CN1083485A - 苯并硫杂氮杂䓬和苯并氧杂氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式所示新的取代苯并硫杂氮杂䓬和苯并氧杂氮杂䓬，也涉及合成这些化合物中使用的新中间体。这些化合物可用于治疗或预防肠胃疾病、疼痛和焦虑疾病。其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>7</sup>、R<sup>8</sup>、R<sup>9</sup>和X如说明书中所限定。
Description
本发明涉及新的取代苯并硫杂氮杂
和苯并氧杂氮杂
、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗和预防中枢神经系统和胃肠疾病中的应用。本发明具有药物活性的化合物是缩胆囊肽（CCK）受体拮抗剂。
缩胆囊肽是一种含有33个氨基酸的肽，是于1971年首先发现并鉴定的。（见Mutt et al.，Biochem.J.，125，57（1971））。它通过结合它的二种类型的受体CCK-A和CCK-B来实现其生物反应。CCK-A受体主要存在于胆囊和胰脏中，在进食过程中可以介导CCK 诱导的酶分泌和胆囊收缩。CCK-B受体存在于胃中（这里它参与丁酸的分泌）和大脑中（在这里它介导疼痛和焦虑反应）。
这两种受体的许多有效的选择性非肽类拮抗剂都是已知的（见M.G.Bock，Drugs of the Future，16（7），631～640（1991）和R.M.Freidinger，Med.Res.Rev.，9，271～290（1989））。莫克公司的L-364，718（devazepide）是一种选择性的CCK-A拮抗剂。（见O′Neil et al，Brain Res.，534，287-290（1990））。莫克公司的苯并二氮杂
L-365，260是一种选择性的CCK-B拮抗剂，并且发现对鼠猴有止痛效果。（见O′Neil et al，Brain Res.，534，287-290（1990））。Parke-Davis公司的Cl-988是一种选择性的CCK-B拮抗剂，并发现它可以逆转大鼠由五肽促胃酸激素诱导而引起的焦虑反应。（见Singh et al.，Proc.Nat′l.Acad.Sci.，U.S.，88，1130-33（1991））。1992年1月27日提交的美国专利申请825，677，涉及取代的六氢氮杂
酮和四氢苯并氮杂
酮，这些化合物是选择性CCK-B受体拮抗剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物
其中X代表氧、硫、亚砜或砜;R1代表
R2代表具有一个或多个任选取代基的苯基，任选一个或两个取代基，这些取代基可独立地选自（C1-C6）烷基、硝基、氨基、（C1-C6）烷氨基、二-（C1-C6）烷氨基、卤素、羟基、CO2H、CO2（C1-C6）烷基、四唑基、SO3H、SO2NH2、SO2NH（C1-C6）烷氨基、SO2N-二-（C1-C6）烷氨基和下式的基团
R3和R4独立地选自（C1-C6）烷基、1-金刚烷基和2-金刚烷基;
R4为氢或（C1-C6）烷基;
R6是一饱和的五元杂环，含有4个碳原子和1个氮原子，其中氮原子是连接点，其中一个碳原子可以任选地被氧原子或氮原子置换，所述碳原子中的一个或多个可以任选地被一个或两个独立地选自氰基和（C1-C6）烷基的取代基取代;
R7为氢或甲基;
R8为氢或甲基;
R9为氢、卤素、苯基或（C1-C6）烷基。
可能的R6基团的实例是具有下式的基团：
在这里Z代表N或CH，而R10、R11、R12、R13独立地选自氢和（C1-C3）烷基。
本发明也涉及式Ⅰ和Ⅱ化合物的药物学上可接受的酸加成盐。用于制备上面所提到过的本发明碱性化合物药物学上可接受的酸加成盐的酸，是那些形成无毒的酸加成盐类的酸，这些无毒的酸加成盐含有药物学上可接受的阴离子，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和Pamoate[即1，1′-亚甲基-双-（2-羟基-3-萘甲酸）]盐。
这里所用的术语“烷基”，除非特别指出，包括具有直链、支链或环状结构或其组合结构的饱和一价烃基。
这里所用的“卤素”，除非特别指出，包括氯、氟、溴和碘。
优选的式Ⅰ化合物包括X为氧的化合物。
优选的式Ⅰ化合物也包括R1为
且R6为下式基团的化合物：
优选的式Ⅰ化合物也包括具有下图所示的绝对立体化学构型的化合物
其中R2的定义如上所述。
应用科恩-英格-普瑞洛哥规则，当X为硫时，优选的式Ⅰ化合物包括那些与氧取代基相邻的碳原子具有“S”构型的化合物，而X为氧时，优选的式Ⅰ化合物包括那些与氧取代基相邻的碳原子具有“R”构型的化合物。
具体的优选式Ⅰ化合物包括：
3（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
3（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-四亚甲基哌啶;
3（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-1-基｝-3-间氯苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-（3-二甲基氨基-苯基）-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基-苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基-苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
3（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物。
式Ⅰ化合物的其它实例包括：
7（S）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧代-9-氮杂二环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（S）-1-｛9-[2-（3，5-二甲基-哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧代-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-五亚甲基哌啶;
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-2-甲基哌啶;
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-四亚甲基哌啶;
3（S）-2-[4-氧代-3-（3-间甲苯基-脲基）-3，4-二氢-2H-苯并[b]-[1，4]-硫杂氮杂
-5-基]-N-二氢苯并噻喃-4-基-乙酰胺;
7（S）-1-｛9-[2-（3，5-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧代-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲氧基苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（7-氮杂-螺[4.5]癸-7-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲氧基苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间乙基苯基-尿素;
7（R）-1-（3-氯苯基-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基-4-氧代-哌啶-1-基）乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-8-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯;
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯，1，1-二氧化物;
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物。
本发明也涉及具有下式的化合物：
在这里X、R1、R2、R7、R8和R9如上所限定。这些化合物是合成式Ⅰ化合物的有用中间体。
优选的式ⅩⅨ和ⅩⅩ的化合物包括那些取代基R1、R2、R7、R8和R9的定义与上述优选式Ⅰ化合物相同的化合物，和那些具有如上所限定的式Ⅰ化合物优选立体化学结构的化合物。
式ⅩⅨ化合物的实例如下：
（S）-N-（3-甲基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素;
（S）-N-（3-甲氧基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素;
3（S）-N-（3-氯苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素;
7（R）-1-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-1-（3-甲氧基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
7（R）-1-（3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
6（S），7（R）-1-（6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-氟 甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（3-氟甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素。
式ⅩⅩ化合物的实例是：
7（R）-氨基-8-[2-氧代-2-（3，3-二甲基-哌啶-1-基）乙基]-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮;
3（S）-氨基-5-[2-氧代-2-（3，3-二甲基-哌啶-1-基）乙基]-3，4-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4-酮;
