CN1662551A - 前列腺素e2受体亚型ep4的拮抗肽 - Google Patents
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Abstract
本说明书提供了前列腺素E2受体亚型EP4的拮抗肽及其用于治疗和预防与少尿肾病、骨吸收、异常肠隐窝细胞增殖或动脉导管未闭相关的疾病的用途。本发明的拮抗肽具有通式(I)：其中X选自氢原子、1－3个氨基酸序列以及诸如氨基甲酸酯基团和酰基的保护基团；并且其中Y选自氢原子、1－5个L－赖氨酸残基、磷酸盐、硫酸盐和1－5个乙二醇残基。
Description
发明领域
本发明涉及前列腺素E2受体亚型EP4的拮抗肽。更加具体地讲，本发明涉及前列腺素E2受体亚型EP4的肽拮抗剂，以及在治疗与少尿肾病、骨再吸收、肠隐窝细胞异常增殖或动脉导管未闭相关的疾病中这些肽拮抗剂的用途。
发明背景
前列腺素来源于前列腺素(PG)合酶对花生四烯酸的氧化作用。前列腺素介导广泛的生理作用，例如血管舒缩、睡眠/觉醒周期、肠分泌、脂肪分解、肾小球滤过作用、肥大细胞脱颗粒作用、神经传递、血小板聚集、leuteolysis、子宫肌层收缩和分娩、炎症反应和关节炎、动脉导管未闭、细胞生长和分化。前列腺素类激素通过结合到属于视紫红质样七次跨膜螺旋受体超家族的不同受体上，而介导前列腺素的作用。这些受体偶联于含有α、β和γ亚基的异三聚体G蛋白上，当激活时会引起细胞内钙的改变、启动磷酸肌醇水解作用、或者促进或抑制环腺苷一磷酸合成(Narumiya，S.等，1999；Physiol.Rev.79：1193-1226.)。
在5种药理学各不相同的前列腺素类激素受体PGE2、PGI2、PGD2，PGF2α和TxA2中，对PGE2受体的4个亚型进行了描述(Ichikawa等，1996)。它们是EP1、EP2、EP3和EP4，其中EP1、EP2和EP3具有几种不同剪接的变体。所克隆的人EP4(也就是已知的前列腺素E2受体亚型EP4)是具有488个氨基酸的糖蛋白，连接于Gαs亚基，并且参与对腺苷酸环化酶的刺激作用和cAMP合成(美国专利号5,759,789和5,605,814)。EP4受体在小肠中高水平表达，但在肺、肾、胸腺、子宫和脑中表达水平非常低(Bastien，Y.等，1994，J.Biol.Chem.269(16)：11873-77)。EP4受体参与肾内液体滤过作用、单核细胞/巨噬细胞前体细胞分化为破骨细胞、肠隐窝细胞增殖和哺乳动物胎儿中的动脉导管未闭。
PGE2在肾中大量产生并参与肾微循环的调控、盐和水运输以及肾素释放(Breyer，M.D.等，1998；Kidney Int.54(Suppl.67)：S88-94)。所有EP受体在肾结构中呈区域性分布(Morath，R.等，1999；J.Am.Soc.Nephrol.10：1851-60)并且与特异的功能相关。所有关于EP受体在肾中分布的研究已经表明EP4受体仅特异性地在肾小球中表达(Breyer，M.D.等，1996；Am.J.Physio.270：F912-918.Morath，R.等，1999；J.Am.Soc.Nephrol.10：1851-60)。然而，也有个别报道表明EP4受体存在于肾单位其它结构，如收集管(Breyer，M.D.等，1998；Kidney Int.54(Suppl.67)：S88-94)、肾动脉中层和直小血管(Morath，R.等，1999；J.Am.Soc.Nephrol.10：1851-60)。已经在肾小管旁的颗粒细胞中发现了EP4转录本，这与在这些细胞中PGE2诱导的cAMP合成作用相一致。因此EP4在肾素分泌中也具有作用。
人们认为肾小球前列腺素影响滤过作用(Schlondoff，D.等，1987；Kidney Int.29：108-19)和肾素释放。在分离的肾小球中PGE2增加cAMP水平(Freidlander，G.等，1983；Mol.Cell.Endocrinol.30：201-214)。这表明与cAMP合成作用偶联的EP4受体可以调节肾小球滤过作用(Sugimoto，Y.等，1994；Am.J.Physio.266(5 Pt 2)：F823-8)。利用小分子拮抗剂(Kohno，Y.等，WO 00/16760)和肽拮抗剂(Peri，K.G.等，WO00/01445)，已经证明EP4受体对于调节肾滤过作用和尿排泄量具有直接作用。
骨经历持续不断的重塑，其中骨形成是由成骨细胞执行的，而骨吸收是由破骨细胞实现的。这些过程由几种体液因子所控制，如甲状旁腺激素、雌二醇、维生素D、细胞因子、生长因子和前列腺素。已经证明阿司匹林样药物抑制通过白介素-1(IL-1)诱导的破骨细胞作用(Tai，H.等，1997)。具有EP4受体激动活性的PGE2类似物(迄今为止无该受体的特异性激动剂或拮抗剂)在小鼠成骨细胞和骨髓细胞共培养物中促进破骨细胞形成。利用来自EP4敲除小鼠的细胞的类似实验导致破骨细胞形成降低，表明EP4受体在小鼠破骨细胞形成中具有作用(Narumiya等，1999)。
动脉导管是胎儿体内一个通常宽大、低阻力、分流性的导管，可以促进流向肺的血的分流。由于胎儿不使用其肺(氧通过母亲的胎盘提供)，胎儿的肺是萎陷的，并且对血流具有高的阻力。因此，血流从右心室通过导管进入主动脉降支。高水平的循环前列腺素，特别是PGE2，维持脚中的导管开放。当婴儿出生时，肺扩张，肺的阻力下降，PGE2水平降低，导管开始关闭，因此血液从肺动脉进入肺。在大多数情况下24小时之内新生儿体内高水平的氧通常使导管关闭。动脉导管未闭(PDA)是指其中导管没有关闭的情况。对于PDA，发病率和致死率直接归因于通过动脉导管的血流量。大部分PDA可以引起肺性高血压、水肿、复发感染，并且如果长期未得到治疗，可以导致充血性心力衰竭。也可以发展形成肺血管梗阻疾病。据估计，如果不治疗，死亡率在20岁时为20％、45岁时为42％，且60岁时为60％。女性比男性形成PDA的比率可能高2-3倍。
PDA可以用药物治疗，如吲哚美辛，它是前列腺素合成阻滞剂，或者可以通过矫正手术治疗PDA。然而，吲哚美辛具有肾局部缺血和肾低灌注的副作用，这在早产儿中导致局部缺血性肾衰竭。EP4表达于胎猪(Bhattacharya，M.等，1999；Circulation 100(16)：1751-6)、胎羊(Bouayad，A.等，2001；Am.J.Physiol.Heart Cir.c Physiol.280(5)；H2342-9)和胎狒狒(Smith G.C.等，2001；J.Cardiovasc.Pharmacol.37(6)：697-704)的动脉导管中。反常的是，EP4敲除小鼠出生后却死于动脉导管的不完全闭合(Nguyen，M.等，1997；Nature，390：78-81)。
EP4受体的一种选择性肽拮抗剂已经用于胎儿动脉导管的治疗(Peri，K.G.等，WO 00/01445和Wright，D.H.等，Am.J Physio.Regul.Integr.Comp.Physio.2001；281(5)：R1343-60)。
