JP2019518714A - タクロリムスのコンジュゲート、その組成物およびその使用 - Google Patents

タクロリムスのコンジュゲート、その組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）（ＦＫ−５０６およびアスコマイシンを含むコンジュゲートが含まれるが、これに限定されない）が含まれる。他の実施形態は、本発明の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明のさらに他の実施形態は、例えば、一定の疾患を処置するための本発明の化合物を使用した組成物を含む。いくつかの実施形態は、投与および処置のために（例えば、組成物または薬学的組成物において）本発明の化合物を使用する方法を含む。さらなる実施形態は、本発明の化合物を作製する方法を含む。本発明のさらなる実施形態も本明細書中で論じる。

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０１６年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／３１２，７５１号に対する利益を主張し、これは、その全体が本明細書に参考として援用される。
背景
タクロリムス（ＦＫ−５０６としても公知）は、免疫抑制剤として作用することができる。これにより、ＦＫ−５０６にはいくらか医学的に利用されてきた。ＦＫ−５０６は、時折、意図しない副作用（例えば、腎臓機能障害、高血圧症、振戦、消化不良、腹痛、悪心、頭痛、および下痢が含まれる）を生じ得る。ＦＫ−５０６は疎水性であり、時折、投与が困難であり得る。本発明のある特定の実施形態は、上記で論じた１つまたは複数の欠陥に取り組むことができる。
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）（ＦＫ−５０６および類似の化合物を含むコンジュゲートが含まれるが、これに限定されない）が含まれる。他の実施形態は、本発明の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明のさらに他の実施形態は、例えば、一定の疾患を処置するための本発明の化合物を使用した組成物を含む。いくつかの実施形態は、投与および処置のために（例えば、組成物または薬学的組成物において）本発明の化合物を使用する方法を含む。さらなる実施形態は、本発明の化合物を作製する方法を含む。本発明のさらなる実施形態も本明細書中で論じる。
概要
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）
（式中、
−Ｒ１は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルノイック（ａｌｋｙｌｎｏｉｃ）、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、またはＣ１〜Ｃ３アクロキシ（ａｋｌｏｘｙ）であり；
−Ｒ２は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルノイック、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、またはＣ１〜Ｃ３アクロキシであり；
−Ｘは、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１２共役環式炭化水素または
であり、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、且つＨであるか、置換または非置換の、分岐または非分岐の２価のＣ１〜Ｃ１１アルキルであり；
−ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
−ｍは、１、２、３、４、または５であり；
−Ｙは、約３０個以下のアミノ酸のアミノ酸配列であり；
−Ｚは、ターゲティングアミノ酸配列、安定化アミノ酸配列、またはこれらの両方である）から選択される化合物、その塩、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、および誘導体を含む。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アリル、エチル、メチル、またはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アリル、エチル、メチル、またはＯＨである。なお別の実施形態では、Ｘは２価のベンゼンまたは２価の置換または非置換のＣ４〜Ｃ１２共役環式炭化水素である。一部の実施形態では、Ｘは、非置換のＣ１または
であり、Ｒ３およびＲ４が、同じであっても異なってもよく、且つ、Ｈまたは非置換の分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態では、ｎは０または１である。他方、一部の実施形態では、ｍは１または２である。別の実施形態では、Ｙ中のアミノ酸の数は約２〜約３０、約４〜約２０、約５〜約１７、または約７〜約１５である。ある特定の例では、Ｙ中のＤ−アミノ酸の百分率は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下、または約７５％以下である。別の実施形態では、Ｙ中のＬ−アミノ酸の百分率は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下、または約７５％以下であり得る。さらなる実施形態は、Ｙが２、３、４、または５個の連続するＬ−アミノ酸を有するか、２、３、４、または５個の連続するＤ−アミノ酸を有する場合を含む。別の実施形態では、Ｙ中の少なくともいくつかの連続するアミノ酸が、Ｄ型とＬ型が交互に並んでいる。さらに別の実施形態は、Ｙが自己アセンブリしないか、二次構造を有する場合を含む。ある特定の実施形態では、Ｙは、ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、またはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｚは約２５００個以下のアミノ酸であるか、Ｚの分子質量が約３００，０００以下であるか、その両方である。なお別の実施形態では、Ｚは、タンパク質、変異タンパク質、該タンパク質のフラグメント、または該変異タンパク質のフラグメントである。さらに別の実施形態では、Ｚは、炎症に関連する細胞、臓器、またはその組み合わせを標的にする。別の実施形態は、Ｚが、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、活性化Ｔ細胞、分化Ｔ細胞、エフェクター細胞、移植された臓器、超急性拒絶を受けている臓器、急性拒絶を受けている臓器、慢性拒絶を受けている臓器、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、炎症に関連する臓器、組織、もしくは細胞、炎症を生じている臓器もしくは組織、またはその組み合わせを標的にする場合を含む。別の実施形態では、Ｚは、移植された臓器、超急性拒絶を受けている臓器、急性拒絶を受けている臓器、慢性拒絶を受けている臓器、またはその組み合わせを標的にする。さらに別の実施形態では、Ｚは、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、またはその組み合わせを標的にする。そして一部の実施形態は、Ｚが、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、またはその組み合わせを標的にし、該自己免疫疾患が、関節炎、骨関節炎、または関節リウマチである場合を含む。別の実施形態では、Ｚは、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、ボンベシン、ボンベシンアナログ、抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｔ細胞を標的にするポリクローナル抗体、Ｔ細胞を標的にするモノクローナル抗体、血管接着タンパク質１を標的にするポリクローナル抗体、血管接着タンパク質１を標的にするモノクローナル抗体、炎症性内皮細胞を標的にするペプチド、インテグリンαｖβ３を標的にするペプチド、マウスベースの抗体、ベシレソマブ、ファノレソマブ、スレソマブ、抗菌ペプチド、ヒトラクトフェリン、ユビキシジン、ユビキシジン２９−４１ペプチドフラグメント、ヒト好中球ペプチド１〜３、アネキシン−Ｖ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＴＮＦαに対するモノクローナル抗体、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤ４に対するモノクローナル抗体、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、ＣＤ３に対するモノクローナル抗体、ＫＪ１−２６モノクローナル抗体、トランスフェリン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、操作されたアルブミン、その変異体、またはそのフラグメントである。一部の実施形態では、Ｚは、ＢＳＡ、ＨＳＡ、またはトランスフェリンである。別の実施形態では、Ｚは安定化アミノ酸配列を含む。一部の例では、ターゲティングアミノ酸配列は安定化アミノ酸配列と重複するか、ターゲティングアミノ酸配列は安定化アミノ酸配列を含むか、ターゲティングアミノ酸配列は安定化アミノ酸配列と同一であるか、ターゲティングアミノ酸配列は安定化アミノ酸配列と重複しない。一部の実施形態では、安定化アミノ酸配列は、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、操作されたアルブミン、カゼイン、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、α−２−マクログロビン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノネクチン、リパーゼ、その変異体、またはそのフラグメントである。別の実施形態では、安定化アミノ酸配列は、ＢＳＡまたはＨＳＡである。
一部の例では、（ａ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｂ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｃ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
（ｄ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｅ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｆ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｇ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｈ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
（ｉ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｊ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｋ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｌ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｍ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
（ｎ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｏ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｐ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｑ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｒ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
（ｓ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｔ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｕ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｖ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｗ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
（ｘ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｙ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｚ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ａａ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｂｂ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
（ｃｃ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；または
（ｄｄ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である。
一部の実施形態では、化合物は、
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；または
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）である。
本発明の一部の実施形態は、本明細書に記載のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む組成物を含む。別の実施形態では、組成物中の化合物の量は、約０．０００１％（組成物の全重量の）〜約９９％である。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む薬学的組成物。一部の実施形態では、薬学的組成物中の化合物の量は、約０．０００１％（組成物の全重量の）〜約５０％である。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、処方集の成分をさらに含む。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む１つまたは複数の組成物の１回または複数回の投与を含む該化合物の動物への提供方法であって、組成物は、１回を超えて投与する場合、同一でも異なっていてもよい、方法を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つは処方集の成分をさらに含む。別の実施形態では、１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つは、本明細書に記載のいずれかの組成物または本明細書に記載のいずれかの薬学的組成物を含む。一部の実施形態では、１回または複数回の投与のうちの少なくとも１回は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与を含む。一部の例では、１回を超えて投与する場合、少なくとも１回の投与のために使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１回の他の投与のための組成物と異なる。さらに別の実施形態では、１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つからの化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で動物に投与される。一部の実施形態では、動物は、ヒト、イヌ、または霊長類である。
本発明の一部の実施形態は、動物の自己免疫疾患または臓器拒絶を処置する方法であって、本明細書に記載のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む１つまたは複数の組成物の１回または複数回の投与を含み、１回を超えて投与する場合、該組成物が同一でも異なっていてもよい、方法を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つは処方集の成分をさらに含む。別の実施形態では、１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つは、本明細書に記載のいずれかの組成物のうちの組成物または本明細書に記載のいずれかの薬学的組成物のうちの薬学的組成物を含む。さらに別の実施形態では、１回または複数回の投与のうちの少なくとも１回は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与を含む。一部の実施形態では、１回を超えて投与する場合、少なくとも１回の投与のために使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１回の他の投与のための組成物と異なる。別の実施形態では、１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つからの化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で動物に投与される。一部の例では、動物は、ヒト、イヌ、または霊長類である。一部の実施形態では、動物はその処置を必要としている。さらに別の実施形態では、方法は、同種移植片移植に対するまたは異種移植片移植に対する臓器拒絶を処置するための方法である。なお別の実施形態では、方法は、肝臓移植、腎臓移植、または心臓移植に対する臓器拒絶を処置するための方法である。別の例では、方法は、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、関節炎、骨関節炎、または関節リウマチを処置するための方法である。なお別の実施形態では、動物は、自己免疫疾患に対してまたは臓器拒絶に対して感受性である。ある特定の実施形態では、方法は、さらなる自己免疫疾患またはさらなる臓器拒絶を予防または改善する。
本発明の一部の実施形態は、本明細書に記載のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を調製する方法を含み、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）
の化合物をＷアミノ酸配列と反応させることであって、Ｗの１つまたは複数のアミノ酸が１つまたは複数の保護基を含み、ＷがＷのＣ末端アミノ酸を介して固体支持体に結合する、反応させること；
（ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の保護基をＷから除去すること；
（ｃ）任意選択的に、該Ｗアミノ酸のうちの１つを修飾すること；
（ｄ）Ｗの該Ｃ末端アミノ酸を該固体支持体に連結する結合を切断して、除去された化合物を生成すること；
（ｅ）該除去された化合物がＺを含まない場合、該除去された化合物にＺを結合させること；および
（ｆ）該化合物を回収すること；
を含み、
−１つまたは複数の保護基を持たない該Ｗアミノ酸配列が、（１）Ｙ’アミノ酸配列、（２）Ｙアミノ酸配列、（３）（Ｙ−Ｚ）’アミノ酸配列、または（４）Ｙ−Ｚアミノ酸配列と同一であり；
−該Ｙ’アミノ酸配列が修飾前のＹアミノ酸配列であり；
−該（Ｙ−Ｚ）’アミノ酸配列が修飾前のＹ−Ｚアミノ酸配列である。一部の実施形態では、方法は、ステップ（ｄ）の後且つステップ（ｆ）の前にＷから全ての保護基を除去するステップをさらに含む。別の実施形態では、方法は、ステップ（ｄ）の後且つステップ（ｅ）の前にＷから全ての保護基を除去するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、方法は、ステップ（ｄ）の間にＷから全ての保護基を除去するステップをさらに含む。なおの実施形態では、ステップ（ｄ）における除去された化合物はＺを含まない。別の実施形態では、ステップ（ｂ）は任意選択ではない。さらに別の実施形態では、ステップ（ｂ）および（ｃ）は任意選択ではない。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）および（ｃ）は任意選択ではなく、ステップ（ｃ）の修飾によってＬｙｓアミノ側鎖がマレイミドまたはブロモアセトアミドで修飾される。別の実施形態では、固体支持体はポリスチレン樹脂である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）中の（ＣＨ２）ｎに隣接したカルボキシ基は活性化されている。
本発明の他の実施形態も本明細書中に開示する。
図面の簡単な説明
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様を更に証明するために含まれる。本明細書中に示した特定の実施形態の説明と組み合わせてこれらの図面のうちの１つまたは複数を参照することによって本発明をより深く理解することができる。
図１は、実施例２で論じたタクロリムス−３２−チオールの質量分析データを示す。
図２は、ソマトスタチンアナログ樹脂へのジスルフィド結合によって連結されたタクロリムス−３２−チオールの合成を例示する。実施例１０も参照のこと。
図３は、マレイミド部分が組み込まれている親水性ペプチド配列ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒに連結したタクロリムスジスルフィドの合成を例示する。実施例１１も参照のこと。
図４は、切断可能なジスルフィド結合を介して親水性水溶性ペプチドにコンジュゲートしたタクロリムス−３２−ＳＨの構造を示す。（Ａ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性マレイミド基でヘプタペプチドを誘導体化する。実施例１１〜１３を参照のこと。（Ｂ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性ブロモアセトアミド基でヘプタペプチドを誘導体化する。実施例１４を参照のこと。（Ｃ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性マレイミド基で１１マーのペプチドを誘導体化する。実施例１６を参照のこと。（Ｄ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性ブロモアセトアミド基で１１マーのペプチドを誘導体化する。実施例１７を参照のこと。 図４は、切断可能なジスルフィド結合を介して親水性水溶性ペプチドにコンジュゲートしたタクロリムス−３２−ＳＨの構造を示す。（Ａ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性マレイミド基でヘプタペプチドを誘導体化する。実施例１１〜１３を参照のこと。（Ｂ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性ブロモアセトアミド基でヘプタペプチドを誘導体化する。実施例１４を参照のこと。（Ｃ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性マレイミド基で１１マーのペプチドを誘導体化する。実施例１６を参照のこと。（Ｄ）Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＳＨ反応性ブロモアセトアミド基で１１マーのペプチドを誘導体化する。実施例１７を参照のこと。
図５は、タクロリムス−ジスルフィド−ペプチド−マレイミドのウシ血清アルブミンへのコンジュゲーションを例示する。実施例１３も参照のこと。
図６は、ヒト活性化Ｔ細胞（Ｊｕｒｋａｔ細胞）からのＩＬ−２放出の阻害−ＦＫ−５０６およびタクロリムス−３２−ＳＨ（ＦＫ−ＳＨ）の比較を示す。比較により、ＩＬ−２放出阻害についての効力が等価であることが証明される。
図７は、ソマトスタチン２型受容体への結合についてのタクロリムス−ＳＨ−ソマトスタチンコンジュゲートとソマトスタチン自体との比較を示す。比較により、親和性が等価であることが証明される。
図８は、ヒト活性化Ｔ細胞からのＩＬ−２放出の阻害−タクロリムス（ＦＫ−５０６）とタクロリムス−ＳＨ−ソマトスタチンコンジュゲートの効力の比較を示す。比較により、類似の効力が証明される。
図９は、大過剰量のソマトスタチン２型アゴニスト（ランレオチド）を使用したタクロリムス−３２−ＳＨ−ソマトスタチンの生物学的活性の遮断を示す。これにより、細胞成長培地中でのコンジュゲートの薬物内在化および安定性の阻害が証明される。
