NO341965B1 - Benzimidazolmodulatorer av VR1 - Google Patents

Benzimidazolmodulatorer av VR1 Download PDF

Info

Publication number
NO341965B1
NO341965B1 NO20085031A NO20085031A NO341965B1 NO 341965 B1 NO341965 B1 NO 341965B1 NO 20085031 A NO20085031 A NO 20085031A NO 20085031 A NO20085031 A NO 20085031A NO 341965 B1 NO341965 B1 NO 341965B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
benzimidazol
vinyl
trifluoromethyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
NO20085031A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20085031L (no
Inventor
Wenxi Pan
Scott L Dax
Raul L Calvo
Mark R Player
William H Parsons
Michael Brandt
Sharmila Patel
Jian Liu
Wing S Cheung
Michele C Jetter
Yu-Kai Lee
Mark A Youngman
Kenneth M Wells
Derek A Beauchamp
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20085031L publication Critical patent/NO20085031L/no
Publication of NO341965B1 publication Critical patent/NO341965B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår forbindelser med formelen (I): til farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser og fremgangsmåter for behandling ved anvendelse av dem.

Description

(12) PATENT
(11) 341965 (13) B1
(19) NO
<NORGE>(51) Int Cl.
C07D 235/08 (2006.01)
A61K 31/4184 (2006.01)
Patentstyret
(21) Søknadsnr 20085031 (86) Int.inng.dag og 2007.04.17
søknadsnr PCT/US2007/066748
(22) Inng.dag 2008.12.02 (85) Videreføringsdag 2008.12.02
(24) Løpedag 2007.04.17 (30) Prioritet 2006.05.03, US, 60/797,504
(41) Alm.tilgj 2009.01.06
(45) Meddelt 2018.03.05
(73) Innehaver Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, BE-2340 BEERSE, Belgia
(72) Oppfinner Wenxi Pan, 140 Messner Lane, US-PA19343 GLENMOORE, USA
Scott L Dax, 3 Quail Drive, US-PA19350 LANDENBERG, USA
Raul L Calvo, 72 Orchard Court, US-PA09468 ROYERSFORD, USA
Mark R Player, 80 Page Lane, US-PA19460 PHOENIXVILLE, USA
William H Parsons, 29 Grayson Drive, US-NJ08502 BELLE MEAD, USA
Michael Brandt, 16 Lenape Road, US-NJ08822 FLEMINGTON, USA
Sharmila Patel, 2267 Sunrise Way, US-PA18929 JAMISON, USA
Jian Liu, 54 Heron Court, US-NJ07726 MANALAPAN, USA
Wing S Cheung, 7-14 Wuail Ridge Drive, US-NJ08536 PLAINSBORO, USA
Michele C Jetter, 3036 Brambling Lane, US-PA19403 NORRISTOWN, USA
Yu-kai Lee, PO Box 918, US-PA19341 EXTON, USA
Mark A Youngman, 675 East Street Road #1218, US-PA18974 WARMINSTER, USA
Kenneth M Wells, 12 Norz Drive, US-NJ08844 HILLSBOROUGH, USA
Derek A Beauchamp, 14307 Crystal Ridge Drive, US-NJ07069 WATCHUNG, USA
(74) Fullmektig ZACCO NORWAY AS, Postboks 2003 Vika, 0125 OSLO, Norge
(54) Benevnelse Benzimidazolmodulatorer av VR1
(56) Anførte
publikasjoner WO 2004063169 A1, WALPOLE C S J ET AL, "THE DISCOVERY OF CAPSAZEPINE, THE FIRST COMPETITIVE ANTOGONIST OF THE SENSORY NEURON EXCITANTS CAPSAICIN AND RESINIFERATOXIN", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, (19940624), vol.37, no.13, ISSN 0022-2623, pages 1942 - 1954, RAMI H K ET AL, "The therapeutic potential of TRPV1 (VR1) antagonists: clinical answ ers await", DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, ELSEVIER, (200409), vol.1, no.1, ISSN 1740-6773, pages 97 -104
(57) Sammendrag
Oppfinnelsen angår forbindelser med formelen (I):
til farmasøytiske sammensetninger som
inneholder slike forbindelser og fremgangsmåter
for behandling ved anvendelse av dem.
Skadelige kjemikalier, termisk og mekanisk stimuli eksisterer perifere nerveender til smådiameter sensoriske neuroer (nociseptorer) avledet fra sensorisk ganglia (for eksempel dorsalrot, nodose og trigeminal ganglia) og initerer signaler som oppleves som smerte. Slike nociseptive neuroner (det vil si nociseptorer) er kritiske for deteksjon av skadelig eller potensielt skadelig stimuli (for eksempel skadelig termisk, kjemisk og/eller mekanisk) som oppstår av forandringer i det ekstracellulære miljøet iløpet av inflammasjon, iskemiske eller andre trautmatiske tilstander og som forårsaker eller har potensiale til å forårsake vevsskade (Wall, P. D., and Melzack, R., Tekstbook of Pain, 1994, New York: Churchill Livingstone).
Nociseptorer transduserer skadelig stimuli til membran depolarisering som fører til et virkningspotensiale, dets etterfølgende ledning til CNS og til slutt til persepsjon av smerte, ubehag, etc. så vel som visse responser dertil. På det molekylære nivået blir nocisepsjon utført ved ionekanaler og/eller reseptorer. Planteavledede vaniloidforbindelser (for eksempel kapsaicin og resiniferatoksin) er kjent for selektivt å depolarisere nociseptorer og frembringe opplevelse av brennende smerte: opplevelsen som typisk frembringes av kapsaisininneholdende chili. Derfor etterligner kapsaisin virkningen til den fysiologiske/endogene stimulien som aktiverer den "nociseptive reaksjonsveien. Nylige fremskritt i smerte i biologi har identifisert en reseptor, kalt VR1 (a.k.a. kapsaisinreseptor eller TRPV1) for vanilloider, protoner og skadelig varme. På grunn av at nociseptorer er drivere til uønsket smerte og inflammatoriske tilstander hos mennesker og dyr er modulering av deres funksjon en holdbar strategi for lindrende og andre analgetiske behandlinger.
Forbindelser som er modulatorer (konkurrerende og ikke-konkurrerende agonister eller antagonister [med hensyn til kapsaicin og/eller dens gjenkjenningssete] og allosteriske modulatorer) ved VR1 har bredt terapeutisk potensiale, som demonstreres ved den kliniske anvendeligheten til markedsførte VR1-målrettede farmasøytiske midler eller effektivietetn til VR1-modulatorer i dyremodeller for sykdom. Videre er det kjent at agonistmodulatorer av VR1 kan fremvise klinisk anvendelighet som avledes fra deres agonistegenskaper, i seg selv, og/eller fra deres evne til å gi en agonistmediert desensitisering, som indirekte vil bli manifistert som en funksjonell antagonist.
Tilsvarende kan antagonistmodulatorer fremvise direkte antagonist (konkurrerende eller ikke-konkurrerende) sluttegenskaper og/eller indirekte antagonistegenskaper via den ovenfor nevnte desensitiseringsmekanismen. Det er videre kjent at positive og negative allosteriske modulatorer kan gi en hvilken som helst aller alle de ovenfor nevnte funksjonelle konsekvensene og kan som sådan også ha klinisk anvendelse. Følgelig angår foreliggende oppfinnelse hver av disse typene modulatorer.
Den effektive anvendelsen av VR1-agonister har blitt demonstrert i inflammatoriske, neuropatiske og viserale smertetilstander. I en eksperimentell human smertemodell reduserte dermal kapsaicinbehandling smerten forårsaket av intradermal injeksjon av en syreløsning (Bianco, E. D.; Geppetti, P.; Zippi, P.; Isolani, D.; Magini, B.; Cappugi, P. Brit J of Clin Pharmacol 1996, 41, 1-6), som viser fordelen ved VR1-agonisten ved behandling av inflammatorisk smerte. En særlig rolle for VR1-agonister har blitt vist i inflammasjon og inflammatorisk smerte: for eksempel hindret resiniferatoksin inflammatorisk hypersensitivitet og øeminduksjon ved carrageenan (Kissin, I.; Bright, C. A.; Bradley, E. L., Jr. Anesth Analg 2002, 94, 1253-1258).
I tillegg er capsaisininneholdende kremer (for eksempel Axcain<®>og Lidocare<®>) markedsført for dermal lindring av smerte relatert til diabetisk neuropati og postherpetisk neuralgi, indikativt for anvendeligheten av VR1-agonister ved behandling av neuropatiske smertetilstander. Videre har slike kremer blitt vist å redusere postkirurgisk neuropatisk smerte (Ellison, N., Loprinzi, C.L., Kugler, J., Hatfield, A.K., Miser, A., Sloan, J.A., Wender, D.B., Rowland, K.M., Molina, R., Cascino, T.L., Vukov, A.M., Dhaliwal, H.S. og Ghosh, C. J. Clin. Oncol. 15:2974-2980, 1997). Hos kreftpasienter ble kapsaicin innbefattet i en karamellaktig vehikkel vist vesentlig å redusere oral mukosititsmerte forårsaket av kjemoterapi og strålebehandling (Berger, A., Henderson, M., Naadoolman, W., Duffy, V., Cooper, D., Saberski, L. og Bartoshuk, L. J. Pain Sympt. Mgmt 10:243-248, 1995.
VR1 spiller også en rolle i fysiologien til blæretømming. VR1 uttrykkes av blæresensoriske neuroner, hvor den modulerer blærerespons på væskefylling. VR1-agonisten resiniferatoksin desensitiserer blæreafferenter på en doseavhengig måte (Avelino, A.; Cruz, F.; Coimbra, A. Eur. J Pharmacol.1999, 378, 17-22), som støtter dens anvendelighet for behandling av overaktiv blære (Chancellor, M. B.; De Groat, W. C. J. Urol. (Baltimore) 1999, 162, 3-11). Helt klart inhiberte intravesikulær administrasjon av kapsaicin eller resiniferatoksin blærekontraksjon både hos normale og ryggradskadede pasienter (Komiyama, I.; Igawa, Y.; Ishizuka, O.; Nishizawa, O.;
Andersson, K.-E. J. Urol. (Baltimore) 1999, 161, 314-319), indikativ for anvendeligheten av VR1-agonister hos nerveskadede inkontinenspasienter.
Effektiviteten til kapsaicin eller resinoferatoksinbehandling på inkontinens hos ryggradskadede pasienter ble bekreftet i en klinisk studie (de Seze, M.; Wiart, L.; de Seze, M.-P.; Soyeur, L.; Dosque, J.-P.; Blajezewski, S.; Moore, N.; Brochet, B.;
Mazaux, J.-M.; Barat, M.; Joseph, P.-A. Journal of Urology (Hagerstown, MD, U.S.A.) 2003, 171, 251-255).
Effektiviteten til VR1-agonister når det gjelder reduksjon av hevet blodtrykk foreslås ved kapsaicinreduksjon i blodtrykk hos SHR- og WKY-rotter (Li, J.; Kaminski, N. E.; Wang, D. H. Hypertension 2003, 41, 757-762.). Kapsaicin var også gastrobeskyttende med hensyn til gastriske antral ulcere (Yamamoto, H.; Horie, S.; Uchida, M.; Tsuchiya, S.; Murayama, T.; Watanabe, K. Eur. J. Pharmacol.2001, 432, 203-210).
VR1-antagonister kan også være anvendelige ved behandling av inflammatorisk, neuropatisk og viseral smerte. For eksempel har den terapeutiske anvendeligheten av VR1-antagonister blitt demonstrert i viserale inflammatoriske tilstander. VR1 heves i koloniske nervefibere hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, og VR1-antagonister lindrer smerte og dysmotilitet (Yiangou, Y.; Facer, P.; Dyer, N. H.; Chan, C. L.; Knowles, C.; Williams, N. S.; Anand, P. Lancet 2001, 357, 1338-1339).
Intestinal inflammasjon indusert ved toksin A eller dekstran sulfatnatrium i gnagere ble attinuert med VR1-antagonister (McVey, D. C.; Schmid, P. C.; Schmid, H. H. O.; Vigna, S. R. J. Pharmacol. Eksp. Ther.2003, 304, 713-722). I tillegg reduserte en syntetisk VR1-antagonist colitsykdomsskår ved flere viktige resultater, som inkluderer makroskopisk skade, mikriskopisk epitelskade, myeloperoksidasenivåer og diaréskår, som sterkt støtter den terapeutiske anvendelsen av VR1-antagonister ved inflammatoriske tarmsykdommer (Kimball, E. S.; Wallace, N. H.; Schneider, C. R.; D'Andrea, M. R.; Hornby, P. J. Neurogasteroenterology 2004, 16, 811-818). VR1-antagonistene kapsazepin og BCTC reverserte mekanisk hyperalgesi i modeller med inflammatorisk og neuropatisk smerte hos marsvin (Walker, K. M.; Urban, L.;
Medhurst, S. J.; Patel, S.; Panesar, M.; Foks, A. J.; McIntyre, P. J. Pharmacol. Eksp. Ther. 2003, 304, 56-62) and rats (Pomonis, J. D.; Harrison, J. E.; Mark, L.; Bristol, D. R.; Valenzano, K. J.; Walker, K. J. Pharmacol. Eksp. Ther.2003, 306, 387-393).
LPS-indusert feber ble attenuert på VR1 utslagsmus (Lida, T.; Shimizu, I.; Nealen, M. L.; Campbell, A.; Caterina, M. Neurosci. Lett.2005, 378, 28-33). VR1 agonistinduserte hevelser i kjernekroppstemperatur ble undertrykt av kapsaicin, indikativt for anvendeligheten av VR1-antagonister ved behandling av pyresi (Ohnluki, K.;
Haramizu, S.; Watanabe, T.; Yazawa, S.; Fushiki, T. J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo) 2001, 47, 295-298).
VR1-agonister modulerte også kroppstemperatur og feber. Hos fritte, rotte og mus induserte administrasjon av resiniferatoksin hypotermi (Woods, A. J.; Stock, M. J.; Gupta, A. N.; Wong, T. T. L.; Andrews, P. L. R. Eur. J. Pharmacol. 1994, 264, 125-133). I tillegg forekom fase I av LPS (lipopolysakkarid)-indusert feber ikke sted hos dyr desensitisert med lave intraperitoneale doser av kapsaicin (Romanovsky, A. A. Frontiers in Bioscience 2004, 9, 494-504).
Det terapeutiske potensiale til VR1-antagonister i inflammatorisk bronkiale tilstander ble demonstrert ved funnene av at de antagoniserer kapsaicin- og syreindusert bronkokonstriksjon (Nault, M. A.; Vincent, S. G.; Fisher, J. T. J. Physiol.1999, 515, 567-578). Relaterte funn demonstrerer at VR1-antagonisten capsazepin attenuerer anandamidindusert hoste hos marsvin (Jia, Y.; McLeod, R. L.; Wang, X.; Parra, L. E.; Egan, R. W.; Hey, J. A. Brit. J. Pharmacol.2002, 137, 831-836).
VR1-antagonisten capsazepin ble demonstrert signifikant ved å redusere angstlignende oppførsel hos rotter ved anvendelse av den hevede plusslabyrinten (Kasckow, J.W.; Mulchahey, J.J.; Geracioti, T.D. Jr. Progress in Neuro-Psychopharmacol. and Biological Psychiatry 2004, 28, 291-295). Således kan VR1-antagonister ha anvendelighet ved behandling av angst, panikkforstyrrelser, fobier eller andre ikke-adaptive stressresponser.
US patent 6,299,796B1 beskriver elektroluminisenselementer som innbefatter enheter med formelen:
Således er det et behov for potente modulatorer av VR1, og særlig for nye benzimidazolforbindelser som fremviser potent bindingsaffinitet for den humane og rotte VR1 ionekanalen. Det er også et behov for nye benzimidazolforbindelser som virker som potente funksjonelle antagonister og/eller agonister på den humane og rotte VR1 ionekanalen. Til slutt er det et behov for nye benzimidazolr som binder med høy affinitet VR1 og også virker som potente funksjonelle antagonister til den humane og rotte VR1 ionekanalen.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel (I):
og en form derav, hvor R1, R2, R3a, R3b, R4, p, q, r, L og A1er som definert heri, og deres anvendelse som potente modulatorer av VR1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelsen angår også en forbindelse med formel (I), for terapeutisk behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) og salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I):
og en form derav, hvori:
de stiplede linjene mellom posisjon 1, 2 og 3 i formel (I) indikerer posisjonene til en tautomer dobbeltbinding, hvori, når en dobbeltbinding dannes mellom posisjonene 1 og 2, da er R3btilstede, og
hvori, når en dobbeltbinding dannes mellom posisjoner 2 og 3, da er R3atilstede;
p er 1 eller 2;
q er 0 eller 1;
r er 0, 1, 2 eller 3;
L er C1-3alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl eller cyklopropyl;
A1er valgt fra gruppen bestående av fenyl, bifenyl, naftyl, pyridinyl, kinolinyl og indol;
R1er hver valgt fra gruppen bestående av hydroksy, cyano, halogen, formyl, karboksy, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, C1-6alkoksy, haloC1-6alkoksy, C1-6alkylkarbonyl,
C1-6alkoksykarbonyl, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfonyl, C3-8cykloalkyl,
C3-8cykloalkyl-C1-4alkyl, C3-8cykloalkyl-C1-4alkoksy, C3-8cykloalkyl-oksy, amino, (C1-6alkyl)1-2amino, (C3-8cykloalkyl)1-2amino, (C3-8cykloalkyl-C1-4alkyl)1-2amino, aminokarbonyl, (C1-6alkyl)1-2aminokarbonyl, C1-6alkylkarbonylamino,
C1-6alkoksykarbonylamino, aminokarbonylamino, (C1-6alkyl)1-2aminokarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C1-6alkylsulfinylamino, aminosulfonyl,
(C1-4alkyl)1-2aminosulfonyl, aminosulfonylamino og (C1-6alkyl)1-2aminosulfonylamino,
hvori alkyl eventuelt er substituert med C1-8alkoksy, amino, (C1-4alkyl)1-2amino, C1-6alkylkarbonylamino, C1-6alkoksykarbonylamino, aminokarbonylamino,
(C1-6alkyl)1-2aminokarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino, aminosulfonylamino, (C1-6alkyl)1-2aminosulfonylamino hydroksy og fenyl,
hvori fenyl eventuelt er substituert med en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, nitro, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkyltio og C1-6alkylsulfonyl, og
hvori, hvert tilfelle av alkyl og alkoksy eventuelt er perfluorert;
R2er valgt fra gruppen bestående av halogen, C1-4alkyl, C1-4alkoksy, C1-4alkylsulfonyl, nitro, amino, (C1-4alkyl)1-2amino og cyano,
hvori hvert tilfelle av alkyl og alkoksy eventuelt er perfluorert;
R3aog R3ber hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen og eventuelt perfluorert C1-4alkyl; og
R4er hver valgt fra gruppen bestående av halogen, nitro, cyano, karboksy, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoksy, C1-6alkoksy-C1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, C1-6alkyltio, haloC1-6alkyltio, C1-6alkylsulfonyl, haloC1-6alkylsulfonyl, C3-8cykloalkyl, C3-8cykloalkyl-C1-4alkyl, C3-8cykloalkyl-C1-4alkoksy, C3-8cykloalkyl-oksy, amino, (C1-6alkyl)1-2amino, (C3-8cykloalkyl)1-2amino, (C3-8cykloalkyl-C1-4alkyl)1-2amino, aminokarbonyl, (C1-6alkyl)1-2aminokarbonyl, C1-6alkylkarbonylamino,
C1-6alkoksykarbonylamino, aminokarbonylamino, (C1-6alkyl)1-2aminokarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino, haloC1-6alkylsulfonylamino, C1-6alkylsulfinylamino, aminosulfonyl og (C1-4alkyl)1-2aminosulfonyl,
hvori hvert tilfelle av alkyl eventuelt er substituert med en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-8alkoksy, amino, (C1-4alkyl)1-2amino, C1-6alkylkarbonylamino, C1-6alkoksykarbonylamino, aminokarbonylamino,
(C1-6alkyl)1-2aminokarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino, okso og hydroksy, og
hvori, hvert tilfelle av alkyl og alkoksy eventuelt er perfluorert,
eller et farmaøytisk akseptabelt salt derav.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori q er 0.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori A1er valgt fra gruppen bestående av fenyl, bifenyl, naftyl, kinolinyl og indol.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori
R1er hver valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, formyl, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoksy, C1-6alkylkarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfonyl, amino, aminokarbonyl, C1-6alkylkarbonylamino,
C1-6alkoksykarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino, aminosulfonyl,
(C1-4alkyl)1-2aminosulfonyl og aminosulfonylamino,
hvori alkyl eventuelt er substituert med amino, (C1-4alkyl)1-2amino, aminosulfonylamino or hydroksy, og hvori, alkyl eventuelt er perfluorert.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori R2er valgt fra gruppen bestående av halogen og C1-4alkyl, hvori alkyl eventuelt er perfluorert.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori R3aog R3bhver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1-4alkyl.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori R4er hver valgt fra gruppen bestående av halogen, karboksy, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoksy, C1-6alkylkarbonyl, haloC1-6alkyltio, C1-6alkylsulfonyl, haloC1-6alkylsulfonyl, (C1-6alkyl)1-2amino,
(C1-6alkyl)1-2aminokarbonyl, C1-6alkylkarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino og haloC1-6alkylsulfonylamino, hvori alkyl og alkoksy eventuelt er perfluorert.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) eller en form derav, hvori
p er 1 eller 2;
q er 0;
r er 0, 1, 2 eller 3;
L er C1-3alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl eller cyklopropyl;
A1er valgt fra gruppen bestående av fenyl, bifenyl, naftyl, kinolinyl og indol;
R1er hver valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, formyl, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoksy, C1-6alkylkarbonyl, C1-6alkoksykarbonyl, C1-6alkyltio, C1-6alkylsulfonyl, amino, aminokarbonyl, C1-6alkylkarbonylamino,
C1-6alkoksykarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino, aminosulfonyl,
(C1-4alkyl)1-2aminosulfonyl and aminosulfonylamino,
hvori alkyl eventuelt er substituert med amino, (C1-4alkyl)1-2amino, aminosulfonylamino or hydroksy og hvori, alkyl eventuelt er perfluorinert;
R2er valgt fra gruppen bestående av halogen og C1-4alkyl, hvori alkyl eventuelt er perfluorert;
R3aog R3ber hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C1-4alkyl; og
R4er hver valgt fra gruppen bestående av halogen, karboksy, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, haloC1-6alkyl, haloC1-6alkoksy, C1-6alkylkarbonyl, haloC1-6alkyltio, C1-6alkylsulfonyl, haloC1-6alkylsulfonyl, (C1-6alkyl)1-2amino, (C1-6alkyl)1-2aminokarbonyl,
C1-6alkylkarbonylamino, C1-6alkylsulfonylamino og haloC1-6alkylsulfonylamino, hvori alkyl og alkoksy eventuelt er perfluorert.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser med formel Ia eller Ib:
Ia Ib
hvori:
R1is independently hydroksyl; halogen, C1-6alkanyl; fluorert
C1-6alkanyl;C1-6alkanyloksy; fluorinert C1-6alkanyloksy; C1-6alkanyltio; fluorinert C1-6alkanyltio; C1-6alkanylsulfonyl; fluorinert C1-6alkanylsulfonyl;
C3-8cykloalkanyl; C3-8cykloalkanyl; C1-4alkanyl; C3-8cykloalkanyloksy;
C3-8cykloalkanyl; C1-4alkanyloksy; amino; (C1-6alkanyl)1-2amino;
(C3-8cykloalkanyl)1-2amino; (C3-8cycloalkanyl; C1-4alkanyl)1-2amino; cyano; aminokarbonyl; (C1-6alkanyl)1-2aminokarbonyl; C1-6alkanylkarbonylamino; fluorinert C1-6alkanylkarbonylamino; C1-6alkanyloksykarbonylamino;
C0-6alkanylaminokarbonylamino; C1-6alkanylsulfonylamino; fluorinert
C1-6alkanylsulfonylamino; aminosulfonyl; (C1-8alkanyl)1-2aminosulfonyl; fluorinert (C1-8alkanyl)1-2aminosulfonyl; hvor alkanyl i enhver alkanylinneholdende substituent av R1eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av amino, (C1-8alkanyl)1-2amino, C1-6alkanylkarbonylamino;
fluorinert C1-6alkanylkarbonylamino; C1-6alkanyloksykarbonylamino;
C0-6alkanylaminokarbonylamino; C1-6alkanylsulfonylamino; fluorinert
C1-6alkanylsulfonylamino; halogen, okso, hydroksyl, fluorinert alkanyl og
C1-8alkanyloksy;
p er 1 eller 2;
R2er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen; C1-4alkanyl; fluorert
C1-4alkanyl; C1-4alkanyloksy; fluorert C1-6alkanyloksy; C1-4alkanylsulfonyl; fluorert C1-4alkanylsulfonyl; nitro; (C1-4alkanyl)1-2amino; cyano;
n er 0, eller 1;
R3er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C1-4alkanyl, og fluorert C1-4alkanyl;
L er C2-3alkyldiyl,
A1er valgt fra gruppen bestående av fenyl og naftyl;
R4er uavhengig halogen, C1-6alkanyl; fluorert C1-6alkanyl; C1-6alkanyloksy; fluorert C1-6alkanyloksy; C1-6alkanyltio; fluorert C1-6alkanyltio; C1-6alkanylsulfonyl; fluorert C1-6alkanylsulfonyl; C3-8cykloalkanyl; C3-8cykloalkanyl; C1-4alkanyl;
C3-8cykloalkanyloksy; C3-8cykloalkanyl; C1-4alkanyloksy; amino; (C1-6alkanyl)1-2amino; (C3-8cykloalkanyl)1-2amino; (C3-8cykloalkanyl; C1-4alkanyl)1-2amino; cyano; aminokarbonyl; (C1-6alkanyl)1-2aminokarbonyl; C0-6alkanylkarbonylamino; fluorert C1-6alkanylkarbonylamino; C1-6alkanyloksykarbonylamino;
C0-6alkanylaminokarbonylamino; C1-6alkanylsulfonylamino; fluorert
C1-6alkanylsulfonylamino; aminosulfonyl; (C1-8alkanyl)1-2aminosulfonyl; fluorert (C1-8alkanyl)1-2aminosulfonyl; hvori alkanyl i en hvilken som helst alkanylinneholdende substituent av R1 eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, okso, hydroksyl, fluorert alkanyl og C1-8alkanyloksy; fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen; C1-4alkanyl; fluorert C1-4alkanyl; C1-4alkanyloksy; fluorert C1-4alkanyloksy; C1-4alkanylsulfonyl; fluorert C1-4alkanylsulfonyl; nitro; cyano;
r er 0, 1 eller 2; og
enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer oppfinnelser og enantiomerer, diastereomerer, tautomerer, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav valgt fra gruppen bestående av:
Forb. 5 Forb. 6 Forb. 7 Forb. 8
Forb. 17 Forb. 18 Forb. 19 Forb. 20
Forb. 29 Forb. 30 Forb. 31 Forb. 32
Forb. 53 Forb. 54 Forb. 55 Forb. 56
Forb. 121 Forb. 122 Forb. 123 Forb. 124
Forb. 177 Forb. 178 Forb. 179 Forb. 180
Forb. 209 Forb. 210 Forb. 211 Forb. 212
Forb. 297 Forb. 298 Forb. 299 Forb. 300
Forb. 305 Forb. 306 Forb. 307 Forb. 308
Forb. 314 Forb. 315 Forb. 316 Forb. 317
Forb. 318 Forb. 319 Forb. 320 Forb. 321
Forb. 330 Forb. 331 Forb. 332 Forb. 333
Forb. 338 Forb. 339 Forb. 340 Forb. 341
Forb. 342 Forb. 343 Forb. 344 Forb. 345
Forb. 398 Forb. 399 Forb. 400 Forb. 402
Forb. 448 Forb. 449 Forb. 450 Forb. 451
Forb. 460 Forb. 461 Forb. 462 Forb. 463
Forb. 484 Forb. 485 Forb. 486 Forb. 487
Forb. 499 Forb. 500 Forb. 501 Forb. 502
Som modulatorer av vanilloid VR1 ionekanalen er forbindelsene med formel (I) anvendelige i fremgangsmåter for behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom hos et subjekt hvilken sykdom er påvirket av moduleringen av en eller flere vanilloidreseptorer.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav for terapeutisk behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom.
Uttrykket “form” betyr, i referanse til forbindelser ifølge oppfinnelsen, at slike kan eksistere som, uten begrensning, et salt, stereoisomer, tautomer, krystall, polymorf, amorf, solvat, hydrat, ester, prodrug eller metabolittform. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike forbindelsesformer og blandinger derav.
Begrepet “isolert form” betyr, med referanse til forbindelser ifølge oppfinnelsen, at slik kan eksistere i en i det vesentlige ren tilstand slik som, uten begrensing, en enantiomer, en racemisk blanding, en geometrisk isomer (slik som en cis- eller transisomer), en blanding av geometriske isomerer, og lignende. Foreliggene oppfinnelsen omfatter alle slike isolerte former og blandinger derav.
Visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i forskjellige stereoisomere eller tautomere former og blandinger derav. Oppfinnelsen omfatter alle slike forbindelser og blandinger derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være tilstede i form av farmasøytisk akseptable salter. For anvendelse innen medisin refererer de ”farmasøytisk akaseptable saltene” av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske sure/anioniske eller basiske/kationiske saltformer.
Egnede farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer syreaddisjonssalter som kan for eksempel dannes ved å blande en løsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel syre slik som saltsyre, svovelsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre.
Videre, når forbindelsen ifølge oppfinnelsen bærer en sur bestenddel, kan egnede farmasøytiske akseptable salter derav inkludere alkalimetallsalter, for eksempel natrium- eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter; også blandet med egnede organiske ligander, som for eksempel kvaternære ammoniumsalter.
Således inkluderer representative farmasøytiske salter følgende: acetat, adipat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium, kamsylat (eller kamfosulfonat), karbonat, klorid, kolin, klavulanat, sitrat, dihydroklorid, dinatrium, edetat, fumarat, glukonat, glutamat, hydrabamin, hydrobromin, hydroklorid, iodid, isotionat, laktat, malat, maleat, mandelat, mesylat, nitrat, oleat, pamoat, palmitat, fosfat/difosfat, salisylat, natrium, stearat, sulfat, suksinat, tartrat, trometan, tosylat, trikloroacetat, trifluoracetat og lignende.
Et eksempel ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) og en saltform derav hvori saltet er valgt fra gruppen bestående av dinatrium, hydroklorid og natrium.
Oppfinnelsen inkluderer forbindelser med forskjellige isomerer og blandinger derav. Begrepet “isomer” refererer til forbindelser som har samme sammensetning og molekylvekt, men er forskjellig i fysiske og/eller kjemiske egenskaper. Slike substanser har samme antall type atomer, men er forskjellig i struktur. Den strukturelle forskjellen kan være i konstitusjon (geometriske isomerer) eller i evnen til å rotere platene til polarisert lys (stereoisomerer).
Begrepet “optisk isomer” betyr isomerer med identisk konstitusjon, men som er kun forskjellig i det rommessige arrangementet av deres grupper. Optiske isomerer roterer planet til polarisert lys i forskjellige retninger. Begrepet ”optisk aktivitet” betyr graden hvorved en optisk isomer roterer planet til polarisert lys.
Begrepet “racemat” eller “rasemisk blanding” betyr en ekvimolar blanding av to enantiomere bestanddeler, hvori hver av de isolerte bestanddelene roterer planet til polarisert lys i motsatt retning slik at landingen ikke får optisk aktivitet.
Begrepet “enantiomer” betyr en isomer som har et ikke-overleggbart speilbilde.
Begrepet “diastereomer” betyr stereoisomerer som ikke er enantiomerer.
Begrepet “kiral” betyr et molekyl, som i en gitt konfigurasjon, ikke kan legges over dets speilbilde. Dette er til forskjell fra akirale molekyler, som kan legges over deres speilbilder.
Foreliggende oppfinnelse anses å inkludere de tautomere formene av alle forbindelsene med formel (I). I tillegg, for kirale utførelsesformer av oppfinnelsen, anses oppfinnelsen å inkludere rene enantiomerer, rasemiske blandinger, så vel som blandinger av enantiomerer som har 0.001% til 99.99% enantiomerisk overskudd. I tillegg kan noen av forbindelsene representeres ved formel (I) være prodrug, det vil si solvater av et legemiddel som fremviser overlegne leveringsmuligheter og terapeutisk verdi sammenlignet med det aktive legemiddelet. Prodrug omdannes til de aktive legemidlene ved in vivo enzymatiske eller kjemiske prosesser.
De to forskjellige speilbildeversjonene av det kirale molekylet er også kjent som levo (venstre hånd), forkortet L, eller dekstro (høyre hånd), forkortet D, avhengig av hvilken vei de roterer polarisert lys. Symbolene “R” og “S” representerer konfigurasjonen til grupper rundt et stereogent karbonatom.
Et eksempel på en enantiomerisk anriket form isolert fra en racemisk blanding inkluderer en dekstrorotatorisk enantiomer, hvori blandingen er i det vesentlige fri for den levorotatoriske isomeren. I denne sammenheng betyr i det vesentlige fri for at den levorotatoriske isomeren kan være i et område som innbefatter mindre enn 25 % av blandingen, mindre enn 10 %, mindre enn 5 %, mindre enn 2 % eller mindre enn 1 % av blandingen i henhold til formelen:
Tilsvarende inkluderer et eksempel på en enantiomerisk anriket form isolert fra en racemisk blanding en levorotatorisk enantiomer, hvori blandingen er i det vesentlige fri for den dekstrorotatoriske isomeren. I denne sammenheng betyr i det vesentlige fri at den dekstrorotatoriske isomeren kan være i et område som innbefatter mindre enn 25% av blandingen, mindre enn 10 %, mindre enn 5 %, mindre enn 2 % eller mindre enn 1 % av blandingen i henhold til formelen:
“Geometrisk isomer” betyr isomerer som er forskjellige når det gjelder orientering av substituentatomer i forhold til en karbon-karbon dobbeltbinding, en cykloalkylring eller et brodannet bisyklisk ringsystem. Substituentatomer (forskjellige fra hydrogen) på hver side av en karbon-karbon dobbeltbinding kan være i en E- eller Z-konfigurasjon. I “E”-konfigurasjonen blir substituentene på motsatt side i relasjon til karbon- karbon dobbeltbindingen. I “Z” konfigurasjonen er substituentene orientert på samme side i relasjon til karbon-karbon dobbeltbindingen. Omfanget av oppfinnelsen er tiltenkt å inkludere alle slike “E”- og “Z”-isomerer.
