CN102002036B - 一种法舒地尔的精制方法 - Google Patents
一种法舒地尔的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102002036B CN102002036B CN 200910184597 CN200910184597A CN102002036B CN 102002036 B CN102002036 B CN 102002036B CN 200910184597 CN200910184597 CN 200910184597 CN 200910184597 A CN200910184597 A CN 200910184597A CN 102002036 B CN102002036 B CN 102002036B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fasudil
- purification
- ethyl acetate
- temperature
- normal hexane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000007670 refining Methods 0.000 title abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 17
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种法舒地尔粗品的精制方法。使用乙酸乙酯和正己烷来重结晶，可以用来除去法舒地尔粗品一些极性小的杂质，获得产品中小极性杂质的含量都小于0.05％，完全达到标准的要求。本发明与传统柱层析的方法相比，具有操作简单，生产成本低，成品纯度高的特点。可用于法舒地尔粗品工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及法舒地尔粗品的精制工艺，特别涉及除去法舒地尔中极性小的杂质。
背景技术
法舒地尔(六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4-二氮杂卓，分子结构如下)是一种Rho-激酶抑制剂，具有强大的扩血管作用和保
护缺血脑组织的作用。目前的合成工艺得到的粗品中含有一些氨类的极性小的杂质，很难除尽。传统的工艺中杂质的除去都是通过柱层析的方式实现的，只是所用到的洗脱剂不同。如US 5942505报道将合成出的粗品用含甲醇体积分数为5％的氯仿的混合液作为洗脱剂；CN101092413A报道将合成出的粗品用甲醇和氯仿(1∶5，V/V)作为洗脱剂；CE′DRIC LOGE et al.(Journal of Enzyme Inhibition andMedicinal Chemistry，2003Vol.18(2)，pp.127-138)所述将合成的粗品用甲醇与二氯甲烷混合液作洗脱剂梯度洗脱；这些方法都可以将粗品纯化，但是成本太高，所用试剂毒性比较大，不利于工业化大生产，而且收率仅为40％～80％，比较低，用到的洗脱剂的溶剂残留严重影响药品的质量。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种新的法舒地尔粗品的精制方法，利用极性大的溶剂将粗品溶解后，再加入一些低极性的溶剂使产品法舒地尔从溶液中析出来，杂质留存在溶液里，达到很好的精制效果。
本发明用乙酸乙酯与正己烷重结晶的方法，毒性小，成本低，不仅有利于工业化大生产，而且收率也能达到80％以上。
本发明的技术方案，法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a.将法舒地尔粗品加入乙酸乙酯中，加热，搅拌，充分溶解，趁热滤去未溶物，得滤液A；
b.加热搅拌滤液A，量取正己烷滴加至其中，得溶液B；
c.溶液B搅拌，自然降温，转入低温，冷冻过夜有固体析出，过滤，滤饼干燥。
上述的法舒地尔粗品精制方法中，步骤a中，制得A液的质量浓度为5～30％。
上述的法舒地尔粗品精制方法中，步骤a中，加热的温度为30～80℃；步骤b中，加热的温度为30～80℃。
上述的法舒地尔粗品精制方法中，步骤b中，向A液中加入的正己烷的量是步骤a中所加的乙酸乙酯的0.1～5倍。
上述的法舒地尔粗品精制方法中，步骤c中，转入冰箱冷冻过夜的温度为-20～20℃。
其中优化方案如下：
a.将法舒地尔粗品加入乙酸乙酯中，加热温度为30～80℃，搅拌，充分溶解，趁热滤去未溶物，得滤液A，质量浓度为5～30％；
b.加热滤液A至30～80℃，搅拌，乙酸乙酯0.5～2倍量的正己烷滴加至其中，得溶液B；
c.溶液B搅拌，自然降温，转入低温，冷冻至-20～0℃后，过夜有固析出，过滤，滤饼干燥。
其中最优化方案为：
a.将法舒地尔粗品加入乙酸乙酯中，加热温度为55℃，搅拌，充分溶解，趁热滤去未溶物，得滤液A，质量浓度为10％；
b.加热滤液A至55℃，搅拌，乙酸乙酯等量的正己烷滴加至其中，得溶液B
c.溶液B搅拌，自然降温，转入低温，冷冻至-10℃后，过夜有固体析出，过滤，滤饼干燥。
与现有的技术相比较，本发明使用乙酸乙酯与正己烷重结晶的方法除去合成过程中产生的一些低极性的杂质，获得了很好的精制效果。根据HPLC图谱显示，成品的法舒地尔中几乎没有极性小的杂质，完全达到标准要求。本发明具有操作简单，生产成本低，成品纯度高的特点。可用于法舒地尔粗品精加工的工业化生产。
具体实施方式：
用合成含量约为90％的法舒地尔粗品，经过精制后，得到的产品的纯度达到99.0％以上，单个杂质的含量都小于0.05％，完全达到药品标准的要求。对本发明的上述内容作进一步的详细说明。
实施例1法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，30℃条件下加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为5％，趁热过滤，得滤液A1；
b、A1加热至30℃，搅拌，滴加上述乙酸乙酯体积1.5倍的正己烷，搅拌，得B1；
c、将B1自然冷却至室温，然后转入0℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.4％的法舒地尔成品440g，收率为88％。
实施例2法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，30℃条件下加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为25％，趁热过滤，得滤液A2；
b、A2加热至30℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积1倍的正己烷，搅拌，得B2；
c、将B2，自然冷却至室温，然后转入-20℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.5％的法舒地尔成品460g，收率为92％。