図１０は、ヒト活性化Ｔ細胞からのＩＬ−２放出の阻害−タクロリムス（ＦＫ−５０６）および３つのタクロリムス−３２−ＳＨ−親水性ペプチド−Ｓ−アルブミンコンジュゲートとの比較を示す。ＪＦ−１９−２３は、実施例１６に記載のタクロリムス−ペプチドコンジュゲートから作製したタクロリムス−Ｓ−Ｓ−親水性ペプチドマレオニルＢＳＡコンジュゲートである。ＪＦ−１９−４２は、実施例１３に記載のタクロリムス−Ｓ−Ｓ−親水性ペプチドマレオニルＢＳＡコンジュゲートである。ＪＦ−１９−５３は、実施例１８に記載のタクロリムス−Ｓ−Ｓ−親水性ペプチドα−アセチル−ＢＳＡコンジュゲートである。
詳細な説明
本発明の一般的な概念を包含する実施形態が多様な形態を取ることができる一方で、種々の実施形態が本明細書中に記載される。本開示は例示のみを目的とすると見なすべきであり、本発明の一般的概念が開示の実施形態を制限することを意図しないと理解される。
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）（ＦＫ−５０６および類似の化合物を含むコンジュゲートが含まれるが、これに限定されない）が含まれる。他の実施形態は、本発明の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明のさらに他の実施形態は、例えば、一定の疾患を処置するための本発明の化合物を使用した組成物を含む。いくつかの実施形態は、投与および処置のために（例えば、組成物または薬学的組成物において）本発明の化合物を使用する方法を含む。さらなる実施形態は、本発明の化合物を作製する方法を含む。
本明細書中で定義する場合、「アミノ酸」には、任意の天然に存在するアミノ酸（標準的な２０種のアミノ酸（Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、およびＧｌｕである）が含まれるが、これらに限定されない）および異常アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で定義する場合、「異常アミノ酸」は、標準的な２０種のアミノ酸のうちの１つではないアミノ酸である。異常アミノ酸のいくつかの例を表Ａに列挙するが、表Ａに列挙した異常アミノ酸に制限されない。
アミノ酸は、Ｌ型、Ｄ型であり得るか、またはどちらでもない場合がある（例えば、グリシン）。本明細書中で使用される場合、アミノ酸の３文字または１文字の表記が示されていない場合、別段の指示がない限り、アミノ酸はＬ型である。配列中に存在しない場合、表記される場合のアミノ酸の形態はハイフンを含む（例えば、Ｌ−Ｌｙｓ）。配列中に存在する場合、ハイフンを除去する。
本明細書中で使用される場合（別段の指定がない限り）、タンパク質配列またはアミノ酸配列の「フラグメント」には、少なくとも３つの連続するアミノ酸が含まれる。例えば、「フラグメント」には、タンパク質またはアミノ酸配列の３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、１００、１５０、２００、２５０、５００、１０００、１５００、２０００、５０以下、１００以下、５００以下、１０００以下、１５００以下、２０００以下、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１０００、少なくとも１５００または少なくとも２０００の連続するアミノ酸が含まれ得る。フラグメントの長さを、所望の性質または機能に応じて適切に変更することができる。
本明細書中で使用される場合（別段の指定がない限り）、タンパク質配列またはアミノ酸配列の「変異体」（または「変異された」もしくは「変異」などの類似の用語）には、いくらかの程度の所望の性質または所望の機能が残存することを条件として、タンパク質配列またはアミノ酸配列の短縮、付加、欠失、置換、および他の変更が含まれる。いくつかの実施形態では、変異は、２つまたはそれを超える短縮、欠失、付加、置換、または他の変更の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換は、保存的置換であり得る。いくつかの実施形態では、保存的置換は、Ｋｙｔｅ ａｎｄ Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９８２，Ｖｏｌ．１５７，ｐｐ．１０５−１３２のハイドロパシーインデックス（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ ｉｎｄｅｘ）（例えば、±２以内、±１以内、または±０．５以内の置換）、米国特許第４，５５４，１０１号の親水性値（例えば、±２以内、±１以内、または±０．５以内の置換）、またはアミノ酸のサイズ（例えば、側基サイズ）に基づき得る。ある特定の実施形態では、以下の置換は、１つのアミノ酸が以下の同じグループ内の別のアミノ酸から置換される場合に保存的であると見なす：グループ１はＩｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙである；グループ２はＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅである；グループ３はＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎである；グループ４はＣｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔである；グループ５はＨｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇである。いくつかの例では、保存的置換は、１つまたは複数の所望の性質または機能を最小限に破壊する（または増強することができる）。
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩、光学異性体および幾何異性体、ならびに異性体の塩の形態であり得る。他の実施形態では、化合物は、非電荷分子、分子複合体の成分、または非刺激性の薬理学的に許容され得る塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、およびサリチル酸塩が含まれるが、これらに限定されない）などの種々の形態であり得る。いくつかの例では、酸性化合物について、塩には、金属、アミン、または有機カチオン（例えば、第四級アンモニウム）が含まれ得る。さらに他の実施形態では、所望の保持特性および放出特性を有するが、身体のｐＨ、酵素、または他の適切な手段によって容易に加水分解される化合物の単純誘導体（例えば、エーテル、エステル、またはアミド）を使用することができる。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）アルキルノイック、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、またはＣ１〜Ｃ３（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３）アクロキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アリル、エチル、メチル、またはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリル、エチル、またはメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）アルキルノイック、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、またはＣ１〜Ｃ３（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３）アクロキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、アリル、エチル、メチル、またはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＯＨである。Ｒ２に連結している炭素の立体中心は、ＲまたはＳであり得る。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２と同じであっても異なってもよい。別の実施形態では、Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、２価の置換または非置換のＣ４〜Ｃ１２（すなわち、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、またはＣ１２）共役環式炭化水素または
であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、且つ、水素または置換または非置換の、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１１（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、またはＣ１１）アルキルであり得る。本明細書中で使用される場合、「２価の」は、表示した化合物上の１個または２個の炭素原子から２個の水素が除去されたラジカルを意味し；水素が除去される位置は、式（Ｉ）の隣接部分への結合点である。本明細書中で使用される場合、「置換された」は、炭素上の１個、２個、または３個の水素の、基（ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４）アルキルノイック、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、ビニル、およびＣ１〜Ｃ３（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３）アルコキシが含まれるが、これらに限定されない）による置換と定義する。Ｘが２価の置換または非置換のＣ４〜Ｃ１２共役環式炭化水素である場合、Ｘは、いくつかの実施形態では、共役環式炭化水素上の任意の炭素を使用するか、置換の場合、置換されている任意の部分上の任意の炭素を使用して隣接するＳおよび隣接する（ＣＨ２）ｎに結合することができ；Ｘは、同一の炭素を使用するか異なる炭素を使用して、隣接するＳおよび隣接する（ＣＨ２）ｎに結合することができる。ある特定の実施形態では、Ｘは、例えば、Ｘに隣接するジスルフィド結合の切断速度の調整（例えば、増加または減少）、Ｚに隣接するジスルフィド結合の切断速度の（ｔｈｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｒａｔｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ）調整（例えば、増加または減少）、またはＺに隣接するジスルフィド結合の切断速度と比較したＸに隣接するジスルフィド結合の切断速度の調整（例えば、増加または減少）（例えば、絶対速度、相対速度、または速度変化率の比較による）によって式（Ｉ）のジスルフィド切断の特異性に影響を及ぼすことができる。いくつかの実施形態では、Ｘは、２価のアンヌレン（例えば、２価のシクロブタジエン、２価のベンゼン、２価のシクロオクタテトラエン、２価のシクロデカペンタエン、または２価のシクロドデカヘキサエン）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、２価の芳香族部分（例えば、２価の単環部分または２価の多環部分（２価の二環部分など））（２価のベンゼン、２価のビフェニル、または２価のナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）などであるが、これらに限定されない）である。さらなる他の実施形態では、Ｘは、２価のベンゼンであるか、非置換Ｃ１（すなわち、Ｒ３およびＲ４が共に水素である）である。さらに別の実施形態では、Ｘは、非置換のＣ１（すなわち、Ｒ３およびＲ４は両方とも水素である）であるか、または置換されたＣ１であり、ここで、（ａ）Ｒ３はＨであり、Ｒ４はメチルである、（ｂ）Ｒ３はＨであり、Ｒ４はエチルである、（ｃ）Ｒ３はＨであり、Ｒ４はプロピルである、（ｄ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨである、（ｅ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルである、（ｆ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルである、（ｇ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はプロピルである、（ｈ）Ｒ３はエチルであり、Ｒ４はＨである、（ｉ）Ｒ３はエチルであり、Ｒ４はメチルである、（ｊ）Ｒ３はエチルであり、Ｒ４はエチルである、（ｋ）Ｒ３はエチルであり、Ｒ４はプロピルである、（ｌ）Ｒ３はプロピルであり、Ｒ４はＨである、（ｍ）Ｒ３はプロピルであり、Ｒ４はメチルである、（ｎ）Ｒ３はプロピルであり、Ｒ４はエチルである、あるいは（ｏ）Ｒ３はプロピルプロピルであり、Ｒ４はプロピルである。
一部の実施形態では、ｎは、０、１、２、３、４または５であり得る。ある特定の実施形態では、ｎは０であるか、またはｎは１である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。ある特定の実施形態では、ｍは１であるか、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む溶液は、異なるｍ値を有する式の混合物を有することができ、それにより、平均のｍ値を得ることができる溶液が得られる。一部の例では、溶液の平均のｍ値は、１〜１０の任意の合理的な数であり得るが、これらに限定されず、例えば、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０であり得る。
他の実施形態では、Ｙは、約３０個以下のアミノ酸を含むアミノ酸配列である。ある特定の実施形態では、Ｙは、式（Ｉ）の隣接カルボキシに、Ｙアミノ酸主鎖原子（例えば、炭素、酸素、Ｎ末端窒素、または別の窒素（修飾アミノ酸を使用する場合））またはＹアミノ酸側鎖原子（例えば、側鎖上の炭素、酸素、または窒素）によって結合している。いくつかの実施形態では、Ｙのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、またはこれらの両方である。別の実施形態では、Ｙアミノ酸配列中のアミノ酸の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、約２〜約３０、約４〜約２０、約５〜約１７または約７〜約１５であり得る。ある特定の実施形態では、Ｙアミノ酸配列中のＤ−アミノ酸の百分率は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下または約７５％以下であり得る。ある特定の例では、Ｄ−アミノ酸であるＹアミノ酸配列の百分率は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％または約９０％であり得る。ある特定の実施形態では、Ｙアミノ酸配列中のＬ−アミノ酸の百分率は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下または約７５％以下であり得る。ある特定の例では、Ｌ−アミノ酸であるＹアミノ酸配列の百分率は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％または約９０％であり得る。他の実施形態では、Ｙアミノ酸配列の一部は、２、３、４、または５個の連続するＬ−アミノ酸を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｙアミノ酸配列中の連続Ｌ−アミノ酸は、同じであっても異なってもよい。他の実施形態では、Ｙアミノ酸配列の一部は、２、３、４、または５個の連続するＤ−アミノ酸を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｙアミノ酸配列中の連続Ｄ−アミノ酸は、同じであっても異なってもよい。いくつかの実施形態では、同じアミノ酸は、そのＤ型およびＬ型に変更される（例えば、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ）。他の実施形態では、Ｙアミノ酸配列は、自己アセンブリしないか、二次構造を有する。
一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸配列中のアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｐｒｏ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−ＴｒｐまたはＤ−Ｔｙｒであり得る。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸配列中のアミノ酸は、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＴｈｒまたはＤ−Ｔｙｒであり得る。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸配列中のアミノ酸は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＴｈｒまたはＤ−Ｔｙｒであり得る。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸配列中のアミノ酸は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−ＬｙｓまたはＤ−Ａｒｇであり得る。一部の実施形態では、Ｙのアミノ酸配列中のアミノ酸は、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−ＳｅｒまたはＤ−Ｔｈｒであり得る。他の実施形態では、異常アミノ酸（その構造によって規定されるそのＬ型またはＤ型または任意のその立体異性体）は、アミノ酸配列中に存在し得る。
いくつかの実施形態では、Ｙアミノ酸配列中のいくつかのアミノ酸は、親水性アミノ酸であり得る。親水性アミノ酸には、Ｌ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ａｓｐ、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｓｎ、Ｌ−Ｇｌｎ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄｂｕ、Ｄｅｓ、Ｄｐｍ、ＤｐｒまたはＩｄｅが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、Ｙアミノ酸配列中の親水性アミノ酸の百分率は、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下または約７５％以下であり得る。ある特定の例では、親水性アミノ酸であるＹアミノ酸配列の百分率は、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％または約９０％であり得る。
ある特定の実施形態では、Ｙアミノ酸配列により、式（Ｉ）の溶解性（例えば、水溶性）が増加する。いくつかの実施形態では、Ｙアミノ酸配列は、立体化学的スペーサーとして作用する。いくつかの実施形態では、Ｙアミノ酸配列により、（例えば、立体化学的スペーサーとしての作用によって）タンパク質コンジュゲーションの効率が増加する。別の実施形態では、−ＮＨ２は、Ｙアミノ酸配列のＣ末端上にあり得る。一部の実施形態では、Ｙアミノ酸配列は、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ；ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ；ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ；またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒである。別の実施形態では、Ｙアミノ酸配列は、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２；ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２；ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２；またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、
（ａ）ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２（ここで、Ｙは、リジン上の側基アミンとの反応を介してＺに結合することができる）；
（ｂ）ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ（ここで、Ｙは、Ｃ末端アミノ酸（ここでは、ＤＳｅｒ）の側基または主鎖との反応を介してＺに結合することができる）；
（ｃ）
（ここで、Ｙは、マレイミドとの反応を介してＺに結合することができる）；
（ｄ）
（ここで、Ｙは、ビニルスルホンとの反応を介してＺに結合することができる）；
（ｅ）
（ここで、Ｙは、イソチオシアナートとの反応を介してＺに結合することができる）；
（ｆ）
（ここで、Ｙは、マレイミドとの反応を介してＺに結合することができる）；または
（ｇ）
（ここで、Ｙは、ブロモアセトアミドとの反応を介してＺに結合することができる）であり得る。他の実施形態では、上記（ａ）〜（ｇ）のＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−部分を、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−で置き換えることができる。
一部の実施形態では、Ｚは、約２５００アミノ酸以下を含む、約３００，０００以下の分子質量を有する、または両方であるアミノ酸配列である。ある特定の実施形態では、Ｚは、約２０００アミノ酸以下、約１５００アミノ酸以下、約１０００アミノ酸以下、約５００アミノ酸以下または約２５０アミノ酸以下を含み得る。別の実施形態では、Ｚは、約２５０，０００以下、約２００，０００以下、約１５０，０００以下、約１００，０００以下または約５０，０００以下の分子質量を有する。分子質量を、任意の適切な方法を使用して（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、分析用超遠心分離、光散乱、または質量分析（例えば、エレクトスプレー／イオン化（ＥＳＩ）およびマトリックス支援レーザー脱離／イオン化（ＭＡＬＤＩ））の使用が含まれる）決定することができる。別段の指定がない限り、分子質量を、ＭＡＬＤＩを使用して決定する。
ある特定の実施形態では、異常アミノ酸（その構造によって規定されるそのＬ型またはＤ型または任意のその立体異性体）は、Ｚアミノ酸配列に存在し得る。