Substituentatomer (forskjellige fra hydrogen) bundet til et ringsystem kan være i en "cis"- eller “trans”-konfigurasjon. I “cis”-konfigurasjonen er substituentene på samme side i relasjon til planet til ringen; i "trans"-konfigurasjonen er substituentene på motsatte sider i relasjon til plan av ringen. Forbindelser som har en blanding av “cis”-og “trans”-bestanddeler angis “cis/trans”. Omfanget av oppfinnelsen er tiltenkt å inkludere alle slike “cis”- og “trans”-isomerer.
De isomere angivelsene (“R,” “S,” “E” og “Z”) indikerer atomkonfigurasjoner relativ til dets kjernemolekyl, og er tiltenkt å bli anvendt slik det er definert i litteraturen.
Videre kan forbindelser ifølge oppfinnelsen ha minst en krystallinsk, polymorf eller amorf form. Et antall slike former er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen. I tillegg kan noen av forbindelsene dannes som solvater under vann (det vil si hydrater) eller vanlige organiske løsemidler (for eksempel organiske estere slike som etanolat og lignende). Et antall slike solvater er også tiltenkt å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Bindingslinjer trukket i et ringsystem fra en substituentvariabel indikerer at substituenten kan være bundet til et hvilket som helst av de substituerbare ringatomene.
Slik det anvendes heri er følgende begreper tiltenkt å ha følgende betydninger (ytterligere definisjoner) er tilveiebragt der det er forutsatt i beskrivelsen. Definisjonene heri kan spesifisere at et kjemisk begrep har en indikert formel. Den særlige formelen tilveiebragt er ikke tiltenkt å begrense omfanget av oppfinnelsen, men er tilveiebragt som en illustrasjon på begrepet, og er tiltenkt å inkludere et antall variasjoner som forventes å være inkludert av fagmannen.
Begrepet “C1-6alkyl” eller “alkyl” betyr et rett- eller forgrenethydrokarbon alkylradikal, som innbefatter fra 1 til 6 karbonatomer. Ikke-begrensende eksempler inkluderer metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, tertiært butyl (også referert til som t-butyl eller tert-butyl), 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-heksyl, 2-heksyl, 3-heksyl og lignende.
Begrepet inkluderer ytterligere alkylgrupper i hvilken som helst kombinasjon derav (for eksempel C1-2, C1-3, C1-4og lignende). Et alkylradikal kan bindes til et kjernemolekyl hvor det er tillatt ved tilgjengelige valenser.
Begrepene “C2-3alkenyl” og “C2-3alkynyl” betyr rette eller forgrenede karbonkjeder som har 2 til 3 karbonatomer, hvori en C2-3alkenylkjede har minst en trippelbinding i kjeden. Et alkenyl og alkinylradikal kan være bundet til et kjernemolekyl hvor det er tillatt i forhold til tilgjengelige valenser.
Begrepet “C1-6alkoksy” eller “alkoksy” betyr et rett- eller forgrenet hydrokarbonalkylradikal eller alkyldiylbindingsgruppe med formelen -O-C1-6alkyl, som innbefatter fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og lignende. Begrepet inkluderer ytterligere alkoksygrupper i en hvilken som helst kombinasjon derav (for eksempel C1-2, C1-3, C1-4og lignende). Et alkoksyradikal kan være bundet til et kjernemolekyl hvor det er tillatt utfra tilgjengelige valenser.
Begrepet “cykloalkyl” refererer til et mettet eller delvis umettet, monosyklisk polysyklisk eller benzosammensmeltet hydrokarbonringsystem bestående av fra 3 til 14 karbonatomer. Unntatt er det spesifisert inkluderer begrepet et C3-8cykloalkyl,
C3-10cykloalkyl, C5-6cykloalkyl, C5-8cykloalkyl, C5-12cykloalkyl, C8-10cykloalkyl, C9-13cykloalkyl, C3-14cykloalkyl eller benzosammensmeltet C3-14cykloalkyl ringsystem. Eksempler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, , cykloheksenyl, cykloheptyl, cyklooctyl, 1H-indenyl, indanyl, adamantanyl,
9H-fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl, acenaftenyl, bicyklo[2.2.1]heptenyl og lignende. C3-14cykloalkylradikaler kan være bundet til et kjernemolekyl og ytterligere substiuert på et hvilket som helst atom når tilgjengelige valenser tillater det.
Begrepet “benzosammensmeltet,” anvendt som et prefiks for et ringsystem, betyr et radikal dannet av et hvilket som helst ringsystemradikal sammensmeltet med en benzenring. Det benzosammensmeltede radikalet kan være bundet til et kjernemolekyl via en av ringene til det bisykliske systemet og ytterligere substituert på et hvilket som helst atom der det er mulig ved tilgjengelige valenser.
Begrepet “aryl” refererer til monosykliske eller bisykliske aromatiske ringsystemer som inneholder fra 6 til 12 karboner i ringen. Eksempler inkluderer fenyl, bifenyl, naftalene, azulenyl, anthracenyl og lignende. Arylradikaler kan være bundet til et kjernemolekyl og ytterligere substituert på et hvilket som helst atom når det er tillatt utfra tilgjengelige valenser.
Begrepet “aromatisk” refererer til et cykloalkylisk hydrokarbonringsystem som har et umettet, konjugert π-elektronsystem.
Begrepet “hetro,” anvendt som et prefiks for et ringsystem, refererer til erstatning av minst et ringkarbonatom med et eller flere heteroatomer uavhengig valgt fra et nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, hvori nitrogen- og svovelatomer kan eksistere i en hvilken som helst tillatt oksidasjonstilstand. Eksempler inkluderer ringer hvori 1, 2, 3 eller 4 ringledd er et nitrogenatom; eller 0, 1, 2 eller 3 ringledd er nitrogenatomer og 1 ledd er et oksygen- eller svovelatom. Der det er tillatt utfra tilgjengelige valenser kan opptil to tilstøtende ringledd være heteroatomer; hvori et heteroatom er nitrogen og det andre er et heteroatom valgt fra N, S eller O.
Begrepet “heterocyklyl” refererer til et ikke-aromatisk (det vil si mettet eller delvis umettet) monosyklisk, polysyklisk eller benzosammensmeltet ringsystemradikal.
Heteroatomringledd er valgt fra minst en av N, O, S, S(O) eller SO2, hvori nitrogen- og svovelatomene kan eksistere i en hvilken som helst tillat oksidasjonstilstand.
Eksempler inkluderer 2H-pyrrol, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl (også referert til som 4,5-dihydro-1H-imidazolyl), imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, oksazolidinyl, tetrazolinyl, tetrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, azetidinyl, azepanyl, dihydro-pyranyl, tetrahydro-furanyl, tetrahydro-tienyl, tetrahydro-pyranyl, tetrahydro-pyridazinyl, heksahydro-1,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepanyl, 1,3-dioksolanyl,
1,4-dioksanyl, 1,3-benzodioksolyl (også referert til som benzo[1,3]dioksolyl), 2,3-dihydro-1,4-benzodioksinyl (også referert til som 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksinyl) og lignende. Heterocyklylradikaler kan være bundet til kjernemolekyl og ytterligere substituert på et hvilket som helst atom hvis tillatt i forhold til tilgjengelige valenser.
Begrepet “heteroaryl” betyr et aromatisk monosyklisk, polysyklisk eller benzosammensmeltet ringsystemradikal. Heteroatomringledd er valgt fra minst en av N, O, S, S(O) eller SO2, hvori nitrogen- og svovelatomene kan eksistere i en hvilken som helst oksidasjonstilstand.
Eksempler inkluderer furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 1H-imidazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, 1H-[1,2,3]triazolyl, 2H-[1,2,3]triazolyl, 4H-[1,2,4]triazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, azaindazolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzoisoksazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, ftalzinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl og lignende. Heteroarylradikalene kan være bundet til et kjernemolekyl og ytterligere substituert på et hvilket som helst atom når tilgjengelige valenser tillater det.
Begrepet “C1-6alkoksy-C1-6alkyl” betyr et radikal med formelen: -C1-6alkyl-O-C1-6alkyl.
Begrepet “C1-6alkoksykarbonyl” betyr et radikal med formelen: -C(O)-O-C1-6alkyl. Eksempler inkluderer C1-4alkoksykarbonyl.
Begrepet “C1-6alkoksykarbonylamino” betyr et radikal med formelen:
-NH-C(O)-O-C1-6alkyl. Eksempler inkluderer C1-4alkylkarbonylamino.
Begrepet “(C1-6alkyl)1-2amino” betyr et radikal med formelen: -NH-C1-6alkyl eller -N(C1-6alkyl)2. Eksempler inkluderer (C1-4alkyl)1-2amino.
Begrepet “(C1-6alkyl)1-2amino-C1-6alkyl” betyr et radikal med formelen:
-C1-6alkyl-NH-C1-6alkyl eller -C1-6alkyl-N(C1-6alkyl)2. Eksempler inkluderer
(C1-4alkyl)1-2amino-C1-6alkyl.
Begrepet “(C1-6alkyl)1-2aminokarbonyl” betyr et radikal med formelen:
-C(O)-NH-C1-6alkyl eller -C(O)-N(C1-6alkyl)2. Eksempler inkluderer
(C1-4alkyl)1-2aminokarbonyl.
Begrepet “(C1-6alkyl)1-2aminokarbonylamino” betyr et radikal med formelen:
-NH-C(O)-NH-C1-6alkyl eller -NH-C(O)-N(C1-6alkyl)2. Eksempler inkluderer
(C1-4alkyl)1-2aminokarbonylamino.
Begrepet “(C1-4alkyl)1-2aminosulfonyl” betyr et radikal med formelen:
-SO2-NH-C1-4alkyl eller -SO2-N(C1-4alkyl)2.
Begrepet “C1-6alkylkarbonyl” betyr et radikal med formelen: -C(O)-C1-6alkyl.
Eksempler inkluderer C1-4alkylkarbonyl.
Begrepet “C1-6alkylkarbonylamino” betyr et radikal med formelen: -NH-C(O)-C1-6alkyl. Eksempler inkluderer C1-4alkylkarbonylamino.
Begrepet “C1-6alkylsulfonyl” betyr et radikal med formelen: -SO2-C1-6alkyl. Eksempler inkluderer C1-4alkylsulfonyl.
Begrepet “C1-6alkylsulfinylamino” betyr et radikal med formelen: -NH-S(O)-C1-6alkyl.
Begrepet “C1-6alkylsulfonylamino” betyr et radikal med formelen: -NH-SO2-C1-6alkyl.
Begrepet ”C1-6alkyltio” betyr et radikal med formelen: -S-C1-6alkyl. Eksempler inkluderer C1-4alkyltio.
Begrepet “amino” betyr et radikal med formelen: –NH2.
Begrepet ”amino-C1-6alkyl” betyr et radikal med formelen: -C1-6alkyl–NH2.
Begrepet “aminokarbonyl” betyr et radikal med formelen: -C(O)-NH2.
Begrepet “aminokarbonylamino” betyr et radikal med formelen: -NH-C(O)-NH2.
Begrepet “aminosulfonyl” betyr et radikal med formelen: -SO2-NH2.
Begrepet “aminosulfonylamino” betyr et radikal med formelen: -NH-SO2-NH2.
Begrepet “(C1-6alkyl)1-2aminosulfonylamino” betyr et radikal med formelen:
-NH-SO2-NH-C1-6alkyl eller -NH-SO2-N(C1-6alkyl)2. Eksempler inkluderer
(C1-4alkyl)1-2aminosulfonylamino.
Begrepet “aminosulfonylamino-C1-6alkyl” betyr et radikal med formelen:
-C1-6alkyl-NH-SO2-NH2.
Begrepet “(C1-6alkyl)1-2aminosulfonylamino-C1-6alkyl” betyr et radikal med formelen: -C1-6alkyl-NH-SO2-NH-C1-6alkyl eller -C1-6alkyl-NH-SO2-N(C1-6alkyl)2.
Begrepet “karboksy” betyr et radikal med formelen: -C(O)OH.
Begrepet “C3-8cykloalkyl-C1-6alkyl” betyr et radikal med formelen:
-C1-6alkyl-C3-8cykloalkyl. Eksempler inkluderer C3-8cykloalkyl-C1-4alkyl.
Begrepet “C3-8cykloalkyl-C1-6alkoksy” betyr et radikal med formelen:
-O-C1-6alkyl-C3-8cykloalkyl. Eksempler inkluderer C3-8cykloalkyl-C1-4alkoksy.
Begrepet “C3-8cykloalkyl-oksy” betyr et radikal med formelen: -O-C3-8cykloalkyl.
Begrepet “(C3-8cykloalkyl)1-2amino” betyr et radikal med formelen:
-NH-(C3-8cykloalkyl) eller -N(C3-8cykloalkyl)2.
Begrepet “(C3-8cykloalkyl-C1-4alkyl)1-2amino” betyr et radikal med formelen:
-NH-C1-4alkyl-C3-8cykloalkyl or -N(C1-4alkyl-C3-8cykloalkyl)2.
Begrepet “formyl” betyr et radikal med formelen: -C(O)H.
Begrepet ”okso” betyr et radikal med formelen: =O.
Begrepet “halogen” eller “halo” betyr gruppen klor, brom, fluor eller iod.
Begrepet “haloC1-6alkyl” betyr et radikal med formelen: -C1-6alkyl(halo)n, hvori “n” representerer mengden av tilgjengelige valenser på C1-6alkyl, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer mens det holder seg stabilt. Eksempler inkluderer difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl, klormetyl og lignende.
Begrepet “haloC1-6alkoksy” betyr et radikal med formelen: -O-C1-6alkyl(halo)n, hvori “n” representerer den mengden av tilgjengelige valenser på C1-6alkoksy, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer mens det holder seg stabilt. Eksempler inkluderer difluormetoksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, klormetoksy og lignende.
Begrepet “haloC1-6alkylsulfonyl” betyr et radikal med formelen: -SO2-C1-6alkyl(halo)n, hvori “n” representerer den mengden av tilgjengelige valenser på C1-6alkyl, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer mens den holder seg stabil.
Eksempler inkluderer trifluormetylsulfonyl og lignende.
Begrepet “haloC1-6alkylsulfonylamino” betyr et radikal med formelen:
-NH-SO2-C1-6alkyl(halo)n, hvori “n” representerer den mengden av tilgjengelige valenser på C1-6alkyl, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer mens den holder seg stabil. Eksempler inkluderer trifluormetylsulfonyl og lignende.
Begrepet “haloC1-6alkyltio” betyr et radikal med formelen: -S-C1-6alkyl(halo)n, hvori “n” representerer den mengden av tilgjengelige valenser på C1-6alkyl, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer mens den holder seg stabil. Eksempler inkluderer trifluormetylsulfonyl og lignende.
Begrepet “perfluorert” betyr et radikal som er substituert med fluoratomer i den grad det er tillatt utfra tilgjengelige valenser mens den holder seg stabil.
Begrepet “substituert,” refererer til kjernemolekyl på hvilket et eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet med en eller flere funksjonelle radikalbestanddeler. Antallet som er tillatt utfra tilgjengelige valenser begrenser antallet substituenter.
Substitusjon er ikke begrenset til kjernemolekylet, men kan også forekomme på et substituentradikal, hvorved substituentradikalet blir en bindingsgruppe.
Som modulatorer av vanilloid VR1 ionekanalen, er forbindelsene med formelen (I) anvendelige i fremgangsmåter for behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom hos et subjekt, hvilken sykdom blir påvirket av modulering av en eller flere vanilloidreseptorer.
Følgelige angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I) for terapeutisk behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom hos et subjekt som trenger det som innbefatter administrering til subjektet en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et salt eller solvat derav.
Begrepet “VR1 ionekanalmediert sykdom” refererer til kronisk eller akutt smerte på grunn av sykdom som forårsaker inflammatorisk smerte, brennende smerte eller postoperativ smerte.
Et eksempel på en anvendelse av forbindelsen med formelen (I) eller et salt eller solvat derav inkluderer anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom, hvori den VR1 ionekanalmedierte sykdommen er kronisk eller akutt smerte på grunn av sykdommen som forårsaker inflammatorisk smerte, brennende smerte eller post-operativ smerte.
Et eksempel på en anvendelse av forbindelsen med formel (I) eller et salt eller solvat derav inkluderer anvendelse som et medikament for behandling av en VR1 ionekanalmediert sykdom, hvori den VR1 ionekanalmedierte sykdommen er kronisk eller akutt smerte på grunn av sykdom som forårsaker inflammatorisk smerte, brennende smerte eller post-operativ smerte.
Begrepet “prodrug” betyr en forbindelse med formel (I) eller en form derav som omdannes in vivo til en funksjonell derivatform som kan bidra til den terapeutiske biologiske effekten, hvori den omdannede formen kan være: 1) en relativt aktiv form; 2) en relativt inaktiv form; 3) en relativt mindre aktiv form eller 4) en hvilken som helst form som kommer som resultat, direkte eller indirekte, av slike in vivo-omdanninger.
Prodrug er anvendelige når nevnte forbindelse kan enten være for toksisk for å bli administrert systemisk, absoberes dårlig i diggestivtrakten eller brytes ned i kroppen før den når sitt mål. Vanlige fremgangsmåter for valg og fremstilling av egnede prodrugderivater er beskrevet for eksempel i “Design of Prodrugs”, red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Begrepet “metabolit” refererer til en form av en forbindelse med formel (I) eller en form derav omdannet ved in vivo-metabolisme eller en metabolitisk prosess til et derivat av nevnte forbindelse.
Begrepet “subjekt” slik det anvendes heri refererer til en pasient, slik som et dyr, et pattedyr eller et menneske, som har blitt gjenstand for behandling, observasjon eller eksperiment og har risiko for (eller mottagelig for) å utvikle en sykdom som har eller vil resultere i VR1-ionekanalmediert kronisk eller akutt smerte, hvori smerten forårsaket av sykdommen er inflammatorisk smerte, brennende smerte eller postoperativ smerte.
Begrepet “effektiv mengde” refererer til den mengden av en forbindelse med formel (I) eller en form, farmasøytisk sammensetning, medisin eller medikament derav som fremviser den biologiske eller medisinske responsen (slik som inhibering, hindring eller lindring av VR1-ionekanalmediert kronisk eller akutt smerte) i et vevssystem, dyr eller menneske, som ettersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene på inflammatorisk smerte, brennende smerte eller post-operativ smerte som behandles.
Den effektive mengden av en forbindelse med formel (I) eller en form derav er fra ca 0.001 mg/kg/dag til ca 300 mg/kg/dag.
Begrepet “farmasøytisk sammensetning” refererer til et produkt som inneholder en forbindelse med formel (I) eller en form derav, slik som et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene, som såvel som eventuelt produkt som kommer som resultat, direkte eller indirekte, fra slike kombinasjoner av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
Begrepet “medikament” eller “medisin” refererer til et produkt som inneholder en forbindelse med formel (I) eller en form derav. Foreliggende oppfinnelse inkluderer anvendelse av et slikt medikament for behandling av VR1-ionekanalmediert kronisk eller akutt smerte.
Begrepet “farmasøytisk akseptabel” refererer til en molekylær bestanddel og sammensetninger som er av tilstrekkelig renhet og kvalitet for anvendelse ved formulering av en farmasøytisk sammensetning, medisin eller medikament ifølge oppfinnelsen. Siden både human anvendelse (klinisk og til-salgs-uten-resept) og veterinæranvendelse på samme måte er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse vil en farmasøytisk akseptabel formulering inkludere en farmasøytisk sammensetning, medisin eller medikament for både human og veterinær anvendelse.
Begrepet “behandling” refererer til, uten begrensning, inhibering, lindring, oppnå bekjempelse av, inhibere progresjon av eller fremme stasi av VR1-ionekanalmediert kronisk eller akutt smerte.
For oral administrasjon er den farmasøytiske sammensetningen, medisinen eller medikamentet foretrukket i form av en tabeltt som inneholder for eksempel 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 og 500 milligram av foribndelsen med formel (I) eller en form derav for symptomatisk justering av doseringen i forhold til pasienten som behandles. Optimale doseringer vil variere avhengig av faktorer assosiert med den bestemte pasienten som behandles (for eksempel alder, vekt, diett og administrasjonstid), alvorligheten av tilstanden som behandles, den bestemte forbindelsen som anvendes, administrasjonsmåten og styrken på preparatet. Anvendelsen av enten daglig administrasjon eller postperiodisk dosering kan anvendes.
En representativ forbindelse med formel (I) eller en form derav inkludererer en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
Forb Navn
1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 3 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
5 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 6 (E)-3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 7 (E)-4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 8 (E)-N-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
10 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
11 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin, 12 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol, 13 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 14 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 15 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
16 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
18 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
19 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 20 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
21 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
23 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
24 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
25 (E)-N-(3-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
26 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 27 (E)-1-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 28 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
29 2-{2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
30 2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-5-m-tolyl-1H-benzimidazol,
31 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
32 2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
Forb Navn
33 3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
34 4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
35 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
36 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 37 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
38 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
39 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
40 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
41 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 42 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
43 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
44 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
45 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
46 1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
47 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
48 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
49 (E)-3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
51 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
52 (E)-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-5-(2-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol,
Forb Navn
53 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
54 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
55 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
56 (E)-N-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
57 (E)-1-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
58 (E)-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
59 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 60 (E)-3-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 61 (E)-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
62 (E)-1-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
63 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
64 (E)-N-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
65 (E)-N-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
66 (E)-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
67 (E)-1-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
68 (E)-2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 69 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
70 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
71 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
72 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
73 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
74 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
75 (E)-1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 76 (E)-1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 77 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
78 (E)-2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 79 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 80 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
81 (E)-1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
82 (E)-1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
83 (E)-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
84 (E)-2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
85 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
86 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
87 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
88 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
89 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
90 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
91 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
Forb Navn
92 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
93 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
94 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
95 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
96 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
97 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
98 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
99 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
100 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
101 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
102 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
103 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
104 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
105 (E)-1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 106 (E)-1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 107 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
108 (E)-2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 109 (E)-2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 110 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
111 (E)-1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
Forb Navn
112 (E)-1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
113 (E)-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
115 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
116 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
117 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
118 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
119 (E)-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
120 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
121 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
122 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
123 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
124 (E)-C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
125 (E)-C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
126 (E)-C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
127 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
128 (E)-C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
129 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
130 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 131 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
132 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
133 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
134 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
135 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
136 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
137 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid, 138 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 139 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
140 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
141 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 142 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 143 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
144 2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
145 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 146 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
147 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
148 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
149 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
150 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
151 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
Forb Navn
152 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
153 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
154 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
155 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
156 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
157 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
158 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
159 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
160 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
161 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
162 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
163 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
164 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
165 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
166 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
167 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid, 168 2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 169 2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 170 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
171 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 172 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, Forb Navn
173 N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
174 2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
175 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 176 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
177 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-metansulfonamid,
178 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
179 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
180 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
181 2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
182 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
183 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
184 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
185 C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-metansulfonamid,
186 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
187 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
188 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
189 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
190 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
191 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
192 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
193 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
194 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
195 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 196 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 197 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
198 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
199 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 200 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
201 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
202 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
203 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
204 2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
205 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
206 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
207 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
208 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
209 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
Forb Navn
210 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
211 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)- benzensulfonamid,
212 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
213 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
214 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
215 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
216 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
217 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
218 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
219 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- etanon,
220 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- etanol,
221 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
222 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- propan-2-ol,
223 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
224 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
225 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 226 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 227 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
228 2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
Forb Navn
229 2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 230 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
231 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
232 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
233 N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
234 2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
235 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
236 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
237 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-metansulfonamid,
238 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
239 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
240 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
241 2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
242 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
243 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
244 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
245 C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-metansulfonamid,
246 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
Forb Navn
247 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
248 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
249 2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 250 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 251 2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
252 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
253 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
254 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
255 1-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon,
256 1-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol,
257 N-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 258 2-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 259 2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
260 N-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
261 1-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon, 262 1-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol, 263 N-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
264 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol,
265 2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 266 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
267 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
268 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
269 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
270 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
271 2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
272 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
273 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
274 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
275 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
276 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
277 2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
278 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
279 1-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
280 1-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
281 N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
282 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
283 2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
284 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
285 1-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon,
286 2-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 287 N-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 288 1-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol,
289 2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
Forb Navn
290 N-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
291 1-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon, 292 1-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol, 293 N-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
294 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 295 2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 296 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
297 N-{4-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl]-fenyl}-metansulfonamid, 298 N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
299 N-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
300 N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
301 2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
302 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
303 N-{4-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
304 C,C,C-trifluor-N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yletynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
305 C,C,C-trifluor-N-{4-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yletynyl]-fenyl}-metansulfonamid,
306 C,C,C-trifluor-N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
307 2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
308 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
309 (E)-N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
310 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
311 (E)-2-hydroksy-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
312 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
314 (E)-N-metyl-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 315 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
316 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
317 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
318 (E)-2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
319 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
320 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
321 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
322 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
323 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
324 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
325 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
326 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
327 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
328 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
329 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
330 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
331 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
332 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
333 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
334 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
335 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
336 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
337 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
338 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
339 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
340 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
341 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
342 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
343 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
344 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
345 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
346 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
347 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
348 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
349 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
350 N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
351 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
357 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 358 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 359 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 360 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 361 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 362 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
363 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 364 (E)-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
365 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 366 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 367 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
368 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
369 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
370 (E)-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
371 (E)-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
372 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 373 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
374 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
375 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
376 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 378 (E)-2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
379 (E)-2-{2-[2-(5-brom-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
380 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
383 2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
384 2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 385 2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 386 2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 387 2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
388 2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
389 2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
390 2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
391 2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
392 2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 393 2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 394 2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 395 2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 396 2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 397 2-(2-phenetyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
398 (E)-N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
399 N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
400 N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
402 2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 404 2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
405 2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
406 (E)-N-(2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
408 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
409 (E)-N-(2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
410 (E)-N-(2-{2-[2-(4-difluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
411 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
412 (E)-N-{2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 413 (E)-N-(2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
414 (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
415 (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
416 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
417 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
418 (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
419 2-{2-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 420 2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 421 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
422 (E)-5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
423 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
424 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
425 (E)-2-{2-[2-(3-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 426 (E)-2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
427 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 428 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
429 (E)-2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
430 (E)-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
431 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
432 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
433 (E)-2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 434 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 435 (E)-2-{2-[2-(4-difluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
436 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
437 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 438 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
439 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
440 (E)-2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 441 (E)-4-fluor-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
442 2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 443 (E)-N-(2-{3-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
444 (E)-4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
445 4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
446 (E)-5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
447 5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
448 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-etanon,
449 (E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 450 (E)-N-isopropyl-4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-benzamid,
451 (E)-2-{2-[2-(4-cyano-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
452 (E)-N-(4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-acetamid,
453 (E)-4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-benzosyre, 454 (E)-2-{2-[2-(1H-indol-6-yl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
455 (E)-2-{2-[2-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
456 (E)-2-{2-[2-(4-acetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
457 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid, 458 (E)-2,2,2-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
459 (E)-2,2,2-trifluor-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
460 (E)-2,2-dimetyl-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propionamid,
461 (E)-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
462 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre metylester,
Forb Navn
463 (E)-2-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
464 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
465 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin, 466 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzosyre etylester,
467 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
468 (E)-2-[2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
469 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
470 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
471 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
472 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 473 (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
474 (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
475 (E)-N-{2-[2-(2-bifenyl-4-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
476 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
477 (E)-N-(2-{1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
478 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
479 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
480 (E)-5-(2-metylsulfanyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
481 (E)-2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-1H-benzimidazol,
Forb Navn
482 (E)-2-(2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
483 (E)-dimetyl-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzyl)-amin,
484 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzaldehyd, 485 (E)-metyl-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzyl)-amin,
486 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzylamin, 487 (E)-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
488 (E)-5-(2-trifluormetoksy-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
489 2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol, 490 2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
491 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-metylfenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
492 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 494 2-(2-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
497 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
498 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 499 N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
500 5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol,
40333774 501 2-(2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
40334255 502 2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
503 2-(2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
504 2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
505 2-(2-{2-[(1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
Forb Navn
506 2-{2-[(1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
507 2-(2-{2-[(1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, og
508 2-{2-[(1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid.
En representativ forbindelse med formel (I) eller en form derav inkluderer en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
Forb Navn
1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 3 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
5 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 6 (E)-3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 7 (E)-4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 8 (E)-N-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
10 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
11 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin, 12 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol, 13 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 14 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 15 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
16 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
18 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
19 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 20 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
21 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
23 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
24 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
25 (E)-N-(3-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
26 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 27 (E)-1-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 28 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
29 2-{2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
30 2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-5-m-tolyl-1H-benzimidazol,
31 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
32 2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
33 3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
34 4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
35 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
36 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 37 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
38 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
39 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
Forb Navn
40 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
41 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 42 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
43 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
44 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
45 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
46 1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
47 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
48 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
49 (E)-3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
51 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
52 (E)-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-5-(2-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol,
53 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
54 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
55 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
56 (E)-N-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
57 (E)-1-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
Forb Navn
58 (E)-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
59 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 60 (E)-3-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 61 (E)-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
62 (E)-1-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
63 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
64 (E)-N-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
65 (E)-N-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
66 (E)-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
67 (E)-1-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
68 (E)-2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 69 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
70 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
71 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
77 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
78 (E)-2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 79 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 83 (E)-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
84 (E)-2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
85 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
95 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
101 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
113 (E)-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
129 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
130 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 131 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
139 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
145 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 175 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 190 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
198 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
234 2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
250 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 294 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 295 2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 309 (E)-N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
310 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
311 (E)-2-hydroksy-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
312 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
314 (E)-N-metyl-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 315 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
316 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
317 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
318 (E)-2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
319 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
320 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
321 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
322 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
323 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
324 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
325 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
326 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
327 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
328 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
329 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
330 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
331 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
332 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
333 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
334 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
335 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
336 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
337 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
338 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
339 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
340 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
341 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
342 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
343 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
344 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
345 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
346 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
347 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
348 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
349 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
350 N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
351 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
357 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 358 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 359 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 360 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 361 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 362 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
363 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 364 (E)-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
365 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 366 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 367 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
368 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
369 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
370 (E)-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
371 (E)-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
372 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 373 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
374 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
375 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
376 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 378 (E)-2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
379 (E)-2-{2-[2-(5-brom-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
380 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
383 2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
384 2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 385 2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 386 2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 387 2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
388 2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
389 2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
390 2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
391 2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
392 2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 393 2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 394 2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 395 2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 396 2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 397 2-(2-phenetyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
398 (E)-N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
399 N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
400 N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
402 2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 404 2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
405 2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
406 (E)-N-(2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
408 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
409 (E)-N-(2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
410 (E)-N-(2-{2-[2-(4-difluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
411 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
412 (E)-N-{2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 413 (E)-N-(2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
414 (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
415 (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
416 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
417 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
418 (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
419 2-{2-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 420 2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 421 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
422 (E)-5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
423 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
424 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
425 (E)-2-{2-[2-(3-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 426 (E)-2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
427 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 428 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
429 (E)-2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
430 (E)-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
431 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
432 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
433 (E)-2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 434 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 435 (E)-2-{2-[2-(4-difluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
436 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
437 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 438 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
439 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
440 (E)-2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 441 (E)-4-fluor-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
442 2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 443 (E)-N-(2-{3-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
444 (E)-4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
445 4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
446 (E)-5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
447 5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
448 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-etanon,
449 (E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, Forb Navn
450 (E)-N-isopropyl-4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-benzamid,
451 (E)-2-{2-[2-(4-cyano-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
452 (E)-N-(4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-acetamid,
453 (E)-4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-benzosyre, 454 (E)-2-{2-[2-(1H-indol-6-yl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
455 (E)-2-{2-[2-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
456 (E)-2-{2-[2-(4-acetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
457 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid, 458 (E)-2,2,2-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
459 (E)-2,2,2-trifluor-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
460 (E)-2,2-dimetyl-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propionamid,
461 (E)-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
462 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre metylester,
463 (E)-2-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
464 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
465 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin, 466 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzosyre etylester,
467 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
468 (E)-2-[2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
469 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
Forb Navn
470 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
471 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
472 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 473 (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
474 (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
475 (E)-N-{2-[2-(2-bifenyl-4-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
476 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
477 (E)-N-(2-{1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
478 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
479 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
480 (E)-5-(2-metylsulfanyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
481 (E)-2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-1H-benzimidazol,
482 (E)-2-(2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
483 (E)-dimetyl-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzyl)-amin,
484 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzaldehyd, 485 (E)-metyl-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzyl)-amin,
486 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzylamin, 487 (E)-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
488 (E)-5-(2-trifluormetoksy-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
489 2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
Forb Navn
490 2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
491 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-metylfenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
492 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 494 2-(2-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
497 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
498 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 499 N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
500 5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol,
40333774 501 2-(2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
40334255 502 2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
503 2-(2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
504 2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
505 2-(2-{2-[(1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
506 2-{2-[(1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
507 2-(2-{2-[(1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, og
508 2-{2-[(1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid.
En representativ forbindelse med formel (I) eller en form derav inkluderer en forbindelse valagt fra gruppen bestående av:
Forb Navn
1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, Forb Navn
3 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
5 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
10 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester,
11 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin, 12 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol, 13 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 15 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
16 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
18 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
27 (E)-1-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 28 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
31 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
32 2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
34 4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol,
35 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
38 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
39 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
40 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
Forb Navn
41 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 42 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
44 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
45 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
46 1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
47 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
51 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
53 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
56 (E)-N-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid,
58 (E)-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
59 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 61 (E)-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
62 (E)-1-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
63 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
66 (E)-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
67 (E)-1-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
68 (E)-2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol, 69 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
70 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
71 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
77 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
78 (E)-2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 79 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 84 (E)-2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
95 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
129 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
130 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 131 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
139 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
175 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 190 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
198 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
250 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 294 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 295 2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 309 (E)-N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
310 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
311 (E)-2-hydroksy-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
312 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
314 (E)-N-metyl-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 315 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
316 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
317 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
318 (E)-2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
319 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
320 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
321 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
322 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
323 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
324 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
325 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
326 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
327 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
328 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
329 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
330 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
331 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
Forb Navn
332 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
333 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
334 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
335 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
336 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
337 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
338 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
339 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
340 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
341 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
342 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
343 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
344 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
345 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
346 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
347 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
348 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
349 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
350 N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
357 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 358 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 359 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 360 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 361 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 362 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
363 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 364 (E)-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
365 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 366 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 367 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
368 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
369 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
370 (E)-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
371 (E)-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
372 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 373 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
374 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
375 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
376 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 378 (E)-2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
379 (E)-2-{2-[2-(5-brom-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
380 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
383 2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
384 2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 385 2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 386 2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 387 2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
388 2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
390 2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
391 2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
392 2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 393 2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 394 2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 395 2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 396 2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 397 2-(2-phenetyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
398 (E)-N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
399 N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
402 2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 404 2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
405 2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
406 (E)-N-(2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
410 (E)-N-(2-{2-[2-(4-difluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
411 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
412 (E)-N-{2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 413 (E)-N-(2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
414 (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
415 (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
416 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
417 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
418 (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
419 2-{2-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 420 2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 421 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
422 (E)-5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
423 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
424 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
426 (E)-2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
427 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 428 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
429 (E)-2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
430 (E)-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
431 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
432 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
433 (E)-2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 434 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 435 (E)-2-{2-[2-(4-difluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
436 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
437 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 438 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
439 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
440 (E)-2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 442 2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 444 (E)-4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
445 4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
446 (E)-5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
447 5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
448 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-etanon,
449 (E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 451 (E)-2-{2-[2-(4-cyano-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
455 (E)-2-{2-[2-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
456 (E)-2-{2-[2-(4-acetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
461 (E)-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
462 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre metylester,
463 (E)-2-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
Forb Navn
464 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
465 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin, 466 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzosyre etylester,
467 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
468 (E)-2-[2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol, 469 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
470 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
471 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
475 (E)-N-{2-[2-(2-bifenyl-4-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
476 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
482 (E)-2-(2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
489 2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol, 490 2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
491 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-metylfenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
492 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 494 2-(2-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
497 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
498 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 500 5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol,
40333774 501 2-(2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
40334255 502 2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
503 2-(2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, og
504 2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid.
