CN102056616A

CN102056616A - 用于预防与癌症治疗相关的血液病的tpo模拟肽

Info

Publication number: CN102056616A
Application number: CN200980121289XA
Authority: CN
Inventors: E·J·于尔科; U·舒克拉
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2008-06-03
Filing date: 2009-05-29
Publication date: 2011-05-11
Also published as: WO2009148954A3; IL209370A0; JP2011523661A; WO2009148954A2; US20090311344A1; ZA201009096B; ES2729622T3; EP2307041B1; KR20110015448A; IL234296B; MX2010013281A; BRPI0913377A2; AU2009256465A1; CA2726603A1; EP2307041A2; AU2009256465B2

Abstract

本发明提供了一种用于治疗诸如贫血和血小板减少症的血液病的方法，其中TPO模拟肽化合物以特定的给药方案来施用。所述给药方案涉及在化疗药物施用前后的规定时段内施用TPO模拟肽化合物。所述给药方案还涉及监测受试者反应，以确定后续疗程。

Description

用于预防与癌症治疗相关的血液病的TPO模拟肽

相关申请

本专利申请为提交于2008年6月3日的美国临时专利申请No.61/058,376的非临时性提交。

技术领域

本发明提供一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者的血液病(例如贫血和血小板减少症)的方法，在该方法中TPO模拟肽化合物以特定的给药方案来施用。该给药方案涉及在化疗药物施用前后的规定时段内施用TPO模拟肽化合物。该给药方案还涉及监测受试者的血液学参数，以确定后续治疗的剂量。

背景技术

贫血

大约75％的癌症受试者患有化疗性贫血，并且贫血的严重度和发生率随着治疗周期的增加而增加。在肺癌(83.3％)和妇科恶性肿瘤(88.3％)受试者中贫血的发生率最高。¹类似的发生率已记载于先前的专利公开，如表1所总结。²贫血的严重度和发生率取决于多种因素，包括疾病的类型与程度以及化疗的类型、时间安排、强度和持续期间。例如，据记载在接受铂类药物和吉西他滨联合化疗的非小细胞肺癌(NSCLC)受试者中2级或更高级的贫血的发生率高达71％’并且据记载在此背景下3级或更高级的贫血的发生率为28％(文献报告范围从5至28％)。^3，4据记载在此背景下输血发生率大约为39％。

表1.化疗诱发的贫血的估计发生率和严重度

Hb＝血红蛋白

疲劳是与化疗诱发的贫血(CIA)相关的主要症状之一。贫血被公认为许多癌症的不良预后因素。据记载在多种癌症(例如肺癌、头部及颈部癌、骨髓瘤、前列腺和淋巴瘤)中贫血对存活率产生负面影响。⁶在出现红细胞生成刺激剂(ESA)(阿法依伯汀

倍他依泊丁(Neo

)和阿法达贝泊汀())之前，CIA的治疗因对供体红细胞输血的依赖而限于重症贫血(7-8g/dL或更低的Hb水平)，供体红细胞输血是有限的资源并涉及传染性疾病的传播和异体免疫的问题。ESA已改变了对CIA的治疗策略。若干机构已基于公布的研究报告制定了使用ESA的临床实践指南，这些研究报告证明Hb水平增加、输血需求降低以及生活质量改善。^7-9 2007年修订的美国临床肿瘤协会/美国血液学协会(ASCO/ASH)指南建议当血红蛋白(Hb)接近或降到10g/dL以下时开始ESA治疗。¹⁰ 然而，当前ESA的使用已与患有心脏疾病的血液透析受试者、接受冠状动脉搭桥手术的受试者或接受化疗的乳腺癌受试者可能增加的血栓性血管事件和死亡率相关。¹¹

非常需要一种药剂，该药剂可以防止CIA在化疗治疗的初始阶段出现而不使Hb水平增加到基线以上，并因而消除已知与ESA相关的可能有害的Hb增高。血小板生成素(TPO)是血小板产生的主要生理调节因子，但另外的迹象表明TPO具有更为多效的活性范围。在不存在TPO或其受体c-mpl的情况下已观察到各类血细胞减少症。^12，13 TPO维持造血干细胞存活率，^14，15防止受辐射的骨髓细胞的细胞凋亡，¹⁶造成与其他细胞因子结合的干细胞群扩大，¹⁷增强辐射后体内的血小板以及红细胞的恢复，¹⁸并促进干细胞进入外周血。¹⁹这些多血统效应支持了如下假设，即TPO激动剂可以通过限制多向造血祖细胞的细胞凋亡并通过扩大造血干细胞群来有效地改善CIA。

血小板减少症

另外，TPO激动剂可以有效预防化疗诱发的血小板减少症(CIT)。患有CIT的受试者可能会有临床上大量的出血事件，这导致临床预后差。这样的出血事件导致化疗延缓或剂量修改。²⁰

TPO模拟肽化合物

TPO模拟肽化合物是与TPO不具同源性且可能预防CIA和CIT的聚乙二醇化TPO模拟肽。参见如2004年8月13日提交的美国专利申请No.10/918,561、2005年8月9日提交的美国专利申请No.11/200,416以及2006年2月14日提交的美国专利申请No.11/354,065，其全部内容以引用方式并入本文。缺乏与TPO的同源性降低了生成抗TPO抗体的可能性。肽的聚乙二醇化可导致该化合物的清除率的降低而不损失效价。

TPO 模拟肽化合物是如下具有由赖氨酰胺残基连接的两个相同的14肽的29肽：

具有与各N末端异亮氨酸共价连接的20,000MPEG残基。TPO模拟肽化合物的全分子结构具体如下：

TPO模拟肽化合物的全化学名为：甲氧基聚乙二醇20000-丙酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-苏氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-2-萘基丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-肌氨酰-Ne-(甲氧基聚乙二醇20000-丙酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-L-脯氨酰-L-苏氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-2-萘基丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-丙氨酰-L-精氨酰-肌氨酰)赖氨酰胺。

TPO模拟肽化合物因此是由赖氨酰胺残基连接的两个相同的14氨基酸肽链组成，并且在每个N-端连接至大约20,000道尔顿分子量的聚乙二醇(PEG)链上。没有PEG的母体肽的分子量为3,295道尔顿，而具有两个PEG链时分子量为43,295道尔顿。TPO模拟肽化合物简化的分子结构为(MPEG-Ile-Glu-Gly-Pro-Thr-Leu-Arg-Gln-(2-Nal)-Leu-Ala-Ala-Arg-(Sar))₂-Lys-NH₂；其中(2-Nal)是β-(2-萘基)丙氨酸，(Sar)是肌氨酸，而MPEG是甲氧基聚(乙二醇)(分子量大约为20,000道尔顿)。

临床前研究

对TPO模拟肽化合物的临床前研究证明了对小鼠的卡铂诱发贫血和卡铂诱发血小板减少症的效果。参见如2004年8月13日提交的美国专利申请No.10/918,561、2005年8月9日提交的美国专利申请No.11/200,416以及2006年2月14日提交的美国专利申请No.11/354,065，其全部内容以引用方式并入本文。上述资料证实了潜在的骨髓保护和血统刺激机制。

对于将生长因子用于癌症治疗的潜在担忧在于有可能促进肿瘤生长。TPO模拟肽化合物单独给药不会提高肿瘤生长，将至多3个周期的TPO模拟肽化合物治疗增加到卡铂疗法对肿瘤生长延迟并无消极影响，并且与单独卡铂治疗相比事实上会引起了存活率方面的少量优势。参见实例1。这些结果与报道血小板生成素受体c-mpl具有非髓血统(non-myeloid lineage)的肿瘤细胞系的极有限表达的文献相一致。²²

对健康志愿者的临床研究

在人体研究中首次证明单次静脉注射(i.v.)剂量的TPO模拟肽化合物是安全的，且在测得剂量范围(0.375至3μg/kg)内通常耐受良好，并且没有针对TPO模拟肽化合物而形成抗体的迹象。参见如2006年2月14日提交的美国专利申请No.11/354,065，其全部内容以引用方式并入本文。观察到平均血小板计数中依赖于剂量的非线性增加。还有迹象表明TPO模拟肽化合物增加了造血祖细胞的平均数，然而此项研究却并不是特别用来对此进行评估的。

对癌症受试者的临床研究

对接受含铂药物化疗的46名癌症受试者(1.5μg/kg下N＝12，2.25μg/kg下N＝12，3μg/kg下N＝10且安慰剂下N＝12)的持续研究的初步结果表明，与安慰剂相比，2.25和3μg/kg剂量的TPO模拟肽化合物增加了血小板计数并表现出维护血红蛋白的趋势。参见实例2。这些数据表明TPO模拟肽化合物具有预防化疗诱发的贫血和血小板减少症的潜在效用。

在接受吉西他滨和卡铂或顺铂21天化疗方案的患有NSCLC的受试者中，与安慰剂相比，TPO模拟肽化合物的共同给药提供较低发生率的(1)2级或更高级别的贫血的复合端值或(2)相对于基线(周期1，第1天)在任何化疗周期(第2周期至第6周期)的第一天血红蛋白的a≥2g/dL的下降或(3)贫血救护干预(如，红血球生成刺激剂[ESA]、红血细胞[RBC]输血)的使用。

在接受吉西他滨和卡铂或顺铂21天化疗方案的患有NSCLC的受试者中，与安慰剂相比，TPO模拟肽化合物的共同给药提供较低发生率的(1)2级或更高级别的血小板减少症的复合端值或(2)血小板输注的使用。