ある特定の実施形態では、Ｚは、以下を含むがそれに限定されない、任意の適切なコンジュゲーションを使用してＹに結合させる：（ａ）ジスルフィド結合、（ｂ）Ｙの異常アミノ酸、Ｙのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾側基、Ｙのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾主鎖、またはＹのその組み合わせに結合したＺ由来のチオール、（ｃ）Ｚの異常アミノ酸、Ｚのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾側基、Ｚのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾主鎖、またはＺのその組み合わせに結合したＹ由来のチオール、（ｄ）Ｚの異常アミノ酸、Ｚのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾側基、Ｚのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾主鎖、またはＹの異常アミノ酸、Ｙのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾側基、Ｙのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の修飾主鎖、またはＹのその組み合わせに結合したＺのその組み合わせ。ある特定の実施形態では、修飾側基を有するアミノ酸は、アミノ側基を有するアミノ酸である（例えば、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジン）。ある特定の実施形態では、修飾側基を有するアミノ酸は、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジンである。ある特定の実施形態では、アミノ酸の修飾側基は、マレイミド（例えば、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジン）、アセタート（例えば、アミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、またはチロシン）のヒドロキシへのブロモアセタート付加を介する）、またはカルボキシル（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を含む。抱合のいくつかの例には、ジスルフィド結合、Ｙのアミノ酸のマレイミド修飾アミノ側基に結合したＺのチオール、Ｚのアミノ酸のマレイミド修飾アミノ側基に結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾リジンに結合したＺのチオール、Ｚのマレイミド修飾リジンに結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾オルニチンに結合したＺのチオール、Ｚのマレイミド修飾オルニチンに結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾２，４−ジアミノ酪酸に結合したＺのチオール、Ｚのマレイミド修飾２，４−ジアミノ酪酸に結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾２，３−ジアミノプロピオン酸に結合したＺのチオール、またはＺのマレイミド修飾２，３−ジアミノプロピオン酸に結合したＹのチオールが含まれるが、これらに限定されない。コンジュゲーションのいくつかの例には、ジスルフィド結合、Ｙのマレイミド修飾リジンに結合したＺのチオール、Ｚのマレイミド修飾リジンに結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾オルニチンに結合したＺのチオール、Ｚのマレイミド修飾オルニチンに結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾２，４−ジアミノ酪酸に結合したＺのチオール、Ｚのマレイミド修飾２，４−ジアミノ酪酸に結合したＹのチオール、Ｙのマレイミド修飾２，３−ジアミノプロピオン酸に結合したＺのチオール、またはＺのマレイミド修飾２，３−ジアミノプロピオン酸に結合したＹのチオールが含まれるが、これらに限定されない。コンジュゲーションのいくつかの例には、ジスルフィド結合、Ｙのマレイミド修飾リジンに結合したＺのチオール、またはＺのマレイミド修飾リジンに結合したＹのチオールが含まれるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、Ｚは、以下を含むがそれに限定されない、任意の適切なコンジュゲーションを使用してＹに結合させる：（ａ）Ｙが、Ｚ上のアミンとの反応を介してＺに結合する前に、適切なアミン反応基（例えば、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホニルクロリド、ビニルスルホン、アルデヒド、ケトン、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カルボナート、アリール化剤（例えば、アリールハライド）、イミドエステル、イミダート、カルボジイミド、無水物、ハロアセチル（例えば、ブロモアセトアミド）、またはマレイミド）を含むこと、（ｂ）Ｙが、Ｚ上のスルフヒドリルとの反応を介してＺに結合する前に、適切なチオール反応基（例えば、ハロアセチル（例えば、ブロモアセトアミド）、ベンジルハライド、ハロゲン化アルキル、マレイミド、アジリジン、アクリロイル、アリール化剤、またはチオール−ジスルフィド交換官能基（例えば、ピリジルジスルフィドまたは５−チオ−２−ニトロ安息香酸））を含むこと、（ｃ）Ｙが、Ｚ上のカルボキシラートとの反応を介してＺに結合する前に、適切なカルボキシラート反応基（例えば、ジアゾアルキル、ジアゾアセチル、ジアゾアセタート、カルボニルジイミダゾール（Ｎ−アシルイミダゾールを介したＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなど）、またはカルボジイミド）を含むこと、（ｄ）Ｙが、Ｚ上のヒドロキシルとの反応を介してＺに結合する前に、適切なヒドロキシル反応基（例えば、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルマート、過酸化物酸化由来の基、酵素酸化由来の基、アルキルハロゲン、またはイソシアナート）を含むこと、（ｅ）Ｙが、Ｚ上のアルデヒドまたはケトンとの反応を介してＺに結合する前に、適切なアルデヒド反応基またはケトン反応基（例えば、ヒドラジン誘導体、アミンを介したシッフ塩基形成、シッフ塩基を介した還元的アミノ化、またはアミンを介したマンニッヒ縮合）を含むこと、または（ｆ）Ｙが、Ｚ上の反応性水素との反応を介してＺに結合する前に、適切な水素反応基（例えば、ジアゾニウムまたはアミンを介したマンニッヒ縮合）を含むこと。
他の実施形態では、Ｙは、以下を含むがそれに限定されない、任意の適切なコンジュゲーションを使用してＺに結合させる：（ａ）Ｚが、Ｙ上のアミンとの反応を介してＹに結合する前に、適切なアミン反応基（例えば、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホニルクロリド、ビニルスルホン、アルデヒド、ケトン、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カルボナート、アリール化剤（例えば、アリールハライド）、イミドエステル、イミダート、カルボジイミド、無水物、ハロアセチル（例えば、ブロモアセトアミド）、またはマレイミド）を含むこと、（ｂ）Ｚが、Ｙ上のスルフヒドリルとの反応を介してＹに結合する前に、適切なチオール反応基（例えば、ハロアセチル（例えば、ブロモアセトアミド）、ベンジルハライド、ハロゲン化アルキル、マレイミド、アジリジン、アクリロイル、アリール化剤、またはチオール−ジスルフィド交換官能基（例えば、ピリジルジスルフィドまたは５−チオ−２−ニトロ安息香酸））を含むこと、（ｃ）Ｚが、Ｙ上のカルボキシラートとの反応を介してＹに結合する前に、適切なカルボキシラート反応基（例えば、ジアゾアルキル、ジアゾアセチル、ジアゾアセタート、カルボニルジイミダゾール（Ｎ−アシルイミダゾールを介したＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなど）、またはカルボジイミド）を含むこと、（ｄ）Ｚが、Ｙ上のヒドロキシルとの反応を介してＹに結合する前に、適切なヒドロキシル反応基（例えば、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルマート、過酸化物酸化由来の基、酵素酸化由来の基、アルキルハロゲン、またはイソシアナート）を含むこと、（ｅ）Ｚが、Ｙ上のアルデヒドまたはケトンとの反応を介してＹに結合する前に、適切なアルデヒド反応基またはケトン反応基（例えば、ヒドラジン誘導体、アミンを介したシッフ塩基形成、シッフ塩基を介した還元的アミノ化、またはアミンを介したマンニッヒ縮合）を含むこと、または（ｆ）Ｚが、Ｙ上の反応性水素との反応を介してＹに結合する前に、適切な水素反応基（例えば、ジアゾニウムまたはアミンを介したマンニッヒ縮合）を含むこと。
いくつかの実施形態では、コンジュゲーション反応溶液のｐＨの変化により、コンジュゲーション反応のコンジュゲーション優先度を変更することができる。例えば、ハロアセチル（例えば、ブロモアセトアミド）および／またはマレイミドは、ある特定のｐＨ条件下で（例えば、アミンと反応させるために使用されるｐＨより低いｐＨ、約ｐＨ７以下、または約ｐＨ６以下）、チオールと優先的に反応することができる。他の例では、ハロアセチル（例えば、ブロモアセトアミド）および／またはマレイミドは、ある特定のｐＨ条件下で（例えば、チオールと反応させるために使用されるｐＨより高いｐＨ、少なくとも約ｐＨ７、または少なくとも約ｐＨ８）、アミンと優先的に反応することができる。
他の実施形態では、任意の適切な光反応性化学反応を使用してＹをＺに結合させるかＺをＹに結合させることができ、光反応性化学反応には、ＵＶ光をある特定の化学物質（アリールアジド、ハロゲン化アリールアジド、ベンゾフェノン、ジアゾ化合物、またはジアジリンが含まれるが、これらに限定されない）と共に用いる化学反応を含むプロセスが含まれるが、これに限定されない。
他の実施形態では、Ｙは、任意の適切なコンジュゲーションを使用してＺに結合し、ここで、コンジュゲーションには、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ｙが、Ｚ部分（例えば、カルボキシラート）との反応を介してＺに結合する前に、ある部分と反応させるために活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）適切な基を含むこと。ある特定の実施形態では、Ｙは、Ｚに結合する前に、活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を含み、この基には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、イソシアナート、イソチオシアナート、ビニルスルホン、アミン、ジアゾアルキル、ジアゾアセチル、ジアゾアセタート、カルボニルジイミダゾール（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−アシルイミダゾール）、またはカルボジイミドが含まれるが、これらに限定されない。Ｙが活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を含む場合、活性化された基を含むアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン、またはアスパラギン）、異常アミノ酸（例えば、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、または２，２’−ジアミノピメリン酸）、修飾された天然に存在するアミノ酸、または修飾された異常アミノ酸であり得る。修飾された天然に存在するアミノ酸の修飾または修飾された異常アミノ酸の修飾は、主鎖内、側基内、またはその両方で起こり得る。Ｙは、１つまたは複数の活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を含むことができ；活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基のうちの１つを使用するか、使用しないで、ＹをＺに結合させることができる（しかし、必ずしもそうではない）。
他の実施形態では、Ｚは、任意の適切なコンジュゲーションを使用してＹに結合し、ここで、コンジュゲーションには、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ｚが、Ｙ部分（例えば、カルボキシラート）との反応を介してＹに結合する前に、ある部分と反応させるために活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）適切な基を含むこと。ある特定の実施形態では、Ｚは、Ｙに結合する前に、活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を含み、この基には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、イソシアナート、イソチオシアナート、ビニルスルホン、アミン、ジアゾアルキル、ジアゾアセチル、ジアゾアセタート、カルボニルジイミダゾール（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−アシルイミダゾール）、またはカルボジイミドが含まれるが、これらに限定されない。Ｙが活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を含む場合、活性化された基を含むアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン、またはアスパラギン）、異常アミノ酸（例えば、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、または２，２’−ジアミノピメリン酸）、修飾された天然に存在するアミノ酸、または修飾された異常アミノ酸であり得る。修飾された天然に存在するアミノ酸の修飾または修飾された異常アミノ酸の修飾は、主鎖内、側基内、またはその両方で起こり得る。Ｚは、１つまたは複数の活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を含むことができ；１つまたは複数の活性化された（例えば、カルボキシラートと反応させるために活性化された）基を使用するか、使用しないで、ＺをＹに結合させることができる（しかし、必ずしもそうではない）。
ＹのＺへの適切な結合またはＺのＹへの適切な結合の非限定的な例を、例えば、“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ” ｂｙ Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０１３（例えば、第２章および第３章を参照のこと）または“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ” ｂｙ Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６（例えば、第２章を参照のこと）に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、Ｚを、Ｙ上の任意の適切なアミノ酸（ＹのＮ末端アミノ酸、ＹのＣ末端アミノ酸、ＹのＮ末端アミノ酸に隣接するアミノ酸、ＹのＣ末端アミノ酸に隣接するアミノ酸、ＹのＮ末端アミノ酸に隣接するアミノ酸の次のアミノ酸、またはＹのＣ末端アミノ酸に隣接するアミノ酸の次のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない）に結合することができる。
いくつかの実施形態では、Ｚアミノ酸配列は、ターゲティングアミノ酸配列を含む。別段の指示がない限り、用語「標的にするための（ｔｏ ｔａｒｇｅｔ）」または「ターゲティング」（またはそのバリエーション）は、Ｚが式（Ｉ）に結合しない場合、Ｚは、標的（例えば、細胞、組織、または臓器）に親和性を有するか、その標的を指向するか（直接または間接的）、その標的に行き着く（ｅｎｄ ｕｐ）ことを意味し；同様に、式（Ｉ）が、「標的にするために」または「ターゲティングするための」（またはそのバリエーション）Ｚを含む場合、式（Ｉ）は、標的（例えば、細胞、組織、または臓器）に親和性を有するか、その標的を指向するか（直接または間接的）、その標的に行き着くことを意味する。ターゲティングアミノ酸配列は、タンパク質、変異タンパク質、タンパク質のフラグメント、または変異タンパク質のフラグメントであり得る。
フラグメントの長さを、１つまたは複数の所望の性質または機能（例えば、所望の標的のターゲティング）に応じて適切に変化させることができる。変異体は、いくらかの程度の１つまたは複数の所望の性質または機能を提供する（例えば、ターゲティングアミノ酸配列において、所望の機能は、所望の標的へのターゲティングであり得るが、これに限定されない）。いくつかの例では、保存的置換は、１つまたは複数の所望の性質または機能（例えば、所望の標的へのターゲティング）を最小限に破壊する（または増強することができる）。
いくつかの実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列は、制限されないが、炎症に関連する細胞（例えば、動物の体内の組織または臓器における細胞）、臓器（例えば、腎臓、心臓、肝臓、小腸、膵臓、肺、気管、皮膚、角膜、骨髄、または四肢）、またはその組み合わせを標的にすることができる。他の実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列の標的は、制限されないが、Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞またはヘルパーＴ細胞）、活性化Ｔ細胞、分化Ｔ細胞、エフェクター細胞、移植された臓器（例えば、同種移植片臓器移植、異種移植片臓器移植、クローン化臓器移植、または３Ｄプリント臓器移植（３Ｄ ｐｒｉｎｔｅｄ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ））、超急性拒絶を受けている臓器、急性拒絶を受けている臓器、慢性拒絶を受けている臓器、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、炎症に関連する臓器、組織もしくは細胞、炎症を生じている臓器もしくは組織（例えば、自己免疫疾患、臓器移植、傷害、または感染に起因する）、またはその組み合わせであり得る。炎症を生じている臓器または組織には、腎臓、心臓、肝臓、小腸、膵臓、肺、気管、皮膚、角膜、骨髄、四肢、関節（例えば、膝、股関節部、肩、手首、または足首）、軟骨、滑膜線維芽細胞、滑膜、または自己免疫疾患に罹患している組織もしくは臓器が含まれ得るが、これらに限定されない。ターゲティングアミノ酸配列の標的となり得る自己免疫疾患には、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、腎臓、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アンチシンセターゼ症候群、皮膚、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、限局性強皮症、尋常性天疱瘡、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性多内分泌腺症候群３型、自己免疫性膵炎、１型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｓｎｄｒｏｍｅ）、自己免疫性腸症、炎症性腸疾患、セリアック病、クローン病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑、寒冷凝集素病、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連全身性疾患、発作性夜間血色素尿症、発作性夜間血色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛性脂肪症、成人発症スティル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬物誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、骨関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合性結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織病、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、腫瘍随伴性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索性神経障害、抗ＮメチルＤアスパラギン酸受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症候群（Ｌａｍｂｅｒ−Ｅａｔｏｎ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、連鎖球菌関連小児自己免疫性神経精神障害、進行性炎症性神経障害、レストレス・レッグ症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ−ストラウス症候群、巨細胞動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、脈管炎、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、ＰＯＥＭＳ症候群、レイノー現象、原発性免疫不全、または壊疽性膿皮症が含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列の標的になり得る自己免疫疾患は、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、または潰瘍性大腸炎であり得る。
ある特定の実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列は、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、ボンベシン、ボンベシンアナログ（例えば、ニューロメジンＢ、ガストリン放出ペプチド）、抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化された抗体）、ポリクローナル抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化されたポリクローナル抗体）、モノクローナル抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化されたモノクローナル抗体）、Ｔ細胞を標的にするポリクローナル抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化されたＴ細胞を標的にするポリクローナル抗体）、Ｔ細胞を標的にするモノクローナル抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化されたＴ細胞を標的にするモノクローナル抗体）、血管接着タンパク質１を標的にするポリクローナル抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化された血管接着タンパク質１を標的にするポリクローナル抗体）、血管接着タンパク質１を標的にするモノクローナル抗体（例えば、非ヒト動物（イヌ、マウス、またはラットなどであるがこれらに限定されない）由来のヒト化または部分的にヒト化された血管接着タンパク質１を標的にするモノクローナル抗体）、炎症性内皮細胞を標的にするペプチド（例えば、ＧＧＧＧＫＧＧＧＧ（配列番号１）またはＣＡＲＬＳＬＳＷＲＧＬＴＬＣＰＳＫ（配列番号２））、インテグリンαｖβ３を標的にするペプチド（例えば、ＲＧＤベースのペプチド（ＲＧＤ、ＲＧＤ２、ＲＧＤ３、ＲＧＤ４、ＲＧＤ５などであるがこれらに限定されない））、マウスベースの抗体（例えば、ヒトにおいてヒト抗マウス抗体の誘導を最小にする用量で使用される）、ベシレソマブ、ファノレソマブ、スレソマブ、抗菌ペプチド（例えば、ヒトラクトフェリン、ユビキシジン、ユビキシジン２９−４１ペプチドフラグメント、ヒト好中球ペプチド１〜３）、アネキシン−Ｖ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＴＮＦαに対するモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ）、ＣＤ４に対するモノクローナル抗体（例えば、ＥＰ１６４５フラグメント（Ｂｉｏｔｅｃｔｉｄ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ））、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）、ＣＤ３に対するモノクローナル抗体（例えば、ムロモナブ、ビジリズマブ）、ＫＪ１−２６モノクローナル抗体（例えば、ｃＯＶＡ−ＴＣＲ特異的モノクローナル抗体およびそのＦ（ａｂ’）２フラグメント）、トランスフェリン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、操作されたアルブミン（例えば、ＮｏｖｏｚｙｍｅｓのＶｅｌｔｉｓ（登録商標））、その変異体もしくはそのフラグメント（例えば、抗体のＦ（ａｂ’）２フラグメント）（変異体のフラグメントが含まれる）であり得る。ある特定の実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列を、組換えによって作製することができるか（例えば、ＣＨＯ細胞で）、天然供給源から精製することができる。さらに他の実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列は、ＢＳＡ、ＨＳＡ、またはトランスフェリンであり得る。
