ·	Ν-[[2·-[[(3,4Dimetil-Sizoxazoliljamino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-NmetiI-N-(3metil-1oxobutil)-Lleucinamîda	P16	5 (83); 6,10 (62)	569	90	1.51 (G)
135	7-	N”-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifeniI]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxohexil)-Lleucinamida	P16	5 (83); 6, 10 (47)	583	97	1.76 (G)
136	Α. ^δΗ-	N-[[2'-[I(3,4Dîmetil-5izoxazolil)amîno] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metîl]-Nmetîl-N-(1oxobutil)-Lleucinamida	P16	5 (83); 6,10 (64)	555	94	1.29 (G)
137	C	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amîno] sulfonil][1,1'bifenil]-4ii]metil]-Nmetil-N-)'!oxopropil)-Lvalinamida	P16	5 (89); 6,10 (39)	527	90	0.73 (G)
138	ΰ*“· 1 °» LJ μ Τ	N. (Ciclopropilcarbonil -N”-[[2'-[[(3,4dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonilI1,1*· bîfeniI]-4il]nietil]-Nmetîl-Lvalinamida	P16	5 (89); 6,10 (66)	539	98	0.89 (G)

135

0^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 —

Οι 0 7-1999-

139	σΥν·	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5îzoxazolil)amino] sulfonil][1,1' bifenil]-4iI]metil]-Nmetil-N-(1-oxo3-fenilpropil)-Lvanilamida	P16	5 (89); 6,10 (6)	603	95	1.63 (G)
140	ρχί i 5 m T °« H	Ν-[[2·-[[(3,4. Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbîfenil]-4il]metil]-Nmetil-N(fenilacetil)-Lvanilamida	P16	5 (89); 6,10 (54)	589	93	1.53 (G)
141	CrM^·	N-II2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolîl)amino] sulfonîl][1,1’bifenil]-4il]metîl]-Nmetil-N-(3metil-loxobutil)-Lvanilamida	P16	5 (89); 6,10 (45)	555	98	1.37 (G) ί 1 1
142	r	N-[[2'-[[(3,4. Dimetîl-5izoxazolil)amino] sulfonîlj[1,1'bîfenil]-4ît]metil]-NmetiI-N-(1oxohexil)-Lvanilamida	P16	5 (89); 6,10 (61)	569	98	1.5,8 (G)
143	g'u· T ⁰¹ PH γΥ^κ'Κ^μ· LJ H J._T	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazoiiljamino] sulfonîl][1,1'bifenîl]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxobutil)-Lvanilamida	P16	5 (89); 6.10 (43)	541	98	1.65 (G)
144	I ⁰¹ Pt H j_w	Ν’ [[2'-ii(3,4Dimetil-5izoxazoiiljamino] sulfonil][1,1·bifenil]-4il]metil]-Netil-N-(1oxopentil)-Lvanilamida	P17	5 (87); 6(93); 9(65); 15 (85); 12 (65)	569	>97	12.94 (F)

136

-^2009 -00528 -0 1 ‘ 0 7 - 1 9 9 9 ΧΓ7

145	PI T* °3 p-tf	N-i[2-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifeniI]-4il]metil]-Nhexîl-N-('toxopentil)-Lvalinamida	P17	5(87); 6(93); 9(65); ^: 15 (85); 12(65)	625	>98	22.19 (F)
146	P^SȚ° '«5*/ 2	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] șulfonil][2ciano[1,TbifeniI]-4il]metil]-Nmetil-N-(1oxopentil)-Lvalinamida	P3	17 (58): 5.6 (49); 10(14)	580	>98	3.78 \| (C) I 1 i !
147	Ύ» 2^^;«^-0 _c. σ^^Μ·	Ν·'-[[2·-[[(3,Φ Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][2hidroxilmetil[1,1'bifenil]-4il]metil]-Nmetil-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida	PI	5 (77); 6 (92): 10(17)	585	94	3.82, > 3.90 ( ' (A) ¹ (doi diastero- meri) Ή
148	7X B XX rn M ^K L	4-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4Jnon -1-en-3-il)metilJ2'-[[(3,4-dimetiI5izoxazolil^amino] sulfonil][1,-l'bifenil]-2carboxamida	108	12 (33 i	578	99	3.16 (A)
149	m^**^^^! 0 oi p-y o ·· LJJ h J	N,N-Dîmetil-4[(2-butil-4-oxo--1,3diazaspiro[4,4]non -l-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetil5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1’bifenil]-2carboxamida	108	12(61)	606	99	• 3.22 (A)

137

ΛΛ2009-00528 -0’07-1999ΧΓ»⁵

150	Ό^	N-Metil-4-[(2butil-4-oxo-1,3dîazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[[(3,4-dimetiI5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîl]-2carboxamida	108	12(93)	592	99	3.17 (A)
151	χΧ “Άχ-ζ-^ _Οι __ ΑΑ-^Ο-μ. >Χ* “ Μ.	N-(3,4-Dîmetîl-5izoxazolîI)-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidrb-8-οκο2-propîl-1cicloheptiniidazolil metîl]-2'(metoxîmetil)[1',1'bifeniI]-2sulfonamida	P2	11 (87); 3 (38); 8(42)	577	>98	11.58 (E)
152	Α, „ ΟΜΓ-	N-(3,4-Dîmetîl-5izoxazolil)-4'-[[(3metoxi-2,6dimetil-4piridinil)oxi]metil] -2'-metil[1,1'bifenil]-2sulfonamida	P13	4 (20); 7 (27)	508	>98	22.83 (B)
153	2α. CM?·	N-(3,4-Dîmetil-SîzoxazoIil)-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolîl) metil]-2·metil[1,1'bifenil]-2sulfonamida	P13	21 (60); 7(20)	547	>98	23.29 (B)
154	«Me O H iu	N-[[2’-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2(metoximetil)[1,1 ' bifenil]-4il]metil]-NmetiI-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida	P20	5 (90); 6 (90); 7(42)	599	>98	12.71, 12.95 (F), migrează ca diastereomeri

138

0<-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 0 î - 0 7 - 1 9 9 9 --

155	IN-(3,4-Dinietir-5- ’^νΡ’ιτ1-_Γ> izoxazolil)-4'- Γ c 1(1,4,5,6,7,8- JT]\| hexahidro-8-oxo- °' 2-propil-1- ΓίΓ^Τ'ι'^ Kicloheptimidazolii; (hidroximetil)[1,1 ' bifenil]-2Isulfonamida	P14	21 (29); 8. EtOH (32)	! 563 i 1 1	>98	2.99 (A)
156		l2'-Cloro-N-(3,4dimetil-5izoxazoIil)-4'{[[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil4- chinolinil)oxi] metil][1,T-bifenil]2-sulfonamida	P10	4,8 (33)	; 553 I !	97	1.69 (D)
157	xM« V* ^Μ^Ζ*^Χ^>^ χ fYS<A« O ^M l»	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2fluoro[1,rbifenil]-4îl]metil]-Nmetil-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida	P6	5 (30); 6(34); 7 (45)	573	>98	30.02 i (B)
158	o» 0'ν’ ^H	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3dîazaspîro[4,4]non -1-en-3-iI)metilJN-(3,4-dimetiI-5izoxazoliI)-2'(fenoximetîl)[1, Γbifenil]-2sulfonamida	42A	3 (70); 22 (68); 7(76)	641	94	19.91 (1)
159	o X. Λ U ^h J,	N”-[[2'-[[(3,4Dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2-(1Hpirazol-1ilmetîl)[1,1'bifeniI]-4il]metill-Nmetîl-N-(1oxopentil)-Lvalinamida \|	PI	5 (77); 6 (92); 3 (99); 4 (69); 23(18)	635	95	4.08 (A)

139

-01”Ο 7 - 1 9 9 9 - -

160	°^ί^·	Ν(Ciclopropilcarboni -Ν-[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifeniI]-4il]metil]-N,Ndimetil-Lvalînamida	P16 )	5 (85); 6,10 (28)	553	88	2.58 (D)
161		N-H2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbifenil]-4il]metil]-N,Ndimetil-N-(1oxobutil)-Lvalinamida	P16	5 (85); 6,10 (33)	555	93	2.82 (D)
162		N”. (Ciclopropilcarbonil -N-[[2'-[Î(3,4dimetiI-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2(metoximetîl) [1,1'-bifenil]-4il]metil]-N,Ndimetil-Lvalinamida	P2	5 (50); 6,8, EtOH (56)	597	>98	2.50,2.63 (D) (migrează ca diastereomeri)
163	^ΜΛ*^ζ± ^{0\| Η} Μ»	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil]-2(metoximetil) [1,1'-bifenîl]-4il]metiI]-N,Ndimetîl-N-(1oxobutil)-Lvalinamida	P2	5(50); 6,8, EtOH (59)	599	96	2.92,3.02 (D) (migrează ca diastereomeri)
164	^crj/°» ίΧ Η	N-[[2-Cloro-2'[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfomlHI,!'bifenîl]-4il]metil]-Nmetîl-N”-(1oxopentil)-Lvalînamida	pe	5 (69); 6,10 (50)	590	96	3.03 (D)

140 ^2110^- 0 0 5 2 8 Oî 07-1999

165	-Μι Mo HN M ^H i.	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazoliljamino] sulfonil]-2(trifluorometil) [1,T-bifenil]-4ii]metil]-Nmetil-N”-(1oxopentil)-Lvalinamida	P6	5 (80); 6,10 (83)	623	95	2.93,3.05 (D) (migrează ca diastereomeri)
166	XC â^rY»	N(Ciclobutilcarbonil) -N-[[2'-[[(3,4dimetîl-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metiI]-Nmetîl-Lvalinamida	P16	5 (85); 6,10 (35)	553	98	2.82 (D)
167	η-Ρΐ—Γ 1 J*>OH jT o CrȚ 0, G-N rîT^rz^^*** H	1-[[2-Cloro-2·[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-4-etil2-propiI-1 Himidazol-5acîd carboxilic	P10	22 (60); 8, EtOH (90); 15(99)	558	>98	3.04 (A)
168	1. 0 ⁰¹JO c, m * X. -A JL V ^H 1.	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5îzoxazoIil)-2'[(metilsulfonil) amino][1,Tbifenil]-2sulfonamida	122	24(25)	628	>98	11.48 (E)
169	r 0 J. T °* f't ZY^tZr^““· ^M M·	(S)-N-[[2'-[[(3,4DîmetiI-5izoxazolil)amîno] sulfonil][1,Tbifenil]-4il]metil]-N-[2metîl-1-[(4metîl-1piperazinîl) carboniljpropil] pentanamida	101	12(43)	624	>98	28.26 (B)

141 σ—2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 -

170	⁰ ^S. A^XXm.	(S)-N-[(2'-J[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,rbifenil]-4il]metil]-N-(Î- piper*^inil)carbonil propil] pentanamida	101	12 (30)	609	>98	34.45 (B)
171	pv· Ue HJT μ/τ\ ⁰	N-(3,3Dimetilbutil)N-[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,rbifeniI]-4il]metil]-N-(1oxopentil)-Lvalinamida	101	12 (38)	625	>98	33.97 (B)
172	v* <ΊΤ^ MfȚ^O 2 Ț* &f PV iMAk ^H M*	N-[[2'-[((3,4Dimetil-Sizoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenîI]-4iI]metiI]-N-[(4fluorofenil)metil] -lAțloxopentiI)-Lvalinamida	101	12(38)	649	>98	32.90 (B)
173	I. 0 ^Oi ΡΎ rY^^v** ^9 H k	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metiIJN-(3,4-dimetil-5izoxazoIil)-2'[(metiletoxi) metil][1,1'bifeniI]-2sulfonamida	42A	2 (67); 4 (51); 7(62)	607	97	13.59 (E)
174	J. Ό I^J H T	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1Len-3-iI)rnetilJN-(3,4-dimetiI-5izoxazo!iI)-2'(propoximetil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida	42A	2 (67); 4 (49); 7(68)	607	>97	20.61 (E)

142

Ο- 2 0.0 9 - 0 0 5 2 8 -

175	ί Ψ Xm·} ή	4-CIoro-1-[[2‘[((3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1*bifeniI]-4il]metil]-2propil-1 Himidazol-5carboxamida	PI 9	22 (87); 25 (47); 8, Η,Ο (99); 12(35)	i 529	>98	3.69 (A)
176	n-P*-	i9 o, p-w > ^H L	N-(3,4-Dimetil-5izoxazoliI)-2'fluoro-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolil) metiI][1,TbifeniI]-2sulfonamida	P8	21 (15); 7(16)	551	>98	5.78 (J)
177	ςυ c	Cî p-w	4-[(2-Butîl-4-oxo- 1,3- diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]2'-[(1,2-dihidro-2oxo-1piridinil)metil]N-(3,4-dimetil-5îzoxazolilj[1,1'bifenil]-2sulfonamida	42A	2 (67); 4 (72); 7(21)	642	>97	13.59 (E) 1
178	cu	ΛΡ o*O £ i	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-iI)metîlJN-(3,4-dimetil-5izoxazolîl)-2'-(1 Hpîrazol-1îlmetil)[1,Tbifenil]-2sulfonamida	PI	3 (98); 4,11 (35); 3,4,7 (13)	615	97	3.42 (A)
178			2-Butîl-4-cloro-1[[2'-[[(3,4dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4il]metîl]-1Himidazol-5carboxamida	P19	22 (43); 25; 8, H,0;12 (19)	543	94	3.82 (A)

143 ^-2009-00520-= W ~ 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 --

180		N-(3,4-Dimetîl-5izoxazolil)-4'-[[(2metil-4- . chinolinil)oxi] metil][1,1'-bifenil]2-suifonamida	P18	4 (79); 8, EtOH (26)	500	98	22.4 : (B)
181	T °· P-ff ^H i.	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolil)-4'-[[(2etil-4chinolinil)oxi] metil][1,T-bifenil]2-sulfonamida	P18		93	23.25 (B)

s. : EtOH : (30) :

182	T °’ ρ-ΐ	N-(3,4-DimetiI-5îzoxazolil)-4'-[[(2etil-5,6,7,8- tetrahidro-4chinolinil)oxi] metil][1,1 '-bifenil]2-sulfonamida	P18	4 (79): 8· EtOH (3)	518	93	3.49 (A) i
183		N-(3,4-Dimetîl-5izoxazolil)-4'-[[(2propil-4chinolinil)oxi] metil][1,T-bîfeml]2-sulfonamida	P18	4 (47); 8, EtOH (20)	528	97	3.50 _; (A)
184	Μ<γ^Μ· o T °» M LU η λ	N-(3,4-Dimetîl-5izoxazolil)-4'[(5,6,7,8tetrahidro-2,4dimetil-7oxopîrido[2,3dJpirimidin-8il)metil][1,rbifenîl]-2sulfonamida .	P18	4 (79): 8, EtOH (20)	518	>98	3.05 (A)
185	/6^-¾ ^Λ F	4'-[[(2-Etil-4chiholinil)oxi] metiI]-N-(3,4dîmetîl-5îzoxazoIil)-2'-[(3,3dimetîI-2-oxo-1pirolÎdinil)metil] [1,T-bifenil]-2sulfonamida	P18	4 (20); 8, EtOH (33)	639	98	3.43 (A)

