JP2007504132A - 受容体に結合するペプチドおよび化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
くなり、約500〜約120,000ダルトン、更に好ましくは約8,000〜約80,000ダルトンの範囲のいずれかにあることができる。
(1)約5000ダルトン未満の分子量と、
(2)約100μM以下のIC50により表されるTPO−Rへの結合親和性
を有する化合物を含んでなる。ここで、このペプチドの−C(O)NH−結合のゼロないしは全部は、−CH2OC(O)NR−結合;ホスホネート結合;−CH2S(O)2NR−結合;−CH2NR−結合;および−C(O)NR6−結合;および−NHC(O)NH−結合(但し、Rは水素または低級アルキルであり、そしてR6は低級アルキルである)
からなる群から選択される結合により置換されたものであり、更には、前記ペプチドまたはペプチド模倣物のN−末端はNRR1基;−NRC(O)R基;−NRC(O)OR基;−NRS(O)2R基;−NHC(O)NHR基;スクシンイミド基;ベンジルオキシカルボニル−NH−基;および低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、およびブロモからなる群から選択される1〜3個の置換基をフェニル環上に有するベンジルオキシカルボニル−NH−基(但し、RおよびR1は水素および低級アルキルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択され、そしてなお更には、前記ペプチドおよびペプチド模倣物のC−末端は式−C(O)R2(式中、R2はヒドロキシ、低級アルコキシ、および−NR3R4(但し、R3およびR4は水素および低級アルキルからなる群から独立に選択され、そしてこの−NR3R4基の窒素原子は、場合によってはこのペプチドのN−末端のアミン基であって、環状ペプチドとこれらの生理学的に許容し得る塩を形成することができる)を有する。関連する態様においては、本発明は、検出可能なラベルを共有結合した上述のペプチドまたはペプチド模倣物を含んでなるラベル付きペプチドまたはペプチド模倣物に関する。一つの態様においては、このコアペプチドは
X9X8GX1X2X3X4X5X6X7
(式中、X9はA、C、E、G、I、L、M、P、R、Q、S、T、またはVであり;そしてX8はA、C、D、E、K、L、Q、R、S、T、またはVであり;そしてX6はβ−(2−ナフチル)アラニン(この明細書では「2−Nal」と称される)残基である。更に好ましくは、X9はAまたはIであり;そしてX8はD、E、またはKである。更に、X1はC、L、M、P、Q、Vであり;X2はF、K、L、N、Q、R、S、TまたはVであり;X3はC、F、I、L、M、R、S、VまたはWであり;X4は20個の遺伝的にコーディングされたL−アミノ酸のいずれかであり;X5はA、D、E、G、K、M、Q、R、S、T、VまたはYであり;そしてX7はC、G、I、K、L、M、N、RまたはVである)
のアミノ酸配列(SEQID NO:2)を含んでなる。
ー化されて、この化合物の親和性および/または活性を増大させる。好ましい二量化されたペプチド化合物の例は、限定されるものではないが、
を含む。上記の構造は(H−IEGPTLRQ(2−Nal)LAARX10)2K−NH2の構造によっても表現可能である。
I.定義と一般的なパラメーター
次の定義は、この明細書で本発明を説明するのに使用される種々の用語の意味および範囲を例示し、定義するのに示される。「アゴニスト」は、その相補性の生物学的に活性な受容体に結合し、これを活性化して、受容体に生物学的な応答を引き起こすか、あるいは受容体の以前から存在する生物学的な活性を増強する生物学的に活性なリガンドを指す。「医薬的に許容され得る塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、アンモニウム、およびプロタミン亜鉛塩を含み、当該技術分野でよく知られた方法で製造される、医薬業界で普通に使用される非毒性のアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびアンモニウム塩を指す。この用語は、また、本発明の化合物と好適な有機あるいは無機の酸とを反応させることにより一般に製造される非毒性の酸付加塩も含む。代表的な塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、サルフェート、ビサルフェート、アセテート、オキサレート、バレレート、オレエート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート、マレエート、フマレート、スクシネート、タートレート、ナプシレートなどを含む。
