CN102002010A - 双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法 - Google Patents

Abstract

通过将式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，式(1)(式中，R¹表示碳原子数1～4的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基，R²以及R³分别独立地表示氢原子或者碳原子数1～3的烷基)，可以精制式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物。

Description

双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法

技术领域

本发明涉及双噁唑啉基烷烃化合物(bisoxazolinylalkane compound)的精制方法，双噁唑啉基烷烃化合物作为用于不对称合成(asymmetric synthesis)的催化剂的配位体(ligand)被大家所知道，尤其在制造具有环丙烷环(cyclopropane ring)的光学活性化合物(optically active compounds)中有用。

背景技术

双噁唑啉基烷烃化合物的制造方法例如在Journal of Organic Chemistry，63，4541-4544(1998)已被人们所知，还已知通过戊烷(pentane)使所得到的2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷{2，2-bis[2-[4(S)-tert-butyl-1，3-oxazolinyl]]propane}进行重结晶。

可是，所得到的双噁唑啉基烷烃化合物的化学纯度未必充分高，需要一种得到更高纯度的双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法。

发明内容

本发明提供一种得到双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法，所述双噁唑啉基烷烃化合物具有高的化学纯度，由式(1)表示，

式(1)

(式中，R¹表示碳原子数1～4的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基。R²以及R³分别独立地表示氢原子或者碳原子数1～3的烷基)。

根据本发明，通过将式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，取得该析出物，来得到高纯度的双噁唑啉基烷烃化合物。

式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的式中，R¹表示碳原子数1～4的烷基(alkyl)、可以具有取代基的苯基(phenyl)或者可以具有取代基的芳烷基(aralkyl)。

R¹表示的碳原子数1～4的烷基举例有甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、异丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、异丁基(isobutyl)、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(tert-butyl)的直链状(straight chain)或者分枝状(branched)的烷基。

R¹表示的可以具有取代基的苯基中，取代基举例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基(n-pentyl)、正己基(n-hexyl)等碳原子数1～6的烷基；环丙基(cyclopropyl)、环丁基(cyclobutyl)、环戊基(cyclopentyl)以及环己基(cyclohexyl)的碳原子数3～6的环烷基(cycloalkyl)；甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、异丁氧基(isobutoxy)、仲丁氧基(sec-butoxy)、叔丁氧基(tert-butoxy)、正戊氧基(n-pentoxy)、正己氧基(n-hexoxy)等碳原子数1～6的烷氧基(alkoxy)；环丙氧基(cyclopropyloxy)、环丁氧基(cyclobutyloxy)、环戊氧基(cyclopentyloxy)以及环己氧基(cyclohexyloxy)的碳原子数3～6的环烷氧基(cycloalkyloxy)等。取代基的数目可以是2个以上，此时，2个以上的取代基相互之间可以不同。可以具有取代基的苯基的具体例子举例有苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基等。

R¹表示的芳烷基举例有由苯基、1-萘基(1-naphthyl)、2-萘基(2-naphthyl)等芳基与上述碳原子数1～6的烷基构成的基团，它们可以具有取代基，作为取代基举例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基(n-pentyl)、正己基(n-hexyl)等碳原子数1～6的烷基；环丙基(cyclopropyl)、环丁基(cyclobutyl)、环戊基(cyclopentyl)以及环己基(cyclohexyl)的碳原子数3～6的环烷基(cycloalkyl)；甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、异丁氧基(isobutoxy)、仲丁氧基(sec-butoxy)、叔丁氧基(tert-butoxy)、正戊氧基(n-pentoxy)、正己氧基(n-hexoxy)等碳原子数1～6的烷氧基(alkoxy)；环丙氧基(cyclopropyloxy)、环丁氧基(cyclobutyloxy)、环戊氧基(cyclopentyloxy)以及环己氧基(cyclohexyloxy)的碳原子数3～6的环烷氧基(cycloalkyloxy)等。取代基的数目可以是2个以上，此时，2个以上的取代基相互之间可以不同。可以具有取代基的芳烷基的具体例子举例有苄基(benzyl)、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基、苯丙基等。

R¹理想的是甲基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基，更理想的是叔丁基。

在式(1)中，R²以及R³分别独立地表示氢原子或者碳原子数1～3的烷基。R²以及R³表示的碳原子数1～3的烷基举例有甲基、乙基、正丙基以及异丙基。R²以及R³理想的是同时是氢原子或者同时是甲基，尤其理想的是同时是甲基。