144

CV 2009-00528- -01“ 0 7 - 1 9 9 9 -

186	°» W xw*· ^H Mt	N-(3,4-Dimetii-5izoxazoii 1) -2-[(3,3dimetil-2-oxo-1pirolîdinil)metil] -4'-[[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil4chino!inil)oxi] metil][1,1‘-bifenil]2-sulfonamida	P18	4 (63); 8, EtOH (8)	; 643 i i	92	3.79 (C)
1
187	ÎQ f COWM· fYVY''	3-[[2'-[[(3,4Dîmetil-5izoxazoiil)amino] sulfoniI][1,Tbifenil]-4il]metil]-2-etilN-metii-3Hbenzimidazol-4carboxamida	31	12(12)	544	92	2.80 (A)
188	^e,-^O A	1[[2 '-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonll][1,Tbifemi]-4il]metil]-2-etil- -1 H-benzimidazol7-acîd carboxilic fenilmetil ester	31	20 (5S)	621	96	3.95 (C)
189	^tr“OO A	W-lt(3A Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbifenii]-4ilJmetîlJ-2-etil1 H-benzimidazoI7-acid carboxilic 2-fenîletil ester	31	20(12)	635	>98	4.03 (C)
190	⁶ MP Q A	1-II2 [[(3,4Dimetîl-5izoxazolil)amino] sulfoțtil][1,1'bifenil]-4· il]mciI]-2-etil1H-benzîmidazol7-acid carboxilic 2-(2-oxo-1piroi>dmil)etil ester	31	20(45)	642	>98	3.15 (C)

145 ^-2 O O 9 ~ O O 5 2 8 “0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 “-

191	^εγΌΟ	1-[[2·-[[(3,4Dimetîl-5îzoxazolîl)amino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4îI]meti!]-2-etil- 1 H-benzimidazoI7-acid carboxilîc 3-(2-oxo-1pirolidinil)propil ester	31	20 (30)	656	>98	3.21 (O
192	0. M OrYY“	2'-Ciano-N-(3,4dimetiI-5izoxazoliI)-4'-[[(2etil-4chinalinîl)oxi]metîl] [1,1’-bîfenil]2-sulfonamlda	P3	3,4 (59); 10(60)	539	>98	3.01 (O
193	^Ν^τ°_{; ri}γΥ^ι/υ^ H L	2'-(Cianometîl)N-(3,4~dimetil-5izoxazoIil)-4'[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propiI-1ciclohăptimidazolîl) metilul,1'bifeniI]-2sulfonamida	P12	16,3 (73); 21 (46); • 8, EtOH( 16)	572	96	2.95 (A)
194	M ^Et ^o,PrxJL oMl·	3-[[2'-[«3,4Dimetii-5izoxazolîl)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-5-etilN-metîI-2propîl-3Hîmidazol-4carboxamida	4OB	12, MeNH, (12)	536	>98	2.88 (O
195	—CC. ^crL ⁰¹ M rY^iT^S^M· h L	1-[[2-Cloro-2'[[(3,4-dimetîI-5izoxazolil)amino] sulfonîl][1,rbîfenîij-4îI]metii]-4-etîl2-propîI-1HimidazoI-5cartcxamida	167	12, NH, (17)	557	>98	3.08 (A)

146 y O 9 - 0 0 5 2 8 - -01’ 0 7 - 1 9 9 9 - - W

196	f o T* °> P-# M ^H M.	3-[[2[[(3,4Dimetil-5izoxazoiil)amîno] sulfonil][1,1‘bifenil]-4il]metîl]-5-etil2-propil-3Himidazol-4carboxamida	40B	12, NH. (16)	522	>98	2.79 (C)
197	Γ COWMf oM*-	3-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazoîiljamino] sulfonil][1,1'bîfenil]-4il]metil]-2etoxi-N-metil3H-benzimidazol4-carboxamida	29	12, MeNH, (32)	560	>98	3.31 (A)
198	^ΕΎΡ f COFM·, Ci O# ^H M·	3-[[2-[[(3,4Dîmetîl-5izox;izolîl)amino] sulfonîl][1,Tbifenîl]-4il]metil]-2etoxî-N,Ndimetil-3Hbenzimidazol-4carboxamida	29	12, Me.NH <5)	574	>98	3.42 (A)
199	^PcOOH	2-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1‘bifenil]-4il]metil]propil amino]-3acid piridincarboxilic	P18	4,15, 7 (34)	521	99	23.4 (B)
200	ό^· σ*ϊ^-	4'-[(3,5-DibutiI1H-1,2,4-triazol-1il)metil]-N-(3,4dimetil-5izoxazolil)[1,Tbifenil]-2sulfonamida	P18	4,7 (77)	522	99	28.4 •(B)
201		N-(3/l-Dimetil-5izoxazolil)-4'[(1,4,5,6,7,8hexalsidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolil) metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida	P18	21,7 (55)	533	99	21.5 (B)

147

CN.-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 ’ jțo - Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 --

202	ι* °’ Ρ“ίί SJ* ^Μ Me	44(2,7-Dietil5H-pîrazolo(1,5b][1,2,4]triazol-5îl)metil]-N-(3,4dimetil-5izoxazolil)[1,1'bîfenil]-2sulfonamida	PIS	4, 7 (33)	505	99	21.8 (B)
203	^ΗΜί «Λ Μ ^Η L	N-[2-Butil-3-[(2'[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1’bifenil]-4il]metil]-3,4dihidro-4-oxo-6chinazolinilJ-N'metil-N'-(1metîlef il)uree	P18	4, 7 (71)	657	99	28.7 (B)
204	^^CONHM· A^k. Μ·	2-[[(24«3.4-- Dîmetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4il]metil]propil amino]-N-metîl-3piridincarbox amida	199	12 (98)	534	99	23.8 (B)
205	ψΐ 1 °’ f^L	44[(3-Metoxi2,6-dimetil-4piridiriîl)oxi] metil]-N-(3,4· dimetil-5izoxazolil)[1,1‘bifenil]-2sulfonamidă	P18	4 (59); 8(74)	494	98	6.99 (I)
206	0, Ρ-» * 11 ^^I·J'^I,,	N-(3,4-Dimetil-5izoxazoIîl)-24(3,3dimetîl-2-oxo-1pirolîdinil)metil] -44[(3-metoxî2,6-dîmetil-4piridinil)oxi]metil] [Ι,Γ-bifenil]2-sulfonamida	20A	2 (82); 4 (82); 8(31)	619	96	14.02 (E)
207	fr^F f J > C ⁰	N-(3,4-Dimetii-5izoxazolil)-24(3,3dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil] -44(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo2-propil-1cicloheptimidazolil) metil][1,1'bifenil]-2sulfonamida ______	20A	2 (82); 21,9 (54)	658	97	15.56 (E)

148 ^2009-00528-

208	Μΐγ\>Μ« ^^ΟΜ· ^0 V ^Η L	N-(3,4-DimetiI-5izoxazolil)-4'-[[(3meioxi-2,6dimetil-4phdînil)oxî] metil]-2'(nwtoximetîl) [1,!'-bîfenilJ-2suiOnamida	P2	4 (45); 8 (63)	538	99	10.60 (E)
209	Ν^-Μ· er-f 1 Γ ο	3- >-[[(3,4Di;.etil-5izo azoiil)amino] sulîonil][1,1'bifenil]-4il]metil]-2-etîlS-iî<etil-3Himklazol-4carboxamida	P19	22 (35); 7(67)	ί 494	>97	7.96 (E)
210	β·0ο·4Γ\ } f 0 2-μαΜ * L	4'-! (2-Butil-3,4di!îidro-4-oxo-3chirazolil) m< ·Ι]-Ν-(3,4dimetil-5izcxazolil)[1,1'bîfenil]-2su^onamida	P18	4,7 (13)	543	98	25.52 (I)
211	JT^Ț 0, iro ° mH** ’ΚΖ Μ·	4’-[(2-Butil-4-oxo1,2 dk-sspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-:,5-dimetil-3izo>:azoiil)-2'-[(3,3dîriiatil-2-οχο-Ίpîsr'îdinîljmetîl] [1,i'-bifenil]-2suHonamida	17	5(36)	660	98	14.51 (I)
212	M»_Me Μ· 1 ⁰ ^0\| ΡΤ 1^1 Η k	Ν-Π2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] su!ionîl]-2-[(3,3dimatil-2-oxo-1pirc!,dinil)metil] [1.'î’-bifenil]-4~ il]fn 3tiI]-Nmetil-N-(-1oxopentîlJ-Lvaiinamîda	20A	17 (80); 5 (95); 6 (95); 7(42)	680	97	13.13» 14.66 (F) migrează ca diastere» omeri

149 ^-2009-00528 - 0 1 “ 0 7 - 199 9~

213		4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-[(4,4dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil] [1,T-bifenil]-2sutfonamida	3	5(58)	660	>98	24.60 (B)
214	^MVlo J. · ο, ρ-ν Μ·	4'-[(3,5-DibutiI1lT-1,2,4-triazol-1il)metil]-N-(3,4dimetil-5îzoxazoliI)-2'-[(3,3dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil] [1,1'-bifenil]-2sulfonamida	20A	4 (52); 9(57)	647	97	23.53 (I)
215	£*— ^μ 1L	Ν-[2-[[(2·-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)ammo] sulfonil]-4-[(2etil-5,7dimetil-3Hîmidazo[4,5-b]piridin-3il)metil][1,1'bifeniIl-2il]metil]metil amino]etil]acet amida	23B	5,12 (4); 8(15)	644	89	2.69 (A)
216	•Λ ει^^γ °* IV ΖΥ^<\Λμ» ^Κ Μ·	4-[(2-EtiI-5,7dimetil-3Himidazo[4,5-b]pîrîdin-3il)metil]-2'[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,Tbifenil]-2-acid acetic etil ester	113	8, EtOH (13)	602	90	3.41 (A)
217	0 X. X °* /V Qj Η k	N-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonîl][1,1'bifenil]-4îl]metil]-N-(1oxopentil)-Npropil-Lvalinamida	101	12 (65)	583	>98	14.97 (F) _

150 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8-- ΛΧ

- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 ~ -

218	σν^“	N”-[[2'-[[(3,4Dimetil-5izoxazolil)amino] sulfonil][1,1'bifenil]-4iI]metil]-N-(1oxopentil)-N[(tetrahidro-2furanil)metil]-Lvalinamida	101	12(43)	625	>98	14.06 (F)
219		2'-Cloro-N-(3,4dîmetil-5izoxazoIîl)-4'-[[(2etiI-4chînolinil)oxi] metil][1,r-bifenil] 2-sidfonamida	P10	4 (90); 8(65)	549	98	1.68 (D)
220	0, cyu rY⁵'^'?'“< M ^H L	N-(3,4-Dimetil-5izoxazolîl)-4'-[[(2etiI-4chinoliml)oxi] metii]-2'(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2sulfonamida	P9	4,8 (30)	582	9.7	1.75 (D)
221	c^T o, f^S CX^V	4'-[(2-ButiI-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-îI)metilJ2'-cloro-N-(3,4dimetil-5îzoxazolîl)[1,1'bifenil]-2sulfonamida	P10	4,8 (42)	570	98	2.13 (D)
222	[ 0 o, P*ț	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-îl)metil]N-(3,4-dîmetil-5îzoxazoIîl)-2'-[(2metilpropoxi) metîl][1,1'bifenil]-2sulfnnamida	42A	2 (67); 4 (49); 7(85)	621	>98	23.07 (B)
223	î 8^ î id ¹ V w	4'-[(2-Butîl-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metiI]N-(3,4-dimetil-5îzoxazolil)-2'[(etîisulfonil) amino][1,T-bifenil]2-su:lOnamida	123	24 (33)	642	98	14.32 (E)

151 ^“2009-00528- - 01~ 0 7 - 1 9 9 9 --

224	0 ‘YXA/y¹ o, XrL Jj η T	4’-[(2-Butil-4-oxo1,3diazaspiro[4,4]non -1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'[(2,2,2trifluoroetoxi) mstil][1,rbifenîl]-2snlfonamida	P2A	4, F.CCH ,0H (89); 14 (76); 1 <67); 11 (95); 2 (90); 4 (85): 7(85)	647	>97	20.15 (E)
225	^^Z*^SwZ\\/^xs X o q, p__N U ^H i.	4'-[(2-Butil-4-oxo1,3- di >,zaspiro[4,4]non -1-en-3-îl)metil]N-(3,4-dimetil-5îzoxazolil)-2’-[(2flUoroetoxi) mttilH1,r-bifenil]2-SaIfonamida	P2A	4, FCH.C H.OH (72); 14 (65); 1 (68); 11 (95): 2 (85); 4 (80): 7(90)	[ 611 i	>97	15.94 (E) 1
226	X e:c<jCjl \| 0, p-w k* ^H M·	N-(J,4-Dimetil-5îzdxazolil)-4'-[[(3metoxi-2,6dÎM$atil-4piti<!inil)oxi] mț.tiIJ-2'etoximetil[1,1’bifenil]-2sulfonamida	P2A	4, EtOH (77); 14 (80); 1 (75); 11 (95); 2 (77); 22 (43); 7(74)	552	97	12.60 (E)
227	^μ,^Ύ\α / L o rl ElO^ÂJ A+Xm. k* ^H M 6 1	4'-fț2>-Butil-4-oxoΙΛ ji;:l.>spiro[4,4]non 1-eh.-3-il)metîl]M-0,5-dimetil-3zoxazoIil)-2'-“ îtoxVmetil] 1,7’ bifenil]-2>u/fenamida	P2A	4, EtOH (77); 14 (80); 1 (70); 11 (98); 2(80); 4 (83); 7(86)	593	>98	18.75 (E)

152 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- βΓ ” 01“ 0 7 - 1 9 9 9 - -

228

n-Pr—/ 1 o Ț 0, O-N L J η 1 Me

N-(3,4dimetil-5izoxazolil)4'[(1,4,5,6,7, 8hexahidro8-oxo-2propil-1 cicloheptimidazolil]2'-(etoximetil)[1,1']bifenil]-2sulfonamidă

P2A

4, EtOH (77); 14 (80); 1 (75); 11 (95); 2 (77); 21 0; 7 0

591

>98

20,07 (B)

Exemplul 229

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2' (3,3,3-tnfluoropropil)i1,T-bifenill-2-sulfonamidă

A. 3-Bromo-4-metoxibenzaldehid dimetil acetal

O soluție de 3-bromo-4-metoxibenzaldehidă (19,2 g, 89 mmoli) și trimetilortoformiat (14,8 ml, 140 mmoli) în 150 ml metanol s-a tratat la temperatura camerei cu soluție concentrată de acid sulfuric (10 μΙ). După agitare timp de 16 h, amestecul s-a tratat cu carbonat de potasiu (70 mg) și solventul a fost evaporat. Reziduul s-a porționat între diclorometan și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se compusul 229A (22,6 g) sub formă de ulei brun, care a fost utilizat fără altă purificare.

B. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehid dimetil acetal

O soluție de compus 229A (15,8 g, 60 mmoli) în THF uscat (120 ml) s-a adăugat

153 ^-2009-00528-“0 1“07 -Τ 9 9 9 -la șpan de magneziu (4,1 g, 170 mmol) , la temperatura camerei. Amestecul s-a încălzit la 60°C timp de 5 min , ceea ce a inițiat o reacție exotermică . Baia de încălzire s-a îndepărtat și amestecul s-a lăsat să refluxeze ușor. După potolirea reacției (aproximativ 5 min), amestecul s-a încălzit la reflux timp de încă alte 20 min și apoi s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei. Supernatantul de culoare verde clar s-a transferat printro canulă din excesul de magneziu într-un recipient separat conținând iodură de cupru (I) (575 mg, 3,0 mmoli), sub atmosferă de azot. La acest amestec s-a adăugat 1-iodo-3,3,3trifluoropropan (15 g, 67 mmoli) și amestecul rezultat s-a lăsat sub agitare timp de 16 h, în care timp s-a dezvoltat un precipitat gros, alb. S-a adăugat soluție apoasă de clorură de amoniu, acetat de etil și hexani și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu. După evaporare urmată de cromatografie pe silicagel a reziduului utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant, s-au obținut 7,7 g ulei, galben slab, mobil, care a fost un amestec de 6 :1 (raport molar) de compus 229B și 4-metoxibenzaldehid dimetil acetal, așa cum s-a determinat prin RMN protonic. Acest amestec s-a utilizat fără altă purificare.

C. 4-Metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehidă

Amestecul de compus 229B (7,7 g) s-a supus hidrolizei cu acid clorhidric conform Metodei Generale 19. Uleiul galben, brut, rezultat (8,0 g) a fost un amestec 6 :1 (raport molar) de compus 229C și 4-metoxibenzaldehidă și s-a utilizat fără altă purificare.

D. 4-Hidroxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehidă

O soluție de amestec de compus 229C (8,0 g, 35 mmoli) în diclorometan (5 ml) s-a tratat la 0°C cu tribromură de bor (55 ml de soluție 1,0 M în diclorometan). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 2 h. S-a adăugat soluție apoasă 10% de fosfat acid de dipotasiu și stratul apos s-a extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 :1 ca eluant, obținându-se 2,0 de compus 229D sub formă de solid portocaliu (impurificat cu 4hidroxibenzaldehidă).

E. 4-(Trifluorometansulfoniloxi)-3-(3,3,3-trifluoropropil)benzaldehidă

O soluție de amestec de compus 229D (2,0 g, 9 mmoli) și N,N-diizopropiletilamină (2,4 ml, 14 mmoli) în diclorometan (40 ml) s-a tratat, prin picurare , la -78°C, cu anhidridă trifluorometansulfonică (1,9 ml, 11 mmoli). Amestecul s-a agitat la această temperatură timp de 15 min după care s-a completat adiția. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat

154 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -01-07-1999-de sodiu și amestecul s-a agitat și s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Straturile s-au separat și stratul apos a fost extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au evaporat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se mai întâi compusul 229D recuperat (540 mg) și apoi fracțiunea de produs (380 mg) sub formă de ulei portocaliu. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229E și 4-(trifluorometansulfoniloxi)benzaldehidă, așa cum s-a determinat prin RMN protonic.

F. N-(3₁4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetiliri, 1 '-bifenil]-2-sulfonamidă

O soluție de compus 229E (380 mg, 1,1 mmoli) și acid [2-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]amino]sulfonil]fenil]boric (925 mg, 2,2 mmoli) în dioxan (10 ml) a fost pulverizată cu azot timp de 15 min.

S-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (130 mg, 0,11 mmoli) , urmat de fosfat de potasiu pulbere (460 mg, 2,2 mmoli). Amestecul s-a încălzit la 85°C, timp de 5 h, apoi solventul a fost evaporat. Rezidul a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, pentru a se obține fracțiunea de produs (550 mg ) sub formă de ulei portocaliu. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229F și produsul corespunzător 2'-H, așa cum s-a dovedit prin RMN protonic. G. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoxi m eti 11Γ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă

Amestecul de compus 229F (550 mg, 0,9 mmoli) s-a supus reducerii cu borohidrură de sodiu, conform Metodei Generale 14. Reziduul brut s-a cromatografiat direct pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant, obținându-se fracțiunea de produs (355 mg) sub formă de ulei de culoarea ambrei. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229G și produsul corespunzător 2'-H, așa cum s-a dovedit prin RMN protonic.

H. N-O^-Dimetil-S-izoxazolM'-fmetansulfoniloxbmetil^'-O.S.S-trifluoropropiD-N-^trimetilsilil) etoximetil][1,î-bifenil]-2-sulfonamidă

Amestecul de compus 229G (350 mg, 0,63 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3. întregul produs brut 229H s-a utilizat direct în etapa următoare.

155 ^2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 — ~ 0 1 “ ο 7 - 1 9 9 9 ~ I. 4'-r(Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetillil ,1'-bifenil1-2-sulfonamidă Compusul 229H s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]-non-1-en-4ona, conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 2 : 1 ca eluant, obținându-se fracțiunea de produs (370 mg) sub formă de ulei portocaliu deschis. Fracțiunea de produs a fost un amestec 2 : 1 (raport molar) de compus 229I și produsul corespunzător 2'-H, așa cum s-a dovedit prin RMN protonic.

J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(3,3,3-trifluoropropil)[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Amestecul de compus 2291 a fost deprotejat conform Metodei Generale 8. Produsul brut (care conținea contaminantul 2'-H) s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, urmată de extracție cu acetat de etil din tampon de fosfat de potasiu la pH 8. în final, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetonă 2 : 1 ca eluant, s-a obținut compusul din titlu (120 mg) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 631 (ESI + mod); timp de retenție HPLC 3,78 min (Metoda C); puritate HPLC >98%.

Exemplul 230 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(3f Iu o rop rop i I) Γ1,1 ’-bifeniH-2-sulfonamidă

A. 3-(2-Propenil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzoat de metil

4-Hidroxi-3-(2-propenil)benzoat de metil (12,0 g, 62,4 mmoli, preparat conform W.J. Greenlee ș.a., WO 91/91/11999) s-a tratat cu anhidridă trifluorometansulfonică conform procedeului din exemplul 229, etapa E. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 :1 ca eluant, obținându-se 17,4 g de compus 230A sub

156 ^”2 0 0 9 ~ Ο Ο 5 2,8 -Ο ι - 0 7 - 1 9 9 9 - formă de ulei galben.

B. 3-(3-Hidroxipropil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzoat de metil

S-a adăugat complex boran-THF (soluție 1,0 M în THF, 32 ml , 32 mmoli) s-a adăugat la o soluție de compus 230A (8,5 g, 26 mmoli) în THF, la O°C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h și apoi s-a răcit la O°C. O soluție 1,0 M de tampon fosfat de sodiu/potasiu (pH 7,50 ml) a fost adăugată, urmată de soluție apoasă 30% de peroxid de hidrogen (9,0 ml). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, apoi s-au adăugat apă și EtOAc. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant și s-au obținuit 4,3 g de compus 230B sub formă de ulei galben.

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-hidroxipropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil][1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Prin cuplarea Suzuki a compusului 230B (1,3 g, 3,8 mmoli) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obțunut compusul 230C (750 mg) sub formă de ulei portocaliu, urmată de cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetilli 1,1 '-bifeniH-2-sulfonamidă

O soluție de compus 230C (750 mg, 1,3 mmoli) în diclorometan (3 ml) s-a tratat la -78°C, cu trifluorură de (dietilamino)sulf (0,21 ml, 1,6 mmoli). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. După 15 min, s-a adăugat apă și stratul apos s-a extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice s-au uscat peste sulfat de sodiu , s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compus 230D (175 mg) sub formă de ulei galben . E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2^,-(3-fluoropropil)-4'-(hidroximetil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetiliri, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă

O soluție de compus 230D (175 mg, 0,3 mmoli) în THF (5 ml) s-a tratat cu DIBAL-H (0,53 ml de soluție 1,5 M în toluen, 0,8 mmoli) la -78°C. Temperatura s-a lăsat să se ridice la -25°C și amestecul a fost agitat timp de 2 h. S-au adăugat apă (2 ml) și eter (10 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecul a fost filtrat și filtratul s-a concentrat, obținându-se compusul 230E brut (110 mg) sub formă de ulei incolor. F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-fluoropropil)-4'-(metansulfoniloxi)metil-N-f(2157 ϊ <^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 —

-0 1“ 0 7 - 1 9 9 9 - trimetilsilil) etoximetil][1,T-bifenin-2-sulfo^

Compusul 230E (110 mg, 0,2 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei generale 3. Produsul brut 230F s-a utilizat în întregime, direct în etapa următoare.

G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(3-fluoropropil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetilH1,î-bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 230F s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4, obținându-se compusul 230G (124 mg) sub formă de ulei incolor, care s-a utilizat fără altă purificare.

H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(3-fluoropropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 230G (124 mg, 0,2 mmoli) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținîndu-se compusul din titlu (23 mg) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 595 (ESI + mod); timp de retenție HPLC 2,10 min (Metoda D); puritate HPLC >98%.

Exemplul 231

44(2-6411-4-0X0-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1 -en-3-il)metil1-2'-( 1,1 -difluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)f1,r-bifenil]-2-sulfonamidă

A. 5-Bromo-2-(trifluorometansulfoniloxi)acetofenonă

5-Bromo-2-hidroxiacetofenonă (3,3 g, 15 mmoli) s-a tratat cu anhidrida trifluorometansulfonică conform procedeului din exemplul 229, etapa E. Reziduul brut a fost preluat în eter și s-a spălat de două ori cu soluție apoasă 10% de fosfat diacid de potasiu și o dată cu soluție salină. Soluția eterică s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a

158 ¢-2 0 0 9 - 0 0 5 20^ -o 1 “ o 7 - 1 9 9 9 - concentrat, obținându-se produsul brut 231A (4,7 g) sub formă de ulei portocaliu , care s-a utilizat fără altă purificare.

B. 3-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)bromobenzen

Compusul 231A (4,4 g, 13 mmoli) s-a tratat la temperatura camerei cu trifluorură de (dietilamino)sulf pură (2,5 ml, 19 mmoli) și soluția rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 40 h. Amestecul s-a turnat peste gheață, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras cu trei porțiuni de diclorometan. Extractele reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 5:1 ca eluant, obținându-se compusul 231B (4,0 g) sub formă de ulei portocaliu.

C. 3-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzaldehidă

O soluție de compus 231B (3,8 g, 10 mmoli) și DMF (1,2 ml, 15 mmoli) în THF uscat (60 ml) s-a tratat, prin picurare, la -78°C, cu n-butillitiu (5,0 ml de soluție 2,5M în hexani, 13 mmoli). S-a adăugat soluție apoasă 10 % de fosfat diacid de potasiu și amestecul rezultat s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-au adăugat hexani/acetat de etil 1 : 1 și soluție salină și stratul organic s-a colectat, s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant, obținându-se compusul 231B recuperat (1,4 g) urmat de compus 231 C (1,2 g) , care a fost sub formă de ulei portocaliu.

D. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetillM,T-bifenill-2-sulfonamidă

Prin cuplarea Suzuki a compusului 231C (1,0 g, 3,2 mmoli) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 231D (640 mg) sub formă de ulei portocaliu, după cromatografia pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant.

E. 2'-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-4'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 231D (640 mg, 1,2 mmoli) a fost supus la o reducere cu borohidrură de sodiu, conform Metodei Generale 14. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant, obținându-se compusul 231E (550 mg) sub formă de ulei brun.

F. 2-(1,1-Difluoroetil)-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-4^,-(metansulfoniloxi)metil-N-[(2trimetilsilil) etoximetinri,1'-bifenil]-2-sulfonamidă

159 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 9 - -ο’- 0 7 - 1 S 9 9 - Compusul 231E (360 mg, 0,7 mmoli) a fost transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei generale 3. Produsul brut 231F a fost utilizat în întregime, direct în etapa următoare.

G. 4'-K2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-2'-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 231F a fost utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona, conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant, obținându-se compusul 231G (170 mg) sub formă de ulei galben.

H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metin-2^,-(1,1-difluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 231G (150 mg, 0,2 mmoli) a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1 : 1 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (36 g) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 599 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,58 min (Metoda A); puritate HPLC >98%.

Exemplul 232

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4_l4lnon-1-en-3-il)metiri-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(3,4dimetilizoxazol-S-ilHI.T-bifeniri^-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-(bromometil)benzoat de metil

4-Bromo-3-metilbenzoat de metil (20 g, 87 mmoli) s-a bromurat conform Metodei Generale 13. Produsul solid portocaliu, brut, s-a triturat cu hexani/acetat de etil 4 : 1 obținându-se compusul 232A (14,7 g) sub formă de solid alb.

B. 4-Bromo-3-(2,2,2-trifluroetil)benzoat de metil

160 ^-2 Ο Ο 9 Ο θ 5 2 8 ~ ~ -O 1 O 7 - 1 9 9 9 - - '

S-a adăugat 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat de metil (3,1 ml, 25 mmoli). la un amestec de compus 232A (7,0 g, 22 mmoli) și iodură de cupru (I) (420 mg, 2,2 mmoli) în DMF (45 ml) , sub atmosferă de azot. Amestecul s-a încălzit la 85°C timp de 16 h. Amestecul a fost apoi răcit la temperatura camerei și solventul s-a evaporat. S-au adăugat hexani și soluție salină și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se un solid galben (6,0 g) care conține compus 232A și compus 232B.

Produsul solid s-a dizolvat în DMF (15 ml) și s-a agitat la temperatura camerei cu acetat de potasiu (1,0 g, 10 mmoli) timp de 3 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a distribuit între acetat de etil și apă. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 4 : 1 ca eluant și s-a obținut compusul 232B (3,4 g ) sub formă de solid alb.

C. N-(3,4-Dimetilizoxazol-5-il)-4^,-(metoxicarbonil)-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Prin cuplarea Suzuki a compusului 232B (1,8 g, 5,9 mmoli) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 232C (1,3 g) sub formă de solid galben, după cromatografie pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant.

D. N-(3,4-Dimetilizoxazol-5-il)-4'-hidroximetil- 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-N-[(2-trimetilsilil) etoximetilli 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 232C (1,3 g, 2,2 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform procedeului din exemplul 230, etapa E și s-a obținut compusul 232D (650 mg) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 3 : 1 ca eluant.

