HUT68710A - Process for preparing benzoxazepine and benzothiazepine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya uj, szubsztituált benzotiazepin- és benzoxazepin-származékok, a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá eljárás a fenti vegvületek alkalmazására központi idegrendszeri betegségek, továbbá emésztőrendszeri betegségek kezelésére. A találmány szerinti aktív vegyületek kolecisztokinin (CCK) receptor antagonista hatással rendelkeznek .

A kolecisztokinin (CCK) egy 33 aminosavból álló peptid, amelyet 1971-ben fedeztek fel, és írtak le /lásd: See Mutt és munkatársai, Biochem. J. , 125, 57 (1971)/. A peptid biológiai hatását úgy fejti ki, hogy két tipusu receptorhoz, a CCK-A, valamint a CCK-B receptorokhoz kötődik. A CCK-A receptor elsődlegesen az epehólyagban és a hasnyálmirigyben található, és szabályozza a CCK-indukált enzim szekréciót, továbbá étkezés során az epehólyag összehúzódását. A CCK-B receptor a gyomorban található, ahol szerepet játszik a sav kiválasztásában, továbbá az agyban található, ahol szerepet játszik a fájdalom és a szorongás válasz kialakulásában.

Számos hatásos és szelektív, nem-peptid tipusu, a két fenti receptorral szemben antagonista hatású anyag ismert /lásd: See M. G. Bock, Drugs of the Future, .16(7) , 631 - 640. (1991) és

R. M. Freidinger, Med. Rés. Rév., 9, 271 - 290. (1989)/. A Merek benzodiazepin L-364,718 terméke szelektív CCK-A antagonista, és selyemmajmokon kimutatták, hogy fájdalomcsillapító hatással rendelkezik /lásd· O'Neil¹ és munkatársai, Brain Rés., 5 34,

287 - 290. (1990)/. A Parke-Davis CI-988 termék szelektív CCK-B antagonista, és patkányokon kimutatták, hogy megfordítja a pentagasztrin indukált szorongásos érzést /lásd: See Singh és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. , US., .88, 1130 - 1133. (1991)/. A

825,677 számú, 1992. január 27-én benyújtott amerikai szabadalmi bejelentésben leírtak szubsztituált hexahidro-azepinon-vegyületeket és tetrahidro-benzazepinon-vegyületeket, amelyek szelektív CCK-B receptor antagonista hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport,

R¹ jelentése CH₂C(O)OR³ általános képletű csoport,

CH2C(O)NR⁴R⁵ általános képletű csoport, vagy CH₂C(O)R⁶ általános képletű csoport,

R² jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst, előnyösen egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-cso port, halogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, tetrazolilcsoport, SO3H csoport, SO₂NH₂ csoport, SO₂NH(l-6 szénatomos alkil-amino)-csoport, SO₂N-di(l-6 szénatomos alkil-amino)-csoport, és a (XXI) képletü csoport, és r5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-adamantil-csoport és 2-adamantil-csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, r6 jelentése 4 szénatomot és 1 nitrogénatomot tartalmazó öt-tagu, telitett heterociklusos-gyürü, ahol a nitrogénatom a kapcsolódási pont, és 1 szénatom kívánt esetben egy oxigénatommal vagy nitrogénatommal helyettesített lehet, továbbá egy vagy több fenti szénatom kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, és igy a gyűrű egy vagy több szubsztituenssel rendelkezhet, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrilcsoport és 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, r8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenilcsoport vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport.

Az csoportok például lehetnek a (XXII) képletü csoport, a (XXIII) képletü csoport, a (XXIV) képletü csoport, a (XXV) képletü csoport, a (XXVI) képletü csoport, a (XXVII) képletü csoport, a (XXVIII) képletü csoport és a (XXIX) általános képletü csoport, ahol Z jelentése nitrogénatom vagy CH- csoport, és

R¹⁰, R¹¹, R¹² és R¹³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.

A találmány tárgya továbbá az (I) és (II) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói. A fent leirt találmány szerinti bázikus vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói előállításában alkalmazható savak lehetnek nem-toxikus, savaddiciós sókat képző savak, azaz olyan sókat képző savak, amely sókban az anion gyógyszerészetileg elfogadható, mint például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát és hidrogén-foszfát, acetát, laktát, citrát, hidrogén-citrát, tartarát, bitartarát, szukcinát, maleát, fumarát, glükonát, szacharát, benzoát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzolszulfonát, p-toluol-szulfonát és pamoát (azaz 1,1·-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát) ionok.

A leírásban az alkilcsoport elnevezés alatt - hacsak másképp nem jelöljük - telitett, egy vegyértékű szénhidrogén csoportokat értünk, amelyek egyenes, elágazó vagy ciklusos, illetve a fentiek kombinációjából álló szénláncuak lehetnek.

a lőixcisbcifl a. 'hcu-ogénatom' elnevezés alatt - Hacsak másképp nem jelöljük - klór-, bróm-, fluor- és jódatomot értünk.

A találmány szerinti előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

X jelentése oxigénatom.

Á találmány szerinti (I) általános képletű előnyös vegyületek továbbá azok, ahol

R¹ jelentése CI^CÍOJR^ általános képletű csoport, és jelentése a (XXX) képletű csoport.

Előnyös, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek továbbá, amelyek abszolút sztereokémiája a (XXXI) általános képletben leirt, ahol

R² jelentése a fenti.

A Cahn-Ingold-Prelog szabály alkalmazása szerint előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

X jelentése kénatom, azok a vegyületek, amelyekben az oxo-szubsztituenssel szomszédos szénatom S konfigurációjú, továbbá előnyös, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

X jelentése oxigénatom, azok a vegyületek, amelyekben az oxo-szubsztituenssel szomszédos szénatom R konfigurációjú.

Előnyös, találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:

3(S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin,

3(S) -1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-4,4-tetrametilén-piperidin,

3(S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin, 7(R)-1-(/2-(3,3,5,5 -tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-ilJ-3-m-klór-fenil-karbamid,

7(R)-1-(/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-m-tolil-karbamid,

7(R)-(3-dimetil-amino-fenil)-3-{8-oxo-9-/2-oxo-3 ,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il} -etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il-karbamid,

7(R) -1-(9-/2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/- 3 -fluor-8-OXO-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-m-tolil-karbamid, (R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-3-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-m-tolil-karbamid,

6(S) ,7(R) -1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il) -2-oxo8

-etil/-6-inetil-8-οχο-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-m-tőül-karbamid, (S) , ί (R) -1- (3-dimetil-ainino-'Fprii 1 ) -3- (K-meti ? -8-oxo-/Q-/2-oxo-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid,

6(S),7(R)-1-(3-dimetil-amino-fenil)-3-{6-metil-8-oxo-/9-/2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-etil/-6,7,8,9-tetrahidro- 5 -oxa- 9- aza-benzocikloheptén- 7 -il} -karbamid, (S) ,7(R)-1-(9-/2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-6-metil-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il·}-3-m-klór-fenil-karbamid, (S),7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-6-metil-8-oxo~6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}- 3-m-klór-fenil-karbamid,

6(S),7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-m-tolil-karbamid, és

3(S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-klór-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid.

Más, (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek az alábbiak:

(S)-1-(9-/2-(3,3-dimetil-4-oxo-piperidin-l-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxo-9-azabicikloheptén-7-il/-3-m-

-tolil-karbamid,

7(S)-1-(9-/2-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxo-9-azabicikloheptén-7-il/-3-m-tolil-karbamid, (R,S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-pentametilén-piperidin, (R,S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-2-metil-piperidin, (R,S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-4,4-tetrametilén-piperidin,

3(S)-2-/4-oxo-3-(3-m-tolil-ureido)-3,4-dihidro-2H-benzo/b/-/l,4/-tiazepin-5-il/-N-tiokromán-4-il-acetamid,

7(S)-1-(9-/2-(3,5-dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxo-9-azabenzocikloheptén-7-il/-3-m-tolil-karbamid,

7(R)-1-(9-/2-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il/-3-m-metoxi-fenil-karbamid,

7(R)-1-(9-/2-(7-azaspiro/4.5/dec-7-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il/-3-m-metoxi-fenil-karbamid,

7(R)-1-(9-/2-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il/-3-m-etil-fenil-karbamid,

7(R)-1-3-(klór-fenil)-3-{8-oxo-9-/2-oxo-(3,3,5,5-tetrametil-4-oxo-piperidin-l-il-etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-8-azabenzociklohepten-7-il/-karbamid, (S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-klór-fenil-amino)-karbonil/-amino/-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin, (R,S)-3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1, 1-dimetil-etil-észter, (R,S)-3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1, 1-dimetil-etil-észtér-1,1-dioxid, (R,S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3 , 3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid és (S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid.

A találmány tárgya továbbá a (XIX) általános képletű vegyületek és a (XX) általános képletű vegyületek, ahol a képletekben

X, R.1, R², R⁷ , r8 és R⁹ jelentése a fenti.

Ezek a vegyületek alkalmas közbenső termékek az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában.

Előnyös, (XIX) általános képletű vegyületek és (XX) általános képletű vegyületek azok, amelyekben

R¹, R², R⁷, R⁸ és R⁹ szubsztituensek jelentése az előnyös (I) általános képletű vegyületekre fent megadott, továbbá azok, amelyek az (I) általános képletű vegyületre megadott, előnyös sztereokémiával rendelkeznek.

A (XIX) általános képletű vegyületek például:

(S)-N-(3-metil-fenil)-N'-(2,3,4,5 -tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid, (S)-N-(3-metoxi-fenil)-N'-(2,3,4,5 -tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid,

3(S)-N-(3-klór-fenil)-N'-(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid,

7(R)-1-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)- 3-m-tolil-karbamid,

7(R)-1-(3-metoxi-fenil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid,

7(R)-1-(3-klór-fenil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-

- 9 -azabenzocikloheptén-7 -il)-karbamid, (R) -1- (3-dimet.il-amino-fenil) -3 - (8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-

- 5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid,

7(R)-1-(3-fluor-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)- 3-m-tolil-karbamid,

7(R)-1-(3-klór-fenil)-3-(3-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid,

7(R)-1-(3-dimetil-amino-fenil)-3-(3-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid,

6(S),7(R)-1-(6-metil-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)- 3-m-tolil-karbamid,

6(S),7(R)-1-(3-klór-fenil)-3-(6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid, (S),7(R)-1-(3-dimetil-amino-fenil)-3-(6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid,

6(S),7(R)-1-(3-fluor-metil)- 8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-3-m-tolil-karbamid,

6(S) ,7(R)-1-(3-klór-fenil)-3-(3 -fluor-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid, és (S),7(R)-1-(3-dimetil-amino-fenil)-3-(3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid.

A (XX) általános képletű vegyületek például az alábbiak:

(P.) -am.ino- ? -/2-oxo -2- ( 3 , 3-dimetil-piperidin-1 -il) -etil/-β,7 -dihidro-9H-5oxa-9-aza-benzocikloheptén-8-on,

3(S)-amino-5-/2-oxo-2-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-etil/-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-4-on,

7(R)-amino-8-/2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-l-il)-etil/- 6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-8-on,

6(S),7(R)-6-metil-7-amino-8-/2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-etil/- 6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-8 -on, '

7(R)- 3 -fluor-7-amino-8-/2-ΟΧΟ-2-(3,3,5,5 -tetrametil-piperidin-1-il)-etil/-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-8-on, és 6(S),7(R)-3-fluor-6-metil-7-amino-8-/2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-l-il) -etil/-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén- 8- on.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas fájdalom, gasztrointesztinális rendellenességek, mint például gyomorfekély és vastagbélgyulladás, valamint központi idegrendszeri betegségek, mint például szorongás és pánikbetegség kezelésére vagy megelőzésére emlősökben, melynek során a betegség megelőzésére vagy kezelésére hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, továbbá valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá eljárás fájdalom, gasztro-

intesztinális betegségek, mint például gyomorfekély és vastag-

iu__i_3.d.cLo, továboá közponcx xCiüC|r£huSZcr± bctcySc'jbk., mint

például szorongás és pánikbetegség kezelésére vagy megelőzésére emlősökben - az embert is beleértve -, melynek során az emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója az ilyen betegség megelőzésében vagy kezelésében hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas emlősökben - az embert is beleértve - kolecisztokinin hatásának antagonista megakadályozására, melynek során az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója kolecisztokinin antagonista hatásos mennyiségét és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben - az embert is beleértve - kolecisztokinin hatásának antagonista megakadályozására, melynek során az emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója kolecisztokinin antagonista hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas emlősökben - az embert is beleértve - kolecisztokinin médiáit betegségek kezelésére vagy megelőzésére, melynek során az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos kolecisztokinin antagonista mennyiségét tar

- 15 talmazza, továbbá valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben tz embert is beleértve - kolecisztokinin médiáit betegség kezelésére vagy megelőzésére, melynek során a fenti emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója kolecisztokinin antagonista hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas fájdalom, gasztrointesztinális rendellenességek, mint például gyomorfekély és vastagbélgyulladás, valamint központi idegrendszeri betegségek, mint például szorongás és pánikbetegség kezelésére vagy megelőzésére emlősökben az embert is beleértve -, melynek során az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza, amely a kolecisztokinin hatásával szemben a receptorokon antagonista hatást fejt ki, és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá eljárás fájdalom, gasztrointesztinális betegségek, mint például gyomorfekély és vastagbélgyulladás, továbbá központi idegrendszeri betegségek, mint például szorongás és pánikbetegség kezelésére vagy megelőzésére emlősökben - az embert is beleértve -, melynek során az emlősnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk, amely a koleciszto-

· · kinin hatásával szemben antagonista hatást fejt ki a receptor helyeken.

Az (i) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű vegyületek királis atomokkal rendelkeznek; ennélfogva különféle diasztereomer és enantiomer formákban léteznek. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi optikaiés sztereoizomer, az (I) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű vegyületek körében, továbbá ezek keverékei.

Az (I) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű vegyületek körébe továbbá beleértjük a fent leirt vegyületekkel azonos anyagokat, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot vagy szénatomot izotópokkal helyettesítettünk. Ezek a vegyületek kutatási és diagnosztikai célra metabolizmus, farmakokinetikus vizsgálatban, illetve kötési próbákban alkalmazhatók .

A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek a reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal állíthatók elő. Hacsak másképp nem jelezzük, a reakcióvázlatokban, valamint a leírásban R¹, R², R², R⁴, R⁵, R^ és X jelentése az általános képletekben a fent megadott.

Az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk az (I) általános képletű, gyógyszerészetileg aktív vegyületek, továbbá a (XIX) általános képletű közbenső termékek és (XX) általános képletű közbenső termékek előállítási eljárását a (VII) általános képletű kiindulási anyagokból. Az 1. reakcióvázlatban leirt eljárás során a (VII) általános képletű vegyületekben az oxo-szubsztituenssaL szomszédos szénatom sztereokémiái konfigurációját megőrizzük, ennélfogva ez az eljárás alkalmazható bármely (I) általános képletű racém vegyület vagy sztereoizomer előállítására, amenynyiben megfelelő, ugyanilyen konfigurációval rendelkező kiindulási anyagot alkalmazunk.

Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a kiindulási anyagba bevezetjük az R² csoportot tartalmazó oldalláncot, majd bevezetjük az R¹ szubsztituenst; vagy más eljárás szerint, ezt a két lépést fordított sorrendben hajtjuk végre. Amennyiben első lépésben az R² általános képletű csoportot tartalmazó oldalláncot vezetjük be, a vegyületeket az alábbi eljárás szerint állítjuk elő.

A (VII) általános képletű vegyületet egy R²NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk. A reakciót általában körülbelül -78°C - 50°C közötti, előnyösen körülbelül 0°C hőmérsékleten aprotikus oldószerben, mint például diklór-metánban, etil-acetátban, kloroformban vagy éterben, előnyösen diklór-metánban hajtjuk végre. A reakcióban a (XIX) általános képletű vegyületet nyerjük. Ezt követően a (XIX) általános képletű vegyületet erős bázis jelenlétében R^I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és igy (I) általános képletű kívánt

vegyületet nyerünk, ahol jelentése oxigénatom vagy kénatom.

Ezt a reakciót általában körülbelül -78 - 0°C közötti, előnyösen körülbelül -78°C hőmérsékleten hajtjuk végre vízmentes, aprotikus oldószerben, amely lehet például dimetil-formamid (DMF), tetrahidrofurán (THF), éter vagy dimetil-szulfoxid (DMSO), előnyösen THF. Előnyösen az R^I általános képletű reaktánst a reakcióelegyhez körülbelül -78°C hőmérsékleten adagoljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten körülbelül 2 órán át keverjük. A reakcióban alkalmazható erős bázis például a nátrium-hidrid, kálium-hidrid, litium-bisz(trimetil-szilil)-amid és litium-diizopropil-amid. Előnyösen alkalmazható a litium-bisz(trimetil-szilil)-amid.

Mint fent leírtuk, a két reakciólépést fordított sorrendben is végrehajthatjuk. Az 1. reakcióvázlatnak megfelelően, a fordított reakció-sorrend a (VII) - (XX) -* (I) sorrendet jelenti .

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol jelentése kénatom, átalakíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, ahol jelentése szulfoxidcsoport, úgy, hogy ezeket a vegyületeket nátrium-perjodáttal vagy meta

-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. Amennyiben nátrium-perjodá19 tót alkalmazunk, a reakciót általában viz/alkohol oldószerben hajtjuk végre; amennyiben meta-klór-perbenzoesavat alkalmazunk, a reakciót általában diklór-metánban vagy perecetsavban végezzük. A reakció hőmérséklete körülbelül szobahőmérséklet - körülbelül 100°C közötti lehet. Előnyösen az elegyhez a reaktánst hozzáadagoljuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 60°C hőmérsékletre melegítjük, körülbelül 5 órán át.

Az (I) általános képletű vegyületek, ahol

X jelentése kénatom, átalakíthatok a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, ahol

X jelentése szulfoncsoport, úgy, hogy ezeket a kiindulási anyagokat hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk. A reakciót általában megfelelő oldószerben, körülbelül -50°C - 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen annyi 30 %-os, vizes hidrogén-peroxidot adagolunk ecetsavhoz, hogy a reakcióelegy 1 ekvivalens (I) általános képletű vegyületre számítva 1 ekvivalens hidrogén-peroxidot tartalmazzon, majd az elegyet körülbelül 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióban alkalmazható más, alkalmas oldószerek például a metán-szulfonsav és a hangyasav.

A 2. reakcióvázlaton bemutatjuk a (VII) általános képletű kiindulási anyag racém keverék előállítási eljárását. Ezt az eljárást továbbá bemutatjuk az 1. példában, amelyben olyan (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol

jelentése kénatom.

A (VII) általános képletü vegyületeket, ahol jelentése oxxgeiiauOid, analóg eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a (XXXII) általános képletü vegyületet, ahol jelentése kénatom, amely vegyület a 2. reakcióvázlatban szerepel, és az 1B. példában leirt, helyettesítjük a megfelelő reaktánssal, amelyben jelentése oxigénatom.

A 3. reakcióvázlatban bemutatjuk az eljárást, amely alkalmas a (VII) általános képletü kiindulási anyagok R és S enantiomerjei előállítására, ahol jelentése kénatom.

Ezeket a vegyületeket a 3. reakcióvázlatban (VII-A) általános képlettel jelöljük. (A vegyületek királis centrumát a (VII-A) képletben csillaggal jelöljük. Ugyancsak csillaggal jelöljük ugyanezt a királis szénatomot a szintézis közbenső termékeiben, amelyekből a (VII-A) általános képletü vegyületeket előállítjuk.) A leírás 2. példájában leírjuk a 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárással az S enantiomer előállítását. Az R enantiomert az S enantiomerhez hasonló eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy az S enantiomert a (IX) általános képletü vegyület esetében a 3. reakcióvázlatban, illetve a 3A. példában (azaz a B-ciszteint) helyettesítjük a megfelelő R enantiomerrel (azaz L-cisztein nel) .

A 4. reakcióvázlatban bemuztatjuk az eljárást, amely alkalmas a (VII) általános képletű vegyületek R és S enantiomerjeíripk előállítására., ahol X jelentése oxigénatom.

Ezeket a vegyületeket a 4. reakcióvázlatban (VII-B) általános képlettel jelöljük. (A (VII-B) általános képletű vegyületekben a királis centrumot csillaggal jelöljük. Ugyancsak csillaggal jelöljük ugyanezen királis szénatomot a szintézis közbenső termékeiben, amelyekből a (VII-B) általános képletű vegyületeket előállítjuk.) A leírás 105. példájában közöljük az R enantiomer 4. reakcióvázlat szerinti eljárással történő előállítását.

Az S enantiomert hasonló módon állíthatjuk elő úgy, hogy az R enantiomert a (XV) általános képlet esetében a 4. reakcióvázlatban, illetve a 105A. példában (azaz az N-tercier-butoxi-karbonil-D-szerint) helyettesítjük az S enantiomerrel (azaz az N-tercier-butoxi-karbonil-L-szerinnel). A (VII) általános képletű vegyületek racém keverékeit analóg eljárással állíthatjuk elő a 4. reakcióvázlat szerint, amennyiben a (XV) általános képletű kiindulási anyag racemát formáját alkalmazzuk.

Amennyiben az általános képletben R⁷ és R® jelentése egyaránt hidrogénatom, a (XV) általános képletű vegyület a D-szerin, L-szerin vagy a racém aminosav-keverék N-tercier-butoxi-karbonil-származéka (BOC-származék). Egyéb R⁷ és R® változatok állíthatók elő úgy, hogy a D- és L-treonin a D- és L-allo treonin és a D- és L-2-amino-3-metil-3-hidroxi-butánsav BOC-származékait, illetve a megfelelő vegyületek racemátjait alkalmazzuK. a u- és L-creonin, valamint a D- es L-szerin kereskedelemben kapható vegyületek. A D-allotreonin és L-allotreonin előállítható az alábbi szakirodalomban leirt eljárással: Pons és munkatársai, Tetrahedron Letters, 3.1, 5023. (1990). A D- és

L-2-amino-3-metil-3-hidroxi-butánsav előállítható az alábbi eljárással: Bélákon és munkatársai, J.A.C.S., 107, 4252. (1985).

A fenti aminosavak BOC-származékai előállíthatok az alábbi eljárással: Keller és munkatársai, Organic Synthesis, 63, 160.

(1984). Valamennyi fent megadott idézetet referenciaként adunk meg.

Az (I) általános képletű, a (XIX) általános képletű és (XX) általános képletű, egyéb vegyületek előállítását, amelyet a további példákban részletesen nem írunk le, végrehajthatjuk a szokásos reakciók alkalmazásával, amelyek a szakember számára ismertek.

Az 1-3. reakcióvázlatban fent leirt reakciókban alkalmazott nyomás - hacsak másképp nem jelöljük - nem kritikus befolyású. Körülbelül 50654 (0,5 atm) - körülbelül 506540 Pa (5 atm) közötti nyomás általában elfogadható, és előnyösen alkalmazható az egyszerűség kedvéért a közönséges atmoszférikus nyomás: 101308 Pa (1 atm).

A találmány szerinti aktív (I) általános képletű vegyületek, amelyek bázikus jellegűek, alkalmasak széleskörű sók képzésére különféle szervetlen és szprves salakkal. Ugyan követelmény, hogy az ilyen sók gyógyszerészetileg elfogadhatók legyenek, amennyiben állatoknak adagoljuk azokat, gyakran kívánatos az egyszerű gyakorlat érdekében, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből első lépésként gyógyszerészetileg 'nem elfogadható só formában izoláljuk, majd ezt a sót szabad bázis vegyületté visszaalakítsuk valamely alkálikus reagens segítségével, és ezt követően az igy kapott szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítsuk. A találmány szerinti aktív bázikus vegyületek savaddiciós sóit könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a bázikus vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű választott ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk valamely vizes oldószer-közegben vagy alkalmas, szerves oldószerben, amely lehet például metanol vagy etanol. Az oldószer óvatos elpárologtatásával a kívánt, szilárd só könnyen kinyerhető.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmas CCK receptor antagonista anyagok, azaz ezek képesek a CCK hatásának receptorain történő antagonista megakadályozására emlősökben; ennélfogva alkalmasak terápiás szerként való felhasználásra, amely szert a fent említett betegségek kezelésére, illetve rendellenességek kezelésére alkalmazhatunk emlősökben.

A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sói adagolhatok orális, parenterális és helyi utón. Általában a találmány szerinti vegyületek kívánatosán körülbelül 5,0 mg - körülbelül 1500 mg/nap dózisban adagolandók; azonban ez a dózis változtatható a kezelt egyed tömének és állapotának, illetve az adagolás választott utjának függvényében. Legelőnyösebben körülbelül 0,07 mg - körülbelül 21 mg/kg testtömeg/nap dózist alkalmazunk. Ezen dózison belül változtatás lehetséges a kezelt állat fajtájának függvényében, illetve az egyedi válaszfüggvény figyelembevételével, továbbá a választott gyógyszerkészítmény forma és az adagolás időtartama illetve intervallumai függvényében. Egyes esetekben a megadott határérték alatti dózisok lehetnek különösen előnyösek, más esetben pedig a maximális dózishatár feletti dózisokat is alkalmazhatunk anélkül, hogy bármely káros mellékhatást tapasztalnánk, azzal a feltétellel, hogy ez a nagyobb dózis több kisebb dózisra osztott az egy napon történő adagolás során.

A találmány szerinti aktív vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higitóanyagokkal együtt. Az adagolás történhet a fent megadott három ut bármelyikének alkalmazásával. Az adagolás történhet továbbá egyszeres vagy többszörös dózisformában. Részletesebben, a találmány szerinti uj terápiás szerek különféle dózisformában adagolhatok, ezek kombinálhatok különféle, gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyagokkal, és adagolhatok tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kemény cukor, por, spray, krém, kenet, kúp, gél, zselé, kenőcs, lemosószer, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixir, szirup és hasonló formában. A hordozóanyagok lehetnek például szilárd hígító- vagy töltőanyagok, steril-vizes közegek és különféle nem-toxikus, szerves oldószerek, stb. Ezen túlmenően az orális adagolásu gyógyszerkészítmények megfelelő módon édesithetők és/vagy izesithetők. A találmány szerinti, gyógyszerészetileg hatásos vegyületek általában az ilyen fenti dózisformában körülbelül 5,0 tömeg% - 70 tömeg% mennyiségben vannak jelen.

Az orális adagolásu tabletta formák tartalmazhatnak különféle hordozóanyagokat, mint például mikrokristályos cellulóz, nátrium-citrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát és glicin, továbbá tartalmazhatnak különféle dezintegráló szereket, mint például keményítő (előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápióka-keményitő), alginsav és bizonyos komplex szilikátok, továbbá különféle kötőanyagokat, mint például polivinil-pirrolidon, szacharóz, zselatin és akácia. Ezen túlmenően tartalmazhatnak kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum, amelyek gyakran igen előnyösek lehetnek a tablettázási eljárás során. Az ilyen készítmények vagy hasonló készítmények alkalmazhatók továbbá zselatin kapszulák töltésére: ebben az esetben előnyös anyagok a laktóz vagy tej26

cukor,	valamint a nagy molekulatömegü polietilén-glikolok. Ameny-
nyiben	orális adagolás céljára vizes szuszpenziót és/vagy elixirt
Re S — 2. ÍLÍ	ink, az aktív hatóanyagot elegyíthetjük különféle éde-

sitő- vagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel, és - amennyiben kívánatos - emulzifikáló- és/vagy szuszpendálószerekkel amellett, hogy higitóanyagot alkalmazunk, amely lehet víz, etanol, propilén-glikol, glicerin és ezek különféle kombiná ciói .

Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti aktív vegyület oldatait képezhetjük, amely oldat képezhető szezám- vagy mogyoróolajban, vagy vizes propilén-glikolban. A vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell (előnyösen nagyobb mint 8 pH-értékre), amennyiben ez szükséges, és a folyékony higitóanyagot izotóniássá kell alakítani. Ezek a vizes oldatok alkalmasak intravénás injekció céljára. Az olajos oldatok alkalmasak ízületben történő intramuszkuláris és szubkután injekció céljára. Valamennyi ilyen oldat steril körülmények között történő előállítása könnyen elvégezhető a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően, amely a szakember előtt ismere tes .

Ezen túlmenően a találmány szerinti aktív vegyület adagolása történhet helyi utón, amennyiben gyulladásos betegségeket kezelünk a bőrön, és ezt a kezelést krém, zselé, gél, paszta, kenőcs és hasonló formában végezhetjük, a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően.

A találmány szerinti vegyületek aktivitását úgy mérhetjük, hogy meghatározzuk CCK antagonista hatásukat, amelyet úgy végzünk, hogy meghatározzuk, milyen mértékben képesek inhibiálni a 125-I-BH-CCK-8 kötődését a CCK-B receptoron tengerimalag kéreg membrán preparátumon. Az eljárást az alábbiak szerint végezzük. Egy him Hartley tengerimalac kérgét kimetsszük, majd homogenizáljuk (15 lökés) teflon homogenizálóban úgy, hogy 20 térfogat (tömeg/térfogat) tesztvizsgálati puffért alkalmazunk. A tesztvizsgálati puffer 50 mmól Tris (azaz trimetamin, 2-amino-2-hidroxi-metil-1,3-propándiol) sósavas só, amelynek pH-értéke 7,4, és 5,0 mmól mangán-klorid-tartalmú. A puffer elegyítését 4°C hőmérsékleten végezzük. Ezután a homogenátumot 4°C hőmérsékleten 30 percen át 100.000 x g erő alkalmazásával centrifugáljuk. A labdacsot ugyanebben a pufferben újra szuszpendáljuk, majd centrifugáljuk, a fentieknek megfelelően. A végső labdacsot mg/ml koncentrációra hígítjuk a tesztvizsgálati puffer alkalmazásával, és ezt használjuk a kötési tesztvizsgálatban. A szövetet minden esetben jégen tároljuk.

