KR20110015448A

KR20110015448A - 암 치료와 관련된 혈액 질환을 예방하기 위한 ｔｐｏ 모방 펩티드

Info

Publication number: KR20110015448A
Application number: KR1020107029586D
Authority: KR
Inventors: 에드워드 제이. 유르코우; 우메쉬 슈크라
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2008-06-03
Filing date: 2009-05-29
Publication date: 2011-02-15
Also published as: JP2011523661A; EP2307041A2; AU2009256465B2; IL209370A0; ZA201009096B; ES2729622T3; AU2009256465A1; IL234296B; WO2009148954A3; US20090311344A1; CN102056616A; BRPI0913377A2; WO2009148954A2; EP2307041B1; MX2010013281A; CA2726603A1

Abstract

본 발명은 빈혈 및 혈소판 감소증과 같은 혈액 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 TPO 모방 펩티드 화합물이 특정 투약 계획을 이용하여 투여된다. 투약 계획은 TPO 모방 펩티드 화합물을 화학요법제의 투여 근처에서 특정 시간틀(time frame) 내에 투여하는 것을 포함한다. 투약 계획은 또한 미래 치료 과정을 결정하기 위하여 대상 반응을 모니터링하는 것을 포함한다.

Description

암 치료와 관련된 혈액 질환을 예방하기 위한 ＴＰＯ 모방 펩티드{TPO MIMETIC PEPTIDE FOR PREVENTING HEMATOLOGICAL DISORDER ASSOCIATED WITH CANCER TREATMENT}

관련 출원

본 출원은 2008년 6월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/058,376호의 정규 출원이다.

본 발명은 TPO 모방 펩티드 화합물을 특정 투약 계획을 이용하여 투여하는, 암 치료를 받고 있는 대상에서 빈혈 및 혈소판 감소증과 같은 혈액 질환(hematological disorder)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 투약 계획은 TPO 모방 펩티드 화합물을 화학요법제의 투여 근처에서 특정 시간틀(time frame) 내에 투여하는 것을 포함한다. 투약 계획은 또한 후속 치료를 위한 용량을 결정하기 위하여 대상의 혈액학적 파라미터를 모니터링하는 것을 포함한다.

빈혈

화학요법을 받고 있는 암을 가진 대상의 대략 75%가 빈혈을 나타내며, 빈혈의 중증도 및 발생률은 치료 사이클이 증가함에 따라 증가한다. 빈혈의 발생률은 폐암(83.3%) 및 부인과 악성 종양(88.3%)을 가진 대상에서 최고였다.¹ 표 1에 요약된 바와 같이, 보다 초기의 간행물에서 유사한 발생률이 보고되었다.² 빈혈의 중증도 및 발생률은 질병의 유형과 정도, 및 화학요법의 유형, 스케줄, 강도, 및 지속 기간을 비롯한 많은 요인에 의존한다. 예를 들어, 2등급 이상의 빈혈의 발생률은 백금 유사체와 젬시타빈의 조합을 받고 있는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 대상에서 71%만큼 높은 것으로 보고되었으며 이 세팅(setting)에서 3등급 이상의 빈혈의 발생률은 28%인 것으로 보고되었다 (문헌은 5 내지 28% 범위인 것으로 보고함).^3,4 이 세팅에서 수혈의 발생률은 대략 39%인 것으로 보고되었다.⁵

[표 1]

피로는 화학요법 유발성 빈혈(chemotherapy induced anemia, CIA)과 관련된 주요 증상들 중 하나이다. 빈혈은 많은 암에 있어서 불리한 예후 인자로 잘 인식된다. 빈혈은 폐암, 두경부암, 골수종, 전립선암 및 림프종과 같은 매우 다양한 암에서 생존과 부정적으로 관련된 것으로 보고되었다.⁶ 적혈구 생성 촉진제(erythropoiesis stimulating agent, ESA) (에포에틴 알파 (에포젠(Epogen)(등록상표), 에프렉스(Eprex)(등록상표), 프로크릿(Procrit)(등록상표)), 에포에틴 베타(네오 레코르몬(Neo Recormon)(등록상표)), 및 다르베포에틴 알파(아라네스프(Aranesp)(등록상표)))의 출현 전에는, 제한된 자원이며 감염성 질병의 전염과 동종면역에 대한 우려와 관련되는 공여체 적혈구 세포 수혈에 대한 의존으로 인하여 CIA의 치료는 중증 빈혈 사례들(7-8 g/㎗ 이하의 Hb 수준)로 제한되었다. ESA는 CIA를 위한 치료 전략을 변화시켰다. 몇몇 기관은 Hb 수준의 증가, 수혈 요구의 감소, 및 삶의 질 개선을 입증하는 발표된 연구에 기초하여, ESA의 사용에 대한 임상 실무 지침을 개발하였다.^7-9 2007년에 개정된 미국 임상 종양학회/미국 혈액학회(The American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology, ASCO/ASH) 지침은 헤모글로빈(Hb)이 10g/㎗에 접근하거나 그 미만으로 떨어질 때 ESA 치료를 개시할 것을 권장한다.¹⁰ 그러나, ESA의 현재의 사용은 심장병을 가진 혈액투석 대상, 관상동맥 우회술(coronary artery bypass surgery)을 받은 대상, 또는 화학요법을 받고 있는 유방암 대상에서 혈전성 혈관 사건(thrombotic vascular event)의 증가 가능성 및 사망률 증가와 관련되었다.¹¹

Hb 수준을 기준선보다 높게 증가시키지 않고서도 따라서 ESA와 관련된 것으로 알려진 잠재적으로 유해한 Hb 증가를 없애지 않고서도, 화학요법 치료를 시작할 때 CIA의 발생을 방지할 수 있는 제제가 매우 바람직하다. 트롬보포이에틴(TPO)은 혈소판 생성의 일차적인 생리학적 조절자이지만 추가적인 증거는 TPO가 보다 다면적인 활성 범위를 가짐을 나타낸다. 범혈구감소증은 TPO 또는 그것의 수용체인 c-mpl의 부재 하에서 관찰되었다.^12,13 TPO는 조혈 줄기 세포 생육성을 유지하며,^14,15 조사된 골수 세포의 아폽토시스(apoptosis)를 방지하며,¹⁶ 다른 사이토카인과 조합되어 줄기 세포 집단의 확장을 야기하며,¹⁷조사 후 생체 내에서(in vivo) 혈소판 및 적혈구 회복을 향상시키며,¹⁸ 말초 혈액으로의 줄기 세포 이동을 향상시킨다.¹⁹ 이들 다계통(multilineage) 효과는 TPO 작용제(agonist)가 다능성 조혈 전구 세포에서 아폽토시스를 제한함으로써 그리고 조혈 줄기 세포 집단을 확장시킴으로써 CIA를 효과적으로 개선시킬 수 있다는 가설을 지지한다.

혈소판 감소증

또한, TPO 작용제는 화학요법 유발성 혈소판 감소증(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)을 예방하는데 있어서 유효할 수 있다. CIT를 가진 대상은 임상적으로 유의한 출혈 에피소드(episode)를 가질 수 있으며, 이것은 열등한 임상 결과와 관련된다. 그러한 출혈 에피소드는 화학요법을 지연시키거나 용량을 변경시킨다.²⁰

TPO 모방 펩티드 화합물

TPO 모방 펩티드 화합물은 TPO와 상동성이 없으며 CIA와 CIT를 방지하는 잠재력을 가진 페길화된(PEGylated) TPO 모방 펩티드이다. 예를 들어, 2004년 8월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/918,561호; 2005년 8월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/200,416호; 및 2006년 2월 14일자로 출원된 미국 특허 제11/354,065호를 참조하며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. TPO와의 상동성의 결여는 항 TPO 항체의 생성 잠재력을 감소시킨다. 당해 펩티드의 페길화는 능력 손실 없이 화합물의 제거율을 감소시킨다.

TPO 모방 펩티드 화합물은 하기와 같이 각각의 N-말단 아이소류신에 공유 결합된 20,000 MPEG 잔기를 가진, 라이신아미드 잔기에 의해 연결된 두 개의 동일한 14-머(14-mer)를 가진 29-머 펩티드이다:

TPO 모방 펩티드 화합물의 전체 분자 구조는 하기에 상술되어 있다:

TPO 모방 펩티드 화합물의 완전한 화학명은 메톡시폴리에틸렌글리콜20000-프로피오닐-L-아이소류실-L-글루타밀-글리실-L-프롤릴-L-트레오닐-L-류실-L-아르기닐-L-글루타미닐-L-2-나프틸알라닐-L-류실-L-알라닐-L-알라닐-L-아르기닐-사르코실-Ne-(메톡시폴리에틸렌글리콜20000-프로피오닐-L-아이소류실-L-글루타밀-글리실-L-프롤릴-L-트레오닐-L-류실-L-아르기닐-L-글루타미닐-L-2-나프틸알라닐-L-류실-L-알라닐-L-알라닐-L-아르기닐-사르코실-)-라이신아미드이다.

따라서 TPO 모방 펩티드 화합물은 라이신아미드 잔기에 의해 연결된 두 개의 동일한 14개 아미노산 펩티드 사슬로 구성되며 각 N-말단에서 대략 20,000 달톤 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 사슬에 연결된다. PEG가 없는 모 펩티드(parent peptide)의 분자량은 3,295 달톤이며 두 개의 PEG 사슬이 있으면 대략 43,295 달톤이다. TPO 모방 펩티드 화합물은 (MPEG-Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-(2-Nal)-Leu-Ala-Ala-Arg-(Sar))₂-Lys-NH₂의 약기된 분자 구조를 가지며; 여기서 (2-Nal)은 β-(2-나프틸)알라닌이며, (Sar)은 사르코신이며 MPEG은 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) (MW는 대략 20,000 달톤)이다.

전임상 연구

TPO 모방 펩티드 화합물을 이용한 전임상 연구는 카르보플라틴 유발성 빈혈 및 카르보플라틴 유발성 혈소판 감소증에 대한 영향을 생쥐에서 입증하였다. 예를 들어, 2004년 8월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/918,561호; 2005년 8월 9일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/200,416호; 및 2006년 2월 14일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/354,065호를 참조하며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 데이터는 잠재적인 골수보호(myeloprotective) 및 계통 자극 기작을 지지하였다.

암 치료에서 성장 인자의 사용에 대한 한 가지 잠재적인 관심사는 종양 성장의 자극에 대한 잠재력이었다. TPO 모방 펩티드 화합물 투여만으로는 종양 성장을 향상시키지 않았으며 카르보플라틴 요법에 최대 3 사이클의 TPO 모방 펩티드 화합물 치료를 부가하는 것은 종양 성장 지연에 부정적 영향을 주지 않았으며 사실상 카르보플라틴 치료 단독과 비교할 때 생존에 있어서 약간의 이점을 야기하였다. 실시예 1 참조. 이들 결과는 트롬보포이에틴 수용체 c-mpl이 비골수 계통의 종양 세포주에서 극히 제한되게 발현된다는 문헌 보고와 일치한다.²²

건강한 지원자에서의 임상 연구

첫 번째의 사람에서의 연구는 TPO 모방 펩티드 화합물의 단일 정맥내(i.v.) 용량이 안전하여 일반적으로 시험된 용량 범위 (0.375 내지 3 ㎍/㎏)에 걸쳐 잘 용인되며, TPO 모방 펩티드 화합물에 대한 항체 형성의 증거는 없음을 입증하였다. 예를 들어, 2006년 2월 14일자로 출원된, 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 제11/354,065호를 참조하라. 용량 의존성 비선형 평균 혈소판 수치 증가가 관찰되었다. 또한 TPO 모방 펩티드 화합물이 조혈 전구 세포의 평균 수를 증가시킨다는 징후가 있었지만, 그 연구는 이것을 평가하도록 특별히 고안된 것은 아니었다.

암 대상에서의 임상 연구

백금 기반 화학요법을 받고 있는 46명의 암을 가진 대상(N은 1.5 ㎍/㎏에서 12명, 2.25 ㎍/㎏에서 12명, 3 ㎍/㎏에서 10명, 그리고 위약 12명)에서 진행 중인 연구로부터의 예비 결과는, 위약과 비교할 때 2.25 및 3 ㎍/㎏ 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물이 혈소판 수치를 증가시켰으며 헤모글로빈의 보존 경향을 나타냈음을 시사한다. 실시예 2 참조. 이들 데이터는 TPO 모방 펩티드 화합물이 화학요법 유발성 빈혈 및 혈소판 감소증의 예방에서 잠재적 유용성을 가짐을 시사한다.

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 어느 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC를 가진 대상에서, TPO 모방 펩티드 화합물의 공동투여는 위약과 비교할 때, (1) 2등급 이상의 빈혈의 복합 종점(composite endpoint), 또는 (2) 기준선(사이클 1, 제1일)에 대하여 임의의 화학요법 사이클(사이클 2 내지 6)의 제1일에 헤모글로빈의 ≥ 2 g/㎗의 강하, 또는 (3) 빈혈을 위한 구제 개입(rescue intervention)의 이용(예를 들어, 적혈구 생성 촉진제[erythropoiesis stimulating agent, ESA], 적혈구[RBC] 수혈)의 보다 낮은 발생률을 제공한다.