E. N-QA-Dimetilizoxazol-S-ilM'-îmetansulfoniloxijmetil- 2'-(2,2₁2-trifluoroetil)-N-[(2trimetilsilil) etoximetilin,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 232D (650 mg, 1,1 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3. Produsul 232E brut s-a folosit în întregime direct în următoarea etapă.

F. 4^,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metiri-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(2,2,2-tnfluoroetil)-N-f(2-trimetilsilil) etoximetil1[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă Compusul 232E s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2 : 1 ca eluant și s-a obținut compusul 232F (440 mg) sub formă de ulei galben.

161 ^“2009-00528- - 0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9-G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2-(2,2,2-trifluoroetil)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 232F a fost deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, urmată de extracție cu acetat de etil din tampon dosfat de sodiu la pH 5 și s-a obținut compusul din titlu (78 mg) sub formă de spumă albă; LRMS m/z 617 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 1,69 min (Metoda H); puritate HPLC >98%.

Exemplul 233 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2’[(2-metil)propoxiin,T-bifenin-2-sulfonamidă

A. 2-Bromo-5-metilfenol

O soluție de nitrit de sodiu (2,8 g, 41 mmoli) în 5 ml apă s-a adăugat rapid , cu agitare, la un amestec răcit cu gheață, de 6-amino-m-crezol (5,0 g, 41 mmoli) și soluție 48% acid bromhidric (17 ml, 100 mmoli). Temperatura s-a menținut sub 10°C prin adăugare de așchii de gheață. Soluția de sare de diazoniu a fost adăugată apoi în porțiuni pe o perioadă de peste 30 min la un amestec în fierbere de bromură de cupru (I) (6,4 g, 22 mmoli) și soluție 48% de acid bromhidric (5 ml). Amestecul rezultat s-a refluxattimp de încă 30 min, apoi s-a răcit și s-a extras cu apă, s-a uscat peste sulfat de magneziu și s-a evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 98:2, obținându-se compusul 233A (1,6 g, 20%) sub formă de ulei.

B. 4-Bromo-3-(2-metilpropoxi)toluen

S-a adăugat bromură de izobutil (0,70 ml, 6,4 mmoli) la un amestec de compus 233A (800 mg, 4,3 mmoli), carbonat de potasiu (1,2 g, 8,5 mmoli) și DMF (2 ml). Amestecul s-a agitat timp de 36 h la 45°C și apoi s-a răcit și s-a extras cu acetat de etil (3

162 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 28- 0 1 0 7 - 1 9 9 9 - χ 50 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat peste sulfat de sodiu, obținându-se compusul 233B (960 mg, 93%) sub formă de ulei.

C. 4-Bromometil-2-(2-metilpropoxi)-1-bromobenzen

Compusul 233B (960 mg, 3,9 mmoli) s-a supus la o bromurare cu NBS conform Metodei Generale 13. Produsul brut 233C (1,1g, 86%) s-a utilizat fără altă purificare. D. 4-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2-(2-metilpropoxi)-1 bromobenzen

Compusul 233C (1,1 g, 3,4 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul 233D (550 mg, 40%) sub formă de ulei.

E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-r(2-metil)propoxil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,r-bifenill-2-sulfonam

Prin cuplarea Suzuki a compusului 233D (550 mg, 1,3 mmoli) conform Metodei Generale 1 s-a obținut compusul 233E (660 mg, 60%) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:3 ca eluant.

F. 4'-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3_l4-dimetilizoxazol-5-il)2'-f(2-metil)propoxilf1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 233E (660 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). S-a adăugat apă la reziduul brut și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (270 mg, 60%) sub formă de solid alb, punct topire 58-61°C; LRMS m/z 607 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 26,32 min (Metoda B); puritate HPLC >98%. Exemplul 234 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro|4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3_l4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-[(2metoxietoxi)][1,T-bifenill-2-sulfonamidă

163 ^-20 0 9 - 0 0 5 2 8 — “0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 —

A. 4-Bromo-3-(2-metoxietoxi)toluen

Compusul 233A (800 mg, 4,3 mmoli) s-a alchilat cu 1-bromo-2-metoxietan (0,89 g, 6,4 mmoli) conform procedeului din exemplul 233, etapa B,obținându-se compusul 234A (840 mg, 81%) sub formă de ulei.

B. 4-Bromometil-2-(2-metoxietoxi)-1-bromobenzen

Compusul 234A (840 mg, 3,4 mmoli) a fost supus la bromurare cu NBS conform Metodei Generale 13. Produsul brut 234B (510 mg, 46%) s-a utilizat fără altă purificare. C. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-2-(2-metoxietoxi)-1bromobenzen

Compusul 234B (510 mg, 1,6 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 4:1 ca eluant, obținându-se compusul 234C (600 mg, 88%) sub formă de ulei.

D. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-[(2-metoxietoxi)-N-K2-trimetilsilil)etoximetilin,T-bifenill-2-sulfonamidă

Prin cuplarea Suzuki a compusului 234C (600 mg, 1,4 mmoli) conform Metodei Generale 1 s-a obținut compusul 234D (550 mg, 54%) sub formă de ulei după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:3 ca eluant.

E. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-[(2-metoxietoxi)[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 234D (550 mg, 0,8 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). S-a adăugat apă la reziduul brut și amestecul s-a extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (125 mg, 30%) sub formă de solid alb, punct topire 55-58°C; MS m/e 609 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 22,75 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.

164

Exemplul 235

4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiH-2'-butil-N-(3,4-dimetilizoxazol-5il)-f 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-(1-butenil)benzonitril

Compusul 2A (4,0 g, 19 mmoli) a reacționat cu bromură de propiltrifenilfosfoniu urmat de procedeul din exemplul 27, etapa A. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1 obținându-se compusul 235A (2,2 g, 49%) sub formă de amestec E/Z.

B. 4-Bromo-3-butilbenzonitril

Un amestec de compus 235A (2,2 g, 9,3 mmoli) și 210 mg de PtO₂ în 40 ml EtOH s-a hidrogenat la 35 psi timp de 40 min. Prin filtrare și concentrare s-au obținut 1,4 g de compus 235B (62%).

C. 4-Bromo-3-butilbenzaldehidă

Compusul 235B (1,4 g, 5,8 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform cu Metoda Generală 14, obținându-se produsul brut 235C (1,2 g, 90%) sub formă de ulei.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-butil-4'-formil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetill[1,T-bifenil]-2sulfonamidă

Compusul 235C (1,2 g, 5,1 mmoli) s-a supus la cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1, obținându-se compusul 235D sub formă de ulei brut.

E. N-O^-Dimetil-S-izoxazoliD^'-butiM'-hidroximetil-N-^-trimetilsiliDetoximetiUflJ'bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 235D (probă întreagă) s-a redus cu borohidrură de sodiu în metanol conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 235E (1,4 g, 50% din compusul 235C) sub formă de ulei.

165

0--2 0 0 9 - 0 0 5 2 .0 - - 0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 - F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(metansulfonil)oximetil-2'-butil-N-[(2-trimetilsilil) etoximetil][1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 235E (1,4 g, 2,5 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3 obținându-se compusul 235F (1,4 g, 90%) sub formă de ulei.

G. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,41non-1-en-3-il)metil1-2'-butil-N-[(2trimetilsilil)etoximetill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 235F (1,3 g, 2,1 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. S-a obținut compusul 235G (1,3 g, 85%) sub formă de ulei.

H. 4'-lî2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metill-2'-butil-N-(3,4-dimetil-5izoxazol i I) i 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 235G (1,2 g, 1,7 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă obținându-se compusul din titlu (620 mg, 62%) sub formă de solid, punct topire 58-61°C; MS m/e 591 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 26,67 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.

Exemplul 236 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3-metilizoxazol-5-il)-2't rif I uo rometi IΓ1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

A. Acid f2-[[(3-metil-5-izoxazolil)[[(2-trimetilsilil)etoxi1metillaminolsulfoninfenil]boric

Compusul 25B (14 g, 31 mmoli) s-a transformat în acidul boric corespunzător conform procedeului din exemplul 45, etapa B. Produsul brut 236A (16,5 g, puritate estimată 60%) s-a obținut ca un ulei de culoarea ambrei și s-a utilizat fără altă purificare. B. 4'-Formil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2'-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetin[1,T166 ^-2009-00528- θ!' 0 7 - 1 9 9 9 -bifenil-2-sulfonamidă

Compusul 236A (8,0 g, 20 mmoli) s-a supus la o cuplare Suzuki cu compusul P6 conform Metodei Generale 1. După cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, s-a obținut 1,8 g de amestec de compus 236B și o impuritate înalt cristalină. Prin triturare cu hexani/acetat de etil 2:1 pentru a îndepărta această impuritate s-a obținut compusul 236B (1,0 g) sub formă de ulei portocaliu.

C. 4'-Hidroximetil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2'-tnfluorometil-N-f(2-trimetilsilil) etoximetiHri, 1 '-bifenil-2-sulfonamidă

Compusul 236B (880 mg, 1,6 mmoli) s-a redus cu borohidrură de sodiu (0,3 eq) în etanol conform Metodei Generale 11. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compusul 236C (450 mg) sub formă de ulei galben.

D. 4'-(Metansulfoniloxi)metil-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2^l-trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil) etoxi meti Π Γ1,1 '-bifenil-2-sulfonamidă

Compusul 236C (450 mg ) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul brut 236D s-a utilizat în întregime în etapa următoare de reacție.

E. 4'-f(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metill-N-(3-metil-5-izoxazolil)-2^,- .

trifluorometil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetinn,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 236D s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 ca eluant, obținându-se compusul 236E (170 mg) sub formă de ulei galben.

F. 4'-f(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil1-N-(3-metil-5izoxazolil)-2'-trifluorometil[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 236E (100 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol) obținându-se compusul din titlu sub formă de sare clorhidrat (77 mg), care nu a necesitat o purificare adițională; MS m/e 589 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,72 min (Metoda C); puritate HPLC 97%.

Exemplul 237

N-(4-Bromo-3-metil-5-izoxazolil)-4'-lî2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-2'trifluorometiin,î-bifenill-2-sulfonamidă

167

S-a adăugat brom (33 mg/ml soluție în acid acetic, 18 mg, 0,11 mmoli), în porțiuni, la o soluție de compus 236 (53 mg, 0,09 mmoli) și acetat de sodiu (35 mg, 0,42 mmoli) în acid acetic (4 ml), la temperatura camerei. Solventul s-a evaporat, s-a adăugat soluție apoasă de fosfat de potasiu și pH-ul s-a corectat la 8. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (31 mg) sub formă de pulbere albă, după liofilizare;MS m/e 667, 669 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,83 min (Metoda C); puritate HPLC 94%.

Exemplul 238 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(4-cloro-3-metil-5-izoxazolil)2'-trifluorometilf1,r-bifenill-2-sulfonamidă

S-a adăugat albitor Clorox (soluție 5,25 % de hipoclorit de sodiu, 225 pl) în porțiuni, la o soluție de compus 236 (32 mg, 0,054 mmoli) în THF (2 ml) la temperatura camerei. Solventul s-a evaporat și reziduul s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă , urmată de cromatografie preparativă, pe silicagel, în strat subțire, utilizând 10% metanol în diclorometan ca eluant, obținându-se compusul din titlu (1,0 mg) sub formă de pulbere albă, după liofilizare; MS m/e 624 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,53 min (Metoda A);

168 ^,-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ~ -01“ 0 7 - 1 9 9 9 -

puritate HPLC 95%.

Exemplul 239

4'-i(2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4_l4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'(N-metoxi-N-metilaminometil)il, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă

A. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-i(2metoxietoxi)metillf1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul P21 (230 mg, 0,48 mmoli) a fost supus la o aminare reductivă cu Nmetoxi-N-metilamină conform Metodei Generale 5 și s-a obținut compusul 239A (169 mg, 69%) sub formă de ulei.

B. 4^l-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2^,-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-[(2metoxietoxi)metiHri,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 239A (165 mg, 0,33 mmoli) s-a transformat în bromură corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 239B (174 mg, 92%) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

C. 4^,-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metiH-N-(3_l4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)-N-r(2-metoxietoxi)metil1i1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 239B (170 mg, 0,30 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se compusul 239C (155 mg, 72%) sub formă de ulei galben.

D. 4'-î(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(N-metoxi-N-metilaminometil)f 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 239C (150 mg) a fost deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă obținându-se compusul din titlu

169 ο- -2 Ο 0 9 - ο 0 5 2 8 -0 1 - 0 7 - 1 9 9 9 Λ/ (117 mg, 89%) sub formă de solid alb: MS m/e 608 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 17,75 min (Metoda E); puritate HPLC >97%.

Exemplul 240

4'-[(2-BuÎil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-2^,-(2,2-difluoroetoximetil)-N(3,4-dimetilizoxazol-5-il)F1,T-bifenill-2-sulfonamidă

A. 4-Bromo-3-(hidroximetil)benzoat de metil

Un amestec de 4-bromo-3-metilbenzoat de metil (168 g, 735 mmoli), Nbromosuccinimidă (141 g, 792 mmoli), peroxid de benzoil (3,5 g, 15 mmoli) și tetraclorură de carbon (900 ml) s-a refluxat timp de 17 h. Amestecul s-a răcit și s-a filtrat și filtratul s-a spălat o dată cu apă și o dată cu soluție salină. Filtratul a fost apoi uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat , obținându-se un ulei portocaliu (261 g), care s-a dovedit (¹H RMN) a fi circa 70% mol 4-bromo-3-(bromometil)benzoat de metil.

Uleiul portocaliu, brut (261 g) s-a dizolvat în 400 ml DMF și s-a tratat cu acetat de potasiu (74 g, 750 mmoli), la 0°C. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat, timp de 54 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a preluat în hexani/acetat de etil 1:1 și s-a spălat de două ori cu soluție salină pe jumătate saturată , apoi o dată cu soluție salină saturată. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se un ulei nou, portocaliu (208 g), care s-a dovedit a conține circa 70 % mol 4-bromo-3-(acetoximetil)benzoat de metil.

Amestecul brut de acetat (208 g) s-a dizolvat în metanol (11) și s-a tratat cu carbonat de potasiu (12 g, 87 mmoli) la 0°C. Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat, timp de 18 h. Solventul a fost evaporat și reziduul s-a tratat cu 130 ml soluție 1N de acid clorhidric la 0°C. Amestecul s-a extras o dată cu hexani/acetat de etil 1:3, o dată cu hexani/acetat de etil 1:1 și o dată cu acetat de etil. Straturile organice

170

reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1 . Fracțiunile de produs s-au reunit , s-au evaporat și s-au triturat cu hexani/acetat de etil 1:1 , obținându-se compusul 240A (102 g) sub formă de solid alb.