Inkubálási közeget készítünk, amely a fentiek szerint készült 50 μΐ szövetpreparátumot tartalmaz, továbbá 100 μΐ 125-1-BH-CCK-8 anyagot (amely a végső tesztvizsgálatban 50 pm koncentrációt biztosit), 20 μΐ nem-aktiv kontrolianyagot vagy a vizsgált aktív anyagot, végül 30 μΐ 4 % DMSO-val kiegészített Tris-tartalmú. Valamennyi hatóanyagot és hígítást úgy készítünk, hogy 4 % DMSO-t alkalmazunk a tesztvizsgálati pufferben, amely a végső tesztvizsgálati elegyben 1 % DMSO-koncentrációt eredményez .

A reakciót egy 96-üreges szövettenyésztő tálcán végezzük, amely 125-I-BH-CCK-8 anyagot, valamint a megfelelő kontroll, nem-aktiv anyagot, vagy aktív tesztvizsgálati anyagot tartalmazza. A nem-specifikus kötődést 1 μπιόΐ szulfátéit CCK-8 alkalmazásával becsüljük. A reakciót úgy fejezzük be, hogy a lemezeket egy H1000B rotorban centrifugáljuk, amelyet egy Sorvall RT6000 hütött centrifugára illesztünk, amelynek hőmérséklete 4°C értékű. A felüluszót eldobjuk, majd a labdacsot 200 μΐ tesztvizsgálati pufferral mossuk, és a lemezt a fentiek szerint újra centrifugáljuk. A felüluszót ismét dekantáljuk, és a labdacsot egy Betaplate szűrőre visszük (amelyet előzetesen 0,2 % polietilén-iminnel nedvesítünk, legalább 2 órán át). Egy Skatron sejtgyüjtőt alkalmazunk, amely 222 értékre beállított, pufférként Tris HC1 anyagot alkalmazunk, pH-értéke 7,4. A szűrt anyagot Betaplate számlálón 45 másodpercig számláljuk mintánként.

Az adatokat IC^Q-értékben fejezzük ki (az a koncentráció, amely a 125-I-BH-CCK-8 anyag fajlagos kötődését 50 %-ban inhibiálja). Az adatokat nem-lineáris regressziós analízissel értékelj ük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

1. példa (R,S)-3-Amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

A vegyületet az alábbi eljárással állítjuk elő, amely megfelel a 4 539 150 számú, és a 4 531 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban megadott élj árásoknak.

A) (R, S)-N-Karbobenziloxi-D,L-szerin-metil-észter

7,69 g (0,0322 mól) N-karbobenziloxi-D,L-szerin (Aldrich

Chemical Co.) 75 ml metanolban készült oldatához 2,55 ml (0,0354 mól) acetil-kloridot (Aldrich Chemical Co.) adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát (NaNCOg) oldattal elegyítjük. Az elegyet kétszer 100 ml kloroformmal (CHCI3) extraháljuk. A kloroformos réteget megszárítjuk, majd bepároljuk. 8,77 g színtelen, olajos fenti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (10:1 kloroform:metanol eluens), R_f = 0,8.

’H NMR (CDCI3) δ 7.28 (s, 5H), 5.85 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).

B) N-Karbobenziloxi-dehidro-szerin-metil-észter

A terméket a J. Org. Chem., 45, 3131 (1980) közleményben leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 8,14 g (0,0321 mól) N

-karbobenziloxi-D,L-szerin-metil-észter 0,953 g (0,00963 mól) réz(I)-klorid (Mallinckrodt Chemical Co.) és 6,14 g (0,0320 mól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (Aldrich Chemical Co,) 100 ml acetonitrilben készült elegyét nitrogénáramban 2 órán át 40°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk (Na₂S0₄), majd bepároljuk. 7,44 g sárga, olajos terméket nyerünk.

’H NlC

3H).

C) (R,S)-N-Karbobenziloxi-S-(2-amino-fenil)-cisztein-metilészter

8,79 g (0,037 mól) N-karbobenziloxi-dehidro-szerin-metil-észter 4,34 ml (0,037 mól) 2-amino-tiofenol (Aldrich Chemical Co.) és 0,52 ml (0,0037 mól) trietil-amin 26 ml metanolban készült elegyét, amely 13 ml diklór-metánt tartalmaz, 3 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 600 g szilikagél alkalmazásával 3 % metanol tartalmú aceton eluens segítségével kromatográfia útján tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. 11 g (83 % kitermelés) kívánt olajos terméket nyerünk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (97:3, ’H NMR (CDCI₃) δ 7.35-7.5 (m, 6H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.90 (d, 1H),

5.05 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.0-4.4 (bs, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (m, 2H).

D) (R,S)-3-Karbobenziloxi-amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

2,69 g (0,00751 mól) N-karbobenziloxi-S-(2-amino-fenil)-cisztein-metil-észter és 10 mg (0,0000525 mól) p-toluolszulfonsav-mononohidrát (Aldrich Chemical Co.) elegyét 50 ml xilolban 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyhez 20 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adagolunk, majd a visszafolyatás melletti forralást 5 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 16 órán át keverjük.

A kapott csapadékot leszűrjük, majd éterrel eldolgozzuk, újra leszűrjük és megszárítjuk. 2,0 g (1 % kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk.

Op. : 11%°C.

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.775 (brs, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H), 5.85 (d, 1H), 5.05 (s, 2H),

4.53 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.95 (m, 1H).

E) (R,S)-Amino-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on

8,17 ml 25 %-os hidrogén-bromid (HBr) ecetsavban készült oldatához 1,75 g (0,00534 mól) 3-(karbobenziloxi-amino)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on vegyületet adagolunk, majd az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Folyamatosan csapadék képződik. Az elegyhez ezután 35 ml étert adagolunk, majd a csapadékot leszűrjük. A csapadékot minimális mennyiségű vízben oldjuk és az oldat pH értékét nátrium-hidrogén-karbonát segítségével (szilárd) 9,0 értékre állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, majd szárítjuk. 0,735 mg (70 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk.

Op. : 180°C.

Ή NMR (D_e DMSO) δ 9.95 (brs, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.0-7.2 (m,2H),

3.4 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 280 (m, 1H).

2. példa (S)-3-Amino-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on

A cím szerinti vegyületet a szakirodalomban leírt Journal of Medicinái Chemistry, 28, 1517 (1985) eljárás szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy L-cisztein helyett D-cisztein kiindulási anyagot alkalmazunk.

A) N-Acetil-D-cisztein

A cím szerinti vegyületet a szakirodalomban leírt Journal of Organic Chemistry, 30, 2839 (1965) eljárás szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként D-cisztein-hidroklorid-monohidrátot (Aldrich Chemical Co.) alkalmazunk.

B) S-(-o-Nitrofenil)-N-acetil-D-cisztein

9,28 g (56,9 mmól) (S)-N-acetil-cisztein 7,43 ml (70,5 mmól) l-fluor-2-nitrobenzol és 13,66 g (163 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 136 ml etanol és 41 ml víz elegyében készült keverékét 3 órán visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 136 ml vízben oldjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes oldatot ezután 12 n sósav (HC1) segítségével pH = 1 értékre savanyítjuk. A kapott sárga csapadékot leszűrjük és így 13,6 g (84 %-os kitermelés) terméket nyerünk.

Op.: 188-190°C.

C) S- (o-Nitrofenil)-D-cisztein

13,6 g (47,9 mmól) S-(o-nitrofenil)-N-acetil-D-cisztein 57 ml 18 mól kénsavban (H2SO4) készült oldatát 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a világossárga oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékhoz ammónium-hidroxidot (NH^OH) adagolunk, és pH értékét 5,4 értékre állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, majd szárítjuk. 11,6 g (100 %-os kitermelés) terméket nyerünk.

Op.: 186-187°C.

D) S-(o-Nitrofenil)-N-karbobenziloxi-D-cisztein

11,60 g (48 mmól) S-(o-nitrofenil)-D-cisztein 36 ml 4 n nátrium-hidroxidban (NaOH) készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 6,85 ml (48 mmól) karbobenziloxi-kloridot, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A pH értékét 10,8 értéken tartjuk 4 n nátrium-hidroxid hozzáadagolásával. Ezután az oldatot éterrel extraháljuk, majd pH értékét 12 n sósav (HC1) segítségével 1,0 értékre állítjuk be. A kapott csapadékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 17,0 g sárga gumiszerű terméket nyerünk. Ezt az anyagot a következő reakciólépésben tisztítás nélkül felhasználjuk.

E) S-(o-Amino-fenil)-N-karbobenziloxi-D-cisztein

17,0 g (45,2 mmól) S-(o-nitrofenil)-N-karbobenziloxi-D-cisztein 800 ml metanolban készült sárga oldatához, amely oldat 4,84 g (90,4 mmól) ammónium-klóridőt (NH₄C1) tartalmaz 41,1 g (633 mmól) cinkport adagolunk. A kapott szürke szuszpenziót 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot leszűrjük, majd a szilárd anyagot további 200 ml metanollal mossuk. A szürletet bepároljuk és a szilárd maradékot 320 ml 1 n sósav (HC1) segítségével eldolgozzuk. Az elegyet fél órán át keverjük és eközben a kezdetben gumiszerű anyag fehér szilárd anyagként kristályosodik. A szilárd anyagot leszűrjük és így 13,1 g (84 %-os kitermelés) S-(o-amino-fenil)-N-karbobenziloxi-D-ciszteint nyerünk.

Op.: 169-170°C.

F) 3(S)-[(Karbobenziloxi)-amino]-2,3-dihidro-l,5-benzotia- zepin-4(5H)-on

13,10 g (37,9 mmól) S-(o-amino-fenil)-N-karbobenziloxi-D-cisztein és 7,27 g (37,9 mmól) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 82 ml dimetil-formamidban (DMF) készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 330 ml etil-acetátot adagolunk. Ezután az elegyet négyszer 200 ml 1 n nátrium-hidroxid (NaOH) oldattal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk (MgSO₄), majd az oldószert elpárologtatjuk. Fehér amorf maradékot kapunk, amelyet éterrel eldolgozunk. A kapott fehér kristályos anyagot leszűrjük, és így 6,70 g (54 %-os kitermelés) fehér szilárd 3(S)-[(Karbobenziloxi)-amino]-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on anyagot nyerünk.

Op.: 190-191°C. [a] _D = +200° (c = 0,99, CHCI3).

• · ·

G) 3-(S)-Amino~2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on

6,2 g (18,9 mmól) 3-(S)-[[karbobenziloxi)-amino]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és 25 ml 30 %-os ecetsavas hidrogén-bromid (HBr) oldat elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jelentős mennyiségű szén-dioxid gáz (CO2) fejlődik, majd a kezdeti szuszpenzió lassan oldattá alakul. Az oldat kialakulása után nagymennyiségű csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, majd a szilárd anyagot 75 ml nátrium-hidrogén-karbonát (NaHCO-j) oldattal és 75 ml etil-acetáttal eldolgozzuk. Az etilacetátos fázist megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot eldolgozzuk és így 1,7 g fehér szilárd terméket kapunk. A szürletet semlegesítjük, majd extraháljuk és így további 1,15 g terméket nyerünk. A két szilárd anyagot egyesítjük és 2,85 g (78 %-os) kitermelés 3-(S)-amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on anyagot nyerünk.

3. példa (R,S)-N-(3-Metil-fenil)-N'-(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid

142 mg (0,732 mmól) 3-amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 9 ml diklór-metánban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 0,094 ml (0,732 mmól) m-tolil-izocianátot (Aldrich Chemical Co.) csepegtetünk, amelyet előzetesen 4 ml diklór-metánban oldunk. A reakcióelegyet 15 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 187 mg (78 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket ι

• «

- 36 majd a kezdeti szuszpenzió lassan oldattá alakul. Az oldat kialakulása után nagymennyiségű csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük, majd a szilárd anyagot 75 ml nátrium-hidrogén-karbonát (NaHCO-p oldattal és 75 ml etil-acetáttal eldolgozzuk. Az etilacetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot eldolgozzuk és így 1,7 g fehér szilárd terméket kapunk. A szürletet semlegesítjük, majd extraháljuk és így további 1,15 g terméket nyerünk. A két szilárd anyagot egyesítjük és 2,85 g (78 %-os) kitermelés 3-(S)-amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on anyagot nyerünk.

3. példa (R,S)-N-(3-Metil-fenil)-Ν' -(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid

142 mg (0,732 mmól) 3-amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 9 ml diklór-metánban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 0,094 ml (0,732 mmól) m-tolil-izocianátot (Aldrich Chemical Co.) csepegtetünk, amelyet előzetesen 4 ml diklór-metánban oldunk. A reakcióelegyet 15 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd a kapott csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 187 mg (78 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk.

Op.: 208°C.

’H NMR (D_e DMSO) δ 8.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.8-7.1 (m, 6H), 6.5 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.10 (s, 3H).

A 4-10. példák szerinti vegyületeket a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

• ·4

- 37 4. pcldcc (S)-N_:(3-MetÍ'-.{eni l )-N'-(2,3.4.5-tetrahydro-4-oxo-1 ,5-benzotif«?.ep_(n-3.j|> korftarw.’d ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.28 (s,1H), 8.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.65-7.50 (m, 8H), 4.30-4.42 (m, 2H), 3.00-3.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).

5, példa (R,S)-N-(3-Metoxi-fenil)-N’-(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid

Ή NMR (D_e DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 7.65 (d, 1H). 7.48 (t, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H), 6.8 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.05 (t, 1H).

6. példa (R)-N-(3-Metoxi-fenil)-Ν' -(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.28 (s, 1H). 8.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.45-7.50 (m,

8H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.0-3.75 (m, 2H).

7. példa (S)-N-(3-Metoxi-fenil)-Ν' -(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.45-7.50 (m, 8H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.0-3.75 (m, 2H).

» *

8. példa (R)-N-(3-Klór-fenil)-Ν' -(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid ’H NMR (D_s DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.75-7.60 (m,

1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.00-3.70 (m, 2H).

9. példa (S)-N- (3-Klór-fenil)-Ν' -(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.75-7.60 (m,

1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.00-3.70 (m, 2H).

10. példa (R,S)-N-(4-Klór-fenil)-N'-(2,3,4,5 -tetrahidro-4-oxo-1,5 -benzotiazepin-3-il)-karbamid

Op.: 225°C (bomlik).

’H NMR (D_e DMSO) δ 8.8 (d, 1H), 6.9-7.7 (m, 10H), 4.65 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.35 (t,1H).