前列腺素，特别是PGE2，在肠隐窝细胞增殖中具有重要作用。事实上，在肠息肉中存在可诱导的前列腺素合成酶COX-2，并且存在于结肠瘤中(Shattuck-Brandt，R.L.等，1999；Mol.Carcinog.24(3)：177-87)。COX-2选择性阻滞剂，诸如尼美舒利，用于阻止化学诱导的致结肠癌作用(Jacoby，R.F.等，2000；Cancer Res.60(18)：5040-4)。最近，正如来自EP4-/-小鼠结肠息肉低发病率的推断，由于氧化偶氮甲烷和EP4选择性拮抗剂ONO-AE2-227在氧化偶氮甲烷处理的模型小鼠体内减少异常隐窝灶的效用，已经显示PGE2的作用是由EP4受体介导的(Mutoh，M.等，2002；Cancer Res.62(1)：28-32)。
因此仍有必要研发前列腺素E2受体亚型EP4的选择性肽拮抗剂，并且这些药物对于治疗和预防致结肠癌作用是有用的。
同样也需要治疗终末期肾疾病、急性肾衰竭和在骨质疏松症中阻止骨吸收的其它肾功能不全疾病，以及新生儿中阻止导管闭合疾病(PDA)的方法。
同样还需要治疗诸如骨质疏松、牙疾病以及其它疾病的方法，这些疾病过程中骨丢失是其主要部分。
本发明试图满足这些需求及其它需求。
本发明的说明书提到大量文献，其中的内容此处完全引用作为参考。
发明概述
叙述了前列腺素E2受体亚型EP4的选择性肽拮抗剂。为了治疗诊断为急性或进行性肾衰竭、骨质疏松、牙疾病和动脉导管未闭的病人，或者处于发展为此类疾病的危险之中的病人，这些肽拮抗剂能够用于制备药物组合物。
本发明涉及选择性肽或肽模拟物(peptidomimetic)形式的前列腺素E2受体亚型EP4拮抗剂，它们能够抑制至少一种受体活性的功能性作用。
本发明涉及前列腺素E2受体亚型EP4的选择性肽拮抗剂。
此外，本发明还涉及能够用于治疗和预防致结肠癌作用的前列腺素E2受体亚型EP4的选择性肽拮抗剂。
而且，本发明还涉及含有前列腺素E2受体亚型EP4的选择性肽或肽模拟物拮抗剂的药物组合物，这些药物组合物用于治疗终末期肾疾病、急性肾衰竭和在骨质疏松症中阻止骨吸收的其它肾功能不全疾病，以及新生儿中阻止导管闭合疾病(PDA)。
此外，本发明还涉及选择性EP4拮抗剂，它们用于治疗一些疾病，诸如骨质疏松、牙疾病以及其它主要病程为骨丢失的疾病。
在下文中的详细说明中本发明进一步的范围和应用将变得更加明白。然而，应该理解该详细说明及叙述本发明的优选实施方案仅仅是以举例的方式给出的，但是对于本领域的技术人员，本发明的精髓和范围之内进行的各种变化和改变是显而易见的。
附图简述
由于已经概述了本发明，附图将作为参考，通过举例说明的方式列出本发明优选的实施方案，并且其中：
图1A显示在局部缺血肾病大鼠模型中213.15和相应的衍生物(见表3)对尿流速(表示为μl尿/小时/千克体重)的影响。图1B和1C显示在局部缺血肾病大鼠模型中213.15和相应衍生物(见表3)对60分钟期间内的平均肾小球滤过率(GFR)(从药物注射后的20分钟到80分钟，从去除夹钳后立即开始计时)的影响；
图2A显示在正常比格狗(Beagle)中213.29对GFR的剂量效应。图2B显示在大鼠、犬和小猪中213.29对肾功能参数的最大效应；
图3显示213.29对由PGE2在猪的由U46619(血栓烷A2模拟物)前收缩的下隐静脉环中产生的扩张影响；
图4A显示人血清中213.29的降解曲线。该肽在羧基末端含有2个对血清蛋白酶敏感的赖氨酸。降解导致形成缺乏一个羧基端赖氨酸[213.291]或2个羧基端赖氨酸[213.292]的肽。在本实验条件下，羧基端亮氨酸残基表现出完全抵抗人血清的降解作用。图4B显示在基于细胞的测定中213.29及其代谢物的生物活性。在存在或缺乏213.29和其代谢物213.291和213.292时，用100nM PGE2刺激表达EP4的人HEK293细胞。用放射免疫测定法检测的cAMP水平表示为pmol/105个细胞。
图5显示在猪视黄醛微血管收缩性测定中213.29对其它前列腺素类激素受体(布他前列素-EP2；17-苯基PGE2-EP1；PGF2a-FP；U46619-TP；M&B28767-EP3)的选择性激动剂刺激的收缩反应的影响。
图6A显示在肾动脉阻塞(RAO)模型大鼠中对静脉注射213.29大丸剂(1mg/kg)的反应，通过肾小球滤过率(GFR)、肾血浆流量(RPF)和尿排泄量估计肾功能的改善。作为对照，使用了非诺多泮(0.6μg/kg大丸剂，随后试验期间为0.6μg/kg/小时)。图6B显示RAO模型大鼠中对213.29和非诺多泮反应引起的血尿素氮(脲)和肌酸酐水平(图6A中给出了肾功能参数)(Sham是指以假操作大鼠作为对照)；
图7显示在使用双侧肾动脉钳夹1小时并且qd(一天一次)静脉注射1mg/kg的213.29大丸剂的大鼠中，图形表示的肾组织学(球旁间隙中红细胞外渗和呈现阻塞的肾小管)。结果表明213.29处理显著减少球旁红细胞外渗和肾小管阻塞，这将导致在局部缺血急性肾衰竭大鼠模型中肾功能更好地恢复；
图8显示在使用双侧肾动脉钳夹1小时的动物中，qd(一天一次)和bid(一天两次)施用213.29(静脉注射1mg/kg大丸剂)所引起的通过RPF、GFR和UV-尿流速评价的肾功能的改善；和
图9A显示在急性肾小管坏死大鼠模型(在第一天用17.5mg/kg顺铂腹膜内注射大鼠)第5天时的肾功能参数。到第5天，盐水(Sal)处理大鼠中肾小球滤过率(GFR)、肾血浆流量和尿排泄量降到最低水平；在第5天施用213.29(1mg/kg)改善盐水处理大鼠的尿参数。然而，在第2天时开始用213.29(5mg/kg一天三次)处理大鼠，到第5天时肾功能所有参数几乎都变得正常；肾功能的改善与血尿素氮(BUN)和肌酸酐水平的降低具有相关性。图9B显示顺铂处理大鼠肾组织学的图形说明。213.29处理(5mg/kg一天三次)减少肥大性肾小球和含有阻塞的收集管的数量。
当阅读了下面关于相应附图的优选实施方案的非限制性描述之后，本发明的其它目的、优点和特点将变得更加明白，优选的实施方案仅作为示例性的例子，并不限制本发明的范围。
优选实施方案的描述
为了提供对用于本说明书的术语的清晰和一致的理解，下面给出了大量定义。
如此处所用的术语“激动剂”，可以理解为一种增强EP4至少一方面生物活性的制剂。例如，通过刺激野生型活性和刺激信号转导，或者通过使野生型EP4蛋白质更有效地与其它参与信号转导级联反应的蛋白质相互作用，能够增强EP4生物活性。
如此处所用的术语“拮抗剂”，可以理解为一种抑制EP4至少一方面生物活性的制剂。EP4拮抗剂可以是抑制或降低EP4分子与另一种分子之间的相互作用、或者降低EP4多肽的合成和表达、或者抑制EP4分子生物活性的化合物。拮抗剂可以是诸如EP4显性阴性形式的核酸分子、EP4反义分子、能够与EP4 mRNA特异性相互作用的核酶，或者结合到EP4多肽上的分子(如肽、肽模拟物、抗体、小分子)。
如此处所用的术语“氨基酸”，可以理解为既包括天然存在氨基酸的L型和D型异构体，同时还包括在肽化学中用于制备合成肽模拟物的其它非蛋白质氨基酸。天然存在氨基酸的例子包括，但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸和苏氨酸。非蛋白质氨基酸的例子包括，但不限于正亮氨酸、正缬氨酸、环己基丙氨酸、联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸、以及取代的苯基丙氨酸(由一个或多个取代基取代，取代基包括但不限于烷氧基、卤素和硝基)。β和γ氨基酸也在术语“氨基酸”所包括的范围之内。这些化合物是肽化学领域的技术人员所熟知的。
为了清楚说明的目的，下面给出了通常公认的氨基酸符号：
| 全名 | 3-字母代码 | 1-字母代码 | 全名 | 3-字母代码 | 1-字母代码 |