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリシル酸などにより形成されるものを指す。プロドラッグとしての医薬的に許容し得る酸付加塩の説明には、前出のBundgaard,H.を参照のこと。
Acids,Peptides,and Proteins」,B.Weinstein,eds.,Marcel Dekker,New York,p.267(1983);Spatola,A.F.,Vega Data(March1983),Vol.1,Issue 3,「peptide backbone modifications」(general review);Morley,Trends Pharm.Sci.pp.463−468(1980),(general review);Hudsonら,Int.J.Pept.Prot.Res.,14:177−185(1979);Spatolaら,LifeSci.,38:1243−1249(1986);Hann,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,307−314(1982);Almquistら,J.Med.Chem.,23:1392−1398,(1980);Jennings−Whiteら,Tetrahedron Lett.23:2533(1982);Szelkeら,European Appln.EP4
5665(1982);Holladayら,Tetrahedron Lett.,24:4401−4404(1983);およびHruby,Life Sci.,31:189−199(1982)、これらは引用により本明細書に組み込まれている)方法により代替の結合、例えば−CH2NH−、−CH2S−などにより場合によっては置き換えられた1つ以上のペプチド結合を有する。特に好ましい非ペプチド結合は−CH2NH−である。このようなペプチド模倣物は、ポリペプチド態様以上の著しい利点を有し得る。これらの利点は、例えば更に経済的な製造、更に大きな化学的安定性、増強された薬理学的性質(半減期、吸収、効力、効能など)、変更された特異性(例えば、広範囲の生物学的活性)、低減された抗原性などを含む。ペプチド模倣物の標識は、通常、ペプチド模倣物上の定量的な構造−活性データおよび/または分子モデル化により予測される非干渉性位置に1つ以上のラベルを直接に、あるいはスペーサー(例えば、アミド基)により共有結合されることを含む。このような非干渉性位置は、一般に、ペプチド模倣物が結合して、処置的な効果を生じる巨大分子(例えば、イムノグロブリンスーパーファミリー分子)と直接的な接触を形成しない位置である。ペプチド模倣物の誘導体化(例えば、標的化)は、ペプチド模倣物の所望の生物学的あるいは薬理学的な活性を実質的に妨害してはならない。一般に、受容体結合性ペプチドのペプチド模倣物は、高親和性の受容体に結合し、検出可能な生物学的活性(すなわち、1つ以上の受容体媒介の遺伝子型変化に対してアゴニスト的あるいはアンタゴニスト的である)を有する。
II.概観
本発明は、TPO−Rに結合し、そしてこれを活性化するか、あるいはさもなくばTPOアゴニストとして作用するペプチドと化合物を提供する。これらの化合物は、同一あるいは類似の分子構造または形状をリード化合物として有するように組み立てられているが、加水分解またはタンパク質分解に対する感受性に関して、あるいは他の生物学的な性質、例えば受容体に対する増大された親和性に関してリード化合物と異なる「リード」ペプチド化合物と「誘導体」化合物を含む。本発明は、また、血液疾患、特に化学処置、放射線処置または骨髄輸液に関連する血小板減少症の処置に有用である有効量のTPOアゴニスト、特に化合物を含んでなる組成物も提供する。
III.TPO−アゴニストの同定
TPO−Rへの結合親和性を有するペプチドは、親和性富化法とカップリングされたランダムペプチド多様性生成系により容易に同定可能である。
Science,251:767−773(2/1991);Dowerら.,Ann.Rep.Med.Chem.,26:271−180(1991);および米国特許出願番号805,727、出願1991年12月6日に述べられている「極大規模の固定化ポリマー合成」系を含む。