实例3法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，70℃条件下加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为25％，趁热过滤，得滤液A3；
b、A3加热至70℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积0.5倍的正己烷，搅拌，得B3；
c、将B3，自然冷却至室温，然后转入0℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.6％的法舒地尔成品425g，收率为85％。
实例4法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，70℃条件下加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为5％，趁热过滤，得滤液A4；
b、A4加热至70℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积1倍的正己烷，搅拌，得B4；
c、将B4，自然冷却至室温，然后转入-10℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.7％的法舒地尔成品450g。收率为90％。
实例5法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，55℃条件下加加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为25％，趁热过滤，得滤液A5；
b、A5加热至55℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积0.5倍的正己烷，搅拌，得B5；
c、将B5，自然冷却至室温，然后转入0℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.8％的法舒地尔成品420g，收率84％。
实例6法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，55℃条件下加加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为5％，趁热过滤，得滤液A6；
b、A6加热至55℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积1.5倍的正己烷，搅拌，得B6；
c、将B6，自然冷却至室温，然后转入-20℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.7％的法舒地尔成品455g，收率为91％。
实例7法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，30℃条件下加加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为10％，趁热过滤，得滤液A7；
b、A7加热至30℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积1倍的正己烷，搅拌，得B7；
c、将B7，自然冷却至室温，然后转入-10℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.9％的法舒地尔成品440g，收率为88％。
实例8法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，70℃条件下加加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为10％，趁热过滤，得滤液A8；
b、A8加热至70℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积1倍的正己烷，搅拌，得B8；
c、将B8，自然冷至却室温，然后转入-10℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.7％的法舒地尔成品455g，收率为91％。
实例9法舒地尔的精制方法，按以下步骤进行：
a、法舒地尔粗品500g，55℃条件下加加入乙酸乙酯中，充分搅拌使其溶解，质量浓度为10％，趁热过滤，得滤液A9；
b、A9加热至55℃，搅拌，滴加上述所加乙酸乙酯体积1倍的正己烷，搅拌，得B9；
c、将B9，自然冷却至室温，然后转入-10℃冰箱冷冻过夜，过滤得固体，真空干燥，得到纯度为99.9％的法舒地尔成品460g，收率为92％。
Claims (10)
1.一种法舒地尔粗品的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：
a.将法舒地尔粗品加入乙酸乙酯中，加热，搅拌，充分溶解，趁热滤去未溶物，得滤液A；
b.加热搅拌滤液A，量取正己烷滴加至其中，得溶液B；
c.溶液B搅拌条件下自然冷却至室温后，转入-20～20℃低温冷冻过夜有固体析出，过滤，滤饼干燥。
2.根据权利要求1所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤a中，所得A液中法舒地尔质量浓度为5～30％。
3.根据权利要求2所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤a中，所得A液中法舒地尔的质量浓度为10％。
4.根据权利要求1所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤a中，加热的温度为30～80℃；步骤b中，加热的温度为30～80℃。
5.根据权利要求4所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤a中，加热的温度为55℃；步骤b中，加热的温度为55℃。
6.根据权利要求1所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤b中，向A液中加入的正己烷的量是乙酸乙酯的0.1～5倍。
7.根据权利要求6所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，向A液中加入的正己烷的量是乙酸乙酯的0.5～2倍。
8.根据权利要求7所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，向A液中加入的正己烷的量与乙酸乙酯相当。
9.根据权利要求1所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤c中，溶液B转入低温冷冻过夜的温度为-20～20℃。