11. példa tere-Bútil-j ód-acetát

9,90 ml (0,61 mól) terc-butil-bróm-acetátot (Aldrich

Chemical Co.) és 10,1 g (0,67 mól) nátrium-jodidot (NaI) visszafolyatás mellett forralunk acetonos oldatban 3 órán át. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük. A kapott szürletet bepároljuk és a szilárd maradékot éterben szuszpendáljuk. Az éteres szuszpenziót vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal (NaCl) mossuk. A kapott éteres oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 15 g (100 %-os kitermelés) sárga olajos terméket kapunk.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (7:3, hexán:etil-acetát eluens), R_f = 0,57.

’H NMR (CDCIj) δ 3.5 (s, 2H) 1.4 (s, 9H).

12. példa

4,4-Dimetil-piperidin

1,52 g (0,04 mól) lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 15 perc időtartam alatt hozzácsepegtetjük 2,82 g (0,02 mól) 3,3-dimetil-glutárimid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd a szürletet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton (Na₂SO₄) szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 1,33 g (59 %-os kitermelés) olajos terméket nyerünk.

Ή NMR (CDCI₃) δ 3.05 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.85 (s, 6H).

13. példa

4,4-Tetrametilén-piperidin

A cím szerinti vegyületet a 12. példa szerinti eljárással állítjuk elő.

Ή NMR (CDCI₃) δ 2.75 (m, 4H), 1.35-1.8 (m, 12H).

14. példa tere-Butil-klór-acetamid

23,91 ml (0,30 mól) klór-acetil-kloridot oldunk 600 ml etil-acetátban, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 62,93 ml (0,60 mól) terc-butil-amint (Aldrich Chemical Co.) adagolunk. Egy átmeneti fehér csapadék keletkezik. A szuszpenziót 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, majd a szürletet 1 n foszforsav (H3PO4) segítségével, ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonáttal (NaHCO₃) és végül telített sóoldattal (NaCl) mossuk. Az etil-acetátos oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 34,1 g (76 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket kapunk.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (7:3, hexán:etil-acetát eluens) R_f = 0,42.

’H NMR (CDC!₃) δ 3.90 (s, 2H) 1.3 (s, 9H).

MS: 149.1,151.1 (p +1).

A 15-31(a) példák szerinti termékeket a 14. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

15. példa

N-(Klór-acetil)-3,3-dimetil-piperidin

Színtelen olajos anyag, 95 %-os kitermelés.

H NMR (CDCI₃) δ 4.32 (m, 2H) 3.72 (t, 1H) 3.63 (t, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.34 (s, H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66 (m, 2H) 1.18 (s, 3H) 1.12 (s, 3H).

·4«« ···♦ ·· ·· ?··* • · · · « · · • · ·« «· ··· «*···«· · ·· ·· ·· ···· *··

16. példa

Ν,Ν-Diizopropil-klór-acetamid

Sárga kristályos anyag, 41 %-os kitermelés.

Ή NMR (CDCI₃) δ 4.04 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.14 (d, 6H).

17. példa

N-(Klór-acetil)-morfolin

Színtelen olajos anyag, 28 %-os kitermelés.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis (95:5, kloroform:aceton eluens) R_f = 0,2.

H NMR (CDCI₃) δ 4.04 (s, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 2H).

18. példa

N-(Klór-acetil)-3,3-tetrametilén-piperidin

Ή NMR (CDCI₃) δ 4.02 (d, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.2-1.80 (m, 12H).

19. példa

N-(Klór-acetil)-4,4-tetrametilén-piperidin

Színtelen olajos anyag, 92 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCIj) δ 4.04 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.2-1.7 (m, 12H).

·*·· «··· ve

20, példa

N-(Klór-acetil)-4,4-pentametilén-piperidin ’H NMR (CDCIj) δ 4.02 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 14H).

21, példa

N-(Klór-acetil)-4,4-etiléndioxi-piperidin %-os kitermelés, színtelen olajos anyag.

Ή NMR (CDCI₃) δ 4.04 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 1.58-1.78 (m, 4H).

22, példa

N- (Klór-acetil)-4,4-dimetil-piperidin

Színtelen olajos anyag, 38 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 4.06 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).

23. példa

N-Benzil-N-tere-butil-klór-acet amid

Színtelen olajos anyag, 100 %-os kitermelés.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7.15-7.4 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

24. példa

N-Metil-N-tere-butil-klór-acetamid

Színtelen olajos anyag, 77 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.69 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

25. példa

N-(Klór-acetil)-4-fenil-piperidin

Világos olajos anyag, 97 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.04-7.56 (m, 5H), 4.71 (d, 1H), 4.1 (d, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 2H).

26. Példa

N-(Klór-acetil)-4-benzil-piperidin

Színtelen olajos anyag.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.1-7.4 (m, 5H), 4.55 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 2.6 (m, 3H), 1.7 (m, 3H), 1.2 (m, 2H).

27. példa

N-(Klór-acetil)-4-(3-fenil-porpil)-piperidin Olaj .

’H NMR (CDCI₃) δ 7.04-7.31 (m, 5H), 4.52 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (d, 1H),

3.05 (t, 1H), 2.59 (m, 3H), 1.40-1.79 (m, 5H), 1.01-1.40 (m, 4H).

28. példa

N-(Klór-acetil)-2,5-dimetil-piperidin

Színtelen olajos anyag, 39 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI3) δ 3.95 (s, 2H), 4.5 (m, 2H), 1.0-1.8 (m, 12H).

29. példa

N-(Klór-acetil)-3,5-dimetil-piperidin

Olajos anyag, 91 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 4.48 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.983.21 (m, 1H), 2.5 (t, 1H).

30. példa

N-(Klór-acetil)-2-metil-piperidin

Színtelen olajos anyag, 30 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.95 (s, 2H), 2.5^.5 (m, 3H), 1.0-17 (m, 9H).

31. példa

N-(Klór-acetil)-1,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin

Olajos anyag, 100 %-os kitermelés. ’H NMR (CDCI₃) J4.6 (d, 1H), 4.4 (d, 1H),3.98 (s, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (d, 1H),

0.6-3.4 (m, 12H).

31(a) példa

N-(Klór-acetil)-3,3,5,5-tetrametil-piperidin ’H NMR (CDCI3) δ 4.05 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

32.példa terc-Butil-j ód-acetamid

34,1 g (0,228 mól) terc-butil-klór-acetamid és 37,6 g nátrium-jodid (NaI) elegyét 600 ml acetonban 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószer elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót vízzel és ezt követően telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 52,2 g (95 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.60 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).

MS: 242.1 (p+1).

A 33-50(a) példák szerinti vegyületeket a 32. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

33. példa

N- (Jód-acetil)-3,3-dimetil-piperidin

Színtelen olajos anyag, 97 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI3) δ 4.90 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

34. példa

Ν,Ν-Diizopropil-jód-acet amid (d, 6H).

Sárga olajos anyag, 76 %-os kitermelés.

’H NMR.(CDCI₃) δ 3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.22

35. példa

N-(Jód-acetil)-morfolin

Színtelen olajos anyag, 57 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.66 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 2H).

36. példa

N-(Jód-acetil)-3,3-tetrametilén-piperidin

Ή NMR (CDCI₃) δ 3.35 (s, 2H), 3.5 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.30 (ο, 1H), 3.06 (s,

1H), 1.2-1.8 (m, 12H).

37. példa

N-(Jód-acetil)-3,3-pentametilén-piperidin ’H NMR (CDCI₃) δ 3.72 (m, 2H), 3.06-3.50 (m, 4H), 1.13-1.74 (m, 14H).

38. példa

N-(Jód-acetil)-4,4-tetrametilén-piperidin

Színtelen olajos anyag, 100 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.72 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.3-1.7 (m, 12H).

39. példa

N-(Jód-acetil)-4,4-pentametilén-piperidin

Olajos anyag, 51 %-os kitermelés.

’H NMR-(CDCI₃) δ 3.74 (s, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.33 (t, 2H), 1.31-1.55 (m, 14H).

40. példa

N-(Jód-acetil)-4,4-etilén-dioxi-piperidin

Olajos anyag, 78 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.95 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 1.8 (t, 2H), 1.68 (t, 2H).

41. példa

N-(Jód-acetil)-4,4-dimetil-piperidin

Színtelen olajos anyag, 92 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 3.72 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.35 (t, 2H), 1.0 (s, 6H).

42. példa

N-Benzil-N-terc-butil-jód-acetamid

Színtelen olajos anyag, 91 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.15-7.4 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).

43. példa

N-Metil-N-tere-butil-j ód-acetamid

Színtelen olajos anyag, 98 %-os kitermelés.

’H NMR. (CDCLj) δ 3.66 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).

44. példa

N-(Jód-acetil)-4-benzil-piperidin

Sárga olajos anyag, 93 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.1-7.4 (m, 5H), 4.5 (d, 1H), 3.7 (m, 3H), 3.0 (t, 1H), 2.5 (m, 3H), 1.7 (m, 3H), 1.3 (m, 2H).

45. példa

N-(Jód-acetil)-4-fenil-piperidin

Barna olajos anyag, 84 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) ő 7.2-7.4 (m, 5H), 4.75 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.2 (t, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.56-2.01 (m, 4H).

46. példa

N-(Jód-acetil)-4-(3-fenil-propil)-piperidin

Sárga olajos anyag, 96 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCIj) <5 7.1-7.4 (m, 5H), 4.5 (d, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.0 (t, 1H), 2.60 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 5H), 1.0-1.4 (m, 4H).

47. példa

N-(Jód-acetil)-2,6-dimetil-piperidin

Sárga olajos anyag.

’H NMR (CDCI3) <5 4.7 (m, 1H), 4.0 (M, 1H), 3.60 (s, 2H), 0.8-1.7 (m, 12H).

48. példa

N-(Jód-acetil)-3,5-dimetil-piperidin

Olajos anyag, 72 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI3) <5 3.7 (d, 2H), 3.3-3.8 (m, 4H), 1.2-1.8 (m, 4H), 0.7-0.9 (m, 6H).

49. példa

N-(Jód-acetil)-2-metil-piperidin

Világos olajos anyag, 91 %-os kitermelés.

Ή NMR (CDCI3) δ 3.6 (s, 2Η), 2.5-4.6 (m, 3H), 1.0-1.6 (m, 9H).

50. példa

N- (Jód-acetil)-1,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin

Sárga olajos anyag, 58 %-os kitermelés.

’H NMR (CDCI₃) <54.0-4.5 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.0-3.6 (m, 2H), 0.6-3.0 (m, 12H).

50(a) példa

N-(Jód-acetil-3,3,5,5-tetrametil-piperidin ¹H NMR (CDCI3) <5 3.72 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.22 (s, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

51. példa (R,S)-3,4-Dihidro-4-oxo-3-[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter

0,100 g (0,305 mmól) N-(3-metil-fenil)-Ν'-(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-l,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát -78°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában egy előzetesen lánggal kimelegített lombikban. Ezután az oldathoz 0,915 ml (0,915 mmól) 1 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid tetrahidrofurános oldatot adagolunk (Aldrich Chemical Co.). A reakcióelegyet 30 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 0,074 g (0,305 mmól) terc-butil-jód-acetát 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldathoz 15 ml vizet adagolunk, majd a kapott keveréket 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáton megszíárítjuk, majd bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet éterrel eldolgozunk és leszűrünk. így 62 mg (47 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket kapunk.

Op. : 136-137°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.62 (d, 1H), 7.15-7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).

52. példa (R, S)-N-(3-Metíl-fenil)-Ν' -(2,3,4-trihidro-4-oxo-5-metil-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid

A cím szerinti vegyületet az 51. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

Op.: 229°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 6.6-7.8 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 3.8 (m. 1H), 3.45 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).

53. példa (R,S)-3,4-Dihidro-4-oxo-3-amino-l,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter

0,515 g (0,00265 mól) 3-amino-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát -78°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában, amely elegyet egy lánggal kimelegített lombikban képezünk. Az oldathoz ezután 2,65 ml (0,265 mól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amin oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. Ezután az oldathoz 0,642 g (0,00265 mól) terc-butil-jód-acetát 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 0,556 g (68 %-os kitermelés) terméket nyerünk.

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.58 (d, 1H), 7.0-7.4 (m, 3H), 4.75 (d, J = 6Hz, 1H), 3.90 (d,

J = 6Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.84 (br s, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

53A példa

3-(S)-Amino-5-[2-oxo-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-3,4-dihidro-1,5-benzotiazepin-4-on

A cím szerinti vegyületet az 53. példában leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

’H NMR (CDCI₃) ó 7.60 (d, 1H) 7.25-7.50 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 5.25 (d, d, 1H),

3.90 (m, 1H), 2.7-3.7 (m, 5H), 1.3-1.7 (m, 4H), 0.8-1.0 (s, s, s, 6H).

MS (m/e) = 347 (p).

54.példa (R,S)-3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter

0,157 g (0,00051 mól) 3,4-dihidro-4-oxo-3-amino-l,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter 5 ml diklór

-metánban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 0,63 ml (0,00051 mól) 3-klór-fenil-izocianát oldatot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot éterrel eldolgozzuk és így 109 mg (47 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk.

Op.: 142°C.

Ή NMR (D_e DMSO) <5 9.05 (s,1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.3-4.6 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.0 (t, 3H),

1.28 (s, 9H).

Az 55. és 56. példák cím szerinti vegyületeit az 54. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

55. példa (R,S)-3,4-Dihidro-4-oxo-3 -[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter

Op.: 140°C.

Ή NMR (D_e DMSO) <5 8.85 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.3-5.8 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.3 (s, 9H).

56. példa (R,S)-3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(4-klór-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter

Op.: 216°C.

Ή NMR(D_e DMSO) <5 8.90 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 6.75 (d, 1H), 4.3-4.6 (m 3H), 3.6 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.4 (s, 9H).

57. példa (R,S)-N-(1,1-Dimetil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3- [ [ (3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid

Lánggal kimelegített gömblombikba nitrogénatmoszférában

0,100 g (0,305 mmól) N-(3-metil-fenil)-Ν' -(2,3,4,5-tetrahidro-4-oxo-1,5-benzotiazepin-3-il)-karbamid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát mérjük. Az elegyet -78°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz ezután 0,915 ml (0,915 mmól) 1 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 30 peren át keverjük. Ezután az oldathoz 0,0735 g terc-butil-jód-acetamid 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 10 ml vizet adagolunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot egyesítjük, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és végül az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk, majd a csapadékot leszűrjük és így fehér szilárd terméket nyerünk.

Op. : 233°C.

’H NMR (CDCI₃) ő 7.72 (d. 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.25 (d, 1H),

3.87 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).

Az 58-91 (b) példák szerinti vegyületeket az 57. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

58. példa (R,S)-N,N-(1-metil-etil)- 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid

Op.: 150°C.

’H NMR (CDCL₃) ó 7.6 (d, 1H), 7.4 (m ,2H), 7.25 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 12H).

MS (m/e): 468,21643.

59. példa (R)-N,N-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid ’H NMR (CDCIj) δ 6.52-7.65 (m, 10H), 5.10 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.00-1.50 (m, 12H).

60. példa (R, S)- [3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil] -amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin

MS (m/e): 480,21339.

Op.: 228°C.