7（R）-氨基-8-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基-哌啶-1-基）乙基]-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮;
6（S），7（R）-6-甲基-7-氨基-8-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基-哌啶-1-基）乙基]-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮;
7（R）-3-氟-7-氨基-8-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基-哌啶-1-基）乙基]-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮;
6（S），7（R）-3-氟-6-甲基-7-氨基-8-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基-哌啶-1-基）乙基]-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮。
本发明也涉及一种用于治疗或预防哺乳动物（包括人）的某种病症的药物组合物，所述病症选自疼痛、肠胃疾病（如溃疡和结肠炎）和中枢神经系统疾病（如焦虑和恐慌症），这些药物组合物包含其数量能有效治疗或预防这类病症的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类，以及药物学上可接受的载体。
本发明也涉及一种治疗或预防哺乳动物（包括人）的某种病症的方法，所述病症选自疼痛、肠胃疾病（如溃疡和结肠炎）和中枢神经系统疾病（如焦虑和恐慌症），该方法包括给上述哺乳动物服用其数量能有效治疗或预防这类病症的式Ⅰ化合物或其在药物学上可接受的盐类。
本发明也涉及拮抗哺乳动物（包括人）体内的缩胆囊肽作用的药物组合物，该组合物包含缩胆囊肽拮抗量的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类，和药物学上可接受的载体。
本发明也涉及一种拮抗哺乳动物（包括人）体内缩胆囊肽作用的方法，包括给上述哺乳动物服用缩胆囊肽拮抗量的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的缩胆囊肽介导疾病的药物组合物，该组合物包含缩胆囊肽拮抗量的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类，以及药物学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的缩胆囊肽介导疾病的方法，包括给上述哺乳动物服用缩胆囊肽拮抗量的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类。
本发明也涉及一种治疗或预防哺乳动物（包括人）的某种病症的药物组合物，所述病症选自疼痛、肠胃疾病（如溃疡和结肠炎）和中枢神经系统疾病（如焦虑和恐慌症），该药物组合物包含其数量能有效拮抗缩胆囊肽在其受体部位的作用的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类，以及药物学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物（包括人）的某种病症的方法，所述病症选自疼痛、肠胃疾病（如溃疡和结肠炎）和中枢神经系统疾病（如焦虑和恐慌症），该方法包括给上述哺乳动物服用其数量能有效拮抗缩胆囊肽在其受体部位作用的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐类。
式Ⅰ和Ⅶ的化合物有手性中心，因此以不同的对映异构和非对映异构形式存在。本发明涉及式Ⅰ和Ⅶ化合物的所有光学异构体和所有立体异构体及其混合物。
上述式Ⅰ和Ⅶ包括这样一些化合物，除了其一个或多个氢或碳原子被它们的同位素所置换这一事实外，它们与前面所描述的化合物是完全相同的。这些化合物在药代动力学研究和结合分析中可作为研究和诊断工具使用。
具结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物可以通过下面描述的反应路线和讨论进行制备。除非特别指出，在下面的反应路线和讨论中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X的定义同上。
反应路线1
反应路线2
反应路线1说明从式Ⅶ的起始原料进行具药物活性的式Ⅰ化合物及式ⅩⅨ和ⅩⅩ的中间体化合物的制备。反应路线1所示的方法保留了式Ⅶ化合物中与氧取代基团相邻的碳原子的立体化学构型，因此可以用于从适当的具有与式Ⅰ化合物相同构型的起始原料制备任何式Ⅰ的外消旋化合物或其立体异构体。
参考反应路线1，式Ⅰ化合物可以如下制备：在起始原料上接上含有R2的侧链，然后再接上R1取代基，或者以相反的顺序进行前面两个步骤。如果先接含R2的侧链，那么这些化合物可以用下述方法进行制备：
将式Ⅶ化合物与式R2NCO的异氰酸酯反应。此反应一般在约-78℃～50℃，优选约0℃的温度下进行，并以象二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或乙醚这样的非质子性溶剂为溶剂，优选二氯甲烷。反应生成式ⅩⅨ的化合物。此化合物然后在强碱存在下，与式R1Ⅰ的化合物反应，产生所需要的式Ⅰ的化合物，其中X为氧或硫。此反应一般在大约-78℃至大约0℃，优选大约-78℃的温度下，在象二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、乙醚或二甲亚砜（DMSO）这样的无水非质子性溶剂，优选THF中进行。式R1Ⅰ的反应物优选在大约-78℃下加入到反应混合物中，然后，将此混合物的温度升到室温，并且搅拌大约2小时。适宜的强碱包括氢化钠、氢化钾、双（三甲基硅基）氨基锂和二异丙基氨基锂。优选双（三甲基硅基）氨基锂。
正如上面所指出的那样，上述二个反应步骤可以相反的顺序进行。此相反的反应顺序在反应路线1中画为顺序Ⅶ→ⅩⅩ→Ⅰ。
式Ⅰ中Ⅹ为硫的化合物，可以通过与高碘酸钠或间氯过氧苯甲酸反应，转化为相应的Ⅹ为亚砜的式Ⅰ化合物。当使用高碘酸钠时，反应一般在水/醇溶剂中进行，而当使用间氯过氧苯甲酸时，反应一般在二氯甲烷或过乙酸中进行。反应温度可介于大约室温到约100℃之间。优选将反应物加入后，将反应混合物加热到大约60℃左右，并在此温度下保持反应约5小时。
式Ⅰ中Ⅹ为硫的化合物可以通过与过氧化氢反应而被转化为Ⅹ为砜的相应式Ⅰ化合物。此反应通常在适当溶剂中，在约-50℃到约100℃温度下进行。优选将30%的过氧化氢水溶液加入到乙酸中，以便使反应混合物中每当量的式Ⅰ化合物含有1当量的过氧化氢，并将此混合物在室温下搅拌约3天。其它的适宜溶剂包括甲磺酸和甲酸。
反应路线2说明了一种制备式Ⅶ起始原料的外消旋混合物的方法。此方法在本申请的实施例1中，以Ⅹ为硫的式Ⅶ化合物为例如以说明。式Ⅶ中Ⅹ为氧的化合物，可以以类似的方式进行制备，但要将Ⅹ为硫的下式反应物用Ⅹ为氧的相应反应物来代替。
此化合物已在反应路线2中画出并将在实施例1B中提到。
反应路线3说明了合成Ⅹ为硫的式Ⅶ起始原料的“R”和“S”对映异构体的方法。这些化合物在反应路线3中以式Ⅶ-A来表示。（这些化合物的手性中心在结构Ⅶ-A中以星号标明。星号也用于标明制备式Ⅶ-A的化合物的合成中间体中相同的手性碳。）本申请的实施例2描述了通过反应路线3所示的方法制备“S”对映体。“R”对映体可以用类似的方式来制备，但要将反应路线3中画出的并将在实施例3A中提到的式Ⅸ化合物的“S”对映体（即D-半胱氨酸）用相应的“R”对映体（即L-半胱氨酸）代替。
反应路线4说明了一种制备Ⅹ为氧的式Ⅶ化合物的“R”和“S”对映体的方法。这些化合物在反应路线4中以式Ⅶ-B来表示。（这些化合物中的手性中心在结构Ⅶ-B中以星号标明。星号也用于标明制备式Ⅶ-B化合物的合成中间体中的相同手性碳。）本申请的实施例105描述了通过反应路线4所示的方法制备“R”对映体。“S”对映体可以以类似的方式制备，但要将反应路线4中画出的并将在实施例105A提到的式ⅩⅤ化合物的“R”对映体（即N-叔丁氧基羰基-D-丝氨酸）用相应的“S”对映体（即N-叔丁氧基羰基-L-丝氨酸）代替。式Ⅶ化合物的外消旋混合物可以按照反应路线4的步骤，使用式ⅩⅤ起始物的外消旋体，以类似的方式加以制备。
当R7和R8均为氢时，所用的式ⅩⅤ化合物是D-丝氨酸、L-丝氨酸或这些氨基酸的外消旋混合物的N-叔丁氧基羰基衍生物（“BOC衍生物”）。使用D-和L-苏氨酸、D-和L-别苏氨酸、D-和L-2-氨基-3-甲基-3-羟基丁酸以及这些化合物各自的外消旋体的BOC衍生物，可以获得R7和R8的其它变式。D-和L-苏氨酸以及D-和L-丝氨酸可以买到。D-别苏氨酸和L-别苏氨酸可以通过Pons et al.，Tetrahedron Letters，31，5023（1990）所描述的方法进行制备。D-和L-2-氨基-3-甲基-3-羟基丁酸可以通过Belakon et al.，J.A.C.S.，107，4252（1985）所描述的方法加以制备。以上所有氨基酸的BOC衍生物都可以通过由Keller et al.，Organic Synthesis，63，160（1984）所描述的方法加以制备。上述所有参考文献都全文引入本文。
在上述实验部分中没有具体描述的其它式Ⅰ、ⅩⅠⅩ和ⅩⅩ化合物的制备，可以利用上述反应的结合来实现，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
上面反应路线1到3所讨论或说明的每一个反应中，除非特别指出，压力是不重要的。从约0.5大气压到约5大气压的压力是普通可以接受的，为方便起见，优选环境压力，即约1大气压。
本质上为碱性的式Ⅰ化合物（本发明的活性化合物）能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐类。尽管这些盐类必须在药物学上是可以接受的，以使动物可以服用，但是实际上常常需要先将式Ⅰ化合物从反应混合物中作为药物学上不可接受的盐类分离出来，然后后者通过用碱性试剂处理简单地被转化成游离碱化合物，继而再将此游离碱转变为药物学上可以接受的酸加成盐。本发明的活性碱化合物的酸加成盐易于用以下方法制备：用基本上与碱化合物等当量的所选无机或有机酸，在水性溶剂介质中或在象甲醇或乙醇这样的适当有机溶剂中，处理此碱性化合物。经小心地蒸发掉溶剂，就易于得到所需固体盐类。