試験した。次に、この受容体を一価プローブとして使用するために33Pにより高比活性まで標識して、コロニーリフト法を用いて高親和性リガンドを同定する。
願1993年10月29日に基づく一部継続出願である米国特許出願番号08/300,262、出願1994年9月2日およびPCTWO95/11992に述べられているように、ペプチド突然変異誘発試験をポリゾームディスプレイ系を用いても行うことができる。
X9X8GX1X2X3X4X5X6X7
(ここで、X6はβ−(1−ナフチル)アラニンであり得、そしてX9はA、C、E、G、I、L、M、P、R、Q、S、T、またはVであり;そしてX8はA、C、D、E、K、L、Q、R、S、T、またはVである。更に好ましくは、X9はAまたはIであり;そしてX8はD、E、またはKである。更には、X1はC、L、M、P、Q、Vであり;X2はF、K、L、N、Q、R、S、TまたはVであり;X3はC、F、I、L、M、R、S、VまたはWであり;X4は20個の遺伝的にコーディングされたL−アミノ酸のいずれかであり;X5はA、D、E、G、K、M、Q、R、S、T、VまたはYであり;そしてX7はC、G、I、K、L、M、N、RまたはVである)
を含んでなることができるということを発見した。
に対して類似である。
IV.ペプチドおよびペプチド模倣物の製造
A.固相合成
本発明のペプチドは、当業界で既知の古典的な方法により、例えば標準的な固相法を使用することにより製造可能である。標準的な方法は、全面的な固相合成、部分的な固相合成方法、フラグメント縮合、古典的な溶液合成を、そして組み換えDNA技術も含む。例えば、引用により本明細書に組み込まれている、Merrifield,J.Am.Chem.Soc.,85:2149(1963)を参照のこと。固相時には、この合成は、通常、アルファ−アミノ保護された樹脂を用いてペプチドのC−末端から開始される。例えば、必要とされるアルファ−アミノ酸をクロルメチル化された樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、またはベンツヒドリルアミン樹脂に結合することにより、好適な出発材料を製造することができる。一つのこのようなクロロメチル化された樹脂は、BioRad Laboratories(Richmond,CA)により商品名BIO−BEAD SSX−1で販売され、このヒドロキシメチル樹脂の製造はBodonszkyら,Chem.Ind.(London),38:1597(1966)により述べられている。このベンツヒドリルアミン(BHA)樹脂は、Pietta and Marshall,Chem.Commn.,650(1970)により記述され、Beckman Instruments,Inc.,(Palo Alto,Calif.,)から塩酸塩の形で市販されている。
,56:1467(1973)により述べられている方法に従って、アルファ−アミノで保護されたアミノ酸をクロロメチル化された樹脂に重炭酸セシウムによりカップリングすることにより製造可能である。初めにカップリングした後、トリフルオロ酢酸(TFA)あるいは塩酸(HCl)溶液を含む試剤を選ぶことにより、アルファ−アミノ保護基を有機溶媒中室温で除去する。
B.合成アミノ酸
これらの方法は、20個の天然起源の、遺伝的にエンコードされたアミノ酸以外のアミノ酸が本発明の化合物のいずれかの1つ、2つ、あるいはそれ以上の位置で置換されているペプチドの合成にも使用可能である。例えば、ナフチルアラニンはトリプトファンに置換可能で、合成を容易とする。本発明のペプチドの中に置換可能な他の合成のアミノ酸は、L−ヒドロキシプロピル、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニル、dアミノ酸、例えばL−d−ヒドロキシルイシルおよびD−d−メチルアラニル、L−α−メチルアラニル、βアミノ酸、およびイソキノリルを含む。Dアミノ酸および非天然起源の合成のアミノ酸も本発明のペプチドの中に組み込み可能である(例えば、Robertsら,「Unusual Amino/Acids」 Peptide Synthesis,5(6):341−449(1983)を参照)。
C.末端改変