いくつかの実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列は、ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログであり得る。ソマトスタチンは、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２（配列番号３）である。ある特定の実施形態では、ソマトスタチンアナログは、その配列がソマトスタチンと類似するが、１つまたは複数の所望の性質または機能（例えば、ターゲティングまたは循環における安定性）を依然として保持するポリペプチドであり得る。いくつかの例では、ソマトスタチンアナログは、ソマトスタチンの１つまたは複数の変異を含む。いくつかの例では、ソマトスタチンアナログは、ソマトスタチン由来の１つまたは複数の保存的置換を含む。他の例では、ソマトスタチンアナログは、ソマトスタチンと同一の（例えば、同じ相対的位置で）少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個のアミノ酸を含む。いくつかの例では、ソマトスタチンアナログは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個のアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、ソマトスタチンアナログは環状であり得るか、少なくとも１つの環状構造を含み；例えば、２つのシステイン間のジスルフィド結合の形成によって環化し得る。いくつかの実施形態では、ソマトスタチンアナログは、オクトレオチド、オクトレオタート、ランレオチド、またはパシレオチドであり得る。
いくつかの実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列は、ボンベシンまたはボンベシンアナログであり得る。ボンベシンは、Ｐｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（配列番号４）である。ある特定の実施形態では、ボンベシンアナログは、その配列がボンベシンと類似するが、１つまたは複数の所望の性質または機能（例えば、ターゲティングまたは循環における安定性）を依然として保持するポリペプチドであり得る。いくつかの例では、ボンベシンアナログは、ボンベシンの１つまたは複数の変異を含む。いくつかの例では、ボンベシンアナログは、ボンベシンの１つまたは複数の保存的置換を含む。他の例では、ボンベシンアナログは、ボンベシンと同一の（例えば、同じ相対的位置で）少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個のアミノ酸を含む。いくつかの例では、ボンベシンアナログは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個のアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、ボンベシンアナログは環状であり得るか、少なくとも１つの環状構造を含み；例えば、２つのシステイン間のジスルフィド結合の形成によって環化し得る。いくつかの実施形態では、ボンベシンアナログは、ニューロメジンＢ（例えば、ＴＰＦＳＷＤＬＰＥＰＲＳＲＡＳＫＩＲＶＨＰＲＧＮＬＷＡＴＧＨＦＭ−ＮＨ２、配列番号５）、ニューロメジンＢ２３−３２（例えば、ＧＮＬＷＡＴＧＨＦＭ−ＮＨ２、配列番号６）、ガストリン放出ペプチド（例えば、ＶＰＬＰＡＧＧＧＴＶＬＴＫＭＹＰＲＧＮＨＷＡＶＧＨＬＭ−ＮＨ２、配列番号７、またはニューロメジンＣ ＧＳＨＷＡＶＧＨＬＭ−ＮＨ２、配列番号８）、またはＧＮＨＷＡＶＧＨＬＭ−ＮＨ２、配列番号９であり得る。
他の実施形態では、Ｚアミノ酸配列は、化合物を安定化する安定化アミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列は、安定化アミノ酸配列と重複するか、安定化アミノ酸配列を包含するか、安定化アミノ酸配列と同一であるか、安定化アミノ酸配列と重複しない。いくつかの実施形態では、ターゲティングアミノ酸配列を、安定化アミノ酸配列と融合させるか、安定化アミノ酸配列とコンジュゲートさせる。化合物の安定化には、例えば、化合物の任意の適切な所望の性質または機能の維持または調整（例えば、増加または減少（水溶性（例えば、増加）、血中半減期（例えば、増加）、標的への到達前の体内半減期（例えば、増加）、標的への到達前の循環中での安定性（例えば、増加）、腎臓による吸収の防止または減少、または脳による吸収の防止または減少が含まれるが、これらに限定されない）が含まれ得る。
安定化アミノ酸配列は、ある特定の実施形態では、タンパク質、変異タンパク質、タンパク質のフラグメント、または変異タンパク質のフラグメントであり得る。フラグメントの長さを、１つまたは複数の所望の性質または機能（例えば、化合物の安定化）に応じて適切に変化させることができる。いくつかの例では、変異は、いくらかの程度の１つまたは複数の所望の性質または機能（化合物の安定化など）を維持（または増強）しながら安定化アミノ酸配列に対する適切な修飾を含み得る。いくつかの例では、保存的置換は、１つまたは複数の所望の性質または機能（例えば、化合物の安定化）を最小限に破壊する（または増強することができる）。
いくつかの実施形態では、安定化アミノ酸配列は、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、操作されたアルブミン（例えば、ＮｏｖｏｚｙｍｅｓのＶｅｌｔｉｓ（登録商標））、カゼイン、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、α−２−マクログロビン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノネクチン、リパーゼ、その変異体、またはそのフラグメント（変異体のフラグメントが含まれる）であり得るが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、安定化アミノ酸配列を、組換えによって作製することができるか（例えば、ＣＨＯ細胞で）、天然供給源から精製することができる。さらに他の実施形態では、安定化アミノ酸配列は、ＢＳＡまたはＨＳＡであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎ、およびＹの組み合わせ（すなわち、Ｚ（例えば、ＨＳＡまたはＢＳＡ）がまだ結合していない）には、例えば、以下が含まれ得る。
（ａ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘはメチルであり、ｎは１であり、ＹはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙは、リジン上の側鎖基アミノとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｂ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘはジメチル置換されたＣ１（すなわち、Ｒ３およびＲ４が両方メチルである）であり、ｎは１であり、ＹはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙは、リジン上の側鎖基アミノとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｃ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ＹはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙは、リジン上の側鎖基アミノとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｄ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘはメチルであり；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、マレイミドとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｅ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘはジメチル置換Ｃ１であり（すなわち、Ｒ３およびＲ４は共にメチルである）；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、マレイミドとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｆ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、マレイミドとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｇ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘはメチルであり；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、ビニルスルホンとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｈ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘはジメチル置換Ｃ１であり（すなわち、Ｒ３およびＲ４は共にメチルである）；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、ビニルスルホンとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｉ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、ビニルスルホンとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｊ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘはメチルであり；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、イソチオシアナートとの反応を介してＺに結合することができること；
（ｋ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘはジメチル置換Ｃ１であり（すなわち、Ｒ３およびＲ４は共にメチルである）；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、イソチオシアナートとの反応を介してＺに結合することができること；または
（ｌ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；Ｙは、
であり；ここで、Ｙは、イソチオシアナートとの反応を介してＺに結合することができること。
一部の実施形態では、式（Ｉ）は、例えば、
（ａ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｂ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｃ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、Ｚはソマトスタチンである；
（ｄ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｅ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｆ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｇ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｈ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、Ｚはソマトスタチンである；
（ｉ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｊ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｋ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｌ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｍ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、Ｚはソマトスタチンである；
（ｎ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｏ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは２価のベンゼンであり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｐ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｑ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｒ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、Ｚはソマトスタチンである；
（ｓ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｔ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はメチルであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｕ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｖ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｗ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、Ｚはソマトスタチンである；
（ｘ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｙ）Ｒ１はアリルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
（ｚ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ａａ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中の側鎖アミノはブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
（ｂｂ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、Ｚはソマトスタチンである；
（ｃｃ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；あるいは
（ｄｄ）Ｒ１はエチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｘは非置換のＣ１であり、ｎは１であり、ｍは１であり、ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）は、例えば、
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）；
（ＢＳＡへの結合がＢＳＡシステインチオールを介するまたはＢＳＡアミンを介する）であり得る。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）は、例えば、
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；または
（ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）であり得る。
薬学的組成物を含む組成物
１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物は、組成物の部分であり得、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下以下、約９５％以下、約９９％以下または約９９．９９％以下、約０．０００１％〜約９９％、約０．０００１％〜約５０％、約０．０１％〜約９５％、約１％〜約９５％、約１０％〜約９０％または約２５％〜約７５％の量（全組成物の重量基準で）であり得る。
１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、約９９．９９％以下、約０．０００１％〜約９９％、約０．０００１％〜約５０％、約０．０１％〜約９５％、約１％〜約９５％、約１０％〜約９０％または約２５％〜約７５％．の量（全組成物の重量基準で）で精製または単離されていてもよい。
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、薬学的組成物（動物（例えば、哺乳動物、霊長類、サル、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ウサギ、またはラット）への投与に適切な組成物など）である。いくつかの例では、薬学的組成物は、無毒であるか、副作用を引き起こさないか、その両方である。いくつかの実施形態では、固有の副作用が存在し得る（例えば、患者を害し得るか、患者によってはいくらかの程度で有毒または有害であり得る）。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の部分であり得、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、約９９．９９％以下、約０．００１％〜約９９％、約０．００１％〜約５０％、約０．１％〜約９９％、約１％〜約９５％、約１０％〜約９０％または約２５％〜約７５％の量であり得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、局所、皮下、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、腹腔内、経口、非経口、直腸、皮膚、鼻、膣、または眼への投与経路に適切な投薬形態で存在し得る。別の実施形態では、薬学的組成物は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与に適切な投薬形態で存在し得る。薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ゲル剤（ヒドロゲルが含まれる）、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、プラスター剤、水剤、送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）、噴霧剤、エアロゾルの形態、または他の適切な形態であり得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、１つまたは複数の処方集の成分（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含み得る。「処方集の成分」は、任意の適切な成分（例えば、薬物（複数可）に、薬物（複数可）の投薬量に、薬物（複数可）の放出タイミングに、疾患に、病状に、臓器に、または送達経路に適切な成分）（水（例えば、湯冷まし、蒸留水、濾過水、発熱物質を含まない水、またはクロロホルム含有水）、糖（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、またはこれらから作製したシロップ）、エタノール、グリセロール、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アセトン、エーテル、ＤＭＳＯ、界面活性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、双性イオン界面活性剤、または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート））、油（例えば、動物油、植物油（例えば、ココナッツ油またはラッカセイ油）、または鉱油）、油誘導体（例えば、オレイン酸エチル、モノステアリン酸グリセリル、または水素化グリセリド）、賦形剤、防腐剤（例えば、システイン、メチオニン、抗酸化剤（例えば、ビタミン（例えば、Ａ、Ｅ、またはＣ）、セレン、レチニルパルミタート、クエン酸ナトリウム、クエン酸、クロロホルム、またはパラベン（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン））、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない）であり得る。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、投与の実質的直後、または任意の実質的に所定の時間、または投与後の時間に有効成分（例えば、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物）が放出されるように製剤化することができる。かかる製剤には、例えば、制御放出製剤（種々の制御放出組成物およびコーティングなど）が含まれ得る。
他の製剤（例えば、薬学的組成物の製剤）には、ある特定の実施形態では、薬物（または制御放出製剤）を食品、食品材料、飼料、または飲料に組み込んだ製剤が含まれ得る。
本発明の他の実施形態は、動物が所望の生理学的効果を有するか、所望の生理学的効果を有すると疑われるか、所望の生理学的効果に感受性であるか、または動物に所望の生理学的効果をもたらす自己免疫疾患または臓器拒絶を処置するのに有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物での処置を含み得る、動物（例えば、ヒトまたはイヌ）に投与するか処置する方法を含み得る。一部の実施形態では、組成物または薬学的組成物は、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５〜約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの量で動物（例えば、哺乳動物、霊長類、サルまたはヒト）に投与され得る少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む。一部の条件に関して、投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇヒト体重または約６．５ｍｇ／ｋｇヒト体重であり得る。一部の例では、一部の動物（例えば、哺乳動物、マウス、ウサギ、ネコ、ブタまたはイヌ）は、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５〜約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇまたは約１５０ｍｇ／ｋｇの投薬量を投与され得る。勿論、当業者は、本発明の方法において多数の濃度を使用することが可能であり、本明細書中に提供したガイダンスを一部使用して、所与の環境下で所望の結果を達成する濃度を見出すために任意の数の濃度を調整および試験することができることを認識する。他の実施形態では、本発明の化合物を、所与の自己免疫疾患または臓器拒絶のための１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態では、組成物は、ある用量（例えば、単位用量）の１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせて含むことができ、さらに、他の薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｇｅｎｔ）、医薬品、キャリア、アジュバント、希釈剤、賦形剤、またはその組み合わせを含むことができる。ある特定の実施形態では、キャリア、ビヒクル、または賦形剤は、組成物の投与、送達を容易にすることができ、そして／または組成物の保存性を改善することができる。他の実施形態では、１つまたは複数のキャリアには、食塩溶液（ノーマルセーラインなど）、リンゲル液、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、および糖添加物（グルコースなど）を含むか含まない種々の塩（カリウムおよびリン酸塩が含まれる）の一般的混合物が含まれるが、これらに限定されない。キャリアには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗生物質、および製剤を意図するレシピエントの体液と等張にする溶質を含み得る水性または非水性の滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれ得る。他の実施形態では、１つまたは複数の賦形剤には、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールなど、およびその組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。非毒性補助物質（湿潤剤、緩衝剤、または乳化剤など）を、組成物に添加することもできる。経口製剤は、標準的に使用される賦形剤（例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなど）を含み得る。