En representativ forbindelse med formel (I) eller en form derav inkluderer en forbindelse valgt fra gruppen beståene av:
Forb Navn
1 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 2 (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 5 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
12 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol, 16 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
18 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
31 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
35 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
40 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
42 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
45 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
46 1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
Forb Navn
47 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
51 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
53 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid,
58 (E)-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
61 (E)-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
66 (E)-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
69 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
70 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
71 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
77 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
78 (E)-2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 79 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 84 (E)-2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
129 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
130 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 131 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
139 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 175 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 190 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
198 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
250 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 294 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 295 2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 310 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
311 (E)-2-hydroksy-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
312 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
314 (E)-N-metyl-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 315 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
316 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
317 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
318 (E)-2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
319 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
320 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
321 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
322 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
323 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
324 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
328 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
329 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
331 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
332 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
333 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
335 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
337 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
339 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
340 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
341 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
342 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
344 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
345 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
347 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
349 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
350 N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
357 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 358 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 359 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 360 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 361 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 362 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
363 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, Forb Navn
364 (E)-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
365 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 366 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 367 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
368 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
369 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
370 (E)-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
371 (E)-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
372 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 373 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
374 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
376 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 378 (E)-2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
379 (E)-2-{2-[2-(5-brom-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
380 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
383 2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
384 2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 385 2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 386 2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 387 2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
388 2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb Navn
390 2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
391 2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
392 2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 393 2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 394 2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 395 2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 396 2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 397 2-(2-phenetyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
398 (E)-N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
399 N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
402 2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 404 2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
405 2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
417 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
418 (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
419 2-{2-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 420 2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 421 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
422 (E)-5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
423 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
424 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
426 (E)-2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
Forb Navn
427 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 428 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
429 (E)-2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
430 (E)-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
431 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
432 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
433 (E)-2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 434 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 435 (E)-2-{2-[2-(4-difluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
436 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
437 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 438 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
439 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
440 (E)-2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 442 2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 444 (E)-4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
445 4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
446 (E)-5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
447 5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
448 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-etanon,
449 (E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 451 (E)-2-{2-[2-(4-cyano-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
Forb Navn
455 (E)-2-{2-[2-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
456 (E)-2-{2-[2-(4-acetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
461 (E)-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
462 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre metylester,
463 (E)-2-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
464 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
466 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzosyre etylester,
468 (E)-2-[2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
469 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
470 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
471 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
475 (E)-N-{2-[2-(2-bifenyl-4-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
476 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol,
482 (E)-2-(2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
489 2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
490 2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
491 (E)-5-(2-aminosulfonylamino-metylfenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
492 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 494 2-(2-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
497 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
Forb Navn
498 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid, 500 5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol,
40333774 501 2-(2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
503 2-(2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, og
504 2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid.
En representativ forbindelse med formel (I) eller en form derav inkluderer en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
Forb. Navn
9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
12 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol, 17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
18 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
69 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
70 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
78 (E)-2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 79 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
130 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 310 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
312 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid,
319 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid,
Forb. Navn
341 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
357 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 358 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 362 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
369 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
384 2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 390 2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
391 2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
394 2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 398 (E)-N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
399 N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
421 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
422 (E)-5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol,
428 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
429 (E)-2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
430 (E)-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
434 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 442 2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 449 (E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 461 (E)-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid,
464 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
Forb. Navn
468 (E)-2-[2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
469 (Z)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
471 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
489 2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
492 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, og
503 2-(2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol.
En representativ profetisk forbindelse med formel (I) eller en form derav inkluderer en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
Forb Navn
72 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
73 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
74 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
75 (E)-1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 76 (E)-1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 80 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
81 (E)-1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
82 (E)-1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
86 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
87 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
88 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
Forb Navn
89 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
90 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
91 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
92 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
93 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
94 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
96 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
97 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
98 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
99 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
100 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
102 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
103 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
104 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
105 (E)-1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 106 (E)-1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 107 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
108 (E)-2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 109 (E)-2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 110 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
Forb Navn
111 (E)-1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
112 (E)-1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
115 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
116 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
117 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
118 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
119 (E)-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
120 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
121 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
122 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
123 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
124 (E)-C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
125 (E)-C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
126 (E)-C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
127 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
128 (E)-C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
132 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
133 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
134 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
135 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
136 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
137 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid, 138 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 140 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
141 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 142 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 143 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
144 2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
146 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
147 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
148 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
149 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
150 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
151 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
152 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
153 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
154 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
155 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
156 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
Forb Navn
157 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
158 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
159 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
160 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
161 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
162 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
163 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
164 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
165 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
166 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
167 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid, 168 2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 169 2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 170 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
171 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 172 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 173 N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
174 2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
176 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
177 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-metansulfonamid,
178 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
Forb Navn
179 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
180 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
181 2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
182 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
183 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
184 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
185 C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-metansulfonamid,
186 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
187 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
188 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
189 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
191 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
192 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
193 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
194 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
195 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 196 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 197 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
199 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, Forb Navn
200 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
201 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
202 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
203 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
204 2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
205 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
206 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
207 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
208 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
209 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
210 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
211 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)- benzensulfonamid,
212 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
213 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
214 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
215 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
216 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
217 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
Forb Navn
218 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
219 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- etanon,
220 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- etanol,
221 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
222 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- propan-2-ol,
223 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
224 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
225 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 226 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 227 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
228 2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
229 2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 230 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
231 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
232 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
233 N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
235 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
236 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
237 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
238 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
239 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
240 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
241 2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
242 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
243 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
244 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
245 C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-metansulfonamid,
246 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
247 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
248 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
249 2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 251 2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
252 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
253 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
254 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
255 1-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon,
256 1-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol,
257 N-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 258 2-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 259 2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
Forb Navn
260 N-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
261 1-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon, 262 1-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol, 263 N-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
264 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol,
265 2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 266 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
267 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
268 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
269 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
270 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
271 2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
272 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
273 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
274 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
275 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
276 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
277 2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
278 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb Navn
279 1-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
280 1-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
281 N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
282 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
283 2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
284 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
285 1-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon,
286 2-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 287 N-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 288 1-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol,
289 2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
290 N-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
291 1-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon, 292 1-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol, 293 N-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
296 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
297 N-{4-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl]-fenyl}-metansulfonamid, 298 N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
299 N-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
300 N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
301 2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
302 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
Forb Navn
303 N-{4-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
304 C,C,C-trifluor-N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yletynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
305 C,C,C-trifluor-N-{4-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yletynyl]-fenyl}-metansulfonamid,
306 C,C,C-trifluor-N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
307 2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, og
308 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid.
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til de generelle syntesefremgangsmåtene beskrevet nedenfor, og er illustrert i skjemaene som følger. Siden skjemaene er en illustrasjon bør oppfinnelsen ikke anses å være begrenset av de kjemiske reaksjonene og betingelsene som er angitt. Fremstillingen av de forskjellige utgangsmaterialene anvendt i skjemaene er godt kjent for fagmannen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i skjemaene som følger.
Begrepene anvendt i beskrivelsen av oppfinnelsen blir vanligvis anvendt og er kjente for fagmannen. Slik det anvendes heri har følgende forkortelser og formler de indikerte betydningene:
Forkortelse Betydning
Boc tert-butoksykarbonyl
BOP benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium heksafluorfosfat
AcOH eddiksyre
Forb. forbindelse
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene
DCM diklormetan
DIEA N,N-diisopropyl etylamin
DME etylen glykoldimetyleter
Forkortelse Betydning
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO Dimetylsulfoksid
EtOAc etylacetat
EtOH etanol
HPLC høytrykksvæskekromatografi
LiOH litsiumhydroksid
min minutt(er)
n-BuLi n-butyllitsium
h/hr/hrs time(r)
mCPBA m-klorperbenzosyre
MeOH metanol
MTBE metyl-t-butyleter
PdCl2(dppf) or [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferroceno] diklorpalladium (II) Pd(dppf)Cl2CH2Cl2diklormetankompleks
Pd(PPh3)4palladium tetrakistrifenylfosfin
RT eller rt romtemperatur
TBAB tetrabutylammoniumbromid
TBSOTf t-butyldimetylsilyl trifluormetansulfonat
Et3N trietylamin
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
TLC tynnskiktskromatografi
Reaksjonsskjema AA
Skjema AA illustrerer en generell syntese av benzimidazoler med formel AA5, representativt for en forbindelse med formel (I).
Typisk blir en løsning av 4-brombenzen-1,2-diamin AA1 og en passende karboksylsyre AA2 i fosforoksyklorid (POCl3) varmet opp til refluks for å oppnå brombenzimidazol AA3.
Alternativt kan syren omdannes til et syreklorid ved anvendelse av oksalylklorid og en katalytisk mengde DMF i et løsemiddel slik som metylenklorid.
Syrekloridet AA2 blir varmet opp med 4-brombenzen-1,2-diamin AA1 i eddiksyre for å gi AA3. En passende substituert fenylgruppe kan tilfestes til AA3 ved et antall koblingsreaksjoner (Suzuki, Stille) som er godt kjent for fagmannen. En særlig anvendelig substitusjonsfremgangsmåte anvender en palladiumkatalysert krysskoblingsreaksjon (Huff, B. et. al. Org. Syn.1997, 75: 53-60; og, Goodson, F. E. et. al. Org. Synth.1997, 75: 61-68).
Som et eksempel blir en blanding av brombenzimidazol AA3 omsatt med en passende fenylborsyre AA4 under nærvær av et reagens slik som cesiumkarbonat og en katalytisk mengde av en palladium katalysator slik som PdCl2dppf i et løsemiddel slik som en blanding av dioksan og etanol ved hevet temperatur for å gi AA5. Reaksjonstiden kan reduseres ved utføring av denne fremgangsmåten ved tilsvarende (ca 100<o>C) eller lavere temperaturer i en mikrobølgesyntetiserer. Andre palladiumkatalysatorer egnet for denne type reaksjon inkluderer Pd(PPh3)4.
Reaksjonsskjema BB
Kanelsyrer, slik det er påkrevet, kan syntetiseres via fremgangsmåter beskrevet i reaksjonsskjema BB.
En løsning av arylaldehyd BB1 og (karbetoksymetylen)trifenyl fosforan i et løsemiddel slik som toluen eller benzen under nærværet av en base slik som NaOH røres vanligvis ved hevede temperaturer for å gi den korresponderende cinnamatesteren. Esteren hydrolyseres under standardbetingelser for å gi den korresponderende kanelsyren BB2.
Fenylpropionsyre BB3, slik det er påkrevet, kan syntetiseres fra kanelsyre BB2 ved hydrogenering ved anvendelse av et antall standardfremgangsmåter. Slik det er vist ovenfor blir en blanding av BB2 i etanol med en katalytisk mengde palladium på karbon (10 %) rørt ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære (50 psi) for å gi syre BB3.
Reaksjonsskjema BB’
Reaksjonsskjema BB’ er en variasjon av reaksjonsskjema BB.
OH
Reaksjon mellom aldehyd BB1 og malonsyre og en katalytisk mengde av piperidin i pyridin ved hevede temperaturer gir kanelsyre BB2 i høyt utbytte.
Syre BB2 omdannes til syrekloridet ved reaksjon med oksalylklorid og en katalytisk mengde DMF i et løsemiddel slik som metylenklorid. Syrekloridet blir deretter varmet opp med AA1 i eddiksyre for å gi BB’1, som blir ytterligere etaborert i stedet for AA3 som beskrevet i reaksjonsskjema AA.
Reaksjonssjema CC
Reaksjonsskjema CC gir en fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-brombenzen-1,2-diamin intermediater.
Som et eksempel blir det til en løsning av et passende substituert 4-bromanilin CC1 i trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt KNO3porsjonsvis ved en passende temperatur.
Reaksjonsblandingen kan deretter varmes opp til romtemperatur for optimal omdanning til nitroamid CC2.
Deretter, ved anvendelse av standard fremgangsmåter, blir amidet hydrolysert og nitrogruppen reduseres for å gi bromdiamin CC3. Intermediat CC3 blir ytterligere elaborert som beskrevet i reaksjonsskjema AA.
Reaksjonsskjema DD
En alternativ syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i reaksjonsskjema DD.
Et substituert brombenzimidazol DD1 (representativt for AA3 i skjema AA) beskyttes (ved anvendelse av en beskyttende gruppe slik som Boc), og omdannes til en pinikolboronatester DD2 under standard Suzuki koblingsbetingelser (Prieto, M. et. al., J. Org. Chem. 2004, 69: 6812-6820; McDonald, D. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005, 15: 5241-5246; og Poon, S. F. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 5477-5480).
I en typisk fremgangsmåte blir en blanding av brom-benzimidazol DD1, bis-(pinakolato)dibor, kaliumkarbonat og en katalytisk mengde av en palladiumkatalysator slik som PdCl2dppf i DMF varmet opp ved hevede temperaturer for å gi boronatester DD2. Ofte kan reaksjonsvarighetene reduseres ved utføring av denne fremgangsmåten ved tilsvarende eller lavere temperaturer i en mikrobølgebestrålingsapparatur.
Boronatester DD2 kan omdannes til forbindelser ifølge oppfinnelsen (Boc-beskyttet DD3) ved Suzukikobling ved et fenylhalid, mesylat eller triflat (R1)pPh-X. I dette tilfellet blir boran DD2 omsatt med et passende arylhalid, tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) og tri-tert-butylfosfonium tetrafluorborat i 2M vandig kaliumkarbonat i toluen ved 100<o>C for å gi den beskyttede formen av DD3. Avbeskyttelse med syre slik som TFA gir DD3.
Reaksjonsskjema EE
Reaksjonsskjema EE beskriver fremgangsmåter for fremstilling av representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Anilin EE1 kan omdannes til et antall amider, karbamater eller ureaforbindelser EE2 ved anvendelse av et hvilket som helst antgall av acyleringsfremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Som et eksempel gir reaksjon mellom EE1 i et løsemiddel slik som THF og et substituert syreklorid og en base slik som trietylamin det korresponderende amidet EE2. Som et ytterligere eksempel gir reaksjon mellom EE1 i THF og et substituert klorformat og trietylamin det korresponderende substituerte karbamatet EE2.
EE1 kan omdannes til sulfonamider ved anvenvelse av forskjellige sulfonyleringsbetingelser. For eksempel gir reaksjon mellom EE1 i et løsemiddel slik som THF og et alkylsulfonylklorid og trietylamin alkylsulfonamidet EE3. EE1 kan bli selektivt og suksessivt substituert for å gi EE3. En effektiv fremgangsmåte for å oppnå dette er via reduktiv alkylering med aldehyd eller ketoner (se Mattson, R. J. et. al. J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554) og referanser sitert deri]. I denne fremgangsmåten blir like mengder EE1 og et aldehyd eller keton rørt med titan (IV) isopropoksid, fulgt med tilsetting av natrium cyanoborhydrid i et løsemiddel slik som etanol for å gi substituert amin EE3.
Reaksjonsskjema FF
En syntesesekvens for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori L er cyklopropyl beskrevet i reaksjonsskjema FF.
Reaksjon mellom cinnamatester FF1, i dette tilfellet en metylester, og trimetylsulfoniumiodidmetylid i et løsemiddel slik som DMSO og natriumhydrid (slik som eksemplifisert ved Burger, A. et. al. J. Med. Chem.1970, 13, 33-35), gir cyklopropylester FF2. Hydrolyse av FF2 gir syre FF3, som ytterligere elaboreres til benzimidazolene beskrevet i skjema AA.
Reaksjonsskjema GG
Reaksjon Skjema GG beskriver en alternativ fremgangsmåte for å fremstille cyklopropylsyreintermediater.
Kanelsyrer omdannes til det korresponderende Weinreb-amidet, ved omdanning til syrekloridet slik det er beskrevet i reaksjonsskjema AA og BB’. Syrekloridet omsettes med N,N-dimetylhydroksylamin hydroklorid og en base slik som trietylamin i metylenklorid for å gi amid GG2.
Amid GG2 omdannes til cyklopropylamid GG3 slik det er beskrevet i skjema FF. Amidet GG3 blir deretter hydrolysert for å gi syre GG4, typisk reaksjon med kaliumtertbutoksid i THF.
Reaksjonsskjema HH
En syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R1Ar er benzensulfonamid er beskrevet i reaksjonsskjema HH.
Kobling ved Suzukireaksjon av boronatester DD2 fra reaksjonssjema DD og brombenzen-t-butylsulfonamid HH1 fulgt av avbeskyttelse med TFA gir produktet HH2.
Reaksjonsskjema II
En syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R er en etergruppe beskrevet i reaksjonsskjema II.
En ester av kommersielt tilgjengelig 4-hydroksykanelsyre II1 kan omdannes til eteranaloger ved et antall ruter som inkluderer Williamsonreaksjonen. I denne godt kjente fremgangsmåten blir II1 og et alkylhalid omsatt med en base slik som cesiumkarbonat i et løsemiddel slik som acetonitril for å gi produktet II2.
Mer effektive elektrofiler kan være derivater av alkoholer slik som mesylater, ptoluensulfonater eller trifluormetansulfonater (triflater). En effektiv alternativ fremgangsmåte er omdanning av II1 til eteranaloger II2 via Mitsunobureaksjonen (slik det er gjennomgått av Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1-28).
Eteranaloger II2 kan ytterligere reduseres til syre II3 ved anvendelse av standard teknikker.
Reaksjonsskjema JJ
Reaksjonsskjema JJ beskriver fremgangsmåter for fremstilling av kanelsyrer som inneholder substituerte aminogrupper.
Cinnamatester JJ1 kan omdannes til at antall amider, karbamater eller ureaforbindelser JJ2 ved anvendelse av et hvilket som helst av et antall acyleringsfremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Som et eksempel gir reaksjon mellom JJ1 i et løsemiddel slik som THF og et substituert syreklorid og en base slik som trietylamin det korresponderende amidet JJ2. Som et ytterligere eksempel gir reaksjon mellom JJ1 i THF og et substituert klorformat og trietylamin det korresponderende substituerte karbamatet JJ2. JJ1 kan omdannes til sulfonamider ved anvendelse av forskjellige sulfonyleringsbetingelser.
For eksempel i reaksjon mellom JJ1 i et løsemiddel slik som THF og et alkylsulfonylklorid og trietylamin alkylsulfonamidet JJ3. JJ1 kan selektivt, og suksessivt substitueres for å gi JJ4. En effektiv fremgangsmåte for substitusjon er via reduktiv alkylering med aldehydr eller ketoner (se Mattson, R. J. et. al. J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554 og referanser sitert heri). I denne fremgangsmåten blir like mengder av JJ1 og et aldehyd eller keton rørt med titan(IV) isopropoksid, fulgt av tilsetting av natrium cyanoborhydrid i et løsemiddel slik som etanol for å gi substituert amin JJ4.
Reaksjonsskjema KK
En syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori L er acetylen er beskrevet i reaksjonsskjema KK.
KK1 KK2
Når de ikke er kommersielt tilgjengelige blir propiolsyrer KK2 fremstilt ved omsetning av acetylener KK1 med n-butyllitsium i THF ved –78ºC og oppvarming til 0<o>C i 30 min. Blandingen avkjøles til –78<o>C, og overføres til en mettet løsning av karbondioksid i THF ved –78<o>C. Reaksjonsblandingen blir sakte varmet opp til rt som gir den korresponderende propiolsyren KK2.
Reaksjonen mellom propiolsyre KK2 og 4-brombenzen-1,2-diamin dihydroklorid KK3 i reflukserende etylenglykol gir klorvinylbenzimidazol KK4.
Reaksjon mellom KK3 og en fenylborsyre under Suzukibetingelser i en mikrobølgesyntetiserer og termiske betingelser slik det er beskrevet i reaksjonsskjema AA gir acetylenforbindelser KK4.
Reaksjonsskjema LL
En alternativ syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i reaksjonsskjema LL.
Beskyttet bromdiamin LL1 kobles med en passende borsyre via Suzukikobling slik det er beskrevet i tidligere reaksjonssskjemaer for å gi diaminet LL2.
LL2 blir deretter omsatt med en syre eller syreklorid for å gi LL3 (slik det er beskrevet i reaksjonsskjemaer AA eller BB’).
Reaksjonsskjema MM
En syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori L er vinyl eller etyl som kan anvendes som et alternativ til skjema BB’ er beskrevet i reaksjonsskjema MM.
En løsning av AA1 og diklorimin MM1 (slik det er beskrevet i McElvain, S. M. et. al. J. Am. Chem. Soc.1942, 64, 1825) i etanol varmes opp for å gi klormetyl benzimidazol MM2 (slik det er beskrevet i Komoriya et. al. Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2099-2114).
MM2
Oppvarming i dikloretan med trifenylfosfin omdanner MM2 til fosfoniumsalt MM3.
Reaksjon mellom MM3 og forskjellige aldehydr eller ketoner i en løsning av vannfri THF og EtOH med en base slik som DBU (1,8-diazabicyklo[4.5.0]undec-7-ene) gir brombenzimidazol BB’1, som ytterligere evaboreres slik det er beskrevet i reaksjonsskjema AA.
Reaksjonsskjema NN
En alternativ syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i reaksjonsskjema NN.
Biaryldiaminet LL2 omsettes med diklorimin MM1 slik det er beskrevet i reaksjonsskjema MM for å gi NN1.
Slik det er beskrevet i reaksjonsskjema MM, blir NN1 tatt med videre for å gi NN2.
Reaksjonsskjema OO
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori L er etylen kan fremstilles ved den alternative ruten beskrevet i reaksjonsskjema OO.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen slik som NN3, hvori L er vinyl, løses i et løsemiddel slik som metanol, og hydrogeneres ved anvendelse av en katalysator slik som 10 % Pd på karbon for å gi OO1.
Reaksjonsskjema PP
En syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori L er cyklopropyl er beskrevet i reaksjonsskjema PP.
Reaksjon mellom olefin PP1 og et alkyldiazoacetat, slik som etyldiazoacetat, under nærværet av a katalysator, slik som kobber(I)trifluormetansulfonat og Evans’ kiralligand (Evans, D.A.; Woerpel, K.A.; Hinman, M.M.; Faul, M.M. J.Am. Chem. Soc.
1991, 113, 726-728) i et løsemiddel slik som klorform, gir en cyklopropylesterenantiomer PP2.
(R,R)-cyklopropylester PP2-enantiomeren oppnås når en kiralligand slik som 2,2-bis-[2-((4S)-(1,1-dimetyletyl)-1,3-oksazolinyl)]propanforbindelse 38b anvendes. (S,S)-cyklopropylesterenantiomeren oppnås når den kirale liganden 2,2-bis-[2-((4R)-(1,1-dimetyletyl)-1,3-oksazolinyl)]propanforbindelse 38a anvendes. Konfigurasjonene av cyklopropylbestanddelen ble predikert basert på Evans’ J.Am. Chem. Soc.1991 rapport. Hydrolyse av esteren PP2 gir syre PP3, som blir ytterligere elaborert til benzimidazolene i skjema AA.
For å bestemme det enantiomeriske overskuddet til de asymmetriske cyklopropaneringsproduktene PP2, blir syre PP3 omsatt med N,O-dimetylhydroksylamin under nærværet av en base slik som diisopropyletylamin, og et amidkoblingsreagens slik som BOP, i et løsemiddel slik som DMF for å gi metoksymetylamidet PP4.
Det resulterende<1>H NMR til amid PP4 under nærværet av en passende mengde kiralt skiftmiddel, slik som (R)-(-)-2,2,2-trifluor-1-(9-antryl)etanol, gir basislinjeoppløsning av de resulterende metoksysinglettene. Graden av integrering til metoksysinglettene gir ee-verdien. Således viste NMR metoksysingletter rundt 3.47 og 3.45 ppm. Integreringen av singlettene var 1 og 99, respektivt; som således gir en ee-verdi på 99%.
Reaksjonsskjema QQ
En syntesesekvens for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvori R1er en alkohol beskrevet i reaksjonsskjema QQ.
Slik det er elaborert i skjema BB’, ble aldehydt QQ1 omsatt med malonsyre og en katalytisk mengde piperidin i pyridin ved hevede temperaturer for å gi en syre QQ2. Syre QQ2 blir omdannet til et syreklorid QQ3 ved reaksjon med oksalylklorid og en katalytisk mengde DMF i et løsemiddel slik som metylenklorid.
Slik det er elaborert i skjema AA, blir et syreklorid QQ3 varmet opp med 4-brombenzen-1,2-diamin AA1 i eddiksyre for å gi brombenzimidazol QQ4.
Slik det er elaborert i skjema AA, blir en passende substituert fenylborsyre omsatt med benzimidazol QQ4 under nærværet av et reagens og en katalytisk mengde av en palladiumkatalysator i et løsemiddel for å gi et alkoholsubstituert benzimidazol QQ5, representativt for en forbindelse med formel (I).
Eksempel 1
(E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon (forb. 1)
Trinn A. (E)-5-brom-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
Til en løsning av 3-(4-tert-butyl-fenyl)-akrylsyre (12 g, 58.7 mmol) i POCl3(200 ml), ble det sakte tilsatt 4-brom-benzen-1,2-diamin (10g, 53.4 mmol). Løsningen ble varmet opp til refluks i 18 timer. Løsningen ble konsentrert, og rest POCl3ble azeotropisk fjernet med toluen. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 10% Na2CO3. Det organiske skiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (silika, EtOAc: heksaner, 3:7) for å gi tittelforbindelsen 1a (7.1 g, 31% utbytte).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, 1H, J=13.9 Hz) 7.62 (s, 1H) 7.41 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.36 (d, 1H, J=8.5 Hz) 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.28 (s, 1H) 7.22 (dd, 1H, J=1.8 Hz, J=8.5 Hz) 7.02 (d, 1H, J=16.5 Hz) 1.25 (s, 9H).
Trinn B. (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
En løsning av forbindelse 1a (0.106 g, 0.30 mmol), 2-acetylbenzenborsyre (136 mg; 0.76 mmol), PdCl2dppf (0.06 mmol) og Cs2CO3(0.244 g, 0.75 mmol) i 1,4-dioksan: EtOH 5:1 ble varmet opp til 115<o>C. Etter 18 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert. Residuet ble renset ved anvendelse av preparativ TLC-plater (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikron, EtOAc:heksaner 3:7) for å gi tittelforbindelsen 1 (0.0146 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.54 (m, 11H) 7.23 (dd, 1H, J=1.6 Hz, J=8.3 Hz) 7.15 (d, 1H, J=16.5 Hz) 2.02 (s, 3H) 1.36 (s, 9H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.3 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 1 og reagensene, utgangsmaterialene og betingelsene kjent for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
3 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Tittelforbindelsen (0.0048 g) ble fremstilt fra 2-hydroksybenzenborsyre (0.0345 g, 0.25 mmol) og forbindelse 1a (0.029 g, 0.1 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.56 (s, 1H) 7.31 (dd, 2H, J=12.2 Hz, J=24.1 Hz) 7.10 (m, 8H) 6.86 (t, 1H, J=7.3 Hz) 6.78 (d, 1H, J=16.4 Hz) 1.19 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368.3 (M+1).
4 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-N-acetyl-benzenborsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.44 (m, 4H) 7.24 (m, 6H) 6.91 (d, 1H, J=12.4 Hz) 6.47 (d, 1H, J=12.4 Hz) 1.86 (s, 1H) 1.20 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.2 (M+1).
5 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-aminokarbonyl benzenborsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.48 (m, 6H) 7.37 (m, 5H) 7.26 (dd, 1H, J=1.6 Hz, J=8.3 Hz) 7.04 (d, 1H, J=16.5 Hz) 1.26 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.1 (M+1).
Forb. Navn og data
6 (E)-3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 3-aminokarbonylbenzen borsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.22 (t, 1H, J=1.7 Hz) 7.88 (m, 3H) 7.62 (m, 6H) 7.51 (m, 2H) 7.17 (d, 1H, J=16.5 Hz) 1.38 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.1 (M+1).
7 (E)-4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid Tittelforbindelsen (0.002 g) ble fremstilt fra 4-aminokarbonylbenzen borsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD ) δ (ppm) 7.97 (m, 2H) 7.77 (m, 4H) 7.60 (m, 4H) 7.47 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.13 (d, 1H, J=16.5 Hz) 1.36 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.2 (M+1).
8 (E)-N-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen 0.0038 g) ble fremstilt fra 4-N-acetylbenzenborsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol) for å gi tittelforbindelsen (0.0038 g).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.73 (m, 2H) 7.61 (m, 7H) 7.49 (m, 3H) 7.12 (d, 1H, J=16.5 Hz) 2.17 (s, 3H) 1.36 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.2 (M+1).
9 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Tittelforbindelsen (0.0045 g) ble fremstilt fra 2-metansulfonamid benzenborsyre (0.163 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.62 (m, 6H) 7.50 (d, 2H, J=8.5 Hz) 7.41 (m, 2H) 7.34 (m, 2H) 7.17 (d, 1H, J=16.5 Hz) 2.75 (s, 3H) 1.37 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.2 (M+1).
10 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen (0.0016 g) ble fremstilt fra 2-N-Boc-benzenborsyre (0.180 g, 0.76 mmol) and (E)-5-brom-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-aminobenzimidazol Forbindelse 1b (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.62 (m, 5H) 7.50 (m, 2H) 7.33 (dd, 1H, J=1.6 Hz, J=8.3 Hz) 7.14 (m, 3H) 6.83 (m, 2H) 3.37 (s, 9H) 1.37 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.1 (M+1).
Forb. Navn og data
11 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin En løsning av (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester (0.005 g, 0.01 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (0.5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter konsentrert for å gi tittelforbindelsen (0.003 g).<1>H-NMR (400 MHz ,CD3OD) δ (ppm) 8.03 (d, 1H, J=16.5 Hz) 7.90 (d, 1H, J=8.5 Hz) 7.85 (s, 1H) 7.74 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.65 (dd, 1H, J=1.5 Hz, J=8.5 Hz) 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.43 (m, 5H) 1.39 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 368.1 (M+1).
12 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol Tittelforbindelsen (0.0046 g) ble fremstilt fra 2-hydroksymetylbenzen borsyre (0.102 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1a (0.106 g, 0.3 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.59 (m, 5H) 7.49 (d, 2H, J=8.4 Hz) 7.40 (m, 2H) 7.34 (m, 2H) 7.27 (dd, 1H, J=1.6 Hz, J=8.3 Hz) 7.16 (d, 1H, J=16.6 Hz) 4.58 (s, 2H) 1.37 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 383.2 (M+1).
24 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, Trinn B, tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-N-acetylbenzenborsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og (E)-5-brom-2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol Forbindelse 1c (0.10 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.61 (m, 5H) 7.39 (m, 6H) 7.18 (d, 1H, J=16.5 Hz) 1.99 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.2 (M+1).
25 (E)-N-(3-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen (0.0102 g) ble fremstilt fra 3-N-acetylbenzenborsyre (0.136 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1c (0.10 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.78 (d, 1H, J=0.9 Hz) 7.63 (s, 1H) 7.44 (m, 5H) 7.26 (m, 4H) 7.01 (d, 1H, J=16.5 Hz) 2.06 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 (M+1).
26 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid Tittelforbindelsen (0.0031 g) ble fremstilt fra 2-aminokarbonylbenzen borsyre (0.125 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1c (0.10 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ (ppm) 7.62 (s, 1H) 7.40 (m, 9H) 7.18 (td, 1H, J=8.4 Hz, J=10.1 Hz) 7.01 (d, 1H, J=16.5 Hz). MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.2 (M+1).
Forb. Navn og data
27 (E)-1-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-acetylbenzenborsyre (0.125 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1c (0.10 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.49 (m, 5H) 7.37 (m, 4H) 7.23 (td, 1H, J=8.4 Hz, J=10.3 Hz) 7.14 (dd, 1H, J=1.7 Hz, J=8.3 Hz) 7.06 (d, 1H, J=16.5 Hz) 1.91 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 375.2 (M+1).
28 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Tittelforbindelsen (0.0021 g) ble fremstilt fra 2-metylsulfonylamino benzenborsyre (0.163 g, 0.76 mmol) og forbindelse 1c (0.10 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.50 (m, 5H) 7.36 (m, 1H) 7.26 (m, 5H) 7.07 (d, 1H, J=16.5 Hz) 2.64 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.1 (M+1).
30 (E)-2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-5-m-tolyl-1H-benzimidazol Tittelforbindelsen (0.0182 g) ble fremstilt fra 3-metylfenylbenzen borsyre (0.052 g, 0.38 mmol) and 5-brom-2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-1H-benzimidazol forbindelse 5a (0.055 g, 0.15 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.33 (m, 3H) 7.18 (m, 5H) 7.03 (d, 1H, J=7.4 Hz) 6.95 (d, 2H, J=8.3 Hz) 2.85 (m, 2H) 2.57 (t, 2H, J=7.5 Hz) 2.30 (s, 3H) 2.06 (m, 2H) 1.17 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 383.2 (M+1).
Eksempel 2
(E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol (Forb. 2)
En løsning av (E)-1-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon forb.1 (0.005 g, 0.01 mmol) i etanol (0.5 ml) ble behandlet med NaBH4(0.003 g, 0.08 mmol). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen anvendt til en preparativ TLC-plate (2000 mikroner, silikagel, 20 x 20) og fremkalt ved å anvende EtOAc: heksaner, 1:1. Den ønskede bånd ble ekstrahert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (0.002 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.69 (m, 1H) 7.62 (m, 3H) 7.50 (m, 3H) 7.41 (ddd, 2H, J=2.5 Hz, J=10.1 Hz, J=14.1 Hz) 7.32 (dt, 1H, J=1.4 Hz, J=7.5 Hz) 7.23 (m, 2H) 7.17 (d, 1H, J=16.5 Hz) 4.99 (q, 1H, J=6.3 Hz) 1.38 (s, 9H) 1.35 (d, 1.5H, J=6.1 Hz) 1.33 (d, 1.5H, J=6.1 Hz).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.2 (M+1).