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 어느 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC를 가진 대상에서, TPO 모방 펩티드 화합물의 공동투여는 위약과 비교할 때, (1) 2등급 이상의 혈소판 감소증의 복합 종점 또는 (2) 혈소판 수혈의 사용의 보다 낮은 발생률을 제공한다.

기준선의 3배 초과 또는 혈장에서 1,000,000 혈소판/㎕ 초과의 증가된 혈소판 수치는 과다한 것으로 생각되며 암을 가진 대상에서 혈관혈전 사건의 위험을 증가시킨다. 혈소판은, 특히 활성화될 경우, 혈전을 형성하는 응고 캐스케이드에서 핵심 인자이다. 따라서 CIA 및/또는 CIT의 방지를 위해 TPO 모방 펩티드 화합물로 환자를 치료하는 한편, 화학요법의 각 사이클 동안 각 개별 환자의 혈소판 결과를 고려하며, 과다한 혈소판 증가로 인한 혈관혈전 사건의 위험을 최소화하거나 극복하는 TPO 모방 펩티드 화합물의 투약 계획에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명의 투약 계획은 화학요법을 받고 있는 대상에서 CIA 및 CIT를 치료 및/또는 예방하는 한편 TPO 모방 펩티드 화합물의 안전성을 증가시키고 TPO 모방 펩티드 화합물의 효능을 증가시키도록 고안되었다.

본 발명은 암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 치료 근처에서 특정 시간틀 내에 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 실시 형태에서, TPO 모방 펩티드 화합물은 상기 암치료의 상기 투여 2시간 내에 투여된다.

다른 바람직한 실시 형태에서, TPO 모방 펩티드 화합물은 상기 암치료의 상기 투여 전 2시간 내에 투여된다.

본 발명은 또한 암치료를 받고 있는 대상에서 화학요법 유발성 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 치료 근처에서 특정 시간틀 내에 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 암치료를 받고 있는 대상에서 화학요법 유발성 혈소판 감소증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 치료 근처에서 특정 시간틀 내에 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

추가로 본 발명은 암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 상기 환자의 혈액학적 파라미터를 결정하는 단계, 및 상기 혈액학적 파라미터의 값에 의존하는 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 부분적으로, 혈소판 수치에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 최대 영향이 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 투여 후 제15일에 발생한다는 결정에 기초한다.

바람직한 실시 형태에서는, 혈소판 수치가 결정된다.

다른 바람직한 실시 형태에서는, 헤모글로빈 값이 결정된다.

추가로 본 발명은 필요할 경우 대상의 혈액학적 값에 기초하여 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량을 조정하는 것을 포함한다. 용량의 조정은 용량 감소 또는 용량 유지를 포함한다.

본 발명의 이 태양을 예시하는 수단으로서, 6 사이클 치료 계획의 각 사이클에 있어서의 TPO 모방 펩티드 화합물 용량이 표 2에 개시된다.

혈소판 반응에 기초한 투약

[표 2]

사이클 2의 제1일에, 각 대상은 3.0 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물을 받을 것이다. 대상의 사이클 1의 제15일에 혈소판 수치가 > 700,000/㎕이고 사이클 2의 제1일에 혈소판 수치가 > 500,000/㎕로 남아있지만 < 700,000/㎕일 경우, 대상은 2.5 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물의 감소된 용량 또는 위약을 받을 것이다. 만일 혈소판 수치가 사이클 2의 제1일에 > 700,000/㎕이면, 대상에게는 사이클 2에서 TPO 모방 펩티드 화합물이 투약되지 않을 것이다.

표 3에 나타난 대로, 사이클 3 내지 6의 제1일에, TPO 모방 펩티드 화합물의 용량은 이전 사이클에서 대상의 제15일 혈소판 수치에 기초할 것이다.

사이클 2 내지 5에서는, 만일 환자의 제15일 혈소판 수치가 > 700,000/㎕이고, 다음 화학요법 사이클의 제1일에 혈소판 수치가 > 700,000/㎕로 남아 있으면, 대상에게는 그 주어진 사이클에 있어서 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약이 투약되지 않을 것이다. 혈소판이 그 화학요법 사이클의 제1일에 < 700,000/㎕이면 대상은 후속 사이클을 위해 다시 투약될 것이다.

본 발명의 이 태양을 예시하는 수단으로서, 상세한 용량 적정 계획(dose titration scheme)이 하기에 제공된다:

[표 3]

헤모글로빈 값에 기초한 투약

본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 그리고 대상 안전성을 추가로 최대화하기 위하여, 각 대상의 헤모글로빈 값이 또한 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량이 유지되어야 할지를 결정하기 위하여 각 화학요법 사이클의 제1일에 평가될 것이다. 구체적으로, 만일 대상이 >15 g/㎗의 헤모글로빈 값을 갖거나 임의의 사이클의 제1일에 ≥ 2 g/㎗의 기준선으로부터 증가된 값을 가지면, 대상에는 그 주어진 사이클에 있어서 TPO 펩티드 모방 화합물을 투약하지 않을 것이다. TPO 모방 펩티드 화합물의 용량은 헤모글로빈 값에 기초하여 변경되지 않을 것이다.

TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약은 화학요법을 받기 전 2시간 이내에, 각 화학요법 사이클의 제1일에 IV 볼루스(bolus)로서 투여될 것이다.

효능 평가

효능 평가는 하기를 포함한다:

(1) 2등급 이상의 빈혈의 복합 종점, 또는 (2) 기준선(사이클 1, 제1일)에 대하여 임의의 화학요법 사이클(사이클 2 내지 6)의 첫째날에 헤모글로빈의 ≥ 2 g/㎗의 강하, 또는 (3) 빈혈을 위한 구제 개입(예를 들어, ESA, RBC 수혈)의 이용에서 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 사이의 발생률 차이가 효능 평가를 위해 이용될 수 있다.

2등급 이상의 혈소판 감소증의 복합 종점 또는 혈소판 수혈의 이용의 발생률에서 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 사이의 차이.

빈혈 및 혈소판 감소증에 있어서 복합 종점의 각 개별 구성요소의 발생률에서 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 사이의 차이.

헤모글로빈, 혈소판 수치, ESA의 사용, 및 RBC 및 혈소판 수혈의 사용은 효능 종점을 평가하기 위해 사용되는 기준일 수 있다. 이들 파라미터는 또한 안전성 평가의 일부일 수 있다.

<도 1>
도 1은 실시예 1에서 연구된 모든 동물에 있어서 군에 의한 종점까지의 개별 시간을 도시한 그래프이다.
<도 2>
도 2는 실시예 1에서 연구된 동물 군에 있어서 중앙(median) 종양 성장 곡선(도 2a) 및 카플란-메이에르(Kaplan-Meier) 그래프(도 2b)를 도시한 그래프이다.
<도 3a 내지 도 3c>
도 3a 내지 도 3c는 제10일, 제13일, 제21일, 및 제24일에 실시예 1에서 연구된 동물의 군 6 내지 군 9에 있어서 평균 혈소판, 망상적혈구 및 헤마토크릿(hematocrit) 값을 각각 도시한다. 이들 데이터는 또한 표 4a 내지 표 4d에 표 형태로 포함된다.
<도 4>
도 4는 실시예 2에 따라 TPO 모방 펩티드 화합물로 대상을 처리한 결과로서 기준선으로부터의 혈소판 수치의 평균 변화(평균 +/- SE)를 도시한 그래프이다.
<도 5>
도 5는 실시예 2에 따라 TPO 모방 펩티드 화합물로 환자를 처리한 결과로서 기준선으로부터의 헤모글로빈 값의 최소제곱 평균 변화(평균 +/- SE)를 도시한 그래프이다.

약어

하기 약어가 명세서 전체에 걸쳐 사용될 수 있다.

정의

하기의 정의된 용어가 명세서 전체에 걸쳐 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어"포함하는", "함유하는", "갖는" 및 "포함하고 있는"은 이들의 개방된, 비제한적 의미로 사용된다.

"빈혈"은 적혈구 (RBC) 및/또는 헤모글로빈의 결핍이다. 이것은 혈액이 조직으로 산소를 전달하는 능력을 감소시켜, 조직 저산소증을 야기한다. 모든 사람 세포가 생존을 위해 산소에 의존하므로, 다양한 정도의 빈혈은 넓은 범위의 임상적 결과를 가질 수 있다. 헤모글로빈(적혈구 세포 내의 산소-운반 단백질)은 모든 신체 조직 및 기관의 적절한 산소화를 보장하도록 존재해야 한다.

"빈혈의 등급"은 첨부 1에 특정된 기준에 따라 결정되는 바와 같이 0 내지 5의 척도의 빈혈의 중증도이다.

"혈소판 감소증의 등급"은 첨부 1에 특정된 기준에 따라 결정되는 바와 같이 0 내지 5의 척도의 혈소판 감소증의 중증도이다.

"헤마토크릿" (Ht 또는 HCT) 및 패킹된 세포 부피(packed cell volume, PCV)는 적혈구 세포가 차지하는 혈액 부피의 비율의 척도이다. 그것은 보통 남성의 경우 45 ± 7 (38-52%)이고 여성의 경우 42 ± 5 (37-47%)이다.

"헤모글로빈"은 또한 혈색소(haemoglobin)로도 쓰며 Hb로 약기되며, 혈액의 적혈구 세포 내의 철-함유 산소-수송 금속단백질이다.

"헤모글로빈 값"은 g/㎗ 단위의 혈액 내 헤모글로빈의 양이다.

"평균 혈소판 부피"(MPV)는 혈액에서 발견되는 혈소판의 평균 크기의 측정값이며 전형적으로 혈액 검사에 포함된다. 평균 혈소판 크기는 신체가 증가된 수의 혈소판을 생성하고 있을 때 더 크므로, MPV 검사 결과는 골수에서의 혈소판 생성에 관한 추정을 하기 위해 사용될 수 있다.

"골수억제제(Myelosuppressive agent)"는 골수 활성이 감소되어 더 적은 적혈구 세포, 백혈구 세포, 및 혈소판을 생성하는 상태를 야기하는 제제이다.

"나디르(Nadir)"는 주어진 시간 기간에서 주어진 환자에 대한 최저 혈구 수치이다(즉, 환자의 ANC 나디르 또는 절대 호중구 수치). 예를 들어, 화학요법을 받고 있는 환자는 골수 억제로 인하여 요법을 시작한지 1주일 후에 ANC 나디르를 나타낼 것이다.

"호중구 감소증"은 비정상적으로 적은 수의 호중구(백혈구 세포의 일종)를 특징으로 하는 혈액 질환이다. 호중구는 보통 순환 중인 백혈구 세포의 50-70%를 구성하며 혈액 내의 세균을 파괴함으로써 감염에 대한 일차 방어로서의 역할을 한다. 따라서, 호중구 감소증을 가진 환자는 세균 감염에 더 민감하며 즉각적인 의료적 주의가 없으면, 이 병은 생명을 위협하게 될 수도 있다.

다르게는 "절대 호중구 수치"(ANC)로 알려진 "호중구 수치"는 혈액에 존재하는 호중구 과립구(다형핵 세포, PMN, 폴리(poly), 과립구, 세그먼트화된(segmented) 호중구 또는 seg로도 알려짐)의 수의 척도이다. 호중구는 감염에 대항하는 백혈구 세포의 일종이다. ANC는 전체 백혈구 세포(WBC)의 수와 전체 백혈구 세포 수의 하위세트를 형성하는 호중구와 간상핵세포(band)의 수의 측정으로부터 계산된다. 정상 ANC는 1,500 초과이다. 500 미만의 ANC는 호중구 감소증으로 정의되며 감염 위험을 상당히 증가시킨다. 호중구 감소증은 저 ANC의 상태이며, ANC가 측정되는 가장 일반적인 상태는 암을 위한 화학요법의 세팅에서이다.

"범혈구감소증"은 혈소판 뿐만 아니라, 적혈구 세포와 백혈구 세포의 수도 감소되는 의학적 상태이다. 범혈구감소증은 일반적으로 골수에 영향을 주는 질병에 기인한다. 악성 종양을 위한 화학요법은 만일 사용되는 약물 또는 약물들이 골수 억제를 야기하면, 범혈구감소증을 또한 야기할 수 있다.

"혈소판 수치"는 소정 부피의 혈액 내의 혈소판의 계산된 수이며, 보통 전혈 세제곱 밀리미터(cmm)당 혈소판으로 표현된다. 정상 혈소판 수치는 약 150,000 내지 450,000/마이크로리터 (또는 150 - 450 x 10⁹/리터) 범위이다. 이들 값은 상이한 실험실들 간에 약간 변할 수 있다.

다르게는 "에리트로사이트"로 알려진 "적혈구 세포"는 가장 일반적인 유형의 혈액 세포이며 혈액을 통해 폐로부터 신체 조직으로 산소를 전달하는 주요 수단이다.

"혈소판 감소증"은 혈액 내에 상대적으로 적은 혈소판이 존재하는 것이다. 일반적으로 말해서 정상 혈소판 수치는 약 150,000 내지 450,000/㎣ 범위이다. 그러나, 이들 한계는 2.5의 하위 및 상위 백분위수에 의해 결정되며, 편차가 반드시 임의의 형태의 질병을 의미하는 것은 아니다. 혈액 샘플 내의 혈소판의 수는 또한 시간이 지남에 따라 다소 빨리 감소하며 낮은 혈소판 수치는 샘플링과 분석 사이의 지연에 의해 야기될 수 있다.