非経口投与は、使用する場合、一般に、注射によって特徴づけられる。滅菌注射剤を、溶液もしくは懸濁液の液体として、注射前に液体の状態の溶液もしくは懸濁液にするのに適した固体形態として、または乳濁液としてのいずれかの、従来の形態で調製することができる。
投与および処置する方法
式（Ｉ）の化合物を、任意の数の適切な投与経路または製剤によって動物に投与することができる。式（Ｉ）の化合物を使用して、種々の自己免疫疾患または臓器拒絶に対して動物を処置することもできる。動物には、哺乳動物、霊長類、サル（例えば、マカクザル、アカゲザル、またはブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、鳥類（例えば、ニワトリ）、マウス、ウサギ、およびラットが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は、ヒト被験体および動物被験体の両方をいう。
本発明の式（Ｉ）の化合物の投与経路は、任意の適切な経路の投与経路であり得る。投与経路は、経口経路、非経口経路、皮膚経路、鼻経路、直腸経路、膣経路、および眼経路であり得るが、これらに限定されない。別の実施形態では、投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与であり得る。投与経路の選択は、例えば、式（Ｉ）の化合物の同一性（例えば、式（Ｉ）の化合物の物理的性質および化学的性質）ならびに動物の年齢および体重、移植臓器、臓器移植後の経過時間の量、特定の疾患、および疾患の重症度に依存し得る。勿論、所望の場合、投与経路の組み合わせを利用することができる。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を被験体に提供する方法であって、１つまたは複数のかかる組成物の１回または複数回の投与を含み；１回を超えて投与する場合、該組成物は同一でも異なっていてもよく、１回を超えて投与する場合、投与経路は同一でも異なっていてもよい、方法を含む。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）で被験体を処置する方法であって、１つまたは複数のかかる組成物の１回または複数回の投与を含み；１回を超えて投与する場合、該組成物は同一でも異なっていてもよく、１回を超えて投与する場合、投与経路は同一でも異なっていてもよい、方法を含む。
処置することができる動物には、哺乳動物、霊長類、サル（例えば、マカクザル、アカゲザル、ブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、鳥類（例えば、ニワトリ）、ウシ、マウス、ウサギ、およびラットが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は、ヒト被験体および動物被験体の両方をいう。自己免疫疾患または臓器拒絶に罹り易い被験体は、ヒト被験体または動物被験体であり得る。いくつかの例では、動物（例えば、ヒトまたはイヌ）は、自己免疫疾患の処置（例えば、予防的処置）または臓器拒絶（例えば、移植前の予防的処置）を必要としている。
本明細書中で使用される場合、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」（および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などのそのバリエーション）は、その最も広い意味を有すると見なすべきである。特に、用語「処置すること」は、完全に回復するまで動物が処置されることを必ずしも意味しない。したがって、「処置すること」には、症状の改善、状態に関連する症状もしくは影響の軽減、状態の重症度の低下、症状の予防もしくは予防的改善、または他の方法での特定の状態の発症リスクの低下が含まれる。本明細書中で使用される場合、動物を「処置すること」への言及には、予防的処置および治療的処置が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の任意の組成物（例えば、薬学的組成物）を、動物（例えば、ヒトまたはイヌ）を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、処置は、免疫系の抑制、ＩＬ−２産生の抑制、またはこれらの両方を含む。
式（Ｉ）の化合物を使用して動物（例えば、哺乳動物、ブタ、イヌ、鳥類（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、サル、ウサギ、およびヒト）において処置することができる疾患には、自己免疫疾患および臓器拒絶（例えば、同種移植片臓器移植、異種移植片臓器移植、クローン化臓器移植、または３Ｄプリント臓器移植）が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物を使用して処置することができる自己免疫疾患には、心筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、亜急性細菌性心内膜炎、腎臓、抗糸球体基底膜腎炎、間質性膀胱炎、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アンチシンセターゼ症候群、皮膚、円形脱毛症、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病、限局性強皮症、尋常性天疱瘡、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、ムッハ・ハーベルマン病、乾癬、全身性強皮症、白斑、アジソン病、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性多内分泌腺症候群３型、自己免疫性膵炎、１型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｓｎｄｒｏｍｅ）、自己免疫性腸症、炎症性腸疾患、セリアック病、クローン病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖性症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑、寒冷凝集素病、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、ＩｇＧ４関連全身性疾患、発作性夜間血色素尿症、発作性夜間血色素尿症、悪性貧血、赤芽球ろう、血小板減少症、有痛性脂肪症、成人発症スティル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬物誘発性ループス、腱付着部炎関連関節炎、骨関節炎、好酸球性筋膜炎、フェルティ症候群、若年性関節炎、ライム病（慢性）、混合性結合組織病、回帰性リウマチ、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群、乾癬性関節炎、反応性関節炎、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、リウマチ熱、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、全身性エリテマトーデス、未分化結合組織病、皮膚筋炎、線維筋痛症、封入体筋炎、筋炎、重症筋無力症、神経性筋強直症、腫瘍随伴性小脳変性症、多発性筋炎、急性散在性脳脊髄炎、急性運動性軸索性神経障害、抗ＮメチルＤアスパラギン酸受容体脳炎、バロー同心円性硬化症、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症候群（Ｌａｍｂｅｒ−Ｅａｔｏｎ ｍｙａｓｔｈｅｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、連鎖球菌関連小児自己免疫性神経精神障害、進行性炎症性神経障害、レストレス・レッグ症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、横断性脊髄炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性ブドウ膜炎、コーガン症候群、グレーブス眼症、中間部ブドウ膜炎、木質結膜炎、モーレン潰瘍、視神経脊髄炎、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、強膜炎、スザック症候群、交感性眼炎、トロサ・ハント症候群、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、ベーチェット病、チャーグ−ストラウス症候群、巨細胞動脈炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、白血球破砕性血管炎、ループス血管炎、リウマトイド血管炎、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛、蕁麻疹様血管炎、脈管炎、慢性疲労症候群、複合性局所疼痛症候群、好酸球性食道炎、胃炎、ＰＯＥＭＳ症候群、レイノー現象、原発性免疫不全、または壊疽性膿皮症が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置することができる自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、関節炎、骨関節炎、または関節リウマチである。
本明細書中に定義の疾患には、臓器拒絶（例えば、同種移植片臓器移植または異種移植片臓器移植）が含まれる。同種移植片臓器移植は、死体、生存血縁ドナー、または生存非血縁ドナーに由来し得る。式（Ｉ）の化合物を使用して処置することができる臓器拒絶は、例えば、超急性拒絶、急性拒絶、または慢性拒絶であり得る。式（Ｉ）の化合物を使用して処置することができる臓器拒絶は、任意の臓器（腎臓、肝臓、心臓、小腸、膵臓、肺、気管、皮膚、角膜、骨髄、または四肢の移植片が含まれるが、これらに限定されない）が移植された場合に（例えば、同種移植片臓器移植または異種移植片臓器移植）起こり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して処置することができる臓器拒絶は、任意の臓器が移植された場合に（例えば、同種移植片臓器移植または異種移植片臓器移植）起こり得、任意の臓器は、腎臓、肝臓、または心臓である。
自己免疫疾患の処置に関連する場合、処置することには、予防的処置（例えば、将来の疾患を予防することまたは改善すること）および治療的処置が含まれ得るが、これらに限定されない。従って、処置には、自己免疫疾患に対する防御を付与すること；自己免疫疾患を予防すること；自己免疫疾患リスクを低下させること；自己免疫疾患の症状を改善することまたは軽減すること；動物の免疫系の活動を低下させること；自己免疫疾患の発症または進行を阻害すること；自己免疫疾患に関連する症状の発生を阻害することまたは予防すること；自己免疫疾患の重症度を低下させること；自己免疫疾患または自己免疫疾患に関連する１つまたは複数の症状の後退を生じさせること；またはその組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、処置することには、予防的処置（例えば、将来の疾患を予防することまたは改善すること）は含まれない。
自己免疫疾患に関連する症状は、当業者に公知であり、本明細書中に記載の症状および当業者に公知の症状が含まれ得るが、これらに限定されない。自己免疫疾患の存在を、任意の適切な方法（当業者に公知の方法が含まれる）を使用して評価することができる。いくつかの場合、自己免疫疾患の存在を、任意の適切な方法（現時点で当業者に公知の方法が含まれる）を使用して決定することができる。
臓器拒絶を処置することに関連する場合、処置することには、予防的処置（例えば、将来の臓器拒絶を予防することまたは改善すること）および治療的処置が含まれ得るが、これらに限定されない。臓器拒絶は、グラフト拒絶、組織拒絶、または移植片拒絶も指す。処置には、移植前または移植後の臓器拒絶に対する防御を付与すること；移植前または移植後の臓器拒絶を予防すること；移植前または移植後の臓器拒絶リスクを低下させること；臓器拒絶の症状を改善することまたは軽減すること；動物の免疫系の活動を低下させること；臓器拒絶の発症または進行を阻害すること；移植前または移植後の臓器拒絶に関連する症状の発生を阻害することまたは予防すること；臓器拒絶の重症度を低下させること；移植前後の（ｐｒｉｏｒ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）臓器拒絶または臓器拒絶に関連する１つまたは複数の症状の後退を生じさせること；またはその組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、処置することには、予防的処置（例えば、将来の臓器拒絶を予防することまたは改善すること）は含まれない。
臓器拒絶に関連する症状は、当業者に公知であり、本明細書中に記載の症状および当業者に公知の症状が含まれ得るが、これらに限定されない。臓器拒絶の存在を、任意の適切な方法（当業者に公知の方法が含まれる）を使用して評価することができる。例えば、臓器拒絶を、臓器機能の変化（例えば、機能低下）、動物の全身不快感、インフルエンザ様症状（例えば、悪寒、身体の痛み、悪心、咳、または息切れ）、高血糖（例えば、膵臓移植について）、排尿量の低下（例えば、腎臓移植について）、息切れ（例えば、心臓移植）、運動能力の低下（例えば、心臓移植）、黄色皮膚（例えば、肝臓移植）、出血の容易さ（例えば、肝臓移植）、移植臓器の生検、またはその組み合わせによって評価することができる。
任意の適切な投与方法（本明細書中に開示のものなど）を使用して、ならびに式（Ｉ）の化合物を使用する任意の適切な量（本明細書中に開示のものなど）を使用して動物の処置を行うことができる。いくつかの実施形態では、処置の方法は、自己免疫疾患に対して、自己免疫疾患の症状に対して、臓器拒絶に対して、臓器拒絶の症状に対して、またはその組み合わせに対して、動物（例えば、ヒトまたはイヌ）を処置することを含む。本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の任意の式（Ｉ）の化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）で被験体（例えば、ヒトまたは霊長類などの動物）を処置する方法であって、１つまたは複数のかかる組成物の１回または複数回の投与を含み；１回を超えて投与する場合、該組成物は同一でも異なっていてもよく、いくつかの例では、１日に約１回、１日に約２回、１日に約３回、１日に約４回、１日に約５回、１日に約６回、１日に約８回、１日に約１２回、１週間に約５回、１週間に約３回、１週間に約２回、または１週間に約１回処置を行うことができる、方法を含む。ある特定の実施形態では、臓器移植前、臓器移植中、臓器移植後、またはその組み合わせで処置を行い；１回を超えて投与する場合、該組成物は同一でも異なっていてもよく、該組成物（例えば、投薬量および１つまたは複数の有効成分）は、いくつかの例では、臓器移植前または臓器移植後の時間量に応じて変更し得る。いくつかの実施形態では、処置は、時として同じ状態のままであり得るか、動物の生存期間を通して変更し得るが、動物の（例えば、ヒトのまたはイヌの）の一生涯処置を行い得る。
いくつかの実施形態では、処置の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、動物における（例えば、自己免疫疾患を処置するためか臓器拒絶を処置するための）処置に影響を及ぼすのに十分な投薬量または一連の投薬量をいう。いくつかの実施形態では、有効量は、本明細書中に開示の治療有効量を包含し得る。ある特定の実施形態では、有効量は、被験体および影響を受ける特定の処置に応じて変動し得る。正確な必要量は、例えば、被験体の年齢および一般的な健康状態、使用される特定のさらなる治療（適用可能な場合）、投与プロトコール、臓器移植後の時間、移植臓器のタイプ、移植臓器の供給源、および特定の自己免疫疾患などに応じて被験体ごとに異なり得る。従って、有効量は、例えば、特定の環境に基づいて変動し得、具体的症例において適切な有効量を決定することができる。有効量には、例えば、本明細書中に開示の任意の投薬量または組成物の量が含まれ得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量（動物、例えば、哺乳動物、霊長類、サルまたはヒトに投与することができる）は、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５〜約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇの量であり得る。一部の条件に関して、投薬量は、約０．５ｍｇ／ｋｇヒト体重または約６．５ｍｇ／ｋｇヒト体重であり得る。一部の例では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量（動物、例えば、哺乳動物、マウス、ウサギ、ネコ、ブタまたはイヌに投与することができる）は、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５〜約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇまたは約１５０ｍｇ／ｋｇの量であり得る。
「治療有効量」は、所望の効果および／または有益な効果を達成するのに有効な量を意味する。有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。本発明のいくつかの目的のために、治療有効量は、適応症を処置するために（動物における免疫系の活動を低下させるため（例えば、臓器拒絶リスクを低下させるためまたは自己免疫疾患を処置するため）などであるが、これに限定されない）適切な量である。適応症を処置することは、任意の所望の効果（１つまたは複数の、疾患または臓器拒絶の進行の緩和、改善、安定化、逆転、遅滞、もしくは遅延、生活の質の向上、または延命など）を達成することを意味する。かかる達成を、任意の適切な方法によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の処置は、他の薬物（例えば、抗生物質）の使用または自己免疫疾患を処置するか、臓器拒絶（例えば、同種移植片臓器移植、異種移植片臓器移植、クローン化臓器移植、または３Ｄプリント臓器移植）を処置するための治療を含み得る。例えば、抗生物質を、感染症を処置するために使用することができ、自己免疫疾患を処置するためか、臓器拒絶（例えば、同種移植片臓器移植、異種移植片臓器移植、クローン化臓器移植、または３Ｄプリント臓器移植）を処置するために式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。他の実施形態では、１つまたは複数の、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン）、ステロイド（例えば、コルチコステロイド、副腎皮質ステロイド、または糖質コルチコイド）、ミコフェノレート（例えば、ミコフェノール酸モフェチル）、およびＩＬ−２受容体インヒビター（例えば、ダクリズマブまたはバシリキシマブ）を、自己免疫疾患を処置するか臓器拒絶（例えば、同種移植片臓器移植、異種移植片臓器移植、クローン化臓器移植、または３Ｄプリント臓器移植）を処置するための処置レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）の一部として（すなわち、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の投与に加える）使用することができる。他の実施形態では、薬物または治療またはさらなる処置を、意図する標的を調整する（例えば、増加、減少、または変化させる）か、意図する標的を上方制御するか、意図する標的の数を増加させるか、他の方法で、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の意図する標的を標的にする能力を調整するために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物を調製する方法
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を含む。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物
を、（例えば、ＷのＣ末端アミノ酸またはＷのＣ末端アミノ酸のカルボン酸を介して）固体支持体に結合したＷアミノ酸配列と反応させることを含んで調製することができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびｎは、式（Ｉ）について定義したものと同じものである。式（ＩＩ）を、任意の適切な方法（実施例中に見出される方法を含むが、これらに限定されない）を使用して調製することができる。任意の適切な反応条件を、式（ＩＩ）の化合物を固体支持体に結合したＷと反応させる（Ｗ−固体支持体を、０．１６ｍｍｏｌの式（ＩＩ）、ＤＩＣ（０．４８ｍｍｏｌ；３当量）およびＨＢＯｔ（０．４８ｍｍｏｌ；３当量）を含むＮ−メチルピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ ｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）と混合して一晩反応させ、任意選択的にその後にジクロロメタンで洗浄することがを含むが、これに限定されない）ために使用することができる。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＷのアミノ酸は、１つまたは複数の保護基（例えば、アミノ酸の側鎖に結合した保護基）を含み得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の保護基（すなわち、Ｗが任意の保護基を有する場合）を持たないＷアミノ酸配列は、（１）Ｙ’アミノ酸配列（修飾前のＹアミノ酸配列である（すなわち、例えば、ＹをＺに結合させるために１つまたは複数の修飾が必要な場合など、Ｙをもたらすためのアミノ酸修飾の前））、（２）Ｙアミノ酸配列、（３）（Ｙ−Ｚ）’アミノ酸配列（修飾前のＹ−Ｚアミノ酸配列（例えば、融合したまたはコンジュゲートした）である）（すなわち、Ｙ−ＺをもたらすためのＹまたはＺのアミノ酸修飾の前）、または（４）Ｙ−Ｚアミノ酸配列（例えば、融合したまたはコンジュゲートした）と同一であり得る。ＹおよびＺは、式（Ｉ）に定義したものと同じである。
保護基には、Ｎ末端保護基、Ｃ末端保護基、または側鎖保護基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、保護基は、ｔ−Ｂｏｃ保護基、Ｆｍｏｃ保護基、ベンジルオキシ−カルボニル保護基、アリルオキシカルボニル保護基、リソグラフィ保護基（ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）、ベンジル保護基、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、１つまたは複数の側鎖に特異的な保護基、１つまたは複数のアミノ酸修飾に特異的な保護基（例えば、アミノ酸修飾がＬｙｓ側鎖のマレイミド修飾またはＬｙｓ側鎖のブロモアセトアミド修飾である場合）、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、またはその組み合わせであり得る。他の実施形態では、保護基を、合成方法（例えば、Ｆｍｏｃ法またはｔＢｏｃ法）、アミノ酸配列（例えば、アミノ酸配列中の他のアミノ酸）、使用した他の保護基、アミノ酸合成中の複数のサイクルに耐える能力、式（ＩＩ）のＷとの反応に耐える能力、弱酸での処理に耐える能力、強酸での処理によって除去される能力、１つまたは複数の所望の条件（例えば、酸性ｐＨなどであるがこれに限定されない溶液条件）下で除去される能力、またはその組み合わせに基づいて選択することができる。いくつかの実施形態では、保護基は、Ｆｍｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、またはその組み合わせであり得る。
固体支持体（樹脂ともいう）は、ゲルタイプ支持体（例えば、ポリスチレン、１〜２％ジビニルベンゼンと架橋したスチレン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ鎖が結合したポリスチレン、架橋ＰＥＧ（例えば、ＣＨＥＭＭＡＴＲＩＸ（登録商標））、ＰＥＧ−ポリプロピレングリコールネットワーク、ポリアミドを有するＰＥＧ、またはポリスチレンを有するＰＥＧ）、表面型支持体（例えば、細孔ガラス、セルロース繊維、または高架橋ポリスチレン）、複合材（例えば、剛性マトリックスによって支持されたゲルタイプポリマー）、またはその組み合わせであり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、固体支持体はポリスチレン樹脂である。
