CN101248032B - 制备富集的异蒲勒醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过从包含异蒲勒醇的熔融物中结晶来制备富集的异蒲勒醇的方法。本发明特别涉及通过熔体结晶而由具有相对低的对映异构过量的旋光异蒲勒醇来制备对映异构富集的正-异蒲勒醇的方法。本发明还公开了由通过熔体结晶获得的对映异构和/或非对映异构富集的正-异蒲勒醇来制备薄荷醇的方法。
Description
发明技术领域
本发明涉及通过从包含异蒲勒醇的熔融物中结晶来制备富集的异蒲勒醇的方法。本发明特别涉及制备对映异构富集的正-异蒲勒醇的方法，该方法通过从熔融物中结晶由具有相对低的对映异构过量的旋光异蒲勒醇进行。本发明进一步涉及制备薄荷醇的方法，该方法由通过从熔融物中结晶而制备的对映异构和/或非对映异构富集的正-异蒲勒醇进行。
薄荷醇是天然存在的活性成分，其在药学、化妆品和食品工业中具有广泛用途。在天然来源例如薄荷油中，薄荷醇以四种非对映异构的对映异构体对形式存在，其中仅主要组分(-)-薄荷醇具有希望的味道和其它感觉性质。因此，天然薄荷醇的多级纯化一直是不可避免的。当合成获得薄荷醇时，必须由合成途径确保终产物是纯(-)-薄荷醇。因为这通常可能是仅不完全的(如果有的话)，因此在此处反应产物也必须通过进行技术方法而相互分离。除了(-)-和(+)-薄荷醇之外存在的另外的非对映异构体可以通过蒸馏移除，但是该方法具有相当大的成本并且不方便。相反，(-)-和(+)-薄荷醇由于它们相同的物理性质而不能以此方式分离。
一般或具体地已知大量分离旋光异构体(+)-和(-)-薄荷醇的方法。重要的方法组是：a)将活性成分从溶剂或从熔融物中直接结晶，b)与手性试剂形成非对映异构体衍生物(例如盐或酯的形式)并且将形成的非对映异构体混合物(其物理性质不同)结晶或蒸馏，c)色谱方法以及d)酶方法。另外，存在实验室方法，如果有什么区别的话，该方法应当涉及试验，但是它们对于工业应用并不重要。所有相关方法以及它们不同的实施方案的综合评论可见于例如Jaques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)，Krieger Publishing Co.1994。
对极其困难的薄荷醇的直接晶体形成已经研究很长时间。已知一段时间的是，薄荷醇结晶为若干多晶型物，其在接近于熔点时可以相互转化(参见K.Schaum，Lieb.Ann.Chem.308(1899)，第37页)。取决于温度，所述的多晶型物形成具有同三晶混合晶体形成的极其复杂的相体系，如Kuhnert-Brandst
tter等人在Archiv der Pharmazie 307(1974)第497页中描述的。该不常见的行为产生了基本相互混溶的固态异构体(称为固体溶液)，其通常通过直接结晶而妨碍异构体的分离。
现有技术
WO 03/083028中描述了在非常低的温度(-60℃)下从熔融物中进行薄荷醇的无溶剂结晶。在该种情况中，薄荷醇由从天然来源获得的并且包含多种另外的组分的油中分离。
S.Tandon等人在Journal of Medicinal and Aromatic Plant Sciences，20，(1998)25-27中描述了通过在低至-35℃的温度下结晶从精油中分离薄荷醇的相似方法。
DE 19536827-A涉及通过在晶种应用其上的冷却表面上进行结晶而分离液体低共熔混合物的方法，各类型的晶体在该冷却表面上生长并且在表面加热后以液体形式移除。