"백혈구 세포 수치"는 혈액 내의 백혈구 세포(WBC)의 수이다. WBC는 보통 CBC (전혈구수(complete blood count))의 일부로서 측정된다. 백혈구 세포는 혈액 내의 감염-대항 세포이다. 호중구(다형핵 백혈구; PMN), 간상핵세포 (약간 미성숙한 호중구), T-형 림프구(T 세포), B-형 림프구(B 세포), 단핵구, 호산구, 및 호염기구를 비롯한 상이한 유형들의 백혈구 세포가 있다. 모든 유형의 백혈구 세포가 백혈구 세포 수치에 반영된다. 백혈구 세포 수치의 정상 범위는 실험실들 간에 다양하지만 보통 혈액 세제곱 밀리미터당 4,300 내지 10,800 세포이다. 이것은 또한 백혈구 수치로도 불릴 수 있으며 4.3 - 10.8 x 10⁹세포/리터로서 국제 단위로 표현될 수 있다.

비임상 약리학

TPO 모방 펩티드 화합물 은 시험관 내에서(in vitro) 사람 TPO(huTPO) 수용체 분석에서 대략 5 pM (0.2 ng/㎖)의 추정 EC₅₀을 가지며 생체 내에서 거핵구 계통 특이적 성장 및 분화를 자극한다. TPO 모방 펩티드 화합물의 단일 i.v. 용량 (30 내지 300 ㎍/㎏)은 쥐에서 혈소판 수치를 증가시켰으며 이것은 6일 후 최대였고 12일 후 기준선으로 돌아갔다. 부가적으로, TPO 모방 펩티드 화합물 의 단일 용량은, 제12일에 용량-의존적 방식으로(최소 유효 용량 100 ㎍/㎏) CIT의 중증도 및 지속 기간을 감소시킴으로써 CIT의 쥐과 모델에서 골수보호 효과를 나타냈다.

화학요법 1시간 후에 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하는 것이 24시간 또는 96시간 후에 투여하는 것보다 더 효과적이었다. 이들 연구에서는, TPO 모방 펩티드 화합물은 또한 화학요법에 의해 유발된 Hb, 헤마토크릿 및 RBC 수치 감소를 방지하여, 거핵구 및 적혈구 계통에 대한 다능성 보호 효과를 지지한다. 더욱이, 카르보플라틴 치료 후, TPO 모방 펩티드 화합물의 항-빈혈 효과는 30 ㎍/㎏만큼 낮은 용량에서 관찰되었다. 부가적인 연구는 또한 TPO 모방 펩티드 화합물에 의한 화학요법 유발성 빈혈과 혈소판 감소증의 억제가 뇌의 소혈관 내의 피브리노겐-양성 미세혈관병증 병변의 주목할만한 감소와 상관됨을 증명하였다. 이들 조직학적 발견은 TPO 모방 펩티드 화합물에서의 미세혈관병증 사건의 발생의 방지가 혈소판 침적 감소 및 미세출혈 감소에 기인할 수 있으며, 이는 화학요법 유발성 혈소판 감소증과 빈혈의 방지에 기여할 수 있음을 시사한다.

실시예 1

카르보플라틴 투여 1시간 후에 TPO 모방 펩티드 화합물의 투여 무흉선 누드 생쥐에서 확립된 HT-29 사람 결장 암종 이종이식편에 대한 카르보플라틴의 활성과 독성에 대한 효과.

제1일에 확립된 (약 100 ㎣의) HT-29 사람 결장 암종을 보유한 암컷 무흉선 누드 생쥐(할란(Harlan))의 5개 군(n=10). 군 6 내지 군 9 (n=20)를 혈액 샘플링을 위해 포함시켰으며 각각 군 1 내지 군 4와 동일하게 처리하였다. 종양의 성장에 대한 처리 효과는 종양 성장 지연(TGD)에 의해 평가하였으며, 이것은 대조군과 비교하여 처리군에서 종점 종양 크기까지의 중앙 시간(median time to endpoint(TTE)) 사이의 차이이다. 혈소판과 적혈구 전구체에 대한 이들 처리의 영향을 10일, 13일, 21일 및 24일에 취한 혈액 샘플의 CBC 분석 및 망상적혈구 수치로부터 결정하였다.

[표 4]

종양 이식

이종이식은 무흉선 누드 생쥐에서 유지된 HT-29 사람 결장 암종 이종이식편으로부터 시작되었다. HT-29 종양 단편(1 ㎣)을 각 시험 생쥐의 우측 옆구리 내로 피하 이식하고, 종양 성장을 모니터링하였다. 연구 제1일에, 동물들을 효능 평가를 위해 5개의 군(군 1 내지 군 5)으로 그리고 샘플링을 위해 4개의 군(군 6 내지 군 9)으로 짝을 매치시켰다. 군 1 내지 군 5는 각각 75-126 ㎣ 범위의 종양 크기와 99 ㎣의 군 평균 종양 크기를 가진 10마리의 동물로 이루어졌다. 군 6 내지 군 9는 각각 40-221 ㎣ 범위의 종양 크기와 84 ㎣의 군 평균 종양 크기를 가진 20마리의 동물로 이루어졌다. 종양 무게는 1 ㎎이 1 ㎣의 종양 부피와 동등하다고 가정하여 추정하였다. 부피는 하기 식을 이용하여 계산하였다:

여기서 w는 HT-29 종양의 폭이며 l은 상기 종양의 길이(㎜ 단위)이다.

치료제

TPO 모방 펩티드 화합물을 각각 20 ㎕의 10 ㎎/㎖ 스톡 용액을 함유한 9개 튜브로 제공하였으며 -20℃에서 보관하였다. TPO 모방 펩티드 화합물의 투약 용액 (20 ㎍/㎖)은 살균 조건 하에서 20 ㎕의 스톡 용액 분액을 10 ㎖ 살균 염수로 옮기고 부드럽게 텀블링시켜 혼합함으로써 매일 새로 제조하였다. 이들 혼합물은 거품이 발생되지 않게 하였으며 여과 살균하지 않았다. 임의의 잔여 투약 용액과 미사용 분액은 -20℃에서 보관하였다.

분말 형태의 카르보플라틴 (시그마(Sigma), 로트 번호 034K0868)(각각 250 ㎎을 함유한 3개의 바이알)을 실온에서 보관하였다. 카르보플라틴 투약 용액 (6 ㎎/㎖)은 투약일에 살균 인산염 완충 염수(PBS) 중에 새로 제조하였으며, 투여 전에 여과 살균하였다.

처리

표 5는 이 연구를 위한 처리안을 요약한다. 군 1 생쥐 (n = 10)는 미처리 종양 성장 대조군이었다. 군 2 생쥐 (n = 10)는 1일, 2일, 12일 및 13일에 복강내로(i.p.) 투여된 60 ㎎/㎏ 카르보플라틴을 받았다. 군 3 생쥐 (n = 10)는 2일과 13일에 꼬리 정맥을 통해 정맥내(i.v.) 투여된 0.2 ㎎/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물을 받았다. 군 4와 군 5는 카르보플라틴 (1일, 2일, 12일 및 13일에 60 ㎎/㎏ i.p.)과, 각각 2일, 13일과 2일, 13일, 23일에 카르보플라틴 투약 1시간 후에 정맥내(i.v.) 투여된 0.2 ㎎/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물의 조합을 받았다. 군 6 내지 군 9 (각각 n = 20)는 혈액 샘플링을 위해 포함시켰으며 각각 군 1 내지 군 4와 동일하게 처리하였다. 모든 군에 있어서, 각각의 약물 용량은 체중 20 g당 부피 0.2 ㎖ (10 ㎖/㎏)로 주어졌으며, 각 동물의 체중에 따라 정하였다.

종점

캘리퍼스를 이용하여 매주 2회 종양을 측정하였다. 어느 쪽이 먼저 되든 동물의 종양이 1000 ㎣의 소정 종점 크기에 도달할 때 또는 연구의 마지막날(제62일)에 각 동물을 안락사시켰다. 각 생쥐에 있어서 종점까지의 시간(TTE)을 하기 식으로부터 계산하였다:

여기서 m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 얻어진 선의 기울기이고, b는 절편이다. 데이터 세트는 연구 종점 부피를 초과한 첫 번째 관찰과 종점 부피의 획득의 바로 앞의 3회의 연속 관찰로 이루어졌다. 종점에 도달하지 않은 동물에는 연구의 마지막날과 동일한 TTE 값을 할당하였으며, TR (처리 관련(treatment related)) 사망으로 분류된 동물에는 사망일의 TTE 값을 할당하였으며, NTR (비처리 관련(non-treatment related)) 사망으로 분류된 동물은 분석에서 배제하였다.

처리 결과를 종양 성장 지연(TGD)으로부터 결정하였으며, 이것은 일수(days)로 표현된, 대조군과 비교한 처리군에서의 종점까지의 중앙 시간(TTE) 의 증가:

TGD = T - C,

또는 대조군의 중앙 TTE의 백분율:

로 정의되며

여기서

T는 처리군의 중앙 TTE이며,

C는 대조군(군 1)의 중앙 TTE이다.

처리는 동물에서 종양의 부분적 퇴화(partial regression, PR) 또는 완전한 퇴화(CR, complete regression)를 야기할 수 있다. PR 반응에서는, 종양 부피는 연구 과정 동안 3회의 연속 측정에 있어서 그의 제1일 부피의 50% 이하이며, 이들 3회 측정 중 하나 이상에 있어서 13.5 ㎣ 이상이다. CR 반응에서는, 종양 부피는 연구 과정 동안 3회의 연속 측정에 있어서 13.5 ㎣ 미만이다. 연구 종결시에 CR 반응을 가진 동물은 부가적으로 장기 무종양 생존자(long-term tumor-free survivor, LTTFS)로 분류된다. 종양 퇴화를 모니터링하고 기록하였다.

샘플링

군 6 내지 군 9에서는, 군 당 5마리의 생쥐를 제10일, 제13일, 제21일 및 제24일에 CO₂ 마취 하에서 말단 심장 천공에 의해 안락사시키고 육안 검시를 실시하였다. 혈액을 EDTA 튜브 내로 수집하고, 자동 혈액 분석을 위한 셀-딘(Cell-Dyn)(등록상표) 3700 시스템 (애보트 다이아그노스틱스(Abbott Diagnostics))을 이용하여 감별계산을 포함한 전혈구 계산(complete blood count, CBC) 값을 결정하였다. 망상적혈구 값을 결정하였다. 또한, 군 1 내지 군 5에 있어서, 군 당 5마리의 동물을 CO₂ 마취 하에서의 말단 심장 천공에 의해 종점에서 또는 종점 직후에 안락사시키고, 육안 검시를 실시하였다. 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 수집하고, 감별계산을 포함한 CBC 및 망상적혈구 값을 앞서 개시한 대로 성취하였다. 군 1 내지 군 5의 모든 다른 동물을 샘플링없이 종점에서 안락사시켰다.

독성

연구의 처음 5일 동안 동물을 매일 칭량한 후 매주 2번 칭량하였다. 임의의 불리한 처리-관련 부작용의 명시적 징후에 대해 생쥐를 자주 관찰하였다. 생쥐에서 암 약물에 대한 허용가능한 독성은 NCI에 의하면 시험 동안 20% 미만의 군 평균 체중 손실 및 10마리의 처리된 동물 중에서 1마리 이하의 독성에 의한 사망으로 정의된다.

통계적 분석 및 그래프 분석

로그랭크(Logrank) 검정을 이용하여 처리군 및 대조군의 TTE 값들 사이의 차이의 유의성을 분석하였다. 피셔의 정확 검정(Fisher's Exact test)을 이용하여 카르보플라틴과 TPO 모방 펩티드 화합물의 조합으로 처리한 군 5 및 카르보플라틴 단독으로 처리한 군 2에서 62일 생존자의 수의 차이의 유의성을 분석하였다. 둘 모두의 검정에 있어서, 유의도 수준 P = 0.05에서 양측 통계 분석을 실시하였으며, 이때 결과는 0.01 ≤ P ≤ 0.05에서 유의한 것으로 그리고 P < 0.01에서 매우 유의한 것으로 간주되었다.

중앙 종양 성장 곡선은 시간의 함수로서 군 중앙 종양 부피를 보여준다. 동물이 종양 크기로 인하여 연구에서 빠질 경우, 그 동물에 대하여 기록된 최종 종양 부피를, 후속 시점에서 중앙 부피를 계산하기 위해 사용한 데이터와 함께 포함시켰다. 카플란-메이에르 그래프를 구성하여 시간의 함수로서 연구에 있어서 남아 있는 동물의 백분율을 보여준다. 이들 그래프는 로그랭크 검정과 동일한 데이터 세트를 이용하였다. 평균 CBC 값을 막대 그래프 형태로 그렸으며, 이때 오차 막대는 평균의 하나의 표준 편차를 보여준다. 윈도우즈 3.03용 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))을 모든 그래프 제공 및 통계 분석에 이용하였다.

결과

연구에서의 모든 동물의 군에 의한 종점까지의 개별 시간이 도 1에 나타난다. 도 2는 연구에서의 군에 있어서의 중앙 종양 성장 곡선(도 2a) 및 카플란-메이에르 그래프(도 2b)를 보여준다. 도 3a 내지 도 3c는 제10일, 제13일, 제21일, 및 제24일에 군 6 내지 군 9의 평균 혈소판 값, 망상적혈구 값 및 헤마토크릿 값을 각각 보여준다.