他の実施形態では、式（ＩＩ）のカルボキシル基（すなわち、（ＣＨ２）ｎに結合した）を活性化する。カルボキシル基の活性化は、１つまたは複数の活性化化合物との反応によって行うことができる。いくつかの実施形態では、活性化化合物は、式（ＩＩ）のＷとの反応を加速させることができる。いくつかの実施形態では、活性化化合物は、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ））、トリアゾール（例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、エチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート（例えば、Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）、非求核性アニオンのウロニウム塩またはホスホニウム塩（例えば、テトラフルオロボラートまたはヘキサフルオロホスファート）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロヘキサフルオロホスファート（１−），３−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、または［［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ−（ジメチルアミノ）メチリデン］−ジメチルアザニウム（ＴＯＴＵ））、ペンタフルオロフェニルエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナート（ＦＤＰＰ）または２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール（ＰＦＰＯＨ））、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）であり得るが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、活性化化合物は、ＤＩＣ、ＨＯＢｔ、またはその組み合わせであり得る。
式（ＩＩ）の、Ｗアミノ酸配列との反応により、式（ＩＩＩ）
が得られる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を、Ｗ中のアミノ酸（例えば、ＬｙｓまたはＬｙｓのアミノ酸側鎖）から保護基が除去されるように反応させる（例えば、いかなる保護基も持たないＷがＹ’または（Ｙ−Ｚ）’と同一である場合）。簡潔にするために、保護基が除去されたＷをＷという。保護基を除去するための反応条件は、任意の適切な条件（Ｌｙｓ上のＭｔｔ基を除去するために、式（ＩＩＩ）を１．９％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で１０回洗浄し、任意選択的にその後にＮ−メチルピロリドンで５回洗浄することが含まれるが、これらに限定されない）であり得る。
いくつかの実施形態では、脱保護基を、Ｗのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）、Ｗのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の主鎖、Ｗのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の側基、またはその組み合わせから除去する。ある特定の実施形態では、脱保護されているアミノ酸は、アミノ側基（例えば、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジン）を有するアミノ酸である。ある特定の実施形態では、脱保護されたアミノ酸は、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジンである。ある特定の実施形態では、アミノ酸の脱保護された側基は、マレイミド（例えば、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジン）、アセタート（例えば、アミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、またはチロシン）のヒドロキシへのブロモアセタート付加を介する）、またはカルボキシル（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を含む。
いくつかの実施形態では、Ｗのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の脱保護基、脱保護されたＷのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の主鎖、脱保護されたＷのアミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、システイン、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸）の側鎖、またはその組み合わせに修飾を行うことができる。ある特定の実施形態では、アミノ側基を有する脱保護されたアミノ酸（例えば、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジン）に修飾を行う。ある特定の実施形態では、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジンである脱保護されたアミノ酸に修飾を行う。ある特定の実施形態では、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジンであるアミノ酸の脱保護された側基に修飾を行う。ある特定の実施形態では、アミノ酸の脱保護された側基になされる修飾は、マレイミド（例えば、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，２’−ジアミノピメリン酸、アルギニン、またはヒスチジン）、アセタート（例えば、アミノ酸（例えば、セリン、トレオニン、またはチロシン）のヒドロキシへのブロモアセタート付加を介する）、またはカルボキシル（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を含む。
いかなる保護基も持たないＷがＹ’と同一である場合、いくつかの例では、次いで、除去された保護基（脱保護基ともいう）を修飾してＹのＺへの結合に使用される部分を得ることができる。
簡潔にするために、保護基が除去され、次いで、修飾されたＷをＷという。脱保護基を修飾するための反応条件は、任意の適切な条件（（ａ）マレイミド基をリジン側鎖アミノに付加するために、脱保護した式（ＩＩＩ）を３倍過剰量のＮ−マレオイル−β−アラニンと、等量のジイソプロピルカルボジイミド／ＨＯＢｔを使用して３時間反応させ、任意選択的にその後にジクロロメタンで洗浄すること、または（ｂ）ブロモアセトアミド（ｂｒｏｍｏａｃｅｔｅｍｉｄｅ）基をリジン側鎖アミノに付加するために、脱保護した式（ＩＩＩ）を３倍過剰量のブロモ酢酸を含むジクロロメタンと、等量のジイソプロピルカルボジイミドを使用して３時間反応させ、任意選択的にその後にジクロロメタンおよびメタノールで洗浄することが含まれるが、これらに限定されない）であり得る。
次いで、固体支持体をＷのＣ末端から除去して、式（ＩＶ）
を得る。
任意の適切な方法（式（ＩＶ）の、１０ｍＬのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物への曝露が含まれるが、これに限定されない）を使用して、Ｗから固体支持体を除去することができる。ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）から全ての保護基を除去する。任意の適切な方法（式（ＩＶ）の、１０ｍＬのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物への曝露が含まれるが、これに限定されない）を使用して、保護基を除去することができる。いくつかの実施形態では、保護基の除去と同一のステップで（例えば、同一ポット中で）固体支持体からの除去を行い、このステップを、任意の適切な方法（例えば、固体支持体の除去についての上記で論じた方法および保護基の除去についての上記で論じた方法が含まれる）によって達成することができる。保護基の除去および固体支持体からの除去により、（１）式（Ｉ）（Ｗ（その保護基を持たない）が（Ｙ−Ｚ）’もしくはＹ−Ｚである場合）または（２）式（Ｖ）（Ｗ（その保護基を持たない）がＹ’もしくはＹである場合）が得られる。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）または式（Ｉ）を回収することができる。
いくつかの例では、回収された式（Ｖ）または未回収の式（Ｖ）を、次いで、（例えば、本明細書中に記載の任意の適切なコンジュゲーションを使用して）Ｚに結合させて、式（Ｉ）を生成する。いくつかの実施形態では、次いで、式（Ｉ）を回収することができる。
任意の適切な方法（ＰＢＳ（ｐＨ７）中で２当量の式（Ｖ）を１当量のＺに添加し、３７℃で任意の適切な時間量（約３０分間、約１時間、約一晩、または約２４時間など）インキュベートすることが含まれるが、これに限定されない）を使用して、式（Ｖ）をＺに結合することができる。１当量のＺに対する式（Ｖ）の当量数は任意の適切な数であり得、例えば、１当量のＺに対して式（Ｖ）の約当量未満から約２０当量まで（ｆｒｏｍ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｔｏ ａｂｏｕｔ ２０ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）（例えば、約０．１、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０当量）で変動し得る。
任意の適切な方法（ＨＰＬＣ（例えば、逆相）、ＬＣ、沈殿、遠心分離、カラムクロマトグラフィ（例えば、サイズ排除クロマトグラフィまたはイオン交換クロマトグラフィ）、シリカゲルの使用、またはその組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない）を使用して回収することができる。
本発明に開示の主題を、以下の、具体的であるが、非限定的な例によってさらに例示する。以下の実施例は、データの編集物を含み得、この編集物は、本発明に関連する一連の開発および実験中の様々な時点で収集されたデータのうちの代表的なデータである。
実施例１：タクロリムス−３２−トリフラートの合成
３２位のヒドロキシル基上にトリフラート基を含むタクロリムスを合成した。タクロリムス粉末を、４０℃の高真空下で厳密に乾燥させて水を除去した。２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の乾燥タクロリムスを、アルゴン下にて乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、次いで、３５μＬ（２．４９ｍｍｏｌ）の乾燥２，６−ルチジンを添加した。混合物を−８０℃まで冷却し、４３９μＬ（２．４９ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。−８０℃で約１時間反応を進行させた。次いで、溶液をエーテルで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発乾固し、高真空下でさらに乾燥させた。得られた粉末を次の反応のために直ちに使用した。
実施例２：タクロリムス−３２−チオールの合成
実施例１由来の粉末を、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。次いで、アルゴンガス下で６３０μＬ（２．４９ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラチアンを含む乾燥ＴＨＦを乾燥滴下漏斗に添加した。丸底フラスコ中の溶液を−８０℃まで冷却し、反応容器全体を暗所に置いた。次いで、８６３ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の予め溶解したテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（ＴＢＡＦ）を、滴下漏斗中のヘキサメチルジシラチアンに迅速に添加し、共にＦＫ５０６トリフラートに滴下添加した。溶液を、暗所でアルゴン下にて室温で一晩混合した。
翌朝、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により、所望の生成物への完全な変換が示された（データ示さず）。溶液を真空中で乾燥させ、酢酸エチルに溶解し、ＫＨＳＯ４およびＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶離のために１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用したシリカゲルカラムにて精製した。純粋なタクロリムスチオールを含む画分をプールし、乾燥させ、７％Ｈ２Ｏを含むｔｅｒｔ−ブタノールに再溶解し、凍結乾燥させて、１ｇのタクロリムス−３２−チオールを得た。図１は、単離したタクロリムス−３２−チオールの質量分析データを示す。
実施例３：メルカプトプロピオン酸のメトキシカルボニルスルフェニル誘導体の合成
全てのガラス器具をオーブン内で一晩乾燥させた。１ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸を含む乾燥ＤＣＭを、アルゴン下、０℃にてメトキシカルボニルスルフェニルクロリド（９３７μｌ、９．４２ｍｍｏｌ）を含む３０ｍｌの乾燥ＤＣＭに滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で溶媒を除去した。揮発物を高真空下でさらに除去して、定量的収率で残存オイルが得られ、プロトンＮＭＲによって判断したところ、純度９９％であった（データ示さず）。
実施例４：４−メルカプトフェニル酢酸のメトキシカルボニルスルフェニル誘導体の合成
全てのガラス器具をオーブン内で一晩乾燥させた。１当量の４−メルカプトフェニル酢酸を含む乾燥ＤＣＭを、アルゴンガス下、０℃でメトキシカルボニルスルフェニルクロリド（１．１当量）を含む３０ｍｌの乾燥ＤＣＭに滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で溶媒を除去した。揮発物を高真空下でさらに除去して、定量的収率で安定な結晶が得られ、プロトンＮＭＲによって判断したところ、純度９９％であった（データ示さず）。
実施例５：２−チオ乳酸のメトキシカルボニルスルフェニル誘導体の合成
全てのガラス器具をオーブン内で一晩乾燥させた。１当量の４−メルカプトフェニル酢酸を含む乾燥ＤＣＭを、アルゴンガス下、０℃でメトキシカルボニルスルフェニルクロリド（１．１当量）を含む３０ｍｌの乾燥ＤＣＭに滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で溶媒を除去した。揮発物を高真空下でさらに除去して、定量的収率で安定な結晶が得られ、プロトンＮＭＲによって判断したところ、純度９９％であった（データ示さず）。
実施例６：タクロリムス−３２−チオール−メルカプトプロピオン酸ジスルフィドの合成
実施例２で調製したタクロリムス−３２−チオール（５３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、これに、１５４ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の実施例３に記載のメトキシカルボニルスルフェニルメルカプトプロピオン酸を添加し、室温のアルゴン下で乾燥１００ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２滴のトリエチルアミンを添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後にさらに５０ｍｇのメトキシカルボニルスルフェニルメルカプトプロピオン酸を添加して反応を完了させた。ＴＬＣ（シリカゲル、１：１酢酸エチル：ヘキサン）を使用して反応をモニタリングした。反応完了が認められた場合、反応溶液を２００ｍＬの１０％ＫＨＳＯ４に添加し、その後にジスルフィドが沈殿し、これを酢酸エチル中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗製物質（ｃｒｕｄｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（１：１）、その後にメタノール：ＤＣＭ（１０：９０）を使用したＳｉＯ２カラムでの溶離によって精製した。ＴＬＣによって純粋な物質を含むと判断された管をプールし、蒸発させて、純粋なタクロリムス−３２−チオール−メルカプトプロピオン酸ジスルフィドを得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは９５０．０（＋Ｎａ塩）であった（計算値９２４．２１）。
実施例７：タクロリムス−３２−チオール−チオ乳酸ジスルフィドの合成
実施例２で調製したタクロリムス−３２−チオール（５３７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、これに１４３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の実施例５に記載のメトキシカルボニルスルフェニルチオ乳酸を添加し、アルゴン下、室温で乾燥１００ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、その後に２滴のトリエチルアミンを添加した。ＳｉＯ２ ｔｌｃ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって反応をモニタリングした。反応完了が認められた後、反応溶液を２００ｍＬの１０％ＫＨＳＯ４に添加し、その後にジスルフィドが沈殿し、これを酢酸エチル中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗製物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、その後にメタノール：ＤＣＭ（１０：９０）を使用したＳｉＯ２カラムでの溶離によって精製した。ＴＬＣによって純粋な物質を含むと判断された管をプールし、蒸発させて、純粋なタクロリムス−３２−チオール−チオ乳酸ジスルフィドを得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは９４７．０（＋Ｎａ塩）であった（計算値９２４．２）。
理論上のＭＷ９２４．２１、実測 ＋ナトリウム塩＝９４７。
実施例８：タクロリムス−３２−チオール−４−メルカプトフェニル酢酸ジスルフィドの合成
実施例２で調製したタクロリムス−３２−チオール（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、これに３１．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の実施例５で調製したメトキシカルボニルスルフェニル−４−メルカプトフェニル酢酸を添加し、アルゴン下、室温で乾燥１００ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２滴のトリエチルアミンを添加した。ＳｉＯ２ ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）を使用して反応をモニタリングした。反応が完了した場合、反応溶液を２００ｍＬの１０％ＫＨＳＯ４に添加し、その後にジスルフィドが沈殿し、これを酢酸エチル中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後、粗製物質を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）、その後にメタノール：ＤＣＭ（１０：９０）を使用したＳｉＯ２カラムでの溶離によって精製した。ＴＬＣによって純粋な物質を含むと判断された管をプールし、蒸発させて、純粋なタクロリムス−３２−チオール−チオ乳酸ジスルフィドを得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは１００９．５（＋Ｎａ塩）であった（計算値９８６．２８）。
実施例９：ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ（Ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−Ｒｉｎｋアミド樹脂の合成
市販のＲｉｎｋアミドポリスチレン樹脂（１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムされたＣＳ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＡ）自動ペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での洗浄、（ｂ）２０％ピペリジンを含むＤＭＦとの混合（２０分間）によるＦｍｏｃ保護基の除去、および（ｃ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．５ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．００ｍｍｏｌｅ）を含むＮ−メチルピロリドンを使用した、Ｃ末端アミノ酸から開始される保護されたアミノ酸（１．５ｍｍｏｌｅ）の脱保護された樹脂へのカップリング（１８時間）。以下の保護されたアミノ酸をカップリングした：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）。各段階で、成長しつつある保護されたペプチド鎖上のＦｍｏｃ基を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦとの混合（２０分間）によって除去した。
実施例１０：ジスルフィド結合によって実施例９に記載のソマトスタチンアナログ樹脂に連結したタクロリムス−３２−チオールの合成
実施例９に記載の保護されたペプチド樹脂（３９５ｍｇ／１／１６ｍｍｏｌ）を、タクロリムス−３２−チオール−４−メルカプトフェニル酢酸ジスルフィド（２６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３当量）、およびＨＯＢｔ（３当量）と混合し、遊離のペプチド樹脂アミノ基に一晩カップリングした。ジクロロメタンおよびＮＭＰでの洗浄後、タクロリムスペプチドを樹脂から切断し、全ての保護基を、１０ｍｌのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３−ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物での処理（２時間）によってアミノ酸側鎖から除去した。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液をエチルエーテルでトリチュレートし、毎回エチルエーテルを用いて洗浄する３回の遠心沈殿を行った。白色固体を１０％酢酸（２５０ｍｌ）に溶解し、退色しない褐色（２つのＣｙｓ残基を介したペプチドのジスルフィド環化を示す）が持続するまで希ヨウ素液で滴定した。溶液を凍結乾燥させ、粗製タクロリムスソマトスタチンコンジュゲートを、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸勾配を使用したＣ１８シリカカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、凍結乾燥させて、白色粉末を得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは２６５２であった（計算値２６５２）。
上記の合成を図２に示す。
実施例１１：遊離チオール基を含むタンパク質およびペプチドへのコンジュゲーションに適切なεアミノ基上に二官能性マレイミド部分が組み込まれている親水性ペプチド配列ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２に連結されたタクロリムスジスルフィドの合成