通常通过异蒲勒醇中间阶段获得合成的薄荷醇，异蒲勒醇与薄荷醇的不同仅在于在异丙基侧链上具有双键而。薄荷醇通过不丧失立体专一性的氢化而从其中释放出来。通过结晶完成薄荷醇的异构体分离的方法(实现具有困难)在FR 1,374,732中公开：其中描述了通过在-40℃至-75℃的温度下从石油醚或丙酮中分级结晶而纯化异蒲勒醇。该方法实现了从异蒲勒醇的另外三种非对映异构体中分离异蒲勒醇。
US 5,663,460公开了通过在-20℃至-60℃的温度下从石油醚或有利地从丙酮中结晶而纯化(-)-正-异蒲勒醇。该方法也可以实现光学纯度的提高。
发明目的
从现有技术出发，本发明的目的是提供一种方法，该方法提供高化学和光学纯度的异蒲勒醇并且适合在工业规模上进行经济上可行的应用。关于待制备的异蒲勒醇或其转化产物在人类中的用途，应当基本上避免生理学上不安全的试剂或有机溶剂。
发明和优选实施方案的描述
根据本发明通过提供从包含式(I)的异蒲勒醇的熔融物中结晶来制备富集的式(I)的异蒲勒醇的方法实现了目的：
因此，本发明涉及通过从熔融物中结晶而纯化异蒲勒醇的方法，所述的熔融物中除了异蒲勒醇之外，还包含其它不希望的杂质或化合物，例如已经存在于所用的异蒲勒醇制备中的副产物，但是基本上没有溶剂。
在本发明的上下文中，术语“富集的异蒲勒醇”被理解为意指具有至少约90重量％、优选至少约95重量％并且更优选约95重量％至约99.95重量％的化学纯度的异蒲勒醇。式(I)的异蒲勒醇被理解为意指四种可能的异蒲勒醇非对映异构体的混合物，所述的四种可能的异蒲勒醇非对映异构体即正-异蒲勒醇、异-异蒲勒醇、新-异蒲勒醇和新异-异蒲勒醇。
适合进行本发明方法的原料是任何来源的异蒲勒醇，即从天然来源中分离的异蒲勒醇或合成的异蒲勒醇。根据本发明使用的熔融物包含优选至少约70重量％、更优选至少约75重量％、甚至更优选约80重量％至约100重量％并且尤其优选约85重量％至约100重量％程度的异蒲勒醇。
本发明特别涉及通过从包含式(II)的正-异蒲勒醇、具有或不具有另外的异蒲勒醇非对映异构体的熔融物中结晶来制备对映异构和/或非对映异构富集的式(II)的正-异蒲勒醇的方法：
优选的原料或其熔融物包含至少约70重量％、更优选至少约75重量％并且更优选约80重量％至约100重量％并且最优选约85重量％至约100重量％程度的式(II)的正-异蒲勒醇。根据正-异蒲勒醇(根据本发明转化的)的来源和制备类型，该熔融物也可以包含具有可变比例的前述的异蒲勒醇非对映异构体或以可变程度包含它们。
可以通过本发明的结晶从熔融物获得的式(II)的正-异蒲勒醇通常以非对映异构富集的形式获得。术语“非对映异构富集的”应当被理解为意指可根据本发明获得的产物比根据本发明使用的熔融物具有更高含量的希望的正-异蒲勒醇非对映异构体(相对于其它前述非对映异构体)。
在使用旋光原料，即其中正-异蒲勒醇的两种对映异构体不以相同的比例存在的原料的情况中，对映异构富集的正-异蒲勒醇在本发明的结晶方法中获得。术语“对映异构富集的”应当被理解为意指可根据本发明获得的产物比根据本发明使用的熔融物具有更高含量的一种正-异蒲勒醇对映异构体(相对于其它对映异构体)，即具有更高的对映异构过量(ee)。
因此，本发明方法也可以通过从包含具有相对低的对映异构过量的旋光的正-异蒲勒醇的熔融物中结晶来制备对映异构和非对映异构富集的正-异蒲勒醇。
根据本发明优选的原料或其熔融物包含具有至少约75％ee、更优选至少约80％ee并且最优选约85％ee至约90％ee的对映异构过量的正-异蒲勒醇。
在如上所述使用旋光原料的情况中，在本发明方法中，所获得的通常是具有至少约85％ee、优选约90％ee至约100％ee、更优选约95％ee至约99.9％ee并且最优选约97％ee至约99.9％ee的对映异构过量的正-异蒲勒醇。