血浆中为基线的＞3倍或高于每μL 1,000,000个血小板的增加的血小板计数被认为是过量的，并使患有癌症的受试者出现血栓性血管事件的风险增大。特别是当被活化时，血小板是导致形成血栓的凝血级联的关键因素。因而需要一种TPO模拟肽化合物的给药方案，该方案考虑到在各化疗周期过程中各个体病人血小板结果，并且该方案最小化或克服因用TPO模拟肽化合物治疗病人以预防CIA和/或CIT时的过量血小板增加而引起血栓性血管事件的风险。

本发明的给药方案用来在治疗和/或预防接受化疗的受试者的CIA和CIT同时增加TPO模拟肽化合物的安全性并增加TPO模拟肽化合物的功效。

发明内容

本发明包括一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者的血液病的方法，其包括在所述治疗前后的规定时段内施用TPO模拟肽化合物。

在一个优选实施例中，在所述癌症治疗的所述给药的两小时内施用TPO模拟肽化合物。

在另一个优选实施例中，在所述癌症治疗的所述给药之前的两小时内施用TPO模拟肽化合物。

本发明还包括一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者出现化疗诱发的贫血的方法，其包括在所述治疗前后的规定时段内施用TPO模拟肽化合物。

本发明还包括一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者出现化疗诱发的血小板减少症的方法，其包括在所述治疗前后的规定时段内施用TPO模拟肽化合物。

本发明还包括一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者的血液病的方法，其包括：确定所述受试者的血液参数，并施用依赖于所述血液参数的值的一定剂量的所述TPO模拟肽化合物。

本发明部分地基于这样的确定，即在施用所述TPO模拟肽化合物后的第15天出现TPO模拟肽化合物对血小板计数的最大效果。

在一个优选实施例中，确定血小板计数。

在另一个优选实施例中，确定血红蛋白值。

本发明还包括必要时基于受试者的血液值来调整TPO模拟肽化合物的剂量。对剂量的调整包括减少剂量或限制剂量。

为了举例说明本发明的这个方面，表2中描述了六周期治疗方案中各周期的TPO模拟肽化合物剂量。

基于血小板反应的给药

表2

第1至第6周期的TPO模拟肽化合物剂量的概况

在第2周期第1天，各受试者将接受3.0μg/kg的TPO模拟肽化合物。如果受试者的第1周期第15天的血小板计数为＞700,000/μL，并且血小板计数保持＞500,000/μL，但在第2周期的第1天为＜700,000/μL，则受试者将接受减少剂量的2.5μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。如果在第2周期第1天的血小板计数为＞700,000/μL，则在第2周期中将不给受试者施用TPO模拟肽化合物。

如表3所示，在第3周期至第6周期的第1天，TPO模拟肽化合物的剂量将根据前一周期中受试者第15天的血小板计数确定。

在第2周期至第5周期，如果受试者第15天的血小板计数为＞700,000/μL，并且在下一化疗周期的第1天血小板计数保持＞700,000/μL，则该受试者将不被施用针对该给定周期的TPO模拟肽化合物或安慰剂。后续的周期受试者将被再次给药，如果在该化疗周期第1天的血小板为＜700,000/μL。

为了证实本发明的这个方面，下面提供详细的剂量滴定方案：

表3.第3周期至第6周期的TPO模拟肽化合物剂量滴定方案

基于血红蛋白值的给药

根据本发明的另一个实施例，并为了进一步最大化受试者安全性，还将评价各化疗周期第1天各受试者的血红蛋白值，以确定TPO模拟肽化合物的剂量是否应该保持。具体地讲，如果受试者在任何周期的第1天具有血红蛋白值＞15g/dL或具有相对于基线≥2g/dL的增加，则将不在该给定周期给受试者施用TPO模拟肽化合物。TPO模拟肽化合物的剂量将不会根据血红蛋白值加以修改。

在各化疗周期的第1天，在接受化疗前的2小时内，TPO模拟肽化合物或安慰剂将以静脉注射的方式施用。

功效评价

功效评价包括：

TPO模拟肽化合物与安慰剂之间(1)2级或更高级别贫血的复合端值或(2)任何化疗周期(第2周期至第6周期)的第1天的相对于基线(周期1，第1天)的a≥2g/dL血红蛋白的下降或(3)贫血救护干预(如ESA、RBC输注)使用的发生率差值可被用于功效评价。

TPO模拟肽化合物和安慰剂之间2级或更高级别血小板减少症的复合端值或血小板输注使用的发生率的差值。

TPO模拟肽化合物和安慰剂之间贫血和血小板减少症的复合端值中各单独分量的发生率差值。

血红蛋白、血小板计数、ESA的使用以及RBC和血小板输注的使用可以是用来评价功效端值的标准。这些参数也可以是安全性评价的一部分。

附图说明

图1是分组示出实例1中研究的所有动物的个体离端值时间的曲线图。

图2是示出实例1研究的动物组的中位肿瘤生长曲线(图2a)和卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)图线(图2b)的曲线图。

图3a-图3c分别示出实例1研究的第6-9组动物第10、13、21和24天的血小板、网织红细胞和血细胞比容的均值。这些数据还以表格形式包括在表4a-4d中。

图4是示出作为根据实例2用TPO模拟肽化合物治疗受试者的结果的血小板计数相对于基线的均值变化(均值+/-标准差)的曲线图。

图5是示出作为根据实例2用TPO模拟肽化合物治疗受试者的结果的血红蛋白值相对于基线的最小二乘均值变化(均值+/-标准差)的曲线图。

具体实施方式

缩略语

说明书全文中可使用如下的缩略语。

AE 不良事件

ANC 中性粒细胞绝对计数

aPTT 活化部分凝血活酶时间

AST 天冬氨酸转氨酶

BFI 简短疲劳评估表

BFU-E 红系爆式集落形成单位

CIA 化疗诱发的贫血

CIT 化疗诱发的血小板减少症

D-二聚体纤维蛋白裂解产物，D-二聚体

ECG 心电图

EC50 有效浓度诱导的50％最大效果

ECOG 美国东部肿瘤协作组

ESA 红细胞生成刺激剂

FACT-An 癌症治疗相关贫血标准功能评价

F1+2 凝血酶原片段F1+2

FU 追踪观察

GIC 总体印象变化量表

Hb 血红蛋白

huEPO 人红细胞生成素

huTPO 人血小板生成素

IL 白介素

iv 静脉注射

LLN 正常范围的下限

LS 最小二乘

NSCLC 非小细胞肺癌

PD 药效

PDGF 血小板衍生生长因子

PEG 聚乙二醇

PF4 血小板因子4

PFS 无进展生存期

PK 药动学

RBC 红细胞

RECIST 实体瘤功效评价标准

TGF 转化生长因子

TIBC 总铁结合力

TPO 血小板生成素

TVE 栓性血管事件

WBC 白细胞

WNL 在正常范围内

定义

说明书全文中可使用如下定义的术语。

如本文所用，术语“含有”、“包含”、“具有”以及“包括”以它们开放的、非限制性的意思使用。

“贫血”是一种红细胞(RBC)和/或血红蛋白的缺乏症。这会导致血液对组织输氧能力的降低，从而造成组织缺氧。由于所有人细胞都依赖氧生存，不同程度的贫血会有各种各样的临床后果。血红蛋白(红细胞中的氧载蛋白)必须存在以确保所有身体组织和器官的充足供氧。

“贫血等级”是根据附件1规定的标准确定的从0至5级的贫血严重度。

“血小板减少症的等级”是根据附件1规定的标准确定的从0至5级的血小板减少症的严重度。

“血细胞比容”(Ht或HCT)和血细胞压积(PCV)是红细胞占有的血容比。该值的正常范围对于男性为45±7(38-52％)，对于女性为42±5(37-47％)。

“血红蛋白”(也称为血色素并简写为Hb)是血液红细胞中含铁的输氧金属蛋白。

“血红蛋白值”是以g/dL为单位的血液中血红蛋白的量。

“平均血小板容积”(MPV)是存在于血液中的血小板平均尺寸的量度且通常包含在验血项目中。由于当身体正在产生增多的血小板时，血小板平均尺寸较大，因此MPV测试结果可以用来对骨髓中血小板产生进行推断。

“骨髓抑制剂”是一种药剂，其造成骨髓活性下降的状况，从而导致较少的红细胞、白细胞和血小板。

“最低点”是在给定时间段内特定病人的最低血计数(即，病人的ANC最低点或中性粒细胞绝对计数)。例如，接受化疗的病人将在开始治疗后的一周内因骨髓抑制而呈现出ANC最低点。

“中性粒细胞减少症”是一种以异常低量的中性粒细胞(一种白细胞)为特征的血液病。中性粒细胞通常构成50-70％的循环白细胞并破坏血液中的细菌，从而对感染起到主要防御作用。因此，患有中性粒细胞减少症的病人更易受细菌感染的影响，并且如果不作迅速的医药治疗，这种病症会危及生命。

另外称为“中性粒细胞绝对计数”(ANC)的“中性粒细胞计数”是中性粒细胞(也为称为多形核细胞、PMN′s、poly、粒细胞、分叶核嗜中性白细胞或seg)数量的量度。中性粒细胞是一种对抗感染的白细胞。ANC是通过测量白细胞(WBC)总量以及中性粒细胞和杆状核中心粒细胞的数量而算出，中性粒细胞和杆状核中心粒细胞形成白细胞的子集。正常ANC高于1,500。小于500的ANC被确定为中性粒细胞减少症并显著地增加受感染的风险。中性粒细胞减少症是ANC低的病症，ANC会被测量的最常见状况出现于因癌症而进行化疗的场合。

“各类血细胞减少症”是红细胞和白细胞以及血小板数量减少的疾病状态。各类血细胞减少症通常是由于影响骨髓的疾病导致的。如果所使用的一种或多种药物引起骨髓抑制，则恶性肿瘤的化疗还会引起各类血细胞减少症。