Eksempel 3
(E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid (Forb.
13)
Trinn A. (E)-5-brom-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A, ble tittelforbindelsen 10c (0.910 g) fremstilt fra 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyreforbindelse 10a (1.5 g, 6.9 mmol) og 4-brom-benzen-1,2-diamin (1.3 g, 6.9 mmol).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3+ DMSO(d6)) δ(ppm) 7.78 (d, 1H, J=16.5 Hz) 7.73 (d, 1H, J=1.7 Hz) 7.66 (m, 4H) 7.48 (d, 2H, J=8.0 Hz) 7.33 (dd, 1H, J=1.8 Hz, J=8.5 Hz) 7.23 (d, 1H, J=16.5 Hz).
Trinn B. (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn B, ble tittelforbindelsen (0.001 g) fremstilt fra 2-karboksamidofenylbenzenborsyre (0.120 g, 0.76 mmol) og forbindelse 10c (0.110 g, 0.30 mmol).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.74 (d, 2H, J=8.2 Hz) 7.63 (m, 3H) 7.57 (s, 1H) 7.40 (m, 6H) 7.22 (d, 1H, J=16.5 Hz).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.1 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 3 og reagensene, utgangsmaterialene og betingelsene kjent for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
14 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-hydroksybenzenborsyre (0.105 g, 0.38 mmol) og forbindelse 10c (0.110 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz) 7.63 (dd, 3H, J=8.7 Hz, J=17.1 Hz) 7.56 (s, 1H) 7.50 (d, 1H, J=8.3 Hz) 7.38 (dd, 1H, J=1.5 Hz, J=8.4 Hz) 7.22 (m, 2H) 7.06 (m, 1H) 6.82 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.3 (M+1).
Forb. Navn og data
15 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-acetylbenzenborsyre (0.125 g, 0.76 mmol) og forbindelse 10c (0.110 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.75 (d, 2H, J=8.2 Hz) 7.60 (m, 4H) 7.48 (m, 2H) 7.38 (m, 3H) 7.23 (d, 1H, J=16.6 Hz) 7.16 (dd, 1H, J=1.7 Hz, J=8.3 Hz) 1.92 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 407.3 (M+1).
16 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol
En løsning av (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanonforbindelse 15 (0.005 g, 0.01 mmol) i etanol (0.5 ml) ble behandlet med NaBH4(0.003 g, 0.08 mmol). Etter 3 timer ble løsningen anvendt til en preparativ TLC-plate (2000 mikroner, silikagel, 20 x 20) og fremkalt ved å anvende EtOAc: heksaner, 1:1. Det ønskede bånd ble ekstrahert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (0.001 g).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.87 (d, 1H, J=8.2 Hz) 7.76 (d, 1H, J=8.0 Hz) 7.67 (m, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.32 (m, 1H) 7.25 (m, 1H) 4.98 (q, 1H, J=6.4 Hz) 1.35 (d, 1H, J=6.4 Hz). MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.2 (M+1).
17 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Tittelforbindelsen (0094 g) ble fremstilt fra 2-metylsulfonyl aminobenzenborsyre (0.163 g, 0.76 mmol) og forbindelse 10c (0.110 g, 0.30 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO(d6)) δ (ppm) 12.82 (s, 1H) 8.89 (s, 1H) 7.91 (d, 2H, J=8.1 Hz) 7.80 (m, 2H) 7.75 (s, 1H) 7.70 (m, 1H) 7.58 (d, 1H, J=6.9 Hz) 7.37 (m, 6H) 2.73 (d, 3H, J= 28.8Hz). MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.2 (M+1).
Forb. Navn og data
31 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A., ble 5-brom-2-[2-(4-trifluoretyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazolforbindelse 3b fremstilt fra 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1.04 g, 5.04 mmol) og 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.946 g, 5.06 mmol).
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn B., ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-metylsulfonylaminobenzenborsyre (0.367 g, 1.7 mmol) og forbindelse 3b (0.188 g , 0.51 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, (CD3OD) δ (ppm) 7.64-7.50 (m, 5H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.71 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.16 (M+1).
Eksempel 4
(E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid (Forb. 19)
Trinn A. 3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-akrylsyre
En løsning av 4-trifluormetoksybenzaldehyd (26.3 mmol), ble malonsyre (5.6 g, 53.8 mmol) og piperidin (0.265 ml, 2.7 mmol) i pyridin (15 ml) varmet opp til 70<0>C i 18 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble surgjort til pH 4 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Løsningen ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann. Det faste stoffet ble tørket i vakeum for å gi tittelforbindelsen 4a (1.2 g).
<1>H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 6.80 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.38 (m, 2H), 5.55 (d, J = 16.00 Hz, 1H).
Trinn B. 3-(4-trifluormetoksy-fenyl)-akryloylklorid
En løsning av forbindelse 4a (1.2 g, 5.2 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble behandlet med oksalylklorid (7.8 ml, 3.6 mmol). Til løsningen ble det tilsatt DMF (0.02 ml). Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert. Residuet ble tørket i vakeum som ga forbindelse 4b, som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn.
Trinn C. (E)-5-brom-2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol En løsning av forbindelse 4b (1g, 4 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble sakte tilsatt til en løsning av 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.744g, 4 mmol) i eddiksyre (10 ml). Løsningen ble varmet opp til 100<0>C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Til løsningen ble det tilsatt etylacetat:heksaner 3:7 (100 ml). Løsningen ble filtrert.
Faststoffet ble tørket i vakeum for å gi tittelforbindelsen 4c (1.1 g).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) ppm 8.12 (d, J = 16.60 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.67-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J = 16.58 Hz, 1H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 383.2 og 385.2.
Trinn D. (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn B, ble tittelforbindelsen 19 fremstilt fra 2-karboksamido-fenylbenzenborsyre og forbindelse 4c.
Vd anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 4 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
20 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
Tittelforbindelsen (0.001 g) ble fremstilt fra 2-acetylbenzenborsyre (0.280 g, 1.7 mmol) og forbindelse 4c (0.195 g, 0.51 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.66 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.19-7.06 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.14 (M+1).
21 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2, tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 20.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) ■ (ppm) 7.76-7.80 (d, J=8.84Hz, 2H) 7.60-7.70 (m, 3H) 7.50 (bs, 1H) 7.40-7.44 (ddd, J=1.26, 7.32Hz, 1H) 7.29-7.37 (m, 3H) 7.20-7.25 (m, 3H) 4.96-5.02 (q, J= 6.57Hz, 1H) 1.34-1.36 (d, J=6.32Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 425.2 (M+1).
Forb. Navn og data
22 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Tittelforbindelsen ( 0.05 g) ble fremstilt fra 2-metylsulfonyl aminobenzenborsyre ( 0.521 g, 2.4 mmol) og forbindelse 4c (0.463 g, 1.2 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO(d6)) δ (ppm) 12.76 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.50-7.22 (m, 8H), 2.76 (s, 1.5H), 2.69 (s, 1.5H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.2 (M+1).
Eksempel 5
2-{2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol (Forb. 29)
Trinn A. 5-brom-2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-1H-benzimidazol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn A, ble tittelforbindelsen 5a (0.512 g) fremstilt fra 4-(4-tert-butyl-fenyl)-smørsyre (2.0 g, 10.7 mmol) og 4-brombenzen-1,2-diamin (2.0 g, 10.7 mmol).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.73 (d, 1H, J=1.6 Hz) 7.45 (d, 1H, J=8.5 Hz) 7.38 (dd, 1H, J=1.8Hz, J=8.5Hz) 7.32 (m, 3H) 7.12 (d, 2H, J=8.3 Hz) 2.97 (m, 2H) 2.73 (t, 2H, J=7.4 Hz) 2.23 (m, 2H) 1.33 (s, 9H).
Trinn B. 2-{2-[3-(4-tert-butyl-fenyl)-propyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Ved anvendelse av fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, ble tittelforbindelsen 29 (0.0083 g) fremstilt fra 2-hydroksybenzenborsyre (0.07 g, 0.5 mmol) og forbindelse 5a (0.074 g, 0.2 mmol).
<1>H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm) 7.51 (s, 1H) 7.39 (d, 1H, J=8.1 Hz) 7.16 (m, 6H) 6.95 (d, 3H, J=8.2 Hz) 6.88 (t, 1H, J=7.4 Hz) 2.73 (t, 2H, J=7.5 Hz) 2.52 (t, 2H, J=7.3 Hz) 2.00 (m, 2H) 1.20 (s, 9H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 385.3 (M+1).
Eksempel 6
2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol (Forb. 32)
Trinn A. 3-(4-tert-butyl-fenyl)-propionsyre
En blanding av 3-(4-tert-butyl-fenyl)-akrylsyre (12.28 g, 60.1 mmol) og 10% palladium på karbon (0.6 g) i etanol ble hydrogenert ved 50 psi hydrogen i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert over en celitepute, en nylonplate og løsemidlene ble fjernet i vakeum som ga tittelforbindelsen 6a (12.36 g, 59.9 mmol) som et hvitt krystallinsk pulver.
<1>H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12.10 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 228.9 (M+Na<+).>
Trinn B. 5-brom-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol
Til en løsning av forbindelse 6a (1.04 g, 5.04 mmol), i 25 ml POCl3ble det tilsatt 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.946 g, 5.06 mmol). Reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogenatmosfære i 2.5 t og deretter konsentrert i vakeum. Residuet ble behandlet med 25 ml benzen og fordampet i vakeum. Residuet ble porsjonert mellom 50 ml EtOAc og 50 ml mettet NaHCO3. De organiske fraksjonene ble vasket med 50 ml of mettet NaHCO3og med 50 ml saltvann. Den organiske fraksjonen ble tørket med Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, EtOAc:Heptan, 2:8-4:6)) som ga tittelforbindelsen 6b (0.726 g, 2.03 mmol) som et gyllenbrunt pulver.
<1>H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 12.48-12.32 (m, 1H), 7.74-7.58 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 3.10 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 357.1/359.1 (M+H<+>).
Trinn C. 2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol
En blanding av forbindelse 6b, (0.036 g, 0.10 mmol), 2-hydroksy fenylborsyre (0.022 g, 0.16 mmol), Cs2CO3(0.074 g, 0.23 mmol) og PdCl2(dppf) (0.008 g, 0.01 mmol) i 2 ml 5:1 dioksan/EtOH i et forseglet rør ble varmet opp til 100<o>C i 15 minutter i en mikrobølgesyntetiserer. Mer 2-hydroksy fenylborsyre (0.024 g, 0.17 mmol) og mer PdCl2(dppf) (0.010 g, 0.01 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble varmet opp til 120<o>C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble porsjonert mellom 20 ml EtOAc, 20 ml vann og 2 ml saltvann. Den organiske fraksjonen ble fordampet, og residuet ble renset med kromatografi (omvendtfase, acetonitril:vann 0.1% TFA, 25:75-95:5). De relevante fraksjonene ble frosset og lyofilisert som ga produktforbindelse 32 (0.013 g, 0.04 mmol) som et gyllenbrunt pulver.
<1>H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 14.55 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 371.2 (M+H<+>).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
33 3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Tittelforbindelsen (0.016 g) ble fremstilt fra 3-hydroksy fenylborsyre (0.037 g) og forbindelse 6b (0.036 g).<1>H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 14.62 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (ESI pos. ion): 371.2 (M+H<+>).
34 4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Tittelforbindelsen (0.022 g) ble fremstilt fra 4-hydroksy fenylborsyre (0.032 g) og forbindelse 6b (0.036 g).<1>H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 14.61 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.25 (s, 9H). MS (ESI pos. ion) m/z: 371.2 (M+H<+>).
Eksempel 7
(E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol (Forb. 35)
Trinn A.(E)-3-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre etylester
Til en løsning av 4-trifluormetylsulfanyl-benzaldehyd (15.46 g, 75.0 mmol) i 350 ml benzen ble tilsatt (karbetoksymetylene)trifenyl-fosforan (26.14 g, 75.0 mmol).
Reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogenatmosfære i 6 timer. Løsemidlene ble fjernet i vakeum og det resulterende materialet ble triturert med 350 ml dietyleter og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakeum og triturert en gang mer med 50 ml dietyleter og filtrert. Filtratet ble fordampet i vakeum og renset ved kromatografi (silika, EtOAc:heptan, 0:10-1:9) for å oppnå tittelforbindelsen 7a (15.8 g, 57.3 mmol) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7.89 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 277.0 (M+H<+>).
Trinn B.(E)-3-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre
Til en løsning av forbindelse 7a (10.31 g, 37.3 mmol), i 300 ml etanol ble det tilsatt 3N vandig NaOH-løsning (13.0 ml, 39.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 21 timer, deretter fordampet i vakeum. Residuet ble løst i 250 ml vann, og til det ble det tilsatt 1N vandig HCl (45 ml, 45 mmol). Det resulterende precipitatet ble filtrert, renset med vann og tørket under en luftstrøm som ga tittelforbindelsen 7b (8.967 g, 36.1 mmol) som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (400M Hz, d6-DMSO) δ (ppm): 12.58 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.66 (d, 1H).
Trinn C. (E)-5-brom-2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol Til en suspensjon av forbindelse 7b (1.240 g, 5.00 mmol) i 100 ml CH3CN ble det tilsatt POCl3(2.3 ml, 25.1 mmol) og 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.938 g, 5.01 mmol).
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks under en nitrogenatmosfære i 18 timer, avkjølt forsiktig og deretter ble ytterligere 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.468 g, 2.50 mmol) tilsatt. Refluksering fortsatte i 6 timer, og deretter ble en siste mengde 4-brombenzen-1,2-diamin (0.468 g, 2.50 mmol) tilsatt. Etter oppvarming i ytterligere 15 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (silika, NH3i MeOH (2M):CH2Cl2,1:99-5:95) og deretter en andre gang (EtOAc:heptan, 1:9-1:1)) som ga tittelforbindelsen 7c (1.255 g, 3.14 mmol) som et gyllenbrunt pulver.
<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 12.96-12.83 (br d, 1H), 7.87-7.68 (m, 6H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H). MS (ESI pos. ion) m/z: 398.9/400.9 (M+H<+>).
Trinn D. (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
Til en løsning av forbindelse 7c (0.040 g, 0.10 mmol) og 2-hydroksymetyl fenylborsyre (0.029 g, 0.19 mmol) i 3 ml dioksan i et lite trykkrør ble det tilsatt vandig Na2CO3-løsning (0.13 ml, 2M, 0.26 mmol) fulgt av PdCl2(dppf) (0.008 g, 0.01 mmol). Karet ble oversvømmet med argon, satt lokk på og varmet opp i et oljebad ved 120<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble porsjonert mellom 20 ml EtOAc, 20 ml vann og 2 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket med Na2SO4, filtrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble renset med kromatografi (omvendtfase, acetonitril:vann 0.1% TFA, 1:3-95:5). De relevante fraksjonene ble blandet med poly(vinylpyridin), filtrert, frosset og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen 35 (0.027 g, 0.063 mmol) som et gult pulver.
<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7.89-7.78 (m, 5H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 5H), 4.44 (s, 2H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 426.7 (M+H<+>).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
36 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol
Tittelforbindelsen (0.029 g) ble fremstilt fra 2-hydroksy fenyl borsyre (0.028 g) og forbindelse 7c (0.040 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.19 (dt, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (dt, 1H). MS (ESI pos. ion) m/z: 412.8 (M+H<+>).
37 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen (0.016 g) ble fremstilt fra N-[2-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-acetamid (0.052 g) og forbindelse 7c (0.040 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 9.24 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44-7.24 (m, 5H), 1.89 (s, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 453.8 (M+H<+>).
38 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
Tittelforbindelsen (0.031 g) ble fremstilt fra 2-benzamido borsyre (0.034 g) og forbindelse 7c (0.040 g).<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7.91-7.79 (m, 5H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 6H), 7.31 (s, 1H). MS (ESI pos. ion) m/z: 439.8 (M+H<+>).
39 (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
Tittelforbindelsen (0.027 g) ble fremstilt fra 2-acetyl fenyl borsyre (0.034 g) og forbindelse 7c (0.040 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7.87 (d, 2H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 438.7
(M+H<+>).
Eksempel 8
(E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon (Forb. 40)
Trinn A. (E)-3-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-akrylsyre
Til en suspensjon av forbindelse 7b (2.483 g, 10.01 mmol), i 50 ml TFA ble det tilsatt 30% H2O2-løsning (8 ml, 83 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 21 timer, og deretter helt over i 250 ml isvann. Det resulterende precipitat ble filtrert fra, renset med vann og tørket under vakeum ved 50<o>C som ga tittelforbindelsen 8a (2.281 g, 8.14 mmol) som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 12.80 (s, 1H), 8.15 (s, 4H), 7.73 (d, 1H), 6.83 (d, 1H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 278.9 (M-H<+>).
Trinn B. (E)-5-brom-2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol Til en suspensjon av forbindelse 8a (1.405 g, 5.01 mmol) i 100 ml acetonitril ble det tilsatt POCl3(2.3 ml, 25.1 mmol). Reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogenatmosfære i 30 minutter, og deretter forsiktig avkjølt. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.946 g, 5.06 mmol) og reaksjonen ble refluksert i 2 timer før ytterligere 4-brom-benzen-1,2-diamin (0.942 g, 5.04 mmol) ble tilsatt. Etter en time med oppvaming ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert over en celitepute. Filterkaken ble renset med acetonitril, etylacetat og metanol. Filtratet ble rørt med vandig NaHCO3/EtOAc. Den organiske fraksjonen ble fordampet, og fordelt mellom 100 ml EtOAc og 100 ml mettet NaHCO3. Den organiske fraksjonen ble tørket med Na2SO4, filtrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, EtOAc:heptan, 1:4-1:1)) som ga tittelforbindelsen 8b (1.595 g, 3.70 mmol) som et gyllenbrunt pulver.
<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 13.00 (d, 1H), 8.14 (q, 4H), 7.87-7.73 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 430.8/432.8 (M+H<+>).
Trinn C. (E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
En løsning av forbindelse 8b (0.043 g, 0.10 mmol), og 2-acetyl fenylborsyre (0.035 g, 0.21 mmol) i 3 ml dioksan ble rørt i et lite trykkrør.Vandig Na2CO3-løsning (0.13 ml, 2M, 0.26 mmol) ble tilsatt fulgt av PdCl2(dppf) (0.007 g, 0.01 mmol). Beholderen ble overstrømmet med argon, satt lokk på og varmet opp i et oljebad ved 120<o>C i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble porsjonert mellom 20 ml EtOAc, 20 ml vann og 2 ml saltvann. Den organiske fraksjonen ble tørket med Na2SO4, filtrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble tatt gjennom en silikagelplugg med 100% EtOAc og deretter fordampet. Det urene materialet ble renset med kromatografi (omvendtfase, acetonitril/vann 0.1% TFA, 1:3-95:5). De passende fraksjonene ble blandet med poly(vinylpyridin), filtrert, frosset og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen 40 (0.022 g, 0.047 mmol) som et gult pulver.
<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8.16 (q, 4H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI pos. ion): 471.0 (M+H<+>).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
41 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol
Tittelforbindelsen (0.024 g) ble fremstilt fra 2-hydroksy fenyl borsyre (0.029 g) og forbindelse 8b (0.043 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 8.16 (q, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (dt, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (dt, 1H). MS (ESI pos. ion) m/z: 445.0 (M+H<+>).
42 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
Tittelforbindelsen (0.030 g) ble fremstilt fra 2-hydroksymetyl fenyl borsyre (0.027 g) og forbindelse 8b (0.043 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8.16 (q, 4H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.30 (dd, 2H), 4.44 (s, 2H). MS (ESI pos. ion) m/z: 459.0 (M+H<+>).
43 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen (0.011 g) ble fremstilt fra N-[2-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenyl]-acetamid (0.053 g) og forbindelse 8b (0.043 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.15 (q, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.23 (m, 4H), 1.89 (s, 3H). MS (ESI pos. ion) m/z: 486.1 (M+H<+>).
Forb. Navn og data
44 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
Tittelforbindelsen (0.018 g) ble fremstilt fra 2-benzamido borsyre (0.034 g) og forbindelse 8b (0.043 g).<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8.16 (q, 4H), 7.88 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H). MS (ESI pos. ion) m/z: 472.0 (M+H<+>).
Eksempel 9
(E)-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol (Forb. 45)
1-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol (Forb. 46)
Til en løsning av forbindelse 40 (0.047 g, 0.10 mmol) i 5 ml EtOH ble det tilsatt NaBH4(0.028 g, 0.74 mmol). Etter 1 time ble en yttelrigere mengde av NaBH4(0.024 g, 0.63 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 4.5 time ble reaksjonen fortynnet til 25 ml EtOAc og vasket to ganger med 25 ml vann/saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket med Na2SO4, filtrert og filtratet ble fordampet. Residuet ble renset med kromatografi (omvendtfase (acetonitril/vann med 0.1% TFA, 1:3-95:5). De to produktene ble isolert, frosset og lyofilisert til å gi produktene forbindelse 45 (0.024 g, 0.051 mmol) som et gult pulver og forbindelse 46 (0.020 g, 0.042 mmol) som et hvitt pulver.
Forbindelse 45:<1>H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8.18 (dd, 4H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.43 (dt, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 4.80 (q, 1H), 1.22 (d, 3H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 472.8 (M+H<+>).
Forbindelse 46:<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 8.12 (d, 2H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.32 (dt, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.72 (q, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.19 (d, 3H).
MS (ESI pos. ion) m/z: 474.8 (M+H<+>).
Eksempel 10
(E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-
Trinn A. 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre
En løsning av 4-trifluormetylbenzaldehyd (7.7 ml, 57.7 mmol), malonsyre (12.0 g, 115.4 mmol), 0.567 µL piperidin (5.75 mmol) i 30 ml pyridin ble rørt ved 70ºC i 18 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Vann (300 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble surgjort til pH 4 (litmus) ved anvendelse av konsentrert saltsyre som ga et precipitat. Det faste stoffet ble filtrert, og vasket med vann til filtratet var nøytralt. Faststoffet ble tørket i vakeum for å gi tittelforbindelsen 10a som et hvitt pulver (11.2 g, 90 %).
<1>HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.60 (bs, 1H), 7.92 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J=16.0 Hz), 6.70 (d, 1H, J=16.0 Hz).
Trinn B. (E)-5-brom-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
En løsning av forbindelse 10a (20.6g, 95.4 mmol) i vannfri metylenklorid (200 ml) ble behandlet med oksalyl klorid (16.6 ml, 190 mmol) og “3 dråper” vannfri dimetylformamid. Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur under en argonatmosfære i 18 timer. Løsemiddelet ble konsentrert som ga 3-(4-trifluormetylfenyl)-akryloylklorid forbindelse 10b som et faststoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
Til en løsning av 4-brom-benzen-1,2-diamin (16.1 g, 86.7 mmol) i eddiksyre (100 ml) ble det dråpevis tilsatt løsning av forbindelse 10b (antatt 95.4 mmol) i eddiksyre (100 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 100<o>C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en blanding av etylacetat og heksan 3:7 (500 ml) ble tilsatt. Blandingen ble triturert ved romtemperatur i 3 timer som ga et precipitat.
Faststoffet ble filtrert, og tørket i vakeum for å gi tittelforbindelsen 10c (23.2 g, 73 %).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6/CDCl3) δ (ppm): 8.45 (d, 1H, J=16.7 Hz), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, 16.7
d
Trinn C. 2-(2-brom-fenyl)-propan-2-ol
Til en løsning av metyl 2-brombenzoat (20.76 g, 96 mmol) i 120 ml vannfri eter under argon ved 0<o>C ble det sakte tilsatt metylmagnesiumbromid (77 ml, 3.26 M) i en hastighet slik at den indre temperaturen til blandingen var under 20ºC. En hvit suspensjon ble resultatet og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer.
Blandingen ble avkjølt på et is-vannbad. Til reaksjonsblandingen ble det sakte tilsatt saltsyre (400 ml, 0.5 M). pH til den endelige blandingen ble justert til mindre enn ca 6 med få dråper 2M saltsyre. Skiktene ble separert og vannskiktet ekstrahert to ganger med eter. De organiske skiktene ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat. Den organiske fraksjonen ble filtrert, og filtratete konsentrert som ga tittelforbindelsen som en mattgul væske, som ble destillert under vakeum som ga tittelforbindelsen 10d som en fargeløs væske (16.9 g, 82 %, b.p. ca 65-70<o>C/ 0.3 mmHg).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (dd, 1H, J= 1.7, 7.9 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 1.3, 7.9 Hz), 7.30 (ddd, 1H, J= 1.4, 7.4, 7.9 Hz), 7.10 (ddd, 1H, J= 1.7, 7.4, 7.8 Hz), 2.77 (br s, 1H), 1.76 (
Br
10d
Trinn D. 3,3-dimetyl-3H-benzo[c][1,2]oksaborol-1-ol
Til en løsning av n-BuLi (166 ml, 2.6 M, 432 mmol) i 200 ml THF ble det ved -78<o>C under argon sakte tilsatt en løsning av forbindelse 10d (42.2 g, 196 mmol) i 60 ml THF ved en hastighet slik at den indre temperaturen holder seg under -70 ºC. Blandingen ble rørt ved -75ºC i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt triisopropylborat (59 ml, 255 mmol) i tre porsjoner. Blandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter avkjølt til 0<o>C, og reaksjonen ble forsiktig stoppet med fortynnet saltsyre (250 ml, 2N). Blandingen ble ble deretter rørt ved romtemperatur i 1 time. pH til blandingen ble sjekket og justert til sur blanding ved anvendelse av ytterligere 2N HCl hvis nødvendig. De to skiktene ble separert og vannskiktet ekstrahert to ganger med eter. De organiske skiktene ble kombinert, og tørket med magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga en mattgul olje. Residuet ble deretter fortynnet med etylacetat (400 ml) og, vasket med 1N natrium hydroksidløsning (150 ml x 3). De basiske vandige skiktene ble kombinert og surgjort med 2N HCl. Den klare løsningen ble forandret til blakket når syren ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med eter (150 ml x 3). De organiske skiktene ble kombinert og tørket med magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen 10e som en fargeløs olje (26.2 g, 82 %) som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.00 (s, 1H), 7.66 (dm, 1H, J= 7.3 Hz), 7.45 (dt, 1H, J= 1.1, 7.7 Hz), 7.40 (dm, 1H, J= 7.6 Hz), 7.31 (dt, 1H, J= 1.2, 7.1 Hz), 1.44 (s, 6H).
Trinn E. (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Til en blanding av forbindelse 10e (11.7 g, 71 mmol), forbindelse 10c (19.9 g, 54 mmol), natriumkarbonat (46 g, 435 mmol) og PdCl2(dppf )•CH2Cl2(8.9 g, 11 mmol) i en 1 L rundkolbe utstyrt med vannkjøler ble det tilsatt 400 ml vannfri DME og 200 ml vann. Blandingen ble evakuert og fylt med argon tre ganger. Blandingen ble varmet opp til 100<o>C i 20 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur. Tofasesystemet ble overført til en 1 L skylletrakt og de to skiktene ble separert. Det organiske skiktet ble vasket med saltvann (2 x 300 ml). De vandige skiktene ble kombinert og ekstrahert med etylacetat en gang (ca 300 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket med natriumsulfat og filtrert. Volumet av filtratet ble redusert til ca 170 ml under redusert trykk. Blandingen ble deretter filtrert gjennom en silikagelpute og puten ble vasket med etylacetat til filtratet ikke inneholdt noe produkt. Etter konsentrering ble et lyst rosa/ beige faststoff oppnådd. Faststoffet ble triturert med 50 ml etylacetat, og blandingen ble varmet opp til 85ºC i 5 min. Blandingen ble sakte avkjølt til r.t., og deretter avkjølt til 0<o>C i 0.5 timer. Blandingen ble filtrert, og faststoffet vasket med kald etylacetat to ganger og tørket under vakeum ved 40<o>C som ga tittelforbindelsen 18 som et lysebeige faststoff (7.58 g, 33 %).
RP-HPLC 95 % rent.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.73 (m, 1H,), 7.90 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.85 (dd, 1H, J= 8.0, 0.6 Hz), 7.78 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J= 16.8 Hz), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.21 (dt, 1H, J= 1.2, 7.4 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 4.85 (s, 1H), 1.21 (s, 6H).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.)
Beregnet for C25H21F3N2O: 423.2 (M H),
funnet 423.3. m.p. (ikke korrigert.) 250-251 ºC.
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
23 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.84 (dd, J=1.26, 8.084Hz, 1H) 7.75-7.85 (m, 2H) 7.66 (d, J=16.4Hz) 7.53-7.58 (m, 1H) 7.45 (bs, 1H) 7.34-7.38 (m, 3H) 7.17-7.26 (m, 3H) 7.09 (dd, J=1.58, 7.58Hz, 1H) 1.36 (s, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.2 (M+1).
47 (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.98 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J= 1.1, 8.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.42 (br s, 1H), 7.31 (ddd, 1H, J= 1.5, 7.8, 8.1 Hz), 7.18 (dt, 1H, J= 1.3, 7.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J= 1.5, 8.3 Hz), 7.03 (dd, 1H, J= 1.4, 7.5 Hz), 1.31 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C25H21F3N2O3S: 487.1 (M H), Funnet 487.1.
Forb. Navn og data
78 (E)-2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (dd, 1H, J= 8.1, 1.1 Hz), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.51 (br d, 1H, J= 9.7, 7.4 Hz), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (dt, 1H, J= 1.4, 7.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 7.9, 1.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J= 7.5, 1.4 Hz), 1.30 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C24H21ClN2O: 389.1 (M H), Funnet 389.3.
84 (E)-2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (d, J=8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=16.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (dt, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (dt, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C25H24N2O3S: 433.1 (M H), Funnet 433.4. 114 (E)-2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.89-7.87 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H, J= 8.1, 1.1 Hz), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J= 16.6 Hz), 7.18 (dt, 1H, J= 1.3, 7.4 Hz), 7.14 (dd, 1H, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, 1H, J= 7.52, 1.38 Hz), 1.31 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C25H21F3N2O: 423.2 (M H), Funnet 423.3.
458 (E)-2,2,2-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid.
Tittelforbindelsen (0.0195 g) ble fremstilt fra forbindelse 465 (0.10 g, 0.26 mmol) og trifluoracetylimidazolid (0.047g, 0.29 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 12.7-12.9 (bs, 1H) 11.0 (s, 1H) 7.90-7.94 (d, J=8.59Hz, 2H)) 7.78-7.81 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.37-7.76 (m, 7H) 7.20 (d, J=9.34Hz, 1H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.2 (M+1).
459 (E)-2,2,2-trifluor-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid
Tittelforbindelsen (0.0015 g) ble fremstilt fra forbindelse 465 (0.034 g, 0.09 mmol) og trifluormetylsulfonylklorid (0.018g, 0.10 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.75-12.82 (bs, 1H) 9.70-9.80 (bs, 1H) 7.90-7.96 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.78-7.84 (m, 3H) 7.54-7.77 (m, 2H) 7.40-7.50 (m, 2H) 7.24-7.40 (m, 6H) 4.0 (bs, 2H)MS (ESI, pos. ion) m/z: 526.1 (M+1).
Forb. Navn og data
460 (E)-2,2-dimetyl-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propionamid
Tittelforbindelsen (0.0014 g) ble fremstilt fra forbindelse 465 (0.034 g, 0.09 mmol) og trimetylacetylklorid (0.012 ml, 0.036 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.80-7.84 (m, 3H) 7.58-7.78 (m, 6H) 7.38-7.42 (m, 2H) 7.24-7.35 (m, 3H) 1.20 (s, 9H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.3 (M+1).
461 (E)-etansulfonsyre (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-amid
Tittelforbindelsen (0.0018 g) ble fremstilt fra forbindelse 465 (0.10 g, 0.26 mmol) and etylsulfonyl klorid (0.027 ml, 0.29 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.88 (d, J=9.1Hz, 1H) 8.92 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.78 (d, J=8.08Hz, 2H)) 7.85 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.72-7.82 (m, 3H) 7.63-7.68 (m, 1H) 7.30-7.53 (m, 6H) 2.78-2.92 (qq, J=7.33Hz, 2H) 1.00 (tt, J=7.33Hz, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.1 (M+1).
462 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre metylester
Tittelforbindelsen (0.0056 g) ble fremstilt fra forbindelse 465 (0.10 g, 0.26 mmol) og klormetylformat (0.022 ml, 0.29 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.82-7.84 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.76-7.78 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.62-7.70 (m, 3H) 7.59 (bs, 1H) 7.36-7.41 (m, 3H) 7.24-7.34 (m, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.4 (M+1).
463 (E)-2-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.82-7.84 (m, 1H) 7.35-7.64 (m, 8H) 7.10-7.30 (m, 4H) 1.38 (s, 15H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.3 (M+1).
465 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenylamin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 479 ved røring i TFA ved oppvarming.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.78 (s, 0.5H) 12.75 (s, 0.5H) 7.91 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.78-7.81 (m, 3H) 7.74 (d, J=4.55Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.08Hz, 1H) 7.56-7.62 (m, 1H) 7.52 (bs, 1H) 7.41 (d, J=16.4Hz, 1H) 7.20-7.29 (m, 1H) 7.05 (t, J=7.6Hz, 2H) 6.78 (d, J=8.34Hz, 1H) 6.65 (t, J=6.8Hz, 1H) 4.81 (s, 1H) 4.74 (s, 1H)MS (ESI, pos. ion) m/z: 526.1 (M+1).
Forb. Navn og data
466 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzosyre etylester
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.82-7.84 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.76-7.78 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.62-7.70 (m, 3H) 7.59 (bs, 1H) 7.36-7.41 (m, 3H) 7.24-7.34 (m, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.4 (M+1).
468 (E)-2-[2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.18 (bs, 2H) 7.70 (m, 3H) 7.44 (m, 3H) 7.30 (m, 3H) 7.22 (m, 2H) 7.19 (m, 1H) 1.28 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.2 (M+1).
470 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)sulfamid
Tittelforbindelsen (0.0023 g) ble fremstilt fra forbindelse 465 (0.0175 g, 0.046 mmol) og sulfamid (0.5g, 5.2 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.86 (d, J=8.61Hz, 2H) 7.62-7.78 (m, 6H) 7.31-7.41 (m, 4H) 7.21-7.25 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.2 (M+1).
476 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.83 (d, J=8.59Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.34Hz, 2H)7.56-7.74 (m, 5H)7.24-7.42 (m, 5H) 4.56 (s, 2H)MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.1 (M+1).