’H NMR (CDCIj) δ 7.60 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.72 (m,

1H), 6.4 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H),

3.0 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

61. példa (R) -[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin ’H NMR (CDCI₃) δ 6.60-7.68 (m, 10H), 5.00-5.14 (m, 1H), 4.68-4.83 (m, 1H), 4.05-4.32 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 2.90-3.36 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 3H), 1.30-1.65 (m, 4H).

62. példa (S) -[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin ’H NMR (CDCI₃) δ 6.60-7.68 (m, 10H), 5.00-5.14 (m, 1H), 4.68-4.83 (m, 1H), 4.05-4.32 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 2.90-3.36 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 3H), 1.30-1.65 (m, 4H), 0.80-1.00 (m, 6H).

63. példa (S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-4,4-tetrametilén-piperidin ’H NMR (CDCI₃) δ 6.52-7.70 (m, 10H), 5.03 (d, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 4.20 (d,

1H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.25-3.58 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.25-1.67 (m, 12H).

64. példa (R,S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-4,4-etiléndioxi-piperidin

Op.: 214-216°C.

¹H NMR (D_e DMSO) 6 8.95 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.65 (m, 5H), 3.02 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.6-1.9 (m, 4H).

MS-FAB (m/e) : 511 (p+ 1) .

65. példa (R,S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-4-fenil-piperidin

Op.: 234-236°C.

¹H NMR (D_e DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.0-7.48 (m, 10H), 6.68 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.4-1.9 (m 4H).

MS-FAB (m/e): 529 (p + 1).

66. példa (R,S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,5-dimetil-piperidin

Op.: 241-242°C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 0.7-2.2 (m, 12H).

MS (m/e): 480,21613.

67. példa (R,S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin

Ορ.: 125°C.

Ή NMR (D_e DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 6.6-7.6 (m, 9H), 3.5-5.5 (m, 9H), 2.5-3.1 (m,

2H), 2.20 (s, 3H), 0.6-1.9 (10H).

MS (m/e): 506,22422.

68. példa (R, S) - [3,4-Dihidro-4-oxo-3- [ [ (3-metil-fenil-amino) -karbonil] -amino)-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-tetrametil-piperidin

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.65 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.25 (m,3H), 7.02 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.0-1.8 (m, 14H).

MS (m/e): 506,24259.

69. példa (R, S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-4,4-pentametilén-piperidin ’H NMR (CDCI₃) δ 7.65 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.9-7.3 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.0 (t, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.3-1.6 (m, 14H).

MS-FAB (m/e): 521 (p + 1 ).

70. példa (R,S)-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil] -amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-pentametilén-piperidin ¹H NMR (CDCI₃) δ 6.52-7.70 (m, 10H), 5.00 (t, 1H), 4.67-4.82 (m, 1H), 4.25 (t,

1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 2.93-3.61 (m, 5H), 2.19 (m, 3H), 1,10-1.60 (m, 14H).

I

71. példa (R,S)-N-(1,l-Dimetil-3,4-dihidro-4-oxo-[[(3-metoxi-fenil-amino)karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid

Op.: 230°C, 40 %-os kitermelés.

’H NMR (D_e DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 1.28 (s, 6H).

72. példa (R,S)-N-(1,1-Dimetil-etil)-N-(benzil)-3,4-dihidro-4-oxo-[[(3-metoxi-fenil-amino]-karbonil-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)acetamid

Op.: 185°C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 8.9 (s, 1H), 7.6-7.75 (m, 2H), 7.25-7.55 (m ,7H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.9 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

MS (rn/e): 546,22427.

73. példa (R,S)-N-(1,1-Dimetil-n-(metil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil] -amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid

Op.: 160°C.

Ή NMR (CDCI₃) i 8.85 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (m. 1H). 7.30 (m, 2H), 7 07 (m, 2H), 6.70 (m, 2H). 6.45 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.47 (m, 1H). 4.16 (d, 1H). 3 65 (, 3H), 3.60 (m, 1H>. 2.93 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

MS (m/e): 470,19553.

74. példa (R,S)-4-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil] -amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-morfolin

Op.: 145°C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7.62 (d, 1H). 7.4 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.4-3.65 (m, 8H), 3.0 (t, 1H).

75, példa (R, S)~N,N-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil-amino]-1,5-benzotiazpein-5(2H)-acetamid

Op.: 243°C.

. ¹H NMR (CDCI₃) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.0 (t, 1H), 1.05-1.45 (m, 12 H).

76. példa (R,S)-N,N-(1-Metil-etil)- 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid ’H NMR (CDCIj) δ 6.38-7.66 (m, 10H), 5.10 (d, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.64 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 1.10-1.42 (m, 12H).

77. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil] -amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H-acetil-3,3-dimetil-piperidin

’H NMR (CDCI₃) δ 7.65 (m,2H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 505 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.05-4.3 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.9-3.4 (m, 5H), 1.3-1.6 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 6H).

78. példa (R) -1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin

Ή NMR (CDCIj) δ 6.35-7.70 (m, 10H), 5.01-5.13 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H),

4.05-4.28 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90-3.80 (m, 6H), 1.30-1.69 (m, 4H), 0.80-1.00 (m, 6H).

79. példa (S) -1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[I(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin ’H NMR (CDCIj) δ 6.35-7.70 (m, 10H), 5.01-5.13 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.05-4.28 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90-3.8 (m, 6H), 1.30-1.69 (m, 4H), 0.80-1.00 (m, 6H).

80. példa (R,S)-1-[3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin

Op.: 147°C (bomlik).

’H NMR (CDCI₃) J7.62 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.0-4.3 (m,

2H), 3.80 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.4-1.85 (m, 5H),

1.1-1.4 (m, 2H).

- 61 MS-FAB, (m/e) : 513 (p + 1) .

81. példa (R, S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino] -1,5-benzotiazepin-5 (2H) -acetil] -4- (inetilén-fenil) -piperidin

Op.: 223-225°C.

’H NMR (CDCIj) δ 7.65 (d, 1H). 7.45 (m, 3H), 7.0-7.35 (m, 8H), 6,75 (d, 1H), 6.5 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.85-3.15 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H), 1.10 (m, 1H).

MS-FAB (m/e): 559 (p + 1).

82. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-4-(3-fenil-propil)-piperidin

Op.: 201°C.

’H NMR-(CDCI₃) δ 7.62 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.95-7.35 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.05 (m, 1H),4.80 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.9-3.2 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 0.9-1.9 (m, 9H).

MS-FAB, (m/e): 587 (p + 1).

83. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-2,6-dimetil-piperidin

Op.: 176°C.

’l ·’·<

- 62 Ή NMR (D_e DMSO) δ 8.82 (s, 1HJ.7.67 (d, 1H),7.55 (m, 1H),7.40 (m,2H),7.08 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.9-5.25 (m, 1H), 3.9-4.6 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.0-1.6 (m, 12H).

MS (m/e): 496,21078.

84. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-2-metil-piperidin

Op.: 160°C.

’H NMR (D_e DMSO) δ 8.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.05-4.8 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.0-1.9 (m, 9H).

MS (m/e): 482,19472.

85. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-4,4-dimetil-piperidin

Op.: 228°C.

’H NMR (D_e DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.42(m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.24-3.80 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 4H), 0.96 (s, 3H).

MS (m/e): 496,21152.

86. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-4,4-tetrametilén-piperidin

Op.: 232-233°C.

Ή NMR (D_e DMSO) J8.80 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.20-3.80 (m, 5H), 2.92 (t, 1H), 1.20-1.80 (m, 12H).

MS (m/e): 522,24349.

87. példa (R, S) -N, N-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H-acetamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 2H).

MS (m/e): 488 (p).

88. példa (R) -N,N-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazpein-5(2H)-acetamid ’H NMR (CDCI₃) δ 6.70-7.90 (m, 10H), 5.15 (d, 1H), 4.69-4.82 (m, 1H), 4.04 (d,

1H), 3.82-3.95 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 1.12-1.50 (m, 12H).

89. példa (R, S) -1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino] -1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-3,3-dimetil-piperidin ’H NMR (CDCI₃) δ 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.80 (m,

1H), 6.56 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.0^.3 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.8-3.2 (m, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 0.6-1.0 (m, 6H).

MS (m/e) : 501 (p +1) .

♦· *«>«·

90. példa (R) -1- [3,4-Dihidro-4~oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3,-dimetil-piperidin

Ή NMR (CDCIJ δ 6.70-7.78 (m, 10H), 5.10-5.22 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 1H), 2.90-3.82 (m, 6H), 1.30-1.70 (m, 4H), 0.80-1.10 (m, 6H).

91. példa (S) -1-(3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin ’H NMR (CDCIJ δ 6.70-7.78 (m, 10H), 5.10-5.22 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 1H), 2.90-3.82 (m, 6H), 1.30-1.70 (m, 4H), 0.80-1.10 (m, 6H).

91fl példa

3-(S)-2-[4-OXO-3-(3-m-tolil-karbamid)-3,4-dihidro-2H-benzo[b]- [1,4]tiazepin-5-il]-N-tiokromán-4-il-acetamid ’H NMR (CDCIJ δ 7.6-7.85 (m, 2H), 7.37-7.5 (m, 2H), 7.06-7.32 (m, 7H), 6.88-7.0 (m, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 4.85-5.15 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.22 (m, 2H).

MS (m/e): 532,15153 ± 0,38 ppm.

91(b) példa

3-(S)-1-[4-Oxo-5-(2-oxo-2-{4-[4-(3-fenoxi-fenil-bút-3-enil]-piperazin-l-il]-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzil[b]-[1,4]-tiazepin-3-il]-m-tolil-karbamid

Ή NMR (CDCI₃) δ 6.35-7.8 (m, 20H), 5.62 (m, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.72 (m, 1H),

4.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.3-3.7 (m, 4H), 3.05 (t, 1H), 2.2-2.55 (m, 9H), 2.15 (s, 3H).

- 65 ··♦* * * · .·*. :·** • ♦»» • ·

MS (m/e): 676,28938 ± 9,42 ppm.

92. példa (R,S)-3,4-Dihidro-4-oxo-3- [ [ (3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter-1-a-oxid

200 mg (0,45 mmól) 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter és 232 mg (1,08 mmól) nátrium-perjódát elegyét 40 ml metanol és 15 ml víz keverékében 5 órán át 60°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd további 16 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 25 ml vízzel eldolgozzuk. Az elegyet etil-acetát oldószerrel extraháljuk. Az etil-acetát oldat extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 214 mg amorf szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket 16 g szilikagélen 4:1 etil-acetát:hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és így 75 mg α-szulfoxid terméket nyerünk.

Vékonyrétegkromatográfiás analízis, Rf = (4:1, etil-acetát: .•hexán eluens) = 0,62.

’H NMR (CDCIj) ó 7.90 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.04-7.2 (m, 3H),

6.95 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.75 (m, 1H),4.4 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m,

1H), 2.24 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

MS (m/e): 458,2 (p + 1).

92(a) példa (R, S) -3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino] -1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észtér-Ι-β-oxid

A 92. példa szerinti termék további eluálása 105 mg β-szulfoxidot eredményezett.

Rf (4:1, etil-acetát:hexán eluens) = 0,45.

’H NMFk(CDCI₃) δ 8.04 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.60 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

MS (m/e) =

A 94-104. példák szerinti termékeket a 93. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

93. példa (R, S) -3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino] -1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter-1,1-dioxid mg (0,113 mmól) 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter 1 ml ecetsavban készült oldatához 0,115 ml (0,113 mmól) 30 %-os hidrogén-peroxidot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezt követően 5 ml vizet adagolunk, majd a kapott csapadékot leszűrjük. A maradékot kromatográfia segítségével ··.; «... ., ......

• · ··* * .· · • ♦ · · .·*, .· ···

.............· szilikagélen 4:1 etil-acetát:hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és így 22 mg amorf szilárd terméket nyerünk.

Rf (95:5, kloforoform:aceton eluens) 61 0,20.

’H NMR (CDCIj) δ 8.05 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.16-4.3 (m, 1H). 3.78 (m, 1H), 3.60 (m. 1H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

MS (m/e) = 473,16558.

A 94-104. példák szerinti termékeket a 93. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

94. példa (R,S)-Ν,Ν-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino]-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid-1,1-dioxid ¹H NMR (CDCI₃) δ 8.05 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.20 (d, 1H),4.80 (m, 1H),4.28 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (m, 6H), 1.35 (m, 6H).

MS (m/e): 500,20090.

95. példa (R)-Ν,Ν-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3- [ [ (3-metil-fenil-amino]-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid-1,1-dioxid ¹H NMR (CDCIj) δ 6.30-8.05 (m, 10H), 4.70-5.24 (m, 2H), 3.40-4.25 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.10-1.51 (m, 12H).

• ·· » €- ··· ·· .. .:.....·

96. példa (R,S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid ¹H NMR (CDCI₃) δ 8.02 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.4-3.9 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.0 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.1-1.9 (m, 4H), 0.9 (m, 6H).

MS (m/e): 512,20561.

97, példa (R) -1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid ’H NMR (CDCIj) δ 6.43-8.07 (m, 10H), 5.10-5.24 (m, 1H), 4.78-4.95 (m, 1H),

2.90-4.22 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 1.30-1.70 (m, 4H), 0.80-1.03 (m, 6H).

98. példa (S) -1-[ 3,4-Dihidro-4-oxo-3 -[[(3-metil-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid

Ή NMR (CDCIJ δ 6.43-8.07 (m, 10H), 5.10-5.24 (m, 1H), 4.78-4.95 (m, 1H),

2.90-4.22 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 1.30-1.70 (m, 4H), 0.80-1.03 (m, 6H).

99. példa (R)-N,N-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid-1,1-dioxid ’H NMR (CDCI₃) δ 6.80-8.08 (m, 10Η), 5.00-5.20 (m, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 3.30-4.49 (m, 8H), 0.90-1.50 (m, 12H).

100. példa (R) -1- [3,4-Dihidro-4-oxo-3- [ [ (3-metoxi-fenil-ainino) -karbonil] -amino-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid ’H NMR (CDC1₃) δ6.44-8.05 (m, 10H), 5.07-5.25 (m, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.85-4.23 (m, 7H), 1.30-1.70 (m, 4H), 0.80-1.04 (m, 6H).

101. példa (S) -1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil] -amino-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid ’ H NMR (CDCI₃) δ 6.44-8.05 (m, 10H), 5.07-5.25 (m, 1H), 4.80-4.95 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.85-4.23 (m, 7H), 1.30-1.70 (m, 4H), 0.80-1.04 (m, 6H).

102. példa (R)-N,N-(1-Metil-etil)-3,4-dihidro-4-oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil]-amino]-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetamid-1,1-dioxid ’H NMR (CDCI₃) δ6.40-8.05 (m, 10H), 5.15-5.30 (d, 1H), 4.82-4.96 (m, 1H), 3.494.18 (m, 5H), 1.12-1.54 (m, 12H).