| 天冬氨酸 | Asp | D | 苏氨酸 | Thr | T |
| 谷氨酸 | Glu | E | 甘氨酸 | Gly | G |
| 赖氨酸 | Lys | K | 丙氨酸 | Ala | A |
| 精氨酸 | Arg | R | 缬氨酸 | Val | V |
| 组氨酸 | His | H | 亮氨酸 | Leu | L |
| 酪氨酸 | Tyr | Y | 异亮氨酸 | Ile | I |
| 半胱氨酸 | Cys | C | 蛋氨酸 | Met | M |
| 天冬酰胺 | Asn | N | 脯氨酸 | Pro | P |
| 谷氨酰胺 | Gln | Q | 苯丙氨酸 | Phe | F |
| 丝氨酸 | Ser | S | 色氨酸 | Trp | W |
如此处所用的术语“极性氨基酸”，可以理解为是指含有不带电荷的相对可溶于水的侧链的任意氨基酸。
如此处所用的术语“疏水氨基酸”，可以理解为是指含有不带电荷的微溶于水的侧链的任意氨基酸。
如此处所用的术语“相关氨基酸”，可以理解为是指最初为天然或合成的α、β或γ取代的氨基酸，这些相关氨基酸能够模仿侧链的功能性(例如芳香族氨基酸、脂肪族氨基酸、带电荷氨基酸、极性氨基酸、H-供体氨基酸、H-受体氨基酸)。取代基的例子包括，但不限于表1和2中所提供的基团。
如此处可替换使用的术语“生物学活性”、“生物活性”或“生物学功能”可以理解为是指由EP4多肽或其任意片段直接或间接执行的功能。EP4的生物学活性包括，但不限于结合到另一个分子上、与其它蛋白质相互作用、诸如通过Gα蛋白质的鸟嘌呤核苷酸结合、钙流动、cAMP合成、磷酸肌醇合成的信号转导中的变化、EP4多肽的内化、与其它细胞内蛋白质或细胞膜上的内陷小窝相互结合。下面叙述了EP4受体的生物学鉴定。
如此处可替换使用的术语“细胞”、“宿主细胞”或“重组宿主细胞”可以理解为不仅是指特殊的细胞，还指所有它的后代。而且可以认为哺乳动物、两栖动物、真菌和细菌来源的细胞均处于这些术语所包括的范围之内。
如此处使用的术语“调节”可以理解为是指上调[即激活作用或刺激作用(如通过激动或增强)]和下调[即抑制或压制(如拮抗、减少或抑制)]。
如此处可替换使用的术语“蛋白质”、“多肽”可以理解为是指基因产物。
如此处使用的术语“肽”可以理解为是指含有至少2个氨基酸并且最大约为50个氨基酸的线性聚合物。氨基酸可以是天然存在的或合成来源的分子。此类分子的例子包括，但不限于L-氨基酸、D-氨基酸，以及包括但不限于非蛋白质氨基酸的天然氨基酸的合成类似物。
如此处使用的术语“肽模拟物”可以理解为是指模拟肽的结构和/或功能特性的分子。本领域的技术人员使用各种方法衍生特定肽的肽模拟物，方法诸如，但不限于：用合成的化学实体、非蛋白质氨基酸类似物取代个别氨基酸、缺失和增加氨基酸、用诸如β转角模拟物的支架结构，或用已知的药效基团替换肽中的一个或多个氨基酸。考虑到潜能、效力，以及比亲本肽更小并且具有更优化的药理学和毒理学特性，衍生肽模拟物的目的就是获得优良的肽分子类似物。
如此处使用的术语“小分子”可以理解为是指其分子量小于大约1kD并且最优选地是小于大约0.4kD的组合物。小分子的例子包括，但不限于核苷酸、氨基酸、肽、肽模拟物、糖类、脂类或其它有机(含碳的)分子。
如此处使用的术语“另一取代基团”可以理解为是指互换表2中所述的5个基团之中的一个。
如此处使用的术语“患者”可以理解为特指人类并包括任意种动物。
本发明涉及包含具有以下通式的肽拮抗剂的组合物：
其中X连接于肽的N-末端并且X选自氢原子、1-3个氨基酸序列和诸如氨基甲酸酯和酰基的保护基团。酰基由选自环己基、苯基、苯甲基以及1-8个碳原子的短直链或支链烷基的疏水部分组成。酰基的具体例子是乙酰基和苯甲酰基；
Y连接于肽的羧基端并且选自：氢原子、1-5个L-赖氨酸残基、磷酸盐、硫酸盐和乙二醇(1-5个残基)；
n是整数，等于9；
R从肽的N-末端开始命名为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9，其中，
R1选自L-(4，4)联苯基和D-(4，4)联苯基；
R2选自CH3、OH和CH2OH；
R3选自CH3、OH和CH2OH；
R4选自苯基、酪氨酰基、苯甲酰基，以及相关的芳香基团；
R5选自CH2COOH、CH2CH2COOH，以及相关的羧酸基团；
R6选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3，以及由1-6个碳原子组成的相关短链脂肪族烷基；
R7选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3，以及由1-6个碳原子组成的相关短链脂肪族烷基；
R8是赖氨酸；并且
R9是赖氨酸。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的肽拮抗剂选自
213.15(bip)tseyeaI(SEQ ID NO：1)；213.19(bip)tseyeaIK(SEQID NO：2)；213.20(bip)tseyegIK(SEQ ID NO：3)；213.21(bip)tseyeaIKK(SEQID NO：4)；213.22(bip)tseyegIKK(SEQ ID NO：5)；213.23(bip)tseyesIK(SEQID NO：6)；213.24(bip)tseyesIKK(SEQ ID NO：7)；213.25(bip)tseyeaK(SEQID NO：8)；213.26(bip)tseyesK(SEQ ID NO：9)；213.27(Bip)tseyeaIKK(SEQID NO：10)；213.28(bip)tseyeaLKK(SEQ ID NO：11)；213.29(Bip)tseyeaLKK(SEQ ID NO：12)；和213.30(bip)tseyeaIGKK(SEQ ID NO：13)，
其中Bip是L-(4，4)-联苯基丙氨酸，而bip是D-(4，4)-联苯基丙氨酸，并且其中D-氨基酸用小写字母表示，而L-氨基酸用大写字母表示。氨基酸是用它们的单一字母代码表示的。
本发明还涉及药物组合物，其含有一种或多种选自所标记的序列SEQID NO：1-13及其肽模拟物的肽拮抗剂以及为了增加肾小球滤过作用和尿排泄量而使用的一种或多种可药用载体或赋形剂。
此外，本发明还涉及含有一种或多种选自所标记的序列SEQ ID NO：1-13及其肽模拟物的肽拮抗剂的药物组合物的用途，用于增加诊断为终末期肾疾病和急性肾衰竭患者的肾小球滤过作用和/或尿排泄量。
此外，本发明还涉及含有一种或多种选自所标记的序列SEQ ID NO：1-13及其肽模拟物的肽拮抗剂的药物组合物的用途，该用途是用于防止患有骨质疏松、牙疾病和癌相关疾病的患者所经历的骨丢失。
而且，本发明还涉及含有一种或多种选自所标记的序列SEQ ID NO：1-13及其肽模拟物的肽拮抗剂的药物组合物的用途，该用途是用于在存在血管未闭的疾病中有效关闭动脉导管。
另外，本发明还涉及含有一种或多种选自所标记的序列SEQ ID NO：1-13及其肽模拟物的肽拮抗剂的药物组合物的用途，该用途是用于预防和治疗诊断为结肠癌或腺瘤息肉的患者。