478 (E)-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.80-7.84 (m, 3H) 7.56-7.78 (m, 5H) 7.30-7.44 (m, 5H) 1.97 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 422.3 (M+1).
479 (E)-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.76-8.00 (d, J=8.1Hz, 2H) 7.82-7.90 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.68-7.79 (m, 4H) 7.36-7.48 (5H) 1.44 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.2 (M+1).
480 (E)-5-(2-metylsulfanyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.84-7.87 (d, J=8.1Hz, 2H) 7.56-7.78 (m, 5H) 7.20-7.40 (m, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.2 (M+1).
Forb. Navn og data
481 (E)-2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-1H-benzimidazol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.10 (d, 2H, J= 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.22 (dd, 1H, J= 8.4, 1.0 Hz). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C23H14F6N2O2S: 497.1 (M H), Funnet 497.1.
482 (E)-2-(2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00-7.94 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H, J= 8.1, 1.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.66 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.53 (br s, 1H), 7.50 (t, 1H, J= 7.67, 7.67 Hz), 7.41 (br s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H, J= 7.5, 1.4 Hz), 1.31 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C25H21F3N2O: 423.2 (M H), Funnet 423.3.
483 (E)-dimetyl-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzyl)-amin
Til en løsning av forbindelse 484 (20.7 mg, 0.053 mmol) in DMF (10 ml) ble det tilsatt dimetylamin 2.0 M i THF (66 μL, 0.132 mmol). Blandingen ble rørt i 45 min og natrium triacetoksyborhydrid (17 mg, 0.080 mmol) ble tilsatt.
Blandingen ble rørt ved rt i 2.5 d og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparative TLC-plater (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc:heksaner: metanol 5: 5: 1) for å gi tittelforbindelsen ( 18.2 mg, 81 %).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.81 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.70 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H, J= 8.3, 1.5 Hz), 3.58 (s, 2H), 2.14 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C25H22F3N3: 422.2 (M H), Funnet 422.1.
484 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzaldehyd<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.93 (d, 1H, J= 12.5 Hz), 9.93 (s, 1H), 7.93 (d, 3H, J= 8.4 Hz), 7.82-7.56 (m, 8H), 7.44 (d, 1H, J= 16.5 Hz), 7.28 (dd, 1H, J= 10.1, 9.3 Hz). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C23H15F3N2O: 393.1 (M H), Funnet 393.3.
Forb. Navn og data
485 (E)-metyl-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzyl)-amin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten anvendt i forbindelse 483, med unntak av at metylamin ble anvendt.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (d, 2H, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.69 (d, 1H, J= 16.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39 (tdd, 2H, J= 9.1, 7.2, 3.6, 3.6 Hz), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H, J= 8.3, 1.6 Hz), 3.86 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C24H20F3N3: 408.2 (M H), Funnet 408.1.
487 (E)-5-(2-trifluormetyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.76 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.70-7.60 (m, 4H), 7.57 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.52 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J= 16.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J= 8.3, 1.0 Hz). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C23H14F6N2: 433.1 (M H), Funnet 433.3.
488 (E)-5-(2-trifluormetoksy-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 16.6 Hz). Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C23H14F6N2O: 449.1 (M H), Funnet 449.3.
Eksempel 10.1
Oppskaleringsfremstilling av (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol (Forb. 18)
Trinn A. 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre
En 2-L 4-halset rundkolbe utstyrt med en luftkjøler/argoninnløp, mekanisk rører, termokobling og en kork ble tilsatt 4-(trifluormetyl)benzaldehyd (250 g, 196.2 ml, 1.44 mol), malonsyre (302.6 g, 2.87 mol) og pyridin (750 ml). En eksoterm ble utviklet (ca 38-40°C), som ble holdt i 30 min. Piperidin (14.202 ml, 143.58 mmol) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og en andre eksoterm ble utviklet (Tmaksca 42°C etter ca 10 min.). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min og deretter varmet opp til 60°C i 18 timer (over natten). Reaksjonen synes å være fullstendig med TLC, og ble avkjølt til ca 40°C, fortynnet i vann (2 L; gjort for å hindre reaksjonsfrysing), avkjølt til romtemperatur og ytterligere fortynnet med vann (4 L, 6 L totalt). Slurryen ble surgjort til pH = 2.0 - 3.0 med konsentrert saltsyre (ca 675 - 700 ml). Materialet ble rørt i 30 min., og et hvitt faststoff ble samlet opp ved filtrering. Filterkaken ble vasket med vann til filtratet var nøytralt (pH ca 5.5-6, 2.5 l), lufttørket i en Buchnertrakt i 2 timer og deretter ytterligere tørket i en vakeumovn ved 60°C over natten som ga 300.5 g (96%) av tittelforbindelsen 10a som et hvitt faststoff.
Trinn B. (E)-5-brom-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
Til en 5-L 4-halset rundkolbe ustryt med magnetisk rører, argon innløp-argon utløp til en karbonatskrubb, to korker og et romtemperatur vannbad ble det tilsatt 4-(trifluormetyl)kanelsyre (315 g, 1.46 mol) og diklormetan (3.15 l) som ga en slurry. Til slurryen ble det tilsatt oksalylklorid (151.71 ml, 1.75 mol) og DMF (1.13 ml, 14.57 mmol). Etter tilsetting av DMF stilnet gassutviklingen og reaksjonen fortsatte i ca 3 timer hvorved en løsning ble utviklet. Etter at reaksjonen var fullstendig (LC-MS), ble blandingen konsentrert til tørrhet som ga 342.4 g 3-(4-trifluormetyl-fenyl)-akryloylkloridforbindelse 10b (>100%) som et gult oljeaktig faststoff.
En 5-L 4-halset rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, termokobling, luftkjøler med argoninnløp og en kort ble det tilsatt 4-brom-benzen-1,2-diamin (244 g, 1.27 mol) og eddiksyre (2.13 l). Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av forbindelse 10b (327 g, 1.39 mol) i toluen (237 ml). Etter denne tilsettingen nådde temperaturen en topp ved 45°C iløpet av ca 30 sekunder og ble deretter redusert. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til 90°C i 16 timer (over natten). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 40°C, og helt over i en blandet løsning av EtOAc og heptan (ca 1:3, 5.75 L) og et precipitat ble oppnådd. Den resulterende slurryen ble rørt i 3 timer og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med EtOAc: heptan (1: 3, 3 l), og deretter tørket i en vakeumovn (60°C) som ga 324.3 g (65%) av tittelforbindelsen 10c som et delvis acetatsalt.
Trinn C. 2-(2-brom-fenyl)-propan-2-ol
En 12-liters 4-halset kolbe utstyrt med en termokobling, kjøler, septum, tilsettingstrakt og overmekanisk rører under argon ble det tilsatt metyl-2-brombenzoat (226.5 g, 1.05 mol) og THF (1.6 , 19.66 mol). Blandingen ble avkjølt til en temperatur mellom 2 og 5°C med røring og holdt i 30 min. Til løsningen ble det sakte tilsatt metylmagnesiumbromid i dietyleter (3M, 1.05 l; 3.15 mol) via tilsettingstrakten ved en hastighet slik at reaksjonstemperaturen holdt seg under 15°C. En eksoterm ble observert iløpet av tilsettingen, og reaksjonstemperaturen ble varmet opp fra 3 til 15°C.
Tilsettingen av 1.05 l Grignard var fullstendig iløpet av 4 timer (ca innmatingshastighet var 4.17 ml/min). Reaksjonsblandingen synes å være en off-white/gul slurry.
Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten (15 t).
Reaksjonsblandingen ble tatt prøver av med HPLC/TLC og reaksjonen stoppet når utgangsmaterialet ikke lenger var tilstede. Isbadet ble igjen anvendt for reaksjonskolben og en 0.5 M HCl-løsning (4.5 l; 2.25 mol) ble sakte tilsatt iløpet av en periode på 2 timer. Temperaturen økte drastisk fra 0 til 15°C. Etter at reaksjonen var fullstendig stoppet ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 30 min. Ytterligere 2 N HCl (500 ml; 1.00 mol) ble sakte tilsatt for å holde pH mindre enn 6. MTBE (1 l) ble tilsatt for å hjelpe til med faseseparasjon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 til 2 timer for å løse opp det faste materialet over i vannfasen (mest trolig Mg(OH)2som er svært basisk). pH må sjekkes og justeres med ytterligere syre hvis nødvendig. Fasene separeres og vannskiktet vaskes med ytterligere 1 L MTBE (2 x 500 ml). De organiske fasene kombineres, vaskes med NaHCO3-løsning (2 x 300 ml), tørkes over MgSO4, filtreres og filtratet konsentreres under vakeum som gir tittelforbindelsen 10d (220.83 g, 97.48% utbytte) som en klar gul olje.
Trinn D. 3,3-dimetyl-3H-benzo[c][1,2] oksaborol-1-ol
En 12-liter 4-halset rundkolbe ustyrt med en termokobling, kjøler, tilsettingstrakg og overmekanisk rører under tørr argon blir tilsatt med vannfri THF, (3 L) og avkjølt til -70 til -78°C via et tørris/acetonbad. n-Butyllitsium (2.5N i heksaner, 860 ml, 2.15 mol) ble sakte tilsatt via tilsettingstrakt. En eksoterm observeres idet temperaturen stiger fra -78 til -70°C. Til tilsettingstrakgen tilsettes en løsning av forbindelse 10d (220 g, 979.97 mmol) i vannfri THF (1 l).2-(2-bromfenyl)propan-2-og lignende-løsning ble sakte tilsatt til n-BuLi-løsning. Tilsettingen tok 90 min for å opprettholde en reaksjonstemperatur under -70°C. Etter at tilsettingen var fullstendig ble reaksjonsblandingen rørt ved -70 til -75°C i 30 min. Trietylborat (230 ml, 1.35 mol) ble raskt tilsatt i 3 porsjoner ved -70°C. En eksoterm ble observert, og badtemperaturen steg fra -70 til -64°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -70°C og sakte varmet opp til romtemperatur over natten. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0-5°C, ble reaksjonen sakte stoppet med 2 M HCl (1 l, 2.00 mol) tilsatt via tilsettingstrakten mens badtemperaturen ble holdt ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Vannfase pH-verdien ble 9-10. pH ble deretter justert til sur (4-5) med 2 M HCl (200 ml). De to fasene ble separert og vannskiktet ekstrahert med MTBE (2 x 500 ml). De kombinerte organiske faseneble tørket med vannfri magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og konsentrert som ga en gul olje. Den gule oljen ble fortynnet med MTBE (1.5 l) og vasket med 1M NaOH (3 x 500 ml). De produktinneholdende basiske vanndige fasene ble kombinert og surgjort med 2 M HCl (800 ml) (den klare løsningen ble forandret til turbid ved tilsettingen av syre). Etter røring av den turbide løsning i 15 min (pH = 4-5) (Note 1), ble den ekstrahert med MTBE (2 x 500 ml). De organiske fasene ble kombinert og tørket over MgSO4. Løsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen 10e som en klar gul olje (121.78 gram, 77% utbytte).
Trinn E. (E)-2-(2-{2-[2-(4-Trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
En 5-l 4-halset kolbe utstyrt med en termokoblingskontrollerer, kjøler, overmekanisk rører, ”Firestone valve<®”>og et nitrogeninnløp/utlåp ble tilsatt i dimetoksyetan (2 l), DI vann (1 l) og natriumkarbonat (230.9 g, 2.18 mol). Løsningen ble avgasset og overstrømmet med N2tre ganger. Forbindelse 10e (71.7 g, 0.35 mol) og forbindelse 10c (100.0 g, 0.27 mol) ble tilsatt til den avgassede løsningen. Løsningen ble avgasset og overstrømmet med N2tre ganger. PdCl2(dppf) (44.48 g, 54.4 mmol) ble tilsatt til løsningen, og løsningen ble avgasset og overstrømmet med N2tre ganger. Den resulterende tofasesuspensjonen ble varmet opp til refluks i 18 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble overført til 12-L skilletrakt, og skiktene ble separert. Det organiske skiktet ble vasket med saltvann (1 l). De to vandige skiktene ble kombinert og ekstrahert med EtOAc (1 l). De kombinerte organiske skiktene ble tørket (Na2SO4), filtrert og filtratet ble konsentrert til en olje. To separate 100 g koblingsreaksjonsblandinger ble kombinerte og renset ved kromatografi i 10 etterfølgende kromatografikjøringer på et ISCO preparativt kromatografisystem (10 x 1.5 Kg SiO2, 5 kolonnevolumer EtOAc, 250 ml/min strømningshastighet). De kombinerte fraksjonene ble overført til en 22 l 4-halsede rundkolber og Silicykel Si-tiol funksjonalisert silikagel (2 g) ble tilsatt til hver løsning. Løsningene ble varmet opp til 40°C og ble stående i 1 time. Løsningene ble filtrert gjennom en middels glasstrakt og vasket med EtOAc (4 l) og kombinert. Filtratet ble fordampet til et delvis faststoff, som ble overført til en 2 L rundkolbe, til hvilken EtOAc (0.4 l) ble tilsatt. Den resulterende hvite presipitatslurryen ble avkjølt til –5 ºC og rørt i 1 time. Slurryen ble filtrert og vasket to ganger med kald EtOAc (100 ml). Faststoffeme ble tørket i en vakeumovn ved 40 ºC i 40 timer som ga 84.0 g (36.5% utbytte, 98.8 område% renhet) av tittelforbindelsen 18 som et hvitt faststoff.
Analyse beregnet for C25H21N2OF3<.>0.04% H2O<.>0.15 mol MeOH: C, 70.48; H, 5.14: N, 6.42; F, 13.06
Funnet: C, 70.54; H, 4.83: N, 6.18; F, 13.33
Eksempel 10.2
(E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol mononatriumsalt (Forb. 18)
En 5-l 4-halset kolbe utstyrt med en termokoblingskontrollerer, en overmekanisk rører og et nitrogeninnløp/utløp ble tilsatt med (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol. Forbindelse 18 (125.0 g, 0.510 mol) og MeOH (1.25 l). En løsning av natriummetokside i metanol (0.5 M, 592 ml, 0.3 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 65 ºC i 30 min og alle de faste stoffene ble løst opp. Løsningen ble avkjølt og fordampet til tørrhet. Skummet ble samlet opp ved å skrape det ut av kolben flask. Faststoffene ble plassert i en vakeumovn i 24 timer ved 40 ºC som ga 139 g (ca 100% isolert utbytte) av tittelforbindelsen 18 mononatriumsalt som et gulaktig faststoff.
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.84 (m, 3H), 7.74 (d, 2H, J= 8.59 Hz), 7.65 (d, 1H, J= 16.4 Hz), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 1.23 (s, 6H).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.) Beregnet for C25H21F3N2O: 423.2 (M H), Funnet 423.3. m.p. (ikke-korrigert.) 258-259 ºC.
Eksempel 10.3
(E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol hydrokloridsalt (Forb. 18)
En 250-ml skilletrakt ble tilsatt (E)-2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol. Forbindelse 18 (1.0 g, 2.4 mmol) og EtOAc (20 ml). Vandig HCl (1M, 20 ml) ble tilsatt til den hvite slurryen og skilletrakten ble ristet. Faststoffproduktet ble raskt løst opp og et hvitt presipitat begynte å bli dannet. Det organiske skiktet ble overført til en 100 ml rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestav, og ble rørt i 2 timer. Den tykke slurryen ble filtrert, renset med EtOAc (2 x 5 ml) og satt i en vakeumovn ved 40 ºC i 36 timer som ga 0.95 g (87.5%) av tittelforbindelsen 18 hydrokloridsalt.
Eksempel 11
(E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol (Forb. 48)
Trinn A. N-(4-brom-2-nitro-5-trifluormetyl-fenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid
4-brom-3-trifluormetylanilin (4.8 g, 0.02 mol) ble tilsatt i porsjoner til et rørt isavkjølt trifluorsyreanhydrid (50 ml). Til den resulterende løsningen ble det tilsatt KNO3(2.22 g, 0.022 mol, 1.1 ekv) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0<o>C i 1 time, og ble deretter varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann (150 ml), og det faste stoffet ble samlet opp ved vakeumfiltrering.
Faststoffet ble vasket med vann (50 ml) og tørket i vakeum som ga tittelforbindelsen 11a som et lysegult faststoff (6.4 g).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.19 (s, 1H) 8.64 (s, 1H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.4 (M+1).
Trinn B. 4-brom-2-nitro-5-trifluormetyl-fenylamin
Forbindelse 11a (5.7 g, 0.015 mol) ble løst i en blanding av metanol (25 ml) og mettet vandig K2CO3(15 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (25 ml) og produktet samlet opp ved vakeumfiltrering som ga tittelforbindelsen 11b som et gult faststoff (2.99 g).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (s, 1H) 7.21 (s, 1H), 6.21 (bs, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 285.0 (M+1).
Trinn C. 4-brom-5-trifluormetyl-benzen-1,2-diamin
Forbindelse 11b (2.85 g, 0.01 mol) ble løst i 30 ml etanol. Sinkpulver (5.9 g, 0.09 mol) ble tilsatt i porsjoner fulgt av tilsetting av ammoniumklorid (1.07 g, 0.02 mol, 2 ekv). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten (16 t).
Reaksjonsblandingen ble filtrert over en celitepute og løsemiddelet ble fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i etylacetat (40 ml), vasket med 35 ml saltvann, tørket over Na2SO4, og fordampet i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, CH2Cl2: MeOH, 96:4-94:6)) som ga tittelforbindelsen 11c som et lysegult faststoff (1.53 g), som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinnet.
<1>H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.99 (s, 1H) 6.92 (s, 1H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 254.7 (M+1).
Trinn D. (E)-5-brom-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol
4-t-butyl akrylsyre (1.02 g, 0.0055, 1.1 ekv) ble løst i 30 ml POCl3. Til dette ble det tilsatt forbindelse 11c (1.27 g, 0.005 mol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 6 t. (Reaksjonsblandingen var nokså mørk). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakeum. Residuet ble tatt opp i 50 ml etylacetat, vasket med 50 ml saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (silikagel, heksaner: EtOAc, 1:3-2:3) for å gi tittelforbindelsen 11d som et lysebrunt faststoff (0.84 g).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.91 (d, 2H, J = 18.5 Hz) 7.69 (d, 1H, J=16.4 Hz), 7.32 (m, 4H) 7.09 (d, 1H, J = 16.5 Hz) 1.28 (s, 9H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.7 (M+1).
Trinn E. (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol
Forbindelse 11d (0.00026 mol, 0.10 g) ble løst i 5 ml dioksan.2-hydroksyfenylborsyre (0.00052 mol, 0.072 g, 2.0 ekv.) ble tilsatt fulgt av vandig Na2CO3(0.00055 mol, 0.28 ml 2M-løsning) og diklorbis(tricykloheksylfosfin)-palladium(II) (0.011 g, 6 mol %). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en mikrobølgesyntetiserer ved 110<o>C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsemiddel etble konsentrert i vakeum. Residuet ble tatt opp i 10 ml CH2Cl2, og vasket sekvensielt med 10 ml mettet vandig NaHCO3og 10 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4, filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet renset med kromatografi (siilikagel, CH2Cl2: MeOH, 98:2-95:5) for å gi tittelforbindelsen 48 som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29-7.56 (m, 8H) 7.15 (d, 1H, J=6.7 Hz) 6.89-7.05 (m, 3H)) 1.34 (s, 9H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
49 (E)-3-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-hydroksyfenyl borsyre (0.00052 mol, 0.072g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.25-7.61 (m, 8H) 7.19 (d, 1H, J= 7.0 Hz) 6.90-7.11 (m, 3H)) 1.28 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.1 (M+1).
50 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetamidofenyl borsyre (0.00052 mol, 0.093g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g) for å gi produktet som enn offwhite faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 7.73-7.76 (m, 2H) 7.35-7.52 (m, 4H) 7.0-7.14 (m, 3H) 6.77 (s, 1 H) 1.45 (s, 9H) 1.35 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.2 (M+1).
Forb. Navn og data
51 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksymetyl fenylborsyre (0.00052 mol, 0.070 g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g) som ga produktet som et hvitt faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.9-7.5 (m, 12H) 4.39 (m, 2 H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 451.2 (M+1).
52 (E)-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-5-(2-fluor-fenyl)-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fluorfenylborsyre (0.00052 mol, 0.073 g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g) som ga produktet som et beige faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.1 (m, 2H) 7.72 (d, 2H, J = 16 5 Hz) 7.42-7.53 (m, 4H) 7.05-7.20 (m, 4H) 1.34 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.1 (M+1).
53 (E)-2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-aminokarbonyl fenylborsyre (0.00052 mol, 0.086 g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g) ga produktet som et gult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.2-7.8 (m, 9H) 6.91 (d, 2H, J=5.4 Hz) 6.68 (d, 1H, J=19.5 Hz) 1.32 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z:
465.25 (M+1).
54 (E)-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-karbaminsyre tert-butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra t-butyl-N-[2-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl) fenylkarbamat (0.00052 mol, 0.166 g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g) ga produktet som et beige faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.79 (m, 4H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H)) ) 1.32 (s, 18H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 536.2 (M+1).
55 (E)-N-(2-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-vinyl]-6-trifluormetyl-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metylsulfonylaminofenyl borsyre (0.00052 mol, 0.111 g) og forbindelse 1a (0.00026 mol, 0.10 g) ga produktet som et lysegult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.0 (s, 1H) 7.79 (d, 1H, J = 16.5 Hz) 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.5 (m, 3H) 7.41 (t, 1H, J = 7.7 Hz) 7.23-7.28 (m, 3H) 7.10 (d, 1H, J = 12.1 Hz) 2.5 (s, 3H) 1.31 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.2 (M+1).
Eksempel 12
(E)-N-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid (Forb. 56)
Trinn A. (E)-5-brom-6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 11, trinn D, 4-trifluormetyl akrylsyre (1.19 g, 0.0055, 1.1 ekv) ble løst i 30 ml POCl3. Til denne løsning ble det tilsatt forbindelse 11c (1.27 g, 0.005 mol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 6 timer (reaksjonsblandingen var nokså mørk). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter konsentrert i vakeum. Residuet ble tatt opp i 50 ml etylacetat, vasket med 50 ml saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 3:1-3:2) for å gi tittelforbindelsen 12a som et lysegult faststoff (1.02 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, 2H, J = 14.1 Hz) 6.67-7.76 (m, 5H) 7.21 (d, 1H, J = 16.5 Hz)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 368.3 (M+1).
Trinn B. (E)-N-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Forbindelse 12a (0.00025 mol, 0.10 g) ble løst i 5 ml dioksan.2-acetamidofenyl borsyre (0.0005 mol, 0.089 g, 2.0 ekv) ble tilsatt fulgt av vandig Na2CO3(0.00055 mol, 0.28 ml 2M løsning) og diklorbis(tricykloheksylfosfin)-palladium(II) (0.011 g, 6 mol %).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en mikrobølgesyntetiserer ved 110<o>C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum. Residuet ble tatt opp i 10 ml CH2Cl2, og vasket sekvensielt med 10 ml mettet vandig NaHCO3og 10 ml saltvann. Den organiske fraksjonen ble tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel CH2Cl2: MeOH, 98:2 – 95:5) for å gi tittelforbindelsen 56 som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.80-7.96 (m, 6H) 7.35-7.50 (m, 3H) 7.20 (d, 2H, J = 4.1 Hz) 1.8 (s, 3H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.0 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
57 (E)-1-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetylfenyl borsyre (0.0005 mol, 0.082g) og forbindelse 12a (0.00025 mol, 0.10 g) for å gi produktet som et hvitgult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.81-8.0 (m, 8H) 7.42-7.62 (m, 3H) 7.30 (d, 1H, J = 6.8 Hz) 2.49 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 475.0 (M+1).
58 (E)-(2-{6-trifluormetyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksymetyl fenylborsyre (0.0005 mol, 0.067g) og forbindelse 12a (0.00025 mol, 0.10 g) for å gi produktet som et lysegult pulver.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 7.8 (d, 2H, J = 8.2 Hz) 7.0-7.59 (m, 8H) 4.91-5.07 (m, 1H) 4.09-4.22 (m, 2H) (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 463.0 (M+1).
Eksempel 13
(E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol (Forb. 59)
Trinn A. N-(4-brom-5-fluor-2-nitro-fenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid
4-brom-3-fluormetylanilin (3.8 g, 0.02 mol) ble tilsatt i porsjoner til et omrørt iskald trifluorsyreanhydrid (50 ml). Til løsningen ble det tilsatt KNO3(2.22 g, 0.022 mol, 1.1 eq) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0<o>C i 1 time og deretter tillatt oppvarmet til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann (150 ml) og faststoffet ble samlet ved vakeumfiltrering. Faststoffet ble vasket med vann (50 ml) og tørket i vakeum for å gi tittelforbindelsen 13a som et lysegult faststoff (5.42 g).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, 1H, J = 10.0 Hz) 8.60 (d, 1H, J = 11.3 Hz). MS (ESI, pos. ion) m/z: 402.0 (M+Na).
Trinn B.4-brom-5-fluor-2-nitro-fenylamin
Forbindelse 13a (5.0 g, 0.015 mol) ble løst i en blanding av metanol (25 ml) and mettet vandig K2CO3(15 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (25 ml) og produktet samlet opp ved vakeumfiltrering som ga tittelforbindelsen 13b som et gult faststoff (2.5 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.39 (d, 1H, J = 7.1 Hz) 6.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz) 6.19 (bs, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 236.9 (M+1).
Trinn C. 4-brom-5-fluor-benzen-1,2-diamin
Forbindelse 13b (1.88 g, 0.008 mol) ble løst i 20 ml etanol. Sinkpulver (4.71 g, 0.072 mol) ble tilsatt i porsjoner fulgt av tilsetting av ammoniumklorid (0.86 g, 0.016 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten (16 t).
Reaksjonsblandingen ble filtrert over en celitepute og løsemiddelet ble fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i etylacetat (30 ml) og vasket med 25 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (siilikagel, CH2Cl2: MeOH, 96:4-94:6)) for å gi tittelforbindelsen 13c som et mørkegult faststoff (1.02 g) som ble anvendt umiddelbart i den neste reaksjon.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 235.7 (M+1).
Trinn D. (E)-5-brom-6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol 4-trifluormetyl kanelsyre (1.2 g, 0.0055, 1.1 ekv) ble løst i 30 ml POCl3. Til løsningen ble det tilsatt forbindelse 13c (1.02 g, 0.005 mol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i 50 ml etylacetat, og vasket med 50 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4og konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 3:1-3:2) for å gi tittelforbindelsen 13d som et lysebrunt faststoff (0.80 g).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.63-8.09 (m, 4 H) 7.4 (d, 1H, J = 20.7 Hz) 6.69 (d, 1H, J = 20.7 Hz)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 386.0 (M+1).
Trinn E. (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol
Forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) ble løst i 5 ml dioksan.2-hydroksyfenylborsyre (0.0005 mol, 0.069 g) ble tilsatt fulgt av vandig Na2CO3(0.00055 mol, 0.28 ml 2M løsning) og diklorbis(tricykloheksylfosfin)-palladium(II) (0.011 g, 6 mol %).
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en mikrobølgesyntetiserer ved 110<o>C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsemiddelet ble fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i 10 ml CH2Cl2, og vasket sekvensielt med 10 ml mettet vandig NaHCO3og 10 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel ( CH2Cl2: MeOH, 98:2-95:5) for å gi tittelforbindelsen 59 som et gyllent faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz) 7.79 (d, 2H,J = 7.8 Hz) 7.22-7.53 (m, 4H) 6.88-6.96 (m, 4H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 399.1 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
60 (E)-3-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-hydroksyfenyl borsyre (0.0005 mol, 0.069 g) og forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) for å gi produktet som et offwhite faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.76-8.0 (m, 4H) 7.24-7.64 (m, 5H) 6.96-7.03 (m, 1H) 6.75-6.8 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 399.3 (M+1).
61 (E)-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksymetyl fenylborsyre (0.0005 mol, 0.067 g) og forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) forå gi produktet som et gulaktig faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz) 7.70-7.73 (m, 2H) 7.64 (t, 2H, J = 7.9, 7.5 Hz)) 7.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz) 7.25-7.46 (m, 4H) 7.10 (dd, 1H, J = 1.2 Hz) 4.29 (d, 2H, J = 0.85 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 413.1 (M+1).
62 (E)-1-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetylfenyl borsyre (0.0005 mol, 0.082g) og forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) for å gi produktet som en lysegult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75-7.91 (m, 5 H) 7.55-7.68 (m, 4H) 7.41-7.47 (m, 3 H) 2.46 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 425.1 (M+1).
Forb. Navn og data
63 (E)-2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-aminokarbonyl fenylborsyre (0.0005 mol, 0.083 g) og forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) for å gi produktet som et klebrig gyllent faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz) 7.83 (d, 2H, J = 8.6 Hz) 7.40-7.71 (m, 8H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.0 (M+1).
64 (E)-N-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetamidofenyl borsyre (0.0005 mol, 0.089 g) og forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) for å gi produktet som et off-white faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1H) 8.03 (s, 1H) 7.80-7.96 (m, 6H) 7.35-7.50 (m, 3H) 7.20 (d, 2H, J = 4.1 Hz) 1.8 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.1 (M+1).
65 (E)-N-(2-{6-fluor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2 metylsulfonylaminofenyl borsyre (0.0005 mol, 0.108 g) og forbindelse 13d (0.00025 mol, 0.096 g) for å gi produktet som et off-white faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1 H) 7.59 (d, 1H, J = 6.7 Hz) 7.26-7.48 (m, 10 H) 2.95 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.1 (M+1).
Eksempel 14
(E)-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol (Forb. 66)
Trinn A. N-(4-brom-5-klor-2-nitro-fenyl)-2,2,2-trifluor-acetamid
4-Brom-3-klormetylanilin (4.1 g, 0.02 mol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt iskald trifluorsyreanhydrid (50 ml). Til den resulterende løsningen ble det tilsatt KNO3(2.22 g, 0.022 mol, 1.1 ekv) i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0<o>C i 1 time og deretter tillatt varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med isvann (150 ml) og faststoffet ble samlet ved vakeumfiltrering.
Faststoffet ble vasket med vann (50 ml) og tørket i vakeum for å gi tittelforbindelsen 14a som et mattgult faststoff (5.55 g).
Trinn B. 4-brom-5-klor-2-nitro-fenylamin
Forbindelse 14a (5.2 g, 0.015 mol) ble løst i en blanding av metanol (25 ml) mettet vandig K2CO3(15 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (25 ml) og produktet samlet opp ved vakeumfiltrering som ga tittelforbindelsen 14b som et gult faststoff (2.71 g).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.39 (s, 1H) 6.98 (s, 1H) 6.08 (bs, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 250.9 (Br, Cl pattern).
Trinn C. 4-brom-5-klor-benzen-1,2-diamin
Forbindelse 14b (2.0 g, 0.008 mol) ble løst i 20 ml etanol. Sinkpulver (4.7 g, 0.072 mol) ble tilsatt i porsjoner fulgt av tilsettingen av ammoniumklorid (0.88 g, 0.016 mol, 2 ekv). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten (16 timer).
Reaksjonsblandingen ble filtrert over en celitepute og løsemiddelet ble fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i etylacetat (30 ml) og vasket med 25 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble rensest ved flashkromatografi (siilikagel, CH2Cl2: MeOH, 96:4-94:6) for å gi tittelforbindelsen 14c som et mørkt gulaktigbrunt faststoff (1.08 g) og ble anvendt umiddelbart i den neste reaksjon.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 220.9 (Br, Cl mønster).
Trinn D. (E)-5-brom-6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol 4-trifluormetylkanelsyre (1.2 g, 0.0055, 1.1 ekv) ble løst i 30 ml POCl3. Til denne løsning ble det tilsatt forbindelse 14c (1.08 g, 0.005 mol), og reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 6 timer (reaksjonsblandingen ble nokså mørk).
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og så fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i 50 ml etylacetat, og vasket med 50 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble fordampet i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel heksaner: EtOAc, 3:1-3:2) for å gi tittelforbindelsen 14d som et lysebrunt faststoff (0.80 g).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.57-8.21 (m, 4 H) 7.35 (d, 1H, J = 19 Hz) 6.72 (d, 1H, J = 18.5 Hz).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 401.0.
Trinn E. (E)-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
Forbindelse 14d (0.00025 mol, 0.100 g) ble løst i 5 ml dioksan.2-hydroksymetyl fenylborsyre (0.0005 mol, 0.067 g, 2.0 ekv) ble tilsatt fulgt av vandig Na2CO3(0.00055 mol, 0.28 ml 2M-løsning) og diklorbis(tricykloheksylfosfin) -palladium(II) (0.011 g, 6 mol %). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en mikrobølgeovn ved 110<o>C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsemiddelet ble fordampet i vakeum. Residuet ble tatt opp i 10 ml CH2Cl2, og vasket sekvensielt med 10 ml mettet vandig NaHCO3og 10 ml saltvann. De organiske fraksjonene ble tørket over Na2SO4, filtrert og løsemiddelet ble fordampet i vakeum. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel,CH2Cl2: MeOH, 98:2-95:5) for å gi tittelforbindelsen 66 som et gult klebrig faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82-7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.72-7.74 (d, 2H, J=8.3 Hz) 7.56-7.66 (m, 3H) 7.26-7.43 (m, 5H) 5.05 (s, 1H) 4.58 (s, 2H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.3 (-CH2OH).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
67 (E)-1-(2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetylfenyl borsyre (0.0005 mol, 0.082 g) og forbindelse 14d (0.00025 mol, 0.100 g) for å gi produktet som et mattgult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80-7.84 (m, 2H) 7.70-7.74 (m, 2H) 7.67 (s, 1H), 7.50-7.7.64 (m, 2H) 7.27-7.43 (m, 5H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 441.1 (M+1).
68 (E)-2-{6-klor-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-hydroksyfenyl borsyre (0.0005 mol, 0.108 g) og forbindelse 14d (0.00025 mol, 0.069 g) for å gi produktet som et mørkegult faststoff.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 6.2-6.6 (m, 5H) 5.99-6.05 (m, 5H) 5.59-5.66 (2H) 7.80-7.84 (m, 2H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 415.0 (M+1).
Eksempel 15
(E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 70)
(E)-N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 309)
Trinn A. (E)-N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
En blanding av 2-(t-butylamino)sulfonylfenylborsyre (12.4 g, 0.048 mol), Forbindelse 10c (13.6 g, 0.037 mol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(3.00 g, 3.70 mmol), TBAB (11.9 g, 0.037 mmol) og Na2CO3(31.4 , 0.296 mol) i 750 ml av blandet løsemiddel (DME: vann, 4: 1) ble varmet opp til 90<o>C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 1: 1) for å gi tittelforbindelsen 309 som en gul olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.6 and 7.6 Hz) 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.70-7.62 (m, 4H) 7.54 (dt, 1H, J = 1.6 and 8.6 Hz) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.37-7.31 (m, 2H) 1.00 (s, 9H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.3 (M+1).