作为式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的理想例子举例有双[2-(4-异丙基-1，3-噁唑啉基)]甲烷{bis[2-(4-isopropyl-1，3-oxazolinyl)]methane}、双[2-(4-叔丁基-1，3-噁唑啉基)]甲烷{bis[2-(4-tert-butyl-1，3-oxazolinyl)]methane}、2，2-双[2-(4-异丙基-1，3-噁唑啉基)]丙烷{2，2-bis[2-(4-isopropyl-1，3-oxazolinyl)]propane}、2，2-双[2-(4-叔丁基-1，3-噁唑啉基)]丙烷{2，2-bis[2-(4-tert-butyl-1，3-oxazolinyl)]propane}等，尤其理想的是2，2-双[2-(4-叔丁基-1，3-噁唑啉基)]丙烷。

式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的分子内至少有2个不对称中心，至少存在2种光学异构体(optical isomer)。本发明使用的双噁唑啉基烷烃化合物可以是含有任意比例的光学异构体的光学活性体，也可以是外消旋体，也可以是内消旋异构体(mesoisomer)但理想的是光学活性体。式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的光学异构体举例有例如双[2-[4(S)-异丙基-1，3-噁唑啉基]]甲烷、双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]甲烷、2，2-双[2-[4(S)-异丙基噁唑啉基]]丙烷、2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷、双[2-[4(R)-异丙基噁唑啉基]]甲烷、双[2-[4(R)-叔丁基噁唑啉基]]甲烷、2，2-双[2-[4(R)-异丙基噁唑啉基]]丙烷、2，2-双[2-[4(R)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷等。尤其理想的是2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷、2，2-双[2-[4(R)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷。

式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的制造方法已在例如日本专利特开2005-320304号公报、WO2007/130780说明书、Organic Letter，9，4979-4982(2007)、Synlett，15，2321-2324(2005)、Organic Letter，7，1971-1974(2005)、Journal of Organic Chemistry，63，4541-4544(1998)、Journal of American Chemical Society，120，5824-5825(1998)、Journal of American Chemical Society，120，4895-4896(1998)等中被大家所知道。通过这样的制造方法得到的双噁唑啉基烷烃化合物的粗制物被提供给本发明的精制方法，但一般提供的是化学纯度为60％～99％的，理想的是提供80％～98％。另外，化学纯度通过高效液相色谱分析的面积百分率法决定，由式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的峰面积值/色谱中检测出的峰的总面积值(只是，除去溶剂的峰面积值)×100％算出、决定。

在本发明的最初的步骤中，式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物被溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中。

腈溶剂举例有例如乙腈(acetonitrile)、丙腈(propionitrile)、丙烯腈(acrylonitrile)、甲基丙烯腈(mathacrylonitrile)、丁腈(butyronitrile)、异丁腈(isobutyronitrile)等碳原子数2～4的脂肪族腈、苯腈(benzonitrile)等芳香族腈。其中尤以乙腈理想。

酯溶剂举例有例如甲酸甲酯(methyl formate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸丙酯(propyl formate)、甲酸异丙酯(isopropyl formate)、甲酸丁酯(butyl formate)等甲酸的碳原子数1～4烷基酯；乙酸甲酯(methyl acetate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸丙酯(propyl acetate)、乙酸异丙酯(isopropyl acetate)、乙酸丁酯(butyl acetate)等乙酸的碳原子数1～4烷基酯；丙酸甲酯(methyl propionate)、丙酸乙酯(ethyl propionate)、丙酸丙酯(propyl propionate)、丙酸异丙酯(isopropyl propionate)、丙酸丁酯(butyl propionate)等丙酸的碳原子数1～4烷基酯；丁酸甲酯(methyl butyrate)、丁酸乙酯(ethyl butyrate)等丁酸的碳原子数1～4烷基酯；异丁酸甲酯(methyl isobutyrate)、异丁酸乙酯(ethyl isobutyrate)等异丁酸的碳原子数1～4烷基酯。其中，理想的是乙酸酯，尤其是乙酸乙酯。

关于溶剂，使用可以使式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的粗制物溶解的量，相对于1kg该粗制物，一般在0.5～20L，理想的是1～10L，更理想的是1.5～5L的范围内。

将式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物加入溶剂中或者将溶剂加入式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物中，根据需要通过搅拌制备溶液。溶液的制备在室温至溶剂的沸点之间的任意的温度下进行，通常在35～120℃，理想的是在40～90℃，更理想的是在45～80℃的范围内。可以预先对溶剂进行加温，与式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物混合，但从操作性方面考虑，理想的是在室温混合后进行加温。制备溶液需要的时间通常为1分～12小时左右。

下一步骤，将双噁唑啉基烷烃化合物从制备的溶液中析出。使之析出的方法举例有例如冷却晶析法、蒸发晶析法、真空晶析法等，理想的是冷却晶析法以及蒸发晶析法，从操作性方面考虑，尤其理想的是冷却晶析法。此时，通常在-20～30℃的范围内将溶液冷却而使之析出，理想的是在-10～15℃的范围内，更理想的是在-5～10℃的范围内。又，根据需要可以添加精制的双噁唑啉基烷烃化合物作为晶种。晶种一小片就很充分了，一般相对于1重量份的双噁唑啉基烷烃化合物的粗制物，为0.001～0.1重量份左右的比例。