另外，本发明还涉及在测定中利用本发明的肽或肽模拟物的方法，其包括以下步骤：培养天然或重组表达前列腺素E2受体EP4的细胞或组织；当存在或缺乏已知浓度的所述受体的激动剂时，用一定量的权利要求1的化合物处理所培养的细胞或组织；并测量受体生物活性的一个或多个方面，其中所述方面选自：通过Gα蛋白质的GTP结合和水解、环腺苷一磷酸合成、细胞内钙改变、细胞生长和/或分化、改变的基因表达和平滑肌收缩或扩张。
最后，本发明还涉及在生物测定中一种或多种选自所标记的SEQ IDNO：1-13的肽拮抗剂用于鉴定小分子模拟物的用途。
当然应该理解本发明的肽拮抗剂也能够用于预防前列腺素E2受体EP4拮抗剂被批准使用的医学病症或疾病。
EP4拮抗剂
在本发明中，基于肽213.15(SEQ ID NO：1)的序列，已经合成了一组肽。由于其难溶解性，该种肽作为治疗制剂的潜能受到限制。合成了含有肽213.15各种修饰形式的肽文库，并且以在正常动物和急性肾衰竭大鼠模型中的血清降解性、溶解性和药理学功效和潜能为特征。基于这些分析，鉴定了几种肽，更具体地是如Seq.ID No.2-13列出的肽。
EP4拮抗剂213.15(SEQ ID NO：1)的优化
为了提高本发明肽引导化合物的治疗功效，通过用相关的氨基酸取代一个氨基酸或者通过将一个氨基酸加至肽的羧基端进行了肽的几种修饰。本发明的EP4肽拮抗剂的氨基酸的取代包括但不限于这样的变体，其中多肽中的至少一个氨基酸残基已经由一个不同氨基酸，或者结构相关或者侧链功能性相关(芳香族、脂肪族和带正电荷或负电荷)的氨基酸代替。此类取代优选地是按照以下对氨基酸之间的关系描述进行的。
表1：相关氨基酸的例子
| 残基 取代基Ala Gly；SerArg LysAsn Gln；HisAsp GluCys Ser | 残基 取代基Gln AsnGlu AspGly Ala；ProHis Asn；GlnIle Leu；Val | 残基 取代基Leu Ile；ValLys Arg；Gln；GluMet Leu；Tyr；llePhe Met；Leu；TyrSer Thr | 残基 取代基Thr SerTrp TyrTyr Trp；PheVal Ile；LeuPro Ala；Gly |
如表2中说明的，本发明EP4肽拮抗剂的另一组取代基包括那些已经去除了其中至少一个氨基酸残基并用不同的插入其位置内的残基取代了的基团。
表2：氨基酸之间的关系
| 小的脂肪族、非极性或弱极性残基 Ala，Ser，Thr(Pro，Gly)极性、带负电荷的残基及其酰胺 Asp，Asn，Glu，Gln极性、带正电荷的残基 His，Arg，Lys大的脂肪族、非极性残基 Met，Leu，Ile，Val(Cys)大的芳香族残基 Phe，Tyr，Trp |
表2中放在括弧内的三个氨基酸残基在蛋白质结构中具有特殊的作用。“Gly”是唯一的缺少任何侧链的残基并因此使链具有柔韧性。然而这容易促进形成二级结构而不是α-螺旋结构。“Pro”由于其几何学特性能牢固地束缚链。Pro通常易于促进形成β转角样结构。“Cys”能够参与二硫键形成。
“Tyr”，由于其氢键势能，与“Ser”和“Thr”具有显著的亲缘关系。
本发明EP4肽拮抗剂的任意氨基酸组分都能够用其相应的对映异构体(同一氨基酸但手性相反)进行取代。因此，天然存在的任意L-构型氨基酸可以用其相应的对映异构体，即具有D-构型的氨基酸，所取代。L-构型氨基酸与D-构型氨基酸具有相同的化学结构类型，但具有相反的手性。L-和D-构型通常也称为R-或者S-构型。此外，变化还包括提供化学基团不同空间排列的β-和γ-氨基酸。
除了上述的取代基之外，也能够将提供相似侧链功能性的合成氨基酸导入肽。例如，芳香族氨基酸可以用以下氨基酸所代替：D-或L-萘基丙氨酸、D-或L-苯基甘氨酸、D-或L-2-噻吩基丙氨酸、D-或L- 1-，2-，3-，或4-芘基丙氨酸、D-或L-3-噻吩丙氨酸、D-或L-(2-吡啶基)-丙氨酸、D-或L-(3-吡啶基)-丙氨酸、D-或L-(2-吡嗪基)-丙氨酸、D-或L-(4-异丙基)-苯基甘氨酸、D-(三氟甲基)-苯基甘氨酸、D-(三氟甲基)-苯基丙氨酸、D-对氟苯基丙氨酸、D-或L-对联苯基丙氨酸、D-或L-对甲氧基联苯基丙氨酸、D-或L-2-吲哚(烷基)丙氨酸、以及D-或L-烷基丙氨酸，其中烷基选自取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、己基、丁基、戊基、异丙基、异丁基和异戊基。
非羧酸酯氨基酸能够制成带有负电荷，如由膦酰基或硫酸盐(如-SO3H)氨基酸提供，这些被认为是非限制性的例子。
其它取代物可包括非天然的烷基化氨基酸，这是通过将烷基与任意天然氨基酸结合而获得的。诸如赖氨酸和精氨酸的碱性天然氨基酸可以在氨基(NH2)官能团处进行烷基取代。然而其它取代包括天冬酰胺或谷氨酰胺的腈衍生物(如含有代替CONH2官能团的CN-部分)，和蛋氨酸的亚砜衍生物。此外，肽中任意酰胺键都可以用酮亚甲基、羟乙基、乙基/还原的酰胺、硫代酰胺或颠倒的酰胺部分(如(-C＝O)-CH2-)、(-CHOH)-CH2-)、(CH2-CH2-)、(-C＝S)-NH-)或(-NH-(-C＝O)为(-C＝O)-NH-))。
因此，肽的共价修饰包括于本发明的范围之内。通过将能够与多肽所选择的侧链或末端残基反应的有机衍生剂与多肽的靶向氨基酸残基反应，可以将此类修饰导入EP4肽拮抗剂。以下化学衍生物的例子仅通过阐述方式提供，并不意味着限制本发明的范围。将半胱胺酰残基可以与α-卤代乙酸盐(和相应的酰胺)如2-氯乙酸或氯乙酰胺反应，以提供羧甲基和羧酰胺甲基衍生物。组氨酰残基可以通过与诸如焦碳酸二乙酯化合物反应(如，在pH5.5-7.0时)而衍生化，因为该试剂对组氨酰侧链相对特异。还可以使用溴化对溴苯甲酰甲酯(例如，当反应优选地在0.1M二甲基申酸钠中pH6.0时进行)。赖胺酰和氨基末端残基可以与诸如琥珀酸或其它羧酸酐的化合物反应。用于衍生含α-氨基的残基的其它适宜的试剂包括以下化合物，如亚氨酸酯(如甲基吡啶亚酰胺)；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氢硼化氯；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2，4戊二酮；和转氨酶催化的与乙醛酸的反应。
按照已知的方法步骤，通过与一种或多种常规试剂，如苯乙二醛、2，3-丁二酮、1，2-环己二酮和茚三酮，反应，可以修饰精氨酰残基。因为胍官能团的高pKa，精氨酸残基的衍生化需要在碱性条件下进行反应。而且，这些试剂也可以与赖氨酸的酰胺基反应，同样也与精氨酸∈-氨基基团反应。
酪氨酰残基的特异性修饰本身是众所周知的。具体的且非限制性的例子包括通过与芳香族重氮化合物或四硝基甲烷反应可以将光谱标记导入到酪氨酰残基上。N-乙酰咪唑和四硝基甲烷分别可以用于形成O-乙酰酪氨酰和3-硝基衍生物。
通过与碳化二亚胺(R′-N＝C＝N-R′)，如1-环己基-3-(2-吗啉基-(4-乙基)碳化二亚胺或1-乙基-3-(4-氮阳离子-4，4-二甲基戊基)碳化二亚胺，反应，可以选择性地修饰羧基侧链基团(天冬氨酰或谷氨酰)。而且，通过与铵离子反应可以将天冬氨酰和谷氨酰残基转化为天冬酰胺酰和谷氨酰胺酰。谷氨酰胺酰和天冬酰胺酰可以脱去酰胺基形成相应的谷氨酰和天冬氨酰残基。
本发明的肽的其它修饰可以包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化作用；丝氨酰或苏氨酰残基上羟基的磷酸化作用；赖氨酸、精氨酸和组氨酸的α-氨基的甲基化作用；N-末端酰胺的乙酰化作用；主链酰胺残基的甲基化(或用N-甲基氨基酸取代)，以及在某些情况下进行C-末端羧基的酰胺化，以上是按照本领域已知的方法进行的。