当業者ならば、対応するペプチド化合物と同一あるいは類似の所望の生物学的な活性を持つが、溶解性、安定性、および加水分解とタンパク質分解に対する感受性に関してペプチドよりも更に有利な活性ペプチド模倣物を構築するために種々の方法を使用することができるということを認識している。例えば、Morganら.,Ann.Rep.Med.Chem.,24:243−252(1989)を参照のこと。次は、N−末端アミノ基、C−末端カルボキシル基において改変されたペプチド模倣物を製造し、そして/あるいはペプチド中の1つ以上のアミド結合を非アミド結合に変えるための方法を述べる。2つ以上のこのような変成を1つのペプチド模倣物構造(例えば、C−末端カルボキシル基における改変およびこのペプチド中への2つのアミノ酸の間の−CH2−カーバメート結合の包含)中にカップリングすることができることが理解される。
1.N−末端改変
このペプチドは、通常、遊離酸として合成されるが、上記したようにアミドまたはエステルとしても容易に製造可能である。本発明のペプチド化合物のアミノそして/あるいはカルボキシ末端を改変して、本発明の他の化合物を製造することもできる。アミノ末端改変は、メチル化、アセチル化、ベンジルオキシカルボニル基の付加、あるいはRCOO−(式中、Rはナフチル、アクリジニル、ステロイジル、および類似の基からなる群から選択される)により定義されるカルボキシレート官能基を含有する任意のブロッキング基によるアミノ末端のブロックを含む。カルボキシ末端改変は遊離酸をカルボキサアミド基により置換するか、あるいはカルボキシ末端で環状ラクタムを形成して、構造的な規制を導入することを含む。
(a)酸ハライドまたは対称酸無水物との反応により式RC(O)NH−(式中、Rは上記に定義される通りである)のアミド基を形成する。通常、約等モルの、あるいは過剰な量(例えば、約5等量)の酸ハライドをこのペプチドと過剰(例えば、約10等量)の3級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを好ましくは含有する不活性な希釈剤(例えば、ジクロロメタン)中で接触させて、反応時に生成する酸を掃去することによって、この反応を行うことができる。反応条件は何もなければ慣用的(例えば、室温で30分間)なものである。この末端アミノをアルキル化して、低級アルキルN−置換をもたらし、続いて上述のように酸ハライドと反応させて、式RC(O)NR−のN−アルキルアミド基をもたらす;
(b)コハク酸無水物との反応によりスクシンイミド基を形成する。前記のように、ほぼ等モルの、あるいは過剰の量のコハク酸無水物(例えば、約5等量)を使用することができ、過剰(例えば、約10等量)の3級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを好ましくは含有する不活性な希釈剤(例えば、ジクロロメタン)中で使用することを含む、当該技術分野でよく知られている方法により、アミノ基をスクシンイミドに変換する。例えば、引用により本明細書に組み込まれている、Wollenbergら、米国特許第4,612,132号を参照のこと。スクシン基は、慣用の方法で製造されて、このペプチドのN−末端において置換スクシンイミドをもたらす、例えばアルキルあるいは−SR置換基により置換可能であるということが理解される。このようなアルキル置換基は、低級オレフィンとマレイン酸無水物とをWollenbergらにより述べられている方法で反応させることにより製造され、そしてRSHと(式中、Rは上記に定義した通りである)マレイン酸無水物とを反応させることによって、−SR置換基を製造する;
(c)3級アミンを好ましくは含有する不活性希釈剤(例えば、ジクロロメタン)中でほぼ等量の、あるいは過剰のCBZ−C1(すなわち、ベンジルオキシカルボニルクロリド
)または置換CBZ−C1と反応させて、反応時に生成する酸を掃去することによって、ベンジルオキシカルボニル−NH−または置換ベンジルオキシカルボニル−NH−基を形成する;
(d)末端アミンをスルホンアミドに変換することにより、等量の、あるいは過剰(例えば、5等量)のR−S(O)2Cl(式中、Rは上記に定義した通りである)と好適な不活性希釈剤(ジクロロメタン)中で反応して、スルホンアミド基を形成する。好ましくは、この不活性希釈剤は、過剰(例えば、約10等量)の3級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを好ましくは含有して、反応時に生成する酸を掃去する。反応条件は何もなければ慣用的(例えば、室温で30分間)なものである。