“血小板计数”是计算得到的一定容积的血液中的血小板数量，通常表示成每立方毫米全血的血小板。正常血小板计数是在约每微升150,000至450,000(即每升150-450×10⁹)的范围内。这些数值可随实验室不同而稍有改变。

另外称为“红血球”的“红细胞”是最常见类型的血细胞，是将氧经血液从肺输送到身体组织的主要载体。

“血小板减少症”是血液中血小板存有量相对少的病症。一般而言，正常血小板计数范围是从约150,000至450,000每mm³。然而，这些范围由上下2.5％的偏差来确定，并且偏差不一定表示有任何形式的疾病。血样中血小板的306数量也随着时间相当快速地下降，并且低血小板计数可以由采样与分析之间的延迟而造成。

“白细胞计数”是血液中白细胞(WBC)的数量。WBC通常测定为CBC(全血细胞计数)的一部分。白细胞是血液中的抗感染细胞。存在不同类型的白细胞，包括中性粒细胞(多形核白细胞；PMN)、杆状核细胞(略未成熟的中性粒细胞)、T型淋巴细胞(T细胞)、B型淋巴细胞(B细胞)、单核细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。所有类型的白细胞都反映在白细胞计数中。白细胞计数的正常范围随实验室不同而不同，但通常为4,300至10,800个细胞每立方毫米血。这也可称为白血球计数，并可以按国际单位表达为4.3-10.8×10⁹个细胞每升。

非临床药理学

TPO模拟肽化合物在人TPO(huTPO)体外受体分析中具有大约5pM(0.2ng/mL)的估计EC₅₀，并刺激体内巨核细胞系的特异生长和分化。单次静脉注射TPO模拟肽化合物的剂量(30至300μg/kg)在大鼠中引起增大的血小板计数，该血小板计数在6天后达到最大并在12天后返回到基线。另外，单次的TPO模拟肽化合物剂量通过在第12天以依赖于剂量的方式(最低有效剂量100μg/kg))降低CIT的严重度和持续时间而在CIT小鼠模型中表现出脊髓保护效应。

在化疗后1小时施用TPO模拟肽化合物比在24或96小时后给药更为有效。在这些研究中，TPO模拟肽化合物还防止了化疗诱发的Hb、血细胞比容和RBC计数减少，从而支持对巨核细胞和红细胞系的多能性保护效应。此外，在卡铂治疗后，在低至30μg/kg的剂量下观察到TPO模拟肽化合物的抗贫血效应。另外的研究还证明了与脑中小血管的纤维蛋白原阳性微血管病变的明显减少相关联的TPO模拟肽化合物对化疗诱发的贫血和血小板减少症的抑制。这些组织学检查结果表明，TPO模拟肽化合物之防止微血管病事件出现，或许是因为血小板沉积和微出血导致的减少，血小板沉积和微出血的减少有助于防止化疗诱发的血小板减少症和贫血。

实例1

在施用卡铂一小时后施用TPO模拟肽化合物卡铂对无胸腺裸鼠中建立的HT-29人结肠癌移植瘤的活性和毒性的影响。

五组(n＝10)带有第1天建立的(～100mm³)HT-29人结肠癌的雌性无胸腺裸鼠(Harlan)。第6-9组(n＝20)包括在内用于取血样并分别接受与第1-4组相同的治疗。对肿瘤生长的治疗效果通过肿瘤生长延迟(TGD)来评价，肿瘤生长延迟是治疗组与对照组相比在中位离端值时间(TTE)的肿瘤体积之间的差异。这些治疗对血小板和红细胞前体的效果由在第10、13、21和24天取得的血样的CBC分析和网织红细胞计数来确定。

表4

肿瘤移植

移植瘤取自于无胸腺裸鼠中保持的HT-29人结肠癌移植瘤。HT-29肿瘤片段(1mm³)植入各试验小鼠的右侧腹皮下，并监视肿瘤生长。在研究的第1天，动物被配对成：五组(第1-5组)用于功效评价，四组用于采样(第6-9组)。第1-5组各由肿瘤体积范围为75-126mm³且组均肿瘤体积为99mm³的十只动物组成。第6-9组各由肿瘤体积范围为40-221mm³且组均肿瘤体积为84mm³的二十只动物组成。肿瘤重量是假定1mg相当于1mm³的肿瘤体积来估算的。体积使用下式计算：

其中，w＝HT-29肿瘤以mm计的宽度，并且l＝HT-29肿瘤以mm计的长度。

治疗剂

在各自包含20μL的10mg/mL原液的九支管中提供TPO模拟肽化合物，并将其保存在-20℃下。通过将20μL等分试样的原液在无菌条件下转移到10mL无菌盐水并轻轻地倒转进行混合，每天新鲜制备TPO模拟肽化合物的给药液(20μg/mL)。不允许这些混合物起泡沫并且不对这些混合物进行过滤消毒。任何剩余的给药液和未使用的等分试样被保存在-20℃下。

粉末形式的卡铂(Sigma，Lot #034K0868)(三瓶各含250mg)被保存在室温下。给药当日在无菌磷酸盐缓冲液(PBS)中新鲜制备卡铂给药液(6mg/mL)，并在施用前将其过滤消毒。

治疗

表5汇总了本研究的治疗方案。第1组小鼠(n＝10)为未经治疗的肿瘤生长对照组。第2组小鼠(n＝10)在第1、2、12和13天接受腹腔注射施用的60mg/kg的卡铂。第3组小鼠(n＝10)在第2和13天接受经由尾静脉以静脉注射方式在静脉内施用的0.2mg/kg的TPO模拟肽化合物。第4和5组接受联合用药，即接受卡铂(在第1、2、12和13天腹腔注射60mg/kg)并分别在第2、13天和第2、13、23天在卡铂给药后一小时接受以静脉注射方式在静脉内施用的0.2mg/kg的TPO模拟肽化合物。被包括在内的第6-9组(各为n＝20)用于血液采样，并分别接受与第1-4组相同的治疗。对于所有的组，各剂量的药物以0.20mL容量每20g体重(10mL/kg)给药，与各动物的体重成比例。

端值

使用卡尺每周测量肿瘤两次。各动物在其肿瘤达到1000mm³的预定端值体积时或在研究的最后一天(第62天)(以先出现者为准)被安乐死。各小鼠的离端值时间(TTE)根据下式计算：

其中，b是截距，m是由对数转换肿瘤生长数据集的线性回归获得的直线的斜率。数据集由超出研究端值体积的第一观测值和在就要达到端值体积前的三次连续观测值构成。未达到端值的动物被赋予等于该项研究最后日的TTE值，分类为TR(治疗相关)死亡的动物被赋予等于死亡日的TTE值，并且分类为NTR(非治疗相关)死亡的动物被排除在分析之外。

治疗结果由肿瘤生长延迟(TGD)确定，肿瘤生长延迟被定义为与对照组相比治疗组的中位离端值时间(TTE)的增加。

TGD＝T-C，

以天数或对照组的中位TTE的百分比表示：

% TGD = \frac{T - C}{C} \times 100

其中：

T＝治疗组的中位TTE，

C＝对照组(第1组)的中位TTE

治疗可以引起动物肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR反应中，在研究过程期间三次连续测量的肿瘤体积为其第1天体积的50％或更低，且这三次测量中一次或多次等于或大于13.5mm³。在CR反应中，在研究过程期间三次连续测量的肿瘤体积小于13.5mm³。在研究结束时具有CR反应的动物被另外分类为长期无肿瘤存活者(LTTFS)。监测并记录肿瘤消退。

采样

在第6-9组中，在第10、13、21和24天，每组五只小鼠在CO₂麻醉下通过晚期心脏穿刺而安乐死，并进行肉眼尸检。血液被收集进EDTA管，并使用用于自动血液分析的

3700系统(AbbottDiagnostics)来确定存在差别的全血细胞计数(CBC)。确定网织红细胞值。另外，对于第1-5组，每组五只动物在端值或刚过端值时在CO₂麻醉下通过晚期心脏穿刺而安乐死，并进行肉眼尸检。血样被收集进EDTA管，并如前所述地确定存在差别的CBC以及网织红细胞值。第1-5组中所有其他动物在未采样的情况下在端值时被安乐死。

毒性

在该研究的最初五天每天对动物进行称重，然后每周对其称重两次。经常观察小鼠任何不良的治疗相关副作用的明显迹象。小鼠中癌症药物的可接受的毒性被NCI定义为在试验期间小于20％的组均体重减轻，并且在十只经治疗的动物中不超过一只由于毒性致死。

统计及图形分析

时序检验(Logrank test)被用来分析经治疗组和对照组的TTE值之间的差值的显著性。费歇尔确切检验(Fisher’s Exact test)被用来分析用卡铂和TPO模拟肽化合物的联合治疗的第5组与单独用卡铂治疗的第2组中62天存活者的数量的差值的显著性。在显著性水平P＝0.05下对于这两项检验作了双尾统计分析，其结果被认为在0.01≤P≤0.05下具有显著性，并且在P＜0.01下具有高度显著性。

中位肿瘤生长曲线表明组中位肿瘤体积与时间的关系。当动物因肿瘤体积原因退出研究时，所记录的该动物最终的肿瘤体积被包括在用来计算后续时间点的中位体积的数据内。作出卡普兰-迈耶图线以表示该研究中续存动物的百分比与时间的关系。这些图线使用与时序检验相同的数据集。CBC均值以柱状图形式绘制，误差图示出均值的标准差。Windows 3.03版的Prism(GraphPad)被用于所有图形演示和统计分析。