将脂肪酸(C6-C18)共价连接到本发明的肽上赋予肽其它的生物学特性，例如抗蛋白酶水解特性、血浆蛋白结合、血浆半寿期增加，以及细胞内渗透。
上述导向肽的可能的修饰将不应被视为方法范围的限制，也不应被视为利用诸如213.15的导向肽作为模板而被工程化的可能的修饰的限制。由于肽折叠的复杂特性，无论是肽拮抗剂的受体结合构象，还是修饰肽对EP4生物活性的影响都不能用绝对的确定性来预测。因此，本领域的技术人员将容易理解，为了确定生物学活性，修饰的肽应用本发明中所述的或对于普通的技术人员而言本领域熟知的生物测定方法进行测试。测定法的非限制性例子包括受体结合或对结合相应GPCR的配体的调节。根据体外、离体和体内的测定方法，关于GPCRs，更加具体的是关于EP4受体的特定例子对于本领域技术人员是熟知的，并且以附图形式描述所选择的例子并叙述如下。
EP4受体生物测定
利用来自组织或细胞得到的EP4纯化或粗提的制备物，有许多已公开的测定EP4生物活性的方法(无细胞测定法；见下)，其中所述来自组织或细胞的EP4重组表达于异源的细菌、真菌或哺乳动物表达系统。
无细胞测定法可以用于鉴定能够与EP4蛋白质相互作用从而修饰EP4蛋白质活性的化合物。例如，此种化合物能够修饰EP4蛋白质的结构从而影响其活性。无细胞测定法还可以用于鉴定调节EP4蛋白质和EP4结合伴侣之间相互作用的化合物。一个EP4结合伴侣是PGE2。在一个优选的实施方案中，用于鉴定此类化合物的无细胞测定法基本上由含有缓冲溶液、EP4蛋白质、EP4结合伴侣和测试化合物的混合物组成。例如测试化合物可以是肽、肽模拟物、小分子和核酸。为了检测，可以用诸如放射性核素的特异标记物、荧光化合物或酶标记结合伴侣。在孵育步骤和洗涤步骤之后，通过测定标记物的水平能够检测测试化合物与EP4蛋白质之间的相互作用。相对于缺乏测试化合物时的相互作用而言，当存在测试化合物时，EP4和EP4结合蛋白质的相互作用具有统计学意义的显著改变(增强或抑制)，这表明测试化合物对于EP4生物活性具有潜在的激动作用(模拟物或增效剂)或拮抗作用(抑制剂)。用闪烁分光光度测定法计数用放射性同位素标记的样本并定量。结合配体能够被结合于诸如乙酰胆碱酯酶的酶上，并通过酶测定法定量所结合的EP4结合伴侣。
无细胞测定法也能够用于鉴定与EP4蛋白质相互作用并调节EP4蛋白质活性的化合物。因此，在一个实施方案中，EP4蛋白质与测试化合物相接触，并监测EP4蛋白质的生物活性。无细胞测定法中EP4蛋白质的生物活性包括，但不限于GTP结合、GTP水解、Gα蛋白质解离、腺苷酸环化酶活化、磷脂酶(A2、β、γ和D同工型)活化、磷脂水解和cAMP合成。测定GPCR蛋白质生物活性改变的方法是本领域技术人员熟知的。
基于细胞的EP4生物活性测定法
EP4生物活性也能够利用完整细菌、真菌、两栖类动物或哺乳动物细胞进行测定(见下述的基于细胞的测定法)，其中EP4蛋白质作为天然蛋白质或作为融合蛋白质(例如连接于抗体表位标签、绿色荧光蛋白、Gα或β抑制蛋白的EP4)重组表达。融合蛋白质比天然蛋白质具有某些优点；融合蛋白质能够提供细胞、组织或有机体内EP4多肽或EP4生物活性的直接检测。表位(FLAG、HA、多聚HIS、c-myc等)标记的EP4能够用于通过免疫化学染色法跟踪细胞和组织内的蛋白质，并且有助于通过免疫亲和层析法分离纯的或基本上纯的EP4蛋白质。绿色荧光蛋白(GFP)融合于EP4蛋白质能够用于在活的或固定的细胞内定位和跟踪EP4的运动，例如EP4与其它细胞蛋白质聚合或结合，在内吞小泡中的内化、运输、降解。EP4与GFP和萤光素酶融合能够用于研究和监测二聚体和寡聚体的形成以及与其它信号分子的关系。EP4-Gα蛋白质融合能够用于通过G蛋白对激动剂或拮抗剂的反应来测定GTP结合和水解，并且这些本领域技术人员熟知的方法被用于筛选和/或测试激动剂或拮抗剂活性小分子化合物文库。这些实例用于进行阐明，但不试图限制潜在的融合伴侣以及它们在基础和应用科学研究中的用途。
例如，基于细胞的测定法能够用于鉴定例如化合物，这些化合物可以调节EP4蛋白质生物活性和EP4基因的表达或那些由于EP4蛋白质生物活性增加或降低而受到诱导或抑制的基因的表达。因此，在一个实施方案中，当存在或缺乏天然或合成EP4激动剂/拮抗剂时，用测试化合物孵育能够产生EP4的细胞，并测定EP4生物活性。将所得到的EP4生物活性的改变与对照的没有与测试化合物相接触的产EP4细胞相比较。这些测定用于评价调节EP4生物活性的测试化合物的潜能、亲和性和作用。
治疗方法
本发明提供了预防和治疗诊断为尿排泄量降低和急性或慢性肾功能缺损患者的方法。预防药剂的施用应先于EP4异常症状特性临床表现的出现，从而预防医学病症及其结果或者，作为选择，延迟其病情发展。一般而言，预防或治疗方法包括将治疗有效量的EP4拮抗剂施用于需要其的受试者。如本发明中所述，适当的EP4拮抗剂及其衍生物的例子包括，但不限于肽、肽模拟物和小分子模拟物。
对于以尿排泄量降低、血尿素氮(BUN)和肌酸酐水平增加为特征的人肾功能不全性失调的治疗，从肾病动物模型获得了支持本发明EP4拮抗剂及其衍生物的治疗用途的数据。由于不良肾脏灌注继发的局部缺血或者由于放射造影剂、抗肿瘤药、抗生素、免疫抑制剂和重金属介导的肾毒性刺激，可以在急性肾衰竭中引起肾功能不全。已经充分描述了通过双侧肾动脉阻塞(局部缺血肾病)或顺铂注射(急性肾小管坏死)产生的肾功能不全的两个大鼠模型，并且显示出与人类患者所经历的肾损伤相似(见综述Lieberthal，W.，Nigam，S.K.(2000)；Am.J.Physio.Renal.Physiol.278(1)：F1-F12)。两个大鼠模型都用于阐明本发明的EP4拮抗剂及其衍生物对于改善肾损伤和肾功能的有效性。其中关于本发明的EP4拮抗剂及其衍生物的用途提供了几个例子，在大鼠、犬和猪中显示出肾小球滤过作用、肾血流量和尿排泄量增加。基于受体序列及其组织分布的相似性，可以期望本发明EP4拮抗剂在不同物种(大鼠、犬和猪)中证明的药理学功效也可以延伸到人类受试者。
EP4拮抗剂的药物制品
本发明EP4拮抗剂的毒性和治疗功效，如LD50(50％种群的致死剂量)和ED50(50％种群中的治疗有效剂量)，在实验动物中能够通过标准的药学方法来测定。毒性和治疗效应之间的剂量比率已知为治疗指数，并且该比率可以表示为LD50/ED50比率。治疗指数大的化合物是优选的。此类化合物的剂量优选地为在包括ED50但具有很小或无毒性的循环浓度范围之内。依赖于所使用的药剂形式和施用途径，剂量可以在该范围之内变化。为了得到包括体外和离体测定法和动物研究中测定的IC50(获得症状50％抑制作用的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围，动物模型中的剂量可以公式化。然后此信息能够用于更精确地决定在人类中的有用剂量。例如，通过高效液相色谱结合质谱(HPLC-MS)，能够测定EP4拮抗剂的血浆水平。EP4拮抗剂的有效剂量可以是0.01微克-100mg/kg，并且由施用途径、药物制剂和递送模式而决定。
本发明将通过以下非限制性实施例进行更加详细的说明。
实施例1
肽的化学合成