B. 4-Bromo-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetillbenzoat de metil

S-a adăugat hidrat de acid p-toluensulfonic (50 mg) la o soluție de compus 240A (10 g, 41 mmoli) și 3,4-dihidro-2H-piran (10 g, 120 mmoli) în diclorometan (100 ml) la 0°C. După 1 h, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, straturile s-au separat și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat, obținându-se compusul 240B brut (16 g) sub formă de ulei galben deschis.

C. N-fSA-Dimetil-S-izoxazoliD-l-metoxicarbonil^’-Fitetrahidro^H-piran^-iDoximetin-N-

[(2-trimetilsilil)etoximetilU1,T-bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 240B brut (10 g, aproximativ 25 mmoli) a fost supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1. După cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:1 ca eluant, obținându-se compusul 240C (14 g) sub formă de ulei galben.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroxicarbonil-2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil1-NF(2-trimetilsilil)etoximetillf1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

O soluție de compus 240C (10,5 g, 17 mmoli) în THF (200 ml) s-a tratat cu DIBAL-H (23,4 ml de soluție 1,5 M în toluen, 35 mmoli) la -78°C. Temperatura s-a lăsat să se ridice la -25°C și amestecul s-a agitat timp de 2 h. S-au adăugat apă (10 ml) și eter (100 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. S-au adăugat acetat de etil și hexani și amestecul s-a spălat de trei ori cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat obținându-se produsul brut 240D (9 g) sub formă de ulei colorat în maro închis.

E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(metansulfoniloxi)metil-2'-r(tetrahidro-2H-piran-2il)oximetil1-N-F(2-trimetilsilil)etoximetillf1 ,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 240D (4,5 g, 7,5 mmoli) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător, conform Metodei Generale 3. Produsul 240E brut s-a utilizat în întregime în etapa de reacție următoare.

F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oximetil1-N-f(2-trimetilsilil)etoximetilin,T-bifenin-2sulfonamidă

171 ^2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - C

- 0 ι 0 7 - 1 9 9 9 “ ~ ^J . Compusul 240E s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,.3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform metodei Generale 4. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 3:2 ca eluant, obținându-se compusul 240F (6,0 g) sub formă de ulei galben deschis.

G. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroi4,4lnon-1-en-3-il)metin-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-hidroximetil-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil1F1,T-bifenill-2-sulfonamidă

O soluție de compus 240F (6,0 g, 7,7 moli) și soluție 2N de acid clorhidric (6 ml, 12 mmoli) în metanol (150 ml) s-a agitat timp de 16 h , la temperatura camerei. Amestecul s-a neutralizat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și metanolul a fost evaporat. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras de două ori cu acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat obținându-se compusul 240G (5,0 g) sub formă de ulei portocaliu brut.

H. 2'-Bromometil-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 240G (590 mg, 0,85 mmoli) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 240H (373 mg, 58%) sub formă de ulei galben după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

I. 4'-r(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiH-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil][1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 240H (370 mg, 0,49 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2,2-difluoroetanol conform Metodei Generale 4. Compusul 2401 (209 mg, 56%) s-a obținut sub formă de ulei galben după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

J. 4'-lî2-Butil-4-oxo-1_l3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metiH-2'-(2,2-difluoroetoximetil)-N(3,4-dimetiizoxazol-5-il)F1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 2401 (205 mg, 0,27 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (104 mg, 60%) sub formă de solid alb; MS m/e 629 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 17,18 min (Metoda E); puritate HPLC >97%.

Exemplul 241 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-il)metin-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(2fluoroetil)[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

172

0--2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - 0 1 “ ο 7 - 1 9 9 9-

A. 3-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzoat de metil

Un amestec gazos de ozon/oxigen a fost barbotat printr-o soluție de compus 230A (8,3 g, 26 mmoli) în metanol (100 ml), la -78°C, până când a persistat o culoare albastru deschis. Soluția a fost pulverizată cu azot pentru a îndepărta excesul de ozon, apoi s-a adăugat trifenilfosfină (10 g, 38 mmoli) , în porțiuni. Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, apoi s-a concentrat. S-a adăugat etanol (100 ml) la reziduu și amestecul rezultat s-a răcit la 0°C. S-a adăugat borohidrură de sodiu (1,9 g, 51 mmoli). După 1 h, amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei.și solventul s-a evaporat. Reziduul s-a preluat în soluție apoasă 10% de fosfat diacid de potasiu și s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul 241A (4,5 g) sub formă de ulei incolor.

B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-hidroxietil)-4'-(metoxicarbonil)-N-[(2trimetilsilil)etoximetil1[1,1'-bifenil1-2-sulfonamidă

Prin cuplarea Suzuki a compusului 241A (4,5 g, 14 mmoli) conform procedeului din Exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 241B (4,1 g) sub formă de solid galben , după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant.

C. N-(3.4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4’-(metoxicarbonil)-N-[(2trimetilsi liDetoximetiliri, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Un amestec de compus 241B (1,0 g, 1,8 mmoli) și trifluorură de (dietilamino)sulf (0,71 ml, 5,4 mmoli) s-a agitat la temperatura camerei timp de 20 h. Amestecul s-a turnat în gheață. S-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras cu două porțiuni de diclorometan. Extractele organice s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au concentrat și reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul 241C (230 mg) sub formă de ulei galben.

173 ^-2 0 0 9 -0 0 5 2 8 - - j

- 0 1 0 7 - 1 9 9 9 - D. N-(3,4-Di.metil-5-izoxazolil)-2'-(2-fluoroetil)-4'-(hidroximetil)-N-F(2-trimetilsilil) etoximetiHF 1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 241C (230 mg, 0,41 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform procedeului din exemplul 230, etapa E, obținându-se compusul 241D brut (320 mg) sub formă de ulei galben.

E. N-(3₁4-Dimetil-5-izoxazolil)-2^,-(2-fluoroetil)-4'-(metansulfoniloxi)metil-N-[(2trimetilsiliDetoximetiHF 1,1 '-bifeniH-2-sulfonamidă

Compusul 241D (320 mg) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul 241E brut s-a utilizat în întregime direct în etapa următoare.

F. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(2-fluoroetil)-N-f(2-trimetilsilil)etoximetillF1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 241E s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4, obținându-se compusul 241F (300 mg) sub formă de ulei galben, care s-a utilizat fără altă purificare.

G. 44(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-ir)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-(2-fluoroetil)[1,T-bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 241F (300 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se compusul din titlu (16 mg) sub formă de solid cafeniu; LRMS m/e 581 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 2,05 min (Metoda H); puritate HPLC 97%.

Exemplul 242 4'-F(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiroF4_l4]non-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(2hid roxieti l)F1,1 '-bifenill-2-sulfonamidă

174

009-00528--^5 ' “0 1 ~ ο 7 - 1 9 9 9 -A. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-metoxjcarbonil-2'-r2-[(tetrahidro-2H-^^ .

N-[(2-trimetilsilil)etoximetil1[1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

S-a adăugat p-toluensulfonat de piridiniu (2 mg) la o soluție de compus 241B (1,0 g, 1,8 mmoli) și 3,4-dihidro-2H-piran (0,48 ml, 5,4 mmoli) în diclorometan (4 ml) la 0°C. După 48 h, s-a adăugat soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, straturile s-au separat și stratul organic s-a uscat peste sulfat de sodiu și s-a concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 2:1, obținându-se compusul 242A (320 mg) sub formă de ulei galben deschis.

B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-(hidroximetil)-2'-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]etil1-NK2-trimetilsilil)etoximetil1[1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 242A (320 mg, 0,50 mmoli) s-a tratat cu DIBAL-H conform cu procedeul din exemplul 230, etapa E, obținându-se compusul brut 242B (250 mg) sub formă de ulei galben.

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil) -^-(metansulfoniloxhmetiD^’-^-Ktetrahidro^H-piran^il)oxiletill-N-f(2-trimetilsilil)etoximetil1f1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 242B (250 mg) s-a transformat în esterul metansulfonat corespunzător conform Metodei Generale 3. Produsul 242C brut s-a utilizat în întregime direct în etapa următoare.

D. 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2^,-r2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxiletill-N-[(2-trimetilsilil)etoximetil1[1,1'-bifenill-2sulfonamidă

Compusul 242C s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4ona conform Metodei Generale 4. Compusul 242D brut s-a utilizat fără altă purificare. E. 4^,-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-(2-hidroxietil)n,T-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 242D s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (etanol). Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 3% metanol în diclorometan ca eluant, obținându-se compusul din titlu (45 mg) sub formă de solid alb, după liofilizare; MS m/e 579 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 1,42 min (Metoda H); puritate HPLC >98%.

Exemplul 243

4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(3metilbutil)n,T-bifeniH-2-sulfonamidă

175

A. 4-Bromo-3-(3-metil-1-butenil)benzonitril

Compusul 2A (2,0 g, 9,5 mmoli) a reacționat cu bromură de izobutiltrifenilfosfoniu urmată de procedeul din exemplul 27, etapa A. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1, obținându-se compusul 243A (2,2 g, 91%) sub formă de amestec E/Z.

B. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzonitril

Un amestec de compus 243A (2,2 g) și 220 mg de PtO₂ în 30 ml EtOH s-a hidrogenat la 35 psi timp de 20 min. Prin filtrare și concentrare s-au obținut 1,9 g de compus 243B (86%).

C. 4-Bromo-3-(3-metilbutil)benzaldehidă

Compusul 243B (1,9 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, obținându-se compusul brut 243C (810 mg, 43%) sub formă de ulei.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-formil-2'-(3-metilbutil)-N4(2-metoxietoxi)metill[1,1'bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 243C (810 mg) s-a supus la o cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1 obținându-se compusul 243D sub formă de ulei brut.

E. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi) metillf 1,1 '-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 243D (probă întreagă) s-a redus cu borohidrură de sodiu în metanol conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 243E (490 mg, 30% din 243C) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant. F. 4^,-Bromometil-N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-(3-metilbutil)-N-[(2-metoxietoxi) metil1[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 243E (490 mg) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 243F (430 mg, 78%) sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

176 ^-2009-00528--0ι - 0 7 - 1 9 9 9 - G. 4'-[(2-Butjl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-(3-metilbutil)-N-[(2metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-b ife n i l]-2-su Ifo n a m id ă Compusul 243F (430 mg) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Compusul 243G (300 mg, 58%) s-a produs sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

H. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)2'-( 3-meti I b uti I) [1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 243G s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (165 mg, 63%) sub formă de solid alb; punct topire 50-53°C; MS m/e 605 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 27,42 min (Metoda B); puritate HPLC >97%.

Exemplul 244 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'-(2metilpropil)[1,T-bifeniîl-2-sulfonamidă

A. 4-[(2-Metil-2-propenil)oxi1benzonitril

Un amestec de 4-cianofenol (9,0 g, 75 mmoli), carbonat de potasiu (21 g, 150 mmoli) și DMF (50 ml) s-a tratat cu bromură de metalil (7,8 ml, 77 mmoli) la 0°C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h, apoi s-a adăugat la apă și s-a extras cu acetat de etil (3 x 100 ml). Extractele organice reunite s-au spălat cu apă și s-au evaporat, obținându-se compusul 244A (13 g, 99%) sub formă de ulei.

B. 4-Ciano-2-(2-metil-2-propenil)fenol

O soluție de compus 244A (13 g, 75 mmoli) și BHT (165 mg) în 1,2,4-triclorobenzen (40 ml) s-a încălzit la 200°C timp de 5 zile. Amestecul s-a răcit și s-a diluat cu acetat de

177 _ύν2 0 0 9 ' 0 0 5 2 8 --0 1 “ 0 7 - 1. 9 9 9 -etil, apoi stratul organic s-a extras cu soluție 10% de NaOH (3 x 200 ml). Faza apoasă s-a acidulat cu acid clorhidric și s-a extras cu eter (3 x 100 ml). Extractele de eter reunite s-au spălat cu apă și s-au uscat și s-au evaporat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 9:1 ca eluant, obținându-se compusul 244C (5,8 g, 45%) sub formă de solid.

C. 4-Ciano-2-(2-metilpropil)fenol

Un amestec de compus 244B (1,1 g) și 110 mg de PtO₂ în 20 ml EtOH s-a hidrogenat la 35 psi timp de 15 min. Prin filtrare și concentrare s-au obținut 0,73 g de compus 244C (66%).

D. 4-Hidroxi-3-(2-metilpropil)benzaldehidă

Compusul 244C (0,73 g) s-a tratat cu DIBAL-H conform Metodei Generale 14, obținându-se compus brut 244D (530 mg, 72%) sub formă de ulei.

E. 3-(2-Metilpropil)-4-(trifluorometansulfoniloxi)benzaldehidă

Compusul 244D (530 mg) s-a transformat în esterul trifluorometansulfonat corespunzător conform procedeului din exemplul 229, etapa E. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 4:1 ca eluant, obținându-se compusul 244E (295 g, 33%) sub formă de ulei.

F. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-44ormil-2'-(2-metilpropil)-N-[(2-metoxietoxi)metir|[1,1'bifenil1-2-sulfonamidă

Prin cuplarea Suzuki a compusului 244E (295 mg) conform procedeului din exemplul 229, etapa F, s-a obținut compusul 244F (170 mg, 36%) sub formă de solid galben, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

G. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-hidroximetil-2'-(2-metilpropil)-N-f(2- metoxietoxi) metiliri, 1 '-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 244F (170 mg) s-a redus cu borohidrură de sodiu în metanol conform Metodei Generale 11, obținându-se compusul 244G (67 mg, 39%) sub formă de ulei. H. 4'-Bromo-metil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-(2-metilpropil)-N-[(2metoxietoxi)metilin,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 244G (67 mg) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Geenrale 2, obținându-se compusul 244H (42 mg, 56%) sub formă de ulei.

I. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspirof4_l4]non-1-en-3-il)metill-2'-(2-metilpropil)- N-[(2metoxietoxDmetiH- N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1'-bifenill-2-sulfonamidă

178 ^“2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -0107-ί999“·

Compusul 244H (42 mg) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 en-4-ona conform Metodei Generale 4. Compusul 244I (36 mg, 45%) s-a produs sub formă de ulei, după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant. J. 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspir0f4,4lnon-1-en-3-il)metil]-2'-(2-metilpropil)-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)f1,T-bifenil-2-sulfonamidă

Compusul 244I s-a deprotejat conform Metodei Generale 7. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (25 mg, 86%) sub formă de solid alb; punct topire 58-61°C; MS m/e 591 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 28,21 min (Metoda B); puritate HPLC >98%.