효능

대조 생쥐(군 1)에서 HT-29 종양 성장

모든 미처리 군 1 생쥐 (n = 10)의 종양은 점진적으로 1000 ㎣의 종점 종양 부피까지 성장하였으며 중앙 TTE는 24.8일이었다. 도 1은 이 군에 있어서 TTE 값의 산점도를 보여주며, 중앙 종양 성장 곡선이 도 2a에 포함된다.

카르보플라틴에 대한 HT-29 이종이식편의 반응(군 2)

카르보플라틴 (60 ㎎/㎏ i.p. 제1일, 제2일, 제12일, 제13일)으로 처리한 군 2 생쥐(n = 10)에서, 9개의 종양은 종점 종양 부피까지 성장했으며 한 마리의 동물은 제62일에 600 ㎣의 종양 부피로 연구에서 남아 있었다. 퇴화 반응은 기록하지 않았다. 중앙 TTE는 47.6일이었으며, 통계적으로 유의한 22.8일 (92%) TGD (P = 0.001)에 해당하였다. 도 2a에서 중앙 종양 성장 곡선은 미처리 군 1 대조군에 비교하여 군 2 생쥐에서 종양 성장의 지연을 보여준다.

TPO 모방 펩티드 화합물에 대한 HT-29 이종이식편의 반응

TPO 모방 펩티드 화합물 (0.2 ㎎/㎏ i.v. 제2일, 제13일)로 처리한 모든 군 3 생쥐(n = 10)의 종양은 점진적으로 종점 종양 부피까지 성장했다. 군 3 중앙 TTE는 32.9일이었으며 군 1 대조군에 비하여 통계적으로 유의하지 않은 8.1일 (33%) TGD에 해당했다. 도 2a의 군 3 중앙 종양 성장 곡선은 미처리 군 1 대조군의 곡선의 오른쪽으로 약간 이동된다.

카르보플라틴과 TPO 모방 펩티드 화합물의 조합에 대한 HT-29 이종이식편의 반응 (군 4 및 군 5)

카르보플라틴 (60 ㎎/㎏ i.p. 제1일, 제2일, 제12일, 제13일)과 두 사이클의 TPO 모방 펩티드 화합물 (0.2 ㎎/㎏ i.v. 제2일, 제13일)의 조합으로 처리한 모든 군 4 생쥐(n = 10)의 종양은 점진적으로 종점 종양 부피까지 성장했다. 중앙 TTE는 54.2일이었으며, 미처리 군 1 대조군 (P < 0.001)에 비하여 통계적으로 유의한 29.4일(119%) TGD에 해당하였다. 그러나, 이 군에서 TTE값은 카르보플라틴 단일요법으로 처리된 군 2의 값과 유의하게 상이하지 않았다. 군 4 중앙 종양 성장은 카르보플라틴 단일요법으로 처리한 군 2의 곡선과 매우 유사하다(도 2a).

카르보플라틴 (60 ㎎/㎏ i.p. 제1일, 제2일, 제12일, 제13일)과 세 사이클의 TPO 모방 펩티드 화합물 (0.2 ㎎/㎏ i.v. 제2일, 제13일, 제23일)의 조합으로 처리한 군 5 생쥐(n = 10)에서는, 4개의 종양이 1000 ㎣ 종점 종양 부피까지 성장했으며 6마리의 동물은 877 ㎣의 중앙 종양 부피로 연구에서 제62일에 남아 있었다(표 4 참조). 퇴화 반응은 기록하지 않았다. 중앙 TTE는 62.0일이었으며 미처리 군 1 대조군 (P < 0.001)에 비하여 통계적으로 유의한 37.2일(150 %) TGD에 해당하였다. 카르보플라틴 단일요법으로 처리한 군 2에 비교할 때, 군 5의 TGD는 통계적 유의성에 접근하였다 (P = 0.067). 군 5의 62일 생존자 수(n = 6)의 증가는 또한 피셔의 정확 분석에 의하면 군 2 카르보플라틴 단일요법-처리 생쥐에서의 62일 생존자수(n=1)와 비교할 때 통계적 유의성에 접근하였다 (P = 0.057). 군 5에 있어서 중앙 종양 성장 곡선은 군 2와 군 4의 곡선의 오른쪽으로 약간 이동한다(도 2a).

CBC 분석

군 6 내지 군 9에 있어서의 혈소판(PLT), 망상적혈구(RET), 및 헤마토크릿 (HCT)의 평균 값이 도 3a 내지 도 3c에서 그래프로 제시된다.

혈소판

도 3a는 제10일, 제13일, 제21일, 및 제23일에 군 6 내지 군 9의 평균 혈소판 수치를 보여준다. 평균 값은 모든 네 시점에서 모든 군의 암컷 할란 누드 생쥐에 대하여 확립된 기준 범위 내에 있었다. 미처리 군 6 대조군에 비교할 때, 카르보플라틴-처리된 생쥐(군 7)는 모든 시점에서 보다 낮은 평균 혈소판 수치를 가졌으며 TPO 모방 펩티드 화합물을 이용한 처리 (군 8)는 모든 네 시점에서 보다 높은 평균 혈소판 수치로 이어졌다.

카르보플라틴과 TPO 모방 펩티드 화합물의 조합으로 처리한 생쥐 (군 9)는 미처리 대조군의 생쥐와 유사한 평균 혈소판 수치를 가졌다. 각 시점에서, 조합 처리군(군 9)에서의 평균 혈소판 값은 카르보플라틴 단독으로 처리한 군 7에서의 값보다 높았으며, 군 9에서 최고 평균 혈소판 수치는 제10일에 관찰되었다.

망상적혈구

도 3b는 제10일, 제13일, 제21일, 및 제23일에 군 6 내지 군 9에 있어서의 평균 망상적혈구 값을 보여준다. 미처리 대조군(군 6)과 TPO 모방 펩티드 화합물-처리 동물(군 8)은 모든 시점에서 상대적으로 일관되게 남아 있는 평균 망상적혈구 값을 가졌으나, 군 8의 평균 값은 군 6 대조군보다 약간 더 높았다. 카르보플라틴-처리 동물(군 7)에서, 평균 망상적혈구 값은 10일에 무시할만하였으며(예상 나디르 근처), 13일에 대조군 생쥐보다 높았으며, 이어서 제2 처리 사이클 후 제21일에는 낮았다. 조합 처리군(군 9)은 유사한 패턴을 따랐으나, 군 9에서 평균 제10일, 제13일 및 제21일 망상적혈구 값은 카르보플라틴 단독으로 처리된 군 7보다 높았다.

헤마토크릿

도 3c는 제10일, 제13일, 제21일, 및 제23일에 군 6 내지 군 9에 있어서의 평균 헤마토크릿(HCT) 값을 보여준다. 평균 HCT 값은 모든 시점에서 미처리 생쥐(군 6) 및 TPO 모방 펩티드 화합물-처리 생쥐(군 8)에 있어서 유사하였다. 카르보플라틴만으로 처리한 동물(군 7) 및 카르보플라틴과 TPO 모방 펩티드 화합물의 조합으로 처리한 동물 (군 9)은 대조군보다 낮은 평균 HCT 값을 가졌으며, 군 7 평균 HCT 값은 제13일, 제21일 및 제23일에 군 9의 값보다 약간 낮았다.

부작용

빈번한 관찰과 체중(BW) 측정에 의해 처리-관련 부작용에 대해 동물을 모니터링하였다 (데이터는 예시하지 않음). TPO 모방 펩티드 화합물 단일요법(군 3)은 잘 용인되었으며, 처리-관련(TR) 사망과 평균 BW 손실이 없었다. 임상 관찰은 5마리 중 2마리의 검시된 군 3 동물에서의 큰 비장에 대해 주목할만하였다. TPO 모방 펩티드 화합물과 카르보플라틴의 조합(군 4와 군 5)은 카르보플라틴 단독 처리(군 2)에 비교할 때 유사한 BW 평균 손실을 야기하였다.

군 2, 군 4 및 군 5에서의 임상 관찰은 검시할 때 어두운 또는 반점이 있는 비장을 가진 몇몇 생쥐에 대해 주목할만하였다. 어떤 군에서도 TR 사망은 발생하지 않았다.

요약하면, TPO 모방 펩티드 화합물은 종양 성장을 향상시키지 않았다. 최대 3 사이클의 TPO 모방 펩티드 화합물의 첨가는 종양 성장 지연에 부정적 영향을 갖지 않았으며 사실상 카르보플라틴 치료 단독에 비하여 생존에 있어서 작은 증가를 야기하였다.

사람 연구

TPO 모방 펩티드 화합물을 2가지 사람 연구에서 조사하였다.

건강한 대상에서 단일 용량 연구

3 ㎍/㎏ 이하의 TPO 모방 펩티드 화합물의 단일 i.v. 용량이 건강한 남성 대상에서 잘 용인되었으며, 이상 반응 또는 심혈관 또는 실험 안전성 파라미터 (혈소판 수치 제외)에 대한 명백한 약물-관련 영향은 없었다. TPO 모방 펩티드 화합물에 대한 항체는 어떠한 투약 후 샘플에서도 명백하지 않았다.

TPO 모방 펩티드 화합물의 단일 i.v. 투여는 건강한 남성 대상에서 평균 혈소판 수치를 용량-의존적으로 증가시켰다. 평균 거핵구 배수성(megakaryocyte ploidy)은 1.5 ㎍/㎏ 이상의 용량 후 위약에 비하여 증가되었으며, CD62P+ 혈소판의 평균수는 TPO 모방 펩티드 화합물의 2가지 최고 용량의 투여 후 증가하는 것으로 나타났다 (그러나 이것은 혈소판 활성화의 다른 척도에서는 반영되지 않았다). 조혈 전구 세포(적아구군 형성 단위 [BFU-E] 및 말초 CD34+ 세포)의 평균수는 최고 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물 후 위약에 비교하여 증가하였다.

TPO 모방 펩티드 화합물의 중앙 t_max는 단일 i.v. 투여 후 0.09 내지 2시간 범위였다. 일반적으로, 대상은 프로파일에서 1보다 큰 최대치를 나타냈으며, 두번째 최대치는 일반적으로 투약 후 약 4 내지 8시간이었다. 평균 최종 반감기는 3 ㎍/㎏에서 대략 36시간이었으며, 대부분의 대상의 경우 최종 단계에서 이용가능한 데이터가 제한되어, 반감기는 잘 정의되지 않았다. 그러나, 제거 단계는 용량 범위에 걸쳐 일관되게 나타났다. C_max는 대략 용량 비례적으로 증가하였다. AUC의 경우, 1.5- 내지 3-㎍/㎏ 용량 범위에 걸쳐 명백한 용량 비례성을 결정할 수 없었다.

실시예 2

암 대상에서의 다중 용량 연구

백금-기반 요법을 받고 있는 46명의 암을 가진 대상을 3 코호트(cohort) (N = 코호트 1에서 16, 코호트 2에서 14, 코호트 3에서 16)로 등록하였다. 대상은 각 사이클 사이의 간격을 21일로 하여, 처음 두 사이클의 제1일에 백금-기반 화학요법 이전에 2시간 내에 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약이 주어졌다. 제1일 투여에 더하여, 젬시타빈 투여를 각 사이클의 제8일에 허용하였다. 다른 화학요법 의약은 각 사이클의 제1일에만 투여하는 것으로 제한되었다. 대상을 총 4 사이클의 화학요법에 대해 추적관찰하였다. 화학요법 투약 계획은 케어 요법의 표준에 따라 처음 네 사이클을 넘어 계속하였다. 제1 코호트에서는, 12명의 대상이 1.5 ㎍/㎏ TPO 모방 펩티드 화합물을 받았으며 4명의 대상이 위약을 받았다. 제2 코호트에서는 10명의 대상이 3.0 ㎍/㎏ TPO 모방 펩티드 화합물을 받았으며 4명의 대상이 위약을 받았다. 제3 코호트에서는, 12명의 대상이 2.25 ㎍/㎏ TPO 모방 펩티드 화합물을 받았으며 4명의 대상이 위약을 받았다. 용량 증가 중단 기준 중 하나(2명의 환자에서 기준선의 >3배의 혈소판 증가)는 3.0 ㎍/㎏ 용량에서 충족되었다. 따라서, 보다 낮은 용량 (2.25 ㎍/㎏)의 제3 코호트를 추가하여 부가적인 안전성, 내약성, PD, 및 PK 데이터를 수집하였다. 1.5, 2.25, 및 3.0 ㎍/㎏에서 이들 3 코호트로부터의 예비적 안전성, PK 및 PD 데이터가 하기에 요약된다.

화학요법 및 종양 유형의 분포가 표 5에 상술되어 있다.

[표 5]

1.5 ㎍/㎏ 용량에서의 약동학적 특성은 건강한 대상에서의 약동학적 특성과 유사하였다. 모든 코호트로부터의 위약 대상들을 풀링하였다.