本发明的活性化合物及其药物学上可以接受的盐类可作为CCK受体拮抗剂使用，即，它们能够拮抗哺乳动物体内CCK在其受体位置的作用，因此在治疗哺乳动物的上述疾病过程中，能够起到治疗剂的作用。
本发明的活性化合物及其药物学上可接受的盐类可以通过口服非肠道或局部途径给药。一般来说，这些化合物最理想的给药剂量为每天约0.5mg到约1500mg，但将依患者的体重和病情以及所选的特定给药途径而有必要的变化。但是，最理想的给药剂量是每天每1kg体重约0.07mg到约21mg。然而依受治疗动物的种属及其对上述药物的个体反应，以及所选药物制剂的类型和给药周期和间隔的不同，给药剂量也会有变化。在某些情况下，低于上述剂量范围低限的剂量可能就足够了，而在其它情况下可能会使用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，前提条件是把这种更大的剂量首先分成若干小剂量供全天时间内给药。
本发明的活性化合物可以单独地或者以与药物学上可接受的载体或稀释剂相结合的方式，通过上面所指出的三种给药途径之任何一种给药，而且这种给药方法可以以单次剂量或者多次剂量来进行。更具体地说，本发明的新治疗剂可以用各种不同的剂型给药，即它们可以与各种药物学上可接受的惰性载体混合制成下列剂型：片剂、胶囊剂、糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、浆剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水混悬剂、注射液、酏剂、糖浆剂等等。所述载体包括固态稀释剂或填料、无菌的水性介质以及各种无毒的有机溶剂等。此外，口服的药物组合物可适当地加甜和/或加香。一般来说，本发明具有治疗效果的化合物在这些剂型中的浓度为约5.0%到约70%（重量）。
对于口服给药，可以采用含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂，同时采用各种崩解剂如淀粉（优选玉米、土豆或木薯淀粉）、藻酸以及某些复合硅酸盐，以及象聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶这样的成粒粘合剂。另外，象硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠以及滑石这样的润滑剂对于制片通常是非常有用的。相似类型的固态组合物在明胶胶囊中也可以用作填料;在这一点上，优选材料也包括乳糖，以及高分子量聚乙二醇。当需要口服水混悬剂和/或酏剂时，有效成份可以和各种甜味剂或芳香剂、着色剂或染料、如果需要的话还可以与乳化剂和/或助悬剂以及象水、乙醇、丙二醇、丙三醇这样的稀释剂和上述物质的各种组合物结合使用。
对于非经肠道给药，可以使用本发明活性化合物在芝麻油、花生油或含水的丙二醇中的溶液。如果必要的话，上述水溶液应进行适当缓冲（优选pH值大于8），并预先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于进行静脉注射。油性溶液适于进行关节、肌肉和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备都易于用本领域技术人员公知的标准制药技术来完成。
另外，治疗皮肤炎症时，本发明的活性化合物也可能采用局部给药的方式，这可以按照标准的药学惯例，优选用乳膏剂、浆剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等方式给药。
本发明化合物作为CCK拮抗剂的活性可以通过某种试验来测定，该试验测定的是这些化合物在豚鼠皮质膜制备物中抑制125Ⅰ-BH-CCK-8与CCK-B受体结合的能力。此操作步骤如下进行：从一只雄性Hartley豚鼠体内剖出皮质，用特氟隆匀浆器在20倍体积（重量/体积）的分析缓冲液中于4℃下匀浆，此分析缓冲液由pH值为7.4的50mM Tris（即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）盐酸盐和5mM氯化锰组成。将匀浆液在4℃下在100，000×G下离心30分钟。所得沉淀再重新悬浮于相同的缓冲液中，并如上所述离心。最终所得的沉淀用分析缓冲液稀释到浓度为20毫克/毫升，以供结合试验之用。此组织始终保持在冰上。
制备一种保温混合物，该混合物由如上所述制备的50微升组织制备物、100微升125Ⅰ-BH-CCK-8（以使最后试验时其浓度为50pM）、20微升空白液或所测试的化合物、以及30微升含4%二甲亚砜的Tris组成。所有药物及稀释液都是在分析缓冲液中用4%的二甲亚砜制备的，最后试验中二甲亚砜浓度为1%。
通过向含有125Ⅰ-BH-CCK-8和适当的空白液或所测试的化合物的96凹孔板中加入组织制备物开始反应。非特异性结合是使用1μM硫酸化的CCK-8进行评估的。通过将板置于安装在Sorvall RT6000冷冻离心机上的H1000B转子中于4℃下离心而停止反应。弃去上清液，将所得沉淀用200微升的分析缓冲液洗涤，并将板如上进行离心。再将上清液倾出，用Tris-HCl pH7.4作为洗涤缓冲液，用设定在222档的Skatron细胞收集器将离心所得的沉淀物收集到Betaplate滤器上（该滤器已在0.2%的聚乙烯亚胺中至少浸泡2小时）。过滤垫用Betaplate计数器计数。每个样品计数45秒。
所得数据用ⅠC50值（抑制50%的125Ⅰ-BH-CCK-8特异性结合的浓度）表示。此数据用非线性回归分析法进行分析。
本发明用如下实施例进行说明。但是应该明白，本发明并不限于这些实施例的具体细节。
实施例1
（R，S）-3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮
此化合物用如下步骤进行制备，此步骤类似于美国专利4，539，150和4，531，151中所描述的步骤。
A.（R，S）-N-苄氧羰基-D，L-丝氨酸甲酯
向7.69g（0.0322摩尔）N-苄氧羰基-D，L-丝氨酸（来源：Aldrich化学公司）在75ml甲醇的溶液中加入2.55ml（0.0354摩尔）乙酰氯（来源：Aldrich化学公司）。此混合物在室温下搅拌16小时。蒸发掉甲醇，残余物用100ml饱和碳酸氢钠（NaHCO3）溶液研制。所得混合物用2×100ml氯仿（CHCl3）萃取。氯仿层经干燥和蒸发得到8.77g无色油状的上述产物。薄层色谱（10∶1 CHCl3∶CH3OH）分析Rf值＝0.8。
1H NMR（CDCl3）δ7.28（s，5H），5.85（d，1H），5.16（s，2H），4.44（m，1H），3.95（m，2H），3.82（s，3H）.
B.N-苄氧羰基-脱氢丝氨酸甲酯
此化合物的制备方法与J.Org.Chem.，45，3131（1980）所描述的方法类似。将8.14g（0.0321摩尔）N-苄氧羰基-D，L-丝氨酸甲酯、0.953g（0.00963摩尔）氯化亚铜（来源：Mallinckrodt化学公司）和6.14g（0.0320摩尔）1-（3-二甲基氨基-丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐（来源：Aldrich化学公司）在100ml CH3CN中的混合物在氮气（N2）气氛中加热到40℃，并在此温度下保持2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倾入200ml水和200ml乙酸乙酯的混合物中。移出乙酸乙酯层，水层用2×100ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸钠（Na2SO4）干燥，蒸发掉溶剂，得到7.44g黄色油状产物。
1H NMR（CDCl3）δ7.40（s，5H），6.26（s，1H），5.81（s，1H），5.20（s，2H），3.86（s，3H）.
C.（R，S）-苄氧羰基-S-（2-氨基苯基）半胱氨酸甲酯
8.79g（0.037摩尔）N-苄氧羰基-脱氢丝氨酸甲酯、4.34ml（0.037摩尔）2-氨基苯硫酚（来源：Aldrich化学公司）和0.52ml（0.0037摩尔）三乙胺（TEA）的混合物，在含有13ml二氯甲烷的26ml甲醇溶液中，在N2气氛中，室温下搅拌3小时。蒸发掉溶剂，残余物用含有3%甲醇的丙酮作为洗脱液，在600g硅胶上进行色谱纯化。将适宜的组分合并，蒸发得到11g（产率83%）所需的油状产物。薄层色谱（97∶3氯仿∶丙酮）分析Rf值＝0.5。
1H NMR（CDCl3）δ7.35-7.5（m，6H），7.25（m，1H），6.70（m，2H），5.90（d，1H），5.05（s，2H），4.60（m，1H），4.0-4.4（bs，2H），3.52（s，3H），3.30（m，2H）.
D.（R，S）-3-苄氧羰基氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮
将2.69g（0.00751摩尔）N-苄氧羰基-S-（2-氨基苯基）半胱氨酸甲酯和10mg（0.0000525摩尔）对甲苯磺酸一水合物（来源：Aldrich化学公司）的混合物，在50ml二甲苯中回流3小时。再加入20mg对甲苯磺酸一水合物，继续回流5小时。将反应冷却至室温。搅拌16小时。所得沉淀物经过滤，用乙醚研制，再经过滤及干燥得到2.0g（81%产率）产物，为白色固体。
1H NMR（CDCl3）δ7.775（br，s，1H），7.0-7.4（m，9H），5.85（d，1H），5.05（s，2H），4.53（m，1H），3.85（m，1H），2.95（m，1H）.
E.（R，S）-3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮
向溶解在乙酸中的8.17ml25%溴化氢溶液中加入1.75g（0.00534摩尔）3-苄氧羰基氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮，此溶液室温下搅拌1小时。有沉淀物逐渐形成。向此混合物中加入35ml乙醚，过滤收集沉淀物。将此沉淀物溶于最少量的水中，并用固体NaHCO3将pH值调到9.0。所得沉淀物经过滤和干燥得到0.735mg（70%）产物。为白色固体。
M.p.＝180℃.
1H NMR（D6DMSO）δ9.95（brs，1H），7.55（d，1H），7.40（t，1H），7.0-7.2（m，2H），3.4（m，1H），3.30（m，1H），280（m，1H）.