10.根据权利要求9所述的法舒地尔的精制方法，其特征在于，步骤c中，溶液B转入低温冷冻过夜的温度为-10℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910184597 CN102002036B (zh) | 2009-08-31 | 2009-08-31 | 一种法舒地尔的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200910184597 CN102002036B (zh) | 2009-08-31 | 2009-08-31 | 一种法舒地尔的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102002036A CN102002036A (zh) | 2011-04-06 |
| CN102002036B true CN102002036B (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=43809769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200910184597 Active CN102002036B (zh) | 2009-08-31 | 2009-08-31 | 一种法舒地尔的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102002036B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103509002B (zh) * | 2012-06-20 | 2015-05-13 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942505A (en) * | 1995-07-03 | 1999-08-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hydrates |
| CN101092413A (zh) * | 2006-06-23 | 2007-12-26 | 黄振华 | 法舒地尔的药用盐的水合物 |
-
2009
- 2009-08-31 CN CN 200910184597 patent/CN102002036B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942505A (en) * | 1995-07-03 | 1999-08-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hydrates |
| CN101092413A (zh) * | 2006-06-23 | 2007-12-26 | 黄振华 | 法舒地尔的药用盐的水合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102002036A (zh) | 2011-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101830852B (zh) | 一种新路线的依达拉奉化合物 | |
| JP5085546B2 (ja) | 濃縮イソプレゴールの調製方法 | |
| WO2006092617A1 (en) | Crystallisation and purification of glycopyrronium bromide | |
| CN105061328A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
| CN110372610A (zh) | 一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法 | |
| CN102351847B (zh) | 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法 | |
| CN102002036B (zh) | 一种法舒地尔的精制方法 | |
| CN102584626B (zh) | 一种乙氧基亚甲基丙二腈的合成方法 | |
| CN113710655B (zh) | 氟哌啶醇的纯化方法 | |
| EP2236510B1 (en) | Process for isolation of a mixture of rrrs and sssr configurations of nebivolol intermediates | |
| CN102603627A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN107033114B (zh) | 一种二氢杨梅素的分离纯化方法 | |
| CN102219816A (zh) | 一种罗红霉素的纯化方法 | |
| CN101735220A (zh) | 一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法 | |
| CN102702203B (zh) | 一种美罗培南的精制方法 | |
| CN107903241A (zh) | 硫酸乙烯酯的提纯方法 | |
| CN102503853A (zh) | 一种二苯甲酮腙的合成方法 | |
| CN1803773A (zh) | 氟尼辛葡甲胺的合成提取精制方法 | |
| CN105439892B (zh) | 一种赖诺普利氢化物的精制方法 | |
| CN109608398A (zh) | 一种依达拉奉的制备方法 | |
| CN101891745B (zh) | 亚胺培南一水合物晶体的制备方法 | |
| CN104557857A (zh) | 一种泊利度胺的纯化方法 | |
| CN107382882A (zh) | 一种氯法齐明的精制方法 | |
| CN110294739A (zh) | 一种氯虫苯甲酰胺的纯化方法 | |
| CN102993145B (zh) | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU CAREFREE MEDICINE CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: QIN YINLIN Effective date: 20131126 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131126 Address after: 210016 Jiangsu Province, Nanjing city Zhongshan Road No. 323, 2 (former banshanyuan No. 12 Building 1 layer 1) Patentee after: JIANGSU CAREPHAR PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 210016 Jiangsu Province, Nanjing city Zhongshan Road No. 323, 2 (former banshanyuan No. 12 Building 1 layer 1) Patentee before: Qin Yinlin |