结果

该研究中所有动物分组的单个离端值时间示出在图1中。图2示出了该研究中所有组的中位肿瘤生长曲线(图2a)以及卡普兰-迈耶图线(图2b)。图3a-图3c分别示出第10、13、21和24天第6-9组的血小板、网织红细胞和血细胞比容的均值。

功效

对照小鼠(第1组)中的HT-29肿瘤生长

所有未治疗的第1组小鼠(n＝10)的肿瘤逐步地长到1000mm³的端值肿瘤体积，具有24.8天的中位TTE。图1示出了该组TTE值的散点图，中位肿瘤生长曲线包含在图2a中。

HT-29 移植瘤对卡铂的反应(第2组)

在用卡铂(第1、2、12、13天腹腔注射60mg/kg)治疗的第2组小鼠(n＝10)中，九只小鼠生长到端值肿瘤体积，并且该研究中一只小鼠在第62天仍保持600mm³的肿瘤体积。未记录到消退反应。中位TTE为47.6天，对应于统计学上显著的22.8天(92％)TGD(P＝0.001)。图2a中的中位肿瘤生长曲线示出了相比于未治疗的第1组对照小鼠第2组小鼠中肿瘤生长的延迟。

HT-29移植瘤对TPO模拟肽化合物的反应

用TPO模拟肽化合物(第2、13天静脉注射0.2mg/kg)治疗的所有第3组小鼠(n＝10)的肿瘤逐步地长到端值肿瘤体积。第3组中位TTE为32.9天，对应于相对于第1组对照动物的统计学上非显著的8.1天(33％)TGD。图2a中的第3组中位肿瘤生长曲线略微偏移到未治疗的第1组对照动物的曲线的右侧。

HT-29移植瘤对卡铂与TPO模拟肽化合物(第4和5组)组合的反应

用卡铂(第1、2、12、13天腹腔注射60mg/kg)和两个周期的TPO模拟肽化合物(第2、13天静脉注射0.2mg/kg)对所有第4组小鼠(n＝10)的进行联合用药治疗的肿瘤逐步地长到端值肿瘤体积。中位TTE为54.2天，对应于相对于未治疗的第1组对照动物的统计学上显著的29.4天(119％)TGD(P＜0.001)。然而，该组中TTE值并非显著不同于用卡铂单一疗法治疗的第2组的那些TTE值。第4组中位肿瘤生长非常类似于用卡铂单一疗法治疗的第2组的曲线(图2a)。

在用卡铂(第1、2、12、13天腹腔注射60mg/kg)和三个周期的TPO模拟肽化合物(第2、13、23天静脉注射0.2mg/kg)的联合治疗的第5组小鼠(n＝10)中，四块肿瘤生长到1000mm³的端值肿瘤体积，且在该研究中六只小鼠在第62天仍然保持877mm³的中位肿瘤体积(见表4)。未记录到消退反应。中位TTE为62.0天，对应于相对于未治疗的第1组对照动物的统计学上显著的37.2天(150％)TGD(P＜0.001)。当与用卡铂单一疗法治疗的第2组相比时，第5组中的TGD接近统计显著性(P＝0.067)。当通过费歇尔确切分析与第2组经卡铂单一疗法治疗的小鼠中62天存活者的数量(n＝1)相比时，第5组62天存活者数量(n＝6)的增加也接近统计显著性(P＝0.057)。第5组中位肿瘤生长曲线略微偏移到第2和4组的曲线的右侧(图2a)。

CBC分析

第6-9组血小板(PLT)、网织红细胞(RET)和血细胞比容(HCT)的均值以图形方式表示在图3a-图3c中。

血小板

图3a示出第10、13、21和23天第6-9组的平均血小板计数。在所有四个时间点的所有组的均值在针对雌性Harlan裸鼠建立的参考范围内。当与未治疗的第6组对照动物相比时，经卡铂治疗的小鼠(第7组)在所有时间点都为较低的平均血小板计数，而用TPO模拟肽化合物进行的治疗(第8组)在所有四个时间点均得到较高的平均血小板计数。

用卡铂和TPO模拟肽化合物的联合治疗的小鼠(第9组)具有类似于未治疗的对照组中的平均血小板计数。在各时间点，联合治疗组(第9组)中的血小板均值高于单独用卡铂治疗的第7组中的血小板均值，第10天在第9组中观察到最高的平均血小板计数。

网织红细胞

图3b示出第10、13、21和23天的第6-9组的网织红细胞均值。未治疗的对照动物(第6组)和经TPO模拟肽化合物治疗的动物(第8组)在所有时间点都具有保持相对一致的网织红细胞均值，然而第8组的均值比第6组对照动物中的略高。在经卡铂治疗的动物(第7组)中，网织红细胞均值在第10天可忽略不计(在预期最低点附近)，在第13天高于对照小鼠中的值，然后在第二治疗周期后的第21天较低。联合治疗组(第9组)依从类似的图形，但第9组中第10、13和21天的网织红细胞均值都比单独用卡铂治疗的第7组中的高。

血细胞比容

图3c示出了第10、13、21和23天的第6-9组的血细胞比容(HCT)均值。未治疗的小鼠(第6组)和经TPO模拟肽化合物治疗的小鼠(第8组)在所有时间点上的HCT均值都相似。仅用卡铂(第7组)以及用卡铂和TPO模拟肽化合物的联合治疗(第9组)的动物具有比对照动物更低的HCT均值，在第13、21和23天第7组的HCT均值比第9组的HCT均值略低。

副作用

通过频繁观察和体重(BW)测量(数据未示出)监测动物以发现与治疗相关的有害影响。TPO模拟肽化合物单一疗法(第3组)的药物耐受良好，未见有与治疗相关的(TR)死亡也无平均BW损失。临床观察结果值得注意，因为有2/5的经尸检的第3组动物发现脾大。与单独用卡铂治疗(第2组)相比，TPO模拟肽化合物与卡铂的联合治疗(第4和5组)导致类似的BW平均损失。

第2、4和5组中的临床观察结果值得注意，因为尸检时若干小鼠见有深色或斑驳的脾脏。任何组中均未出现TR死亡。

概括地说，TPO模拟肽化合物不会促进肿瘤生长。当与单独卡铂治疗相比时，增加多达3个周期的TPO模拟肽化合物治疗对肿瘤延迟不会有负面影响，并且事实上会引起存活率的小幅增加。

人体研究

已在两项人体研究中调查了TPO模拟肽化合物。

健康受试者的单剂量研究

3μg/kg以及该剂量以下的TPO模拟肽化合物的单次静脉注射在健康男性受试者中耐受良好，没有出现对于不良反应事件或心血管或实验室安全参数(不包括血小板计数)的明显药物相关作用。对抗TPO模拟肽化合物的抗体在任何剂量后样本中均不明显。

TPO模拟肽化合物的单次静脉注射施用依赖于剂量地增加了健康男性受试者中的平均血小板计数。与安慰剂相比，1.5μg/kg及更高剂量施用之后平均巨核细胞倍体增加，并且在两个最大剂量的TPO模拟肽化合物施用后CD62P+血小板的平均数量似有增加(然而这没有表现在其他血小板活化手段中)。与安慰剂相比，在施用最高剂量的TPO模拟肽化合物后，造血祖细胞(红系爆式集落形成单位[BFU-E]和外周血CD34+细胞)的平均数量增加。

在单次静脉注射施用后，TPO模拟肽化合物的中位值t_max范围在0.09至2小时之间。一般而言，受试者在分布图中表现出不止1个最大值，通常在剂量施用后4至8小时左右出现第二个最大值。在3μg/kg下的平均最终半衰期大约为36小时：对大部分受试者而言，末端相可获得的数据有限，因此半衰期限定得并不明确。然而，消除相在剂量范围内表现出一致性。C_max大致与剂量成比例地增加。对于AUC而言，在1.5至3μg/kg剂量范围内，不能确定明显的剂量比例性。

实例2

对癌症受试者的多剂量研究

接受铂类药物疗法的46名癌症受试者被归入3个群组(群组1中N＝16、群组2中N＝14以及群组3中N＝16)。在各周期间隔21天的最初2个周期的第1天，在含铂药物化疗之前的2小时内，受试者接受TPO模拟肽化合物或安慰剂。除了第1天給药，在各周期的第8天允许施用吉西他滨。其他化疗药物限于仅在各周期的第1天剂量给药。受试者被追踪观察总共4个化疗周期。在最初4个周期后，化疗方案按护理治疗标准继续进行。在第一群组中，12名受试者接受1.5μg/kg的TPO模拟肽化合物，4名受试者接受安慰剂。在第二群组中，10名受试者接受3.0μg/kg的TPO模拟肽化合物，4名受试者接受安慰剂。在第三群组中，12名受试者接受2.25μg/kg的TPO模拟肽化合物，4名受试者接受安慰剂。剂量递增终止标准之一(2名受试者有3倍于基线的＞血小板升高)在3.0μg/kg的剂量处得到满足。因此，增加在较低剂量(2.25μg/kg)下的第三群组以收集额外的安全性、耐受性、PD和PK数据。这3个组群组在1.5、2.25和3.0μg/kg下的初期安全性、PK和PD数据汇总如下。

表5中详述了肿瘤类型和化学疗法的分配。

表5.肿瘤类型和化学疗法

1.5μg/kg剂量的药动学类似于健康受试者中的药动学。所有群组的安慰剂受试者被集中管理。

在1.5μg/kg剂量下，与安慰剂受试者相比，血小板没有没有明显差异。然而，在2.25和3μg/kg剂量下，血小板最低值和峰值血小板计数比安慰剂高约大2倍(图4，表6和表7)。对于2.25和3μg/kg剂量组而言，在第10天观察到平均血小板最低值，但对安慰剂组和1.5μg/kg剂量而言，血小板持续下降直到第15天。对于3.0μg/kg剂量而言，在第15天观察到平均峰值血小板，但对安慰剂组、2.25和1.5μg/kg剂量而言，在第21天观察到峰值血小板。