实施例2
（S）-3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮
该标题化合物用以下类似于Journal of Medicinal Chemistry28，1517（1985）所述的方法进行合成，不同之处在于用L-半胱氨酸代替D-半胱氨酸作为起始原料。
A.N-乙酰基-D-半胱氨酸
该标题化合物用类似于Journal of Organic Chemistry 30，2839（1965）所报导的方法进行制备，不同的是使用D-半胱氨酸盐酸盐一水合物（来源：Aldrich化学公司）做为起始物。
B.S-（邻硝基苯基）-N-乙酰基-D-半胱氨酸
将9.28g（56.9毫摩尔）（S）-N-乙酰基-半胱氨酸、7.43ml（70.5毫摩尔）1-氟-2-硝基苯和13.66g（163毫摩尔）碳酸氢钠的混合物，在136ml乙醇和41ml水中回流3小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发掉溶剂。将残余物溶于136ml水中，并用乙醚萃取。用12N盐酸将此水溶液酸化至pH＝1。过滤出所得黄色沉淀物，得到13.6g（84%）产物。
Mp＝188～190℃。
C.S-（邻硝基苯基）-D-半胱氨酸
将13.6g（47.9毫摩尔）S-（邻硝基苯基）-N-乙酰基-D-半胱氨酸的溶液在57ml 18M硫酸中回流1小时。将此亮黄色溶液冷却至0℃并浓缩。加入氢氧化铵调节pH值为5.4。滤出所得沉淀物并干燥，得到11.6g（100%）产物。
M.P.＝186～187℃。
D.S-（邻硝基苯基）-N-苄氧羰基-D-半胱氨酸
将11.60g（48毫摩尔）S-（邻硝基苯基）-D-半胱氨酸在36ml 4N氢氧化钠中的溶液冷却至0℃。向此溶液中逐滴加入6.85ml（48毫摩尔）苄氧羰基氯，此混合物在室温下搅拌2.5小时。视需要加入4N NaOH使pH值保持在10.8。此溶液用乙醚萃取，并用12N HCl将pH值调至1.0。将所得沉淀物溶于CH2Cl2，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂后得到17.0g产物，为黄色胶状物。此物质原样用于下一个反应。
E.S-邻氨基苯基-N-苄氧羰基-D-半胱氨酸
向17.0g（45.2毫摩尔）S-邻硝基苯基-N-苄氧羰基-D-半胱氨酸在含有4.84g（90.4毫摩尔）氯化铵的800ml甲醇中的黄色溶液中，加入41.1g（633毫摩尔）锌粉。所得灰色浆状物回流4小时。然后把所得热溶液进行过滤，固体残余物用200ml甲醇洗涤。滤液进行蒸发，所得固体残余物用320ml 1N HCl研制。在搅拌1/2小时后，原来的胶状块结晶成白色固体。滤出该固体得到13.1g（84%）S-邻氨基苯基-N-苄氧羰基-D-半胱氨酸。
M.P.＝169～170℃
F.3（S）-[（苄氧羰基）氨基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮
将13.10g（37.9毫摩尔）S-邻氨基苯基-N-苄氧羰基-D-半胱氨酸和7.27g（37.9毫摩尔）1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐溶于82ml DMF（N，N-二甲基甲酰胺），此混合物在室温下搅拌2小时。向此溶液中加入330ml乙酸乙酯。此混合物用200ml 1N NaOH萃取4次。该乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，蒸发掉溶剂后，得到白色无定形残余物。此残余物用乙醚研制，滤出所得的白色晶体，得到6.70g（54%）3（S）-[（苄氧羰基）氨基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮，为白色固体。
M.p.＝190-191℃.[α]D＝+200°（c＝0.99，CHCl3）.
G.3-（S）-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮
将6.2g（18.9毫摩尔）3（S）-[（苄氧羰基）氨基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮和25ml 30%的HBr在乙酸中的溶液的混合物，在室温下搅拌1小时。可以明显地观察到二氧化碳（CO2）气体逸出。原来的悬浮液逐渐转化成溶液。在得到溶液以后，有大量沉淀形成。滤出沉淀，所得固体用75ml NaHCO3和75ml乙酸乙酯研制。干燥并蒸发乙酸乙酯层。残余物经研制得到1.7g产物，为白色固体。滤液经中和、萃取后，又得到1.15g产物。合并这两种固体，得到2.85g（78%）3-（S）-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮。
实施例3
（R，S）-N-（3-甲基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
将142mg（0.732毫摩尔）3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮在9ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃。向此溶液中逐滴加入0.094ml（0.732毫摩尔）异氰酸间甲苯基酯（来源：Aldrich化学公司）溶于4ml二氯甲烷的溶液，并将反应物在0℃下搅拌15分钟。滤出所得沉淀物并干燥，得到187mg（78%产率）的白色固体状产物。
MP＝208℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.7（s，1H），7.5（d，1H），7.35（t，1H），6.8-7.1（m，6H），6.5（m，2H），4.25（m，1H），3.55（m，1H），3.0（m，1H），2.10（s，3H）.
实施例4～10的标题化合物利用与实施例3类似的方法进行制备。
实施例4
（S）-N-（3-甲基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.28（s，1H），8.76（s，1H），7.63（d，1H），6.65-7.50（m，8H），4.30-4.42（m，2H），3.00-3.70（m，2H），2.20（s，3H）.
实施例5
（R，S）-N-（3-甲氧基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ8.92（s，1H），7.65（d，1H），7.48（t，1H），7.0-7.3（m，4H），6.8（m，2H），6.45（d，1H），4.38（m，1H），3.70（s，1H），3.68（m，1H），3.05（t，1H）.
实施例6
（R）-N-（3-甲氧基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.28（s，1H），8.84（s，1H），7.62（d，1H），6.45-7.50（m，8H），4.30-4.42（m，1H），3.70（s，3H），3.0-3.75（m，2H）.
实施例7
（S）-N-（3-甲氧基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.28（s，1H），8.84（s，1H），7.62（d，1H），6.45-7.50（m，8H），4.30-4.42（m，1H），3.70（s，3H），3.0-3.75（m，2H）.
实施例8
（R）-N-（3-氯苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.29（s，1H），9.02（s，1H），7.66（d，1H），6.75-7.60（m，1H），4.30-4.42（m，1H），3.00-3.70（m，2H）.
实施例9
（S）-N-（3-氯苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.29（s，1H），9.02（s，1H），7.66（d，1H），6.75-7.60（m，1H），4.30-4.42（m，1H），3.00-3.70（m，2H）.
实施例10
（R，S）-N-（4-氯苯基-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
M.p.＝225℃（分解）
1H NMR（D6DMSO）δ8.8（d，1H），6.9-7.7（m，10H），4.65（m，1H），3.70（m，1H），3.35（t，1H）.
实施例11
碘代乙酸叔丁基酯
将9.90ml（0.61摩尔）溴代乙酸叔丁基酯（来源：Aldrich化学公司）和10.1g（0.67摩尔）碘化钠的混合物，在丙酮中回流3小时。将该混合物冷却至室温，过滤。所得滤液经蒸发得到一种固体残余物，将其悬浮于乙醚中。乙醚悬浮液用水和饱和氯化钠洗涤。所得的乙醚溶液用MgSO4干燥，并蒸发，得到15g（100%产率）黄色油状产物。薄层色谱（7∶3己烷∶乙酸乙酯）分析Rf值＝0.57。
1H NMR（CDCl3）δ3.5（s，2H），1.4（s，9H）.
实施例12
4，4-二甲基哌啶
向1.52g（0.04摩尔）氢化锂铝在30ml四氢呋喃中的悬浮液中，用15分钟逐滴加入2.82g（0.02摩尔）3，3-二甲基戊二酰亚胺的15ml四氢呋喃的溶液。反应在室温下搅拌1小时，然后用50ml水停止反应。对反应混合物进行过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。此乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到1.33g（59%）油状产物。
1H NMR（CDCl3）δ3.05（m，4H），1.60（m，4H），0.85（s，6H）.
实施例13
4，4-四亚甲基哌啶
该标题化合物用类似于实施例12的方法进行制备。
1H NMR（CDCl3）δ2.75（m，4H），1.35-1.8（m，12H）.
实施例14
叔丁基氯乙酰胺
将23.91ml（0.30摩尔）氯乙酰氯溶于600ml乙酸乙酯的溶液冷至0℃。向此溶液中加入62.93ml（0.60摩尔）叔丁基胺（来源：Aldrich化学公司），立即产生白色沉淀。此浆状物在室温下搅拌12小时。过滤此混合物，滤液用1N H3PO4、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。此乙酸乙酯溶液经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到34.1g（76%产率）白色固体状产物。薄层色谱（7∶3己烷∶乙酸乙酯）分析Rf值＝0.42。
1H NMR（CDCl3）δ3.90（s，2H）1.3（s，9H）.
质谱 149.1，151.1（p+1）.
实施例15～31（a）的标题化合物用类似于实施例14的方法制备。
实施例15
N-氯代乙酰基-3，3-二甲基哌啶
无色油状物，95%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.32（m，2H）3.72（t，1H）3.63（t，1H），3.50（s，1H），3.34（s，1H），1.90（m，1H），1.80（m，1H），1.66（m，2H）1.18（s，3H）1.12（s，3H）.
实施例16
N，N-二异丙基氯代乙酰胺
黄色晶体，41%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.04（s，2H），3.96（m，1H），3.45（m，1H），1.40（d，6H），1.14（d，6H）.
实施例17
N-氯代乙酰基吗啉
无色油状物，28%产率。薄层色谱（95∶5 氯仿∶丙酮）分析Rf值＝0.2。
1H NMR（CDCl3）δ4.04（s，2H），3.68（m，4H），3.56（m，2H），3.48（m，2H）.
实施例18
N-氯代乙酰基-3，3-四亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ4.02（d，2H），3.50（m，1H），3.35（m，1H），3.30（s，1H），3.10（s，1H），1.2-1.80（m，12H）.
实施例19
N-氯代乙酰基-4，4-四亚甲基哌啶
无色油状物，92%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.04（s，2H），3.55（t，2H），3.40（t，2H），1.2-1.7（m，12H）.
实施例20
N-氯代乙酰基-4，4-五亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ4.02（s，2H），3.6（m，2H），3.4（m，2H），1.3-1.5（m，14H）.
实施例21
N-氯代乙酰基-4，4-亚乙二氧基哌啶
81%产率，澄清油状物。
1H NMR（CDCl3）δ4.04（s，2H），3.90（s，4H），3.61（t，2H），3.50（t，2H），1.58-1.78（m，4H）.
实施例22
N-氯乙酰基-4，4-二甲基哌啶
无色油状物，38%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.06（s，2H），3.55（t，2H），3.42（t，2H），1.36（m，4H），0.95（s，6H）.
实施例23
N-苄基-N-叔丁基氯乙酰胺
无色油状物，100%产率。
1H NMR（CDCl3）δ7.15-7.4（m，5H），4.62（s，2H），3.96（s，3H），1.41（s，9H）.
实施例24
N-甲基-N-叔丁基氯乙酰胺
无色油状物，77%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.69（s，2H），2.87（s，3H），1.36（s，9H）.