(e)等量の、あるいは過剰(例えば、5等量)のR−OC(O)ClまたはR−OC(O)OC6H4−p−NO2(式中、Rは上記に定義した通りである)と好適な不活性希釈剤(ジクロロメタン)中で反応して、末端アミンをカーバメートに変換することにより、カーバメート基を形成する。好ましくは、この不活性希釈剤は、過剰(例えば、約10等量)の3級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを好ましくは含有して、反応時に生成する酸を掃去する。反応条件は何もなければ慣用的(例えば、室温で30分間)なものである;そして
(f)等量の、あるいは過剰(例えば、5等量)のR−N=C=O(式中、Rは上記に定義した通りである)と好適な不活性な希釈剤(ジクロロメタン)中で反応して、末端アミンを尿素(すなわち、RNHC(O)NH−)基に変換することにより、尿素基を形成する。好ましくは、この不活性希釈剤は、過剰(例えば、約10等量)の3級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを好ましくは含有する。反応条件は何もなければ慣用的(例えば、室温で30分間)なものである。
2.C−末端改変
C−末端カルボキシル基をエステル(すなわち、−C(O)OR(式中、Rは上記に定義した通りである)により置き換えたペプチド模倣物の製造において、ペプチド酸の製造に使用される樹脂を使用し、そして側鎖保護されたペプチドを塩基と適切なアルコール、例えばメタノールにより開裂させる。次に、側鎖保護基は通常の方法により、フッ化水素により処理することによって除去され、所望のエステルを得る。
いは共有結合によりカップリングすることができる。このペプチド化合物を親水性ポリマーにより誘導体化すると、これらの溶解性と循環半減期が増加し、そして免疫原性がマスクされることを見出した。全く驚くべきことには、結合活性の僅かな減少を伴って前出のことを達成することができる。本発明に従った使用に好適な非タンパク性ポリマーは、限定ではないが、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールにより例示されるポリアルキルエーテル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロースとセルロース誘導体、デキストランおよびデキストラン誘導体などを含む。一般に、このような親水性ポリマーは、約500〜約100,000ダルトンの、更に好ましくは約2,000〜約40,000ダルトンの、そしてなお更に好ましくは約5,000〜約20,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する。好ましい態様においては、このような親水性ポリマーは、約5,000ダルトン、10,000ダルトンおよび20,000ダルトンの平均分子量を有する。
方法を用いて、2つの基を協奏カップリング反応として連結することができる。当業者に既知で、使用される無数の他の反応スキームを用いてPEGにより、本発明のペプチド化合物を誘導体化することができることは容易に認識されるであろう。
D.骨格改変
本発明の化合物のペプチド誘導体を製造するための他の方法は、引用により本明細書に組み込まれている、Hrubyら,Biochem J.,268(2):249−262(1990)に述べられている。このように、本発明のペプチド化合物は、類似の生物学的な活性を持つ非ペプチド化合物に対する構造モデルとしても機能する。リードペプチド化合物と同一あるいは類似の所望の生物学的な活性を持つが、溶解性、安定性、および加水分解とタンパク質分解に対する感受性の点でリード化合物よりも更に好ましい活性を持つ化合物を構築するのに種々の方法が使用可能であるということを当業者ならば、認識するであろう。引用により本明細書に組み込まれている、Morganら,Ann.Rep.Med.Chem.,24:243−252(1989)を参照のこと。これらの方法は、このペプチド骨格をホスホネート、アミデート、カーバメート、スルホンアミド、2級アミン、およびN−メチルアミノ酸から構成される骨格により置き換えることを含む。
,577、および08/119,700に示されて方法で達成可能である。
E.ジスルフィド結合形成
本発明の化合物は、存在する場合には、システインのチオール基の間の分子内ジスルフィド結合を持つ環化された形で存在し得る。別法としては、システインのチオール基の間の分子間ジスルフィド結合を生成して、二量体(あるいは更に高級なオリゴマー)化合物を形成することができる。1つ以上のこのシステイン残基もホモシステインにより置換可能である。
V.有用性