在优选的实施方案中，本发明的结晶方法适合制备对映异构富集的式(II＊)的L-(-)-正-异蒲勒醇：
其中＊在各种情况中代表所示的绝对构型中的不对称碳原子，该方法通过将包含L-(-)-正-异蒲勒醇的熔融物结晶而进行。
术语“从熔融物中结晶”或“熔体结晶”是本领域技术人员已知的并且例如在G.F.Arkenbout，Melt Crystallization Technology，Lancaster/PA，Technomic Publ.Co.，1995中详细描述。在本发明的上下文中，其应当被理解为意指不加入另外的组分(例如溶剂或其它助剂)而从熔融物，即液体混合物，即熔融或可能已经固化的原料进行的结晶。
本发明的熔体结晶可以以层结晶的形式或以悬浮结晶的形式进行。为了进行层结晶，通常将冷却的表面引入到用作原料的旋光或非旋光异蒲勒醇的熔融物中。然后，在引入的冷却表面上形成对映异构和/或非对映异构富集的或未富集的异蒲勒醇晶体层，然后其可以与剩余的母体熔融物分离。如此获得的结晶富集异蒲勒醇可以在另外的无助剂的纯化步骤中再次熔融(例如通过用纯产物洗涤，恰在低于熔点时“出汗(sweat)”)。随后，在希望提高熔融晶体和母体熔融物的纯度和产率时可以多次重复该操作。通常，在根据本发明有利地进行的层结晶方法的范围内，动态方法应当与静态方法不同。在动态方法中，母体相，即熔融原料，主动或被动地沿着晶体或冷却表面移动。在静态方法中，本发明的熔体结晶是在静止的熔融物中进行。
因此，本发明方法也可以以动态层结晶的形式进行。在优选的实施方案中，该变通实施方案在管束式热交换器中进行，如G.F.Arkenbout，MeltCrystallization Technology，Lancaster/PA，Technomic Publ.Co.，1995(chap.6.2)中描述的。在该方法中，例如为滴流膜(trickle film)形式的熔融物和冷却剂沿热交换器的内壁和外壁输送。这样的装置使从母体熔融物获得的结晶异蒲勒醇和通过在重力作用下的简单流出获得的任何出汗级分的移除更容易，并且除了循环泵外，不需要任何另外的搅拌器单元。
为了进行动态层结晶，将用作起始物质的旋光或非旋光异蒲勒醇通常在高于其熔点并且可以从熔融图谱中读出的温度引入到上述熔体结晶器中并且通过泵循环输送穿过冷却的管束式热交换器。为了获得有利的结晶结果，优选选择降低的冷却载体温度以便在约0.5小时至约10小时、优选在约1小时至约4小时内形成厚度为约1mm至约50mm、优选约5mm至约20mm的晶体层。该目的所需的冷却剂温度通常在特定的熔点之下约1K至约40K、优选约5K至约20K。
已经进行动态层结晶后，通常将剩余的母体熔融物排出。通过升高热交换器的加热或冷却介质的温度可以将任何附着的母体熔融物残留物或任何包含的杂质熔融或通过排出将它们移除。有利的热载体温度在约15℃至约60℃、特别有利地在约20℃至约30℃的范围内。在称为“出汗”的该方法中，根据纯度要求，可以将约1重量％至约50重量％、通常约5重量％至约20重量％的结晶的异蒲勒醇再次熔融。最终，剩余的对映异构或非对映异构富集的晶体层有利地熔融并且送入进一步的应用或再次结晶以进一步纯化或增加对映异构或非对映异构过量。如上所述移除的母体熔融物和由出汗释放的级分可以再循环到本发明方法以提高产率。或者，在晶体层“出汗”之前，可以通过与熔融的纯产物接触而将其洗涤，即，使其不含任何牢固附着的母液。