实施例25
N-氯代乙酰基-4-苯基哌啶
澄清油状物，97%产率。
1H NMR（CDCl3）δ7.04-7.56（m，5H），4.71（d，1H），4.1（d，2H），3.98（d，1H），3.21（t，1H），2.74（q，2H），1.90（t，2H），1.70（m，2H）.
实施例26
N-氯代乙酰基-4-苄基哌啶
无色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ7.1-7.4（m，5H），4.55（d，1H），4.10（s，2H），3.82（d，1H），3.0（t，1H），2.6（m，3H），1.7（m，3H），1.2（m，2H）.
实施例27
N-氯代乙酰基-4-（3-苯基丙基）哌啶
油状物。
1H NMR（CDCl3）δ7.04-7.31（m，5H），4.52（d，1H），4.05（s，2H），3.80（d，1H），3.05（t，1H），2.59（m，3H），1.40-1.79（m，5H），1.01-1.40（m，4H）.
实施例28
N-氯代乙酰基-2，6-二甲基哌啶
无色油状物（39%产率）
1H NMR（CDCl3）δ3.95（s，2H），4.5（m，2H），1.0-1.8（m，12H）.
实施例29
N-氯代乙酰基-3，5-二甲基哌啶
油状物，91%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.48（d，1H），4.04（m，2H），3.62（d，1H），3.45（m，1H），2.98-3.21（m，1H），2.5（t，1H）.
实施例30
N-氯代乙酰基-2-甲基哌啶
无色油状物，30%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.95（s，2H），2.5-4.5（m，3H），1.0-1.7（m，9H）.
实施例31
N-氯代乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉油状物，100%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.6（d，1H），4.4（d，1H），3.98（s，2H），3.8（d，1H），3.6（d，1H），0.6-3.4（m，12H）.
实施例31（a）
N-氯代乙酰基-3，3，5，5-四甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ4.05（s，2H），3.70（s，2H），3.02（s，3H），1.25（s，2H），0.92（s，3H），0.90（s，3H）.
实施例32
叔丁基碘代乙酰胺
将34.1g（0.228摩尔）叔丁基氯代乙酰胺和37.6g Nal的混合物，在600ml丙酮中回流12小时。反应冷却至室温，蒸发掉溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯中，并用水、饱和NaCl洗涤。干燥（Na2SO4）并蒸发此乙酸乙酯溶液，得到52.2g（95%产率）产物，为白色固体。
1H NMR（CDCl3）δ3.60（s，2H），1.30（s，9H）.
质谱：242.1（p+1）.
实施例33-50（a）的标题化合物用类似于实施例32的方法进行制备。
实施例33
N-碘代乙酰基-3，3-二甲基哌啶
无色油状物，97%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.90（m，2H），3.50（m，1H），3.30（m，1H），3.22（s，1H），3.00（s，1H），1.70（m，1H），1.50（m，1H），1.38（m，2H），0.96（s，3H），0.90（s，3H）.
实施例34
N，N-二异丙基碘代乙酰胺
黄色油状物，76%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.84（m，1H），3.66（s，2H），3.36（m，1H），1.32（d，6H），1.22（d，6H）.
实施例35
N-碘代乙酰基吗啉
无色油状物，57%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.66（m，4H），3.58（m，1H），3.52（m，1H），3.38（m，2H）.
实施例36
N-碘代乙酰基-3，3-四亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ3.35（s，2H），3.5（s，2H），3.3（m，1H），3.30（o，1H），3.06（s，1H），1.2-1.8（m，12H）.
实施例37
N-碘代乙酰基-3，3-五亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ3.72（m，2H），3.06-3.50（m，4H），1.13-1.74（m，14H）.
实施例38
N-碘代乙酰基-4，4-四亚甲基哌啶
无色油状物，100%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.72（s，2H），3.52（t，2H），3.37（t，2H），1.3-1.7（m，12H）.
实施例39
N-碘代乙酰基-4，4-五亚甲基哌啶
油状物，51%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.74（s，2H），3.55（t，1H），3.33（t，2H），1.31-1.55（m，14H）.
实施例40
N-碘代乙酰基-4，4-亚乙二氧基哌啶
油状物，78%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.95（s，4H），3.73（s，2H），3.68（t，2H），3.5（t，2H），1.8（t，2H），1.68（t，2H）.
实施例41
N-碘代乙酰基-4，4-二甲基哌啶
无色油状物，92%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.72（s，2H），3.55（t，2H），3.38（t，2H），1.45（t，2H），1.35（t，2H），1.0（s，6H）.
实施例42
N-苄基-N-叔丁基-碘代乙酰胺
无色油状物，91%产率。
1H NMR（CDCl3）δ7.15-7.4（m，5H），4.60（s，2H），3.59（s，2H），1.40（s，9H）.
实施例43
N-甲基-N-叔丁基-碘代乙酰胺
无色油状物，98%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.66（s，2H），2.88（s，3H），1.36（s，9H）.
实施例44
N-碘代乙酰基-4-苄基哌啶
黄色油状物，93%产率。
1H NMR（CDCl3）δ7.1-7.4（m，5H），4.5（d，1H），3.7（m，3H），3.0（t，1H），2.5（m，3H），1.7（m，3H），1.3（m，2H）.
实施例45
N-碘代乙酰基-4-苯基哌啶
褐色油状物，84%产率。
1H NMR（CDCl3）δ7.2-7.4（m，5H），4.75（d，1H），3.9（d，1H），3.79（d，2H），3.2（t，1H），2.75（m，2H），1.56-2.01（m，4H）.
实施例46
N-碘代乙酰基-4-（3-苯基丙基）哌啶
黄色油状物，96%产率。
1H NMR（CDCl3）δ7.1-7.4（m，5H），4.5（d，1H），3.75（m，3H），3.0（t，1H），2.60（m，3H），1.5-1.8（m，5H），1.0-1.4（m，4H）.
实施例47
N-碘代乙酰基-2，6-二甲基哌啶
黄色油状物。
1H NMR（CDCl3）δ4.7（m，1H），4.0（M，1H），3.60（s，2H），0.8-1.7（m，12H）.
实施例48
N-碘代乙酰基-3，5-二甲基哌啶
油状物，72%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.7（d，2H），3.3-3.8（m，4H），1.2-1.8（m，4H），0.7-0.9（m，6H）.
实施例49
N-碘代乙酰基-2-甲基哌啶
澄清油状物，91%产率。
1H NMR（CDCl3）δ3.6（s，2H），2.5-4.6（m，3H），1.0-1.6（m，9H）.
实施例50
N-碘代乙酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉
黄色油状物，58%产率。
1H NMR（CDCl3）δ4.0-4.5（m，2H），3.6（s，2H），3.0-3.6（m，2H），0.6-3.0（m，12H）.
实施例50（a）
N-碘代乙酰基-3，3，5，5-四甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ3.72（s，2H），3.15（s，2H），2.95（s，2H），1.22（s，2H），0.95（s，3H），0.90（s，3H）.
实施例51
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯
在一用火焰干燥过的圆底烧瓶中，在氮气气氛中将0.100g（0.305毫摩尔）N-（3-甲基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素在20ml四氢呋喃中的溶液，冷却至-78℃。向此溶液中加入0.915ml（0.915毫摩尔）1M双（三甲基硅基）氨基锂的四氢呋喃溶液（来源：Aldrich化学公司）。将上述溶液在-78℃搅拌30分钟。向此溶液中逐滴加入0.074g（0.305毫摩尔）碘代乙酸叔丁基酯在3ml无水四氢呋喃中的溶液。加完后，将反应升至室温并搅拌2小时。向此溶液中加入15ml水，所得混合物用50ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经干燥（Na2SO4），蒸发，得到一种固体残余物。此物质用乙醚研制后进行过滤，得到62mg（47%产率）产物，为白色固体。
MP＝136-137℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.62（d，1H），7.15-7.4（m，4H），7.0（m，2H），6.75（m，1H），4.60（m，2H），4.10（m，1H），3.80（m，1H），2.80（m，1H），2.20（s，3H），1.30（s，3H）.
实施例52
（R，S）-N-（3-甲基苯基）-N′-（2，3，4-三氢-4-氧代-5-甲基-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素
该标题化合物利用与实施例51类似的方法进行制备。
M.p.＝229℃.
1H NMR（CDCl3）δ6.6-7.8（m，10H），4.75（m，1H），3.8（m，1H），3.45（s，3H），2.95（m，1H），2.20（s，3H）.
实施例53
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-氨基-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯
在一经火焰干燥过的圆底烧瓶中，将0.515g（0.00265摩尔）3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4（5H）-酮在5ml无水四氢呋喃中的溶液，在氮气气氛中冷却至-78℃。向此溶液中逐滴加入2.65ml（0.265摩尔）双（三甲基硅基）氨基锂。此混合物在-78℃搅拌30分钟。向此溶液中逐滴加入0.642g（0.000265摩尔）碘代乙酸叔丁酯溶于6ml无水四氢呋喃中的溶液。加完后，使反应升至室温，并搅拌2小时。向此混合物中加10ml水，并用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）和蒸发，得到0.556g（68%产率）产物。
1H NMR（CDCl3）δ7.58（d，1H），7.0-7.4（m，3H），4.75（d，J＝6Hz，1H），3.90（d，J＝6Hz，1H），3.55（m，2H），2.76（m，1H），1.84（brs，2H），1.46（s，3H），1.40（s，3H）.