通过用过滤等通常的分离方法将析出的双噁唑啉基烷烃化合物单离、干燥，可以取得精制的双噁唑啉基烷烃化合物。

这样得到的式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物的精制品的化学纯度通常为96％～100％。

具体实施方式

实施例

通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限定于这些实施例。

在下面的实施例以及比较例中，2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷的化学纯度通过以下的方法求得。

高效液相色谱分析

装置：Agilent 1100系列

(色谱)柱：SUMIPAX ODS A-210EC

          3.0mm×150mm，5μm

(色谱)柱温度：40℃

流动相：A液  水，B液  乙腈

        梯度洗脱条件

        时间(分)     0     15   20    30

        B液浓度(％)  70    80   70    70

流量：0.8ml/min

检测波长：210nm

测定时间：30分钟

算出方法：面积百分率法＝2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷的峰面积值/色谱

          中检测出的峰的总面积值(只是除去溶剂的峰面积值)×100％

制造例1：二甲基丙二酸(dimethylmalonic acid)

在氮气气氛下，在0～20℃下将10g二甲基丙二醇(dimethylpropanediol)添加到750g浓硝酸(conc.nitric acid)中。往里加入另外将二甲基丙二醇40g和水12ml混合调整为20～30℃而得到的混合物。在室温下搅拌一整夜，过滤取得析出的固形物。用冷水将得到的固形物洗净后，进行干燥，得到白色固体二甲基丙二酸51.8g(收率86％)。熔点188～191℃。

制造例2：二氯二甲基丙二酸(dimethylmalonic dichloride)

将用氢化钙(calcium hydride)干燥、蒸馏精制得到的二氯甲烷(methylene chloride)650g、二甲基丙二酸46g(0.35mol)以及N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformamide)2g(0.027mol)混合，将混合物冷却至-10℃。花0.5小时以上将乙二酰氯(oxalyl chloride)115g(0.9mol)滴到混合物中。滴液时产生气体。在25℃下搅拌所得到的黄色混合物18个小时之后，进行减压浓缩。氮气气氛下，在常压下对浓缩的残渣进行蒸馏，获取100～110℃的馏分，得到无色透明液体二氯二甲基丙二酸50.3g(收率85％)。

制造例3：(S)-叔亮氨醇((S)-tert-leucinol)

使氢化硼钠(sodium borohydride)47g(1.25mol)悬浊于四氢呋喃(tetrahydrofuran)440g中，往里加入(S)-叔亮氨酸((S)-tert-leucine)65g(0.5mol)。将混合物的温度调节至10～20℃，在保持同温度的状态下，往里加入由浓硫酸(conc.sulfuric acid)60g(612mmol)和二乙醚63ml得到的溶液。将混合物调节至30～35℃，搅拌一整夜之后，通过冰水浴进行冷却，在冷却后的混合物中加入甲醇50ml，进行搅拌。将得到的混合物浓缩到其体积为250ml，在残渣中加入5当量氢氧化钠水250ml，加热回流下搅拌3小时。通过冰水浴冷却混合物，往里加入6当量盐酸(40ml)调整至pH9。过滤混合物，将对滤液分液得到的水层浓缩至其体积为120ml。对上述过滤时得到的固形物用正丁醇150ml清洗3次，将所得到的清洗液和浓缩的水层合并在一起。将合并在一起的混合物浓缩至其体积为200ml。冷却残渣，过滤析出了的固形物，用正丁醇清洗所得到的固形物。合并清洗液和滤液、浓缩，得到淡黄色油状物(S)-叔亮氨醇48.7g(收率83.2％)。旋光度[α]D20＝+34°(c＝1，乙醇)。

制造例4：(S)-N，N’-双[1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-丙二酰胺{(S)-N，N’-bis[1-(hydroxymethyl)-2，2-dimethylpropyl]-2，2-dimethyl-1，3-propanediamide}

将(S)-叔亮氨醇7.4g(63mmol)以及三乙胺(triethylamine)15.3g(151mmol)溶解在二氯甲烷65ml中，冷却至-10～0℃。花20分钟将二氯二甲基丙二酸5.1g(30mmol)溶解在二氯甲烷10ml中得到的溶液滴加到上述溶液中。室温下搅拌混合物2小时之后，往里加入二氯甲烷50ml。再加入食盐水进行搅拌、分液。在水层中加入二氯甲烷搅拌后，进行分液。合并有机层，用无水硫酸钠进行干燥、减压浓缩。用乙酸乙酯使浓缩残渣重结晶，得到白色结晶(S)-N，N’-双[1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-丙二酰胺9.1g(收率87％)。熔点160～162℃。旋光度[α]D25＝+4°(c＝1，乙醇)。