103. példa (R)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[3-klór-fenil-amino-karbonil] -1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-l,1-dioxid

ΊΟ

Ή NMR (CDCI₃) δ 6.62-8.06 (m, 10Η), 5.10-5.26 (m, 1 Η), 4.84-4.98 (m, 1H),

2.90-4.15 (m, 7H), 1.30-1.72 (m, 4H), 0.78-1.03 (m, 6H).

104. példa (S)-1-[3,4-Dihidro-4-oxo-3-[[(3-klór-fenil-amino)-karbonil] -amino-1,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil]-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid ’H NMR<CDCI₃) δ 6.62-8.06 (m, 10H), 5.10-5.26 (m, 1H), 4.84-4.98 (m, 1H),

2.90-4.15 (m, 7H), 1.30-1.72 (m, 4H), 0.78-1.03 (m, 6H).

105. példa (R)-l-{9-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-l,il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-m- tőül-karbamid

A) 0-(o-Nitro-fenil)-N-(tere-butoxi-karbonil)-D-szerin

1,84 g (0,0768 mól) nátrium-hidrid (NaH) 50 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 7,39 g (0,0360 mól) N- (terc-butoxi-karbonil)-D-szerin oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 45 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet -5°C hőmérsékletre hűtjük és 4,404 ml (0,0384 mól) 2-fluor-nitrobenzolt adagolunk hozzá cseppenként. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet ekvivalens mennyiségű víz hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot pH = 9 értékű vízzel újra extraháljuk. A vizes fázis pH értékét 7 értékre állítjuk be, majd a fázist etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH értékét ezután 2 értékre állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A pH 2 értékű vizes fázis etil-acetátos extraktumát egyesítjük, majd szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 8,98 g olajos terméket nyerünk.

’H NMR (CDCI₃) £7.8 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (d,

1H), 4.30 (d, 1H), 1.38 (s, 9H).

B) 0-(o-Amino-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerln

8,98 g (0,075 mól) 0-(o-nitro-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin, 2,95 g (0,0551 mól) ammónium-klorid (NH^Cl) és 25 g (0,3856 mól) cinkpor 200 ml metanolban készült elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 200 ml 50/50 etil-acetát és kloroform elegyben elkeverjük. Az elegyet leszűrjük, majd a szürletet bepároljuk, és így 8,15 g (100 %-os kitermelés) olajos terméket nyerünk.

H NMR (D_e DMSO) ő 6.9 (d, 1H), 6.5-6.9 (m, 2H), 6.45 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.24.4 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

C) D-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on

1,0 g (0,00337 mól) 0-(o-amino-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerint oldunk 5,6 ml dimetil-formamidban, majd az oldatot nitrogénatmoszférában 0°C hőmérsékleten hűtjük. Az oldathoz ezután 0,654 ml (0,00432 mól) dietil-ciano-foszfonátot csepegtetünk. A keverést 0°C hőmérsékleten 5 percen át folytatjuk, ekkor az elegyhez 0,327 ml (0,00236 mól) trietilamint adagolunk. A reakcióelegyet ezt követően 0,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 1 órán át keverjük és ezt követően 6 ml vizet adunk az elegyhez. Az elegyet további 16 órán át keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, majd hexánnal mossuk és megszárítjuk. 464 mg (50 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.

’H NMR (D_e DMSO) δ 7.0-7.1 (m, 4H), 4.3-4.4 (m, 3H), 1.3 (s, 9H).

D) D-3-Amino-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on ml sósavval telített (HC1) etil-acetát oldathoz 593 mg (0,00214 mól) D-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on anyagot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml víz és 25 ml etil-acetát keverékében szuszpendáljuk, miközben a pH értékét 9,5 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, majd megszárítjuk és bepároljuk. 139 mg (37 %-os kitermelés) barna szilárd terméket nyerünk.

’H NMR (CDCI₃) δ 8.26 (s, 1H), 6.98-7.15 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (t, 1H),

3.82 (m, 1H), 1.8 (brs, 2H).

E) (R)-(8-0XO-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-

-7-il)-3-m-tolil-karbamid

0,64 g (0,00359 mól) D-3-amino~2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin

-4-(5Η)-οη 5 ml diklór-metánban készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában. Az oldathoz ezután 0,046 ml (0,00359 mól) m-tolil-izocianát oldatot adagolunk. A reakcióelegyset 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot éterrel eldolgozzuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és így 86 mg (77 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.

Ή NMR (CDCIj) δ 8.05 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.9-7.1 (m, 5H),

6.8 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.15 (1, 1H), 2.22 (s, 3H).

F) (R)-1-(9-[2- (3,5-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}3-m-tolil-karbamid

0,100 g (0,000325 mól) (R)-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzoheptén-7-il)-3-m-tolil-karbamid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogénatmoszférában -78°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 0,321 ml (0,000325 mól) lítium-bisz(hexametil-diszilamid) (1 mól tetrahidrofurános oldat) oldatot. A reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük, majd az elegyhez 0,090 ml (0,000325 mól) N-jód-acetil-3,5-dimetil-piperidint adagolunk. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 15 g szilikagélen 10:1 kloroform: :metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és így 109 mg (72 %-os kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk.

’H NMR (CDCIj) δ 7.5 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 6.98 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.2-4.5 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 0.7-1.9 (m, 10H).

MS-FAB (m/e) : 465 (p) .

A 10-114.példák szerinti termékeket a 105A példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

108. példa

0-(2-Nitro-4-metil-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.58 (d, 1H),4.72 (d,

1H), 4.60 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

109. példa

0-(2-Nitro-4-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin

Ή NMR (CDCI₃) J7.62 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (ni, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.77 (m, 1H) 4.62 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

110. példa

0-(2-Nitro-5-metil-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin ’H NMR (CDCI3) J7.76 (d, 1H), 6.90 (s, 1H),6.85 (d, 1H), 5.72 (d, 1H),4.75 (m,

1H), 4.62 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

111, példa

0-(2-Nitro-5-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin

H NMR (CDCI3) í 8.0 (m, 1H), 6.75 (m, 2H),'5.6 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.5 (m,

1H), 4.32 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

112. példa

0-(2-Nitro-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-treonin ’H NMR (CDCI₃) δ 7.4-8.5 (m, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1,40 (m, 12H).

113. példa

0-(2-Nitro-4-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-treonin ’H NMR (CDCI₃) δ 7.0-7.9 (m, 3H), 5.5 (m, 1H) 5.15 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 1.40 (m, 12H).

MS (m/e): 358,11705 ± 1,61 ppm.

114. példa

0-(2-Nitro-5-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-treonin ’H NMR (CDCIj) δ 7.92 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (d, 1H).

MS (m/e): 358,11882 ± 3,33 ppm.

A 115-116. példák szerinti termékeket a 105B példa szerinti eljárással állítjuk elő.

115. példa

0-(2-Amino-4-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin ’H NMR (D_e DMSO ) δ 6.1-7.0 (m, 3H), 5.1 (m, 1H), 4.0-4.4 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 1.40 (s,9H).

116. példa

0-(2-Amino-5-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin ’H NMR (D_e DMSO ) δ 6.55-7.0 (m, 3H), 4.60 (bs, 2H), 4.0-4.4 (m, 3H), 1.35 (s, 9H).

A 105. példa változataként előállítható nitrocsoport redukálási eljárást a 117. alábbi példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük.

117. példa

0-(2-Amino-fenil)-N-(utoxi-karbonil)D-treonin

6,0 g (0,0176 mól) 0-(2-nitro-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-treonin 2,94 ml (0,02112 mól) trietil-amin és 600 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 200 ml etanolban készült elegyét szobahőmérsékleten 50 psi nyomás alkalmazásával hidrogénezzük 1,5 órán át. Ezután az elegyet leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és így 4,30 g (74 %-os kitermelés) cím szerinti olajos vegyületet nyerünk.

’H NMR (CDCI₃) δ 6.6-7.0 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 4.2^.4 (m, 1H), 1.40 (m,

MS (m/e): 310,15303 ± 0,51 ppm.

A 118-121. példák szerinti vegyületeket a 117; példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

118. példa

0- (2-Amino-4-inetil-fenii) -N- (terc-butoxi-karbonil) -D-szerin

Ή NMR (CDCIj) δ 6.4-6.6 (m, 3H), 6.0 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

119. példa

0-(2-Amino-5-metil-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-szerin

Ή NMR (D_e DMSO) δ 7.50 (d, 1H), 6.46-6.66 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

120, példa

0-(2-Amino-4-fluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-treonin ^f H NMR (CDCI₃) δ 6.0-7.0 (m, 4H), 3.7-5.0 (m, 2H), 1.42 (m, 12H).

MS (/e): 328,14319 + 0,78 ppm.

121. példa

O-(2-Amino-5-íluor-fenil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-D-treonin

Ή NMR (CDCI₃) δ 6.60 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.10 (d, 3H).

MS (m/e): 328,14277 ± 2,08 ppm.

A 122-128. példák szerinti vegyületeket a 105C példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

122. példa

D-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-7-metil-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on ¹H NMR (CDCIj) δ 7.75 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.5 (d, 1H), 4.60 (m, H), 4.20 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

123. példa

D-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-7-fluor-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on ¹H NMR (CDCI₃) δ 8.50 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.62-6.8 (m, 2H), 5.44 (d, 1H), 4.444.7 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).

124, példa

D-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-8-metil-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on ’H NMR (CDCIJ δ 8.50 (s, 1H), 6.8-7.0 (s, 3H), 5.58 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).

125, példa

D-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-8-fluor-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on

Op.: 172-174°C.

’H NMR (CDCIj) δ 8.65 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.52 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

MS (m/e): 296,11724 ± 0,00 ppm.

126, példa

2(S)-Metil-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on ’H NMR (CDCIj) δ 9.05 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 4H), 4.60 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.10 (bs, 2H), 1.43 (d, 3H).

MS (m/e): 292,14228 ± 0,10 ppm.

127. példa

2(S)-Metil-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-7-fluor-2,3-dihidro1,5-benzoxazepin-4(5H)-on ’H NMR (CDCI₃) J 8.70 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (d, 3H).

MS (m/e): 310,13195 ±3,03 ppm.

128. példa

2(S)-Metil-3(R)-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-fluor-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on ’H NMR (CDCI,) δ 9.35 (S, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.8 (d,d, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (d, 3H).

129. példa

7(R)-Amino-8-[2-oxo-2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-6,7-dihidro-9H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-8-on

A cím szerinti vegyületet a 33. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, amelynek során a 105D példa szerinti benzoxazepin-vegyületet alkalmazzuk.

Ή NMR (CDCI3) <5 7.0-7.3 (m, 4H), 5.12 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.8-4.2 (m, 3H), 3.0-3.65 (m, 4H), 1.85 (bs, 2H), 1.3-1.7 (m, 4H), 0.8-1.05 (s, s, s, s, 6H).

A 130-135. példák szerinti vegyületeket a 105D példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

130. példa

3-D-Amino-2,3-dihidro-7-metil-1,5-benzoxazepin-4(5H)-on

134. példa

2(S)-Metil-3(R)-amino-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H-)on ’H NMR (CDCIj) δ 9.05 (bs, 1H), 6.88-7.2 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.05 (bs, 2H), 1.33 (d, 3H).

135, példa

2(S)-Metil-3(R)-amino-8-fluor-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H)

-on

Op.: 165-166°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 9.0 (bs, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 2H), 4.65 (m, 1H),

3.87 (bs, 1H), 1.62 (bs, 2H), 1.38 (d, 3H).

[a] = 1551,° (c = 0,5, CH₂C1₂)

A 136-159. példa szerinti vegyületeket a 105E példa szerinti általános eljárásnak megfelelően állítjuk elő.

136. példa

7(S)-1-(8-Οχο-β,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)- 3-m-tolil-karbamid

Op.: 216°C.

’H NMR (D_e DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 7.0-7.25 (m, 8H), 6.72 (d, 1H), 6.58 (s, 1H),

4.60 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).

137. példa

7(R)-1-(3-Klór-fenil)-3-(8-oxo-6,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-3-m-tolil-karbamid • · ·

- 82 H NMR (D_e DMSO) δ 9.15 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.65 (m, 1H),

4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.22 (m, 1H).

Op.: 219°C.

138. példa (R) -1- (3-Metoxi-fenil)-3-(8-oxo-6,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il) -karbamid

Op.: 199°C.

’H NMR (Dg DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 7H), 6.8 (m, 1H), 6.62 (m, 1H),

6.48 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.63 (s, 3H).

139. példa (R)-1-(2-Fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabiciklo-heptén-7-il)-3-m-tőül-karbamid

Op.: 226°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 8.86 (s, 1H), 6.9-7.25 (m, 7H), 6.72 (m, 1H), 6.56 (m, 1H),

4.62 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).

140. példa

7(R)-1-(3-Etil-fenil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid

Op.: 208°C.

’H NMR (CDCIj) δ 8.36 (s, 1H), 6.90-7.10 (m, 8H), 6.70 (m, 1H), 4.80 (m, 1H),

4.55 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.24 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).

141. példa

7(R)-1-(2-Metil-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-azabiciklo-heptén-7-il)-3-m-tolil-karbamid ···« fr

- 83 Op.: 173°C.

’H NMR (D_e DMSO) δ 10.1 (s, 1H). 8.8 (s, 1H), 6.85-7.2 (m, 7H), 6.72 (d, 1H),

6.55 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

142. példa (7R)-1-(4-Nitro-fenil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il) -karbamid

Op.: >250°C.

Ή NMR (D_e DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.0-7.22 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.26 (m, 1H).

143. Példa

7(R)-1-(1-Naftalin-1-il-etil)-3-(8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid

Op.: 242°C.

’H NMR (D₆ DMSO) δ 10.5 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.47.6 (m, 4H), 6.94-7.2 (m, 5H), 6.30 (d, 1H), 5.5 (t, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.33 (m, 1H),4.10 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).

144, példa

7(R)-l-8-Οχο-β,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(2-trifluor-metil-fenil)-karbamid

Op.: 243°C.

’H NMR (D₆ DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55-7.7 (m, 3H) 7.10-7.30 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 1H).

• V

145. példa

7(R)-1-(2-Nitro-fenil)-3-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.05 (s, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.60 (m, 1H).

146. példa

Op.: 153°C.

Ή NMR (D_e DMSO) δ 10.3 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.157.25 (m, 4H), 6.8-7.0 (m, 3H), 4.68 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (m, 1H) 3.92 (s, 3H).

147. példa

7(R)-2-[3-(8-0XO-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid]-benzoesav-etil-észter ’H NMR (D_e DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (d. 1H), 7.40 (t, 1H), 6.9-7.1 (m, 6H), 4.55 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 4H), 1.22 (t, 3H).

148. példa

7(R)-1-(2-Izopropil-fenil)-3-(8-oxo-6,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il)-karbamid

Ή NMR (D_e DMSO) δ 10.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.057.30 (m, 7H), 4.75 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).

149. példa

7(R)-2-[3-(8-0ΧΟ-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-ureido]-benzoesav-terc-butil-észter ’H NMR (D_e DMSO) δ 11.1 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.4-7.52 (m, 2H),

7.31 (t, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 4.59 (m, 1H). 4.45 (m, 1H), 4.24 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).