实施例53A
3-（S）-氨基-5-[2-氧代-2-（3，3-二甲基-哌啶-1-基）乙基]-3，4-二氢-1，5-苯并硫杂氮杂
-4-酮
该标题化合物利用与实施例53所述类似的方法加以制备。
1H NMR（CDCl3）δ7.60（d，1H）7.25-7.50（m，2H），7.20（t，1H），5.25（d，d，1H），3.90（m，1H），2.7-3.7（m，5H），1.3-1.7（m，4H），0.8-1.0（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝347（p）.
实施例54
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯
向0.157g（0.00051摩尔）3，4-二氢-4-氧代-3-氨基-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯在5ml二氯甲烷中的冷（0℃）溶液中，加入0.63ml（0.00051摩尔）异氰酸3-氯苯基酯。将此混合物升至室温并搅拌1小时。蒸发掉溶剂，所得剩余物用乙醚研制，得到109mg（47%产率）产物，为白色固体。
M.p.＝142℃.
1H NMR（D6DMSO）δ9.05（s，1H），7.7（d，1H），7.6（m，2H），7.3-7.5（m，2H），7.25（t，1H），7.1（d，1H），6.92（d，1H），6.80（d，1H），4.3-4.6（m，3H），3.55（m，1H），3.0（t，3H），1.28（s，9H）.
实施例55和56的标题化合物用类似实施例54的方法进行制备。
实施例55
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯
M.p.＝140℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.85（s，1H），7.7（d，1H），7.6（m，1H），7.3-7.5（m，2H），7.1（m，2H），6.75（m，2H），6.45（d，1H），4.3-5.8（m，3H），3.55（s，3H），3.48（m，1H），3.0（m，1H），1.3（s，9H）.
实施例56
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（4-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙基酯
MP＝216℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.90（s，1H），7.6（d，1H），7.5（m，1H），7.1-7.4（m，6H），6.75（d，1H），4.3-4.6（m 3H），3.6（m，1H），3.0（m，1H），1.4（s，9H）.
实施例57
（R，S）-N-（1，1-二甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
在氮气气氛中，向一用火焰干燥过的圆底烧瓶中加入0.100g（0.305毫摩尔）N-（3-甲基苯基）-N′-（2，3，4，5-四氢-4-氧代-1，5-苯并硫杂氮杂
-3-基）-尿素溶于20ml无水四氢呋喃的溶液。将此溶液冷却至-78℃。向此溶液中加入0.915ml（0.915毫摩尔）双（三甲基硅基）氨基锂溶于四氢呋喃的1M溶液。该混合物于-78℃下搅拌30分钟。向此溶液中逐滴加入0.0735g叔丁基碘乙酰胺溶于2ml四氢呋喃的溶液。使反应混合物升至室温，并搅拌2小时。向此混合物中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取此混合物。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）后蒸掉溶剂。残余物用乙醚研制并过滤，得到白色固体状产物。
M.p.＝233℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.72（d，1H），7.51（m，1H），7.30（m，2H），7.15（m，2H），7.03（d，1H），6.92（d，1H），6.75（s，1H），6.5（s，1H），4.8（d，1H），4.65（m，1H），4.25（d，1H），3.87（m，1H），2.90（t，1H），2.35（s，3H），1.30（s，3H），1.22（s，3H）.
实施例58～91（b）的标题化合物，用类似于实施例57所述的方法进行制备。
实施例58
（R，S）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
M.p.＝150℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.6（d，1H），7.4（m，2H），7.25（m，3H），7.0（m，2H），6.72（m，1H），6.40（m，1H），5.0（d，1H），4.66（m，1H），4.10（m，1H），3.85（m，2H），3.55（m，1H），2.18（s，3H），1.2-1.4（m，12H）.
质谱：m/e＝468.21643.
实施例59
（R）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ6.52-7.65（m，10H），5.10（d，1H），4.70（m，1H），4.10（d，1H），3.90（m，1H），3.75（m，1H），3.58（brs，1H），3.00（t，1H），2.14（s，3H），1.00-1.50（m，12H）.
实施例60
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
M.p.＝228℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.60（d，1H），7.38（m，2H），7.20（m，3H），7.0（m，2H），6.72（m，1H），6.4（m，1H），5.0（m，1H），4.20（m，1H），3.75（m，1H），3.45（m，2H），3.25（m，2H），3.0（m，2H），2.2（s，3H），1.3-1.6（m，4H），0.95（s，3H），0.90（s，3H）.
质谱 m/e＝480.21339.
实施例61
（R）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.60-7.68（m，10H），5.00-5.14（m，1H），4.68-4.83（m，1H），4.05-4.32（m，1H），3.60-3.80（m，2H），2.90-3.36（m，4H），2.10-2.20（m，3H），1.30-1.65（m，4H）.
实施例62
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.60-7.68（m，10H），5.00-5.14（m，1H），4.68-4.83（m，1H），4.05-4.32（m，1H），3.60-3.80（m，2H），2.90-3.36（m，4H），2.10-2.20（m，3H），1.30-1.65（m，4H），0.80-1.00（m，6H）.
实施例63
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-四亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.52-7.70（m，10H），5.03（d，1H），4.65-4.78（m，1H），4.20（d，1H），3.70-3.83（m，1H），3.25-3.58（m，4H），3.10（t，1H），2.19（s，3H），1.25-1.67（m，12H）.
实施例64
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-亚乙基二氧基哌啶
M.p.＝214-216℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.95（s，1H），7.75（d，1H），7.62（m，1H），7.45（m，2H），7.25（s，1H），7.15（m，2H），6.75（m，2H），5.20（d，1H），4.55（m，1H），4.35（d，1H），4.02（s，4H），3.65（m，5H），3.02（m，1H），2.25（s，3H），1.6-1.9（m，4H）.
质谱（fab）：m/e＝511（P+1）.
实施例65
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4-苯基哌啶
M.p.＝234-236℃.
1H NMR（D5DMSO）δ8.72（s，1H），7.68（d，1H），7.55（m，1H），7.0-7.48（m，10H），6.68（m，2H），5.10（m，1H），4.5（m，2H），4.38（m，1H），4.02（m，1H），3.60（m，1H），3.20（m，1H），2.97（m，1H），2.75（m，2H），2.20（s，3H），1.4-1.9（m，4H）.
质谱（fab）：m/e＝529（p+1）.
实施例66
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，5-二甲基哌啶
M.p.＝241-242℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.60（d，1H），7.40（m，2H），7.08（m，2H），6.9（m，1H），6.82（d，1H），6.25（m，1H），5.07（m，1H），4.72（m，1H），4.55（d，1H），4.15（m，1H），3.87（m，1H），3.60（m，1H），3.0（m，1H），2.20（s，3H），0.7-2.2（m，12H）.
质谱：m/e＝480.21613.
实施例67
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉
M.p.＝125℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.15（s，1H），6.6-7.6（m，9H），3.5-5.5（m，9H），2.5-3.1（m，2H），2.20（s，3H），0.6-1.9（10H）.
质谱：m/e＝506.22422.
实施例68
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-四亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ7.65（d，1H），7.42（m，2H），7.25（m，3H），7.02（m，2H），6.75（t，1H），6.50（m，1H），5.02（m，1H），4.75（m，1H），4.20（m，1H），3.78（m，1H），3.60（m，1H），3.35（m，2H），3.12（m，3H），2.25（s，3H），1.0-1.8（m，14H）.
质谱 m/e＝506.24259.
实施例69
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-五亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ7.65（d，1H），7.40（m，2H），6.9-7.3（m，5H），6.80（d，1H），6.25（d，1H），5.05（d，1H），4.75（m，1H），4.15（d，1H），3.90（m，1H），3.52（m，2H），3.38（m，2H），3.0（t，1H），2.28（s，3H），1.3-1.6（m，14H）.
质谱 （fab）：m/e＝521（p+1）.
实施例70
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-五亚甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.52-7.70（m，10H），5.00（t，1H），4.67-4.82（m，1H），4.25（t，1H），3.70-3.80（m，1H），2.93-3.61（m，5H），2.19（m，3H），1.10-1.60（m，14H）.
实施例71
（R，S）-N-（1，1-二甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
M.p.＝230℃，40%产率
1H NMR（D6DMSO）δ8.84（s，1H），7.72（d，1H），7.54（m，2H），7.48（m，1H），7.36（m，1H），7.08（m，2H），6.74（m，2H），6.50（d，1H），4.65（d，1H），4.40（m，1H），4.00（d，1H），3.68（s，3H），3.60（m，1H），3.00（t，1H），1.28（s，6H）.
实施例72
（R，S）-N-（1，1-二甲基乙基）-N-苄基-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
M.p.＝185℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.9（s，1H），7.6-7.75（m，2H），7.25-7.55（m，7H），7.10（m，2H），6.80（m，2H），6.48（d，1H），4.9（d，1H），4.45（m，1H），4.20（d，1H），3.65（s，3H），3.60（m，1H），3.35（m，2H），2.90（m，1H），1.40（s，9H）.
质谱：m/e＝546.22427.
实施例73
（R，S）-N-（1，1-二甲基乙基）-N-甲基-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
M.p.160℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.85（s，1H），7.67（d，1H），7.52（m，1H），7.30（m，2H），7.07（m，2H），6.70（m，2H），6.45（d，1H），4.98（d，1H），4.47（m，1H），4.16（d，1H），3.65（s，3H），3.60（m，1H），2.93（m，1H），2.89（s，3H），1.40（s，9H）.