在3.0μg/kg剂量下的两名受试者在第一周期具有超过3倍基线的瞬态血小板增高(剂量进一步递增的终止标准)，但在1.5和2.25μg/kg剂量组中没有受试者符合该终止标准。

在所有受试者中，血小板升高在第二周期减弱并保持在3倍基线之下。在2.25和3μg/kg剂量下的这些结果显示化疗诱发血小板下降的减弱以及相对于安慰剂更快速的恢复，表明了TPO模拟肽化合物在预防CIT方面的潜力(图4，表6和表7)。

或者由于不正确的随机分组、血小板输注以及未施用第2剂量的研究药物或者由于错过追踪观察，总共7名受试者被排除在第42天血小板计数数据的初步统计分析之外，并且9名受试者被排除在第42天血红蛋白数据的初步统计分析之外。

表6.最低血小板计数

表6.最低血小板计数

表7.最大血小板计数

从基线到第2周期结束(第42天)及之外的血红蛋白水平变化的初步评价也表明与剂量相关的维护血红蛋白的趋势(图5，表8)。

表8：TPO模拟肽化合物的统计分析

第42、63和84天血红蛋白相对于基线的变化

虽然观察到了不良事件(见表9)，但是不良事件未表现出与增加的TPO模拟肽化合物剂量相关，也未表现出与安慰剂组不同，而是表现为在该研究中采用的化学治疗中通常报告的那些不良事件。

表9.按人体系统及优选术语列出的紧急治疗不良事件

表9.按人体系统及优选术语列出的需急诊不良事件(续)

表9.按人体系统及优选术语列出的需急诊不良事件(续)

各治疗组的严重不良事件汇总于表10中。9名受试者报告有21例严重不良事件(SAE)。除了一例血小板增多症外，所有其他SAE都被分类为与TPO模拟肽化合物无关。报告的21例SAE中的两例引起死亡，一名受试者患有心脏衰竭，另一名受试者患有急性心肌梗塞。报告称观察到有一名受试者的血小板增多症“很有可能”与TPO模拟肽化合物有关。该受试者患有并发的严重肺部感染并且其血小板高于基线处的正常范围。该受试者接受了胸廓切开术并给开了抗生素药。该受试者还患有慢性血小板增多症。一些患有肺癌的受试者被观察到慢性血小板增多症。

表10.需急诊的严重不良事件

实例3

肺癌是美国癌症死亡的主要原因，在2007年有213,380起新病例和160,390起死亡病例，并且非小细胞组织学占所有病例的80-85％。²⁴在初始阶段，大约32％的受试者被发现患有III期疾病，并且36％患有IV期疾病，分别有8.4％和1.6％的五年生存率。²⁵

对于患有IIIB期或IV期疾病的受试者，双药化疗仍为标准治疗方法，服用铂类药物是疗程的一部分，IIIB期受试者还经常辅以辐射治疗。顺铂或卡铂最常与其他药剂联合试用，双药疗法总体上产生适中的生存期效益。^4，26-36重点研究ECOG 1594比较了四种不同用药，并证明了与其他三种双药相比吉西他滨与顺铂联合用药具有较长的离进展中位时间(4.5个月，95％的CI 3.7-4.8，p＝0.001)，但未见有总体生存期优势。⁴对于含吉西他滨用药的疗程，中位总体生存期为九个月，1年生存期在各种不同研究中占32-40％。^{28，33-35，37}在一项研究中，一年的无进展生存期(PFS)占14％。³⁴在这些研究中，体能状态2的受试者不超过这些受试者的10-15％，剩余受试者体能状态为0-1。

近来，已表明将贝伐单抗添加到紫杉醇/卡铂可延长IIIB/IV期NSCLC受试者的总体生存期，³⁸并且还评价了与顺铂/吉西他滨联合用药的效果，显示了无进展生存期方面的改善，但并非总体生存期的改善。³⁹然而，贝伐单抗的毒性已在一定程度将其用途限于所选择的NSCLC群体。⁴⁰

含吉西他滨的双药服法的毒性在许多病例中显见，在安全性分布图中突显出血液毒性。据记载3-4级血小板减少症范围从24至56％，并且多达28％的已接受包含顺铂/吉西他滨或卡铂/吉西他滨的受试者报告有3-4级贫血。^{28，33-35，41，42}在描述输血率的研究报告中，在分别用吉西他滨/铂类药物双药治疗的37至41％和6至20％的受试者被记述有RBC输血和血小板输注。^33，34，35未记述使用红细胞生成刺激剂的信息。血液毒性常导致剂量减少或给药延迟，因而如果可以减轻化疗诱发的贫血和/或血小板减少症，则有理由尝试提供更完全的给药。从而，对TPO模拟肽化合物预防或减少接受晚期NSCLC的吉西他滨/顺铂或吉西他滨/卡铂化疗的受试者中出现贫血或血小板减少症的可能性做出评价是合理的。

研究的总体理论基础

基于铂化疗药物(如，卡铂、顺铂)以及含铂药物的化学疗法(如，单独或与吉西他滨组合地服用卡铂和顺铂)被用来治疗不同类型的癌症，并已表明造成了临床上显著的骨髓抑制，导致WBC、RBC以及血小板的降低，从而分别引起中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。

骨髓抑制化疗方案的后果包括贫血和/或血小板减少症，其会造成日常活动因疲劳而受到障碍、需要RBC或血小板输注或用ESA治疗、化疗进度推迟、化疗药物量降低以及可能减少的生存期。

TPO模拟肽化合物的临床前药理研究证明了在预防卡铂或卡铂及吉西他滨诱发贫血和血小板减少症时TPO模拟肽化合物的骨髓保护作用。²³

来自对健康受试者和接受含铂药物化疗的癌症受试者中所作研究的数据与临床前研究中发现的功效、安全性、PK和PD数据相一致。这些研究结果表明TPO模拟肽化合物在预防接受含铂药物化疗癌症受试者的CIA和/或CIT方面应当有效。

目的

评价TPO模拟肽化合物对于预防接受吉西他滨及卡铂或顺铂21天化疗方案的患有非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者的CIA的功效。

评价TPO模拟肽化合物对于预防接受吉西他滨及卡铂或顺铂21天化疗方案的患有NSCLC的受试者的CIT的功效。

评价TPO模拟肽化合物对于接受吉西他滨及卡铂或顺铂的21天化疗方案的患有NSCLC的受试者的安全性、药动学(PK)和药效学(PD)。

评价TPO模拟肽化合物对于接受吉西他滨及卡铂或顺铂的21天化疗方案的患有NSCLC的受试者中对受试者报告的结果(PRO)评估的影响，并进一步验证这些评估。

假设

在接受吉西他滨和卡铂或顺铂21天化疗方案的患有NSCLC的受试者中，与安慰剂相比，TPO模拟肽化合物的共同给药提供较低发生率的2级或更高级别贫血的复合端值或相对于基线(周期1，第1天)在任何化疗周期(第2周期至第6周期)的第一天的a≥2g/dL的血红蛋白下降或贫血救护干预(如，红血球生成刺激剂[ESA]、红血细胞[RBC]输血)的使用。

在接受吉西他滨和卡铂或顺铂21天化疗方案的患有NSCLC的受试者中，与安慰剂相比，TPO模拟肽化合物的共同给药提供较低发生率的2级或更高级别的血小板减少症的复合端值或血小板输注的使用。

研究设计概况

在此项研究中，各受试者的TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量(即，给药溶液量)被计划为在第1和第2周期内固定，然后在必要时基于前一化疗周期第15天的血小板计数在后续周期进行修改，以优化受试者安全性。为了进一步最大化受试者安全性，还将评价各化疗周期第1天各受试者的血红蛋白值，以确定研究药物的剂量是否应该保持或者受试者是否应该被中断研究。TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量将不根据血红蛋白值修改。

研究设计

适宜接受长达6个周期的吉西他滨及卡铂或顺铂21天化疗疗程的患有IIIB或IV期NSCLC的受试者将在其第一化疗周期被招收。

对于各受试者而言，研究将由约24次就诊组成。受试者就诊将会在：筛选(第1次就诊；在第-14天至第-1天期间内)；第1周期至第6周期的第1天、第8天和第15天(第2次就诊至第19次就诊)；以及在研究药物最后剂量施用后的5次复诊：在第30天(第20次就诊)，然后第1周期第1天(即，第1次化疗給药)后的6个月(第21次就诊)、12个月(第22次就诊)、18个月(第23次就诊)以及24个月(第24次就诊)。第22次就诊、第23次就诊和第24次就诊将只需通过电话进行，不需要到调查中心。对各受试者的研究持续时间将为约24个月(从筛选直至最终复诊)。

符合入围标准的受试者将随机地被指定接受TPO模拟肽化合物(n＝74)或安慰剂(n＝74)。在各化疗周期的第1天，在接受化疗前的2小时内，研究药物将以静脉注射方式施用。

在前一研究中，第15天观察到TPO模拟肽化合物对血小板计数的最大影响。因此，为了确保受试者安全，如有必要，将基于前一周期中受试者第15天的血小板计数来调整第2周期至第6周期中TPO模拟肽化合物的剂量。

表11描述了各周期计划施用的TPO模拟肽化合物和安慰剂剂量的概况

表11.第1周期至第6周期的TPO模拟肽化合物和安慰剂剂量的概况

在第2周期第1天，各受试者将接受3.0μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。如果受试者的第1周期第15天血小板计数为＞700,000/μL，并且血小板计数在第2周期的第1天保持＞500,000/μL但＜700,000/μL，则受试者将接受2.5μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。如果在第2周期的第1天血小板计数为＞700,000/μL，则在第2周期中将不给受试者TPO施用模拟肽化合物或安慰剂。