Trinn B.(E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
En løsning av forbindelse 309 i 60 ml TFA ble varmet opp til 70<o>C i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet ble løst i EtOAc og vasket med mettet NaHCO3. Det organiske skiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og residuet ble konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 1:2) for å gi tittelforbindelsen 70 som et lysebrunt faststoff.
Smp. 168-170<o>C.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.16 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.95-7.91 (m, 3H) 7.82-7.76 (m, 4H) 7.70-7.56 (m, 3H) 7.44 (s, 1H) 7.16 (d, 1H, J = 9.6 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.3 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
71 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 8.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.71-7.53 (m, 5H) 7.44 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.35 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 508.3 (M+1).
398 (E)-N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-N,N-dimetylaminosulfonylfenylborsyre og forbindelse 10c.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.08 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.4 Hz) 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.69-7.56 (m, 5H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.33 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.28 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 2.34 (s, 6H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.5 (M+1).
441 (E)-4-fluor-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-tert-butylaminosulfonyl-5-fluorfenylborsyre og forbindelse 10c.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.18 (dd, J=5.6, 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=5.6, 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14 (dd, J=2, 9 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H15F4N3O2S: 462.4 (M H), Funnet 462.2.
444 (E)-4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-tert-butylaminosulfonyl-5-trifluormetylfenyl borsyre og forbindelse 10c.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.33 (d, J=8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 7.74-7.68 (m, 6H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.34 (d, J=16.4 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H15F6N3O2S: 512.5 (M H), Funnet 512.3.
Forb. Navn og data
446 (E)-5-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-tert-butylaminosulfonyl-4-trifluormetylfenyl borsyre og forbindelse 10c.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=16.4 Hz, 2H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H15F6N3O2S: 512.1 (M H), Funnet 512.2.
Eksempel 16
(E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 69)
Trinn A. (5-brom-2-tert-butoksykarbonylamino-fenyl)-karbaminsyre tertbutylester
4-brom-fenylenediamin (25 g, 0.134 mol) ble tilsatt porsjonsvis til di-t-butyl dikarbonat (175 g, 0.802 mol) ved 25<o>C, og reaksjonsblandingen ble rørt i 10 timer. Blandingen ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner til heksaner: EtOAc, 1: 1) for å gi tittelforbindelsen 16a som et lysebrunt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (brs, 1H) 7.32 (brs, 1H) 7.22 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.8 Hz) 6.72 (brs, 1H) 6.53 (brs, 1H).
Trinn B. (3-tert-butoksykarbonylamino-2'-tert-butylsulfamoyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester
En blanding av 2-(t-butylamino)sulfonylfenyl borsyre (4.7 g, 0.018 mmol), forbindelse 16a (4.7 g, 0.012 mmol), Pd(dppf)Cl2∙CH2Cl2(0.99 g, 0.0012 mmol), TBAB (3.90 g, 0.012 mmol) og 20 ml 1M Na2CO3(vandig) i 100 ml DME ble varmet opp til 100<o>C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 2: 1) for å gi tittelforbindelsen 16b som en gul olje.
Trinn C. 3',4'-diamino-bifenyl-2-sulfonsyre tert-butylamid
En blanding av forbindelse 16b i 20 ml 4M HCl i dioksan ble rørt i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc og vasket med mettet NaHCO3(vandig), deretter tørket over Na2SO4og filtrert. Filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen 16c som en brun olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.56 (dt, 1H, J = 1.2 og 8.2 Hz) 7.44 (dt, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.33 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 6.86 (d, 1H, J = 1.6 Hz) 6.77 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 6.73 (dd, 1H, J = 2.0 og 8.0 Hz) 0.97 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 319.9 (M+1).
Trinn D. (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
En blanding av forbindelse 16c (0.120 g, 0.376 mmol), trans 4-(trifluormetoksy)-kanelsyre (0.105 g, 0.451 mmol), og 0.4 ml 4N HCl (vandig) i 4 ml etylenglykol ble varmet opp til 180<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset direkte med HPLC (YMC ODS-A, H2O: MeCN, 90: 10 til 40: 60, iløpet av 10 min) for å gi tittelforbindelsen 69 som et off-white faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.68-7.53 (m, 5H) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.37-7.33 (m, 3H) 7.19 (d, 1H, J = 16.8 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.3 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
79 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.68-7.54 (m, 7H) 7.46-7.40 (m, 3H) 7.38 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.19 (d, 1H, J = 16.8 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.4 (M+1).
85 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.71-7.53 (m, 5H) 7.41 (dd, 1H, J = 1.6 and 7.6 Hz) 7.36 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.34 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.4 (M+1).
357 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.83-7.75 (m, 2H) 7.67-7.53 (m, 4H) 7.38 (t, 2H, J = 9.2 Hz) 7.22 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.08-7.03 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.4 (M+1).
Forb. Navn og data
358 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.72-7.55 (m, 6H) 7.48-7.35 (m, 4H) 7.20 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.4 (M+1).
359 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.84 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.70-7.54 (m, 5H) 7.41 (dd, 2H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 7.33 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.29-7.23 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.4 (M+1).
360 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.81 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.69-7.54 (m, 5H) 7.46-7.38 (m, 2H) 7.33 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.26-7.14 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.4 (M+1).
361 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.71-7.55 (m, 5H) 7.42 (td, 2H, J = 1.4 og 8.4 Hz) 7.34-7.28 (m, 3H) 7.04-6.99 (m, 1H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.4 (M+1).
362 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.37-7.51 (m, 8H) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.35 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz) 7.25 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.34 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.4 (M+1).
363 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.93 (d, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.65-7.47 (m, 6H) 7.42-7.29 (m, 4H) 7.22 (d, 1H, J = 16.8 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.3 (M+1).
364 (E)-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.10 (dd, 1H, J = 2.0 og 16.4 Hz) 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.75-7.55 (m, 6H) 7.42 (dd, 2H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.25 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.3 (M+1).
365 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 8.13 (s, 1H) 7.90 (d, 1H, J = 9.2 Hz) 7.68 (d, 1H, J = 14.4 Hz) 7.65-7.49 (m, 4H) 7.43-7.38 (m, 4H) 7.25 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.3 (M+1).
Forb. Navn og data
366 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.35 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 8.16 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.97 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.84 (s, 1H) 7.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz) 7.76 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.70-7.60 (m, 3H) 7.52 (dt, 1H, J = 1.2 og 8.2 Hz) 7.45-7.39 (m, 2H) 7.32 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.3 (M+1).
367 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 8.12-8.08 (m, 2H) 7.76-7.41 (m, 8H) 7.25 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 461.4 (M+1).
368 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 8.10 (t, 1H, 7.0 Hz) 7.91 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.75-7.54 (m, 5H) 7.46-7.34 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 461.4 (M+1).
369 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.16 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 8.12-8.10 (m, 2H) 7.94 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.85 (dd, 1H, J = 0.8 og 1.6 Hz) 7.80 (dd, 1H, J = 0.8 og 8.8 Hz) 7.70-7.59 (m, 3H) 7.52 (t, 1H, J = 9.8 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.39 (d, 1H, J = 16.8 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.3 (M+1).
370 (E)-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.79 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.68 (d, 1H, J = 16.0 Hz) 7.64-7.55 (m, 4H) 7.43-7.40 (m, 2H) 7.31 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.23 (q, 1H, J = 8.1 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.4 (M+1).
371 (E)-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.84-7.79 (m, 1H) 7.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz) 7.68-7.53 (m, 4H) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.37 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.33-7.25 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.3 (M+1).
Forb. Navn og data
372 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 0.8 og 7.6 Hz) 7.85 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.70-7.54 (m, 4H) 7.49 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.46-7.40 (m, 3H) 7.10 (t, 2H, J = 8.8 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.3 (M+1).
373 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25 (s, 2H) 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.95 (s, 1H) 7.71 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.68-7.53 (m, 4H) 7.44 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.42 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.35 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 512.4 (M+1).
374 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.36 (s, 1H) 8.24 (dd, 1H, J = 2.0 og 16.4 Hz) 8.16 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.83 (s, 1H) 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz) 7.69-7.57 (m, 3H) 7.48-7.42 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 512.4 (M+1).
375 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.51 (d, 1H, J = 16.0 Hz) 8.16-8.10 (m, 2H) 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.82 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.75-7.55 (m, 4H) 7.49-7.36 (m, 2H) 7.28 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.1 (M+1).
376 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.89 (s, 1H) 7.74-7.58 (m, 7H) 7.48-7.37 (m, 3H) 7.27 (d, 1H, J = 16.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.3 (M).
378 (E)-2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 8.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz) 7.93 (dd, 1H, J = 2.0 og 8.4 Hz) 7.71-7.54 (m, 6H) 7.43-7.38 (m, 2H) 7.32 (d, 1H, J = 16.8 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.4 (M+1).
Forb. Navn og data
379 (E)-2-{2-[2-(5-brom-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.00 (dd, 1H, J = 2.4 og 6.4 Hz) 7.88 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.76-7.57 (m, 5H) 7.51 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.8 Hz) 7.42 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.38 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.20 (dd, 1H, J = 8.8 og 10.4 Hz) MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.3 (M+1).
423 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, J=1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 7H), 7.43- 7.34 (m, 3H), 6.64 (d, J=16.0 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H15F4N3O2S: 462.1 (M H), Funnet 462.2.
424 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): ■8.13 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.67-7.52 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.34 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H15F4N3O2S: 462.1 (M H), Funnet 462.2.
425 (E)-2-{2-[2-(3-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=16 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J=4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8 Hz, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.45 (d, J=16 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H21N3O3S: 420.1 (M H), Funnet 420.2.
426 (E)-2-(2-styryl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 6H), 7.54 (dt, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=16.4 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H17N3O2S: 376.1 (M H), Funnet 376.3.
427 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.4 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15Cl2N3O2S: 444.0 (M H), Funnet 444.1.
Forb. Navn og data
428 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.62 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15ClFN3O2S: 428.9 (M H), Funnet 430.2.
429 (E)-2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.94 (h, J=2.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J=8 Hz, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H23N3O2S: 418.1 (M H), Funnet 418.4. 430 (E)-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H19N3O2S: 390.1 (M H), Funnet 390.5. 431 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=16 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.42 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.8 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15ClFN3O2S: 428.9 (M H), Funnet 428.3.
432 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2, 7.2 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 6H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J=16.8 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15ClFN3O2S: 428.9 (M H), Funnet 428.3.
Forb. Navn og data
433 (E)-2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 4H), 7.80 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J=2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=16.8 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C25H19N3O2S: 426.5 (M H), Funnet 426.3.
434 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.65-7.52 (m, 5H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H16FN3O2S: 394.4 (M H), Funnet 394.3.
435 (E)-2-{2-[2-(4-difluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.54 (dt, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=16 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H17F2N3O2S: 426.5 (M H), Funnet 426.3.
436 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.54 (dt, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=16 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H15F4N3O2S: 461.4 (M H), Funnet 462.2.
437 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 5H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=16 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15Cl2N3O2S: 445.3 (M H), Funnet 446.1.
438 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.54 (dt, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=16 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15ClFN3O2S: 428.9 (M H), Funnet 428.3.
Forb. Navn og data
439 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 6H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.8 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15BrFN3O2S: 473.3 (M H), Funnet 473.2.
440 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 6H), 7.41 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.8 Hz, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H15BrFN3O2S: 473.3 (M H), Funnet 473.2.
Profetisk eksempel 17
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 eller 16 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen kan følgende profetiske forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilles:
Forb. Navn og data
91 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
97 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
103 (E)-2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
109 (E)-2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 115 (E)-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
121 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, and
127 (E)-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid.
Eksempel 18
(E)-N-Metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 310)
Trinn A. N-metylbenzensulfonamid-2-borsyre
Til en løsning av N-metylbenzensulfonamid (2.00 g, 0.0117 mmol) i 20 ml THF ved 0<o>C ble det dråpevis tilsatt n-butyllitsium (1.6 M i heksaner, 14.6 ml, 0.0234 mmol). Etter 30 min. ble triisopropylborat (3.1 ml, 0.0164 mmol) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 0<o>C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetting av 20 ml 1M HCl (vandig). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de organiske fraksjonene ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen 18a som en gul olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.81 (d, 1H) 7.62-7.56 (m, 2H) 2.52 (s, 3H).
Trinn B.(3-tert-butoksykarbonylamino-2'-metylsulfamoyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester
En blanding av den nylig fremstilte forbindelsen 18a (9.3 g, 0.0434 mol), forbindelse 16a (11.2 g, 0.289 mol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(4.7 g, 6.42 mmol), TBAB (9.3 g, 0.0289 mol), i 120 ml 1M Na2CO3(vandig) og 600 ml DME ble varmet opp til 85<o>C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 2: 1) for å gi tittelforbindelsen 18b som en gul olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (d, 1H) 7.86 (d, 1H) 7.62-7.46 (m, 3H) 7.22 (d, 1H) 7.14 (d, 1H) 2.62 (d, 3H) 1.55 (s, 9H) 1.44 (s, 9H).
Trinn C. 3',4'-diamino-bifenyl-2-sulfonsyre metylamid
En løsning av forbindelse 18b (21.4 g, 0.0995 mol) i 210 ml 4M HCl i dioksan ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, gjort basisk med 1M NaOH (vandig), og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fraksjonen ble tørket over Na2SO4, filtrert, og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen 18c som en brun olje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.59 (dt, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.48 (dt, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.33 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 6.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz) 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 6.68 (d, 1H, J = 2.0 og 7.6 Hz) 2.93 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 277.9 (M+1).
Trinn D. (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
En blanding av forbindelse 18c (0.100 g, 0.361 mmol) og 4-trifluormetyl kanelsyre (0.324 mmol) i 2 ml POCl3ble varmet opp til 100<o>C i 14 timer. Fordamping av reaksjonsblandingen tilveiebragte et residue, som deretter ble renset med HPLC (H2O:MeCN, 90:10 til 30:70, iløpet av 15 min) for å gi tittelforbindelsen 310 som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz) 7.69-7.63 (m, 3H) 7.58 (dt, 2H, J = 1.6 og 7.2 Hz) 7.44 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.34 (d, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 (M+MeCN+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
312 (E)-2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.68-7.60 (m, 3H) 7.59-7.55 (m, 6H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.21 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.38 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.2 (M+MeCN).
314 (E)-N-metyl-2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.77 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.70 (d, 1H, J = 15.2 Hz) 7.66-7.64 (m, 2H) 7.61-7.55 (m, 3H) 7.46 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.26 (d, 2H, J = 7.6 Hz) 7.15 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 2.42 (s, 3H) 2.36 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.2 (M+1).
315 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.82-7.73 (m, 4H) 7.70-7.66 (m, 2H) 7.61 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.45 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.21 (s, 2H) 7.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 2.42 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.3 (M+1).
Forb. Navn og data
316 (E)-2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.84 (s, 1H) 7.70-7.66 (m, 2H) 7.64 (d, 1H) 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz) 7.59 (s, 2H) 7.42 (dt, 2H, J = 1.6 og 9.2 Hz) 7.25 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.42 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.3 (M+1).
317 (E)-2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.96 (dd, 1H, J = 2 og 5 Hz) 7.69-7.62 (m, 4H) 7.61-7.57 (m, 2H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.39 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.29 (t, 1H, J = 8.4 Hz) 7.18 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.40 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 (M).
318 (E)-2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.96 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.73-7.67 (m, 3H) 7.63 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.59 (d, 2H, J = 9.2 Hz) 7.52 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.44 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 6.90 (d, 1H, J = 16 Hz) 6.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 3.06 (s, 6H) 2.45 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 433.4 (M+1).
319 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.6 og 6.4 Hz) 7.77 (q, 1H, J = 5.3 Hz) 7.73-7.63 (m, 5H) 7.60 (dt, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.51 (dd, 1H, J = 1.6 og 6.4 Hz) 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.39 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 2.41 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.3 (M+1).
320 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 6.4 Hz) 8.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz) 7.90 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.70-7.65 (m, 3H) 7.61-7.56 (m, 3H) 7.45 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.28 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.40 (d, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 2.40 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.3 (M+1).
Forb. Navn og data
321 (E)-2-{2-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.6 og 6.0 Hz) 7.86 (t, 1H, J = 2.0 og 6.2 Hz) 7.73-7.65 (m, 5H) 7.61 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.46 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.8 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.34 (t, 1H, J = 8.8 Hz) 7.22 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.42 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.3 (M+1).
322 (E)-2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.6 og 6.0 Hz) 7.86 (t, 1H, J = 2.0 og 6.2 Hz) 7.73-7.65 (m, 5H) 7.61 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.46 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.8 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.34 (t, 1H, J = 8.8 Hz) 7.22 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.42 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.3 (M+1).
323 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.75 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.68-7.56 (m, 5H) 7.43 (d, 1H, J = 3.2 Hz) 7.34 (d, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz) 7.22 (q, 1H, J = 8.8 Hz) 2.38 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.4 (M+1).
324 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.87-7.82 (m, 2H) 7.72-7.58 (m, 5H) 7.46-7.42 (m, 2H) 7.31 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.41 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.4 (M+1).
325 (E)-2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.95 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.74-7.66 (m, 3H) 7.63-7.59 (m, 2H) 7.47 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.44 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.39 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.34-7.70 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.4 (M+1).
Forb. Navn og data
326 (E)-2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.82 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.69-7.64 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 2H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.37 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.8 Hz) 7.33 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.26-7.15 (m, 2H) 2.39 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.4 (M+1).
327 (E)-2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.90 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.71-7.58 (m, 4H) 7.51 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.46-7.43 (m, 3H) 7.12 (t, 2H, J = 9.0 Hz) 2.41 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.4 (M+1).
328 (E)-2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.68-7.56 (m, 5H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.36 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.8 Hz) 7.31-7.25 (m, 3H) 6.99-6.96 (m, 1H) 2.39 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.3 (M+1).
329 (E)-2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.66-7.56 (m, 6H) 7.48-7.42 (m, 2H) 7.36-7.32 (m, 2H) 7.17 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 2.38 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.4 (M+1).
330 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25 (dd, 1H, J = 1.6 og 16.4 Hz) 8.16 (dd, 1H, J = 1.2 og 9.2 Hz) 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 8.4 (d, 1H, J = 1.2 Hz) 8.25 (dd, 1H, J = 0.8 og 8.0 Hz) 7.73-7.56 (m, 5H) 7.46 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.65 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.46 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.4 (M+1).
331 (E)-2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.02-7.98 (m, 2H) 7.18-7.56 (m, 4H) 7.45-7.40 (m, 2H) 7.38 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.26 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 2.39 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.4 (M+1).
Forb. Navn og data
332 (E)-2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.10-8.05 (m, 2H) 7.84 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.71-7.55 (m, 5H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.2 Hz) 7.37 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.32 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.5 (M+1).
333 (E)-2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.24 (s, 2H) 7.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.94 (s, 1H) 7.73-7.55 (m, 5H) 7.45-7.40 (m, 2H) 7.32 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 2.38 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 526.4 (M+1).
334 (E)-2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.27 (s, 1H) 8.08-7.92 (m, 3H) 8.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.69-7.56 (m, 4H) 7.44 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.36-7.32 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 526.4 (M+1).
335 (E)-2-{2-[2-(3-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.81 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.74-7.56 (m, 4H) 7.50-7.23 (m, 5H) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.4 (M+1).
336 (E)-2-{2-[2-(2-klor-6-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.89 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.68-7.55 (m, 4H) 7.45 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.38-7.31 (m, 3H) 7.23-7.18 (m, 1H) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.4 (M+1).
337 (E)-2-{2-[2-(2,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.51 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.68-7.56 (m, 5H) 7.45-7.41 (m, 2H) 7.32 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.24 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.3 (M+1).
Forb. Navn og data
338 (E)-2-{2-[2-(3-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.82 (t, 1H, J = 1.8 Hz) 7.68-7.49 (m, 7H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.35 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 0.8 og 8.0 Hz) 7.21 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.3 (M+1).
339 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.40 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 8.08-8.06 (m, 2H) 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.89 (dd, 1H, J = 2.4 og 8.4 Hz) 7.80-7.56 (m, 4H) 7.44 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.33 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.2 Hz) 7.26 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.3 (M+1).
340 (E)-2-{2-[2-(4-klor-2-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.76-7.72 (m, 2H) 7.66-7.54 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, J = 0.8 og 7.2 Hz) 7.32-7.26 (m, 4H) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.3 (M+1).
341 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyltio-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 8.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.75-7.56 (m, 5H) 7.47 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.44 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.34 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 2.38 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 522.3 (M+1).
342 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.75 (q, 4H, J = 10.6 Hz) 7.44-7.55 (m, 5H) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.33-7.28 (m, 2H) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.3 (M+1).
343 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.02 (dd, 1H, J = 12.0 og 16.0 Hz) 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.72-7.62 (m, 4H) 7.57 (dt, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz) 7.44 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.32 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.21 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.4 (M+1).
Forb. Navn og data
344 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.66-7.62 (m, 4H) 7.60-7.54 (m, 3H) 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.31 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 7.25 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.4 (M+1).
345 (E)-N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.69-7.64 (m, 3H) 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.57 (dt, 1H, J = 1.2 og 8.4 Hz) 7.42 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.33 (d, 3H, J = 10.0 Hz) 7.20 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.38 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.4 (M+1).
346 (E)-2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.03-8.05 (m, 2H) 7.87 (dd, 2H, J = 1.68 og 7.6 Hz) 7.66-7.55 (m, 4H) 7.45 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.6 Hz) 7.43 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.38-7.30 (m, 3H) 7.22 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 425.3 (M+1).
347 (E)-2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.36-7.63 (m, 4H) 7.62-7.55 (m, 3H) 7.44 (d, 3H, J = 8.0 Hz) 7.31 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 7.19 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.36 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 425.3 (M+1).
348 (E)-2-{2-[2-(2-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.02 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.84 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.68-7.55 (m, 5H) 7.44-7.40 (m, 2H) 7.31 (dd, 1H, J = 1.2 og 6.8 Hz) 7.02 (dt, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.17 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 469.5 (M+1).
349 (E)-2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.80 (q, 1H, J = 8.0 Hz) 7.74 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.67-7.54 (m, 5H) 7.42 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 7.23 (d, 1H, J = 16.8 Hz) 7.05 (t, 1H, J = 8.8 Hz) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 426.4 (M+1).
Forb. Navn og data
351 (E)-2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.72 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.67-7.56 (m, 4H) 7.44 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.2 Hz) 7.38 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.33 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 3.15 (s, 3H) 2.37 (s, 3H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.4 (M+1).
Eksempel 19
(E)-N-(2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid (Forb. 414)
Trinn A. (3-tert-butoksykarbonylamino-2'-metansulfonylamino-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre tert-butylester
Til en løsning av forbindelse 16a (2.0 g, 5.1 mmol), 2-metylsulfonylfenyl borsyre (1.1 g, 5.1 mmol) og K2CO3(2.1g, 15.3 mmol) i 1,4-dioksan: vann (4:1, 120 ml), ble det tilsatt Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.42 g, 0.51 mmol) under en argonatmosfære. Blandingen ble varmet opp ved 95<o>C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kromatografi (silika, EtOAc: heksaner, 3: 7) for å gi tittelforbindelsen 19a som et gult faststoff (1.7 g, 70 % utbytte).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J=8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.)
Beregnet for C23H31N3O6S: 478.19 (M H),
Funnet 478.0.
Trinn B. N-(3',4'-diamino-bifenyl-2-yl)-metansulfonamid
En løsning av forbindelse 19a (1.0 g, 2.1 mmol) i en blanding av 4M HCl i 1,4-dioksan (10 ml) ble varmet opp til 70<0>C i 2 timer. Etter konsentrering av reaksjonen ble residuet løst i diklormetan (20 ml), til løsningen ble det tilsatt K2CO3(0.5 g) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Etter filtrering og fjerning av løsemidler, ble residuet tørket for å gi tittelforbindelsen 19b som et brunt faststoff (0.58 g, kvantitativt utbytte).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 3H), 2.80 (s, 3H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.)
Beregnet for C13H15N3O2S: 278.09 (M H),
Funnet 278.1.
Trinn C. (E)-N-(2-{2-[2-(4-etoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
En løsning av forbindelse 19b (50 mg, 0.18 mmol) og kommersielt tilgjengelig 3-(4-etoksy-fenyl)-akrylsyre (34.6 mg, 0.18 mmol) i POCl3(1.5 ml) ble varmet opp til 100<0>C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, POCl3ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset med HPLC (Gilson, C-18 kolonne, CH3CN: H2O (gradient av CH3CN: 5%-80%)) for å gi tittelforbindelsen 414 som et off-white faststoff (25 mg, 32% utbytte).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ■(ppm): ■7.62-7.59 ( ■ ■m, 4H), 7.54-7.52 ( ■ ■m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=16.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J=12 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.)
Beregnet for C24H23N3O3S: 434.1 (M H),
Funnet 434.1.
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
77 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.40-7.56 (m, 6H) 7.24-7.33 (m, 4H) 7.19-7.22 (m, 2H) 7.05 (d, J=16.4Hz, 1H) 2.61 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.1 (M+1).,
83 (E)-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.99-7.96 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 4H), 7.78 (dd, J=6.4, 15.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33 (dt, J=1.6, 8.2 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=6.4, 15.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H21N3O4S2: 468.1 (M H), Funnet 468.0.,
Forb. Navn og data
95 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.67-7.62 (m, 5H), 7.54-7.52, (m,1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.09 (d, J=16.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=12 Hz, 1H), 4.60 (q, J=8.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H20F3N3O3S: 488.1 (M H), Funnet 488.3,
101 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65-7.60 (m, 5H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 4.68 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C25H20F5N3O3S: 538.1 (M H), Funnet 538.2.,
113 (E)-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.90-7.96 (m, 2H) 7.54-7.76 (m, 6H) 7.26-7.42 (m, 5H) 2.76 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.1 (M+1)., 406 (E)-N-(2-{2-[2-(4-brom-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.87-7.80 (m, 2H), 7.58-7.30 (m, 9H), 2.85 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H18BrN3O2S: 468.0 (M H), Funnet 469.1.,
407 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.67-7.52) (m, 6H), 7.14 (d,J=16.4 Hz, 1H), 3.13-3.12 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C25H25N3O2S: 432.2 (M H), Funnet 432.2., 408 (E)-N-(2-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H) 7.66-7.60 (m, 4H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 6H), 7.18 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H17ClFN3O2S: 442.1 (M H), Funnet 442.3.,
Forb. Navn og data
409 (E)-N-(2-{2-[2-(3-brom-4-fluor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.95 (dd, J-2.4, 6.8 Hz, 1H),7.69-7.68 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.18 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H17BrFN3O2S: 486.0 (M H), Funnet 486.3., 410 (E)-N-(2-{2-[2-(4-difluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.73 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=17.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H19F2N3O3S: 456.1 (M H), Funnet 456.1., 411 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.77 (s, 1H), 7.75 (d, J=12 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J=12 Hz, 1H), 7.46 (d, J=12 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 2.74 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H17F4N3O2S: 476.1 (M H), Funnet 476.2,
412 (E)-N-{2-[2-(2-p-tolyl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65-7.60 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J=10 Hz, 2H), 7.18 (d, J=20 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H21N3O2S: 404.1 (M H), Funnet 404.3,
413 (E)-N-(2-{2-[2-(4-dimetylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.69-7.61 (m, 2H) 7.57-7.51 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J=16.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=12 Hz, 1H), 6.67 (d, J=16.2 Hz, 2H), 6.33 (d, J=12 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.97 (s, 6H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H24N4O2S: 433.2 (M H), Funnet 433.3,
415 (E)-N-{2-[2-(2-naftalen-2-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.96-7.88, (m, 4H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.51-7.33 (m, 6H), 2.80 (s, 3H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C26H21N3O2S: 440.1 (M H), Funnet 440.3,
Forb. Navn og data
416 (E)-N-(2-{2-[2-(3,4-diklor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.03-8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J=8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H17Cl2N3O2S: 458.0 (M H), Funnet 458.2.,
417 (E)-N-(2-{2-[2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.03-8.00 (m, 1H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.78-7.44 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 1H), 2.77 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H17F4N3O2S: 476.1 (M H), Funnet 476.2., 418 (E)-N-(2-{2-[2-(2-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=17.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H17F4N3O2S: 476.1 (M H), Funnet 476.2,
475 (E)-N-{2-[2-(2-bifenyl-4-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.44-7.65 (m, 10H) 7.22-7.40 (m, 5H) 7.10-7.20 (m, 3H) 2.76 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 466.2 (M+1).,
Profetisk eksempel 20
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19, eller ved anvendelse av fremgangmåter i eksempel 1 og den korresponderende brombenzimidazol og borsyre eller boronatester, og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen ble følgende profetiske forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
89 (E)-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
107 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
119 (E)-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
125 (E)-C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
Profetisk eksempel 21
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 eller 19 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen, ble følgende profetiske forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
72 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
73 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
74 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid.
75 (E)-1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 76 (E)-1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 80 (E)-N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid.
81 (E)-1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
82 (E)-1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
87 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
88 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
90 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
92 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
93 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
94 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
96 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
98 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
99 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
100 (E)-1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
102 (E)-2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol, and
104 (E)-C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-vinyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid.
105 (E)-1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 106 (E)-1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 108 (E)-2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 110 (E)-N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
111 (E)-1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
112 (E)-1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
116 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid.
117 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid,
118 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
120 (E)-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
122 (E)-C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
123 (E)-N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
124 (E)-C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid,
126 (E)-C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-metansulfonamid, and
128 (E)-C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-metansulfonamid.
Eksempel 22
2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 401)
En blanding av (E)-2-{2-[2-(2-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid forb. 364 (0.020 g, 0.045 mmol) og 10 % palladium på trekull (0.005 g, 0.0045 mmol) i 2 ml MeOH ble hydrogenert under H2-gass (1 atm) i 1 time.
Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, MeOH: CH2Cl2=10: 1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.74-7.53 (m, 4H) 7.60-7.56 (m, 2H) 7.51-7.40 (m, 4H) 3.41 (m, 4H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.5 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagmannen, ble følgende forbindelser representative for foreliggende oppfinnelse fremstilt fra de korresponderende vinylderivater:
Forb. Navn og data
129 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, 1.2 and 8.0 Hz) 7.65-7.54 (m, 4H) 7.44-7.31 (m, 4H) 7.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 3.26-3.23 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.4 (M+1).
Forb. Navn og data
130 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.4 Hz) 7.64-7.51 (m, 6H) 7.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz) 7.39 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.27 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 3.24 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.4 (M+1).
131 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 8.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.70-7.55 (m, 7H) 7.42 (dd, 1H, J = 1.6 and 7.2 Hz) 7.36 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 3.41-3.48 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 510.2 (M+1).
139 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, 1.6 and 8.0 Hz) 7.64-7.59 (m, 2H) 7.55-7.51 (m, 2H) 7.39 (dd, 1H, J = 0.8 and 7.6 Hz) 7.32-7.14 (m, 5H) 3.20-3.13 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.3 (M+1).
145 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, 1.2 and 7.6 Hz) 7.87 (d, 2H, J = 8.4 Hz) 7.66-7.50 (m, 6H) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 3.10 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.3 (M+1). 175 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.13 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.70-7.48 (m, 8H) 7.44 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.0 Hz) 7.39 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.2 Hz) 3.40-3.30 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.4 (M+1).
383 2-{2-[2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.02 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.52-7.49 (m, 2H) 7.45-7.41 (m, 4H) 7.31-7.26 (m, 1H) 7.18 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.13 (t, 1H, J = 7.2 Hz) 3.20-3.15 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.4 (M+1).
384 2-{2-[2-(2,3,4-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.66-7.53 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, J = 1.6 and 7.6 Hz) 7.29 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 7.04-6.99 (m, 2H) 3.24 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.5 (M+1).
Forb. Navn og data
385 2-{2-[2-(2,4,5-trifluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.4 Hz) 7.67-7.53 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 7.26-7.10 (m, 2H) 3.23-3.20 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.3 (M+1).
386 2-{2-[2-(2,6-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.67-7.53 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.31-7.25 (m, 2H) 6.97-6.93 (m, 2H) 3.26-3.19 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 (M+1).
387 2-{2-[2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, 1.6 and 8.0 Hz) 7.92 (dd, 1H, 1.2 and 8.4 Hz) 7.80 (s, 1H) 7.64-7.51 (m, 4H) 7.40-7.33 (m, 2H) 7.28 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.0 Hz) 3.38-3.25 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.4 (M+1).
388 2-{2-[2-(2,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 7.76-7.72 (m, 2H) 7.67-7.54 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.33 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 3.50-3.45 (m, 2H) 3.31-3.26 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.5 (M+1).
390 2-{2-[2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, 1.6 and 8.0 Hz) 7.54-7.60 (m, 3H) 7.54 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.52-7.48 (m, 2H) 7.43 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.4 Hz) 7.39 (dd, 1H, J = 1.6 and 7.2 Hz) 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz) 3.23 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.4 (M+1).
391 2-{2-[2-(3-trifluormetoksy-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, 1.2 and 8.0 Hz) 7.65-7.54 (m, 4H) 7.43-7.37 (m, 2H) 7.33 (dd, 1H, J = 2.0 and 8.0 Hz) 7.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz) 7.17 (s, 1H) 7.13 (d, 1H, J = 9.6 Hz) 3.26 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.4 (M+1).
Forb. Navn og data
392 2-{2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, 1.6 and 6.4 Hz) 7.67-7.53 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, 1.6 and 8.0 Hz) 7.30 (dd, 1H, J = 1.2 and 6.8 Hz) 7.28-7.23 (m, 1H) 6.96-6.85 (m, 2H) 3.22 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.2 (M+1).
393 2-{2-[2-(3,4-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, 1.2 and 7.6 Hz) 7.65-7.53 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, 1.2 and 7.2 Hz) 7.32 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.4 Hz) 7.22-7.13 (m, 2H) 7.04-7.01 (m, 1H) 3.22 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.4 (M+1).
394 2-{2-[2-(2,3-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, 1.6 and 8.0 Hz) 7.68-7.53 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, 1.6 and 7.6 Hz) 7.32 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.0 Hz) 7.15-7.01 (m, 3H) 3.28 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 (M+1).
395 2-{2-[2-(2,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, 2.4 and 7.6 Hz) 7.67-7.53 (m, 4H) 7.43-7.39 (m, 1H) 7.33-7.29 (m, 1H) 7.12-6.94 (m, 3H) 3.26 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.4 (M+1).