1.5 ㎍/㎏ 용량에서 위약 대상과 비교하여 혈소판에서 명백한 차이가 없었다. 그러나, 2.25 및 3 ㎍/㎏ 용량에서, 혈소판 나디르와 최고 혈소판 수치는 위약에 비하여 대략 2배 더 높았다(도 4, 표 6과 표 7). 평균 혈소판 나디르는 2.25 및 3 ㎍/㎏ 용량 군에 있어서 제10일에 관찰되었으나, 위약과 1.5 ㎍/㎏ 용량에 있어서는, 혈소판은 최대 제15일까지 감소하였다. 평균 최고 혈소판은 3.0 ㎍/㎏ 용량에 있어서는 제15일에 관찰되었으나, 위약, 2.25 및 1.5 ㎍/㎏ 용량에 있어서는, 최고 혈소판은 제21일에 관찰되었다.

3.0 ㎍/㎏ 용량에서 두 환자는 제1 사이클에서 기준선의 3배를 넘는 일시적인 혈소판 증가를 가졌으나(추가 용량 증가를 위한 중단 기준) 1.5 및 2.25 ㎍/㎏ 용량 군에서는 어느 환자도 중단 기준을 충족하지 않았다.

혈소판 증가는 제2 사이클에서는 약화되었으며 모든 환자에서 기준선의 3배 미만에 남아 있었다. 2.25 및 3 ㎍/㎏ 용량에서의 이들 결과는, 혈소판의 화학요법-유도된 감소에서의 감소 및 위약에 비하여 더 빠른 회복을 나타내어, CIT의 방지에서 TPO 모방 펩티드 화합물의 잠재성을 시사한다(도 4, 표 6과 표 7).

부정확한 랜덤화, 혈소판 수혈, 연구 의약의 두 번째 용량을 투여하지 않음, 또는 추적관찰에서의 빠짐으로 인하여, 총 7명의 환자를 제42일 혈소판 수치 데이터의 예비적 통계 분석으로부터 배제하였으며 9명의 환자를 제42일 헤모글로빈 데이터의 예비적 통계 분석으로부터 배제하였다.

[표 6]

[표 7]

기준선으로부터 사이클 2의 마지막(제42일) 넘어까지의 헤모글로빈 수준의 변화의 예비적 평가는 또한 헤모글로빈의 보존에 대한 용량-관련 경향을 시사한다(도 5, 표 8).

[표 8]

이상 반응이 관찰되었지만(표 9a 내지 표 9c 참조), 이상 반응은 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량 증가와 관련되는 것으로 보이지 않았으며; 위약 군과 다른 것으로 보이지 않았으며; 연구에 사용된 화학요법에서 일반적으로 보고된 것들로 보였다.

[표 9a]

[표 9b]

[표 9c]

각 처리군에 있어서 심각한 이상 반응이 표 10에 요약된다. 9명의 환자에 의해 보고된 21가지의 심각한 이상 반응(SAE)이 있었다. 혈소판 증가증의 한 경우를 제외하고는, 모든 다른 SAE는 TPO 모방 펩티드 화합물에 무관한 것으로 분류되었다. 보고된 21가지의 SAE 중 두 가지는 사망을 야기하였으며, 한 대상은 심부전을 가졌으며 다른 대상은 급성 심근경색을 가졌다. 대상에서 관찰된 혈소판 증가증은 TPO 모방 펩티드 화합물에 관련성이 "매우 높은" 것으로 보고되었다. 이 대상은 동시에 심각한 폐감염 및 기준선에서 정상 범위보다 높은 혈소판을 가졌다. 대상은 흉강절개술을 하였으며 항생제를 처방하였다. 이 대상은 또한 만성적으로 증가된 혈소판을 가졌다. 만성적으로 증가된 혈소판은 폐암을 가진 일부 대상에서 관찰된다.

[표 10]

실시예 3

폐암은 미국에서 암 사망의 주요 원인이며, 2007년에 213,380건의 신규 사례와 160,390건의 사망이 있었으며, 비소세포 조직은 모든 사례의 80-85%를 차지한다.²⁴ 시작 단계에서는, 대상의 대략 32%가 III기 질병을 가지며 36%는 IV기 질병을 갖는 것으로 발견되며, 5년 생존률은 각각 8.4% 및 1.6%이다.²⁵

IIIB기 또는 IV기 질병을 가진 대상의 경우, 이중(doublet) 화학요법이 표준으로 남아 있으며, 투약 계획의 일부로서 백금-유사체를 이용하며, 그리고 종종 IIIB기 대상을 위해서는 추가의 방사선을 이용한다. 시스플라틴 또는 카르보플라틴을 다른 제제와 조합하여 가장 일반적으로 시험하였으며, 이중 요법의 결과는 전체적으로 온건한 생존 이득을 생성하였다.^{4, 26-36}핵심 연구인 ECOG 1594는 4가지 상이한 투약 계획을 비교하였으며 다른 세 가지 이중요법에 비교하여 젬시타빈과 시스플라틴의 조합에 있어서 진행까지의 더 긴 중앙 시간(4.5 개월, 95% CI 3.7-4.8, p=0.001)을 입증하였으나, 전체적인 생존 효과는 없었다.⁴ 젬시타빈-함유 투약 계획에 있어서 중앙 전체 생존은 9개월이며, 1년 생존은 다양한 연구에서 32-40% 범위였다.^28,33-35,37 1년에서 무진행 생존 (PFS)은 한 연구에서 14%였다.³⁴이들 연구에서는, 수행 상태 2의 대상은 등록한 환자 중 10-15% 이하였으며, 나머지는 수행 상태 0-1이었다.

최근에는, 파클리탁셀/카르보플라틴에 베바시주맙의 첨가가 IIIB기/IV기 NSCLC를 가진 대상에 있어서 전체 생존을 연장하는 것으로 나타났으며,³⁸또한 시스플라틴/젬시타빈과의 조합으로 평가하였더니 무진행 생존에서의 개선이 입증되었으나, 전체 생존의 개선은 없었다.³⁹ 그러나, 베바시주맙의 독성은 그 사용을 선택된 NSCLC 집단으로 다소 제한하였다.⁴⁰

젬시타빈-함유 이중 투약 계획의 독성은 많은 경우에 상당하였으며, 안전성 프로파일에서 혈액학적 독성이 주로 나타났다. 3-4등급 혈소판 감소증은 24 내지 56% 범위로 보고되었으며, 3-4등급 빈혈은 시스플라틴/젬시타빈 또는 카르보플라틴/젬시타빈을 함유한 투약 계획이 주어진 환자의 최대 28%에서 보고되었다.^{28,33-35,41,42} 수혈 비율이 개시된 연구 중에서는, RBC 수혈과 혈소판 수혈이 각각 젬시타빈/백금-유사체 이중요법으로 처리한 환자의 37 내지 41% 및 6 내지 20%에서 보고되었다.^33,34,35 적혈구생성-자극제의 사용에 대한 정보는 보고되지 않았다. 혈액학적 독성은 종종 용량 감소 또는 투약 지연을 야기하여, 만일 상당한 화학요법 유발성 빈혈 및/또는 혈소판 감소증이 완화될 수 있다면 보다 완전한 투약을 전달하기 위한 시도를 위한 근거가 존재한다. 따라서, 진행된 NSCLC를 위해 젬시타빈/시스플라틴 또는 젬시타빈/카르보플라틴 화학요법을 받고 있는 대상에서 빈혈 또는 혈소판 감소증을 예방하거나 감소하기 위해 TPO 모방 펩티드 화합물의 잠재성을 평가하는 것이 합리적이다.

연구를 위한 전체적인 근거

백금 화학요법 제제(예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴) 및 백금-기반 화학요법 투약 계획 (예를 들어, 단독으로 또는 젬시타빈과 조합되어 주어진 카르보플라틴과 시스플라틴)은 상이한 유형의 암 치료를 위해 사용되며 임상적으로 중요한 골수 억제를 야기하여, WBC, RBC, 및 혈소판의 감소를 야기하여, 호중구 감소증, 빈혈, 및 혈소판 감소증을 각각 야기하는 것으로 알려졌다.

골수억제 화학요법 투약 계획의 결과는 빈혈 및/또는 혈소판 감소증을 포함하며, 이것은 피로로 인한 매일의 활동의 손상, RBC 또는 혈소판 수혈 또는 ESA를 이용한 치료의 필요, 화학요법 스케줄의 지연, 화학요법 용량 감소, 및 가능하게는 생존 감소를 야기할 수 있다.

TPO 모방 펩티드 화합물의 전임상 약리학 연구는 카르보플라틴 또는 카르보플라틴과 젬시타빈-유도 빈혈 및 혈소판 감소증의 방지에서 TPO 모방 펩티드 화합물의 골수보호 효과를 입증하였다.²³

건강한 대상과 백금-기반 화학요법을 받고 있는 암 대상에서 실시된 연구로부터의 데이터는 전임상 연구에서의 효능, 안전성, PK, 및 PD 발견과 일치한다. 이들 발견은 TPO 모방 펩티드 화합물이 백금-기반 화학요법을 받고 있는 암 대상에서 CIA 및/또는 CIT의 방지에서 효과적임을 시사한다.

목적

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 비소세포 폐암(NSCLC)을 가진 환자에서 CIA의 방지에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 효능 평가하기.

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC을 가진 대상에서 CIT의 방지에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 효능 평가하기.

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC을 가진 대상에서 TPO 모방 펩티드 화합물의 안전성, 약동학적 특성(PK), 및 약력학적 특성(PD) 평가하기.

대상-보고 결과(PRO) 평가에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 효과 평가, 및 젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC를 가진 대상에서, 이들 평가를 추가로 확인하기.

가설

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 어느 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC를 가진 대상에서, TPO 모방 펩티드 화합물의 공동투여는 위약에 비교할 때, 2등급 이상의 빈혈의 복합 종점, 또는 기준선(사이클 1, 1일)에 대하여 임의의 화학요법 사이클(사이클 2 내지 6)의 첫째날에 헤모글로빈의 ≥ 2 g/㎗ 강하, 또는 빈혈을 위한 구제 개입의 사용(예를 들어, 적혈구 생성 촉진제 [ESA], 적혈구 세포 [RBC] 수혈)의 낮은 발생률을 제공한다.

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 어느 하나의 21일 화학요법 투약 계획을 받고 있는 NSCLC를 가진 대상에서, TPO 모방 펩티드 화합물의 공동투여는 위약에 비교할 때, 2등급 이상의 혈소판 감소증의 복합 종점 또는 혈소판 수혈의 사용의 낮은 발생률을 제공한다.

연구 디자인의 개요

이 연구에서는, 각 대상에 있어서 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량(즉, 투약 용액 부피)은 사이클 1과 2에서는 고정되고, 이어서 필요할 경우, 대상 안전성을 최적화하기 위하여 이전 화학요법 사이클의 15일 혈소판 수치에 기초하여 후속 사이클에서 변경되도록 계획된다. 대상 안전성을 더 최대화하기 위하여, 각 대상의 헤모글로빈 값을 또한 각 화학요법 사이클의 제1일에 평가하여 연구 약물의 용량을 유지할 것인지 또는 대상을 연구로부터 중단하여야 할지를 결정할 것이다. TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량은 헤모글로빈 값에 기초하여 변경되지 않을 것이다.

연구 디자인

젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 하나의 21일 화학요법 투약 계획의 최대 6 사이클을 받을 IIIB기 또는 IV기 NSCLC를 가진 대상이 그들의 첫번째 화학요법 사이클 전에 등록될 것이다.

각 대상의 경우, 연구는 대략 24회 방문으로 구성될 것이다. 대상의 방문은 스크리닝(방문 1; 14일 전 내지 하루 전 이내); 사이클 1 내지 6의 제1일, 제8일, 및 제15일 (방문 2 내지 19); 및 연구 약물의 마지막 용량 투여 후 30일에 5회의 추적관찰 방문(방문 20), 그리고 그 후 6개월 (방문 21), 12개월(방문 22), 18개월 (방문 23), 및 사이클 1의 1일(즉, 화학요법의 첫번째 용량) 후 24개월 (방문 24)에 있을 것이다. 방문 22, 23, 및 24는 전화 통화만을 요할 것이며 조사 센터로의 방문을 요구하지 않을 것이다. 각 대상의 연구 기간은 대략 24개월일 것이다(스크리닝부터 최종 추적관찰 방문까지).

등록 기준을 충족하는 대상은 TPO 모방 펩티드 화합물 (n = 74) 또는 위약(n= 74)을 받도록 무작위로 할당될 것이다. 연구 약물은 화학요법을 받기 전에 2시간 이내에, 각 화학요법 사이클의 제1일에 IV 볼루스로서 투여될 것이다.

이전 연구에서는, 혈소판 수치에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 최대 효과가 제15일에 관찰되었다. 따라서, 대상 안전성을 보장하기 위하여, 사이클 2 내지 6에서 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량은 필요하면 이전 사이클에서 대상의 15일 혈소판 수치를 기초로 조정될 것이다.

각 사이클의 계획된 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 용량의 개요가 표 11에 개시된다.

[표 11]

사이클 2의 제1일에, 각 대상은 3.0 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다. 대상의 사이클 1의 제15일에 혈소판 수치가 >700,000/㎕이고 사이클 2의 1일에 혈소판 수치가 >500,000/㎕이지만 < 700,000/㎕로 남아 있는 경우, 대상은 2.5 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다. 만일 혈소판 수치가 사이클 2의 제1일에 > 700,000/㎕이면, 대상은 사이클 2에서 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약이 투약되지 않을 것이다.