在第3周期至第6周期的第1天，TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量(即，给药溶液量)将根据前一周期中受试者第15天的血小板计数确定。

在第2周期至第5周期中，如果受试者的第15天血小板计数为＞700,000/μL，并且在下一化疗周期的第1天血小板计数保持＞700,000/μL，则在该给定周期将不给受试者TPO施用模拟肽化合物或安慰剂。受试者可以在后续化疗周期被再次给药，如果在该周期的第1天血小板为＜700,000/μL。

为了进一步最大化受试者安全性，还将评价各化疗周期第1天各受试者的血红蛋白值，以确定TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量是否应该保持。具体地讲，如果受试者在任何周期的第1天具有血红蛋白值＞15g/dL或具有相对于基线≥2g/dL的增加，则将不给受试者服用该给定周期的TPO模拟肽化合物。TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量将不根据血红蛋白值进行修改。

表12中给出详细的剂量滴定方案。

表12.第3周期至第6周期的TPO模拟肽化合物剂量滴定方案

对照治疗组(安慰剂)将被用来确立实验室中变化的频率和/强度和/或在没有TPO模拟肽化合物治疗的情况下会伴随化疗和护理治疗标准出现的临床端值和不良事件。

该研究被设计成用于评价在接受吉西他滨与卡铂或顺铂的联合化疗方案的患有IIIB或IV期NSCLC的男性和女性受试者中TPO模拟肽化合物的功效、安全性、PK和PD。

NSCLC群体因贫血发生率高而被选择，在施用铂类药物与吉西他滨组合的条件下，2级或更高级的贫血据报告从38至71％在此背景下3级或更高级的贫血的发生率据报告高达28％(范围从5至28％)，并且在此背景下输血的发生率据报告约为39％。^3，4

在诊断时，大约68％的受试者被发现有IIIB/IV期NSCLC。5年生存期很低(IIIB期8.4％且IV期1.6％)，另外，接受含吉西他滨用药的IIIB/IV期NSCLC受试者的中位总体生存期为9个月。这些受试者的有限的中位生存期也将允许在相对短的时间段内相对于肿瘤进展和总体生存期进行TPO模拟肽化合物安全性的探索评价。

必要时，所有受试者将接受包括救护干预在内的护理治疗标准，以使相对于护理治疗标准各受试者的临床结果被优化。除了其NSCLC护理治疗的标准以外，受试者将被任意安排来接受TPO模拟肽化合物或安慰剂。红细胞生成素连同其他非研究性造血剂例如铁、维生素B、叶酸和红细胞输血一起将被允许作为在化疗周期期间治疗贫血的护理药品的标准。安慰剂治疗将被用来确立实验室变化的频率和强度和/或在没有TPO模拟肽化合物治疗的情况下会出现的临床端值，因此安慰剂剂量群组将使TPO模拟肽化合物治疗的安全性能够被确立。

贫血的复合端值将包括：(1)2级或更高级的贫血(即＜10g/dL的Hb)、或(2)在任何化疗周期(第2周期至第6周期)的第一天相对于基线(第1周期第一天)的a≥2g/dL的血红蛋白下降、或(3)贫血救护干预(如，RBC输血、ESA)使用的发生。复合端值的组成部分根据以下所述选择：ESA使用的当前治疗范例(即，当受试者的血红蛋白接近10g/dL或＜10g/dL时，ESA使用被允许)，相对于基线的a≥2g/dL的Hb下降被视为具有临床意义，并且ESA和RBC输血是被当作临床意义事件接受的贫血救护干预。

每21天进行的吉西他滨以及卡铂或顺铂的化疗方案因其是治疗NSCLC的有效用药而被选择。接受铂类药物疗法的癌症受试者据报告表明在各化疗周期血红蛋白下降约0.5g/dL。据报告这些受试者的治疗周期的中位数为4。因此，预期在4-6个治疗周期期间在非TPO模拟肽化合物治疗组中相对于基线血红蛋白下降大约2至3g/dL。

血小板减少症的复合端值将包括(1)2级或更高级的血小板减少症或(2)血小板输注使用的发生。复合端值的组成部分基于如下所述选择：2级或更高级的血小板减少症(＜75,000/μL血小板计数)与因出血风险可能增大导致的外科手术和化疗治疗推迟相关，血小板输注的使用是用来中止或预防因血小板减少症而出血的临床意义事件。

随机分组将基于铂类药物(即，卡铂或顺铂)化疗以及疾病的阶段(即IIIB期或IV期)而划分，以维持有效药剂组与安慰剂组中的平衡。卡铂和顺铂具有类似的功效分布并被广泛地与吉西他滨一起使用，具体使用取决于各治疗中心的偏好。随机分组将因其不同的毒性分布而根据铂化疗药物来划分。卡铂比顺铂对肾脏损害小且致吐性较小，并且实际上不存在神经毒性和耳毒性。骨髓抑制是卡铂的主要毒性作用。相比之下，顺铂的主要毒性是恶心、呕吐和包括铂后痢疾(post-platinum diarrhea)在内的泛发性胃肠道副作用。水合和剂量分割可减轻顺铂大部分的肾毒性作用。顺铂的神经性影响相对常见，并与施用的累积剂量有关。虽然TPO模拟肽化合物在IIIb和IV期癌症受试者中的安全性和功效上的差异未被预见，但随机分组将按照疾病的阶段来划分，以检测任何可能的差异。

该研究被作为一种自适应剂量试验而设计，以通过最小化血小板计数瞬间升高至大于正常范围而最大化各受试者的安全性。

TPO模拟肽化合物或安慰剂将在化疗前2小时内施用。这种给药定时的根据是临床前研究结果，其表明TPO模拟肽化合物需要在化疗的一天内施用。在受试者化疗前2小时内给药是基于如下的实际考虑选择的：可在化疗之前给予化疗支持护理剂(如，用于最小化恶心和呕吐的止吐剂、用于最小化肾毒性的水合剂)，以及可使因对TPO模拟肽化合物的反应而出现的波动成为最小。各受试者将在从第一周期开始直到6个周期的各化疗周期的第一天接受静脉推注剂量的TPO模拟肽化合物或安慰剂。

在第1周期和第2周期，施用固定剂量的TPO模拟肽化合物或安慰剂(即，给药溶液量)。在第1周期，施用2.5μg/kg剂量的TPO模拟肽化合物或安慰剂。该剂量基于实例2中研究的结果选择，其中施用了范围从1.5-3.0μg/kg的固定剂量。在第2周期的第1天，各受试者接受3.0μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。如果受试者的第1周期第15天的血小板计数为＞700,000/μL，并且在第2周期的第1天血小板计数保持＞500,000/μL但＜700,000/μL，则受试者将接受2.5μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。在第3周期至第6周期，TPO模拟肽化合物和安慰剂的剂量(即，给药溶液量)将基于表11列出的前一化疗周期受试者第15天血小板计数而调整以最大化安全性，特别是对于升高的血小板。在所有周期中，如果在给药当天血小板计数超过700,000μ/L，则不施用TPO模拟肽化合物。在化疗给药后，血小板计数预期在开始恢复前的大约2周内会逐步下降。因此，在存在已知会引起血小板减少症的化疗药物的情况下，在受试者的血小板计数为＜700,000/μL时在各化疗周期第1天施用TPO模拟肽化合物不会被预期为不安全。如果血小板计数在两个连续周期的第一天持续为＞700,000/μL，则将让受试者中断研究来更加确保受试者安全性。

通过使用ESA来升高血红蛋白已导致血栓性血管事件的增加。为了进一步最大化受试者安全性，还将评价各化疗周期第1天各受试者的血红蛋白值，以确定TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量是否应该保持。具体地讲，如果受试者在任何周期的第1天的血红蛋白值为＞15g/dL或具有相对于基线的≥2g/dL的增加，则在该给定周期该受试者将不服用TPO模拟肽化合物。如果两个连续周期的第1天血红蛋白持续在＞15g/dL之上或者具有≥2g/dL的增加，则将让受试者中断研究来更加确保受试者安全性。选择了15g/dL的血红蛋白值，因为其大致是健康群体的正常上限。选择了基线之上(但＜15g/dL)的≥2g/dL的血红蛋白升高，因为其被视为临床意义事件。TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量将不根据血红蛋白值进行修改。

如果受试者不适宜在任何2个连续化疗周期内服用TPO模拟肽化合物，则他将不被认为是可评价的并将被中断研究。对凝血参数(如，PT、aPPT)的频繁监测将进一步评价受试者安全性，必要时受试者可服用低剂量阿斯匹林以给予预防性治疗。

体检、生命体征和ECG评定将作为安全性评价的一部分。另外，将在一年期间内评价抗TPO模拟肽化合物和huTPO的抗体。在最后施用TPO模拟肽化合物或安慰剂后，AE、SAE和同时服用的药物将被收集长达30天。最后施用的TPO模拟肽化合物或安慰剂后30天之外的SAE和AE将不被追踪观察，因为此受试者群体中的疾病进展将使得难以在最后施用的TPO模拟肽化合物后30天以外评价AE与TPO模拟肽化合物的关系。

将根据长达6个月的标准临床实践每两个化疗周期(即6周)或更频繁地进行肿瘤评价。该段时间被认为足以辨别该受试者群体中TPO模拟肽化合物对肿瘤生长有害作用的可能趋势，因为该受试者群体的中位生存期仅为9个月。在6个月评价无进展生存期并在2年期间评价总体生存期，这二者均被视为探索性安全评价。