或者，本发明的熔体结晶也可以以悬浮结晶的形式进行。在该种情况中，晶体通常在它们的母体熔融物中以悬浮的形式获得而不需要形成任何晶体层。在恒定温度下的连续方法和在逐渐降低的温度下的不连续方法是可能的。此处有用的冷却表面例如是装有不大间隙(close-clearance)搅拌器的搅拌容器(所谓的划痕冷却器(scratching cooler))的壁或冷却盘结晶器中的擦拭表面。或者，熔融物也可以通过应用真空和绝热蒸发有价值的物质(或不太优选地，蒸发作为助剂加入的溶剂)而进行冷却。然后，可以以本领域技术人员已知的方式将悬浮的晶体移除，例如用任何过滤单元，例如吸滤器、离心或带式过滤器。由于原则上可以获得非常高的纯化作用，也可以通过洗涤柱进行移除，在该种情况中，已经从顶部输向过滤器的在底部熔融的纯产物的悬浮液作为洗涤介质以相反的方向输送。
本发明的异蒲勒醇或正-异蒲勒醇从熔融物中结晶有利地在约-20℃至约15℃、优选约-10℃至约15℃并且更优选约-5℃至约14℃的温度范围内进行。确切的温度范围完全取决于原料的光学和化学起始纯度以及希望的产率并且本领域技术人员可以由在特定情况中使用的异蒲勒醇熔融图谱中读出。
在本发明的富集的、优选对映异构或非对映异构富集的异蒲勒醇的制备方法的情况中，可以成功地应用所有提及的方法。在本发明方法的优选实施方案中，结晶在具有内部热交换器表面的静态层结晶器中进行。提及的热交换器表面的排列没有特别的要求。通常，将用作起始物质的异蒲勒醇引入到熔融物结晶器中，其温度可以从熔融图谱中读出并且高于熔融物熔点，并且根据原料的纯度，在约5小时至约30小时、优选约10小时至约20小时的时间内，将结晶器的内容物冷却至温度为约-20℃至约15℃、优选约-10℃至约15℃。为了获得有利的结晶结果，优选选择冷却速率为约0.1K/小时至约20K/小时、更优选约0.5K/小时至约5K/小时。
在希望的量的原料结晶后，有利地将剩余的母体熔融物排出。通过缓慢升高热交换器的加热/冷却介质的温度，可以将任何附着的母体熔融物残留物或任何包含的杂质熔融或通过排出将它们移除。有利的加热速率范围为约0.1K/小时至约20K/小时、优选约0.5K/小时至约5K/小时。在称为“出汗”的该方法中，根据纯度要求，可以将约3重量％至约60重量％、通常为约10重量％至约30重量％的结晶的异蒲勒醇再次熔融。最终，剩余的对映异构富集的晶体层可以有利地熔融并且送入进一步的应用或再次结晶以进一步纯化或增加对映异构过量。如上所述移除的母体熔融物和由出汗释放的级分可以再循环到本发明方法中以提高产率。
在本发明方法的另一优选的实施方案中，也可以进行旋光或非旋光异蒲勒醇的动态悬浮结晶。为此，上述悬浮结晶在适当的搅拌结晶反应器，例如装有不大间隙搅拌器的结晶反应器中进行或例如在装有擦拭冷却表面的冷却盘结晶器中进行。该悬浮结晶可以分批或连续进行。为了进行分批悬浮结晶，将用作起始物质的旋光或非旋光异蒲勒醇引入到熔融物结晶器中，其温度可以从熔融图谱中读出并且高于熔融物熔点，并且根据原料的纯度，在约0.5小时至约12小时、优选约2小时至约6小时的时间内，将结晶器的内容物冷却至温度为约-20℃至约15℃、优选约-10℃至约15℃。为了获得有利的结晶结果，优选选择冷却速率为约0.1K/小时至约20K/小时、更优选约2K/小时至约10K/小时。
为了进行分批悬浮结晶，通常将用作起始物质的旋光异蒲勒醇引入到上述熔融物结晶器中，其温度可以从熔融图谱中读出并且高于熔融物熔点，并且根据原料的特定纯度和希望的产率，冷却至可以从熔融图谱中读出的温度。在该恒定的温度下，通常将新鲜的原料连续或按份供入结晶器中，同时将相等的大量包含晶体的悬浮液连续或按份从结晶器中排出。为了获得有利的结晶结果，优选选择结晶器的大小以便建立约0.5小时至约12小时、更优选约2小时至约6小时的晶体停留时间。