Exemplul 245

4'-[(2-(3,3-Difluorobutil-4-oxo-1,3-diazaspiror4,4lnon-1-en-3-il1metil]-N-(3,4dimetilizoxazol-S-iD^'^-etoximetiDFI.ILbifenill^-sulfonamidă

A. 1-[(3,3-difluorobutanoil)amino]ciclopentan-1-carboxilat de metil

O soluție de acid 4,4-difluoropentanoic (600 mg, 4,4 mmoli, preparat conform Larsson U., Carlson R., Leroy J., J. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 380-90) în diclorometan (10 ml) s-a tratat la temperatura camerei cu clorură de oxalil (4,4 ml de soluție 2,0 M în diclorometan, 8,8 mmoli) și DMF (10 μΙ). După 20 min amestecul s-a evaporat și s-a adăugat 10 ml diclorometan proaspăt. Amestecul s-a răcit la 0°C și s-a adăugat clorhidrat de 1-aminociclopentan-1-carboxilat de metil (1,6 g, 8,8 mmoli), urmat de trietilamină (3,6 ml, 26 mmoli) și DMAP (10 mg). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. S-a adăugat soluție de bicarbonat de sodiu și amestecul s-a extras de trei ori cu diclorometan. Extractele organice reunite s-au uscat peste sulfat de sodiu și s-au concentrat. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel, utilizând hexani/acetat de etil 1:2 ca eluant, obținându-se compusul 245A (520 mg, 46%) sub formă de ulei portocaliu.

B. 2-(3,3-Difluorobutil)-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-4-onă

179 λ -2009-00528-- pj -0 1 ' 0 7 - 1 9 9 9 -Compusul 245A (520 mg, 2,0 mmoli) s-a tratat conform procedeului din exemplul 22, etapa B. Reziduul brut s-a cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:3 ca eluant, obținându-se compusul 245B (150 mg, 33%) sub formă de ulei galben.

C. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-illmetill-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-2'-(etoximetil)-N-(2-metoxietoxi)metil[1,Tl-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 245B (75 mg, 0,42 mmoli) s-a alchilat cu 4'-bromometil-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-etoximetil-N-(2-metoxietoxi)metil[1 ,r]-bifenil]-2-sulfonamidă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 226) conform Metodei Generale 4. Compusul 245C brut (220 mg) s-a utilizat fără altă purificare.

D. 4'-[[2-(3,3-Difluorobutil)-4-oxo-1,3-diazaspirof4,4lnon-1-en-3-inmetil]-N-(3,4dimetilizoxazol-5-il)-2'-(etoximetil)[1,T1-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 245C (220 mg) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie preparativă pe silicagel, în strat subțire utilizând hexani/acetat de etil 1:1 ca eluant, obținându-se compusul din titlu (57 mg) sub formă de pulbere liofilizată; MS m/e 629 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,79 min (Metoda A); puritate HPLC 96%.

Exemplul 246

N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxilmetill-2'-(3,3,3trifluoropropil)f1_ir-bifenill-2-sulfonamidă

A. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxflmetil]-2'-(3,3,3trifluoropropil)-N-[(2-trimetilsili)etoximetillf1,T-bifenil1-2-sulfonamidă

Compusul 229H (400 mg, 0,60 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 3-metoxi-2,6dimetil-4-(4H)-piridinona conform Metodei Generale 22. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil 1:2 ca eluant, obținându-se

180 ο Ο 9~β 0 5 2 8 - -01-07-1999-compusul 246Α (130 mg) sub formă de ulei galben deschis.

B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxilmetil1-2'-(3,3,3trifluoropropil)M,î-bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 246A (130 mg, 0,18 mmoli) s-a deprotejat conform Metodei Generale 8 (EtOH). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 5% metanol în cloroform ca eluant, obținându-se compusul din titlu (82 mg) sub formă de pulgere oranj pal după liofilizare; MS m/e 590 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 3,35 min (Metoda A); puritate HPLC 97%.

Exemplul 247 4'-[(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metil1-N-(3,4-dimetilizoxazol-5-il)-2'[(1,1 -dimetiletoxpmetillf 1,1 '-bifenilj-2-sulfonamidă

A. 4-bromo-3-[(1,1-dimetiletoxi)metillbenzoat de metil

La o soluție de compus 240A (4,90 g, 20 mmoli) în 40 ml ciclohexan și 20 ml diclorometan s-a adăugat 2,2,2-tricloroacetimidat de terț-butil (4,81 g, 22 mmoli) urnat de 0,4 ml trifluorură de bor dietil eterat. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. S-a adăugat 1 g de bicarbonat de sodiu solid și amestecul s-a agitat timp de 10 min. Amestecul s-a cromatografiat direct pe silicagel eluând cu hexani/acetat de etil 20:1 și s-a obținut compusul 247A sub formă de ulei (5,33 g, 88%).

B. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metill-4'-metoxicarbonil-N-[(2trimetilsilil)etoximetil][1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă

Compusul 247A (5,3 g, 17,5 mmoli) s-a supus la cuplare Suzuki conform Metodei Generale 1. Prin cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant s-a obținut compusul 247B (6,4 g, 88%) sub formă de ulei.

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)-2^l-[(1,1-dimetiletoxi)metil1-4'-hidroximetil-N-(2trimetilsilil)etoximetin[1,r-bifenil1-2-sulfonamidă

181

0 9 - 0 0 5 2 8 -^ζ -0 1 “ 0 7 - 1 9 9 9 - Compusul 247Β (6,4 g, 10,7 mmoli) s-a redus cu DIBAL-H conform procedeului din exemplul 230, etapa E, obținându-se compusul 247C brut (5,5 g, 89%) sub formă de ulei portocaliu.

D. 4'-Bromometil-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(1,1-dimetiletoxi)metill-N-[(2trimetilsilil)etoximetinri,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 247C (5,5 g, 9,6 mmoli) s-a transformat în bromura corespunzătoare conform Metodei Generale 2, obținându-se compusul 247D (5,6 g, 92%) sub formă de ulei galben , după cromatografie pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant.

E. 4'-f(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,4lnon-1-en-3-il)metill-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2-1(1,1-dimetiletoxi)metil1-N-[(2-trimetilsilil)etoximetill[1,T-bifenill-2-sulfonamidă

Compusul 247D (380 mg, 0,60 mmoli) s-a utilizat pentru a alchila 2-butil-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona conform Metodei Generale 4. Reziduul brut a fost cromatografiat pe silicagel utilizând hexani/acetat de etil ca eluant, obținându-se compusul 247E (410 mg, 92%) sub formă de ulei galben deschis.

F. 4'4(2-Butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4,41non-1-en-3-il)metiH-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)2'-[(1,1-dimetiletoxi)metillf1,T-bifenin-2-sulfonamidă

Compusul 247E (410 mg, 0,55 mmoli) s-a deprotejat cu TBAF conform Metodei Generale 10. Produsul brut a fost purificat prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se compusul din titlu (230 mg, 66%) sub formă de solid alb; MS m/e 621 (ESI+mod); timp de retenție HPLC 20,97 min (Metoda E); puritate HPLC 96%.

182 îc ~ 2 Ο Ο 9 ~ Ο Ο 5 2 8 - -o 1 “ O 7 - 1 9 9 9 - -

E X E M P L U	S T R î u C T u R A	D E N u M 1 R E	M A T . E R 1 A L 1 N 1 T 1 A J.	Metode generale aplicate (rand.,%)	M/z (ΜΗΓ	HPLC iz puritate	HPLC timp de retentie min (metoda)

248	; [((3,4-dimetil-5; izoxazolil)amino] _ ! sulfonil-2-	P2	22 (39); ; 566 3. :	95	2.79 i (C)
		• \|

15 (96);
	metoximetil] [1,1 ’-bifen i I ]-4il]rnetil]^-tf;/-ipfopi\|-1Himidazol-5- C arboxamida
12 (38)
249	Γ ^yi Μβ	%1-[[2·([(3,4-dimetil-5lzoxazolil)amino] j SUIfonil-2i metoximetil] t<,r-bifenîl]-4- • ίlJB1etil^-Λ-e-+îl·Nl tnitil-2-propil- i 1 H’îmidazol-5£AYboxamida	P2	22(39); 8, EtOH, 15 (96); 12 (34) i	580	96	2.90 (C)

183

Λ 2 0 0 9 -ο 1 ~ 0 7

250	^_Νγ-ε< -9ZL	1-Η2·[[(3,4-dImetll-5izoxazolil)amino] sulfonil-2- bifenil]-4- propil-1Himidazol-5carboxamida	P13	22 (56); 8, EtOH, 15 (94); 12(38)	536	95
251 Î 1	Qb-d ,^.9 5	Î[(3,4-dimetil-5. i?exazoÎil)amino] $yffonil-2-	P13	22 (56); 8, EtOH. 15 (94); 12 (37 )	550	97
¹ i 1 1 i	ί 1	inetil-2-propil- ?ttimidazol-5- j tqy^oxamlda l	1	i 1	_________[

2.90 (Ο

2.99 (Ο

184

REVENDICĂRI

Claims

REVENDICĂRI tv2009-00528 -0 1 “07-1 9 9 9

1.Un compus caracterizat prin următoarea formulă I sau o sare a acestuia:

în care:

Ri este:

185 (χ-2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “Οι 07-1999--

R₂ este: hidrogen, halogen, -CHO, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alchenil, alchinil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, ciano, hidroxi, hidroxialchil, nitro, CH(ORi₃)(OR₁₄), -(CH₂)Y; cu condiția ca atunci când R-ι este B, R₂ nu este hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, hidroxialchil, nitro, -(CH₂)_wNRi₉R₂₀ sau NHSO₂R₂₂;

R3 este o grupare heteroaril;

R₄ și R₅ sunt fiecare independent o grupare alchil, cicloalchil sau alcoxialchil, sau R₄ și Rs împreună formează un inel: ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil sau tetrahidropiranil;

Re este o grupare: alchil, haloalchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R₇ este o grupare: -CO₂Ri₅, -(C=O)NR₁₆Ri7, -CH₂OH, tetrazolil, oxadiazolil sau triazolil în care numita grupare tetrazolil, oxadiazolil sau triazolil opțional poate fi substituită cu hidrogen, alchil sau halogen;

Re, Rg, R10 și R12 sunt fiecare independent hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, arii, heteroaril, arilalchil, alchiltioalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R11 și R_11a sunt fiecare independent hidrogen, alcoxi, sau împreună formează un inel carbonil;

R13 și Ri₄ sunt grupări alchil sau împreună formează un inel cu de la cinci la șase membri;

R15, R16 și R17 sunt independent hidrogen, alchil, cicloalchil sau arii sau R₁₆ și R₁₇ pot forma împreună un inel cu de la patru la șase membri;

n este 1 sau 2;

w este O, 1, sau 2;

Y este o grupare -COOH, -COOR₁₈, -NR₁₉R₂₀, -NR₂i(C=O)R₂₂, -NR₂-i(C=O)NRi₉R₂₀, NR₂i(C=O)OR ie, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R_22j Q, R sau S;

Q este o grupare:

186 €^-20 0 9 - 0 0 5 2 8 -- W -o 1 0 7 - 1 9 9 9 - -

R este o grupare:

Ș este o grupare:

Ri8, Rw, R2o> R21, și R22 sunt fiecare independent hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șapte membri;

R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte membri;

Z este oxigen, o grupare:

sau

x este 2, 3 sau 4;

187 ^- 2 0 0 9 “ 0 0 5 2 8 -“01’ 0 7 - 1 9 9 9 --

R25, R26 și R27 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte membri;

în care numitele inele arii ca atare sau ca parte a unei alte grupări sau numitele inele heteroaril ca atare sau ca parte a unei alte grupări pot opțional fiecare să fie substituit cu unul sau mai mulți atomi de hidrogen, halogen, cu una sau mai multe grupări ciano, alchil, alcoxi, nitro sau trifluormetil.
2. Un compus conform revendicării 1, în care:

R1 este o grupare:

R₂ este: hidrogen, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil, sau -(CH2)_WY;

R3 este o grupare: izoxazolil piridizinil, pirazinil sau pirimidinil, fiecare opțional substituit cu unu până la trei dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluormetil sau nitro;

R4 și R₅ sunt fiecare independent o grupare alchil, cicloalchil, sau R₄ și R₅ împreună formează un inel: ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;

Re este o grupare: alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;

R₇ este o grupare: -CO2R15, -(C=O)NRi₆Ri7, sau -CH₂OH;

188 (^-2009-00528- “0 1 ” 0 7 - 1 9 9 9 “R₈, Rg, R10 și R12, sunt fiecare independent: hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R11 și Rua sunt fiecare independent: hidrogen, alcoxi, sau împreună formează o grupare carbonil;

R-I5, Ri6 și Ri7 sunt independent: hidrogen, alchil sau cicloalchil sau Ris și R17 împreună pot forma un inel heterocilcic cu de la patru la șase membri;

n este 1 sau 2;

w este 0,1, sau 2;

Y este o grupare -COOR18, -NR2i(C=O)R22, -NR2i(C=0)NRi₉R2o, -NR₂i(C=O)OR i₈, NR21SO2R22, -SO2R22 sau Q;

Q este:

o

R18, R19, R20, R21, și R22 sunt fiecare independent hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șapte membri;

R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri;

Z este oxigen, o grupare:

x este 2,3 sau 4;

R25, R26 și R27 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte membri.

189 (Κ,- 1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 “0 1 0 7 - 1 9 9 9 --
3. Un compus conform revendicării 1, în care: Ri este o grupare:

R₂ este: hidrogen, alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, hidroxialchil, sau -(CH₂)_WY;

R₃ este o grupare: izoxazolil, opțional substituit cu unul sau doi dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, ciano, alchil, alcoxi, trifluormetil sau nitro;

R4 și R5 sunt fiecare independent o grupare alchil, cicloalchil, sau R₄ și R₅ împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil ;

R₆ este o grupare alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;

R₇ este o grupare -CO₂Ri₅ sau -(C=O)NR₁₆Ri7;

Re, R9 și R10 sunt fiecare independent: hidrogen, halogen, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

R11 și Ri_1a împreună formează o grupare carbonil;

R15, R16 și R17 sunt independent hidrogen, alchil, sau cicloalchil sau Ri₆ și R17 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șase - membri;

n este 2;

w este 0, 1, sau 2;

Y este o grupare: -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂i(C=0)NRigR₂o, -NR₂i(C=O)ORi₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO₂R₂₂ sau Q;

Q este:

190 οΆΑί^-³-·-

R18, R-i9> R20, R21 și R22 sunt fiecare independent hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R₁₉ și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru la șapte - membri;

R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri;

Z este oxigen, o grupare:

A sau i x este 2,3 sau 4;

R25, R26 și R27 sunt fiecare independent: hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R₂₆ și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri.
4. Un compus conform revendicării 1, în care:

R1 este o grupare:

R₂ este o grupare alchil, haloalchil, (cicloalchil)alchil, alcoxialchil, haloalcoxialchil, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialchil, sau -(CH₂)_WY;

R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți alchil sau halogen;

191 (Χ- 2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 •Ol* 07-1 999-R4 și R5 sunt fiecare independent: alchil, cicloalchil, sau R₄ și R₅ împreună formează un inel ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil;

Re este o grupare alchil, haloalchil, cicloalchil sau alcoxi;

R₇ este o grupare -(C=O)NRigRi7;

R₈, și R10 sunt independent H, alchil, cicloalchil, alcoxi sau alcoxialchil;

n este 2;

w este O, 1, sau 2;

Y este: -NR2i(C⁼O)R22> -NR2i(C⁼O) NRigR2o, -NR2i(C⁼O)OR -ig, -NR21SO2R22 sau Q;

Q este:

R-i8> R19, R20, R21 și R22 sunt fiecare independent: hidrogen, alchil, cicloalchil, sau R19 și R20 împreună pot forma un inel heterociclic cu de la patru-, cinci-, șase- sau la șapte membri;

R23 și R24 sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau împreună pot forma un inel cicloalchil cu de la trei la șapte - membri;

Z este o grupare:

x este 2;

R25, R26 și R27 sunt fiecare independent: hidrogen, alchil sau cicloalchil, sau R26 și R27 împreună pot forma un inel cicloalchil cu trei-, patru-, cinci-, șase- sau șapte -membri.