质谱：m/e＝470.19553.
实施例74
（R，S）-4-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-吗啉
M.p.＝145℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.62（d，1H），7.4（m，2H），7.22（m，2H），7.05（m，2H），6.70（d，1H），6.50（d，1H），6.32（d，1H），4.98（d，1H），4.70（m，1H），4.10（d，1H），3.80（m，1H），3.70（s，3H），3.4-3.65（m，8H），3.0（t，1H）.
实施例75
（R，S）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
M.p.＝243℃.1H NMR（CDCl3）δ7.6（d，1H），7.4（m，2H），7.2（m，2H），7.03（m，2H），6.70（d，1H），6.45（d，1H），6.35（d，1H），5.08（d，1H），4.65（m，1H），4.0（d，1H），3.80（m，3H），3.68（s，3H），3.0（t，1H），1.05-1.45（m，12H）.
实施例76
（R）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ6.38-7.66（m，10H），5.10（d，1H），4.70-4.80（m，1H），4.09（d，1H），3.85-3.96（m，1H），3.68-3.78（m，1H），3.59（s，3H），3.47-3.64（m，1H），3.00（t，1H），1.10-1.42（m，12H）.
实施例77
（R，S）-1-[-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ7.65（m，2H），7.40（m，2H），7.20（m，1H），7.10（m，1H），6.95（m，1H），6.7（m，1H），6.65（m，1H），6.45（m，1H），505（m，1H），4.75（m，1H），4.05-4.3（m，1H），3.75（m，1H），3.68（s，3H），3.55（s，1H），2.9-3.4（m，5H），1.3-1.6（m，4H），0.8-0.95（m，6H）.
实施例78
（R）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.35-7.70（m，10H），5.01-5.13（m，1H），4.70-4.83（m，1H），4.05-4.28（m，1H），3.61（s，3H），2.90-3.80（m，6H），1.30-1.69（m，4H），0.80-1.00（m，6H）.
实施例79
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.35-7.70（m，10H），5.01-5.13（m，1H），4.70-4.83（m，1H），4.05-4.28（m，1H），3.61（s，3H），2.90-3.8（m，6H），1.30-1.69（m，4H），0.80-1.00（m，6H）.
实施例80
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4-（2-羟基乙基）哌啶
M.p.＝147℃（分解）.
1H NMR（CDCl3）δ7.62（m，1H），7.57（m，1H），7.48（m，2H），7.22（m，2H），7.05（m，2H），6.75（d，1H），6.48（d，1H），5.05（t，1H），4.75（m，1H），4.55（m，1H），4.0-4.3（m，2H），3.80（m，3H），3.72（s，3H），3.0（m，2H），2.58（m，1H），2.05（s，1H），1.4-1.85（m，5H），1.1-1.4（m，2H）.
质谱（fab）：m/e＝513（p+1）.
实施例81
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4-（亚甲基苯基）哌啶
M.p.＝223-225℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.65（d，1H），7.45（m，3H），7.0-7.35（m，8H），6.75（d，1H），6.5（m，2H），5.05（m，1H），4.75（m，1H），4.55（m，1H），4.28（m，1H），3.82（m，2H），3.72（s，3H），2.85-3.15（m，2H），2.55（m，3H），1.4-1.8（m，4H），1.10（m，1H）.
质谱（fab）：m/e＝559（P+1）.
实施例82
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基]羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4-（3-苯基丙基）哌啶
M.p.＝201℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.62（d，1H），7.50（m，1H），7.40（m，2H），6.95-7.35（m，8H），6.75（d，1H），6.50（m，2H），5.05（m，1H），4.80（m，1H），4.52（m，1H），4.18（m，1H），3.80（m，2H），3.72（s，3H），2.9-3.2（m，2H），2.60（m，3H），0.9-1.9（m，9H）.
质谱（fab）：m/e＝587（P+1）.
实施例83
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-2，6-二甲基哌啶
M.p.＝167℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.82（s，1H），7.67（d，1H），7.55（m，1H），7.40（m，2H），7.08（m，2H），6.70（m，2H），6.45（d，1H），4.9-5.25（m，1H），3.9-4.6（m，4H），3.65（s，3H），3.62（m，1H），2.95（m，1H），1.0-1.6（m，12H）.
质谱：m/e＝496.21078.
实施例84
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-2-甲基哌啶
M.p.＝160℃.
1H NMR（D5DMSO）δ8.82（d，1H），7.68（d，1H），7.58（m，1H），7.32（m，2H），7.08（m，2H），6.8（m，2H），6.45（d，1H），5.05（d，1H），4.05-4.8（m，4H），3.65（s，3H），3.60（m，1H），3.35（m，1H），2.95（m，1H），1.0-1.9（m，9H）.
质谱：m/e＝482.19472.
实施例85
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-二甲基哌啶
M.p.＝228℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.82（s，1H），7.70（d，1H），7.52（t，1H），7.38（m，2H），7.08（m，2H），6.70（m，2H），6.44（d，1H），5.06（d，1H），4.42（m，1H），4.20（d，1H），3.68（s，3H），3.24-3.80（m，5H），1.20-1.40（m，4H），0.96（s，3H）.
质谱：m/e＝496.21152.
实施例86
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-四亚甲基哌啶
M.p.＝232-233℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.80（s，1H），7.66（d，1H），7.50（m，1H），7.30（m，2H），7.05（m，2H），6.90（m，2H），6.42（d，1H），5.05（d，1H），4.42（m，1H），4.20（d，1H），3.66（s，3H），3.20-3.80（m，5H），2.92（t，1H），1.20-1.80（m，12H）.
质谱：m/e＝522.24349.
实施例87
（R，S）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ7.65（d，1H），7.45（m，3H），7.25（m，2H），7.13（d，1H），7.05（m，1H），6.85（m，1H），6.50（m，1H），5.20（d，1H），4.72（m，1H），4.05（d，1H），3.90（m，1H），3.75（m，1H），3.62（m，1H），3.05（m，1H），1.2-1.4（m，2H）.
质谱：m/e＝488（P）.
实施例88
（R）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ6.70-7.90（m，10H），5.15（d，1H），4.69-4.82（m，1H），4.04（d，1H），3.82-3.96（m，1H），3.50-3.70（m，2H），3.03（t，1H），1.12-1.50（m，12H）.
实施例89
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ7.60（d，1H），7.35（m，3H），7.15（m，2H），7.0（m，2H），6.80（m，1H），6.56（m，1H），5.05（d，1H），4.65（m，1H），4.0-4.3（m，1H），3.60（m，2H），3.26（m，1H），2.8-3.2（m，3H），1.3-1.6（m，4H），0.6-1.0（m，6H）.
质谱（fab）：m/e＝501（P+1）.
实施例90
（R）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.70-7.78（m，10H），5.10-5.22（m，1H），4.70-4.83（m，1H），4.00-4.25（m，1H），2.90-3.82（m，6H），1.30-1.70（m，4H），0.80-1.10（m，6H）.
实施例91
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶
1H NMR（CDCl3）δ6.70-7.78（m，10H），5.10-5.22（m，1H），4.70-4.83（m，1H），4.00-4.25（m，1H），2.90-3.82（m，6H），1.30-1.70（m，4H），0.80-1.10（m，6H）.
实施例91（a）
3-（S）-2-[4-氧代-3-（3-间甲苯基-脲基）-3，4-二氢-2H-苯并[b]-[1，4]-硫杂氮杂
-5-基]-N-二氢苯并噻喃-4-基-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ7.6-7.85（m，2H），7.37-7.5（m，2H），7.06-7.32（m，7H），6.88-7.0（m，2H），6.75-6.85（m，2H），4.85-5.15（m，2H），4.58（m，1H），4.25（m，1H），3.65（m，1H），2.82（m，1H），2.50（m，1H），2.25（s，3H），1.95（m，1H），1.22（m，2H）.
质谱：m/e＝532.15153±0.38ppm.
实施例91（b）
3-（S）-1-[4-氧代-5-（2-氧代-2-｛4-[4-（3-苯氧基-苯基-丁-3-烯基]哌嗪-1-基｝-乙基）-2，3，4，5-四氢-苯并[b]-[1，4]-硫杂氮杂
-3-基]-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.35-7.8（m，20H），5.62（m，1H），5.02（d，1H），4.72（m，1H），4.15（d，1H），3.75（m，1H），3.3-3.7（m，4H），3.05（t，1H），2.2-2.55（m，9H），2.15（s，3H）.
质谱 m/e＝676.28938±9.42ppm.
实施例92
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯，1-α-氧化物
将200mg（0.45毫摩尔）3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸1，1-二甲基乙酯与232mg（1.08毫摩尔）高碘酸钠的混合物，在40ml甲醇和15ml水中加热至60℃，并在此温度下反应5小时。将此混合物冷至室温，并继续搅拌16小时。蒸发掉溶剂，残余物用25ml H2O研制。此混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液经干燥（Na2SO4）和浓缩，得到214mg无定形固体。此残余物用4∶1乙酸乙酯∶己烷作洗脱液，在16g硅胶上进行色谱分离。合并适宜组分，得到75mg α-亚砜。Rf值（4∶1乙酸乙酯∶己烷）＝0.62。
1H NMR（CDCl3）δ7.90（m，1H），7.58（m，2H），7.30（m，2H），7.04-7.2（m，3H），6.95（d，1H），6.8（d，1H），6.25（m，1H），4.75（m，1H），4.4（m，2H），3.85（m，1H），3.60（m，1H），2.24（s，3H），1.40（s，9H）.