사이클 3 내지 6의 제1일에, TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량(즉, 투약 용액 부피)은 이전 사이클에서 대상의 제15일 혈소판 수치에 기초할 것이다.

사이클 2 내지 5에서는, 만일 대상의 제15일 혈소판 수치가 > 700,000/㎕이고, 다음 화학요법 사이클의 1일에 혈소판 수치가 > 700,000/㎕에 남아 있으면, 대상에게는 그 주어진 사이클에 대해 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 투약하지 않을 것이다. 혈소판이 그 화학요법 사이클의 제1일에 < 700,000/㎕이면 대상은 후속 사이클을 위해 다시 투약될 수 있다.

대상 안전성을 추가로 최대화하기 위하여 각 대상의 헤모글로빈 값이 또한 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량이 유지되어야 할지를 결정하기 위하여 각 화학요법 사이클의 제1일에 평가될 것이다. 구체적으로, 만일 대상이 >15 g/㎗의 헤모글로빈 값을 갖거나 임의의 사이클의 제1일에 ≥ 2 g/㎗의 기준선으로부터 증가된 값을 가지면, 대상에는 그 주어진 사이클에 있어서 TPO 펩티드 모방 화합물을 투약하지 않을 것이다. TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량은 헤모글로빈 값에 기초하여 변경되지 않을 것이다. 상세한 용량 적정 계획이 표 12에 제공된다.

[표 12]

대조 처리 암(control treatment arm) (위약)은 TPO 모방 펩티드 화합물 처리의 부재에서의 화학요법 및 케어 요법의 표준에서 발생할 수 있는 실험 및/또는 임상 종점의 변화 및 이상 반응의 빈도 및/또는 양을 확립하기 위해 사용될 것이다.

이 연구는 젬시타빈과 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 어느 하나의 조합 화학요법 투약 계획을 받고 있는 IIIB기 또는 IV기 NSCLC를 가진 남성 및 여성 대상에서 TPO 모방 펩티드 화합물의 효능, 안전성, PK 및 PD를 평가하기 위해 디자인된다.

NSCLC 집단은 빈혈 발생이 높고, 백금 유사체 및 젬시타빈 조합에서 2등급 이상의 빈혈이 38 내지 71 % 범위로 보고되었기 때문에 선택되었다. 이 배경에서 3등급 이상 빈혈의 발생률은 높게는 28% (5 내지 28% 범위)로 보고되었으며, 이 배경에서 수혈의 발생률은 대략 39%로 보고되었다.^3,4

진단시에, 대상의 대략 68%가 IIIB/IV기 NSCLC를 갖는 것으로 밝혀졌다. 5년 생존은 열등하며(IIIB기의 경우 8.4% 그리고 IV기의 경우 1.6%), 또한, 젬시타빈-함유 투약 계획을 받고 있는 IIIB기/IV NSCLC 대상의 중앙 전체 생존은 9개월이다. 이들 대상에 있어서 제한된 중앙 생존 시간은 또한 상대적으로 짧은 기간 내에 종양 진행 및 전체 생존에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 안전성의 탐구적 평가를 허용할 것이다.

모든 대상은 필요하면 구제 개입을 비롯하여 표준 케어 처리를 받을 것이며, 따라서 표준 케어 처리에 대한 각 대상에 있어서의 임상 결과가 최적화된다. 대상은 NSCLC를 위한 그들의 표준 케어 처리에 더하여 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받도록 랜덤화될 것이다. 철, 비타민 B, 엽산과 같은 다른 비조사성 적혈구생성 제제 및 적혈구 수혈과 함께 에리트로포이에틴은 화학요법 사이클 동안 빈혈을 치료하기 위한 표준 케어 의약으로 허용될 것이다. 위약 처리는 TPO 모방 펩티드 화합물의 부재 하에서 발생할 수 있는 실험 및/또는 임상 종점의 변화의 빈도와 양을 확립하기 위해 이용될 것이며 따라서 위약 용량 코호트는 TPO 모방 펩티드 화합물 처리의 안전성의 확립을 가능하게 할 것이다.

빈혈의 복합 종점은 (1) 2등급 이상 빈혈(즉, < 10 g/㎗의 Hb), 또는 (2) 기준선(사이클 1, 1일)에 대하여 임의의 화학요법 사이클(사이클 2 내지 6)의 첫째날에 헤모글로빈의 ≥ 2 g/㎗ 강하, 또는 (3) 빈혈을 위한 구제 개입의 사용(예를 들어, RBC 수혈, ESA)의 발생을 포함할 것이다. 복합 종점의 구성요소는 하기를 기초로 선택되었다: ESA 사용을 위한 현재의 치료 패러다임(즉, ESA 사용은 대상의 헤모글로빈이 10 g/㎗에 접근하거나 <10 g/㎗일 때 허용된다), Hb의 기준선으로부터의 ≥ 2 g/㎗ 강하는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되며, ESA와 RBC 수혈은 임상적으로 유의한 사건으로 받아들여지는 빈혈에 대한 구제 개입이다.

모든 21일간의 젬시타빈 및 카르보플라틴 또는 시스플라틴 중 하나의 요구되는 화학요법 투약 계획은 NSCLC의 치료에 대해 효과적인 투약 계획이기 때문에 선택되었다. 백금-기반 요법을 받는 암 대상은 각 화학요법 사이클에서 약 0.5 g/㎗의 헤모글로빈 감소를 나타낸 것으로 보고되었다. 이들 대상에서 치료 사이클의 중앙 수는 4로 보고되었다. 따라서, 4-6 처리 사이클에 걸쳐 비-TPO 모방 펩티드 화합물 처리 암에서 기준선으로부터 대략 2 내지 3 g/㎗의 헤모글로빈의 감소가 예상된다.

혈소판 감소증의 복합 종점은 (1) 2등급 이상의 혈소판 감소증 또는 (2) 혈소판 수혈의 사용의 발생을 포함할 것이다. 복합 종점의 구성요소는 하기를 기초로 선택되었다: 2등급 이상의 혈소판 감소증 (< 75,000 /㎕ 혈소판 수치)은 출혈의 위험 증가 가능성으로 인하여 외과 절차와 화학요법 처리의 지연과 관련되었으며, 혈소판 수혈의 사용은 혈소판 감소증으로 인한 출혈을 중단하거나 방지하기 위해 실시되는 임상적으로 중요한 사건이다.

랜덤화는 백금-기반 화학요법(즉, 카르보플라틴 또는 시스플라틴) 및 질병 병기(즉, IIIB기 또는 IV기)를 기초로 계층화하여 활성제 및 위약 군에서 균형을 유지할 것이다. 카르보플라틴과 시스플라틴은 유사한 효능 프로파일을 가지며 각 처리 센터에서의 선호도에 따라 젬시타빈과 널리 사용된다. 랜덤화는 그들의 상이한 독성 프로파일로 인하여 백금 화학요법 제제에 기초하여 계층화될 것이다. 카르보플라틴은 시스플라틴보다 신독성이 덜하며 구토성이 덜하고, 신경독성과 이독성은 사실상 없다. 골수억제는 카르보플라틴의 주요 독성 효과이다. 대조적으로, 시스플라틴의 주요 독성은 오심, 구토, 및 백금-후 설사를 비롯한 일반화된 위장관 효과였다. 수화 및 용량 분획화는 시스플라틴의 신독성 효과의 대부분을 완화시킨다. 시스플라틴의 신경병증 효과는 상대적으로 흔하며 투여된 축적된 용량에 관련된다. IIIB기 및 IV 암 대상에서 TPO 모방 펩티드 화합물의 안전성과 효능의 차이가 예상되지 않음에도 불구하고, 랜덤화는 임의의 잠재적 차이를 검출하기 위해 질병의 병기에 의해 계층화될 것이다.

이 연구는 정상 범위 초과로 혈소판 수치가 일시적으로 증가하는 것을 최소화함으로써 각 대상의 안전성을 최대화하기 위하여 적응성 용량 시험으로서 디자인된다.

TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약은 화학요법 전 2시간 이내에 투여될 것이다. 이 투약 시기는 TPO 모방 펩티드 화합물이 화학요법의 하루 이내에 투여될 필요가 있음을 나타내는 전임상 발견에 기초한다. 대상에서 화학요법 전 2시간 이내에 투약은 화학요법 전에 화학요법 지지성 케어 제제를 제공하고 TPO 모방 펩티드 화합물에 대한 반응에서 가변성을 최소화하고자 하는 실질적 고려와 관련하여 선택되었다. 각 대상은 제1 사이클로부터 최대 6 사이클까지 각 화학요법 사이클의 제1일에 정맥내 볼루스 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다.

사이클 1과 2에서는, 고정 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약(즉, 투약 용액 부피)을 투여할 것이다. 사이클 1에서는, 2.5 ㎍/㎏ 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약이 투여될 것이다. 이 용량은 실시예 2에서의 연구로부터의 결과에 기초하여 선택되었으며, 여기서는 1.5 - 3.0 ㎍/㎏ 범위의 고정 용량이 투여되었다. 사이클 2의 제1일에, 각 대상은 3.0 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다. 대상의 사이클 1의 제15일에 혈소판 수치가 >700,000/㎕이고 사이클 2의 1일에 혈소판 수치가 >500,000/㎕이지만 < 700,000/㎕로 남아 있는 경우, 대상은 2.5 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다. 사이클 3 내지 6에서는, TPO 모방 펩티드 화합물 및 위약의 용량(즉, 투약 용액 부피)은 안전성, 특히 상승된 혈소판과 관련하여 안전성을 최대화하기 위해 표 11에 요약된 이전의 화학요법 사이클로부터의 대상의 제15일 혈소판 수치에 기초하여 조정할 것이다. 모든 사이클에서, 투약 일에 혈소판 수치가 700,000μ/L를 초과하면 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하지 않을 것이다. 화학요법 투여 후, 혈소판 수치는 회복을 시작하기 전에 대략 2주에 걸쳐 점점 감소할 것으로 예상된다. 따라서, 만일 대상의 혈소판 수치가 < 700,000 /㎕이면 각 화학요법 사이클의 제1일에 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하는 것은 혈소판 감소증을 야기하는 것으로 알려진 화학요법 제제의 존재 하에서 안전하지 않을 것으로 예상되지 않는다. 대상 안전성은 2번의 연속적 사이클의 1일에 혈소판 수치가 계속 > 700,000/㎕이면 연구로부터 대상을 중단시킴으로써 더 보장될 것이다.

ESA의 사용에서 헤모글로빈의 증가는 증가된 혈관혈전 사건과 연관되었다. 대상 안전성을 추가로 최대화하기 위하여 각 대상의 헤모글로빈 값이 또한 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량이 유지되어야 할지를 결정하기 위하여 각 화학요법 사이클의 제1일에 평가될 것이다. 구체적으로, 만일 대상이 >15 g/㎗의 헤모글로빈 값을 갖거나 임의의 사이클의 제1일에 ≥ 2 g/㎗의 기준선으로부터 증가된 값을 가지면, 대상에는 그 주어진 사이클에 있어서 TPO 펩티드 모방 화합물을 투약하지 않을 것이다. 대상 안전성은, 2회의 연속 사이클의 제1일에 헤모글로빈이 계속 >15 g/㎗이거나 ≥ 2 g/㎗ 증가가 있으면 연구로부터 대상을 중단시킴으로써 더 보장될 것이다. 15 g/㎗의 헤모글로빈 값은 그것이 건강한 집단에서 대략 보통의 상한이기 때문에 선택되었다. 기준선을 초과한(그러나 <15 g/㎗) 헤모글로빈의 ≥ 2 g/㎗ 증가는 그것이 임상적으로 유의한 사건으로 간주되므로 선택하였다. TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량은 헤모글로빈 값에 기초하여 변경되지 않을 것이다.

만일 대상이 임의의 2회의 연속적 화학요법 사이클에서 TPO 모방 펩티드 화합물이 투약될 수 없다면, 대상은 평가가능한 것으로 간주되지 않을 것이며 연구로부터 중단될 것이다. 응고 파라미터(예를 들어, PT, aPTT)의 빈번한 모니터링은 추가로 대상 안전성을 평가할 것이며 필요하면 대상에게 낮은 용량의 아스피린을 이용한 예방적 처리가 제공될 것이다.

물리적 검사, 생명 징후, 및 ECG를 안전성 평가의 일부로서 평가할 것이다. 또한, TPO 모방 펩티드 화합물 및 huTPO에 대한 항체를 1년 기간에 걸쳐 평가할 것이다. AE, SAE, 및 수반되는 의약은 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 마지막 용량 후 최대 30일 동안 수집할 것이다. TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 마지막 용량 후 30일 이후의 SAE 및 AE는, 이 대상 집단에서의 질병 진행이 TPO 모방 펩티드 화합물의 마지막 용량 후 30일 이후에는 TPO 모방 펩티드 화합물에 대한 AE의 관계를 평가하기 어렵게 만들 것이므로, 추적관찰하지 않을 것이다.

종양 평가는 최대 6개월 동안 표준 임상 실무에 따라 화학요법 2 사이클마다(즉, 6주) 또는 더 자주 실행할 것이다. 이 기간은 이 대상 집단에서 종양 성장에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 해로운 효과에 대한 잠재적 경향을 확인하기에 적절한 것으로 간주되며, 그 이유는 이 대상 집단을 위한 중앙 생존이 단지 9개월이기 때문이다. 무진행 생존은 6개월에 그리고 전체적 생존은 2년 기간에 걸쳐 평가할 것이며, 둘 모두 탐구적 안전성 평가로 간주할 것이다.