基于213.15(SEQ ID NO：1)的结构，利用F-moc化学和固相多肽合成法合成了几条肽。这些肽的结构列于表3(SEQ ID NO：2-13)。通过HPLC和质谱估计这些肽三氟乙酸盐的纯度。通过参考以下的论文：“
固相肽合 成”，Stewart和Young，W.H.Freeman Co.San Francisco，1969；“
蛋白 质”Erikson和Merrifield，Vol.2.(Neurath和Hill编辑)，Academic Press，New York.1976，将会更好地理解常规合成方法。肽在水中的溶解度也列于表3。
实施例2
在局部缺血肾病大鼠模型中213.15衍生物
对肾小球滤过作用和尿排泄量的影响
肾动脉双侧钳夹30-60分钟导致肾的重灌注和相关的后遗症，如肾小球滤过率、尿排泄量急剧降低和肾小管细胞死亡。该模型再现了人类少尿性肾衰竭的一些重要后果。测定了各种213.15衍生物在恢复肾损伤方面的功效。
局部缺血肾病模型
将斯普拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠(250-300g)麻痹并颈静脉插管用肽或盐水输注。此外，颈动脉也进行插管以用血压传感器(Gould)测定动脉血压并收集血样。膀胱插管以收集尿液。导管插入后，开始输注(1.6ml/小时)[3H]菊粉(8μCi/小时)、[14C]对氨基马尿酸(0.8μCi/小时)和麻醉剂(氯胺酮和甲苯噻嗪；9∶1 w∶w；0.095ml/ml)的混合物。允许动物继续安定40分钟。在10分钟的期间内收集2份尿样，(40-50分钟，和50-60分钟)以估计基础GFR的稳定性。分别在45和55分钟时收集血样。然后将左侧和右侧肾动脉钳夹60分钟以诱导急性肾缺血。缺血期之后，用肽213.19-213.30(1mg/kg静脉注射大丸剂)或盐水，通过颈静脉处理动物。然后在接下来的2小时期间内每20分钟收集一次血和尿样本。在不同的时间检测肾小球滤过率(GFR)和尿流速(通过[3H]菊粉法测定)，以及肾血浆流量(通过[14C]对氨基马尿酸法测定)，并且将60分钟(药物施用后20-80分钟)期间内的数值进行平均。
表3：基于213.15结构合成的肽库
| 序列ID号 | 肽号 | 序列(N-C)§ | 溶解度(mg/ml)* |
| 1 | 213.15 | (bip)tseyeaI | 0.2 |
| 2 | 213.19 | (bip)tseyeaIK | 2.8 |
| 3 | 213.20 | (bip)tseyegIK | 1.15 |
| 4 | 213.21 | (bip)tseyeaIKK | 24.5 |
| 5 | 213.22 | (bip)tseyegIKK | 24.5 |
| 6 | 213.23 | (bip)tseyesIK | 13.0 |
| 7 | 213.24 | (bip)tseyesIKK | 23.5 |
| 8 | 213.25 | (bip)tseyeaK | 6.0 |
| 9 | 213.26 | (bip)tseyesK | 8.0 |
| 10 | 213.27 | (Bip)tseyeaIKK | 23.0 |
| 11 | 213.28 | (bip)tseyeaLKK | 20.0 |
| 12 | 213.29 | (Bip)tseyeaLKK | 15.6 |
| 13 | 213.30 | (bip)tseyeaIGKK | 16.0 |
§大写字母表示L-氨基酸；小写字母表示D-氨基酸；bip：D-(4，4)联苯基丙氨酸；Bip：L-(4，4)联苯基丙氨酸。*溶解度是在水中测定的。
尿流速(图1A)和GFR(图1B)的结果表示为药物施用20分钟后开始的60分钟期间内的平均尿流速和平均GFR。尿排泄量功效的顺序测定为：213.15＞213.19≥213.21；其它肽功效与213.15相似。同样，213.19和213.21还表现出GFR增加。而其它肽没有观察到GFR增加。在引起GFR、尿流速和肾血浆流量增加方面，肽213.19和213.21始终优于其它肽。
基于213.21的结构，合成了另外4个类似物，213.27-213.30，并在肾动脉阻塞大鼠模型中进行测试。GFR的结果(注射药物20分钟后开始并在60分钟期间内平均)显示于图1C。为了比较，213.15和213.21也包括于该图中。与213.15相比，松开肾动脉钳夹后40分钟的期间，213.28和213.29增加GFR 4和5倍。所测试的化合物中，发现更加易溶的213.28和213.29(表3)比亲本化合物213.15更加有效。
实施例3
在正常大鼠、犬和小猪中213.29对肾功能的剂量效应
在麻痹的雌性比格狗(Beagle)中测试的213.29(1、2、3、4、5、10mg/kg静脉注射丸剂)的剂量效应。驯化至少一周之后，禁食一整夜，通过静脉注射硫喷妥(5mg/Kg)麻醉每只动物；在存在异氟烷条件下维持感觉缺失状态。保持动物温暖并每15分钟监测一次体温。安装了用于监测血压的颈动脉导管和收集尿液的尿道导管。开始持续输注含有总剂量为0.05mCi[3H]菊粉和0.005mCi[14C]对氨基马尿酸(PAH)的盐水(10mL/kg/h)，充分输注5小时。每10分钟收集一次尿样。在每个10分钟期间的中间，收集血样。用放射性同位素标记物平衡60分钟后，通过头静脉静脉内注射渐增剂量的213.29。
用闪烁光谱测定法检测血和尿样本(n＝30/犬)中的放射性。研究的结果显示于图2A。在正常犬中存在4mg/kg 213.29时观察到急剧和最大的GFR和尿流量增加。图2B另外显示了在大鼠和小猪中进行的相似研究的结果。观察到GFR、尿流量和肾血浆流量最大效应的剂量显示于图2B(n＝动物数)的插图中。结果表明213.29以非物种依赖方式引起增加的肾灌注、提高的GFR和增加的尿排泄量。这些结果暗示213.29在增加人类肾灌注、GFR和尿流量方面将是有效的。
实施例4
213.29对PGE2诱导的猪下隐静脉环扩张的影响动物
按照St.-Justine医院研究中心的动物保护委员会认可的协议，约克郡小猪(2-4天龄)用于本研究。简而言之，用氟烷(1.5％)麻醉动物，取出低位外部隐静脉并放置于冷的三羧酸循环缓冲液(pH7.4)中，缓冲液中含有以下成分(mM)：NaCl 120、KCl 4.5、CaCl2 2.5、MgSO4 1.0、NaHCO3 27、KH2PO4 1.0、葡萄糖10，其中加入了1.5U/ml肝素。
器官浴测定法
将隐静脉的无关组织去除干净并将其切成4mm的环，这些环被放置于含有三羧酸循环缓冲液的不同的套管器官浴池(15ml；Radnoti Glass，Monrovia，CA)中并维持在37℃。用O2/CO2混合物(95/5)使溶液起泡。在每组实验中，使用8个环(每组使用隐静脉4个)并且用频繁洗涤和张力调整使得在2.0克被动张力下平衡60分钟。通过压力置换传感器测量张力并使用Work Bench软件将其记录于计算机化的数据采集系统(两者均来自Kent Scientific，Litchfield，CT)。
实验步骤
低位外部隐静脉对PGE2的血管扩张反应显示出是由EP2(30％)和EP4(70％)的刺激引起的。最初用U46619(2×10-7M)(血栓烷A2模拟物)诱发组织，它可诱导张力增加1.5-2.0克。去除不反应的环。当对U46619的反应达到稳态，加入制剂。当没有观察到对制剂的反应时，允许30分钟的期间以确保制剂在组织中完全地分布。然后，当存在或缺乏每种测试药物时，得到对PGE2(10-10-10-6M)的剂量反应曲线。