本発明の化合物は、TPOおよび受容体結合過程の産生に影響し、それにより影響されると考えられる多数の因子の評価を含む、TPOの生物学的な役割を理解するための独自なツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物は、また、このような開発を促進する構造と活性の間の関係に関する重要な情報を提供するために、TPO−Rと結合し、これを活性化する他の化合物の開発においても有用である。
増殖とこれらのコミットされたプロジェニター用に使用可能である。引用により本明細書に組み込まれている、例えば、DiGiustoら,PCT公告95/05843を参照のこと。化学処置および放射線処置は、急速に分裂する更に成熟した巨核球の集団を殺すことにより血小板減少症を生じる。しかしながら、これらの処置は、未成熟の、有糸分裂的に低活性の巨核球前駆細胞数および生存度も低下させることができる。このように、インビトロ培養により巨核球と未成熟な前駆体に対して富化された自分自身の細胞集団による後化学処置または放射線処置を患者に輸液で施すことにより、TPOまたは本発明の化合物による血小板減少症の改善を急速に行うことができる。
従って、本発明は、また、医薬キャリアまたは希釈剤と連係して本発明のペプチドまたは模倣物の少なくとも1つを活性成分として含んでなる医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、経口、肺、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)あるいは皮下注射)、吸入(微粉末調剤による)、経皮、鼻、膣、直腸、あるいは舌下の投与経路により投与可能であり、各投与経路に適切な剤形に調剤可能である。例えば、Bernsteinら、引用により本明細書に組み込まれている、PCT特許公告WO93/25221;Pittら、PCT特許公告WO94/17784;およびPittら、欧州特許出願613,683を参照のこと。
Controlled Drug Delivery」,ed.A.Kydonieus,Marcel Dekker,New York(1992),pp.315−339)の方法によりマイクロカプセル化可能である。
本発明の好ましい態様のみを特に上述したが、本発明の精神と意図された範囲から逸脱せずに本発明の変成および変形が可能であるということは認識されるであろう。
実施例
メリフィールド固相合成法(Steward and Young,「Solid Phase Peptide Synthesis」,2d.edition,Pierce Chemical,Rockford,III(1984)およびMerrifield,J.Am.Chem.Soc.,85:2149(1963)を参照)、またはAppliedBiosystems Inc.Model 431Aあるいは433Aペプチドシンセサイザーを用いて、本発明の種々のペプチドを合成した。Applied Biosystems Inc.Synth Assist.TM.1.0.0またはSynthAssist.TM.2.0.2.の標準的なプロトコルを用いて、このペプチドを組み立てた。HBTU(2−(1H−ベンザトリアゾール−l−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)およびHOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)により各カップリングを2回30分間行った。
本発明のポリペプチドを100mMのビシンにpH8.0で10mg/mlの濃度で溶解し、1.25倍モル過剰の粉末化されたPEG2(Shearwater Polymers,Inc.(Huntsville,Ala.)から市販されている)に添加し、
そして反応が完結するまで室温で通常1−2時間撹拌した。YMC ODS AQカラム付きの40−65%のアセトニトリル勾配を用いる逆相HPLCにより、この反応をモニターした。この反応が完結したならば、この溶液を第2の1.25モル過剰の粉末化されたPEG2に添加し、そして各モルのポリペプチドに対して合計5モルのPEG2を用いて、この方法を4回繰り返した。この溶液をPBSにより2倍に希釈して、粘度を低下させ、そして前に平衡化させたスーパーデックス200カラム(Pharmacia)上に装填し、PBSにより溶離した。サイズ排除カラムからのフラクションを逆相HPLCにより分析した。モノ−PEG−ポリペプチドの前に溶離したジ−PEG−ポリペプチドを含有するフラクションをプールし、そして5℃で貯蔵するか、あるいは凍結乾燥した。