制造例5：2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷{2，2-bis[2-[4(S)-tert-butyloxazolinyl]]propane}

将(S)-N，N’-双[1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基]-2，2-二甲基-1，3-丙二酰胺9.0g(27mmol)以及七钼酸二铵(diammonium heptamolybdate)5.4g(4.4mmol)溶解在甲苯(toluene)60ml中，使用迪安和斯塔克(水分测定)装置(Dean-Stark装置)，加热回流下，一边除去水一边搅拌。6小时后，将反应液冷却至室温，进行减压浓缩。由正己烷使浓缩残渣结晶化，得到白色固体2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷6.8g(收率85％)。化学纯度为90％。熔点88～90℃。

实施例1：

将依据制造例5得到的化学纯度91％的2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷15.0g(纯品质量13.7g)与乙腈45ml混合，加热至50～55℃，制备溶液。接着，冷却溶液，使固形物析出。再冷却至0～5℃，通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷12.7g(收率84.7％)。化学纯度为99.4％。旋光度[α]D25＝+112°(c＝1，二氯甲烷)。

实施例2：

将依据制造例5得到的化学纯度89％的2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷20.0g(纯品质量17.8g)与乙酸乙酯40ml混合，加热，制备溶液。接着，冷却溶液，使固形物析出。再冷却至0～5℃，通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷19.0g(收率95.0％)。化学纯度为97％。

比较例1：

将依据制造例5得到的化学纯度89％的2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷10.0g(纯品质量8.9g)与正己烷60ml混合，加热混合物，制备溶液。然后，冷却溶液，使固形物析出。再将混合物冷却至0～5℃，通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷8.9g(收率89.0％)。化学纯度为95.3％。

比较例2：

将依据制造例5得到的化学纯度85％的2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷2.0g(纯品质量1.7g)与95％乙醇4ml混合，加热混合物，制备溶液。然后，冷却溶液，使固形物析出。通过过滤获取析出的固形物，干燥，得到白色固体2，2双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷0.7g(收率35.0％)。化学纯度为96％。

产业上的可利用性

式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物作为用于不对称合成的催化剂的配位体被人们所知，尤其在制造具有环丙烷环的光学活性化合物中有用。本发明作为精制该化合物的方法有用。

Claims (14)

1.一种双噁唑啉基烷烃化合物的精制方法，其特征在于，将式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，

式(1)

式中，R¹表示碳原子数1～4的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基，R²以及R³分别独立地表示氢原子或者碳原子数1～3的烷基。

2.如权利要求1所述的精制方法，芳烷基是被苯基、1-萘基或2-萘基取代的碳原子数1～6的烷基。

3.如权利要求2所述的精制方法，苯基以及芳烷基的取代基是选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～6的环烷基、碳原子数1～6的烷氧基以及碳原子数3～6的环烷氧基的一种以上的取代基。

4.如权利要求1所述的精制方法，通过冷却双噁唑啉基烷烃化合物的溶液使其析出。

5.如权利要求1所述的精制方法，式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物是光学活性体。

6.如权利要求1所述的精制方法，溶解双噁唑啉基烷烃化合物的溶剂是乙腈。

7.如权利要求1所述的精制方法，溶解双噁唑啉基烷烃化合物的溶剂是乙酸乙酯。

8.如权利要求1～7中任一项所述的精制方法，R¹是叔丁基。

9.如权利要求1～7中任一项所述的精制方法，R²以及R³皆是甲基。

10.如权利要求1～7中任一项所述的精制方法，R¹是叔丁基，R²是甲基，R³是甲基。

11.如权利要求1～6中任一项所述的精制方法，式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物是2，2-双[2-[4(S)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷或者2，2-双[2-[4(R)-叔丁基噁唑啉基]]丙烷。

12.一种式(1)表示的精制的双噁唑啉基烷烃化合物的制造方法，其特征在于，将式(1)表示的双噁唑啉基烷烃化合物溶解于选自腈溶剂以及酯溶剂的1种溶剂或者2种以上的混合溶剂中，使双噁唑啉基烷烃化合物从所得到的溶液中析出，得到析出的精制双噁唑啉基烷烃化合物，

式(1)

式中，R¹表示碳原子数1～4的烷基、可以具有取代基的苯基或者可以具有取代基的芳烷基，R²以及R³分别独立地表示氢原子或者碳原子数1～3的烷基。

13.如权利要求12所述的制造方法，苯基以及芳烷基的取代基是选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～6的环烷基、碳原子数1～6的烷氧基以及碳原子数3～6的环烷氧基的一种以上的取代基。

14.如权利要求12或13所述的制造方法，R¹是叔丁基，R²是甲基，R³是甲基。