市販のＲｉｎｋアミドポリスチレン樹脂（２６５ｍｇ、１／１６ｍｍｏｌ）を、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムされたＣＳ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＡ）自動ペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での洗浄、（ｂ）２０％ピペリジン含むＤＭＦとの混合（２０分間）によるＦｍｏｃ保護基の除去、および（ｃ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．５ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．００ｍｍｏｌｅ）を含むＮ−メチルピロリドンを使用した、Ｃ末端アミノ酸から開始される保護されたアミノ酸（１．５ｍｍｏｌｅ）の脱保護された樹脂へのカップリング（４時間）。以下の保護されたアミノ酸をカップリングした：Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）。各段階で、成長しつつある保護されたペプチド鎖上のＦｍｏｃ基を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦとの混合（２０分間）によって除去した。遊離Ｎ末端アミノ基を含む保護されたペプチド樹脂を、タクロリムス−３２−チオール−３−メルカプトプロピオン酸（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）ジスルフィド（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３当量）、およびＨＯＢｔ（３当量）と混合し、一晩反応させ、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。
Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＭｔｔ基を、１．９％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で１０回洗浄し、その後にＮ−メチルピロリドンで５回洗浄することによって選択的に除去した。次いで、樹脂を、等量のジイソプロピルカルボジイミド／ＨＯＢＴを使用して、３倍過剰量のＮ−マレオイル−β−アラニンと反応させた（３時間）。ジクロロメタンでの洗浄後、タクロリムスマレイミドペプチドを樹脂から切断し、全ての保護基を、１０ｍｌのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３−ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物での処理（２時間）によってアミノ酸側鎖から除去した。ペプチドコンジュゲートを、エチルエーテルで３回沈殿させ、遠心機で（３０００ｒｐｍ）遠心沈殿させた。粗製タクロリムスペプチドマレイミドを、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を使用したＣ１８シリカカラムでの逆相ＨＰＬＣおよびその後のＢＡＷ ４：１：１（ブタノール：酢酸：水）を使用したシリカゲルでの精製の組み合わせによって精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、凍結乾燥させて、白色粉末を得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは１７６１（＋Ｎａ塩）であった（計算値１７３９）；図４Ａを参照のこと。
上記の合成を図３に示す。
実施例１２：ウシ血清アルブミン中に存在する単一の遊離ＳＨ基への水溶性タクロリムスジスルフィド親水性ペプチドマレイミドのコンジュゲーション
実施例１１に記載のタクロリムスジスルフィドペプチドマレイミド（１０ｍｇ、約２当量；図４Ａを参照のこと）を、２５０マイクロリットルのＰＢＳ（ｐＨ７）に溶解したウシ血清アルブミン（２００ｍｇ、３×１０−６ｍｏｌ）の溶液に添加し、３７℃で（一晩）インキュベートした。混合物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５（１．５×１００ｃｍ）からなるサイズ排除カラムにアプライし、精製水で溶離させた。画分を２８０ｎｍでモニタリングし、空隙容量中に出現したピークを収集し、凍結乾燥させた（ｗｔ）。分析用ＨＰＬＣ／ＭＳによって２つの溶離ピークが明らかとなった；第１のピークは平均質量が６６，５９８（コンジュゲートしていないＢＳＡ）であり、第２のピークは質量が６８，４９１（コンジュゲートした）であり、これらはほぼ同量であった。
上記の合成を図５に示す。
実施例１３：無反応ＢＳＡからの可溶性タクロリムスジスルフィド親水性ペプチドマレイミドＢＳＡコンジュゲートの分離
実施例１２に記載の凍結乾燥粉末を、５ｍＭ吉草酸を含む１０ｍＭリン酸緩衝食塩水に溶解した７５０ｍＭ硫酸アンモニウムを含む１０ｍｌの緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）中での超音波処理を使用して溶解し、ブチルセファロースのカラム（１．５ｃｍ×３３ｃｍ）にアプライした。次いで、これを、緩衝液Ａから緩衝液Ｂ（５ｍＭ吉草酸を含む１０ｍＭリン酸緩衝食塩水）への直線勾配を使用して溶離させた。コンジュゲートしていないＢＳＡはほぼすぐに溶離し、その後にタクロリムスペプチドＢＳＡコンジュゲートが広範囲に分離された。後のピークを収集し、凍結乾燥させ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５のカラムによる０．１Ｍ酢酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ａｃｔｅｔａｔｅ）での溶離によって脱塩し、その後に凍結乾燥を繰り返して水および酢酸アンモニウムを除去した。質量分析および直線勾配を使用したＣ８逆相カラムでの分析用ＨＰＬＣにより、コンジュゲートからの遊離ＢＳＡの完全な除去が証明された。このタクロリムスペプチドＢＳＡコンジュゲートを、ＪＦ−１９−４２と命名する。
コンジュゲートの他の適切な精製方法を使用することができ、この精製方法には、米国特許第７，３０７，１４８号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に見出される方法が含まれ得るが、これらに限定されない。
実施例１４：遊離チオール基を含むタンパク質およびペプチドへのコンジュゲーションに適切な二官能性ブロモアセトアミド部分が組み込まれている親水性ペプチド配列ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２に連結されたタクロリムスジスルフィドの合成
市販のＲｉｎｋアミドポリスチレン樹脂（２６５ｍｇ、１／１６ｍｍｏｌ）を、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムされたＣＳ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＡ）自動ペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での洗浄、（ｂ）２０％ピペリジン含むＤＭＦとの混合（２０分間）によるＦｍｏｃ保護基の除去、および（ｃ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．５ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．００ｍｍｏｌｅ）を含むＮ−メチルピロリドンを使用した、Ｃ末端アミノ酸から開始される保護されたアミノ酸（１．５ｍｍｏｌｅ）の脱保護された樹脂へのカップリング（４時間）。以下の保護されたアミノ酸をカップリングした：Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）。各段階で、成長しつつある保護されたペプチド鎖上のＦｍｏｃ基を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦとの混合（２０分間）によって除去した。遊離Ｎ末端アミノ基を含む保護されたペプチド樹脂を、タクロリムス−３２−チオール−３−メルカプトプロピオン酸ジスルフィド（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３当量）、およびＨＯＢｔ（３当量）と混合し、一晩反応させ、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。
Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＭｔｔ基を、１．９％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で１０回洗浄し、その後にＮ−メチルピロリドンで５回洗浄することによって選択的に除去した。次いで、樹脂を、３倍過剰量のブロモ酢酸を含むジクロロメタンと、等量のジイソプロピルカルボジイミドを使用して反応させた（３時間）。ジクロロメタンおよびメタノールでの洗浄後、タクロリムスブロモアセトアミドペプチドを、樹脂から切断し、全ての保護基を、１０ｍｌのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３−ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物での処理（２時間）によってアミノ酸側鎖から除去した。ペプチドコンジュゲートを、エチルエーテルで３回沈殿させ、遠心機で（３０００ｒｐｍ）遠心沈殿させた。粗製タクロリムスペプチドブロモアセトアミドを、ＢＡＷ ４：１：１（ブタノール：酢酸：水）を使用したシリカゲルでの精製によって精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、凍結乾燥させて、潮解性の白色粉末を得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは１７０８であった（ＪＦ−１９−１９；図４Ｂを参照のこと）。
実施例１５：タクロリムス−ペプチド−ブロモアセトアミド−ヒト血清アルブミンコンジュゲートの合成
ヒト血清アルブミンの原液（１００ｍｇ／ｍｌ）を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。１００μＬのこの原液を、エッペンドルフチューブ（０．５ｍＬ）に添加した。別々に、１．５ｍｇの実施例１４に記載のタクロリムス−ペプチド−ブロモアセトアミドを、穏やかに加熱しながら培養管中の１００μＬ ＰＢＳに溶解して依然として濁った溶液を得て、これをＨＳＡ溶液に添加し、３７℃の水浴中で一晩インキュベートした。３時間後と一晩後にアリコートを取り出し、ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩでアッセイした。一晩のインキュベーション後の反応の進行は１０％未満であると判断された。３日間のインキュベーション後に、ほとんど変化が示されなかった。タクロリムス−ペプチド−ブロモアセトアミド−ヒト血清アルブミンコンジュゲートであるこのものを、ＪＦ−１９−５１と命名する。
実施例１６：遊離チオール基を含むタンパク質およびペプチドへのコンジュゲーションに適切な二官能性マレイミド部分が組み込まれているより親水性の（ｈｙｒｏｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）タクロリムス−ペプチドコンジュゲート配列ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２の合成
市販のＲｉｎｋアミドポリスチレン樹脂（２６５ｍｇ、１／１６ｍｍｏｌ）を、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムされたＣＳ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＡ）自動ペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での洗浄、（ｂ）２０％ピペリジン含むＤＭＦとの混合（２０分間）によるＦｍｏｃ保護基の除去、および（ｃ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．５ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．００ｍｍｏｌｅ）を含むＮ−メチルピロリドンを使用した、Ｃ末端アミノ酸から開始される保護されたアミノ酸（１．５ｍｍｏｌｅ）の脱保護された樹脂へのカップリング（４時間）。以下の保護されたアミノ酸をカップリングした：Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−ＤＡｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−ＤＡｓｐ（ｔＢｕ）。各段階で、成長しつつある保護されたペプチド鎖上のＦｍｏｃ基を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦとの混合（２０分間）によって除去した。遊離Ｎ末端アミノ基を含む保護されたペプチド樹脂を、タクロリムス−３２−チオール−３−メルカプトプロピオン酸ジスルフィド（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３当量）、およびＨＯＢｔ（３当量）と混合し、一晩反応させ、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。
Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＭｔｔ基を、１．９％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で１０回洗浄し、その後にＮ−メチルピロリドンで５回洗浄することによって選択的に除去した。次いで、樹脂を、３倍過剰量のＮ−マレオイル−ｂ−アラニンと、等量のジイソプロピルカルボジイミド／ＨＯＢＴを使用して反応させた（３時間）。ジクロロメタンでの洗浄後、タクロリムスマレイミドペプチドを、樹脂から切断し、全ての保護基を、１０ｍｌのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３−ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物での処理（２時間）によってアミノ酸側鎖から除去した。ペプチドコンジュゲートを、エチルエーテルで３回沈殿させ、遠心機で（３０００ｒｐｍ）遠心沈殿させた。粗製タクロリムスペプチドマレイミドを、ＢＡＷ ４：１：１（ブタノール：酢酸：水）を使用したシリカゲルで精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、凍結乾燥させて、白色粉末を得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは２１９９であった（図４Ｃを参照のこと）。
実施例１７：遊離チオール基を含むタンパク質およびペプチドへのコンジュゲーションに適切な二官能性ブロモアセトアミド部分が組み込まれているより親水性のタクロリムス−ペプチドコンジュゲート配列ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２の合成
市販のＲｉｎｋアミドポリスチレン樹脂（２６５ｍｇ、１／１６ｍｍｏｌ）を、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムされたＣＳ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＣＡ）自動ペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）での洗浄、（ｂ）２０％ピペリジン含むＤＭＦとの混合（２０分間）によるＦｍｏｃ保護基の除去、および（ｃ）ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．５ｍｍｏｌｅ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３．００ｍｍｏｌｅ）を含むＮ−メチルピロリドンを使用した、Ｃ末端アミノ酸から開始される保護されたアミノ酸（１．５ｍｍｏｌｅ）の脱保護された樹脂へのカップリング（４時間）。以下の保護されたアミノ酸をカップリングした：Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−ＤＳｅｒ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−ＤＡｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−ＤＡｓｐ（ｔＢｕ）。各段階で、成長しつつある保護されたペプチド鎖上のＦｍｏｃ基を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦとの混合（２０分間）によって除去した。遊離Ｎ末端アミノ基を含む保護されたペプチド樹脂を、タクロリムス−３２−チオール−３−メルカプトプロピオン酸ジスルフィド（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３当量）、およびＨＯＢｔ（３当量）と混合し、一晩反応させ、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。
Ｌｙｓ残基のεアミノ基上のＭｔｔ基を、１．９％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で１０回洗浄し、その後にＮ−メチルピロリドンで５回洗浄することによって選択的に除去した。次いで、樹脂を、等量のジイソプロピルカルボジイミドを含むＤＣＭを使用して３倍過剰量のブロモ酢酸と反応させた（３時間）。ジクロロメタンでの洗浄後、タクロリムスブロモアセトアミドペプチドを、樹脂から切断し、全ての保護基を、１０ｍｌのＤＣＭ：トリフルオロ酢酸：１，３−ジメトキシベンゼン：トリイソプロピルシラン（６．７５：２．５：０．５：０．２５）の混合物での処理（２時間）によってアミノ酸側鎖から除去した。ペプチドコンジュゲートを、エチルエーテルで３回沈殿させ、遠心機で（３０００ｒｐｍ）遠心沈殿させた。粗製タクロリムスペプチドブロモアセトアミドを、ＢＡＷ ４：１：１（ブタノール：酢酸：水）を使用したシリカゲルで精製した。純粋な化合物を含む画分を収集し、凍結乾燥させて、白色粉末を得た。ＭＡＬＤＩ ＭＳによるＭＷは２１６９であった（ＪＦ−１９−５２；図４Ｄを参照のこと）。
実施例１８：より親水性のＡｓｐを含むタクロリムス−ジスルフィド−ペプチド−ブロモアセトアミドのウシ血清アルブミンへのコンジュゲーション
ウシ血清アルブミンの原液（０．５ｍｌ）（１００ｍｇ ＢＳＡ／ｍｌ）を調製した。別々に、３ｍｇの実施例１７に記載のタクロリムス−ペプチド−ブロモアセトアミド（ＪＦ−１９−５２）を、１００μＬ ＰＢＳに溶解した。このタクロリムスペプチドブロモアセトアミド溶液をＢＳＡ溶液に添加し、３７℃の水浴中で一晩インキュベートした。３時間後と一晩後にアリコートを取り出し、ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩで分析し、一晩で８０％を超えるＢＳＡコンジュゲーションが示された。このＢＳＡにコンジュゲートしたタクロリムス−ジスルフィド−ペプチド−アセトアミドを、ＪＦ−１９−５３と命名する。この実施例はまた、連結ペプチドの親水性がコンジュゲーション収率に影響を及ぼすことを証明している。
実施例１９：タクロリムス、タクロリムスＳＨおよびそのコンジュゲートが活性化ヒトＴ細胞（Ｊｕｒｋａｔ）の培養物からのＩＬ−２放出を阻害する能力
細胞を採取し、２回洗浄し、４×１０６細胞／ｍｌの細胞密度で無血清培地に再懸濁した。次いで、５０μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、その後に５０μｌの試験化合物を異なる濃度（４×）で添加し、３７℃で１時間インキュベートした。５０μｌのレクチンを含むＰＢＳ（１０μｇ／ｍｌ）および５０μｌのホルボールを含むＤＭＳＯ（１００ｎｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加し、一晩インキュベートし続けることによってＩＬ−２を放出するように細胞を刺激した。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）から購入したキットを使用し、提供された実験指示（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）に従うＩＬ−２アッセイのために上清を採取した。
タクロリムス（ＦＫ−５０６）は、図６で証明するように、いくつかの重要なサイトカイン（ＩＬ−２が含まれる）の放出の強力なインヒビターであり得る。タクロリムスの３２−チオールアナログは、活性化Ｔ細胞の培養物からのＩＬ−２放出阻害において親化合物と実質的に効力が等しかった。活性化Ｔ細胞が内在化ソマトスタチン２型受容体を発現することが示されているので、実施例１０に記載のタクロリムス−３２−ジスルフィドソマトスタチンコンジュゲートの結合をソマトスタチン自体と比較し、天然のペプチドに対する親和性が実質的に等しいことが見出された（図７）。実施例１０に記載のタクロリムスジスルフィドソマトスタチンコンジュゲートを、活性化Ｔ細胞からのＩＬ−２放出を阻害する能力についてタクロリムス自体と比較し、実質的に効力が等しいことが見出された（図８）。コンジュゲートの効力が緩衝液中に遊離タクロリムスを望ましくない放出をもたらすコンジュゲートの分解によるものではないことを証明するために、漸増量の強力な２型受容体アナログ（ランレオチド）の存在下でのＩＬ−２放出に及ぼすコンジュゲートの影響を試験した（図９）。大過剰量のランレオチドがコンジュゲートのＩＬ−２放出阻害能力を遮断するので、コンジュゲートの阻害活性は内在化ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｒｉｎ）２型受容体を介して媒介されるようであるということが証明された。３つのタクロリムス−３２−ジスルフィド−タンパク質コンジュゲート、ＪＦ−１９−２３（実施例１６に記載のタクロリムス−ペプチドコンジュゲートから作製されたタクロリムス−Ｓ−Ｓ−親水性ペプチドマレオニルＢＳＡコンジュゲート）、ＪＦ−１９−４２（実施例１３に記載のタクロリムス−Ｓ−Ｓ−親水性ペプチドマレオニルＢＳＡコンジュゲート）、およびＪＦ−１９−５３（実施例１８に記載のタクロリムス−Ｓ−Ｓ−親水性ペプチドα−アセチル−ＢＳＡコンジュゲート）を、培養中の活性化Ｔ細胞からのＩＬ−２放出を阻害する能力について試験し（図１０）、これら３つがタクロリムス（ＦＫ−５０６）自体と比較してＩＬ−２放出の阻害においてより有効であることが見出された。
本開示で使用した見出しは、見出しに関する全ての開示がこの見出しから始まる節内に見出されることを示唆することを意味しない。任意の主題についての開示は、本明細書を通して見出すことができる。
「好ましくは」、「一般に」、および「典型的には」のような用語を、特許請求の範囲に記載の発明の範囲を制限するため、またはある特定の特徴が特許請求の範囲に記載の発明の構造または機能に決定的であるか、不可欠であるか、さらには重要であることを意味するために本明細書中で使用されているわけではないことに留意すべきである。むしろ、これらの用語は、本発明の特定の実施形態で利用してもしなくてもよい代替的または付加的な特徴を強調することを意味するに過ぎない。
本開示で使用する場合、「ａ」または「ａｎ」は、別段の指定がない限り、１つまたは１つより多いことを意味する。特許請求の範囲で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と併せて使用するときは、別段の指定がない限り、用語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは１つより多いことを意味する。本開示または特許請求の範囲で使用する場合、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、別段の指定がない限り、少なくとも第２またはそれより後を意味する。本開示で使用する場合、句「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、および「例えば（ｅ．ｇ．）」は、用語（「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」または「例えば（ｅ．ｇ．）」）に続くリストがいくつかの例を提供するが、このリストは必ずしも全てを包括するリストではないという点で、「例えば、しかしこれらに限定されない」を意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に続く項目がさらなる引用されていない要素またはステップを含み得ることを意味し；すなわち、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、さらなる引用されていないステップまたは要素を排除しない。
ある特定の例では、本明細書中に開示の配列は、公的に入手可能なデータベース（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）およびＳＷＩＳＳＰＲＯＴなど）に含まれる。別段の指示がないか、明らかでない限り、かかる公的に入手可能なデータベースへの言及は、本出願の出願日時点でのデータベースの最新のバージョンへの言及である。