396 2-{2-[2-(3,5-difluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, 2.0 and 8.0 Hz) 7.67-7.54 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, 1.6 and 7.6 Hz) 7.36 (dd, 1H, 1.6 and 8.4 Hz) 6.91-6.77 (m, 3H) 3.26-3.20 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.6 (M+1).
397 2-(2-phenetyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, 1.6 and 7.6 Hz) 7.67-7.54 (m, 4H) 7.42 (dd, 1H, 1.6 and 7.6 Hz) 7.30-7.17 (m, 7H) 3.25-3.06 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 378.3 (M+1).
399 N,N-dimetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen was prepared by hydrogenation using Forbindelse 398.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.65 (dt, 1H, J = 1.6 and 8.2 Hz) 7.58-7.53 (m, 5H) 7.41-7.38 (m, 3H) 7.20 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 3.25 (m, 4H) 2.27 (s, 6H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.4 (M+1).
Forb. Navn og data
402 2-{2-[2-(2-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (d, 1H) 7.64-7.52 (m, 4H) 7.41-7.38 (m, 2H) 7.26-7.19 (m, 4H) 3.22-3.18 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 412.3 (M+1).
404 2-{2-[2-(4-fluor-2-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.0 Hz) 7.64-7.60 (m, 2H) 7.56-7.51 (m, 2H) 7.46-7.38 (m, 3H) 7.30-7.27 (m, 2H) 3.33-3.30 (m, 2H) 3.35-3.32 (m, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.4 (M+1).
405 2-{2-[2-(2-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.15 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.0 Hz) 7.66-7.62 (m, 2H) 7.59-7.50 (m, 4H) 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 and 7.6 Hz) 7.31 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.0 Hz) 7.26-7.21 (m, 1H) 3.26 (m, 4H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.3 (M+1).
419 2-{2-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzen sulfonamid<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): ■ 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.41 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.28 (t, J=8.0 Hz, 2H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H18FN3O2S: 396.1 (M H), Funnet 396.3.
420 2-{2-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): ■ 8.14 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 3.42 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J=8.0 Hz, 2H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C21H18FN3O2S: 396.1 (M H), Funnet 396.3.
421 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 3.27-3.25 (m, 4H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H17F4N3O2S: 464.1 (M H), Funnet 464.3.
Forb. Navn og data
442 2-{2-[2-(3-fluor-5-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.6, 8 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.21 (d, J=7.6 Hz, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H25N3O2S: 420.5 (M H), Funnet 420.4.
445 4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen was prepared by hydrogenation using Forbindelse 444.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.33 (d, J=8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.42 (d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H17F6N3O2S: 514.5 (M H), Funnet 514.3.
447 4-trifluormetyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen was prepared by hydrogenation using Forbindelse 446.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.42 (d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (d, J=1.6, 8 Hz, 1H), 3.27-3.25 (m, 4H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H17F6N3O2S: 514.1 (M H), Funnet 514.2.
Eksempel 23
N-metyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 400)
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 18, ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse 18c og 4-trifluormetylfenyl propionsyre.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (dd, 1H, J = 1.2 og 8.0 Hz) 7.66-7.53 (m, 6H) 7.42-7.38 (m, 3H) 7.29 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.4 Hz) 3.27 (m, 4H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.4 (M+1).
Eksempel 24
N-metyl-2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 350)
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 18, ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse 18c og 3-trifluormetylfenyl propionsyre.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.05 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.64 (td, 1H, 1.2 og 8.2 Hz) 7.58-7.53 (m, 4H) 7.50-7.44 (m, 3H) 7.40 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.2 Hz) 7.25 (dd, 1H, J = 1.6 og 8.0 Hz) 3.26-3.22 (m, 4H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.4 (M+1).
Eksempel 25
2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol (Forb. 464)
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 10, ble tittelforbindelsen 464 (0.013 g) fremstilt fra 5-brom-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazolforbindelse 25a (0.048 g, 0.13 mmol) og forbindelse 10e (0.032g, 0.20 mmol).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.71 (dd, J=1.26,8.08Hz, 1H) 7.45 (d, J=7.8Hz, 2H) 7.37 (d, J=8.34Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.10 (ddd, J=1.51, 7.33, 7.58Hz, 1H) 6.93-7.20 (m, 2H) 3.14 (m, 4H) 1.21 (s, 6H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 425.1 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 25 og forbindelse 25a, og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjent for fagfolk, er følgende forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt fra de korresponderende vinylderivater:
Forb. Navn og data
457 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-acetamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50-7.60 (m, 5H) 7.32-7.44 (m, 5H) 7.22-7.26 (d, J=8.6Hz, 1H) 3.24-3.30 (s, 4H) 1.96 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.2 (M+1).
Profetisk eksempel 26
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 22, 23, 24 eller 25, og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjent for fagfolk, er følgende forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt fra de korresponderende vinylderivater:
Forb. Navn og data
133 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
134 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
135 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 136 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
137 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
138 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 140 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
141 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
142 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 143 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
144 2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
146 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
147 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
148 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
149 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
150 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
151 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
152 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
153 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
154 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
155 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
156 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
157 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
158 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
159 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
160 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
161 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
162 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
163 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
164 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-etyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
165 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
166 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
167 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
168 2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol, 169 2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, 170 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
171 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 172 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 173 N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
174 2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
176 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
177 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
178 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
179 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
180 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
181 2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
182 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
183 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
184 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
185 C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-etyl}-fenyl)-metansulfonamid,
186 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-etyl)-fenyl]-metansulfonamid,
187 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, and
188 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid.
Eksempel 27
2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid (Forb. 190)
Trinn A. 2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre metylester
Til en løsning av trimetylsulfoniumiodid (0.53 g, 2.39 mmol) i 8 ml DMSO ble det tilsatt natriumhydrid (0.06 g, 2.39 mmol) ved 25<o>C. Etter omrøring i en time ble en løsning av metyl 4-trifluormetylcinnamat (0.50 g, 2.17 mmol) i 4 ml DMSO tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i seks timer, når den ble stoppet med mettet NH4Clløsning. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2, det organiske skiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 2: 1) for å gi tittelforbindelsen 27a som et faststoff.
Trinn B. 2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre
En løsning av forbindelse 27a i 10 ml MeOH og 4 ml 1N LiOH (vandig) ble varmet opp til 70<o>C i 4 timer. Blandingen ble deretter surgjort med 4N HCl (vandig) og ekstrahert med EtOAc. Det organiske skiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, filtrert, og filtrate ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen 27b.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.56 (d, 2H) 7.25 (d, 2H) 2.39 (m, 1H) 1.80 (m, 1H) 1.47 (m, 1H) 1.18 (m, 1H).
Trinn C. 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Til en løsning av forbindelse 16c (0.140 g, 0.438 mmol) og N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimid hydrokloridforbindelse 27c ( 0.060 g, 0.313 mmol) i 4 ml acetonitril ved rt ble det sakte tilsatt en løsning av forbindelse 27b (0.072 g, 0.313 mmol) i 2 ml acetonitril. Etter røring i 2 timer ble blandingen passert gjennom en kort kolonne (siilikagel, heksaner: EtOAc, 2: 1). Den samlede eluent ble konsentrert, og residuet ble løst i AcOH. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80<o>C i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 2: 1). Dette materialet ble løst i TFA, og blandingen ble oppvarmet ved 60<o>C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 1:1) for å gi tittelforbindelsen 190 som et faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.14 (dd, 1H, J = 1.2 og 7.6 Hz) 7.74-7.63 (m, 6H) 7.60-7.47 (m, 5H) 7.40 (dd, 1H, J = 1.6 og 7.2 Hz) 2.97-2.92 (m, 1H) 2.76-2.71 (m, 1H) 2.12-2.00 (m, 2H)
MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.3 (M+1).
Eksempel 28
2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol (Forb. 471)
Trinn A. N-metoksy-N-metyl-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-akrylamid
Til en løsning av 4-trifluormetyl kanelsyre (3.6 g, 16.7 mmol) i vannfri metylenklorid (40 ml) ble det sakte tilsatt oksalylklorid (1.7 ml, 19.5 mmol). Til løsningen ble det tilsatt vannfri dimetylformamid (10 µL) og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur under en argonatmosfære. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert. En løsning av residuet forbindelse 10b (16.7 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av N,N-dimetylhydroksylamin hydroklorid (1.6 g, 16.7 mmol) og trietylamin (5.8 ml, 41.7 mmol) i metylenklorid (40 ml) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0<o>C i 30 min, og deretter varmet til romtemperatur. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen suksessivt vasket med natriumkarbonat (10 % i vann), vann og saltvann. Den organiske fraksjonen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert. Forbindelsen ble renset med kromatografi (silika, EtOAc: heksaner, 1: 1) for å gi tittelforbindelsen 28a (2.2 g, 50 % over to trinn).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.96 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.78 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.64 (d, J=15.9Hz, 1H) 7.24 (d, J=15.9Hz, 1H) 3.77 (s, 3H) 3.23 (s, 3H).
Trinn B. 2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre metoksy-metylamid
Vannfri dimetylsulfoksid (8 ml) ble tilsatt dråpevis under en argonatmosfære til en blanding av natriumhydrid (60 % suspensjon i olje, 0.369 g, 9.2 mmol) og trimetylsulfoksoniumiodid (2 g, 9.1 mmol). Til løsningen ble det dråpevis tilsatt forbindelse 28a (1.2g, 4.6 mmol) i DMSO (8 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i etyleter: vann (1:1, 50 ml). Det organiske skiktet ble separert og vasket suksessivt med vann og saltvann. Den organiske fraksjonen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen 28b (1.9 g, 90 %).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.55 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.3Hz, 2H) 3.72 (s, 3H) 3.26 (s, 3H) 2.54-2.59 (m, 1H) 2.43-2.52 (m, 1H) 1.68-1.74 (m, 1H) 1.33-1.38 (m, 1H).
Trinn C. 2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre
Til en løsning av forbindelse 28b (3.6g, 13.2 mmol) i tetrahydrofuran (45 ml) ble det tilsatt en løsning av kalium-t-butoksid (1M i tetrahydrofuran, 50 ml, 50 mmol). Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann (1.5 ml, 83.3 mmol), og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur under en argonatmosfære. Etter 18 timer ble is tilsatt til reaksjonsblandingen inntil den ble homogen. Til løsningen ble det tilsatt etyleter, og skiktene ble separert. De vandige skiktene ble avkjølt og surgjort med 1 M HCl inntil pH var 4. De vandige skiktene ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatskiktene ble vasket sukessivt med vann og saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen 28c (2.2 g, 73 %).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.4 (s, 1H) 7.62 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.40 (d, J=8.08Hz, 2H) 2.46-2.54 (m, 1H) 1.88-1.96 (m, 1H) 1.46-1.52 (m, 1H) 1.38-1.44 (m, 1H).
Trinn D. 5-brom-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, ble tittelforbindelsen 28d fremstilt fra forbindelse 28c og 4-brombenzen-1,2-diamin.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.96 (s, 1H) 7.68-7.75 (m, 3H) 7.60-7.64 (dd, J=1.5, 8.6Hz, 1H) 7.46-7.56 (m, 4H) 7.10-7.14 (d, J=8.4Hz, 2H) 2.96-3.02 (m, 1H) 2.70-2.78 (m, 1H) 2.10-2.16 (m, 1H) 2.00-2.08 (m, 1H).
Trinn E.2-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 10, ble tittelforbindelsen 471 fremstilt fra forbindelse 28d og forbindelse 10e.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 12.4 (s, 0.5H) 12.32 (s, 0.5H) 7.88 (m, 1H) 7.65 (d, 2H, J=8.084 Hz) 7.46 (m, 2H) 7.35 (m, 2H) 7.20 (m, 1H) 6.95 (m, 2H) 4.85 (s, 1H) 2.70 (m, 1H) 2.46 (m, 1H) 1.90 (m, 1H) 1.70 (m, 1H) 1.20 (d, 6H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.2 (M+1).
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 28 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjent for fagfolk, er følgende forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt fra de korresponderende vinylderivater:
Forb. Navn og data
198 2-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.83-7.86(m, 1H) 7.44-7.49 (bs, 1H) 7.31-7.36 (m, 4H) 7.21-7.26 (m, 3H) 7.055-7.13 (m, 2H) 2.60-2.65 (m, 1H) 2.40-2.44 (m, 1H) 1.84-1.90 (m, 1H) 1.62-1.70 (m, 1H) 1.32(s, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 403.2 (M+1).
234 2-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.71-7.74 (dd, J=1.01, 8.08Hz, 1H) 7.40-7.45 (m, 4H) 7.33-7.38 (d, J=8.34Hz) 7.21-7.26 (m, 2H) 7.08-7.13 (ddd, J=1.52, 7.58Hz, 1H) 6.99-7.02 (dd, J=1.52, 8.34Hz) 6.93-6.97 (dd, J=1.52, 7.58Hz, 1H) 2.60-2.66 (m, 1H) 2.37-2.42 (m, 1H) 1.78-1.84 (m, 1H) 1.59-1.65 (m, 1H) 1.22 (s, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 437.3 (M+1).
Forb. Navn og data
467 N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.52-7.62 (m, 5H) 7.33-7.41 (m, 4H) 7.24-7.32 (m, 2H) 2.70 (m, 4H) 2.48-2.53 (m, 1H) 1.90-1.96 (m, 1H) 1.69 -1.75 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 (M+1),
472 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenol<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.70 (bs, 1H) 7.61 (d, 2H, J=8.34Hz) 7.51 (m, 3H) 7.42 (m, 3H) 7.30 (m, 1H) 7.15 (m, 1H) 6.93 (m, 2H) 2.72 (m,1H) 2.50 (m, 1H) 1.93 (m, 1H) 1.74 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 395.2 (M+1),
474 (2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metanol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.62 (m, 3H)7.50 (m, 4H) 7.35 (m, 3H) 7.20 (m, 1H) 4.50 (s, 2H) 2.73 (m, 1H) 2.52 (m, 1H) 1.95 (m, 1H) 1.78 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 409.1 (M+1).
494 2-(2-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.83-7.86(m, 1H) 7.44-7.49 (d, J=8.08Hz, 1H) 7.34-7.40 (m, 2H) 7.14-7.28 (m, 3H) 7.12-7.18 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 2.60-2.65 (m, 1H) 2.31-2.35 (m, 1H) 1.78-1.82 (m, 1H) 1.62-1.70 (m, 1H) 1.34(s, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 399.1 (M+1).
497 2-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.30-12.40 (d, 1H) 7.84-7.87 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.45-7.48 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.29-7.40 (m, 6H) 7.17-7.23 (m, 1H) 6.96-7.10 (m, 2H) 2.60-2.67 (m, 1H) 2.38-2.43 (m, 1H) 1.81-1.86 (m, 1H) 1.62-1.68 (m, 1H) 1.20 (s, 6H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.3 (M+1).
498 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzamid
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.5 (bs, 1H) 7.68-7.72 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.40-7.60 (m, 7H) 7.28 (s, 1H) 7.21-7.25 (dd, J=1.77, 8.34Hz, 1H) 2.70-2.78 (m, 1H) 2.44-2.53 (m, 1H) 1.90-1.99 (m, 1H) 1.70-1.80 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 422.2 (M+1).
Forb. Navn og data
499 N-tert-butyl-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 12.40 (s, 1H) 8.2-8.3 (d, J=9.34Hz, 1H) 7.30-7.70 (m, 9H) 7.10-7.15 (m, 1H) 6.28-6.32 (m, 1H) 2.64-2.72 (m, 1H) 1.90-1.94 (m, 1H) 1.70-1.75 (m, 1H) 0.90 (s, 9H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.2 (M+1).
500 5-(2-metansulfonyl-fenyl)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 8.12-8.15 (dd, J=1.26, 7.83Hz, 1H) 7.70-7.83 (m, 6H) 7.53-7.57 (d, J=8.08Hz, 2H) 7.42-7.47 (ddd, J=1.26, 7.32Hz, 2H) 2.93-3.00 (m, 1H) 2.66-2.74 (m, 1H) 2.06-2.13 (m, 1H) 1.97-2.03 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.1 (M+1).
Profetisk eksempel 29
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 27 eller 28, og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjent for fagfolk, er følgende profetiske forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
189 2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
191 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
192 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
193 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
194 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
195 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 196 1-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 197 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
199 2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
Forb. Navn og data
200 N-(2-{2-[2-(4-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
201 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
202 1-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
203 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
204 2-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
205 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
206 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
207 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
208 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
209 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
210 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
211 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)- benzensulfonamid,
212 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
213 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanon,
214 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-etanol,
215 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
216 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol,
217 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
Forb. Navn og data
218 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
219 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- etanon,
220 1-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- etanol,
221 N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
222 2-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]- propan-2-ol,
223 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid,
224 C,C,C-trifluor-N-[2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyl]-cyklopropyl}-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-metansulfonamid,
225 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon, 226 1-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol, 227 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
228 2-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
229 2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
230 N-(2-{2-[2-(3-klor-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
231 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
232 1-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
233 N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
235 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
236 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
237 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
238 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
239 N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
240 N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
241 2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
242 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
243 N-(4-{2-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-C,C,C-trifluor-metansulfonamid,
244 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
245 C,C,C-trifluor-N-(4-{2-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-cyklopropyl}-fenyl)-metansulfonamid,
246 C,C,C-trifluor-N-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-cyklopropyl)-fenyl]-metansulfonamid,
247 2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid, and
248 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid.
Eksempel 30
2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol (Forb. 489)
Trinn A.(E)-5-brom-2-(2-klor-2-fenyl-vinyl)-1H-benzimidazol
En blanding av 4-brom-benzen-1,2-diamin dihydroklorid (1.3 g, 5 mmol), fenylpropiolsyre (0.73 g, 5 mmol) i 4 ml etylenglykol ble varmet opp til refluks i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til rt og helt over i vann. Blandingen ble nøytralisert med 2N natriumhydroksid og filtrert. Faststoffet ble suspendert i vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske skiktene ble kombinert, tørket med vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert som ga en rød olje. Residuet ble renset ved anvendelse av preparative TLC-plater to ganger (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc: heksaner 3: 7 og siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc: diklormetan 3: 97) for å gi en blanding av cis- og transisomerer av tittelforbindelsen 30a (0.345 g).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.59 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.)
Beregnet for C15H10BrClN2: 333.0 (M H),
Funnet 333.1.
Trinn B.2-[2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-fenyl]-propan-2-ol
En blanding av forbindelse 30a ( 25 mg, 0.075 mmol), forbindelse 10e ( 18 mg, 0.113 mmol) og Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(12 mg, 0.015 mmol) i 3 ml DME og natriumkarbonatløsning (1.0 M, 0.6 ml) ble varmet opp til 150ºC i 1 time i en Biotage Initiator™ mikrobølgesyntetiserer. Blandingen ble filtrert gjennom en siilikagelpute. Reaksjonsblandingen ble gjentatt totalt tre ganger. Residuet ble kombinert og renset ved anvendelse av preparative TLC-plater to ganger (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc: heksaner 3: 7 og deretter siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc: heksaner: metanol 2: 8: 1) for å gi tittelforbindelsen 489 (8.4 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (dd, 1H, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.31 (dt, 1H, J= 1.5, 8.0 Hz), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.)
Beregnet for C24H20N2O: 353.2 (M H),
Funnet 353.3.
Eksempel 31
2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid (Forb. 490)
Trinn A. N-tert-butyl-2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid En blanding av forbindelse 30a (25 mg, 0.075 mmol), 2-(tert-butylamino)sulfonylfenyl borsyre (29 mg, 0.113 mmol) og Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2(12 mg, 0.015 mmol) i 3 ml DME og natriumkarbonatløsning (1.0 M, 0.6 ml) ble varmet opp til 150ºC i 1 time i en Biotage Initiator™ mikrobølgesyntetiserer. Blandingen ble filtrert gjennom en siilikagelpute. Residuet ble renset med preparativ TLC (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 microns, EtOAc: heksaner 3: 7) for å gi tittelforbindelsen 31a (12.8 mg).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.)
Beregnet for C25H23N3O2S: 430.2 (M H),
Funnet 430.3.
Trinn B.2-(2-fenyletynyl-1H-benzimidazol-5-yl)-benzensulfonamid
En blanding av forbindelse 31a (14.9 mg, 0.034 mmol) i trifluoreddiksyre og 1,2-dikloretan (2 ml, 1: 1) ble varmet opp til 90ºC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i diklormetan, og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning. Det vandige skiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Det organiske skiktet ble kombinert, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved anvendelse av preparative TLC-plater (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc: heksaner: metanol 5: 5: 1) for å gi tittelforbindelsen 490 (12.1 mg).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.11 (dd, 1H, J= 8.0, 1.2 Hz), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.52 (ddd, 1H, J= 7.6, 6.4, 1.4 Hz), 7.48-7.33 (m, 5H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.)
Beregnet for C21H15N3O2S: 374.1 (M H),
Funnet 374.2.
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 30 og 31, og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagfolk, er følgende profetiske forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt:
Forb. Navn og data
250 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (dd, 1H, J= 8.0, 1.2 Hz), 7.76 (d, J2H, = 8.2 Hz), 7.69 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.54 (dt, 1H, J= 1.4, 7.5 Hz), 7.46 (dt, 1H, J= 1.4, 7.7 Hz), 7.31 (dd, 1H, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, J= 8.4, 0.9 Hz). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H14F3N3O2S: 442.1 (M H), Funnet 442.2.
294 2-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.66 (t, 1H, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C25H19F3N2O: 421.1 (M H), Funnet 421.3.
Forb. Navn og data
295 2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid<1>H NMR (400 MHz, CD3OD δ (ppm): 8.11 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.89 (dm, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77 (dm, 1H, J = 7.9 Hz), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C22H14F3N3O2S: 442.1 (M H), Funnet 442.2 492 2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.79 (dd, 1H, J= 8.21.1 Hz, 1H), 7.76 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.64-7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (br d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.20 (dt, 1H, J= 1.3, 7.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J= 7.5, 1.4 Hz), 1.32 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C25H19F3N2O: 421.1 (M H), Funnet 421.3.
Fremstilling av (4-trifluormetylfenyl)propionsyre. Til en løsning av 4-etynylα,α,α-trifluortoluen (5 g, 29 mmol) i vannfri THF (25 ml), ble det sakte tilsatt n-butyllitsium 2.6 M i heksaner (14.5 ml, 47 mmol). Blandingen ble omrørt ved –78ºC i 30 min. og deretter ved 0ºC i ytterligere 30 min. Blandingen ble avkjølt til –78ºC og overført via en kanyle til en mettet løsning av karbondioksid i vannfri THF (25 ml) ved -78ºC. Blandingen ble omrørt og tillatt oppvarmet til rt iløpet av 18 timer. Blandingen ble stoppet med mettet natriumkloridløsning, og de to skiktene ble separert. Det vandige skikt ble vasket med heksaner og deretter surgjort med 2N saltsyre. Det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske skiktene ble kombinert og tørket med vannfri natriumsulfat og magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen 31b som et hvitt faststoff (5.4 g, 87%).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.81 (s, 4H). Forbindelse 31b ble transportert ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 31 for å gi tittelforbindelsen 492.
Profetisk eksempel 32
Ved anvendelse av fremgangsmåtene i eksemplene 30 eller 31, ble den korresponderende brombenzimidazol og, når ikke kommersielt tilgjengelig, arylacetylensyren forutgående fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjema KK og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjente for fagfolk, de følgende profetiske forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles.
Alternativt kan de følgende forbindelser fremstilles fra deres korresponderende vinylforbindelser ved hydrogenering:
Forb. Navn og data
249 2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
251 2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
252 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetoksy-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
253 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
254 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
255 1-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon,
256 1-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol,
257 N-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 258 2-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 259 2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
260 N-{2-[2-(4-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
261 1-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon, 262 1-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol, 263 N-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
264 2-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol,
265 2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, 266 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-metansulfonyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
267 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
268 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
269 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
270 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
271 2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
272 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-trifluormetyl-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
273 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
274 1-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
275 N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
276 2-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
277 2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
278 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,2-trifluor-etoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
279 1-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon,
280 1-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanol,
281 N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
282 2-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol,
283 2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid,
284 C,C,C-trifluor-N-(2-{2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-fenyletynyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid,
Forb. Navn og data
285 1-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon,
286 2-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol, 287 N-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid, 288 1-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol,
289 2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
290 N-{2-[2-(3-klor-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
291 1-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanon, 292 1-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-etanol, 293 N-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
296 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(3-trifluormetyl-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
297 N-{4-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl]-fenyl}-metansulfonamid,
298 N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
299 N-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
300 N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
301 2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid,
302 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-metansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid,
303 N-{4-[5-(2-acetyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl]-fenyl}-C,C,C-trifluormetansulfonamid,
304 C,C,C-trifluor-N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yletynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
305 C,C,C-trifluor-N-{4-[5-(2-metansulfonylamino-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yletynyl]-fenyl}-metansulfonamid,
306 C,C,C-trifluor-N-(4-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl-etynyl}-fenyl)-metansulfonamid,
307 2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-benzensulfonamid, and
Forb. Navn og data
308 C,C,C-trifluor-N-{2-[2-(4-trifluormetansulfonylamino-fenyletynyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-metansulfonamid.
Eksempel 33
(E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol (Forb..
449)
Trinn A. 5-brom-2-klormetyl-1H-benzimidazol
En blanding av 4-brom-benzen-1,2-diamin (200 mg, 1.07 mmol) og 2-kloracetimidisyre etylesterhydrokloridsalt (168 mg, 1.07 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem. 1986, 29, 2280) i vannfri etanol (200 prøve, 5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble tørket over Na2SO4, filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakeum for å gi tittelforbindelsen 33a som et offwhite faststoff (240 mg, 92 % utbytte).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=1.3Hz), 4.84 (s, 2H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.)
Beregnet for C18H20ClN3O2S: 247.50 (M H),
Funnet 247.0.
Trinn B.(5-brom-1H-benzimidazol-2-ylmetyl)-trifenyl-fosfoniumklorid
En blanding av forbindelse 33a (240 mg, 0.98 mmol) og trifenylfosfin (385 mg, 1.47 mmol), i 1,2-dikloretan (10 ml) ble varmet opp til 140<0>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen 33b, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn C. (E)-6-[2-(5-brom-1H-benzimidazol-2-yl)-vinyl]-kinolin
En blanding av forbindelse 33b (100 mg, 0.204 mmol), 6-kinolinkarboksaldehyd (32 mg, 0.29 mmol) og DBU (39.6 µL, 0.265 mmol) i etanol: tetrahydrofuran (1:1, 2 ml) ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset med reversfase preparativ HPLC (10-100% gradient acetonitril/vann iløpet av 10 min) for å gi tittelforbindelsen 33c som et off-white faststoff (50 mg, 72 % utbytte).
Beregnet for C18H12BrN3: 350.21 (M H),
Funnet 350.2.
Trinn D. (E)-2-{2-[2-(2-kinolin-6-yl-vinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-fenyl}-propan-2-ol
En blanding av forbindelse 33c (50.0 mg, 0.143 mmol), forbindelse 10e (46 mg, 0.29 mmol), PdCl2(dppf) (23.4 mg, 0.029 mmol) og 1M natriumbikarbonatløsning (1.15 ml, 1.15 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (1 ml) ble varmet opp til refluks i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kromatografi (silika, EtOAc) for å gi tittelforbindelsen 449 som et off-white faststoff (11.8 mg, 20 % utbytte).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.01 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.35 (m, 2H), 8.12-8.21 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 1.42 (s, 6H).
Beregnet for C27H23N3O: 406.5 (M H),
Funnet 406.3.
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 33 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjent for fagfolk, er følgende forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilt:
Forb. Navn og data
448 (E)-1-[4-(2-{5-[2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-fenyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-vinyl)-fenyl]-etanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33b (100 mg, 0.204 mmol) og 4-acetylbenzaldehyd (30.2 mg, 0.204 mmol) som et off-white faststoff (3.75 mg, 10% utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.96 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C26H24N2O2: 397.5 (M H), Funnet 397.3.
Forb. Navn og data
450 (E)-N-isopropyl-4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-ylmetyl]-trifenyl-fosfoniumkloridforbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) og 4-karboksyaldehyd-N-isopropylbenzamid (24.3 mg, 0.15 mmol) som et off-white faststoff (10.5 mg, 15 % utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (dd, 1H, J = 8.1, Hz, J=1.5Hz), 7.87 (m, 2H), 7.55-7.74 (m, 7H), 7.43 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.5Hz), 7.29 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C26H26N4O3S: 475.5 (M H), Funnet 475.2.
451 (E)-2-{2-[2-(4-cyano-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) og 4-cyanobenzaldehyd (19.6 mg, 0.15 mmol) som et off-white faststoff (7.4 mg, 12 % utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.0Hz), 7.49-7.69 (m.8H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H18N4O2S: 415.5 (M H), Funnet 415.2.
452 (E)-N-(4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-fenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) and 4-acetamidobenzaldehyd (24.3 mg, 0.15 mmol) som et off-white faststoff (11.3 mg, 17 % utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=1.3Hz), 7.63 (td, 1H, J= 7.4Hz, J=1.4Hz), 7.55 (m, 5H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.5Hz), 2.22 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H22N4O3S: 447.5 (M H), Funnet 447.2.
453 (E)-4-{2-[5-(2-metylsulfamoyl-fenyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-vinyl}-benzosyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) og 4-karboksybenzaldehyd (22.4 mg, 0.15 mmol) som et off-white faststoff (3.4 mg, 5% utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.02 (m, 2H), 7.53-7.77 (m, 6H), 7.18-7.45 (m, 5H), 2.36 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H19N3O4S: 434.5 (M H), Funnet 434.2.
Forb. Navn og data
454 (E)-2-{2-[2-(1H-indol-6-yl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) og indol-6-karboksaldehyd (21.6 mg, 0.15 mmol) as an off-white faststoff (6.5 mg, 10% utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (m, 1H), 7.05-7.73 (m, 11H), 6.48 (m, 2H), 2.36 (m, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H20N4O2S: 429.5 (M H), Funnet 429.2.
455 (E)-2-{2-[2-(2,4-bis-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metyl-benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) og 2,4-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (24.4 uL, 0.15 mmol) som et off-white faststoff (8.62 mg, 11% utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.14-8.17 (m, 12H), 2.44 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H17F6N3O2S: 526.5 (M H), Funnet 526.3.
456 (E)-2-{2-[2-(4-acetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-metylbenzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 33c (90 mg, 0.15 mmol) og 4-acetylbenzaldehyd (22.1 mg, 0.15 mmol) som et off-white faststoff (8.32 mg, 13% utbytte).<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (m, 3H), 7.56-7.79 (m, 9H), 7.44 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C24H21N3O3S: 432.5 (M H), Funnet 432.2.
Eksempel 34
2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzylamin (Forb. 486)
Trinn A.(E)-2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzonitril
En blanding av forbindelse 10c (52 mg, 0.14 mmol), 2-cyanofenylborsyre ( 38 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(36 mg, 0.044 mmol), tetrabutylammoniumbromid (55 mg, 0.17 mmol) og natriumkarbonat (1 ml, 1.0 M) in DME (5 ml) ble varmet opp til 90ºC i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til rt, filtrert gjennom en celitepute og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparative TLC-plater (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, EtOAc:heksaner 1:1 og heksaner: diklormetan: metanol 6: 14: 1) for å gi tittelforbindelsen 34a ( 20 mg, 37 %).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD+CDCl3) δ (ppm): 7.72-7.47 (m, 10H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 1H, J= 16.55 Hz).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.)
Beregnet for C23H14F3N3:.390.1 (M H),
Funnet 390.3.
Trinn B. 2-{2-[2-(4-Trifluormetyl-fenyl)-etyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzylamin En blanding av forbindelse 34a (20 mg, 0.051 mmol), Raney<®>-Nickel, ammoniumhydroksid (0.1 ml) i etanol ble hydrogenert under 50 psi i 18 timer.
Blandingen ble filtrert gjennom en celitepute og vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved anvendelse av preparative TLC-plater (siilikagel, 20 X 20 cm, 2000 mikroner, NH3i metanol: EtOAc 1: 9) for å gi tittelforbindelsen 486 (6.3 mg, 31 %).
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.57-7.52 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.14 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.24 (s, 4H).
Massespektrum (LCMS, APCI pos.)
Beregnet for C23H20F3N3: 396.2 (M H),
Funnet 396.2.
Eksempel 35
(Z)-2-(2-{2-[2-(4-Trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol (Forb. 469)
En løsning av forbindelse 18 (0.030 g, 0.07 mmol) i DMSO (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager under en 60W lys lampe. Reaksjonsblandingen ble deretter anvendt til en 2000 mikron prep TLC-plate (20 X 20 cm) og fremkalt ved å anvende etylacetat: heksaner 4: 6. Det ønskede bånd ble ekstrahert med MeOH, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen 469 (0.001 g).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm) 7.71(dd, J=1.01, 8.34Hz, 1H) 7.53 (s, 4H) 7.37-7.41 (m, 1H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.11 (dt, J=1.26, 7.33Hz, 1H) 7.05 (dd, J=1.52, 8.34Hz, 1H), 6.94-7.10 (m, 4H) 6.67 (d, 12.6Hz, 1H) 1.23 (s, 6H).
MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.2 (M+1).
Eksempel 36
(E)-N-(2-{3-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid (Forb. 443)
(E)-N-(2-{1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid (Forb. 477)
Trinn A. (E)-5-brom-1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol and (E)-6-brom-1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol Til en løsning av natriumhydrid (60% suspensjon i olje, 0.131 g, 3.2 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt forbindelse 10c (1 g, 2.7 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur under en argonatmosfære. Etter fem minutter ble metyliodid tilsatt (0.205 ml, 3.2 mmol), og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble porsjonert mellom etylacetat (10 ml) og isvann (20 ml). Den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, deretter filtrert og konsentrert til å gi 1:1 blanding av tittelforbindelsen 36a og 36b (0.38g).
Trinn B.(E)-N-(2-{3-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-3H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid og (E)-N-(2-{1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-metansulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1, trinn B, tittelforbindelsen ble fremstilt fra en blanding av (E)-5-brom-1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol og (E)-6-brom-1-metyl-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol and 2-metylsulfonylaminofenyl borsyre.
Forb. 443:<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.82-7.80 (m, 3H) 7.75 (d, J=8.1Hz, 3H)7.52-7.62 (m, 3H) 7.34-7.42 (m, 4H) 4.00 (s, 3H) 2.76 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.1 (M+1).
Forb. 477:<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.88-7.95 (m, 3H) 7.72-7.77 (m, 3H) 7.56-7.67 (m, 4H) 7.40-7.44 (m, 3H) 4.10 (s, 3H) 2.73 (s, 3H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.1 (M+1).