本发明方法开发了从具有较低对映异构或非对映异构纯度的异蒲勒醇到对映异构或非对映异构富集的异蒲勒醇的在经济上特别有利的途径。同时，该方法可以在非常简单的装置或工艺技术条件下和在技术和经济上均非常易于实现的温度下仅在一个工艺阶段中进行。本发明方法在没有有机溶剂并且不加入另外的助剂或组分(例如晶种)下进行。不需要将就对映异构过量而言待纯化的起始化合物衍生。
如在开始时提及的，异蒲勒醇或其异构体是制备薄荷醇或其异构体的重要中间体。通过本领域技术人员已知的氢化方法，特别是在适当的过度金属催化剂上进行的催化氢化方法可以从异蒲勒醇获得薄荷醇，如在例如Pickard等人，J.Chem.Soc.1920，1253；Ohloff等人，Chem.Ber.1962，95，1400；Pavia等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1981，24；Otsuka等人，Synthesis1991，665或EP 1053974A中描述的。在适当选择反应条件的情况中，将所用的异蒲勒醇的相对或绝对构型基本保护，并且在很多情况中完全保护。因此，可根据本发明获得的对映异构或非对映异构富集的异蒲勒醇构成了制备对映异构或非对映异构富集的薄荷醇的有吸引力的原料。
因此，本发明也涉及制备薄荷醇的方法，该方法包括以下步骤：
a)如上所述通过从包含式(II)或(II＊)的正-异蒲勒醇且如果适合的话包含另外的异蒲勒醇非对映异构体的熔融物中结晶来制备对映异构和/或非对映异构富集的式(II)或(II＊)的正-异蒲勒醇，以及
b)将步骤a)中获得的对映异构和/或非对映异构富集的正-异蒲勒醇氢化。
在优选的实施方案中，该方法适合从L-(-)-异蒲勒醇制备L-(-)-薄荷醇。L-(-)-异蒲勒醇可以通过本领域技术人员已知的多种方法获得，例如通过在三(2，6-二芳基苯氧基)铝催化剂的存在下使旋光香茅醛进行环化羰基-烯(oxo-ene)反应，如在例如EP A-1225163中描述的。
在上下文中，特别显著的是通过结晶纯化薄荷醇或增加薄荷醇的对映异构过量构成了一个问题，至今为止，该问题仅在技术上不充分地得到解决。由于异蒲勒醇和薄荷醇在化学和空间上的显著相似性，应当认为令人惊奇的是，实现了本发明的异蒲勒醇熔体结晶，而没有如薄荷醇的情况中那样不利地形成混合晶体。
以下实施例用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明：
实施例：
实施例1：异蒲勒醇熔融物的静态层结晶
最初，在15℃的温度下，在作为结晶器的夹套式玻璃管中装入205g异蒲勒醇，其组成为95％(-)-正-异蒲勒醇和5％(+)-正-异蒲勒醇(90％ee)，熔点为13℃。将结晶器在30小时内冷却至9℃。在试验结束时，最初的液体产物大部分以固化形式存在。随后，在10小时内将夹套温度从13℃升至25℃。除了70g母液和50g出汗级分之外，还获得了85g熔融晶体层。该终产物的光学纯度为99.9％ee，基于(-)-异蒲勒醇。
实施例2：异蒲勒醇熔融物的动态层结晶
最初，在12℃的温度下，在通过夹套冷却的平底搅拌装置(如在G.F.Arkenbout，Melt Crystallization Technology，Lancaster/PA，TechnomicPubl.Co.，1995(ch.10.4.1)中描述的)中装入1003g异蒲勒醇，其组成为94.7％(-)-正-异蒲勒醇和5.3％(+)-正-异蒲勒醇(89.4％ee)，熔点为10℃。历经2小时，将结晶器底部的冷却夹套冷却至-14℃。在该过程中，形成了12mm厚的晶体层，重量为124g。随后，将装置转180°并且在10小时内将夹套温度从8℃升至13℃。得到52g出汗级分和124g熔融晶体层。该终产物的光学纯度为99％，基于(-)-正-异蒲勒醇。
实施例3：异蒲勒醇熔融物的悬浮结晶