结果，2-8组实验的平均值，显示于图3。结果表示为当存在1μM肽时，在用1μM U46619(血栓烷A2模拟物)预处理的猪下隐静脉环中由1μMPGE2产生的扩张的恢复百分比。在该组织中，213.29恢复大约50％PGE2的扩张效应。
实施例5
人血清中213.29的稳定性和代谢物的生物学活性
213.29肽含有可能对血清蛋白酶作用敏感的L-氨基酸。为了了解213.29降解产物的特性，37℃时将小等份肽(100μg)在人血清(0.5ml)中孵育不同的时间阶段。用三氟醋酸(0.24ml；1M)猝灭反应，额外加入TFA(0.25ml；0.05％)后在冰上孵育10分钟，并离心沉淀絮状物。在SepPak C18柱子上通过固相抽提纯化上清液。用含80％乙腈的0.05％TFA洗脱肽并将洗脱液冷冻干燥。然后将肽重新溶解于醋酸(400μl 0.1N)并在C18柱子上通过反相HPLC进行分离。收集含有级分的峰并通过MALDI-TOF测定肽片段的质量。
图4A显示了213.29随时间的降解，以及缺乏一个羧基末端赖氨酸的代谢产物之一(213.291)的出现(图4B)。由于半寿期＜2分钟，会迅速地清除。在本实验中没有观察到第二个代谢物，213.292(图4B)，该代谢物是在降解反应中缓慢出现。
为了测试是否代谢物也具有生物学活性，在存在100nM PGE2时，用重组表达人EP4受体的HEK293细胞孵育肽213.29、213.291和213.292。用放射免疫测定法检测cAMP水平并将结果图示于图4B。这些肽自身不引发对受体的刺激作用，但20-30％抑制PGE2刺激的cAMP合成。
实施例6
213.29对前列腺素类激素受体EP4拮抗作用的选择性
为了证明213.29不影响其它前列腺素类激素受体的生物学反应，将前列腺素类激素的选择性配体(布他前列素-EP2；17-苯基PGE2-EP1；PGF2a-FP；U46619-TP；M和B28767-EP3)用于以前已叙述并验证了的猪视网膜血管缩窄的离体测定(Li，D.Y.，Abran，D.，Peri，K.G.，Varma，D.R.，Chemtob，S.(1996)；J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1)：370-7)。由于在围产期高水平循环前列腺素的下调作用，在新生儿脉管系统中前列腺素类激素受体密度最低，因此用前列腺素合酶阻断剂，布洛芬(30mg/Kg体重/8小时到24小时)处理新生猪以增加受体的密度及其血管收缩作用。
方法
为了制备视杯(eyecup)，在锯状缘后面3-4mm处切一个环状切口，通过视网膜极微操作去除里面的部分和玻璃体。用针将剩余的视杯固定于含有20ml三羧酸循环缓冲液(pH7.35-7.45)的20ml组织浴池的蜡基底上，并用21％的氧和5％二氧化碳在37℃平衡。允许标本稳定30分钟。
在浸浴液中加入213.29(10μM)，5分钟之后加入0.1μM的配体。用架在解剖显微镜(Zeiss M 400)上的电视摄像机记录外部血管直径，并且用数字图像分析器(Sigma扫描软件，Jandel Scientific，Corte Madera，CA)定量反应。先记录血管直径，并且在局部施用激动剂后5分钟时记录血管直径。每个测定重复三次并且显示＜1％的变化性。如图5所示，213.29不影响前列腺素类激素受体的受体选择性激动剂的收缩或扩张反应。因此，213.29表现出对前列腺素类激素受体EP4的高度选择性。
实施例7
局部缺血肾病大鼠模型中213.29与非诺多泮在改善肾功能方面的比较
非诺多泮是多巴胺受体亚型1激动剂，并且在有限的临床和动物研究中已经表明可增加尿排泄量(Singer，I.和Epstein，M.1998；Am.J.KidneyDis.31(5)：743-55)。比较了局部缺血肾病大鼠模型(描述于实施例2)中非诺多泮和213.29在改善肾功能方面的功效。213.29以1mg/kg静脉注射丸剂给药，而非诺多泮以0.6μg/kg静脉注射丸剂给药，然后在试验期间维持0.6μg/kg/h给药。如图6A中所示，非诺多泮和213.29增加尿排泄量到相似的程度，但是仅213.29能够显著地提高肾灌注和GFR。72小时之后测量血尿素氮(BUN)和血清肌酸酐水平，并且如图6B所示，非诺多泮和213.29在降低BUN和肌酸酐水平方面具有相等的效用。
实施例8
在患有肾衰竭的大鼠(局部缺血肾病大鼠模型)中施用213.29的保护
作用
松开肾动脉夹钳并定量给药之后24小时或72小时收集用于实施例7的动物的肾。进行切片的组织学检查。
如图7所示，作为213.29处理的结果，显示出球旁外渗的肾小球的数量显著地降低。同样，213.29也显著降低含有细胞碎片的集合管的数量。这些结果表明了213.29在改善肾功能和防止局部缺血刺激引发的超微结构损伤方面的用途。
实施例9
由于双侧肾动脉夹钳引起的患有肾衰竭大鼠中每天一次或两次施用
213.29的作用
为了确定是否增加213.29施用频率在大鼠RAO模型中对于肾功能具有有利的作用，一天一次(qd)或两次(bid)静脉注射1mg/kg 213.29，并比较第1天和第5天时的肾功能。所得到的结果显示于图8。到第4天时，每天一次(qd)或每天两次(bid)施用213.29，肾小球滤过率(GFR)、肾血浆流量(RPF)和尿流速(UV)上升至相同的程度。然而，当药物一天施用两次而不是一天一次时，在第1天时这些肾功能参数显示出急剧上升。因此在肾功能不全情况下，结合药物药代动力学的213.29频繁定量给药可以改善肾功能。
实施例10
由于顺铂引起的患有急性肾小管坏死和肾衰竭大鼠中213.29施用的功
效
急性肾小管坏死和肾衰竭是使用放射性造影剂、致瘤化合物和抗生素的直接结果。顺铂诱导的急性肾小管坏死大鼠模型显示出可重现人类疾病的许多特征[Lieberthal，W.，Nigam，S.K.(2000)；Am.J Physiol.Renal.Physiol.278(1)：F1-F12]。
顺铂诱导的急性肾小管坏死大鼠模型
在第1天时，通过给斯普拉格-道利雄性大鼠注射17.5mg/kg顺铂诱导急性肾小管坏死。到第5天时，肾功能参数，即GFR、RPF和UV，急剧下降到可以忽略的量(图9A中的Sal[盐水]柱)。这之后在顺铂处理的大鼠中呈现50％死亡率。到第5天时，血尿素氮(BUN)和肌酸酐水平急剧上升。
为了确定在这些情况下213.29是否仍然有用，在第5天时以1mg/kg静脉注射大鼠后进行肾功能测试。如图9A中所示，与盐水处理大鼠相比，GFR、RPF和UV急剧上升。当从第2天开始并持续至第5天以5mg/kg一天三次(tid)注射该化合物时，肾功能参数达到在正常健康大鼠中所见的水平(图9A)。血尿素氮和肌酸酐水平也都如预期的那样下降。
在两个肾功能不全大鼠模型(作为重现由局部缺血和肾毒素引起的人急性肾衰竭重要特征的模型已经被文献[Lieberthal，W.，Nigam，S.K.(2000)；Am.J.Physiol.Renal.Physiol.278(1)：F1-F12]很好地证实并接受)中获得的结果表明213.29及其衍生物改善肾功能并提供保护以防肾损伤恶化。因此在人急性肾衰竭和慢性肾功能不全病例中，这些化合物能够用作治疗剂。
尽管在上文中通过其优选的实施方案已经叙述了本发明，但可不偏离如后附权利要求中所定义的本主题发明的精髓和本质而对其进行改变。