··♦· ♦ «·« ♦· ·· • ♦ ···»· • · · · * ··*··»·

150. példa

7(R) -2-[3-(8-0xo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-ureido]-benzoesav-metil-észter ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.05-7.25 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).

151. példa

7(R) -1-[3-Metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 6.7 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

152. példa

7(R)-1-(3-Fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.92-7.25 (m, 5H), 6.75 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).

153. példa

7(R)-1-(3-Klór-fenil)- 3-(2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid

Op.: 243°C.

’H NMR (D_e DMSO) δ 10.2 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.12-7.32 (m, 3H),

6.9-7.05 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (m, 1H).

154. példa

7(R)-1-(3-Klór-fenil)-3-(fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid

Ή NMR (D_e DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.9-7.3 (m, 7H), 6.65 (d, 1H), 4.42 -4.63 (m, 2H), 4.25 (t, 1H).

MS (m/e): 350 (p + 1).

155. példa

6(S),(7R)-1-(6-Metil-8-0XO-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid ¹H NMR (D_e DMSO) <510.20 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.08-7.2 (m, 7H), 6.72 (d, 1H),

6.63 (d, 1H),4.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).

156. példa

6(S),(7R)-1-(6-Klórfenil)-3-(6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.75-7.2 (m, 8H), 5.05 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.45 (d, 1H).

157. példa

7(R)-1-(8-Oxo-e,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(2-tiofén-2-il)-etil-karbamid ¹H NMR (CDCI₃) <5 6.8-7.4 (m, 8H), 4.90 (m, 1.H), 4.65 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).

158. példa

6(S),(7R)-1-(3-Klór-fenil)-3-(3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid

Ή NMR (D_e DMSO) <5 10.2 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.12-7.32 (m, 3H), 6.9-7.05 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).

159. példa

6(S),(7R)-1-(3-Fluor-6-metil-8-oxo-5,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR(D_e DMSO) δ 10.1 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.92-7.25 (m, 6H), 6.75 (d, 1H),

6.58 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).

A 105E példa szerinti eljárás más megvalósítása szerint a

160. példa szerinti eljárást alkalmazhatjuk olyan vegyületek előállítására, amelyek m-dimetil-amino-fenil-karbamid szubsztituenst tartalmaznak.

160. példa

6(S),(7R)-l-(3 -Dimetil-amino-fenil)-3-(6-metil-8-oxo-6,7,8,9tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid

0,192 g (0,001 mól) 2(S)-metil-3-(R)-amino-2,3-dihidro-l,5-benzoxazepin-4(5H)-on, 0,165 g (0,001 mól) 3-dimetil-amino-benzoesav, 0,215 ml (0,001 mól) difenil-foszforil-azid és 0,14 ml (0,001 mól) trietil-amin 10 ml dioxánban készült oldatát nitrogénatmoszférában 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk.Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Sárga gumiszerű maradékot kapunk, amelyet 20 ml vízzel elegyítünk és a pH értékét 1 n nátrium-hidroxid (NaOH) segítségével 9,5 értékre állítjuk bel. Ezután az elegyet háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen 1:1 etil-acetát:hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és így 0,150 g (50 %-os kitermelés) sárga amorf szilárd terméket nyerünk.

’H NMR (CDCI₃) δ 8.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.8-7.2 (m, 7H), 6.58 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 1.40 (d, 3H).

«»··· _ 88 - ......*......

MS (m/e): 354,16582 ± 9,54 ppm.

A 161-164. példák szerinti vegyületeket a 160. példa szerinti eljárás segítségével állítjuk elő.

161. példa

7(R)-1-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-(8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.72 (s, 1H), 6.96-7.22 (m, 7H), 6.85 (m, 1H), 6.48 (m, 1H),

6.19 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.22 (m, 1H) 2.95 (s, 6H).

162. példa

7(R)-1-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-(2-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 8.60 (s, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H), 6.68-6.9 (m, 3H), 6.45 (m, 1H),

6.28 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.90 (s, 3H).

163. példa

7(R)-1-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-(3-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9 -aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid ’H NMR (CD3OD) δ 7.0-7.2 (m, 3H), 6.8-7.0 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.42 (d, 1H),

4.80 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (t, 1H), 2.92 (5, 6H).

164. példa

6(S) , 7(R) -1-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-(3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid ’H NMR (CDCI3) δ 8.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.82-7.0 (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.45 (m, 3H), 5.02 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.41 (d, 3H).

A 165-220. példák szerinti vegyületeket a 105. példa szerinti eljárás segítségével állítjuk elő.

165. példa (R)-1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3- (m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.0-5.1 (m, 5H), 2.9-3.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.3-1.5 (m, 4H), 1.0 (s, 3H), 0.9 (s, 3H).

166. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-l-il-4-on)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3 - (m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) 7.15-7.4 (m, 6H), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.5 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).

167. példa

7(R)-3-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-ureido)-benzoesav-etil-észter ’H NMR (CDCI₃) δ 7.93 (d, 2H), 7.34-7.52 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 5H), 6.62 (t, 1H),

4.8-5.0 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.12^.40 (m, 4H), 3.8-4.35 (m, 4H), 1.20-1.60 (m, 7H),

0.80-1.0 (s, s, s, s, 6H).

168. példa

7(S)-1-(9-(2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ’HNMR (CDCIJ ¢5 6.85-7.3 (m, 8H), 6.75 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.15-4.4 (m, 2H), 3.0-3.6 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 4H), 1.0 (s, 6H).

MS (m/e): 465 (p + 1).

169. példa

7(R)-1-(9-[2-(N,N-diizopropil~amino-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3- (m-tolil)-karbamid ’H NMR (D_e DMSO) δ 7.0-7.3 (m, 8H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.65 (m, 1H),4.45 (m, 1H),4.20 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.1-1.35 (m, 12H).

MS (m/e) : 453 (p + 1) .

170. példa

7(R)-1-{9 -(2-(8-Azasprio[4,5]-dec-8-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCIJ <5 7.0-7.3 (m, 8H), 6.78 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H),

4.7 (m, 1H), 4.2-4.35 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.3-1.7 (m, 12H).

MS (m/e): 491 (p + 1).

171. példa

7(R)-l-{9-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid

Ή NMR (CDCIj) J7.45 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 6H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.35 (m, 2H)< 4.0 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.1-1.8 (m, 12H).

MS (m/e): 465 (p + 1) .

172. példa

7(R)-l-{9-[2-(Azokan-l-il-2-oxo-etil)-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.55 (bs, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.50 (bs, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.35-3.6 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.4-1.9 (m, 10H).

MS (m/e) : 465 (p + 1) .

173. példa

7(R)-2-[8-0XO-7-(3-m-tolil-ureido)-6,7-dihidro-8H-(5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-9-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-il-metil)-acetamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.62 (bs, 1H), 6.9-7.3 (m, 11H), 6.8 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.3-3.6 (m,

2H), 2.88 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.4-1.8 (m, 4H).

MS (m/e): 513 (p + 1) .

174. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-metoxi-fenil)-karbamid

Ή NMR (CDCIj) δ 7.7 (m, 1H) 6.9-7.3 (m, 6H), 6.72 (d, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.9-5.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.9-3.4 (m, 4H), 1.1-1.7 (m, 4H), 0.7-1.0 (s,S,S, 6H).

MS (m/e): 481 (p + 1).

175. példa

7(R)-1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-klór-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIJ ő 7.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.9-7.25 (m, 6H), 6.8 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.9-5.1 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H) 1.35-1.7 (m, 4H), 0.7-1.0 (s.s.s.s, I 6H).

MS (m/e): 484 (p + 1).

176. példa

7(R)-l-{9-[2-(7-Azaspiro [4,5]dec-7-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-metoxi-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIJ J7.5 (m, 1H), 6.95-7.3 (m, 6H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 4.95.15 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 4H), 1.3-1.8 (m, 12H).

MS (m/e): 507 (p + 1).

177. példa

7(R)-1-{9-[2-(7-Azasprio[4,5]dec-7-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-klór-fenil)-karbamid ¹H NMR (CDCI₃) δ 7.77 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.9-7.3 (m, 6H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.1^1.45 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 4H), 1.3-1.95 (m, 12H).

MS (m/e): 511 (p + 1).

178. Példa

7(R)-l-{9-[2-(Piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ¹H NMR (CDCI₃) δ 6.9-7.22 (m, 8H), 6.82 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H),

4.72 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.5-1.75 (m, 6H).

MS (m/e): 437 (p + 1).

179. példa

7(R)-l-{9-[2-(7-Azaspico[4,5]-dec-7-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid

MS (m/e): 491 (p + 1).

Ή NMR (CDCI₃) δ 6.8-7.4 (m, 8H), 6.68 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H),

4.60 (m, 1H), 4.0-4.26 (m, 2H), 2.9-3.3 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.0-1.7 (m, 12H).

180. példa

7(R)-1-(9-(2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3(m-klór-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.68 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.0-7.25 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.95-5.1 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.93.1 (m, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

MS (m/e) : 5 13 (p + 1) .

181. példa

7(R)-1-(9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-2-fluor8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid

Op. : 138-142°C.

[a]²§ = 223,8° (c = 1, CDCI3).

’H NMR (CDCI3) δ 6.85-7.2 (m, 7H), 6.80 (m, 1H), 6.20 (m, 1H0, 4.9-5.1 (m, 2H),

4.68 (m, 1H), 4.1-4.35 (m, 2H), 2.9-3.6 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.3-1.65 (m, 4H), 0.7-1.05 (s,s,s,s 6H).

MS (m/e): 483 (p + 1) .

182. példa

7(R)-1-(9-(2-(7-Azaspiro[4,5]dec-7-il)-2-oxo-etil]-2-fluor8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid

0p.: 132°C.

[a]= 198° (c = 1, CDCI3).

’H NMR (CDCI3) δ 6.85-7.2 (m, 7H), 6.75 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H),

4.70 (m, 1H), 4.1-4.35 (m, 2H), 3.0-3.4 (m, 4H), 2.25 (s,s 3H),‘1.2-1.8 (m, 12H).

MS (m/e): 508 (p + 1).

183. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.46 (s, 1H), 7.06-7.22 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.18-4.40 (m, 2H), 2.95-3.4 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H),0.85 (s, 3H).

MS (m/e): 492,27044 ± 6,53 ppm.

184. példa

7(R)-N-benzhidril-2-[8-oxo-7-(3-m-tolil-ureido)-6,7-dihidro-8H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-9-il]-acetamid

Op.: 137°C.

Ή NMR (CDCI₃) δ 6.7-7.6 (m, 19H), 6.30 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.85-5.0 (m, 2H),

4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).

MS (m/e): 535 (p + 1).

185. példa

7(R)-1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-etil-fenil)-karbamid

Op.: 107°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.42 (m, 1H), 6.92-7.28 (m, 7H), 6.8 (d, 1H), 6.45 (m, 1H),

4.8-5.18 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.1-4.43 (m, 2H), 2.9-3.7 (m, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.28-1.65 (m, 4H), 1.13 (t, 3H), 0.8-1.05 (s.s.s, 6H).

MS (m/e) : 479 (p + 1) .

186. példa

7(R)-1-{9-[2,7-Azaspiro&4,5]dec-7-il)-2-oxo-etil] -8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3- (m-etil-fenil)-karbamid

Op.: 115°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.45 (s, 1H), 6.92-7.35 (m, 7H), 6.75 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.82-5.1 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.05^.45 (m, 2H), 2.9-3.45 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 1.0-1.7 (m, 15H).

MS (m/e): 505 (p + 1).

187. példa

7(R)-1-(3-Dimetil-amino-fenil)- 3 -{8-oxo-9-[2-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 6.93-7.3 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 4.85-5.15 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.15-4.45 (m, 2H), 2.8-3.6 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.15-1.7 (m, 4H), 0.8-1.05 (s,s,s, 6H).

188. példa

7(R)-2-[8-Oxo-7-(3-m-tolil-ureido)-6,7-dihidro-8H-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-9-il]-N-tiokromán-4-il-acetamid ’H NMR (CDCI₃) δ 6.65-7.75 (m, 14H), 5.05 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.76 (d, 1H),

4.50 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08, 3.80 (m, 1H), 2.6-3.0 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.0 (m,

1H).

MS (m/e): 517 (p + 1).

189. példa (R) -1-{9- [2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3 -(2-tiofén-2-il-etil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 7.08-7.22 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.82-5.08 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.02-4.28 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 3.2-3.45 (m, 4H), 2.9-3.05 (m, 3H),1.35-1.7 (m, 4H) 0.8-1.1 (s,s,s, 6H).

MS m/e) : 485 (p + 1) .

190. példa

7(R)-1-(3-Klór-fenil)-3-{8-oxo-9- [2-OXO-2-(3,3,5,5-tetrametil-4-oxo-piperidin-l-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-8-aza-benzocikloheptén-7-il]-karbamid

Op.: 106°C.

’H NMR (CDCI₃) δ 7.55 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.95-5.2 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (q, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

MS m/e) : 527 (p + 1) .

191. példa (R) -1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(p-nitro-fenil)-karbamid

Op.: 112°C.

’H NMR (CDCIj) δ 8.95 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.0-4.25 (m, 2H), 2.9-3.6 (m, 4H), 1.2-1.7 (m,

4H), 0.75-1.0 (s,s,s, 6H).

MS (m/e): 496 (p + 1).

192, példa

7(R)-1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(1-(R)-naftalin-l-il-etil)-karbamid

Op.: 151°C.

Ή NMR (CDCI₃) ő 8.20 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35-7.6 (m, 4H), 7.05-7.2 (m, 4H), 6.28 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.45-4.7 (m, 2H), 3.95-4.3 (m, 2H), 2.75-3.5 (m, 4H), 1.58 (d, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 0.7-0.95 (s.s.s.s, 6H).

MS (m/e) : 529 (p + 1) .

193. példa

7(R) -1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]- 3-(m-tolil)-karbamid

Op.: 165°C.

Ή NMR (CDCI3) δ 7.45 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.92-7.10 (m, 5H), 6.74 (m, 1H),

6.5 (m, 1H), 4.88-5.1 (m, 2H), 4.62 (m, 1H0, 4.2-4.4 (m, 2H), 3.55-3.8 (m, 1H), 2.95-3.4 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.3-1.7 (m, 4H), 0.8-1.1 (s,s,s, 6H).

Ms (m/e): 479 (p + 1) .

194. példa

7(R)-1-(9-(2-(3,3,5,5-Trimetil-4-oxo-piperidin-1-il)-2-oxo-etil] -2-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid

Ορ. : 167°C.

Ή NMR (CDCIj) ő 6.9-7.2 (m, 7 Η), 6.75 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.95-5.1 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.2-4.5 (m, 2H), 3.4-3.85 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).

MS (m/e): 521 (p + 1).

195. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(o-trifluor-metil-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 7.76 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.8-5.1 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 2H), 3.0-3.6 (m, 4H), 1.25-1.7 (m, 4H), 0.8-1.0 (s,s,s,s, 6H).