最初，在1L的搅拌结晶器(如在Arkenbout，ch.10.4.2中描述的)中装入860g异蒲勒醇异构体混合物作为熔融物，该混合物的光学纯度为95.2％(90.4％ee)，基于(-)-正-异蒲勒醇。混合物的熔点为约10℃。所用的搅拌器是不大间隙螺旋搅拌器。通过短暂冷却至3℃并且随后加热至9℃原位使熔融物成为晶种。随后，在1.5小时内，将装置在搅拌下冷却至7℃。这获得了约35重量％的悬浮液的固含量。从该悬浮液中，取出样品并且通过离心移除附着的母液。离心1分钟后，晶体纯度为99％ee，基于(-)-正-异蒲勒醇，离心5分钟后，为99.4％。
比较实施例1：薄荷醇的溶液结晶
在1L的搅拌结晶器中，将560g薄荷醇异构体混合物(80％ee，基于(-)-薄荷醇的纯度：90％)溶于240g丙酮中。混合物的饱和温度为5.8℃。冷却至5.7℃后，在过饱和溶液中放入14g纯(-)-薄荷醇晶种并且进一步以0.5K/小时至1K/小时的速率冷却。温度达到-6.9℃并且悬浮液中的固含量为22.4重量％时，取出样品并且通过离心移除附着的母液。晶体纯度为98.2％(96.4％ee)。
比较实施例2：薄荷醇的熔体结晶
最初，在作为结晶器的夹套式玻璃管中装入324g薄荷醇，其组成为95％(-)-薄荷醇和5％(+)-薄荷醇(90％ee)。混合物的熔点为38℃。历经15小时将结晶器从38.4℃冷却至37.4℃。在试验结束时，最初的液体产物几乎完全以固化形式存在。随后，在5小时内将夹套温度从38℃升至39℃。获得两种出汗级分(51g和198g)和75g熔融晶体层。分析显示起始溶液、两种出汗级分和晶体层实质上具有相同的ee值，为约90％。
Claims (12)
1.通过从包含式(I)的异蒲勒醇的熔融物中结晶来制备富集的式(I)的异蒲勒醇的方法：
该方法包括以层结晶的形式进行从熔融物中结晶，其中熔融物包含至少70重量％程度的式(I)的异蒲勒醇。
2.根据权利要求1的方法，通过从包含式(II)的正-异蒲勒醇和可能的另外异蒲勒醇非对映异构体的熔融物中结晶来制备对映异构和/或非对映异构富集的式(II)的正-异蒲勒醇：
其中熔融物包含至少70重量％程度的式(II)的正-异蒲勒醇。
3.根据权利要求1的方法，其中在-20℃至15℃的温度范围内进行从熔融物中结晶。
4.根据权利要求2的方法，其中在-20℃至15℃的温度范围内进行从熔融物中结晶。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中以静态或动态方式进行结晶。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中在没有晶种的存在下进行从熔融物中结晶。
7.根据权利要求2或4的方法，其中使用具有至少75％ee对映异构过量的正-异蒲勒醇。
8.根据权利要求1至4中任一项的方法，制备具有至少95％化学纯度的异蒲勒醇。
9.根据权利要求2或4的方法，制备具有至少85％ee对映异构过量的正-异蒲勒醇。
10.根据权利要求2或4的方法，制备对映异构富集的L-(-)-正-异蒲勒醇。
11.制备薄荷醇的方法，该方法包括以下步骤：
a)根据权利要求2和4至10中任一项通过从包含式(II)的正-异蒲勒醇和可能的另外异蒲勒醇非对映异构体的熔融物中结晶来制备对映异构和/或非对映异构富集的式(II)的正-异蒲勒醇，以及
b)将步骤a)中获得的对映异构和/或非对映异构富集的正-异蒲勒醇氢化。
12.根据权利要求11的方法，制备L-(-)-薄荷醇，该方法包括将包含L-(-)-正-异蒲勒醇的熔融物结晶。
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