몇몇 특화된 PD 파라미터를 평가할 것이다. 응고 파라미터(혈소판 인자 4, 프로트롬빈 단편 1+2, 피브린 분할 생성물 [D-이량체]; 피브리노겐, 및 P-셀렉틴)의 측정은 기능성 응고에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 효과를 평가할 것이다. 피브리노겐 수준의 감소는 화학요법 유발성 혈소판 감소증 및 빈혈의 예방에 기여할 수 있는 미소혈관증의 발생 방지를 시사할 수 있다. 이들 응고 마커는 TPO 모방 펩티드 화합물 처리로 인한 혈소판 증가를 가진 혈관혈전 사건의 증가에 대한 임의의 가능성의 평가를 가능하게 할 것이다. 혈소판 유래 성장 인자-AA (PDGF-AA) 및 형질전환 성장 인자-베타-1 (TGF_β1)의 측정은 뼈 리모델링을 평가하기 위해 사용할 것이다. 적혈구생성 및 혈소판신생 성장 인자(혈청 huTPO 및 huEPO)의 측정은 TPO 모방 펩티드 화합물이 이들 성장 인자에 어떤 영향을 갖는지 여부를 결정할 것이며, 이들 인자는 헤모글로빈 및 혈소판 수치 종점의 수준의 유지 및 조절과 관련된다.

PK 샘플은 TPO 모방 펩티드 화합물의 혈장 농도를 결정하고 PK/PD 관계를 잠재적으로 결정하기 위해 수집할 것이다.

대상 보고 결과 평가는 대상의 매일의 기능, 피로, 및 기타 관련 척도에 대한 TPO 모방 펩티드 화합물의 효과를 탐구하기 위해 실시할 것이다. 암 치료-빈혈의 기능적 평가 (FACT-An), 간이 피로 평가 (BFI), 및 전반적 개선 지수 (GIC)가 대상 보고 결과를 평가하기 위하여 이용할 것이다.

사이클 1에서는, 1.5, 2.25 및 3 ㎍/㎏ 용량을 조사한 암 대상에서의 진행 중인 연구로부터의 결과에 기초하여, 2.5 ㎎/㎏의 시작 용량을 선택하였다.

용량 관련 혈소판 증가는 TPO 모방 펩티드 화합물의 예상된 약리학적 효과이다. 그 결과, 더 높은 용량에서는 과다한 혈소판 증가(정상 범위 초과)가 관찰되는 것이 가능하다. 진행 중인 임상 연구에서는, 1.5 및 2.25 ㎍/㎏ 용량에서, 대상 중 누구도 혈소판 수치에서 기준선으로부터 3배 이상의 증가를 갖지 않았다. 대조적으로, 3.0 ㎍/㎏ 용량에서는, 두 대상이 15일 경에 혈소판 수치가 기준선으로부터 3배 이상 증가하였으며, 증가는 일시적이었으며 그들은 이상 반응으로 간주되지 않았다. 두 번째 사이클에서는, 3.0 ㎍/㎏ 용량의 투여 후, 관찰된 혈소판 수치의 증가가 기준선보다 대략 2배 더 높았다. 제1 사이클에서의 증가에 비하여 혈소판 수치의 이러한 증가 감소는 계속된 화학요법의 결과로서 축적된 골수억제로 인한 것일 가능성이 크다. 기준선으로부터 3배 이상의 증가의 상승된 혈소판 수치는 3.0 ㎍/㎏ 용량에서 건강한 대상에서도 관찰되었다. 따라서, 혈소판 수치에 대한 최고 시간으로 예상되는 이전 화학요법 사이클의 제15일 혈소판 수치를 기초로 후속 사이클(즉, 사이클 2 내지 6)에서 각 대상에 있어서의 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량을 변경하는 것이 계획된다. 이것은 안전한 용량과 효과적인 용량의 적절한 균형을 가능하게 할 것이다. 따라서, 2.5 ㎍/㎏ 체중의 출발 용량이 적절한 것으로 간주된다. 연구로부터의 결과에 기초하여, 계속된 화학요법으로부터 야기되는 축적성 골수억제로 인하여, 동일한 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물을 이용한 후속 사이클에서 감소된 혈소판 상승이 관찰될 것으로 예상된다. 따라서, 두 번째 사이클에서의 용량은 (사이클 1로부터의 15일 혈소판 데이터가 앞서 설명된 바처럼 두 번째 사이클에서의 용량의 증가를 지지한다면) 3.0 ㎍/㎏로 계획된다.

화학요법의 축적성 골수 독성으로 인하여, 이전 사이클에서처럼 후속 사이클에서 유사한 반응을 이루기 위해 더 높은 용량의 TPO 모방 펩티드 화합물이 필요할 가능성이 높은 것으로 예상된다. 사이클 3 내지 6을 위한 용량 적정 범위는 2.0 내지 3.5 ㎍/㎏이다. 3.5 ㎍/㎏의 최고 용량은 매우 낮은 혈소판 수치가 제15일에 관찰된 경우 (즉 < 50,000/㎕)에 제안되었다.

개별 대상 중단 기준

개별 대상은 만일 연구 참가 동안 임의의 시간에 하기가 발생하면 연구에서 중단될 것이다:

● 만일 2회의 연속 사이클의 제1일에 혈소판 수치가 계속 > 700,000/㎕이면

● 헤모글로빈이 2회의 연속 사이클의 제1일에 계속 >15 g/㎗ 초과이거나 또는 기준선으로부터 ≥ 2 g/㎗ 증가가 있으면

● 대상이 하기와 같은 이유로 탈퇴하면.

연구로부터 탈퇴

대상은 하기 이유 중 임의의 이유로 연구로부터 탈퇴시킬 수 있다:

● 화학요법의 중단을 야기하는 종양 진행

● 연구 처리의 중단. 만일 대상이 처리 단계의 마지막 전에 처리를 중단하면, 첫 번째 추적관찰 방문을 실시해야 한다.

● 대상은 만일

● 조사자가 안전성의 이유로 (예를 들어, 이상 반응) 처리를 중단하는 것이 대상에게 최대 이익이라고 생각하면 연구 처리로부터 중단될 수 있다.

● 개별 중단 기준:

● 헤모글로빈이 2회의 연속 사이클의 제1일에 계속 >15 g/㎗ 초과이거나 또는 ≥ 2 g/㎗ 증가가 있으면 대상은 연구로부터 중단될 것이다.

● 대상이 임신한다.

● 만일 대상에게 임의의 2회의 연속 화학요법 사이클에서 TPO 모방 펩티드 화합물을 투약하지 않으면, 대상은 연구로부터 탈퇴될 것이다.

● 사망

투여량 및 투여

각 화학요법 사이클의 제1일에, 대상은 화학요법을 받기 전 2시간 이내에, TPO 모방 펩티드 화합물 또는 매칭되는 위약 (주사용 0.9% 염화나트륨)의 IV 볼루스 용량을 받을 것이다.

사이클 1의 제1일에, 각 대상은 2.5 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다.

사이클 2의 제1일에, 각 대상은 3.0 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다. 대상의 사이클 1의 제15일에 혈소판 수치가 >700,000/㎕이고 사이클 2의 1일에 혈소판 수치가 >500,000/㎕이지만 < 700,000/㎕로 남아 있는 경우, 대상은 2.5 ㎍/㎏의 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약을 받을 것이다.

사이클 3 내지 6의 제1일에, TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 용량(즉, 투약 용액 부피)은 이전 사이클에서 대상의 제15일 혈소판 수치에 기초할 것이다. 사이클 3 내지 6의 용량 적정 계획은 표 11에 주어진다.

젬시타빈, 카르보플라틴, 및 시스플라틴

하기 화학요법 치료가 적격성을 위해 요구된다:

● 젬시타빈: 용량 = 1000 내지 1250 ㎎/m²; 각 21일 화학요법 사이클의 제1일과 제8일에 30분 주입제로서 투여됨

및,

● 카르보플라틴: 용량 = 5 내지 6 (카르보플라틴의 표적 AUC) x (GFR + 25); 각 21일 화학요법 사이클의 제1일에 투여함

● 시스플라틴: 용량 = 75 내지 80 ㎎/m²; 각 21일 화학요법 사이클의 제1일에 투여함

사이클 1의 완료 후(방문 2), 임상적 판단에 따라 필요할 경우, 화학요법 용량은 조사 지역의 각 나라에서 허가된 제품 라벨에 따라 변경될 수 있다.

연구 평가

개관

각 대상에 있어서 수집될 대략적인 혈액 부피가 표 13에 요약된다.

혈액 샘플은 정맥내 캐뉼라로부터 또는 직접 정맥천자에 의해 수집할 것이다. 내재 캐뉼라(indwelling cannula)가 혈액 샘플 수집에 사용된다면, 캐뉼라를 통해 샘플이 취해질 때마다 소량의 혈액(즉, 1 ㎖ 이하)이 버려질 것이다.

[표 13]

방문 2 내지 19: 이중맹검 처리 단계

대상은 최대 6 사이클(사이클 1 내지 사이클 6) 동안 각 21일 화학요법 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일 아침에 조사 센터에 도착할 것이다.

방문 2, 5, 8, 11, 14, 및 17은 각 화학요법 사이클(사이클 1 내지 6)의 제1일에 해당한다.

방문 3, 6, 9, 12, 15, 및 18은 각 화학요법 사이클(사이클 1 내지 6)의 제8일에 해당한다. 이들 방문 각각은 +/- 2 일에 이루어질 수 있다.

방문 4, 7, 10, 13, 16, 및 19는 각 화학요법 사이클(사이클 1 내지 6)의 제15일에 해당한다. 이들 방문 각각은 +/- 2 일에 이루어질 수 있다.

투약전(predose)은 연구 약물 투여의 2시간 이내로 정의된다. 투약전을 위해 계획된 약동학적 샘플은 가능한 투약 시간에 가깝게 취해져야 한다. 방문 2 투약전 결과는 통계 분석을 위한 대상의 기준선 값으로 간주될 것이다.

효능

평가 및 기준

일차

일차 효능 평가는 2등급 이상의 빈혈의 복합 종점 또는 기준선(사이클 1, 제1일)에 대한 임의의 화학요법 사이클(사이클 2 내지 6)의 첫째날에 헤모글로빈의 ≥ 2 g/㎗ 강하, 또는 빈혈을 위한 구제 개입의 사용에서 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 사이의 발생률 차이가 될 것이다.

헤모글로빈 및 ESA와 RBC 수혈의 사용은 일차 효능 종점을 평가하기 위해 사용되는 기준이 될 것이다. 이들 파라미터는 또한 안전성 평가의 일부일 것이다.

빈혈은 이상 반응을 위한 일반적 용어 기준: 버젼 3.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE): Version 3.0)에 기초하여 등급이 매겨질 것이다. 헤모글로빈에 대한 ⁵⁵CTCAE 버젼 3.0 기준은 첨부 1에서 찾을 수 있다.

이차

이차 효능 종점은 하기이다:

● 2등급 이상의 혈소판 감소증의 복합 종점 또는 혈소판 수혈의 사용의 발생률에서 TPO 모방 펩티드 화합물 OUND와 위약 사이의 차이.

● 빈혈 및 혈소판 감소증에 있어서의 복합 종점의 각 개별 성분의 발생률에서 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 사이의 차이.

헤모글로빈, 혈소판 수치, ESA의 사용, 및 RBC와 혈소판 수혈의 사용은 이차 효능 종점을 평가하기 위해 사용될 것이다. 이들 파라미터는 또한 안전성 평가의 일부일 것이다.

혈소판 감소증 및 빈혈은 이상 반응을 위한 일반적 용어 기준: 버젼 3.0에 기초하여 등급이 매겨질 것이다.⁵⁵

약동학적 평가

1 ㎖의 정맥 혈액 샘플을 TPO 모방 펩티드 화합물 혈장 농도의 결정을 위해 수집할 것이다.

약동학적 파라미터

각 샘플 시점으로부터의 개별 혈장 농도 데이터를 결정할 것이다.

약력학적 평가

하기 PD 평가를 실시할 것이다:

● 응고 파라미터: 피브리노겐, 혈소판 인자 4 (PF4), 프로트롬빈 단편 1 + 2 (PF1+2), 피브리노겐 분해 생성물 (D-이량체), 및 P-셀렉틴. 이들 파라미터는 또한 안전성 평가일 것이다.

● 뼈 리모델링을 위한 마커: 혈소판 유래 성장 인자-AA (PDGF-AA) 및 형질전환 성장 인자-베타-1 (TGF_β1). 이들 파라미터는 또한 안전성 평가일 것이다.

● 사람 성장 인자: 혈청 순수 인간 트롬보포이에틴 (huTPO) 및 에리트로포이에틴 (huEPO) 농도.

실험실 시험

혈청 화학, 혈액학, 응고를 위한 정맥 혈액 샘플, 및 요분석을 위하여 무작위 소변 샘플을 수집할 것이다. 몇몇 실험실 시험(예를 들어, 헤모글로빈, 혈소판 수치)이 또한 효능 평가일 것이다.