192
5. Un compus conform revendicării 1, în care R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
6. Un compus conform revendicării 1, în care:

R1 este o grupare:

p

R2 este hidrogen;

R₃ este o grupare heteroaril;

Re este o grupare alchil sau cicloalchil;

R₇ este o grupare -CO2R15, -C(O)NRi₆Ri7, sau oxadiazol în care numita grupare oxadiazol poate fi opțional substituită cu hidrogen sau cu alchil;

R9 este o grupare alchil; și

R15, Rie și R17, sunt independent hidrogen, alchil, sau arii sau Rw și R17 împreună pot forma un inel heterociclic cu 5 sau 6 - membri.
7. Un compus conform revendicării 6, în care:

R₃ esteo grupare izoxazolil opțional substituită cu unul sau trei dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, sau alchil; și

R₆ este o grupare: etil, n-propil, n-butil, izobutil, n-pentil, 2-feniletil, benzii, ciclopropil, sau izobutil.
8. Un compus conform revendicării 6, în care:

Rg este o grupare: 2-metil-propil, izopropil, sau sec-butil; și

R15, R16 și R17, sunt independent hidrogen, metil, etil, n-propil, n-hexil, 3,3-dimetilbutil, sau benzii sau Ri₆ și R₁₇ împreună pot forma o grupare: furan-2-il, piperazinil, sau

193

piperidinil, fiecare opțional substituită cu unu la trei dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, sau alchil.
9. Un compus conform revendicării 6, în care:

R₃ este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: hidrogen, halogen, sau alchil.
10. Un compus conform revendicării 5, în care: Ri este o grupare:
11. Un compus conform revendicării 10, în care:

R2 este o grupare: alchil, haloalchil, alcoxialchil sau haloalcoxialchil.
12. Un compus conform revendicării 10, în care:

R2 este o grupare -CH2Y.
13. Un compus conform revendicării 12, în care: Y este Q.
14. Un compus conform revendicării 5, în care R1 este o grupare:
15. Un compus conform revendicării 14, în care R2 este o grupare alchil, haloalchil, alcoxialchil sau haloalcoxialchil.
16. Un compus conform revendicării 14, în care R, este o grupare -CH₂Y.

194 v-2 O O 9 “ O O 5 2 8 - -O 1’07-1 999-”
17. Un compus conform revendicării 16, în care Y este Q.
18. Un compus conform revendicării 1, în care 1¾ este o grupare: alcoxialchil alchil, haloalchil sau haloalcoxialchil.
19. Un compus conform revendicării 18, în care R3 este o grupare: izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
20. Un compus conform revendicării 1, în care R₂ este o grupare -CH₂Y.
21. Un compus conform revendicării 20, în care R3 este o grupare: izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
22. Un compus conform revendicării 20, în care Y este Q.
23. Un compus conform revendicării 22, în care R3 este o grupare: izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituit cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen.
24. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din:

(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-lpi ro lid in i I )meti l]-N-(3,4-d i meti l-5-izoxazol il)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

195 ¢^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 0 -“ 0 1 07-1 999-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-24(3-metil-2-oxo-limidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

(S)-2-[N424[N-(3-metil-54zoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-44l]metil]-N-(1oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;

(S)-2-[N-[24[N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;

44(7-metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(7-carboxi-2-etoxibenzimidazol-14l)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,rbifenil]-2-sulfonamidă;

44(7-metoxicarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(7-carboxi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,1'bifenil]-2-sulfonamidă;

24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1 -il)metil]-4'-[(2-etoxi-7(metoxicarbonil)benzimidazol-l -il)metil]-N-(3,4-d imetil-5-izoxazolil)-[1,1 '-bifen il]-2sulfonamidă;

24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-14l)metil]-44(2-etoxi-7-(carboxi)benzimidazol-lil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-14l)metil]-44(2-etoxi-7-(Nmetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2sulfonamidă;

24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil]-4'-[(2-etoxi-7-(N,Ndimetilcarbamoil)benzimidazol-14l)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;

44(2-etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(1,3,5-trinnetilpirazol-4-il)[1,1 '-bifenil]-2sulfonamidă;

44(2-etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(3-metilizoxazol-5-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(5-acetil-2-n-propil-4-clorimidazol-1 -il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-[1,1 bifenil]-2-sulfonamidă;

196

4'-[(5-metoxicarbonil-2-n-propil-4-clorimidazol-1 -il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

Ester metilic al N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-(1 -oxopentil)-L-valinei;

Ester metilic al N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-44(2-propil-4oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il )metil][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-44(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,T-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)aminolsulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

24cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

2'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin3- i I )meti l][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-rnetil[1,T-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil- N2-(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil]-24[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;

197

A“2 O O g - ο ο 5 2 8 - - 7 $ -01’07-1999-N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N²(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-leucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil·5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1^,bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bife n il]-4-il] meti l]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il] meti l]-N-meti I-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxohexil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxobutil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1₎rbifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;

198

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1 -oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-hexil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,T-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-hidroximetil[1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N-(3,4-imetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(metoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[1,r-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(hidroximetil)[l,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

2'-clor-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4^,-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4chinolinil)oxi]metil][1 ,r-bifenil]-2-sulfonam

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-fluor[1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(1 H-pirazol-1 -il metil)[1,1 ’ bifenil]-4-il]metil]-N-metil- N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

199 α - 2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 - - Ο ι Ο 7 - 1 9 9 9 - N2-(ciclo pro pi Icarbon i I )-N 2-[[2'-[[(3,4-d im eti l-5-izoxazol i I )a m i no]su Ifo nil][ 1,1 bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxobutil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2(metoximetil)[1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[l,r-bifenil]-4il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[2-clor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4-i l]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,T-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-(ciclobutilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

Acid 1 -[[2-clor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4-i I] m eti l]-4etil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxilic;

(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen il]-4-il] metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;

(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;

N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

4-clor-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifeni l]-4-il] m eti l]-2propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

N-ÎS^-dimetil-S-izoxazolil^'-fluoM'-KIASAy.e-hexahidro-S-oxo^-propil-lcicloheptimidazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

2-butil-4-clor-l-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]1H -imidazol-5-carboxamidă;

200 ari 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- q ι 0 7 - 1 9 9 9

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(2-metil-4-chinolinil)oxi]rnetil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(3,4-d i meti l-5-izoxazo I îl )-4'-[[(2-etil-4-ch i no I in i I )oxi] metil][1,1 '-b ife n il]-2sulfonamidă;N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4chinolinil )oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(2-propil-4-chinolinil)oxi]metil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7-oxopirido[2,3d] pi ri m id i η-8-il )metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolid inil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-24(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-44[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-N-metil3H-benzimidazol-4-carboxamidă;

Ester metilic al acidului 1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]4-il]metil]-2-etil-1H -benzimidazol-7-carboxilic;

Ester 2-feniletilic al acidului 1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;

Ester 2-(2-oxo-l-pirolidinil)etilic al acidului 1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-iI]metil]-2-etiI-1H -benzimidazol-7-carboxilic;

Ester 3-(2-oxo-1-pirolidinil)propilic al acidului 1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,T-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;

2'-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,r-bifenil]-2sulfonamidă;

2'-(cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4^,-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-l-cicloheptimidazolil)metil][1 ,T -bifenil]-2-sulfonamidă;

3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-N-metil2-propil-3H-imidazol-4-carboxamidă;

1 -[[2-clor-2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

201

Cx-2 O Ο 9 Ο Ο 5 2 8 ~

3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-2-propil3H-imidazol-4-carboxamidă;

3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-Nmetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;

3-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-N,Ndimetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;

Acid 2-[[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]propilamino]-3-piridin carboxilic;

4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1 cicloheptimidazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2,7-dietil-5H-pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N42-butil-3-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-3,4dihidro-4-oxo-6-chÎnazolinil]-N'-metil-N41-metiletil)uree;

2-[[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]propilamino]N-metil-3-piridincarboxamidă;

44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N43,4-dimetil-5-izoxazolil)[l,Tbifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-24(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-44[(3-metoxi2,6-d imetil-4-pirid in ii )oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-54zoxazolil)-24(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo-2-propil-1 -cicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(metoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

3-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-5-metil3H-imidazol-4-carboxamidă;

44(2-butil-3,4-dihidro-4-oxo-3-chinazolinil)nnetil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)[1,rbifenil]-2-sulfonamidă;

202 oCl Ο ο 9 - ο Ο 5 2 8 - Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-oxo-1 pirolidinilmetil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2'-[(3,3dimetil-2-oxo-1 -pirolid i nil)metil][l, 1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-[2-[[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][l,T-bifenil]-2-il]metil]metilamino]etil]acetamidă;

Ester etilic al acidului 4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)aminolsulfonil][1,1 '-bifenil]-2-acetic;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamidă;

2'-clor-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4^,-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil]-2'-(trifluormetil)[1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'etoximetil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(etoximetil)[1 ,T -bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)-4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il )metil]-2'-trifl uo rmeti I [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3trif I uorpro p i I)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

444-etil-1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1 ,T -bifenil]4-il]metil]-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1,1 ’-bifenil]4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-1-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,1 '-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

203 ^-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 —

-01-07-1399-^-

4^,-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă; și sărurile acestora.
25. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din::

(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(2-etil-5,7dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[2-(2-metoxietil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4)non-1-en3-il)metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[2-(2-etoximetil)-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-

3- i I )metil][ 1,1 -bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(2-oxo-lpirolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1imidazolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-(1oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;

(S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;

44(7-metoxicarbonil-2-etoxibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[(7-carboxi-2-etoxibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;

44(7-metoxicarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(7-carboxi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1>Tbifenil]-2-sulfonamidă;

204 £1-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -- 1(^ -01’ 0 7 - 1 9 9 9 -2'-[(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1 -il)metil]-4'-[(2-etoxi-7(metoxicarbonil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;

24(3,3-dirnetil-2-oxopirolidin-l-il)rnetil]-44(2-etoxi-7-(carboxi)benzimidazol-1il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil]-44(2-etoxi-7-(Nmetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,r-bifenil]-2sulfonamidă;

24(3,3-dimetil-2-oxopirolidin-1-il)metil]-44(2-etoxi-7-(N,Ndimetilcarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,T-bifenil]-2sulfonamidă;

44(2-etilchinolin-4-il)oximetil]-N-(3-metilizoxazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(5-acetil-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-[1,rbifenil]-2-sulfonamidă;

44(5-metoxicarbonil-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(5-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-n-propil-4-clorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

Ester metilic al N-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;

Ester metilic al N-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;

N-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][l,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamidă;

N24[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1^,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N ,N-dimetilN2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

205 ¢^-20 0 9 - 0 0 5 2 8 - -0 1’07-1 999-2’-(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil][1,1 ’ -bifenil]-2-sulfonamidă;

2'-ciano-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4^,-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin3-il)metil][1,1 ’ -bifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-metil[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil]-2'-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4₎5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxohexil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-leucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;

206

2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 ”

-0 1 ’ 0 7 - 1 9 9 9 - N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-leucinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-leucinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopropil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenilpropil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)annino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-valinannidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1^,-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-hexil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-hidroximetil[1,r-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4^,-[(1,4,5,6₎7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-24metoximetil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'metil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

207

1 0 0 9 - 0 0 5 2 8 - 0 ι 07-1 999“”

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-metil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[1,1^,-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(hidroximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

2'-clor-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4^,-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4chinolinil)oxi]metil][1,1 '-bifenilJ-2-sulfonamidă;

N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-fluor[1,T-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamîdă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,rbifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxobutil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2(metoximetil)[1,T-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(metoximetil)[1,1'-bifenil]-4il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oxobutil)-L-valinannidă;

N2-[[2-Clor-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1^,-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,1 '-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-(ciclobutilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

Acid 1-[[2-clor-2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-4etil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxilic;

(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;

208

6V“2 0 0 9 - 0 0 528 -01O 7 - 1 999

(S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il]metil]-N-[2metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;

N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4il]metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

4-clor-1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen i l]-4-il] meti l]-2propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-fluor-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

2-Butil-4-clor-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]1H -imidazol-5-carboxamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-metil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4-chinolinil)oxi]metil][1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(2-propil-4-chinolinil)oxi]metil][1,T-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7-oxopirido[2,3d]pirimidin-8-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[[(2-Etil-4-chinolinil)oxi]metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo1 -pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[[(5,6,7,8tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-N-metil3H-benzimidazol-4-carboxamidă;

Ester fenilmetilic al acidului1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic ;

209 ^-2009-00528-- 0 ι “ 0 7 - 1 θ 9 9

Ester 2-feniletilic al acidului 1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,Tbifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;

Ester 2-(2-oxo-1-pirolidinil)etilic al acidului 1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)amino]sulfonil][1 , 1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;

Ester 3-(2-oxo-1-pirolidinil)propilic al acidului 1-[[2'-[[(4,5-dimetil-3izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-1 H -benzimidazol-7-carboxilic;

2'-ciano-N-(4,5-dimetil-3-îzoxazolil)-4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamidă;

24cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44(1,4>5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-1 -ciclo he pti m id azo I il )metil][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-5-etil-N-metil2-propil-3H-imidazol-4-carboxamidă;

1-[[2-clor-24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-4-etil-2propil-1 H-imidazol-5-carboxamidă;

3-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-ilmetil-5-etil-2-propil3H-imidazol-4-carboxamidă;

3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-Nmetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;

3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-2-etoxi-N,Ndimetil-3H-benzimidazol-4-carboxamidă;

Acid 2-[[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4il]metil]propilamino]-3-piridincarboxilic;

4'-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1 cicloheptimidazolil)metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2,7-dietil-5H-pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazol-5-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-[2-butil-3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-3,4dihidro-4-oxo-6-chinazolinil]-N'-metil-N41-metiletil)uree;

210

LX -2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 -“Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 - 2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]propilamino]N-metil-3-piridincarboxamidă;