MS (m/e): 519 (p + 1).

196. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(o-nitro-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 8.48 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 7H), 5.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.0-4.1 (m, 7H), 1.4-1.8 (m, 4H), 0.8-1.0 (s,s,s,s, 6H).

197. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(o-metoxi-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 7.88 (d, 1H), 6.7-7.2 (m, 8H), 5.95 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H),

4.73 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.1-3.35 (m, 2H), 3,0 (s, 1H),

1.2-1.6 (m, 4H), 0.8-1.0 (s,s,s,s, 6H).

100

MS (m/e): 481 (p + 1).

198. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(o-izopropil-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 7.12-7.42 (m, 8H), 6.38 (6s, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.62-5.08 (m,

3H), 4.08-4.38 (m, 2H), 2.95-3.7 (m, 5H), 1.35-1.85 (m, 4H), 1.20 (m, 6H), 0.8-1.0 (s,s,s,s, 6H).

MS (m/e): 493 (p + 1).

199. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-ureido-benzoedasv-metil-észter

Op.: 126°C.

. Ή NMR (CDCIj) δ 8.38 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 6.95 (m, 1 H),5.85 (m, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.05-4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.18-3.6 (m, 3H), 3.10 (bs, 1H), 1.2-1.75 (m, 4H), 0.8-1.05 (s.s.s.s, 6H).

MS (m/e): 509 (p + 1).

200. példa

7(R)-1-(9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-ureido-benzoesav-etil-észter ’H NMR (CDCI₃) δ 8.26 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.30 (m, ΪΗ), 7.0-7.2 (m, 5H), 6.84 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.0-4.32 (m, 4H), 3.1-3.5 (m, 3H),

3,0 (bs, 1H), 1.0-1.6 (m, 7H), 0.8-1.0 (s.s.s.s, 6H).

101

MS (m/e) : 523 (p + 1) .

201. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-ureido-benzoesav-butil-észter ’H NMR (CDCIj) δ 8.24 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.0-7.22 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.0^.3 (m, 2H), 3.1-3.5 (m, 3H), 3.0 (bs, 1H), 1.0-1.7 (m, 4H), 0.7-1.0 (m, 15H).

202. példa

7(R)-1-{8-Oxo-9-(2-oxo-2-{4-[4-(3 -fenoxi-fenil-but-3-enil]-piperazin-1-il}-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 6.8-7.5 (m, 18H), 6.72 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.9 (d, 1H), 4.67 (m, 1H),4.28 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.25-2.57 (m, 8H), 2.22 (s, 3H).

MS (m/e): 660,31528 ± 5,03 ppm.

203. példa

7(R)-3-Dimetil-amino-fenil)-3-{8-oxo-9-[2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-karbamid

MS (m/e): 521,29811 ± 4,02 ppm.

’H NMR (CDCI₃) δ7.08-7.3 (m, 6H), 6.86-7.08 (m, 2H), 6.35-6.65 (m, 2H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.17-4.35 (m, 2H), 2.9-3.35 (m, 4H), 2.82 (m, 6H), 1.25 (s, 2H),

1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

• » · 4 »

102 -

204. példa

7(R)-1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -3-fluor8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid

Op.: 149°C.

’H NMR (CDCIj) δ 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.9-3.4 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.3-1.7 (m, 4H), 0.78-1.0 (s,s,s, 6H).

MS (m/e): 483 (p + 1).

205. példa

7(R)-1-{9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -3-metil8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid

Op.: 146°C.

’H NMR (CDCIj) δ 6.9-7.3 (m, 7H), 6.82 (m, 1H), 6.45 (mn, 1H), 4.85-5.1 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 2.9-3.7 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.32-1.82 (m, 4H), 0.8-1.0 (s,s,s, 6H).

MS (m/e): 479 (p + 1).

206. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-3fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) δ 6.8-7.2 (m, 7H), 6.72 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.86-5.0 (d, 2H),

4.48 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 2H), 2.9-3.3 (m, 4H), 2.18 (S, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

103

MS (m/e): 511 (p + 1).

207. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-2fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-klór-fenil)-karbamid

Op.: 129°C.

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 6.62 (d, 1H), 4.955.15 (m,2H), 4.58 (m, 1H), 4.15-4.4 (m, 2H), 3.0-3.6 (m, 4H), 1.35 (s, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97,(s, 3H), 0.91 (s, 3H).

MS (m/e): 531 (p + 1).

208. példa

7(R)-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-{2-fluor-8-oxo-9-[2-oxo-2-3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 6.95-7.2 (m, 5H), 6.78 m(m, 1H), 6.45 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H) 4.72 (m, 1H), 4.05^.25 (m, 2H), 2.95-3.4 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 1.32 (s, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).

MS (m/e): 540 (p + 1).

209. példa

7(R)-l-{9-[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-3fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-klór-fenil)-karbamid ¹H NMR (CDCIj) δ 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.78-7.0 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.94-5.10 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.923.52 (m, 4H), 1.30 (s. 2H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

104 «··· *··# ·· ·* «··· • · ♦ · · ti • · · * « Λ · « • ι « · «1**«*«

210. példa

7(R)- 3-Dimetil-amino-fenil)-3-{3-fluor-8-oxo-9-[2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-l-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-karbamid ¹H NMR (CDCIj) δ 7.25 (m, 1H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 6.82-6.93 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.92-3.40 (m, 4H), 2.88 (s, 6H), 1.28 (s, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

211. példa

6(S),7(R)-1-(9-[2-(3,3-Dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil] -6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCI₃) ő 7.45 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.9-7.05 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.8-5.1 (m, 3H), 4.1-4.45 (m, 1H), 2.9-3.67 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.3-1.58 (m, 4H), 0.8-1.0 (s,s,s,s, 6H).

MS (m/e): 478,25615 ± 3,89 ppm.

212. példa

6(S),7(R)-l-{9-[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-(m-tolil)-karbamid

Ή NMR (CDCIj) J 7.32 (s, 1H), 7.08-7.25 (m, 5H), 6.9-7.05 (m, 2H), 6.72 (d, 1H),

6.59 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 2.95-3.38 (m, 4H),

2.16 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.0 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s,

3H).

MS (m/e): 506,28836 ± 1,86 ppm.

··»« ♦··♦ *· ·· ί·*· « · * « · ♦ » • · ·< » t»i ··«»··* * ·« «· ·« «*»»··«

- 105 -

213. példa

6(S), 7 (R) -1-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-[6-metil-8-oxo-9-[2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-7-il]-karbamid

Ή NMR (CDCI₃) δ 7.0-7.3 (m, 6H), 6.85 (m, 1H), 6.32-6.5 (m, 2H), 4.85-5.15 (m, 3H), 4.1-4.45 (m, 1H), 2.92-3.6 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.42 (m, 3H), 1.2-1.67 (m, 4H), 0.8-1.05 (s,s,s,s, 6H).

MS (m/e): 507,28334 ± 2,40 ppm.

214. példa

6(S),7(R)-1-(3-Dimetil-amino-fenil)-3-[6-metil-8-oxo-9-[2(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-l-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.08-7.22 (m, 5H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.4-6.55 (m, 3H),

4.8-5.05 (m, 3H), 4.22 (d, 1H), 2.90-3.55 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 1.42 (d, 3H), 1.28 (s, 2H),

1.05 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

MS (m/e): 531,31034 ± 10,30 ppm.

215. példa

6(S),7(R)-l-{9-]2-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-2-oXo-etil]-6metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-(m-klór-fenil)-karbamid ¹H NMR (CDCI₃) δ 7.4-7.65 (m, 2H), 6.92-7.22 (m, 6H), 6.72-6.9 (m, 2H), 5.0-5.2 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.03-4.33 (m, 1H), 2.95-3.75 (m, 4H), 2.2-2.35 (m, 1H), 1.3-1.7 (m, 3H), 1.5 (d. 3H), 0.8-1.05 (s.s.s, 6H).

MS (m/e): 498,20076 ± 5,27 ppm.

- 106 -

216. példa

6(S),7 (R)-1-(9 -[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-klór-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIJ δ 6.72-7.55 (m, 10H), 5.02-5.15 (m, 2H), 4.75 (ni, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 2.95-3.18 (m, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

MS (m/e): 526,23887 ± 7,95 ppm.

217. példa

6(S),7(R)-1-3-Dimetil-amino-fenil)-3-[3-fluor-6-metil-8-oxo-9-2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-etil]-6,7,8,9-tetrahidro- 5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-karbamid ’H NMR (CDCI₃) δ 7.20 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.7-7.0 (m, 4H), 6.42 (m, 2H), 4.885.10 (m, 3H),4.13(m, 1H), 2.9-3.4 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 1.40 (d, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).

128. példa

6(S),7(R)-l-{9-[2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-tolil)-karbamid ’H NMR (CDCIJ <5 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.17 (d, 1H), 2.92-3.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (d, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

•·4· ···· *· • ♦ · · • *· · ·· «·· ζ·. :··· • ··· fr 4 ♦··· ···

107

219. példa

6(S),7( R)-1-(9-(2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-3-(m-klór-fenil)-karbamid ’H NMR (CDCIj) ő 6.65-7.5 (m, 9H), 5.15 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.10 (, 1H), 2.93.4 (m, 4H), 1.42 (d, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

220. példa (R) - 3- (3- {9- [2 - (3,3-Dinietil-piperidin-l-il) - 2-oxo-etil] -8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il]-ureido-karbamid

0,316 g (0,000605 mól) 7(R)-3-(3-{9-[2-(3,3-dimetil-piperidin1-il)-2-oxo-etil]-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-azabenzociklo-heptén-7-il]-ureido-benzodesav-etil-észter (168.

példa) 10 ml vízmentes etanolban készült oldatához 104,0 mg (0,00187 mól) kálium-hidroxid 1,87 ml etanolban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 2 órán át 40°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd sósavgáz segítségével (HC1) megsavanyítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen 80/20 diklór-metán/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. 200 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

- 108 ·««< ···· 4· «· &·*· • · · · · · · .

• * ·· · ··* ·· ·· ·· ···· ···

Ή NMR (D_e DMSO) δ 12.90 (s, 1Η), 8.85 (s, 1 Η), 8.05 (s, 1 Η), 7.15-7.65 (m, 4Η), 6.65-7.0 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.0-3.7 (m, 6H), 1.3-1.8 (m, 5H), 0.8-1.0 (s, s, s, s, 6H).

MS (m/e): 455 (p + 1)·

Claims (6)

1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, azzal j ellemez v e, hogy

a) a (XIX) általános képletű vegyületet, ahol

R², R⁷, R⁸, R⁹ és X jelentése a fenti,

R^I általános képletű vegyülettel, ahol

R¹ jelentése a fenti, erős bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd

b) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható vegyületet a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.

111

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol

X jelentése oxigénatom, kénatom, szulfoxidcsoport vagy szulfoncsoport,

R·*· jelentése CH₂C(O)OR³ általános képletü csoport,

CH₂C(O)NR⁴r5 általános képletü csoport, vagy CH₂C(O)R^ általános képletü csoport,

R² jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst, előnyösen egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csöpört, di-(l-6 szénatomos)-alkil-amino-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport, tetrazolilcsoport, SO3H csoport, SO₂NH₂ csoport, SO₂NH(l-6 szénatomos alkil-amino)-csoport, SO₂N-di(l~6 szénatomos alkil-amino)-csoport, és a (XXI) képletü csoport,

R³ és R³ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-adamantil-csoport és 2-adamantil-csoport,

110

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése 4 szénatomot és 1 nitrogénatomot tartalmazó öt-tagu, telitett heterociklusos-gyűrű, ahol a nitrogénatom a kapcsolódási pont, és a szénatomok egyike kívánt esetben oxigénatommal vagy nitrogénatommal helyettesíthető, továbbá a szénatomok kívánt esetben két szubsztituenst tartalmazhatnak, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrilcsoport és 1-6 szénatomos alkilcsoport, r⁷ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R⁸ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R⁹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenilcsoport vagy

2. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol

R¹, R², R^{4 * * 7}, R®, R^ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy

a) a (XX) általános képletű vegyületet, ahol

R¹, R⁷, R®, R^ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy R²NCO általános képletű izocianát-vegyülettel reagáltatjuk, ahol

R² jelentése az 1. igénypontban megadott, majd

b) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.

3. Eljárás a (XIX) általános képletű vegyület előállítására, amely az Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyületet, ahol R⁷, R®, R^ és X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy R²NCO általános képletű izocianáttal, ahol R² jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatj uk.

4. Eljárás a (XX) általános képletű vegyület előállítására a 2. igénypont szerinti eljárásnak megfelelően, azzal j ellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyületet, ahol

112

R⁷, R®, r9 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy R^I általános képletű vegyülettel erős bázis jelenlétében reagáltatjuk.

5. Eljárás az (IC) általános képletű vegyület előálli tására, ahol R¹, R², R⁷, r8 és R9 az 1. igénypontban . megadott, azzal j e 1 lem e z V e, hogy az (I) általános képletű vegyületet, amely az 1. igénypontban megadott, és ahol

X jelentése kénatom, nátrium-perjodáttal vagy meta-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk.

6. Eljárás az (I)D) általános képletű vegyület előállítására, ahol

R-L, R², R⁷, R® és R^ az (I) általános képletre megadott, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, amely fent megadott, és ahol

X jelentése kénatom, hidrogén-peroxiddal reagáltatj uk.

7. Eljárás az 1., 2., 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárásnak megfelelően, amelynek során az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/113

-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin, (S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metil-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-4,4-tetrametilén-piperidin, (S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-metoxi-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil-3,3-dimetil-piperidin, 7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-(m-klór-fenil)-karbamid,

7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-(m-tolil)-karbamid,

7(R)-(3-dimetil-amino-fenil)-3-(8-oxo-9-/2-oxo-3,3,5,5-tetrametil-piperidin- 1-il} -etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il-karbamid,

7(R)-1-(9-/2-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-3-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-m-tolil-karbamid,

7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-3-fluor-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-m-tolil-karbamid,

114

6(S),7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-3-m-tolil-karbamid,

6(S),7(R)-1-(3-dimetil-amino-fenil)-3-{6-metil-8-oxo-/9-/2-oxo-2-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-karbamid,

6(S) , 7(R)-1-(3-dimetil-amino-fenil)-3-{6-metil-8-oxo-/9-/2-oxo-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-etil/-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}-karbamid,

6(S) ,7(R)-1-(9-/2-(3,3-dimetil-piperidin-l-il)-2-oxo-etil/-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7 -il}- 3-m-klór-fenil-karbamid,

6(S),7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il}- 3-m-klór-fenil-karbamid,

6 (S),7(R)-1-(9-/2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil/-3-fluor-6-metil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5-oxa-9-aza-benzocikloheptén-7-il)-3-m-tolil-karbamid, és (S)-1-/3,4-dihidro-4-oxo-3-//(3-klór-fenil-amino)-karbonil/-amino/-l,5-benzotiazepin-5(2H)-acetil/-3,3-dimetil-piperidin-1,1-dioxid.