別段の指示がない限り、本明細書中および特許請求の範囲中で使用した成分の量および反応条件などの性質などを表す全ての数値は、全ての例において用語「約」で修飾されると理解すべきである。したがって、反対ことが示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲中に記述されている数値パラメーターは、近似値であり、本開示の主題によって得ようと求める所望の性質または機能に応じて変動し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「約」は、値、または質量、重量、時間、体積、濃度、もしくは百分率の量に対して言及する場合、指定量から、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、およびいくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味し、従って、変動は、開示の方法を実施するのに適切である。
１つまたは複数の実施形態の詳細な説明を本明細書中に提供する。しかし、本発明を種々の形態で具体化することができると理解すべきである。したがって、本明細書中に開示の具体的な細目は、（好ましいまたは有利であると指摘される場合でさえも）本発明を制限すると解釈すべきではなく、むしろ、特許請求の範囲についての例示的な根拠および任意の適切な様式で本発明を使用するために当業者に教示するための代表的な根拠として使用されるべきである。実際、本明細書中に記載の実施形態に加えて本発明の種々の修正形態が、前述の記載および添付の図面から当業者に明らかとなる。かかる修正形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）
    （式中、
    −Ｒ１は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルノイック、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、またはＣ１〜Ｃ３アクロキシであり；
    −Ｒ２は、Ｈ、アリル、ビニル、ヒドロキシル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ４アルキルノイック、フェニル、Ｃ１〜Ｃ２過フッ素化アルキル、アルキルアミノ、オキソ、カルボキシ、アセチル、アミド、またはＣ１〜Ｃ３アクロキシであり；
    −Ｘは、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１２共役環式炭化水素または
    であり、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、且つＨであるか、置換または非置換の、分岐または非分岐の２価のＣ１〜Ｃ１１アルキルであり；
    −ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
    −ｍは、１、２、３、４、または５であり；
    −Ｙは、約３０個以下のアミノ酸のアミノ酸配列であり；
    −Ｚは、ターゲティングアミノ酸配列、安定化アミノ酸配列、またはこれらの両方である）から選択される化合物、その塩、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、および誘導体。
  2. Ｒ１が、Ｈ、アリル、エチル、メチル、またはＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｈ、アリル、エチル、メチル、またはＯＨである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｘが２価のベンゼンまたは２価の置換または非置換のＣ４〜Ｃ１２共役環式炭化水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｘが、非置換のＣ１または
    であり、Ｒ３およびＲ４が、同じであっても異なってもよく、且つ、Ｈまたは非置換の分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. ｎが０または１である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. ｍが１または２である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｙ中のアミノ酸の数が約２〜約３０、約４〜約２０、約５〜約１７、または約７〜約１５である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｙ中のＤ−アミノ酸の百分率が、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下、または約７５％以下である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｙ中のＬ−アミノ酸の百分率が、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、約２５％以下、約５０％以下、または約７５％以下であり得る、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｙが２、３、４、または５個の連続するＬ−アミノ酸を有するか、２、３、４、または５個の連続するＤ−アミノ酸を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｙ中の少なくともいくつかの連続するアミノ酸が、Ｄ型とＬ型が交互に並んでいる、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｙが自己アセンブリしないか、二次構造を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｙが、ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２、またはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｚが約２５００個以下のアミノ酸であるか、Ｚの分子質量が約３００，０００以下であるか、その両方である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｚが、タンパク質、変異タンパク質、該タンパク質のフラグメント、または該変異タンパク質のフラグメントである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｚが、炎症に関連する細胞、臓器、またはその組み合わせを標的にする、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｚが、Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、活性化Ｔ細胞、分化Ｔ細胞、エフェクター細胞、移植された臓器、超急性拒絶を受けている臓器、急性拒絶を受けている臓器、慢性拒絶を受けている臓器、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、炎症に関連する臓器、組織、もしくは細胞、炎症を生じている臓器もしくは組織、またはその組み合わせを標的にする、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｚが、移植された臓器、超急性拒絶を受けている臓器、急性拒絶を受けている臓器、慢性拒絶を受けている臓器、またはその組み合わせを標的にする、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｚが、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、またはその組み合わせを標的にする、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  21. Ｚが、自己免疫疾患に関連する臓器、組織、もしくは細胞、またはその組み合わせを標的にし、該自己免疫疾患が、関節炎、骨関節炎、または関節リウマチである、請求項１〜１８および２０のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｚが、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、ボンベシン、ボンベシンアナログ、抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｔ細胞を標的にするポリクローナル抗体、Ｔ細胞を標的にするモノクローナル抗体、血管接着タンパク質１を標的にするポリクローナル抗体、血管接着タンパク質１を標的にするモノクローナル抗体、炎症性内皮細胞を標的にするペプチド、インテグリンαｖβ３を標的にするペプチド、マウスベースの抗体、ベシレソマブ、ファノレソマブ、スレソマブ、抗菌ペプチド、ヒトラクトフェリン、ユビキシジン、ユビキシジン２９−４１ペプチドフラグメント、ヒト好中球ペプチド１〜３、アネキシン−Ｖ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＴＮＦαに対するモノクローナル抗体、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＣＤ４に対するモノクローナル抗体、ＣＤ２０に対するモノクローナル抗体、ＣＤ３に対するモノクローナル抗体、ＫＪ１−２６モノクローナル抗体、トランスフェリン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、操作されたアルブミン、その変異体、またはそのフラグメントである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｚが、ＢＳＡ、ＨＳＡ、またはトランスフェリンである、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｚが安定化アミノ酸配列を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. 前記ターゲティングアミノ酸配列が前記安定化アミノ酸配列と重複するか、前記ターゲティングアミノ酸配列が前記安定化アミノ酸配列を含むか、前記ターゲティングアミノ酸配列が前記安定化アミノ酸配列と同一であるか、前記ターゲティングアミノ酸配列が前記安定化アミノ酸配列と重複しない、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
  26. 前記安定化アミノ酸配列が、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡのドメインＩ、ＨＳＡのドメインＩＩ、ＨＳＡのドメインＩＩＩ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、操作されたアルブミン、カゼイン、インスリン、ヘモグロビン、リゾチーム、α−２−マクログロビン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノネクチン、リパーゼ、その変異体、またはそのフラグメントである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
  27. 前記安定化アミノ酸配列が、ＢＳＡまたはＨＳＡである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. （ａ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｂ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｃ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
    （ｄ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；ＹはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｅ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
    （ｆ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｇ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｈ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
    （ｉ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｊ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
    （ｋ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｌ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｍ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
    （ｎ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｏ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは２価のベンゼンであり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
    （ｐ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｑ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｒ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
    （ｓ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｔ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はメチルであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
    （ｕ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｖ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｗ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
    （ｘ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｙ）Ｒ１はアリルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である；
    （ｚ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがマレイミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ａａ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり、ここで、Ｙ中のＬｙｓの側鎖アミノがブロモアセトアミドで修飾されており；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；
    （ｂｂ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；Ｚはソマトスタチンである；
    （ｃｃ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＢＳＡまたはＨＳＡである；または
    （ｄｄ）Ｒ１はエチルであり；Ｒ２はＨであり；Ｘは非置換のＣ１であり；ｎは１であり；ｍは１であり；Ｙは、ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２またはＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＡｓｐ−Ａｓｐ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｌｙｓ−ＤＳｅｒ−ＮＨ２であり；ＺはＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｓｅｒ−ＤＳｅｒ−Ｎｌｅ−ＤＴｙｒ−ＤＳｅｒ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ２である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物、または
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）；または
    （該ＨＳＡへの結合がＨＳＡシステインチオールを介するまたはＨＳＡアミンを介する）である化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
  30. 前記化合物の量が、約０．０００１％（組成物の全重量の）〜約９９％である、請求項２９に記載の組成物。
  31. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物。
  32. 前記化合物の量が、約０．０００１％（組成物の全重量の）〜約５０％である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
  33. 処方集の成分をさらに含む、請求項３１〜３２のいずれかに記載の薬学的組成物。
  34. 請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を含む１つまたは複数の組成物の１回または複数回の投与を含む式（Ｉ）の化合物の動物への提供方法であって、該組成物は、１回を超えて投与する場合、同一でも異なっていてもよい、方法。
  35. 前記１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つが処方集の成分をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つが、請求項２９〜３０のいずれかに記載の組成物または請求項３１〜３３のいずれかに記載の薬学的組成物を含む、請求項３４〜３５のいずれかに記載の方法。
  37. 前記１回または複数回の投与のうちの少なくとも１回が、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与を含む、請求項３４〜３６のいずれかに記載の方法。
  38. １回を超えて投与する場合、少なくとも１回の投与のために使用される少なくとも１つの組成物が、少なくとも１回の他の投与のための組成物と異なる、請求項３４〜３７のいずれかに記載の方法。
  39. 前記１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つからの前記化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で前記動物に投与する、請求項３４〜３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記動物が、ヒト、イヌ、または霊長類である、請求項３４〜３９のいずれかに記載の方法。
  41. 動物の自己免疫疾患または臓器拒絶を処置する方法であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を含む１つまたは複数の組成物の１回または複数回の投与を含み、１回を超えて投与する場合、該組成物が同一でも異なっていてもよい、方法。
  42. 前記１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つが処方集の成分をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つが、請求項２９〜３０のいずれかに記載の組成物または請求項３１〜３３のいずれかに記載の薬学的組成物を含む、請求項４１〜４２のいずれかに記載の方法。
  44. 前記１回または複数回の投与のうちの少なくとも１回が、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与を含む、請求項４１〜４３のいずれかに記載の方法。
  45. １回を超えて投与する場合、少なくとも１回の投与のために使用される少なくとも１つの組成物が、少なくとも１回の他の投与のための組成物と異なる、請求項４１〜４４のいずれかに記載の方法。
  46. 前記１つまたは複数の組成物のうちの少なくとも１つからの前記化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ動物体重の量で前記動物に投与する、請求項４１〜４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記動物が、ヒト、イヌ、または霊長類である、請求項４１〜４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記動物が前記処置を必要としている、請求項４１〜４７のいずれかに記載の方法。
  49. 同種移植片移植に対するまたは異種移植片移植に対する臓器拒絶を処置するための、請求項４１〜４８のいずれかに記載の方法。
  50. 肝臓移植、腎臓移植、または心臓移植に対する臓器拒絶を処置するための、請求項４１〜４９のいずれかに記載の方法。
  51. 潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、関節炎、骨関節炎、または関節リウマチを処置するための、請求項４１〜５０のいずれかに記載の方法。
  52. 前記動物が、自己免疫疾患に対してまたは臓器拒絶に対して感受性である、請求項４１〜５１のいずれかに記載の方法。
  53. さらなる自己免疫疾患またはさらなる臓器拒絶を予防または改善する、請求項４１〜５２のいずれかに記載の方法。
  54. （ａ）式（ＩＩ）
    の化合物をＷアミノ酸配列と反応させることであって、Ｗの１つまたは複数のアミノ酸が１つまたは複数の保護基を含み、ＷがＷのＣ末端アミノ酸を介して固体支持体に結合する、反応させること；
    （ｂ）任意選択的に、１つまたは複数の保護基をＷから除去すること；
    （ｃ）任意選択的に、該Ｗアミノ酸のうちの１つを修飾すること；
    （ｄ）Ｗの該Ｃ末端アミノ酸を該固体支持体に連結する結合を切断して、除去された化合物を生成すること；
    （ｅ）該除去された化合物がＺを含まない場合、該除去された化合物にＺを結合させること；および
    （ｆ）該化合物を回収すること；
    を含み、
    −１つまたは複数の保護基を持たない該Ｗアミノ酸配列が、（１）Ｙ’アミノ酸配列、（２）Ｙアミノ酸配列、（３）（Ｙ−Ｚ）’アミノ酸配列、または（４）Ｙ−Ｚアミノ酸配列と同一であり；
    −該Ｙ’アミノ酸配列が修飾前のＹアミノ酸配列であり；
    −該（Ｙ−Ｚ）’アミノ酸配列が修飾前のＹ−Ｚアミノ酸配列である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を調製する方法。
  55. ステップ（ｄ）の後且つステップ（ｆ）の前にＷから全ての保護基を除去するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. ステップ（ｄ）の後且つステップ（ｅ）の前にＷから全ての保護基を除去するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  57. ステップ（ｄ）の間にＷから全ての保護基を除去するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  58. ステップ（ｄ）における前記除去された化合物がＺを含まない、請求項５４〜５７のいずれかに記載の方法。
  59. ステップ（ｂ）が任意選択ではない、請求項５４〜５８のいずれかに記載の方法。
  60. ステップ（ｂ）および（ｃ）が任意選択ではない、請求項５４〜５９のいずれかに記載の方法。
  61. ステップ（ｂ）および（ｃ）が任意選択ではなく、ステップ（ｃ）の修飾によってＬｙｓアミノ側鎖がマレイミドまたはブロモアセトアミドで修飾される、請求項５４〜６０のいずれかに記載の方法。
  62. 前記固体支持体がポリスチレン樹脂である、請求項５４〜６１のいずれかに記載の方法。
  63. 式（ＩＩ）中の（ＣＨ２）ｎに隣接した前記カルボキシ基が活性化されている、請求項５４〜６２のいずれかに記載の方法。
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