Claims (35)
1.具有下面通式的前列腺素E2受体EP4的肽拮抗剂：
其中，
X选自氢原子、1-3个氨基酸序列，和诸如氨基甲酸酯基团和酰基的保护基团；
Y选自氢原子、1-5个L-赖氨酸残基、磷酸盐、硫酸盐和1-5个乙二醇残基；
N是等于9的整数；
R选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9；
其中：
R1选自L-(4，4)联苯基和D-(4，4)联苯基；
R2选自CH3、OH和CH2OH；
R3选自CH3、OH和CH2OH；
R4选自苯基、酪氨酰基、苯甲酰基和相关的芳香族基团；
R5选自CH2COOH、CH2CH2COOH和相关的羧酸基团；
R6选自CH3、CH2CH3和相关的含有1-6个碳原子的短链脂肪族基团；
R7选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和相关的含有1-6个碳原子的短链脂肪族基团；
R8是赖氨酸；并且
R9是赖氨酸。
2.如权利要求1中所述的肽拮抗剂，其中酰基由选自环己基、苯基、苯甲基以及含有1-8个碳原子的短直链和支链烷基的疏水部分组成。
3.如权利要求2中所述的肽拮抗剂，其中酰基是乙酰基。
4.如权利要求2中所述的肽拮抗剂，其中酰基是苯甲酰基。
5.如权利要求1-4中所述的肽拮抗剂，其可抑制前列腺素E2受体EP4的生物活性。
6.如权利要求5中所述的肽拮抗剂的肽模拟物，其可抑制前列腺素E2受体EP4的生物活性。
7.药物组合物，其包含从大约0.1-大约100mg如权利要求5中所述的肽拮抗剂。
8.药物组合物，其包含从大约0.1-大约100mg如权利要求6中所述的肽模拟物。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有肾终末期疾病的患者。
10.如权利要求7或8所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有急性肾衰竭的患者。
11.如权利要求7或8所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有肾功能不全的患者。
12.如权利要求9-11中任意一项所述的药物组合物的用途，用于增强肾小球滤过作用。
13.如权利要求12所述的药物组合物的用途，用于增加尿排泄量。
14.如权利要求7或8所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有动脉导管未闭的患者。
15.如权利要求14中所述的药物组合物的用途，用于关闭动脉导管。
16.如权利要求2中所述的肽拮抗剂，其选自
213.15(bip)tseyeal(SEQ ID NO：1)，213.19
(bip)tseyealK(SEQ ID NO：2)，213.20(bip)tseyeglK(SEQ ID NO：3)，
213.21(bip)tseyealKK(SEQ ID NO：4)，213.22(bip)tseyeglKK(SEQ ID NO：5)，
213.23(bip)tseyeslK(SeEQ ID NO：6)，213.24(bip)tseyeslKK(SEQ ID NO：7)，
213.25(bip)tseyeaK(SEQ ID NO：8)，213.26(bip)tseyesK(SEQ ID NO：9)，213.27
(Bip)tseyealKK(SEQ ID NO：10)，213.28(bip)tseyeaLKK(SEQ ID NO：11)，213.29
(Bip)tseyeaLKK(SEQ ID NO：12)和213.30(bip)tseyealGKK(SEQ ID NO：13)，
其中Bip是L-(4，4)联苯基丙氨酸且bip是D-(4，4)联苯基丙氨酸，并且其中D-氨基酸用小写字母表示而L-氨基酸用大写字母表示。
17.如权利要求16中所述的肽拮抗剂，其可抑制前列腺素E2受体EP4的生物活性。
18.权利要求17的肽拮抗剂的肽模拟物，其可抑制前列腺素E2受体EP4的生物活性。
19.药物组合物，其包含大约0.1-大约100mg权利要求17的肽拮抗剂。
20.药物组合物，其包含大约0.1-大约100mg权利要求18的肽模拟物。
21.如权利要求19或20中所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有肾终末期疾病的患者。
22.如权利要求19或20中所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有急性肾衰竭的患者。
23.如权利要求19或20中所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有肾功能不全的患者。
24.如权利要求21至23中任意一项所述的药物组合物的用途，用于增强肾小球滤过作用。
25.如权利要求24中所述的药物组合物的用途，用于增加尿排泄量。
26.如权利要求19或20中所述的药物组合物的用途，用于治疗诊断患有动脉导管未闭的患者。
27.如权利要求26中所述的药物组合物的用途，用于关闭动脉导管。
28.在测定中利用如权利要求5所述的肽的方法，其中所述测定包括步骤：a)培养天然或重组表达前列腺素E2受体EP4的细胞或组织；b)当存在或缺乏已知浓度的所述受体激动剂时，用一定量权利要求1的化合物处理所述的培养细胞或组织；c)测定所述受体生物活性的一个或多个方面，其中所述的方面选自：通过Gα蛋白质的GTP结合和水解、环腺苷一磷酸合成、细胞内钙变化、细胞生长和/或分化、基因表达改变以及平滑肌收缩或扩张。
29.在测定中利用如权利要求6所述的肽模拟物的方法，其中所述测定包括步骤：a)培养天然或重组表达前列腺素E2受体EP4的细胞或组织；b)当存在或缺乏已知浓度的所述受体激动剂时，用一定量权利要求6的化合物处理所述的培养细胞或组织；c)测定所述受体生物活性的一个或多个方面，其中所述的方面选自通过Gα蛋白质的GTP结合和水解、环腺苷一磷酸合成、细胞内钙变化、细胞生长和/或分化、基因表达改变以及平滑肌收缩或扩张。
30.含有权利要求2或16所述的肽的用于测定前列腺素E2受体EP4生物活性的试剂盒，其中所述肽是用标记物标记的，所述标记物选自：放射性同位素、生物素或酶。
31.含有权利要求6或17所述的肽模拟物的用于测定前列腺素E2受体EP4生物活性的试剂盒，其中所述肽是用标记物标记的，所述标记物选自：放射性同位素、生物素或酶。
32.权利要求1的肽拮抗剂用于制备治疗肾终末期疾病的药物的用途，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1所述的肽。
33.权利要求1的肽拮抗剂用于制备治疗急性肾衰竭的药物的用途，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1所述的肽。
34.权利要求1的肽拮抗剂用于制备治疗肾功能不全的药物的用途，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1所述的肽。
35.权利要求1的肽拮抗剂用于制备治疗动脉导管未闭的药物的用途，其中所述药物包含治疗有效量的权利要求1所述的肽。
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