若干特定的PD参数将被评价。凝血参数(血小板因子4、凝血酶原片段1+2、纤维蛋白裂解产物【D-二聚体】、纤维蛋白原和P-选择素)的测定将评价TPO模拟肽化合物对功能性凝血的作用。纤维蛋白原水平的降低可令人想见对微血管病发展的预防，这也可有助于防止化疗诱发的血小板减少症和贫血。这些凝血指标将使得对因TPO模拟肽化合物治疗导致的伴随有血小板升高增加的血栓性血管事件的任何可能性作出评定成为可能。血小板衍生生长因子-AA(PDGF-AA)和转化生长因子-β1(TGF_β1)的测定将被用来评价骨重塑。造血及血小板生长因子(血清huTPO和huEPO)的测定将确定TPO模拟肽化合物对这些生长因子是否具有任何影响，这些生长因子与血红蛋白和血小板计数端值的维持和控制有关。

将收集PK样本以确定TPO模拟肽化合物的血浆浓度并可能确定PK/PD关系。

将进行受试者报告结果评价以探查TPO模拟肽化合物对受试者日常机能、疲劳和其他相关量度的影响。癌症治疗相关贫血标准功能评价(FACT-An)、简短疲劳评估表(BFI)和总体印象变化量表(GIC)将被用来评估受试者报告结果。

第1周期中2.5μg/kg的起始剂量根据来自癌症受试者中持续研究的结果而选择，所述研究调查了1.5、2.25和3μg/kg的剂量。

与剂量相关的血小板升高是TPO模拟肽化合物的预期药理作用。因此，在较高剂量下可观察到血小板过分升高(超出正常范围)。在持续进行的临床研究中，在1.5和2.25μg/kg剂量下，无受试者出现相对于基线a≥3倍的血小板计数升高。相比之下，在3.0μg/kg剂量下，在第15天左右两名受试者有相对于基线的a≥3倍的血小板计数升高，这两起升高是短暂的，不被视为不良事件。在第二周期中，在施用3.0μg/kg剂量后，观察到高于基线大约2倍的血小板计数升高。这种相对于第一周期中升高的血小板计数升高的幅度降低很可能是因为作为持续化疗结果的累积骨髓抑制。同样在3.0μg/kg剂量下，健康受试者中观察到相对于基线的≥3倍增加的升高血小板计数。因此，作出计划在后续周期中(即第2周期至第6周期)基于前一化疗周期第15天血小板计数来修改各受试者的TPO模拟肽化合物的剂量，所述第15天预期为血小板计数的峰值时间。这将允许安全和有效剂量实现最佳平衡。因此，2.5μg/kg体重的起始剂量认为是适当的。基于研究的结果，可以预期由于持续化疗造成的累积骨髓抑制将观察到相同剂量的TPO模拟肽化合物在后续周期中导致减弱的血小板升高。因此，第二周期中的剂量被计划为3.0μg/kg(除非如之前解释的那样第1周期第15天血小板数据不支持第二周期剂量增加)。

可以预期，由于化疗的累积骨髓毒性在后续周期中可能需要较高剂量的TPO模拟肽化合物来达到与先前周期类似的反应。第3周期至第6周期的剂量滴定范围是2.0至3.5μg/kg。在第15天观察到非常低的血小板计数(即＜50,000/μL)的情况下，被建议3.5μg/kg的最高剂量。

个体受试者停止标准

如果在研究参与期间的任何时候出现下面情况，则个体受试者将被中断研究：

●如果两个连续周期的第1天血小板计数持续为＞700,000/μL

●如果两个连续周期的第1天血红蛋白持续在＞15g/dL之上或者具有≥2g/dL的增加

●受试者由于如下所述的原因而退出

退出研究

受试者会由于下面原因中的任一原因而退出研究：

●导致化疗中断的肿瘤进展

●研究治疗的中断如果受试者在治疗期结束前中断治疗，则应当进行第一次复诊。

●受试者可以被中断研究治疗，如果：

○研究人员认为出于安全性原因(例如不良事件)中断治疗是为了受试者的最大利益。

●个体停止标准：

●如果两个连续周期的第1天血小板计数持续为＞700,000/μL

●如果两个连续周期的第1天血红蛋白持续在＞15g/dL之上或者具有≥2g/dL的增加，则受试者将被中断研究。

●受试者怀孕。

●如果受试者未在任何2个连续化疗周期被给以TPO模拟肽化合物，则该受试者将退出研究。

●死亡

剂量和给药

在各化疗周期的第1天，受试者将在接受化疗前的2小时内接受静脉推注施用的TPO模拟肽化合物或匹配安慰剂(用于注射的0.9％氯化钠)。

在第1周期第1天，各受试者将接受2.5μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。

在第2周期第1天，各受试者将接受3.0μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。如果受试者的第1周期第15天的血小板计数为＞700,000/μL，并且在第2周期第1天血小板计数保持＞500,000/μL但＜700,000/μL，则受试者将接受2.5μg/kg的TPO模拟肽化合物或安慰剂。

在第3周期至第6周期的第1天，TPO模拟肽化合物或安慰剂的剂量(即，给药溶液量)将基于前一周期中受试者第15天的血小板计数。表11中给出了第3周期至第6周期的剂量滴定方案。

吉西他滨、卡铂和顺铂

为了合格需要下面的化疗方案：

●吉西他滨：剂量＝1000至1250mg/m²；各21天化疗周期的第1天和第8天以30分钟输注的方式给药以及，或

●卡铂：剂量＝5至6(卡铂的目标AUC)×(GFR+25)；在各21天化疗周期的第1天施用

或

●顺铂：剂量＝75至80mg/m²；在各21天化疗周期的第1天施用在第1周期(第2次就诊)完成后，必要时每次临床判断的化疗药物量可以根据各调查研究地国家的批准产品标签来修改。

研究评价

概述

表13中汇总了要被收集的各受试者的大致血量。

血样将从静脉套管或通过直接静脉穿刺收集。如果用留置套管进行血样收集，则在每次样本借助套管取出时丢弃少量的血液(即，不超过1mL)。

表13.每个受试者的大致采集血量

第2次就诊至第19次就诊：双盲治疗阶段

在长达6个周期(第1周期至第6周期)内，受试者将在各21天化疗周期的第1天、第8天和第15天的上午来到调查中心。

第2次就诊、第5次就诊、第8次就诊、第11次就诊、第14次就诊和第17次就诊对应于各化疗周期(第1周期至第6周期)的第1天。

第3次就诊、第6次就诊、第9次就诊、第12次就诊、第15次就诊和第18次就诊对应于各化疗周期(第1周期至第6周期)的第8天。这些就诊中的每一次可以在+/-2天内进行。

第4次就诊、第7次就诊、第10次就诊、第13次就诊、第16次就诊和第19次就诊对应于各化疗周期(第1周期至第6周期)的第15天。这些就诊中的每一次可以在+/-2天内进行。

前剂量被限定在研究药物给药的2小时内。用作前剂量的药动学样本应当尽量接近给药时间服用。第2次就诊的前剂量结果将被视为用于统计分析的受试者的基线值。

功效

评价及标准

主要

主要功效评价将会是TPO模拟肽化合物与安慰剂之间在2级或更高等级贫血的复合端值处或任何化疗周期(第2周期至第6周期)第一天相对于基线(第1周期，第1天)a≥2g/dL的血红蛋白下降或贫血救护干预使用的发生率差值。

血红蛋白以及ESA和RBC输注的使用将为用来评价主要功效端值的标准。这些参数也将是安全性评价的一部分。

贫血将基于不良事件的通用术语标准(CTCAE)分级：3.0版。

⁵⁵血红蛋白的CTCAE 3.0版标准可见附件1。

次要

次要功效端值为：

●TPO模拟肽化合物OUND和安慰剂之间在2级或更高级的血小板减少症或血小板输注使用的复合端值发生率上的差值。

●TPO模拟肽化合物和安慰剂之间在贫血和血小板减少症的复合端值的各单独组成部分的发生率上的差值。

血红蛋白、血小板计数、ESA的使用以及RBC和血小板输注的使用将为用来评价次要功效端值的标准。这些参数也将是安全性评价的一部分。

血小板减少症和贫血将基于不良事件的通用术语标准(CTCAE)进行分级3.0版。⁵⁵

药动学评价

将收集1mL的静脉血样，用以确定TPO模拟肽化合物血浆浓度。

药动学参数

将确定各样本时点的个体血浆浓度数据。

药效学评价

将进行下面的PD评价：

●凝血参数：纤维蛋白原、血小板因子4(PF4)、凝血酶原片段1+2(PF1+2)、纤维蛋白原降解产物(D-二聚体)以及P-选择素。这些参数也将是安全性评价。

●骨重塑标记：血小板衍生生长因子-AA(PDGF-AA)和转化生长因子-β1(TGF_β1)。这些参数也将是安全性评价。

●人类生长因子：血清本土人血小板生成素(huTPO)和红细胞生成素(huEPO)浓度。

实验室测试

收集用于血清化学、血液学、凝血的静脉血样以及用于尿分析的随机尿样。若干项实验室测试(例如血红蛋白、血小板计数)也将用作功效评价。

血液学

血红蛋白

血细胞比容

血小板计数

红细胞计数

网织红细胞百分比

差示白细胞计数

红细胞指数(MCHC、MCV、MCH、RDW)

尿分板-沉淀物(只有当试纸异常时才进行)