Eksempel 37
(E)-2-hydroksy-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon (Forb. 311)
Trinn A. (E)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-5-[2-(1-trimetylsilanyloksy-vinyl)-fenyl]-1H-benzimidazol
Til en løsning av forbindelse 15 (0.20 g, 0.492 mmol) i 16 ml 1,2-dikloretan ble det tilsatt TBSOTf (0.19 ml, 1.08 mmol) og Et3N (0.27 ml, 1.97 mmol) ved 0<o>C. Etter 5 min. ble blandingen oppvarmet til 25<o>C og omrørt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 4: 1) for å gi tittelforbindelsen 37a som en fargeløs olje.
Trinn B. (E)-2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-5-[2-(2-trimetylsilanyloksyoksiranyl)-fenyl]-1H-benzimidazol
En blanding av forbindelse 37a (0.124 g, 0.238 mmol) og mCPBA (0.053 g, 0.238 mmol) i 10 ml CH2Cl2ble rørt i to timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 4: 1) for å gi tittelforbindelsen 37b som en gul olje.
Trinn C. (E)-2-hydroksy-1-(2-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-vinyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-etanon
En blanding av forbindelse 37b (0.026 g, 0.048 mmol) og p-toluensulfonsyre monohydrat (p-TsOHH2O, 0.018 g, 0.0968 mmol) i 4 ml THF ble rørt i four timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset med kromatografi (siilikagel, heksaner: EtOAc, 1: 2) for å gi tittelforbindelsen 311 som et brunt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz) 7.74 (d, 2H, J = 7.6 Hz) 7.71 (d, 1H, J = 16.4 Hz) 7.63-7.47 (m, 6H) 7.33 (d, 1H, J = 16.0 Hz) 7.25 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz) 4.08 (s, 2H) MS (ESI, pos. ion) m/z: 423.3 (M+1).
Eksempel 38
2-(2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol (Forb. 501)
Trinn A.(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre etylester Til en suspensjon av kobber(I)trifluormetansulfonat toluenkompleks (31.0 mg, 0.12 mmol) i vannfri CHCl3(3.0 ml) ble det tilsatt en løsning av 2,2-bis-[(4S)-(1,1-dimetyletyl)-1,3-oksazolin-2-yl]propan (35 mg, 0.12 mmol) i klorform (1.2 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time, den resulterende grønne løsning ble filtrert gjennom glassull under argonatmosfære til en kolbe tidligere ladet med en løsning av 4-(trifluormetyl)-styren (0.887 ml, 6.00 mmol) i klorform (0.9 ml). Til denne løsning ble det tilsatt en løsning av etyldiazoacetat (1.56 ml, 15.0 mmol) i klorform (12.0 ml) ved omgivelsestemperatur gjennom en dryppende trakt iløpet av en periode på 6 timer. Den resulterende blandingen ble rørt i 24 timer, konsentrert til tørrhet og renset med flashkromatografi på en siilikagelkolonne (45 mm X 140 mm siilikagel), eluert med etylacetat/heksan (1, 1.5, 2%) for å gi tittelforbindelsen 38a (892 mg, 58 % utbytte, 98% ee) som en fargeløs væske, og cisisomer (1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre etylester forbindelse 38b (128 mg, 5% utbytte beregnet basert på 34 vekt- % kontaminering av etylfumarat som analysert ved 1NMR). Den enantiomeriske utgang av produktet ble determinert som beskrevet i trinn E nedenfor.
<1>H-NMR av forbindelse 38a (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.18 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.55 (dd, 1 H, J = 2.6, 4.3, & 6.6 Hz), 1.94 (ddd, 1H, J = 4.3, 5.6, & 9.6 Hz), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.34 (1H, ddd, 4.8, 6.7, & 1.1 Hz), 1.29 (t, 2H, J = 7.0 Hz).
1H-NMR av forbindelse 38b (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.51 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.92-3.86 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.14 (ddd, 1H, J = 5.8, 8.1 & 9.3 Hz), 1.73 (td, 1H, J = 5.3 & 7.6 Hz), 1.39 (ddd, 1H, J = 5.1, 7.8 & 8.6 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
Trinn B. (1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre
Til en løsning av forbindelse 38a (750 mg, 2.91 mmol) i etanol (7.27 ml) ble det tilsatt en 1M vandig løsning av NaOH (7.27 ml). Den resulterende blandingn ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, konsentrert til ca 4 g, surgjort med 2M HCl til pH 3, og ekstrahert med etylacetat (15 ml x 2). Ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, konsentrert for å gi tittelforbindelsen 38c (611 mg, 91% utbytte) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3med en dråpe av CD3OD) δ (ppm): 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 2.57 (ddd, 1H, J = 4.2, 6.6, & 10.3 Hz), 1.90 (ddd, 1H, J = 4.0, 5.3, & 8.3 Hz), 1.65 (dt, 1H, J = 4.9 & 9.3 Hz), 1.35 (ddd, 1H, J = 4.9, 6.4, & 11.1 Hz).
Trinn C: 2-(2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 10, trinnene B og E, ble tittelforbindelsen 501 fremstilt fra forbindelse 38c.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.40 (s, 0.5 H), 12.32 (s, 0.5 H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.49-7.17 (m, 6H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
Massespektrum (LCMS, ESI pos.)
Beregnet for C26H24F3N2O: 437.2.
Funnet 437.3.
Trinn D: (1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre metoksymetyl-amid
Til en blanding av forbindelse 38c (50 mg, 0.216 mmol), N,O-dimetylhydroksylamin hydroklorid (30 mg, 0.30 mmol), BOP (134 mg, 0.30 mmol) og DMF (0.4 ml) ble tilsatt DIEA (0.15 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer, konsentrert til tørrhet, og porsjonert mellom mettet NaHCO3(2 ml) og etylacetat (4 ml). Etylacetatskiktet ble separert, og det vandige skiktet ble ekstrahert med etylacetat (5 ml X 2). Alle etylacetatskiktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, konsentrert og renset med prep-TLC, utviklet med 10% etylacetat/DCM for å gi forbindelse 38d (46 mg, 78% utbytte) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.52 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.17-1.67 (m, 1H), 1.34 (ddd, 1H, J = 4.6, 6.3, & 8.7 Hz).
Trinn E: Determineromg av ee:
Til en løsning av forbindelse 38d (0.8 mg) i CDCl3(0.6 ml) ble det tilsatt (R)-(-)-2,2,2-trifluor-1-(9-antryl)etanol porsjonsvis og mengden av tilsetting ble overvåket av<1>HNMR inntil baselinjegjenløsning av de resulterende metoksysingletter ble aktivert. Således ble enantiomermetoksysinglettene rundt 3.47 og 3.45 ppm. Integreringen av disse singletter ble 99 og 1, respektivt; således forutsetter en ee-verdi på 99%.
Ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 38 og reagenser, utgangsmaterialer og betingelser kjent for fagfolk, er følgende forbindelser representative ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilt:
Forb. Navn og data
502 2-{2-[(1R,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 38, ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse 38c og 2-(t-butylamino)sulfonylfenyl borsyre.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 12.42 (s, 0.5H), 12.40 (s, 0.5H), 8.04 (dd, 1H, J = 1.3 & 7.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.34 (m, 7H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Calcd for C23H19F3N3O2S: 458.1 (M 1). Funnet 458.2.
Forb. Navn og data
503 2-(2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol mononatriumsalt
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 38, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2,2-bis-[(4R)-(1,1-dimetyletyl)-1,3-oksazolin-2-yl]propan og 4-(trifluormetyl)-styren.
Til en suspensjon av N,N'-bis-[(2R)-3,3-dimetyl-1-hydroksybutyl]-2,2-dimetyl-1,3-propanediamid (83 mg, 0.25 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc.1991, 113, 726) i DCM (2.5 ml) ble det tilsatt (dietylamino)svoveltrifluorid (0.066 ml, 0.50 mmol, som beskrevet i J. Org. Chem. 2002, 67, 8566 for dannelsen av oksazolin fra hydroksyamid) dråpevis ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, og helt over i mettet NaHCO3(4.0 ml).
Blandingen ble ekstrahert med DCM (3 x 5 ml). Ekstraktene ble kombinert og tørket over Na2SO4, deretter konsentrert og flashkromatografert med etylacetat/DCM (0, 5, 10 og 20 %) for å gi 2,2-bis-[2-((4R)-(1,1-dimetyletyl)-1,3-oksazolinyl)]propan (53 mg, 72 % utbytte) som et hvitt faststoff.<1>H-NMR var identisk med litteraturen rapportert av Evans.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.82 (dd, 1H, J = 1.5 & 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.24 (dt, 1H, J = 1.8 & 7.3 Hz), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.5 & 7.3 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.63 (bs, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.33 (ddd, 1H, J = 4.1, 5.8 & 8.8 Hz), 1.75 (ddd, 1H, J = 3.7, 5.8, & 8.8 Hz), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.22 (s, 6H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C26H24F3N2O: 437.2. Funnet 437.2.
Analogoer til eksempel 38, trinn A, begge transisomerene (1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyreetylester forbindelse 38e og cisisomeren (1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyreetylester forbindelse 38f ble isolert.
Forb. Navn og data
504 2-{2-[(1S,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i forbindelse 503, ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse 38e, 4-(trifluormetyl)-styren og 2-(tbutylamino)sulfonylfenylborsyre.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.41 (s, 0.5H), 12.40 (s, 0.5H), 8.04 (dd, 1H, J = 1.3 & 7.8 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.34 (m, 7H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H). MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.2 (M+1). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H19F3N3O2S: 458.1 (M 1). Funnet 458.2.
505 2-(2-{2-[(1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i forbindelse 503, ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse 38f.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (dd, 1H, J = 1.0 & 8.1 Hz), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.01 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.71 (td, 1H, J = 8.6 & 5.6 Hz), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C26H24F3N2O: 437.2. Funnet 437.3.
Determinering av ee: Til en blanding av (1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropankarboksylsyre (14 mg, 0.0.061 mmol), (S)-(-)- α-metylbenzylamin (10.0 mg, 0.0609 mmol), BOP (27 mg, 0.0609 mmol) og DMF (0.2 ml) ble det tilsatt DIEA (0.023 ml, 0.13 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur i 48 t, konsentrert til tørrhet, og porsjonert mellom mettet NaHCO3(1 ml) og etylacetat (3 ml). Etylacetatskiktene ble separert, og vandig ble ekstrahert med etylacetat (5 ml X 2). Alle etylacetatskiktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, konsentrert og renset med prep-TLC, fremkalt med 10% etylacetat/DCM for å gi tittelforbindelsen (10.1 mg, 70% utbytte) som et hvitt faststoff. 1H-NMR (400 MHz, C6D6) δ (ppm): 7.26 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03-6.95 (m, 5H), 6.68-6.65 (m, 2H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.79 (bd, 1H, J = 7.6 Hz), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.82-0.79 (m, 1H). ). I 1H-NMR-dublett av Me i (1R, 2S, 1'S)-N-(1'-phenetyl)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksamid oppsto ved 0.85 ppm. Integrering av denne metyldublet og at tittelforbindelsen var 2.5 og 97.5, respektivt.
Forb. Navn og data
506 2-{2-[(1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 38, ble tittelforbindelsen fremstilt fra forbindelse 38b og 2-(t-butylamino)sulfonylfenylborsyre.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.09 (dd, 1H, J = 1.3 & 7.9 Hz), 7.59 (dt, 1H, J = 1.6 & 7.6 Hz), 7.51 (dt, 1H, J = 1.5 & 7.8 Hz), 7.47 (bs, 1H), 7.42-7.29 (m, 6H), 7.19 (dd, 1H, J = 1.7 & 8.3 Hz), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 1.72 (td, 1H, J = 8.5 & 5.7 Hz). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Calcd for C23H19F3N3O2S: 458.1 (M 1). Funnet 458.2.
507 2-(2-{2-[(1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-fenyl)-propan-2-ol
Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 38, ble tittelforbindelsen fremstilt ved anvendelsen av forbindelse 38b.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (dd, 1H, J = 1.0 & 8.1 Hz), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.01 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.71 (td, 1H, J = 8.6 & 5.6 Hz), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C26H24F3N2O: 437.2. Funnet 437.3.
Determinering av ee: Ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i forbindelse 506, ble amidintermediatet av forbindelse 507 fremstilt fra (1R,2S)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropanekarboksylsyre forbindelse 38g og (S)-(-)- α -metylbenzylamin.
1H-NMR (400 MHz, C6D6) δ (ppm): 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35-7.02 (m, 5H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.82 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.70 (ddd, 1H, J = 4.8, 5.8 & 7.3 Hz), 1.14 (ddd, 1H, J = 5.6, 7.8 & 9.0 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.80-0.75 (m, 1H).
I 1H-NMR-dubletten av Me i (1S, 2R, 1'S)-N-(1'-fenetyl)-2-(4-trifluormetylfenyl)-cyklopropanekarboksamid oppstått ved 1.00 ppm. Integrering av denne metyldublet og den av tittelforbindelsen ble 3 og 97, respektivt.
Forb. Navn og data
508 2-{2-[(1S,2R)-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-cyklopropyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-benzensulfonamid
Ved anvendelse av fremgangsmåten i forbindelse 503, tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelse 38f og 2-(t-butylamino)sulfonylfenylborsyre.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.09 (dd, 1H, J = 1.3 & 7.9 Hz), 7.59 (dt, 1H, J = 1.6 & 7.6 Hz), 7.51 (dt, 1H, J = 1.5 & 7.8 Hz), 7.47 (bs, 1H), 7.42-7.29 (m, 6H), 7.19 (dd, 1H, J = 1.7 & 8.3 Hz), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.05 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 1.72 (td, 1H, J = 8.5 & 5.7 Hz). Massespektrum (LCMS, ESI pos.) Beregnet for C23H19F3N3O2S: 458.1 (M 1). Funnet 458.2.
Biologiske eksempler
Eksempel 1
Human VR1 (hVR1) bindingsundersøkelse
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet for deres evne til å inhibere bindingen av [<3>H] RTX til hVR1-reseptorer i en [<3>H] RTX-bindingsundersøkelse som tidligere beskrevet (Zhang, Sui-Po. ”Improved ligand binding assays for vanilloid receptors”. PCT Int. Appl. (2002), WO 0233411 A1 20020425 AN 2002:315209, og Elfrida G.R. et al., J. Pharmacol. Eksp. Ther., 2002, 300(1): 9-17.)
HEK293-celler ble transfektert med hVR1 vanilloidreseptorer og vasket med Hank's balanserte saltløsning, dissosiert med celledissosiasjonsbuffer (Sigma), og deretter sentrifugert ved 1000 x g i 5 min. Cellepellets ble homogenisert i kald 20 mM HEPES-buffer (pH = 7.4), inneholdende 5.8 mM NaCl, 320 mM sukkrose, 2 mM MgCl2, 0.75 CaCl2og 5 mM KCl og sentrifugert ved 1000 x g i 15 min. Den resulterende supernatanten ble deretter sentrifugert ved 40000 x g i 15 min. De pelletiserte membranene ble lagret i en fryser ved -80°C.
Ca 120 μg protein/ml fra membranene ble inkubert med indikerte konsentrasjoner av [<3>H]RTX i 0.5 ml av HEPES-buffer (pH 7.4) som inneholder 0.25 mg/ml fettsyrefri bovineserumalbumin ved 37°C i 60 min. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 4°C, og 0.1 mg α■-syre glykoprotein ble tilsatt til hver prøve, som deretter ble inkubert ved 4ºC i 15 min. Prøvene ble sentrifugert ved 18,500 x g i 15 min. Spissen til mikrosentrifugerøret som inneholder pellets ble kuttet av. Bundet radioaktivitet ble kvantifisert ved scintillasjonstelling. Ikke-spesifikk binding ble målt under nærværet av 200 nM ikke-merket RTX.
Data ble beregnet i henhold til ligninger:
% inhibering = 100% x [(total binding-binding)/(total binding-ikke-spesifikk binding)]
Kiverdier ble beregnet ved anvendelse av et prismeprogram.
Tabell 1
Forb. Ki (nM) Forb. Ki (nM) Forb. Ki (nM)
1 9.7 27 1800 71 22
3 20 32 100 78 6.4
4 31 36 820 79 18
5 17 40 81 310 10
9 0.9 50 16 312 19
14 380 51 6.4 319 6
15 41 56 120 407 5.7
17 8.7 69 6 434 39
18 6.5 70 8.6
Eksempel 2
Human VR1 (hVR1) funksjonell undersøkelse
Den funksjonelle aktiviteten til testforbindelsen ble bestemt ved å måle forandringer i intracellulær kalsiumkonsentrasjon ved anvendelse av et Ca<++>-sensitivt fluoressentfargestoff og FLIPR<TM>teknologi. Økning i Ca<++>konsentrasjon ble detektert etter utfordring med kapsaicin.
HEK293-celler som uttrykker hVR1 ble dyrket på poly-D-lysinbelagte 384 brønn sortveggede plater (BD 354663) og 1 dag senere tilsatt med kalsium 3 fargestoff i 35 min ved 37°C, 5% CO2og deretter i 25 min ved romtemperatur, og etterfølgende testet for agonistinduserte økninger i intracellulære Ca<2+>nivåer ved anvendelse av FLIPR<TM>teknologi. Celler ble utfordret med testforbindelser (ved forskjellige konsentrasjoner) og intracellulær Ca<2+>ble målt i 5 min før tilsetting av kapsaicin til alle brønnene for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 0.030 μM som frembringer ca 80% maksimalrespons.
IC50-verdier ble bestemt fra konsentrasjon-responsstudier, som ble generert ved anvendelse av gjennomsnittet av kvaduplikatbrønner for hvert datapunkt.
For de forbindelsene som ble testet er en IC50(nM) verdi og prosent inhiberingsverdi vist i tabell 2. Unntatt der det er indikert ble prosent inhiberingsverdiene oppnådd ved en testkonsentrasjon på1 µM; ellers:<(1)>testkonsentrasjonen var 5 µM. Prosent inhiberingsverdien er tilveiebragt fordi forbindelsene hvor en IC50-verdi ikke ble oppnådd. Begrepet “NA” betyr at data er “ikke tilgjengelig” på grunn av at de kke ble oppnådd for en bestemt forbindelse.
Tabeller 2
Forb. % Inh IC50Forb. % Inh IC50
1 100 27 360 98 46
2 100 12 361 97 27
3 NA 140 362 99 8
4 78 400 363 98 12
5 100 71 364 97 65
6 12 NA 365 99 17
7 10 NA 366 99 35
8 10 NA 367 98 53
9 99 2 368 99 15
10 94 280 369 99 8
11 100 210 370 98 13
12 100 10 371 98 18
13 82 310 372 97 71
14 49 1000 373 99 20
15 100 120 374 99 34
16 100 45 375 97 139
17 100 8 376 100 28
18 100 4 378 100 12
19 32 NA 379 99 40
20 NA 320 380 99 12
22 NA 18 383 96 11
24 8 NA 384 98 7
25 4 NA 385 97 21 Forb. % Inh IC50Forb. % Inh IC50
26 6 NA 386 96 43 27 100 260 387 98 41 28 96 250 388 99 54 29 6 NA 389 23 NA 30 10 NA 390 96 7
31 NA 13 391 95 8
32 77 380 392 97 10 33 NA 1700 393 98 10 34<(1)>75 NA 394 98 6
35 100 41 395 99 15 36 44 NA 396 99 13 37 18 NA 397 99 23 38 89 270 398 97 3
39 98 200 399 97 3
40 99 54 402 93 38 41 90 280 404 94 47 42 100 22 405 95 20 43 58 890 406 97 170 44 95 300 407 96 9
45 100 16 408 64 NA 46 100 46 409 43 NA 47 100 20 410 91 156 48 33 NA 411 85 350 49 16 NA 412 86 190 50 100 100 413 82 240 51 100 66 414 98 140 52 28 NA 415 95 150 53 98 47 416 96 120 54 20 NA 417 100 11 55 14 NA 418 100 18 56 100 110 419 93 32 57 15 NA 420 93 15 58 87 95 421 95 10 59 80 440 422 98 7
60 7 NA 423 99 11 Forb. % Inh IC50Forb. % Inh IC50
61 100 75 424 99 11 62 100 200 425 2 NA 63 97 260 426 99 22 64 41 NA 427 98 13 65 0 NA 428 100 7
66 98 48 429 98 6
67 98 130 430 100 9
68 NA 329 431 97 35 69 98 6 432 98 15 70 100 7 433 98 10 71 99 22 434 98 7
77 100 76 435 97 20 78 99 5 436 96 10 79 100 7 437 97 24 83 NA >500 438 96 71 84 100 40 439 97 23 85 16 NA 440 98 40 95 81 301 441 40 NA 101 NA >500 442 96 4
113 48 NA 444 98 28 114 99 3 445 96 20 129 96 34 446 97 76 130 100 6 447 98 44 131 96 31 448 99 17 139 98 31 449 100 9
145 19 NA 450 27 NA 175 100 16 451 101 28 190 94 38 452 5 NA 198 95 10 453 22 NA 234 7 NA 454 36 NA 250 98 19 455 100 17 294 101 9.1 456 100 45 295 100 16 457 22 NA 309 73 NA 458 15 NA 310 100 6 459 0 NA Forb. % Inh IC50Forb. % Inh IC50
311 99 54 460 21 NA 312 100 6 461 99 5
314 100 18 462 98 97 315 100 11 463 100 14 316 101 12 464 100 3
317 101 11 465 75 363 318 100 50 466 98 71 319 100 10 467 86 182 320 100 13 468 97 8
321 100 18 469 99 7
322 101 14 470 97 45 323 97 40 471 100 10 324 98 33 472 NA >500 325 73 NA 473 NA >500 326 89 157 474 NA >500 327 77 343 475 NA 77 328 99 35 476 NA 68 329 98 27 477 44 NA 330 85 131 478 NA >500 331 97 43 479 12 NA 332 98 49 480 NA >500 333 98 27 481 42 NA 334 94 178 482 100 13 335 100 47 483 21 NA 336 89 240 484 NA >500 337 96 14 485 NA >500 338 96 104 486 NA >500 339 99 27 487 20 NA 340 98 62 488 4 NA 341 99 6 489 96 2
342 98 24 490 99 26 343 82 243 491 NA 77 344 101 24 492 99 5
345 101 13 494 93 52 346 87 264 497 94 39 Forb. % Inh IC50Forb. % Inh IC50
347 100 44 498 100 19
348 86 162 499 7 NA
349 99 59 500 97 19
350 100 33 501 99 85
351 NA >500 502 82 190
357 100 8 503 93 10
358 99 9 504 95 22
359 98 24
Eksempel 3
Kjemisk induserte modeller for inflammatorisk smerte
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i fire modeller med inflammasjon og inflammatorisk smerte. For å bestemme evnen til testforbindelsene til å reversere termisk hyperalgesi ble grunnlinjeresponslatenser på en strålevarme (RH) potetimulator oppnådd før en intraplantar injekisjon av 100 μL (1 μg/μL) CFA (1:1 CFA:saltvann) i hannkjønn Sprague-Dawley rotter. Kun tilbaketrekningsresponser som var raske bakpotebevegelser (med eller uten slikking av bakpoten) ble avlest. Potebevegelser assosiert med bevegelse eller en skifting av vekt ble ikke ansett som en tilbakerespons. Stimulisintensiteten som ga 10-15 sekund grunnlinjetilbaketrekningslatenser ble anvendt og en grenst på 20 sek ble brukt. Hypersensitivitet ble evaluert 24 timer etter CFA. Kun rotter som fremviste minst en 25% reduksjon i responslatens fra grunnlinje (det vil si hyperalgesi) ble inkludert i videre analyse.
Etterfølgende post-inflammogen latensbestemmelsen ble rottene oralt dosert (2.5 ml/kg) med testforbindelse (10 mg/kg) eller vehikkel (20 % hydroksypropyl β cyklodekstran). For å bestemme tiden til toppeffekt ble latensene bestemt en gang til 30, 60, 100, 180 og 300 min etter forbindelse administrasjon.
Data er angitt som maksimal prosent reversering av hypersensitivitet oppnådd iløpet av 30 min-testen, som ble beregnet for hver dyr i henhold til formelen:
% reversering = 100% x (behandlingsrespons – post-inflammogen respons) / (pre-inflammogen respons – post-inflammogen respons)
Tabell 3
%
Forb. Reversering
17 104
18 133
22 18
23 31
31 72
47 58
70 76
78 19
114 56
310 23
464 65
Eksempel 4
Innsnittindusert modell postoperativ kirurgi
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i dyremodeller for postoperativ kirurgi, slik det tidligere er beskrevet (Brennan, T.J. et al., Pain, 1996, 64: 493-501). Hannkjønns Sprague-Dawley rotter ble anestesibehandlet med 2-3 % isofluran og plantaroverflaten til bakpoten ble sterilisert ved anvendelse av alternerende betadin og alkoholskrubber. Et 1 cm langsgående innsnitt gjennom huden til plantarpoten ble gjort ved anvendelse av en nr.10 skalpell som måler 0.5 cm fra proksimalhelen og strekker seg mot tærne. Plantarismuskelen ble skåret bort ved anvendelse av en pinsett og skåret langsgående. Huden ble deretter suturert i to lokliseringer ved anvendelse av 5-0 silke. Sårsete ble deretter dekket med antibiotisk salve, og dyrene ble returnert til deres individuelle hjembur. Forandringer i termisk sensitivitet ble evaluert før kirurgi og 24 timer etter kirurgi. Vehikkel (20 % HP βCD) eller testforbindelse ble oralt administrert og termisk sensitivitet ble bestemt en gang til 30, 60, 100, 180 og 300 min. senere.
Data er angitt som maksmal prosent reversering av hypersensitivitet oppnådd iløpet av 300 min. testen, som ble beregnet for hver dyr i henhold til formelen:
% reversering = 100% (behandlingsrespons – post-inflammogen respons) / (preinflammogen respons – post-inflammogen respons)
Tabell 4
Forb. % Reversal
18 132
Mens den foregående beskrivelsen beskriver prinsipper for foreliggende oppfinnelse, med eksempler tilveiebragt for illustrasjonsformål, vil det være å forstå at utøvelse av oppfinnelsen omfatter alle de vanlige variasjonene, tilpasningene og/eller modifikasjonene som vil være nærliggende fra følgende krav og deres ekvivalenter.
NO20085031A 2006-05-03 2008-12-02 Benzimidazolmodulatorer av VR1 NO341965B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79750406P 2006-05-03 2006-05-03
PCT/US2007/066748 WO2007130780A2 (en) 2006-05-03 2007-04-17 Benzimidazole modulators of vr1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20085031L NO20085031L (no) 2009-01-06
NO341965B1 true NO341965B1 (no) 2018-03-05

Family

ID=38566108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20085031A NO341965B1 (no) 2006-05-03 2008-12-02 Benzimidazolmodulatorer av VR1

Country Status (37)

Country Link
US (3) US7951829B2 (no)
EP (1) EP2021330B1 (no)
JP (1) JP5302884B2 (no)
KR (1) KR101434883B1 (no)
CN (1) CN101511797B (no)
AR (1) AR060840A1 (no)
AT (1) ATE482201T1 (no)
AU (1) AU2007248341C1 (no)
BR (1) BRPI0709803B8 (no)
CA (1) CA2651128C (no)
CO (1) CO6160329A2 (no)
CR (1) CR10479A (no)
CY (1) CY1111269T1 (no)
DE (1) DE602007009378D1 (no)
DK (1) DK2021330T3 (no)
EA (1) EA019386B1 (no)
EC (1) ECSP088854A (no)
ES (1) ES2350959T3 (no)
HK (1) HK1131971A1 (no)
HR (1) HRP20100700T1 (no)
IL (1) IL194916A (no)
JO (1) JO3602B1 (no)
MX (1) MX2008014108A (no)
MY (1) MY154595A (no)
NI (1) NI200800290A (no)
NO (1) NO341965B1 (no)
NZ (1) NZ572251A (no)
PE (1) PE20080065A1 (no)
PL (1) PL2021330T3 (no)
PT (1) PT2021330E (no)
RS (1) RS51473B (no)
SI (1) SI2021330T1 (no)
TW (1) TWI419882B (no)
UA (1) UA94749C2 (no)
UY (1) UY30322A1 (no)
WO (1) WO2007130780A2 (no)
ZA (1) ZA200810234B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008076752A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole trpv1 inhibitors
US20090092574A1 (en) 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
TW200942549A (en) * 2007-12-17 2009-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
US20090156598A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-18 Lebsack Alec D Imidazolopyrimidine modulators of TRPV1
CN101983197B (zh) * 2008-04-18 2015-04-22 大熊制药株式会社 新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其用途
US8232409B2 (en) 2008-10-15 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic benzimidazoles as TRPM8 modulators
US8217060B2 (en) 2009-05-15 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica, Nv Benzimidazole derivatives useful as TRP M8 receptor modulators
US8323805B2 (en) * 2009-06-04 2012-12-04 Nitto Denko Corporation Emissive aryl-heteroaryl acetylenes
CN102002010A (zh) * 2009-08-31 2011-04-06 住友化学株式会社 双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法
DK2709619T3 (en) 2011-05-16 2018-01-15 Cellceutix Corp RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF MUCOSITIS
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EP2970269B1 (en) 2013-03-14 2017-04-19 Novartis AG 2-(1h-indol-4-ylmethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor b inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
WO2015006520A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
JP2016535042A (ja) 2013-10-30 2016-11-10 ノバルティス アーゲー ２−ベンジル−ベンゾイミダゾール補体因子ｂ阻害剤およびその使用
WO2017043342A1 (ja) * 2015-09-08 2017-03-16 住友化学株式会社 トリアゾール化合物の製造方法
US10870630B2 (en) 2016-11-01 2020-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
ES2949366T3 (es) * 2018-05-03 2023-09-28 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor huérfano gamma relacionado con retinoides (rory) y usos farmacéuticos de los mismos
CN108997398B (zh) * 2018-07-23 2020-12-15 被忽略疾病药物研发组织 一种3,3-二甲基苯并[c][1,2]氧杂戊硼烷-1(3h)-醇的制备方法
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
EP4053109A4 (en) * 2019-10-31 2022-12-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. ACID ADDITION SALT BY RORy REGLER
US11771694B2 (en) 2020-06-05 2023-10-03 Innovation Pharmaceuticals Inc. Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063169A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Astellas Pharma Inc. Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US6299796B1 (en) 1997-12-18 2001-10-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Styryl compound, method for the preparation thereof and electroluminescent element employing the same
US6748803B1 (en) * 2000-02-22 2004-06-15 Simmonds Precison Products, Inc. Liquid measurement system and shared interface apparatus for use therein
JP2006505570A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
RU2373204C2 (ru) * 2003-07-28 2009-11-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h
NZ547109A (en) * 2003-10-28 2010-03-26 Vertex Pharma Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
WO2006058338A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
JP5345528B2 (ja) * 2006-07-04 2013-11-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換複素環基を持つベンゾイミダゾール系カンナビノイド作動薬
WO2008076752A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole trpv1 inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004063169A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Astellas Pharma Inc. Hydroxamid acid derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAMI H K ET AL, "The therapeutic potential of TRPV1 (VR1) antagonists: clinical answers await", DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, ELSEVIER, (200409), vol. 1, no. 1, ISSN 1740-6773, pages 97 - 104, Dated: 01.01.0001 *
WALPOLE C S J ET AL, "THE DISCOVERY OF CAPSAZEPINE, THE FIRST COMPETITIVE ANTOGONIST OF THE SENSORY NEURON EXCITANTS CAPSAICIN AND RESINIFERATOXIN", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, (19940624), vol. 37, no. 13, ISSN 0022-2623, pages 1942 - 1954, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007130780A2 (en) 2007-11-15
HK1131971A1 (en) 2010-02-12
ZA200810234B (en) 2010-02-24
MX2008014108A (es) 2008-11-14
IL194916A (en) 2013-01-31
US7951829B2 (en) 2011-05-31
US20110190344A1 (en) 2011-08-04
KR101434883B1 (ko) 2014-08-27
EA200870497A1 (ru) 2009-06-30
TWI419882B (zh) 2013-12-21
CO6160329A2 (es) 2010-05-20
NZ572251A (en) 2010-08-27
TW200808738A (en) 2008-02-16
US20110190364A1 (en) 2011-08-04
US20070259936A1 (en) 2007-11-08
AU2007248341C1 (en) 2013-01-17
PL2021330T3 (pl) 2011-03-31
ECSP088854A (es) 2008-11-27
DE602007009378D1 (de) 2010-11-04
HRP20100700T1 (hr) 2011-02-28
WO2007130780A3 (en) 2008-02-14
AR060840A1 (es) 2008-07-16
CY1111269T1 (el) 2015-08-05
JP5302884B2 (ja) 2013-10-02
PT2021330E (pt) 2010-12-03
NO20085031L (no) 2009-01-06
MY154595A (en) 2015-06-30
CR10479A (es) 2009-03-31
CN101511797B (zh) 2013-01-02
IL194916A0 (en) 2009-08-03
JO3602B1 (ar) 2020-07-05
CN101511797A (zh) 2009-08-19
BRPI0709803B1 (pt) 2019-12-10
JP2009535414A (ja) 2009-10-01
PE20080065A1 (es) 2008-02-25
UY30322A1 (es) 2007-08-31
BRPI0709803B8 (pt) 2021-05-25
DK2021330T3 (da) 2010-12-06
SI2021330T1 (sl) 2011-01-31
BRPI0709803A2 (pt) 2011-07-26
EP2021330B1 (en) 2010-09-22
AU2007248341A1 (en) 2007-11-15
EA019386B1 (ru) 2014-03-31
KR20090008428A (ko) 2009-01-21
AU2007248341B2 (en) 2011-12-08
ATE482201T1 (de) 2010-10-15
EP2021330A2 (en) 2009-02-11
NI200800290A (es) 2012-01-30
RS51473B (en) 2011-04-30
UA94749C2 (en) 2011-06-10
ES2350959T3 (es) 2011-01-28
CA2651128C (en) 2014-09-02
CA2651128A1 (en) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341965B1 (no) Benzimidazolmodulatorer av VR1
RU2479576C2 (ru) Амидное соединение
JP5746471B2 (ja) ベンゾイミダゾール系ｔｒｐｖ１阻害剤
JP4762903B2 (ja) 新規のベンゾイミダゾール誘導体
EA021126B1 (ru) Замещенные изохинолиноны и хинализолиноны
WO2011055270A1 (en) Indole based receptor crth2 antagonists
KR20000010905A (ko) 도파민 d3 수용체의 조절제로서의 테트라히드로이소퀴놀린유도체
JP2009542804A (ja) 不整脈の治療のためのイソインドリン誘導体
JP2017206537A (ja) ジヒドロピラゾール
WO2008142550A2 (en) Spirocyclic derivatives
DE102004047272A1 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
TW202308992A (zh) Tead抑制劑
WO2018163077A1 (en) Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
JP2003523333A (ja) ベンジルの４−イミダゾール誘導体ならびに限定されたベンジルスルホンアミド、スルファミド、尿素、カルバメート及びアミド、ならびにα１Ａ作用物質としてのそれらの使用