Claims (49)
- 配列(H−IEGPTLRQ(2−Nal)LAARX10)2K−NH2(ここで、X10はサルコシンまたはβ−アラニンからなる群から選択される)を含んでなるトロンボポエチン受容体に結合する化合物。
- 化合物が親水性ポリマーに共有結合している請求項1に記載の化合物。
- 親水性ポリマーが約500と約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する請求項2に記載の化合物。
- 親水性ポリマーが約5,000と約20,000ダルトンの間の平均分子量を有する請求項2に記載の化合物。
- 親水性ポリマーがポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸およびポリグリコール酸からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
- 化合物がポリエチレングリコールに共有結合している請求項5に記載の化合物。
- 化合物の二量体サブユニットの各々が親水性ポリマーに共有結合している請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を医薬的に許容され得るキャリアと組み合わさった状態で含んでなる医薬組成物。
- トロンボポエチンアゴニストによる処置に感受性の疾患に罹っている患者の処置方法であって、処置的に有効な用量または量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる方法。
- ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールからなる群から選択される約500と約20,000ダルトンの間の分子量を有し、かつ、非置換であるか、あるいはアルコキシあるいはアルキル基により置換され、そして前記アルコキシあるいはアルキル基が5個未満の炭素原子を有するポリマーの少なくとも1つにカップリング剤によりカップリングされた請求項1に記載の化合物を含んでなる生理学的に活性な、実質的に非免疫原性の水溶性ポリペプチド組成物。
- ポリマーが約750と約15,000ダルトンの間の平均分子量を有する請求項10に記載のポリペプチド組成物。
- ポリマーが約5,000と約10,000ダルトンの間の平均分子量を有する請求項10に記載のポリペプチド組成物。
- ポリマーがポリエチレングリコールである請求項10に記載のポリペプチド組成物。
- 請求項10に記載の化合物と医薬的に許容され得るキャリを含んでなる実質的に非免疫原性の水溶性ポリペプチド組成物。
- 細胞を配列(H−IEGPTLRQ(2−Nal)LAARX10)2K−NH2(ここで、X10はサルコシンまたはβ−アラニンからなる群から選択される)を含む化合物の有効量と接触させることを含んでなる、細胞のトロンボポエチン受容体の活性化方法。
- 細胞がヒト巨核球、血小板またはCD34+細胞を含んでなる請求項15に記載の方法。
- 細胞がTPO依存性細胞を含んでなる請求項15に記載の方法。
- 被験者の血小板減少症の処置方法であって、
(a)巨核球前駆細胞を含む前記被験者の細胞の集団を取得し;
(b)請求項15に記載の方法により前記細胞を処理し;そして
(c)前記処理細胞を前記被験者に投与して、このような処置なしで起こるものと比較して前記被験者中に存在する巨核球の数を増加させる、
ことを含んでなる方法。 - 血小板減少症が化学処置によるものである請求項18に記載の方法。
- 細胞集団が前記化学処置前に取得される請求項19に記載の方法。
- 血小板減少症が放射線処置によるものである請求項18に記載の方法。
- 細胞集団が前記放射線処置前に取得される請求項21に記載の方法。
- 血小板減少症に罹った患者を処置する方法であって、配列を(H−IEGPTLRQ(2−Nal)LAARX10)2K−NH2(X10はサルコシンまたはβ−アラニンからなる群から選択される)を含む化合物の処置的に有効な用量を前記患者に投与することを含んでなる方法。
- 血小板減少症が化学処置または放射線処置によるものである請求項23に記載の方法。
- TPOアンタゴニストが前記化学処置または放射線処置の前に前記患者に投与される請求項24に記載の方法。
- 血小板減少症が骨髄輸液によるものである請求項23に記載の方法。