혈액학

헤모글로빈

헤마토크릿

혈소판 수치

적혈구 수치

망상적혈구 %

감별계수에 의한 백혈구 세포 수치

적혈구 세포 지수 (MCHC, MCV, MCH, RDW)

요검사 - 침강( 딥스틱이 비정상일 때만 실시함)

만일 딥스틱 결과가 비정상이면, 유세포 분석기를 사용하여 침강을 측정할 것이다. 딥스틱 결과와 유세포 분석 결과 사이에 불일치가 있는 경우, 침강은 현미경으로 검사할 것이다.

기타

철 폴레이트

B₁₂ TIBC

페리틴

항체 형성

정맥 혈액 샘플을 huTPO 및 TPO 모방 펩티드 화합물에 대한 항체 역가를 결정하기 위해 얻을 것이다. 혈청을 분석할 것이다.

종양 반응 평가

종양 평가를 실시하고 RECIST 기준에 따라 평가할 것이다.^43,44

스크리닝에서의 종양 평가를 위해 사용된 것과 동일한 절차(예를 들어, CT, MRI)를 전체 연구 동안 사용하여야 한다.

무진행 생존

종양 반응 평가는 6개월에 무진행 생존의 평가를 허용할 것이다.

모든 랜덤화된 대상에 대해 계산된, 무진행 생존 (PFS)은 질병 진행의 시간이 처음 기록될 때까지 랜덤화 단위로부터의 시간으로 정의된다. 보고된 사전 진행없이 사망하는 대상은 그들의 사망일에 진행한 것으로 간주될 것이다. 진행하거나 사망하지 않은 대상은 그들의 마지막 종양 평가일(즉, 연구 약물의 처음 투여로부터 6개월)에 검사할 것이다.

전체 생존

모든 랜덤화된 대상에 대해 계산된 전체 생존은 사망 시간이 기록될 때까지 처음 투약일로 정의된다. 전체 생존은 연구 약물의 처음 투약으로부터 24개월의 기간에 걸쳐 평가할 것이다. 사망하지 않은 대상은 마지막 추적관찰 방문일에 검사할 것이다.

기타 안전성 평가

하기를 연구 동안 평가할 것이다:

● 빈혈 또는 혈소판 감소증을 위한 구제 개입의 사용 발생률

● 투여 지연 또는 화학요법에서 용량 감소의 발생률

● 연구 약물 용량의 용량 감소의 발생률

● 혈관혈전 사건(TVE)의 발생률

암치료-빈혈(FACT-An)의 기능적 평가

암치료-빈혈 (FACT-An)의 기능적 평가는 암을 가진 사람들에서 피로 및 빈혈 관련 염려를 평가하기 위해 개발된 47-항목 대상 보고 결과 측정이다. 이것은 물리적, 기능적, 감정적 및 사회/가족 웰빙 서브스케일(27 항목)로 구성된 FACT-일반 (FACT-G), 및 피로(13 항목)와 비-피로(7 항목) 서브스케일로 이루어진 빈혈 스케일을 포함한다.^{49, 50}FACT 항목은 0 "전혀 아님" 내지 4 = "매우 그러함" 범위의 5-포인트 리케르트(Likert)형 스케일로 매겨진다. 높은 점수는 더 나은 건강 상태 또는 덜 심각한 증상을 나타낸다. FACT-An 점수는 화학요법을 받고 있는 대상에서 헤모글로빈 수준과 관련된 것으로 나타났다.⁴⁸

간이 피로 평가 (BFI)

BFI는 치료 또는 질병-관련 빈혈을 겪고 있는 암 대상에서 발병 및 확인되었다.⁵¹

BFI는 "현재", "지난 24시간에 걸쳐 보통 수준의 피로" 및 "지난 24시간에 걸쳐 최악 수준의 피로"의, 피로 중증도(권태, 지침)를 설명하는 3 항목을 포함한다. 추가 6 항목은 피로가 일상 활동, 기분, 걷기 능력, 정상 작업, 다른 사람과의 관계, 및 삶의 즐거움을 방해하는 정도를 평가한다. 각 항목은 0 (피로 또는 방해 없음) 내지 10(상상할 수 있는 한 나쁘거나 완전히 방해함) 범위의 11-포인트 수치 등급 스케일을 포함한다.

전반적 개선 지수(GIC)

BFI의 추가 확인의 목적으로, 대상에게 단일 항목 척도를 이용하여 피로에서 그들의 변화에 대한 전체적 효과의 평가를 제공하도록 요청할 것이다. 이 척도는 피로의 변화에 대한 대상의 감지에 BFI에서의 관찰된 변화를 연관시키기 위해 포함된다. 구체적으로 이것은 BFI에서의 관찰된 변화의 반응성 및 임상적 유의성을 평가하는 것을 도울 것이다.

데이터 분석

효능 분석

효능 분석은 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 적어도 하나의 용량을 받은 그리고 적어도 하나의 효능 평가를 가진 모든 대상에서 실시할 것이다.

일차

추적관찰에서의 잠재적 차이를 설명하기 위하여, 활성제 및 위약 군에 있어서의 복합 종점 발생률을 카플란-메이에르 방법을 이용하여 추정할 것이며, 표준 편차의 그린우드 식 추정치를 이용한다. 발생률에서의 차이에 있어서 90% (양측) 신뢰구간을 제공할 것이다. 추가의 민감성 분석으로서, 공변수로서 기준선 헤모글로빈 수준(방문 2에서의 투약전) 그리고 모델에서의 인자로서 질병 병기 및 백금 화학요법 투약 계획을 이용하는 콕스(Cox) 회귀 모델로부터의 상대적 위험 추정치를 이용하여, 복합 종점에 도달하는 시간을 또한 평가할 것이다.

이차

이차 효능 평가는 하기이다:

● 2등급 이상의 혈소판 감소증의 복합 종점 또는 혈소판 수혈의 사용에서 TPO 모방 펩티드 화합물과 위약 사이의 발생률 차이.

혈소판 감소증에 대한 복합 종점(2등급 이상 혈소판 감소증 또는 혈소판 수혈의 사용)의 발생률의 이차 효능 평가는 일차 효능 평가에 대하여 상기한 대로 분석할 것이다.

빈혈 및 혈소판 감소증을 위한 복합 종점의 각 성분은 또한 유사한 방식으로 평가할 것이다.

약동력학

데이터를 이용가능한 혈장 농도/처리와 함께 모든 대상에 대해 열거할 것이다. 정량의 한계 미만의 모든 농도 또는 누락 데이터는 농도 데이터 목록에서 그렇게 표기될 것이다. LOQ 미만의 농도는 요약 통계학에서 0으로 처리할 것이다. 분석에서 제외된 모든 대상과 샘플을 연구 보고서에서 명백하게 기록할 것이다.

활성 TPO 모방 펩티드 화합물의 적어도 한 용량이 주어지는 모든 대상에 있어서의 데이터를 약동력학 분석에 포함시킬 것이다. 농도 데이터의 기술 통계학(평균, 중앙, 표준 편차 및 변동 계수)을 각 용량에 대해 생성할 것이다.

약력학적 분석

약력학적 분석은 TPO 모방 펩티드 화합물 또는 위약의 적어도 하나의 용량을 받은 그리고 적어도 하나의 약력학 평가를 가진 모든 대상에서 실시할 것이다. 요약 통계학이 모든 약력학 파라미터에 대해 생성될 것이다.

약동력학/약력학 분석

적절한 경우, 혈장 및 혈액 농도 및 상응하는 약력학 측정값을 그들의 관계를 평가하기 위하여 그래프화할 것이다.

TPO 모방 펩티드 화합물 정보

TPO 모방 펩티드 화합물의 물리적 설명

강도: 재구성 후, 2.0 ㎎/㎖ 용액

제형: 정맥내 용액

위약: 주사용 정맥내 0.9% 염수

TPO 모방 펩티드 화합물은 재구성을 위하여 동결건조 분말로 제공될 것이다(재구성 후 2.0 ㎎/㎖ 용액). 동결건조 분말 (5 ㎎ 페길화 펩티드)은 일회용 3- 또는 4 ㎖ 유리 바이알이다.

참고 문헌

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첨부 1

이상 반응을 위한 일반적 용어 기준(버젼 3.0)을 이용한 헤모글로빈과 혈소판 수치의 평가

Claims

암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환(hematological disorder)을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서,
TPO 모방 펩티드 화합물을 상기 암 치료제의 투여 근처에서 특정 시간틀(time frame) 내에 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 TPO 모방 펩티드 화합물은 하기 구조를 갖는, 암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법:

.
제1항에 있어서, 상기 특정 시간틀은 상기 암치료제의 상기 투여 2시간 이내인 방법.
제2항에 있어서, 상기 특정 시간틀은 상기 암치료제의 상기 투여 전 2시간 이내인 방법.
제1항에 있어서, 상기 혈액 질환은 화학요법 유발성 빈혈인 방법.
제1항에 있어서, 상기 혈액 질환은 화학요법 유발성 혈소판 감소증인 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료는 화학요법제의 투여인 방법.
제6항에 있어서, 상기 화학요법제는 백금-기반 화학요법제인 방법.
제7항에 있어서, 상기 백금-기반 화학요법제는 카르보플라틴 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서,
상기 대상의 혈액학적 파라미터(hematological parameter)를 결정하는 단계; 및
상기 혈액학적 파라미터의 값에 의존하는 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 TPO 모방 펩티드 화합물은 하기 구조를 갖는, 암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법:

.
제9항에 있어서, 상기 암치료 전에 상기 암치료의 사이클의 제1일에 상기 혈액학적 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 혈액학적 파라미터는 헤모글로빈 값인 방법.
제11항에 있어서, 상기 대상이 임의의 치료 사이클의 제1일에 15 g/dl 초과의 헤모글로빈 값을 가질 경우, 상기 대상에는 그 사이클에서 상기 TPO 모방 펩티드 화합물을 투약하지 않는, 암치료를 받고 있는 대상에서 혈액 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
제11항에 있어서,
상기 혈액학적 파라미터의 기준선 값을 결정하기 위하여 상기 암 치료의 제1 사이클 전 및 상기 제1 사이클의 제1일에 상기 혈액학적 파라미터를 결정하는 단계;
TPO 모방 펩티드 화합물을 상기 암 치료제의 투여 근처에서 특정 시간틀 내에 투여하는 단계; 및
상기 암 치료의 후속 사이클 전 및 상기 후속 사이클의 첫날에 상기 혈액학적 파라미터를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 상기 대상이 임의의 치료 사이클의 첫날에 기준선으로부터 2 g/dl 이상 증가한 헤모글로빈 값을 가질 경우, 상기 대상에는 그 사이클에서 상기 TPO 모방 펩티드 화합물을 투약하지 않는 방법.
제9항에 있어서, 상기 혈액학적 파라미터는 혈소판 수치(platelet count)인 방법.
제14항에 있어서,
상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 투여 후 제15일에 상기 혈액학적 파라미터를 결정하는 단계;
상기 암 치료의 후속 사이클 전 및 상기 후속 사이클의 제1일에 상기 혈액학적 파라미터를 결정하는 단계; 및
상기 제15일 및 상기 제1일에서의 혈액학적 파라미터를 기준으로 암 치료의 상기 후속 사이클을 위한 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 용량을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 혈소판 수치가 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 투여 후 상기 제15일에 700,000/㎕ 초과이고 상기 혈소판 수치가 암치료의 상기 후속 사이클의 상기 제1일에 500,000/㎕ 초과, 700,000/㎕ 미만일 경우, 상기 대상에게 암치료의 상기 후속 사이클에서 상기 TPO 모방 펩티드 화합물을 투여하는 방법.
제15항에 있어서, 투여된 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 상기 양이 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 투여 후 상기 제15일에 700,000/㎕ 미만의 혈소판 수치를 가진 환자에게 투여된 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 양에 비하여 감소된 방법.
제15항에 있어서, 상기 혈소판 수치가 상기 TPO 모방 펩티드 화합물의 투여 후 상기 제15일에 700,000/㎕ 초과이고 상기 혈소판 수치가 치료의 상기 후속 사이클의 상기 제1일에 700,000/㎕ 초과일 경우, 상기 대상에게 치료의 상기 후속 사이클에서 상기 TPO 모방 펩티드 화합물을 주지 않는 예방하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 대상은 6회 사이클의 치료를 받으며, 상기 TPO 모방 펩티드 화합물은 하기와 같이 투여되는 방법.
사이클 TPO 모방 펩티드 화합물 용량 (㎍/㎏)
1 2.5
2 3.0
3 2.0 내지 3.5
4 2.0 내지 3.5
5 2.0 내지 3.5
6 2.0 내지 3.5.
제19항에 있어서, 상기 혈소판 수치가 치료의 상기 제1 사이클의 상기 15일째에 700,000/㎕ 초과이고 치료의 상기 제2 사이클의 상기 첫날에 상기 혈소판 수치가 500,000/㎕ 초과로 남아있지만 700,000/㎕ 미만일 경우, 상기 대상에게 2.5 ㎍/㎏의 상기 TPO 모방 펩티드 화합물을 투약하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 TPO 모방 펩티드 화합물을 치료의 제3 내지 제6 사이클 동안 하기와 같이 투약하는 방법:
제9항에 있어서, 상기 치료는 화학요법제의 투여인 방법.
제9항에 있어서, 상기 화학요법제는 백금-기반 화학요법제인 방법.
제9항에 있어서, 상기 백금-기반 화학요법제는 카르보플라틴 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.