44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-N-(4₎5-dimetil-3-izoxazolil)[1,1'bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[[(3-metoxi2,6-d imetil-4-ρ i rid i n il )oxi]metil] [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirolidinil)metil]-4'-[(1,4,5,6,7,8hexahidro-8-oxo-2-propil-1-cicloheptinnidazolil)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(metoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

3-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfoni][1,T-bifenil]-4-il]metil]-2-etil-5-metil3H-imidazol-4-carboxamidă;

44(2-butil-3_>4-dihidro-4-oxo-3-chinazolinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)[1,Tbifenil]-2-sulfonamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-oxo-1pirolidinil)metil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

44(3,5-dibutiJ-1H-1,2,4-triazol-l-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-24(3,3-dimetil2-oxo-1 -pirolid in il )metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-[2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Hi m id azo [4,5-b]pirid i η-3-il )meti I] [ 1,1 '-bifenil]-2-il]metil]metilamino]etil]acetamidă;

Ester etilic al acidului 4-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2'[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-b ife n il] -2-aceti c;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1oxopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamidă;

2'-clor-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil][1,1'-bifenil]-2sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(2-etil-4-chinolinil)oxi]metil]-24trifluormetil)[1,1'bifenil]-2-sulfonamidă;

211

CK-2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 --o 1 07-1 999-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'etoximetil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-24etoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[4-etil-1 -[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1,1 -bifenil]4-il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-1-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metoximetil][1,1’-bifenil]4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

4^,-[4-etil-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,T-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-l-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-metil][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-carboxamidă; și sărurile acestora.
26. Utilizarea unui compus, definit conform revendicării 1, pentru obținerea unui medicament destinat pentru tratamentul unei tulburări dependente de endotelină sau a unei tulburări dependente de angiotensină II.
27. Utilizarea unui compus, definit conform revendicării 1, pentru obținerea unui medicament destinat pentru tratamentul sau pentru inhibarea unei tulburări selectate dintr-un grup care constă din: tulburarea dependentă de endotelină, tulburarea dependentă de angiotensină II, hipertensiune, hipertensiune pulmonară, hipertensiune pulmonară primară, hipertensiune cu nivel scăzut de renină, disfuncție erectilă, disfunctie sexuală la bărbați si femei, insuficientă cardiacă, ateroscleroză, restenoză, endotoxemie, dezvoltarea celulară, cancer, migrenă, astmul, ischemie, hemoragia meningeală, hipertrofia benignă de prostată, tulburarea renală, tulburarea glomerulară, maladia Berger, insuficiența renală acută, și insuficiența renală cronică.
28. O compoziție farmaceutică destinată pentru tratamentul tulburării dependente de endotelină sau tulburării dependente de angiotensină II, care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic sau un diluant și cel puțin un compus definit conform revendicării 1 într-o cantitate eficientă acestor tulburări.

212 ^“2 009-00528- -01' 0 7 - 1 9 9 9 “

Al
29. Un compus cu formula:

iii ^(LV) r/ț o₂

Α^Ύ”³ ^51 în care:

R₂ și R₃ au semnificațiile definite conform revendicării 1;

Rso este o grupare: hidroxi, clor, brom, iod, -OSO₂-alchil, sau -OSO₂-aril ; și

R51 este: hidrogen, sau o grupare protectoare de azot adecvată.
30. Compus conform revendicării 29, în care R51 este o grupare: -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, sau -CH₂OCH₂-aril.
31. Un compus cu formula:

în care:

R1 R₂ și R₃ au semnificațiile definite conform revendicării 1; și R51 este o grupare protectoare de azot adecvată.
32. Compus conform revendicării 31, în care R51 este o grupare: -CH2OCHCH2OCH3, CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, sau -CH₂OCH₂-aril.
33. Un compus cu formula:

213

^52 (LVII) în care:

Ri, și R₂, au semnificațiile definite conform revendicării 1; și R₅₂ este: clor, brom, iod, sau o grupare -OSO₂CF₃.
34. Un compus conform revendicării 33 în care R1 este o grupare:
35. Un procedeu pentru prepararea unui compus definit conform revendicării 1, care cuprinde următoarele etape:

a) substituția unei grupări scindabile R50 cu anionul unui compus R1-H dintr-un compus cu formula:

în care R^ R₂ și R₃ au semnificațiile definite conform revendicării 1, R₅₀ este o grupare hidroxi, clor, brom, iod, -OSO2-alchil sau o grupare -OSO₂-aril, și R51, este hidrogen sau o grupare protectoare de azot adecvată, folosind reacția Mitsunobu sau reacția de substituție nucleofilă S_n1 sau S_n2, cu îndepărtarea numitei grupări protectoare de azot corespunzătoare ;

b) substituția grupării protectoare de azot R51 dintr-un compus cu formula:

214

2 Ο Ο 9 Ο Ο 5 2 8 - -Ο 1 Ο 7 - 1 9 9 9 - -

în care R_1; R₂ și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1, și R51, este o grupare protectoare de azot adecvată ;

c) cuplarea oxidativă a unui compus cu formula:

R52 (LVII) cu un compus cu formula:

O₂

I ^R51 (LIX) în care R^ R₂ și R3 au semnificațiile definite conform unui compus cu formula I și R51 este o grupare protectoare de azot adecvată; când R₈₂ este clor, brom, iod sau o grupare -OSO₂CF₃, R₅₄ este un acid boronic, un ester boronic sau un derivat stanan; când R₅₂ este un acid boronic, un ester boronic sau un derivat stanan, R₅₄ este clor, brom, iod sau o grupare -OSO₂CF3.

d) acilarea unui compus cu formula:

în care R1 și R3 au semnificațiile definite conform revendicării 1, și R51; este hidrogen sau o grupare protectoare de azot adecvată, cu un agent de alchilare cu formula R55(C=O)R₂₂, R₁₉N=C=O, R₅5-CO₂R₁₈, R₅sSO₂R₂₂, în care R₁₈, R19 și R₂₂ au semnificațiile

215 tv 2 Ο Ο 9 ~ Ο Ο 5 2 8 - - Ο 1 - Ο 7 - 1 9 9 9 - -

definite conform revendicării 1 și R55 este o grupare de activare a unui acid, sau este constituită folosind un agent de activare acid, cu îndepărtarea numitei grupări protectoare de azot corespunzătoare ; sau

e) aminarea reductivă a unui compus cu formula:

în care Ri și R₃ au semnificațiile definite conform revendicării 1, și R₅₁ este hidrogen sau o grupare protectoare de azot adecvată, cu o amină cu formula:

în care R23, R24, și x au semnificațiile definite conform revendicării 1, cu îndepărtarea numitei grupări protectoare de azot corespunzătoare.
36. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din:

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazol i I )-2 -etil [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-242-etoxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

216

- 2 Ο Ο 9 - Ο Ο 5 2 8 - “ Ο 1 “ Ο 7 - 1 9 9 9 ~ ~

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4.5-dimetil-3izoxazolil)-2'-etil[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4.5-dimetil-3izoxazolil)-2'-(2,2-dimetilpropil)[l,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4.5-dimetil-3izoxazolil)-242-etoxietil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-2^,-etil-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242-etoxietil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1,1 ’ -bifenil]-2-sulfonamidă;

24(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-etil-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-242-etoxietil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4pirid inil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

24(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4piridinil)oxi]metil][1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-^.S-dimetM-izoxazolil^'-etil^^lASAy.S-hexahidro-S-oxo^-propil-lcicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo2-propil-1-cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-242-etoxietil)-44(1>4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-1-cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

24(1,1-dimetiletoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8oxo-2-propil-1-cicloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

217

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-etil-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil][1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-242,2-dimetilpropil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo2-propil-1 -cicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-2'-(2-etoxietil)-4'-[(1>4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2propil-l-cicloheptimidazolil)metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

24(1 J-dimetiletoxi)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8oxo-2-propil-1 -cicloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-(1-hidroxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-( 1 -h id roxi-1 -metil etil)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-2'-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-241hidroxietil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-241hidroxi-1 -meti letil)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-241-hidroxietil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-241-hidroxi-1-metiletil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil]-241,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiiO[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-241-hidroxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

218

-2009-00528-- ο 107 - 1 994'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-2'-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(1hid roxietil)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(1hidroxi-1 -metiletil)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonannidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1-hidroxietil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1>2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,r-bifenil]-2-sulfonannidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3trif I uorpro pi l)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(3,3,3trifluorpropil)[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1 cicloheptimidazolil)metil]-2'-(3,3,3-trifluorpropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'pro pil [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3dzoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'pro pil [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1ciclo hepti m id azo I ii )meti l]-2 '-prop i I [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

219

0-2009-00528“

- 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 -N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil-242fl uo retoxi meti I )[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-44((3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-242fluoretoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil]-2'-(2-fluoretoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44(1>4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-lcicloheptimidazolil)metil]-2'-(2-fluoretoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(2,2-difluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5-dimetil3-izoxazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(2,2-difluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4-dimetil5-izoxazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-Trifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-2'-(etoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-Trifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-24etoximetil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-Trifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-2'-propil[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-T rifluorbutil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2'-propil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-Trifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-24etoximetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-T rifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2'-(etoximetiI)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-T rifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(4,5dimetil-3-izoxazolil)-2'-propil[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

44(2-(3,3,3-T rifluorpropil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoxazolil)-2'-propil[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-44((3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-241>1d ifluorpropi I)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

220 ^-2009-00528-- W 0 1 ~ 0 7 - 1 9 9 9 —

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4^,-[[(3-metoxi-2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]metil]-2'-(1,1d if I uorpro ρ i I)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1,1-difluorpropil)[1,T-bifenil]-2-sulfonamidă;

N-(3,4-dimetil-5-izoxazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-hexahidro-8-oxo-2-propil-1cicloheptimidazolil)metil]-2'-(1,1-difluorpropil)[1,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoxazolil)-241 >1-difluorpropil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;

4'-[(2-butil-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoxazolil)-241,1-difluorpropil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamidă;și sărurile acestora;

4'-[4-etil-1 -[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,1 '-bifen il]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-l-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,1 'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-l-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,T-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,T-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-l-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,1 'bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-1 -[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1 '-bifen i I]4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazoIiI)amino]sulfonil-2-etiI][ 1,1 ’ -bifenil]-4-iI]metiI]N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

4'-[4-etil-l-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,1 '-bifenil]-4il]metil]-N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

221

^.“2 0 0 9 - 0 0 5 2 8 -or 0 7 - 1 9 9 9

444-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,rbifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,1'-bifenil]4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-l-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-etil][1,T-bifenil]-4-il]metil]2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-propil][1,T-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H -imidazol-5-carboxamidă;

444-etil-4[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(2-fluoretoximetil)][1,1 ’ bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxannidă;

4^,-[4-etil-1-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil-2-(etoximetil)][1,r-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1 H -imidazol-5-carboxamidă; și sărurile acestora.
37. Un compus cu formula LXX:

în care R₂ are semnificațiile definite în revendicarea 1;

R3 este o grupare izoxazol-5-il sau izoxazol-3-il independent substituită cu doi dintre următorii substituenți: alchil sau halogen; și

R1 este orice grupare care conferă compusului rezultat afinitate (IC50), atât pentru receptorul AT1 cât și pentru receptorul ETa, mai mică de 5 micromoli pentru ambii receptori.
38. Un compus conform revendicării 5, în care R1 este o grupare:

222

Μ
39. Un compus conform revendicării 38, în care R₂ este o grupare alchil, haloalchil, alcoxialchil sau haloalcoxialchil.
40. Un compus conform revendicării 38, în care R₂ este o grupare -CH₂Y.
41. Un compus conform revendicării 38, în care Y este Q.
42. Un compus conform revendicării 1, în care:

Ri este o grupare:

- ;

R₂ este hidrogen;

R3 este o grupare: izoxazol-3-il substitută cu halogen și o grupare alchil;

Re este o grupare alchil;

R₇este o grupare-C(O)NRieRi7;

Rg este o grupare alchil; și

R16 și R17, sunt grupări alchil.
43. Un compus conform revendicării 1, în care numitul compus este selectat dintr-un grup care constă din::

(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il]metil]-N-[2metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;

(S)-2-[N-[2'-[[N-(3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-(1oxopentil)amino]-3,N-diemetilbutanamidă;

223

(S)-2-[N-[2'-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1bif en i l]-4-il] metil]N-(1-oxopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidă;

Ester metilic al N-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N-(1 -oxopentil)-L-valinei;

Ester metilic al N-[[24[(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenilj-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenilj-4-il] metil]-N2-( 1 -oxopentil)-Lvalinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il] metil]-N-metil-N2(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxo-pentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopropil)-L-izoleucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(3₎4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izQleucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1 J'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopropil)-L-leucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(3,4-Dimetil-5-izoxazolil)amino[sulfonil][1, Tbifeni]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;

224

CC-2009-00528 ^3

-0^07-1 9 9 9 N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-leucinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(3₎4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxobutil)-L-leucinannidă;

N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1 -oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1oxepentil)-L-valinamidă;

N24[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-hexil-N2(l-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N,Ndimetil-L-valinamidă;

N2-[[24[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1 -oxobutil)-L-valinamidă;

225

CK- 2 009-00528- - 0 r 0 7 - 1 9 9 9 - N2-(ciclobutilcarbonil)-N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1-[(4-metil-1 - piperazinil)carbonil]propil]pentanamidă;

(S)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1-[(4-metil-1-piperadinil)carbonil]propil]pentanamidă;

N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4il]metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil) metil]-N2-(1-oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;

N2-[[2^,-[[(3,4-dimetil-5-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinam (S)-N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-[2metil-1 (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]pentanamidă;

Ester metilic al N-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oxopentil)-L-valinei;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfo^ ,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilN2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-izoleucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbanil)-N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1₎T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-izoleucinamidă;

226 ^-2009-00528-~0 1’07-1 999-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfc>nil][1 ,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-izoleucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)annino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxopropil)-L-leucinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamidă;

N2-[[2^,-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxohexil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1 ,l'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(l-oxobutil)-L-leucinamidă;

N2-[[2'-[[4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bif en i l]-4-i I] meti l]-N-meti l-N 2(l-oxoprapil)-L-valinamidă;

N2-(ciclopropilcarbonil)-N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1-oxo-3-fenil-propil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(fenilacetil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(3-metil-1-oxobutil)-L-valinamidă;

227 (\“2 Ο Ο 9 O Ο 5 2 8 - Ν2-[[2'-[[(4,5-d imetil-3-izoxazol il )amino]su lfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2(1 -oxohexil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen il]-4-il] meti l]-N-meti I-N2(l-oxobutil)-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-etil-N2-(1 oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifen il]-4-il] metil]-N-hexi I-N2(l-oxopentil)-L- valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,r-bifenil]-4-il]metil]-Nmetil-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil]-2-hidroximetil[1,1'-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1 -oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il] meti l]-N-[(4fluorfenil)metil]-N2-(1-oxopentil)-L-valinamidă;

N2-[[24[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-N-propil-L-valinamidă;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoxazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1 oxopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamidă; și sărurile acestora.