如果试纸结果异常，则将使用流式细胞计数法来测量沉淀物。如果试纸与流式细胞计数结果之间存在不一致性，则将在显微镜下检查沉淀物。

红细胞结晶

白细胞脱落物

上皮细胞细菌

其他

铁叶酸盐

B₁₂ TIBC

铁蛋白

抗体形成

将获得静脉血样以确定抗huTPO和TPO模拟肽化合物的抗体滴度。将分析血清。

肿瘤反应评估

将进行肿瘤评估并按照RECIST标准进行评价。^43，44

贯穿整个研究，必须使用筛选时肿瘤评估的相同方法(例如CT、MRI)。

无进展生存期

肿瘤反应评估将允许在6个月内评价无进展生存期。

(对所有随机选择的受试者计算的)无进展生存期(PFS)被定义为从随机分组直至首次文件证明疾病进展的时间。在没有报告先前进展情况下死亡的受试者将被视为在其死亡日期出现进展。未出现进展或死亡的受试者将在其最后的肿瘤评估日期进行检查(即从首次施用研究药物起的6个月)。

总体生存期

(对所有随机选择的受试者计算的)总体生存期被定义为首次给药的日期直至被文件证明死亡的时间。总体生存期将在从首次施用研究药物起的24个月期间进行评估。未死亡的受试者将在最后复诊日被检查。

其他安全性评价

在整个研究中以下内容将被评价：

●贫血或血小板减少症的救护干预使用的发生

●化疗中给药延迟或剂量减少的发生

●研究药物剂量的过程中剂量减少的发生

●血栓性血管事件(TVE)的发生

癌症治疗相关贫血标准功能评价(FACT-An)

癌症治疗相关贫血标准功能评价(FACT-An)为47项的受试者报告的结果测量，开发该测量以评估患癌症人群中疲劳和贫血相关关系。FACT-An包括由身体、机能、情绪和社会/家庭幸福等次级量表(27项)组成的FACT-General(FACT-G)以及由疲劳(13项)和非疲劳(7项)组成的贫血次级量表。^49，50 FACT项目在范围从0“完全没有”至4＝“非常多”的李克特氏五点量表上评定。较高的分数代表更好的健康状态或不太严重的症状。FACT-An分数已表明其与接受化疗的受试者中的血红蛋白水平相关。⁴⁸

简短疲劳评估表(BFI)

BFI与经受治疗或疾病相关的贫血的患癌症受试者一起编制并验证。⁵¹

BFI包括将疲劳程度(疲倦、疲惫)分为“现在”、“在最近24小时内通常疲劳水平”和“在最近24小时内严重疲劳水平”的3项。另外6项评估疲劳干扰一般活动、情绪、步行能力、正常工作、人际关系以及生活乐趣的程度。各项包括范围从0(没有疲劳或干扰)至10(非常疲劳或完全干扰)的11分数字评定量表。

总体印象变化量表(GIC)

为了进一步验证BFI，受试者将被要求提供使用单项测量对其疲劳总体印象变化的评估。包括该测量的目的在于将BFI中所观察到的变化与受试者对疲劳变化的感知相关联。具体地讲，这将会有助于评价BFI中所观察到的变化的反应性和临床上的意义。

数据分析

功效分析

功效分析将对所有接受至少一次TPO模拟肽化合物或安慰剂的受试者并通过至少一次功效评估进行。

主要

主要效力评价将会是TPO模拟肽化合物与安慰剂之间的在2级或更高级别贫血复合端值处或任何化疗周期(第2周期至第6周期)第一天相对于基线(第1周期，第1天)的a≥2g/dL血红蛋白下降或贫血救护干预使用的发生率差值。

为了说明追踪观察中的可能差异，有效药剂组和安慰剂组的复合端值发生率将用标准差的格林伍德公式(Greenwood formula)估计通过卡普兰-迈耶方法进行评价。在发生率差异上将设置90％(双侧)的置信区间。作为附加的敏感度分析，到达复合端值的时间也将用根据Cox回归模型的相对危险度估计进行评价，将基线血红蛋白水平(第2次就诊的前剂量)作为协变量并将疾病阶段和铂化疗方案作为模型中的因素。

次要

次要功效评价为：

●TPO模拟肽化合物和安慰剂之间在2级或更高级的血小板减少症或血小板输注使用的复合端值发生率上的差异。

●TPO模拟肽化合物和安慰剂之间在贫血和血小板减少症的复合端值中各单独组成部分的发生率上的差异。

关于血小板减少症(2级或更高级的血小板减少症或血小板输注的使用)的复合端值发生率的次要功效评价将如以上主要功效评价所描述地进行分析。

贫血和血小板减少症的复合端值的各组成部分也将以类似方式进行评价。

药动学

将针对每次治疗具有可用血药浓度的所有受试者列出数据。在定量限(LOQ)之下的所有浓度或丢失数据将在浓度数据列表中如实标示。LOQ之下的浓度在统计摘要中将被处理为零。排除在分析之外的所有受试者和样本将被清楚记录在研究报告中。

所有接受至少一剂活性TPO模拟肽化合物的受试者的数据将包括在药动学分析内。将对每一剂生成浓度数据的描述统计(包括均值、中位值、标准差和变异系数)。

药效学分析

药效学分析将通过至少一次药效学评估对所有接受至少一剂TPO模拟肽化合物或安慰剂的受试者进行。将对所有的药效学参数生成统计摘要。

药动学/药效学分析

其中将绘制适当的血浆和血液浓度以及对应的药效学量度，以评价其关系。

TPO模拟肽化合物信息

TPO模拟肽化合物的物理描述

强度： 2.0mg/mL溶液，复原后

剂型：静脉注射溶液

安慰剂：用于注射的静脉注射0.9％生理盐水

TPO模拟肽化合物将作为用于复原的冻干粉提供(复原后2.0mg/mL溶液)冻干粉(5mg聚乙二醇化肽)为单次使用的3或4mL玻璃小瓶。

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附件1

用不良事件的通用术语标准(3.0版)对血红蛋白及血小板计数作的评估

Claims

1.一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者的血液病的方法，包括：

在所述癌症治疗执行前后的特定时段内施用TPO模拟肽化合物，

其中所述TPO模拟肽化合物具有以下结构：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述特定时段在所述癌症治疗的所述执行的两小时内。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述特定时段在所述癌症治疗的所述执行前的两小时内。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述血液病是化疗诱发的贫血。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述血液病是化疗诱发的血小板减少症。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗是施用化疗药物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化疗药物是铂类化疗药物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述铂类化疗药物选自由卡铂和顺铂组成的组。

9.一种用于治疗和/或预防经受癌症治疗的受试者的血液病的方法，包括：

确定所述受试者的血液学参数；以及

施用一剂所述TPO模拟肽化合物，所述剂量取决于所述血液学参数的值，

其中所述TPO模拟肽化合物具有以下结构：

10.根据权利要求9所述的方法，包括：

在所述癌症治疗前，在所述癌症治疗周期的第1天确定所述血液学参数。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述血液学参数是血红蛋白值。

12.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述受试者在任何治疗周期的第1天具有＞15g/dl的血红蛋白值，则所述受试者在该周期不被施用所述TPO模拟肽化合物。

13.根据权利要求11所述的方法，包括在所述癌症治疗的第一周期的第1天及之前确定所述血液学参数，以确定所述血液学参数的基线值；

在所述癌症治疗执行前后的规定时段内施用TPO模拟肽化合物；以及

在所述癌症治疗的后一周期的第一天及之前确定所述血液学参数；

其中如果所述受试者在任何治疗周期的第一天具有相对于基线的≥2g/dl的血红蛋白值的增加，则所述受试者在该周期不被施用所述TPO模拟肽化合物。

14.根据权利要求9所述的方法，其中所述血液学参数是血小板计数。

15.根据权利要求14所述的方法，包括：

在施用所述TPO模拟肽化合物后的第15天确定所述血液学参数；

在所述癌症治疗的后一周期的第1天及之前确定所述血液学参数；以及

基于所述第15天和所述第1天的血液学参数，确定所述癌症治疗的所述后一周期的所述TPO模拟肽化合物的剂量。

16.根据权利要求15所述的方法，其中如果在施用所述TPO模拟肽化合物后的所述第15天的所述血小板计数为＞700,000/μL，并且在癌症治疗的所述后一周期的所述第1天的所述血小板计数为＞500,000/μL但＜700,000/μL，则在癌症治疗的所述后一周期中所述受试者被施用所述TPO模拟肽化合物。

17.根据权利要求15所述的方法，其中与施用到在施用所述TPO模拟肽化合物后的所述第15天具有＜700,000/μL的血小板计数的病人的所述TPO模拟肽化合物的量相比，被施用的所述TPO模拟肽化合物的所述量减少。

18.根据权利要求15所述的方法，其中如果在施用所述TPO模拟肽化合物后的所述第15天的所述血小板计数为＞700,000/μL，并且在治疗的所述后一周期的所述第1天的所述血小板计数为＞700,000/μL，则在治疗的所述后一周期中所述受试者不被施用所述TPO模拟肽化合物。

19.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者经历六个治疗周期，并且其中所述TPO模拟肽化合物被以如下方式施用：

周期 TPO模拟肽化合物剂量(μg/kg)

1 2.5

2 3.0

3 2.0至3.5

4 2.0至3.5

5 2.0至3.5

6 2.0至3.5。

20.根据权利要求19所述的方法，其中如果在所述第一治疗周期的所述第15天的所述血小板计数为＞700,000/μL，并且在所述第二治疗周期的所述第一天的所述血小板计数保持＞500,000/μL但＜700,000/μL，则所述受试者被施用2.5μg/kg的所述TPO模拟肽化合物。

21.根据权利要求19所述的方法，其中在第三治疗周期直至第六治疗周期的期间，所述TPO模拟肽化合物以如下方式施用：

22.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗是施用化疗药物。

23.根据权利要求9所述的方法，其中所述化疗药物是铂类化疗药物。

24.根据权利要求9所述的方法，其中所述铂类化疗药物选自由卡铂和顺铂组成的组。