- 血小板減少症の危険性のある患者の予防的な処置方法であって、配列(H−IEGPTLRQ(2−Nal)LAARX10)2K−NH2(X10はサルコシンまたはβ−アラニンからなる群から選択される)を含む化合物の予防的に有効な用量を前記患者に投与することを含んでなる方法。
- 化合物が骨髄移植、化学処置または放射線処置の前に前記患者に投与される請求項27に記載の方法。
- (1)約8000ダルトン未満の分子量と、
(2)約100μM以下のIC50により表されるトロンボポエチン受容体への結合親和性
を有し、かつ、下記アミノ酸配列:
X9X8GX1X2X3X4X5X6X7
(ここで、X9はA、C、E、G、I、L、M、P、R、Q、S、T、またはVであり;X8はA、C、D、E、K、L、Q、R、S、T、またはVであり、X1はC、L、M、P、Q、Vであり;X2はF、K、L、N、Q、R、S、TまたはVであり;X3はC、F、I、L、M、R、S、VまたはWであり;X4は20個の遺伝的にコーディングされ
たL−アミノ酸のいずれかであり;X5はA、D、E、G、K、M、Q、R、S、T、VまたはYであり;X7はC、G、I、K、L、M、N、RまたはVであり、そしてX6はβ−(2−ナフチル)アラニンである)
を含んでなる、トロンボポエチン受容体に結合する化合物。 - アミノ酸配列が環化されている請求項29に記載の化合物。
- アミノ酸配列が二量化されている請求項29に記載の化合物。
- 細胞のトロンボポエチン受容体の活性化方法であって、前記細胞を(H−IEGPTLRQ(2−Nal)LAARX10)2K−NH2を含む約8000ダルトン未満の分子量を有するペプチドの有効量と接触させることを含んでなり、前記化合物が下記アミノ酸配列:
X9X8GX1X2X3X4X5X6X7
(ここで、X9はA、C、E、G、I、L、M、P、R、Q、S、T、またはVであり;X8はA、C、D、E、K、L、Q、R、S、T、またはVであり、X1はC、L、M、P、Q、Vであり;X2はF、K、L、N、Q、R、S、TまたはVであり;X3はC、F、I、L、M、R、S、VまたはWであり;X4は20個の遺伝的にコーディングされたL−アミノ酸のいずれかであり;X5はA、D、E、G、K、M、Q、R、S、T、VまたはYであり;X7はC、G、I、K、L、M、N、RまたはVであり、そしてX6はβ−(2−ナフチル)アラニンである)
を含んでなる、方法。 - アミノ酸配列が環化されている請求項32に記載の化合物。
- アミノ酸配列が二量化されている請求項32に記載の化合物。
- 細胞のトロンボポエチン受容体の活性化方法であって、前記細胞を親水性ポリマーに共有結合し、かつ、アミノ酸配列IEGPTLRQ(2−Nal)LAARAを含む化合物の有効量と接触させることを含んでなる、方法。
- 親水性ポリマーが約500と約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する請求項35に記載の方法。
- 親水性ポリマーが約5,000と約20,000ダルトンの間の平均分子量を有する請求項35に記載の方法。
- ポリマーがポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ乳酸およびポリグリコール酸からなる群から選択される請求項35に記載の方法。
- 化合物がポリエチレングリコールに共有結合している請求項38に記載の方法。
- 細胞がインビボのものである請求項35に記載の方法。
- 細胞がインビトロのものである請求項35に記載の方法。
- 細胞がヒト巨核球、血小板またはCD34+細胞を含んでなる請求項35に記載の方法。
- 細胞がTPO依存性の細胞を含んでなる請求項35に記載の方法。
- 被験者の血小板減少症の処置方法であって、
(a)巨核球前駆細胞を含む前記被験者の細胞の集団を取得し;
(b)請求項35に記載の方法により前記細胞を処理し;そして
(c)前記処理細胞を前記被験者に投与して、このような処置なしで起こるものと比較して前記被験者中に存在する巨核球の数を増加させる
ことを含んでなる方法。 - 血小板減少症が化学処置によるものである請求項44に記載の方法。
- 細胞集団が前記化学処置前に取得される請求項45に記載の方法。
- 前記血小板減少症が放射線処置によるものである請求項44に記載の方法。
- 前記細胞集団が前記放射線処置前に取得される請求項47に記載の方法。
- 前記化合物がIEGPTLRQ(2−Nal)LAARAのアミノ酸配列を含んでなる請求項29に記載の化合物。
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