质谱：m/e＝458.2（p+1）.
实施例92（a）
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯，1-β-氧化物
继续洗脱实施例92中的产物，得到105mg β-亚砜。Rf值（4∶1 乙酸乙酯∶己烷）＝0.45。
1H NMR（CDCl3）δ8.04（d，1H），4.78（m，1H），4.60（m，3H），7.14（m，2H），6.98（d，1H），6.85（d，1H），6.38（d，1H），4.90（m，2H），4.20（m，1H），3.80（m，1H），3.60（m，1H），2.28（s，3H），1.50（s，9H）.
质谱：m/e＝458.2（p+1）.
实施例93
（R，S）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯，1，1-二氧化物
向50mg（0.113毫摩尔）3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酸-1，1-二甲基乙酯在1ml乙酸中的溶液中，加入0.115ml（0.113毫摩尔）30%过氧化氢，将此混合物在室温下搅拌3天。向此混合物中加入5ml H2O。所得沉淀经过滤收集。剩余物用4∶1 乙酸乙酯∶己烷作洗脱剂，在硅胶上进行色谱分离。合并适当的组份，得到22mg产物，为无定形固体。Rf值（95∶5 氯仿∶丙酮）＝0.20。
1H NMR（CDCl3）δ8.05（d，1H），7.78（m，1H），7.60（m，2H），7.10（m，3H），6.95（d，1H），6.82（d，1H），6.35（d，1H），4.85（m，2H），4.16-4.3（m，1H），3.78（m，1H），3.60（m，1H），2.25（s，3H），1.40（s，9H）.
质谱：m/e＝473.16558.
实施例94～104的标题化合物用类似于实施例93的方法进行制备。
实施例94
（R，S）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ8.05（d，1H），7.75（d，2H），7.55（m，1H），7.12（m，2H），6.95（d，1H），6.85（d，1H），6.68（s，1H），6.12（d，1H），5.20（d，1H），4.80（m，1H），4.28（m，1H），3.87（m，1H），3.75（d，1H），3.55（m，2H），2.28（s，3H），1.40（m，6H），1.35（m，6H）.
质谱：m/e＝500.20090.
实施例95
（R）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）酰胺-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.30-8.05（m，10H），4.70-5.24（m，2H），3.40-4.25（m，5H），2.22（s，3H），1.10-1.51（m，12H）.
实施例96
（R，S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ8.02（d，1H），7.68（m，2H），7.50（m，1H），7.04（m，4H），6.75（d，1H），6.25（d，1H），5.20（m，1H），4.85（m，1H），4.25（m，1H），3.4-3.9（m，3H），3.30（m，2H），3.0（s，1H），2.25（s，3H），1.1-1.9（m，4H），0.9（m，6H）.
质谱：m/e＝512.20561.
实施例97
（R）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.43-8.07（m，10H），5.10-5.24（m，1H），4.78-4.95（m，1H），2.90-4.22（m，7H），2.19（s，3H），1.30-1.70（m，4H），0.80-1.03（m，6H）.
实施例98
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.43-8.07（m，10H），5.10-5.24（m，1H），4.78-4.95（m，1H），2.90-4.22（m，7H），2.19（s，3H），1.30-1.70（m，4H），0.80-1.03（m，6H）.
实施例99
（R）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.80-8.08（m，10H），5.00-5.20（m，1H），4.68-4.80（m，1H），3.30-4.49（m，8H），0.90-1.50（m，12H）.
实施例100
（R）-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.44-8.05（m，10H），5.07-5.25（m，1H），4.80-4.95（m，1H），3.65（s，3H），2.85-4.23（m，7H），1.30-1.70（m，4H），0.80-1.04（m，6H）.
实施例101
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.44-8.05（m，10H），5.07-5.25（m，1H），4.80-4.95（m，1H），3.65（s，3H），2.85-4.23（m，7H），1.30-1.70（m，4H），0.80-1.04（m，6H）.
实施例102
（R）-N，N-（1-甲基乙基）-3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰胺-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.40-8.05（m，10H），5.15-5.30（d，1H），4.82-4.96（m，1H），3.49-4.18（m，5H），1.12-1.54（m，12H）.
实施例103
（R）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.62-8.06（m，10H），5.10-5.26（m，1H），4.84-4.98（m，1H），2.90-4.15（m，7H），1.30-1.72（m，4H），0.78-1.03（m，6H）.
实施例104
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物
1H NMR（CDCl3）δ6.62-8.06（m，10H），5.10-5.26（m，1H），4.84-4.98（m，1H），2.90-4.15（m，7H），1.30-1.72（m，4H），0.78-1.03（m，6H）.
实施例105
（R）-1-｛9-[2-（3，5-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
A.O-（邻硝基苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
在0℃和氮气气氛下，向1.84g（0.0768摩尔）氢化钠（NaH）在50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，逐滴加入7.39g（0.0360摩尔）N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸的浆状物。加完后，使反应升温至室温并搅拌45分钟。将反应冷却至-5℃，并逐滴加入4.04ml（0.0384摩尔）2-氟硝基苯。使反应升至室温，搅拌1小时。反应用等体积的水终止，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水（pH＝9）重新萃取。将水层调至pH＝7，并用乙酸乙酯萃取。然后再将水层调至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取。合并pH＝2的乙酸乙酯萃取液，经干燥、蒸发，得到8.98g油状产物。
1H NMR（CDCl3）δ7.8（d，1H），7.42（t，1H），6.95（m，2H），4.62（m，1H），4.55（d，1H），4.30（d，1H），1.38（s，9H）.
B.O-（邻氨基苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
将8.98g（0.0275摩尔）O-（邻硝基苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸、2.95g（0.0551摩尔）氯化铵和25g（0.3856摩尔）锌粉在200ml甲醇中的混合物，在室温下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，残余物溶于200ml比例为50/50的乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂中。将此混合物过滤，滤液蒸发后得到8.15g（100%）油状产物。
1H NMR（D6DMSO）δ6.9（d，1H），6.5-6.9（m，2H），6.45（t，1H），4.7（m，1H），4.2-4.4（m，2H），1.38（s，9H）.
C.D-3-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
将1.0g（0.00337摩尔）O-（邻氨基苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸溶于5.6ml二甲基甲酰胺中的溶液，在氮气氛中冷却至0℃。向此溶液中逐滴加入0.654ml（0.00432摩尔）氰基膦酸二乙酯。在0℃下继续搅拌5分钟，然后加入0.327ml（0.00236摩尔）三乙胺。反应混合物在0℃下搅拌1/2小时，然后升至室温。在室温下放置1小时后，加入6ml水，将反应混合物再搅拌16小时。滤出所得沉淀，用己烷洗涤，并加以干燥，得到464mg（50%产率）产物。
1H NMR（D6DMSO）δ7.0-7.1（m，4H），4.3-4.4（m，3H），1.3（s，9H）.
D.D-3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
向30ml用氯化氢（HCl）气体饱和的乙酸乙酯中，加入593mg（0.00214摩尔）D-3-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮。此混合物在室温下搅拌2小时，蒸发至干。残余物悬浮于25ml水和25ml乙酸乙酯中，并将pH值调至9.5。从水中分离出有机层，干燥，蒸发，得到139mg（37%）产物，为褐色固体。
1H NMR（CDCl3）δ8.26（s，1H），6.98-7.15（m，4H），4.42（m，1H），4.18（t，1H），3.82（m，1H），1.8（brs，2H）.
E.（R）-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
在氮气气氛中，将0.64g（0.00359摩尔）D-3-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮溶于5ml二氯甲烷并的溶液冷却至0℃。向此溶液中加入0.046ml（0.00359摩尔）异氰酸间甲苯酯，反应在环境温度下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，所得残余物用乙醚研制。滤出所得固体，得到86mg（77%）产物。
1H NMR（CDCl3）δ8.05（brs，1H），7.95（brs，1H），7.25（d，1H），6.9-7.1（m，5H），6.8（m，1H），6.45（m，1H），4.9（m，1H），4.65（m，1H），4.15（1，1H），2.22（s，3H）.
F.（R）-1-｛9-[2-（3，5-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
在氮气气氛中，将溶于5ml四氢呋喃中的0.100g（0.000325摩尔）（R）-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素的溶液，冷却至-78℃。向此溶液中逐滴加入0.321ml（0.000325摩尔）双-六甲基二硅基氨基锂（1M四氢呋喃溶液），反应搅拌15分钟。向此混合物中加入0.090ml（0.000325摩尔）N-碘代乙酰基-3，5-二甲基哌啶。加完后，将反应升至室温并搅拌30分钟。反应混合物用5ml水停止反应，并用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发乙酸乙酯萃取液。残余物用10∶1氯仿∶甲醇作洗脱液，在15g硅胶上进行色谱分离。合并适宜组分，蒸发，得到109mg（72%产率）产物，为白色固体。
1H NMR（CDCl3）δ7.5（m，1H），7.1-7.3（m，5H），6.98（m，2H），6.75（m，1H），6.45（m，1H），5.0（m，2H），4.7（m，1H），4.2-4.5（m，3H），3.6（m，1H），3.9-3.7（m，3H），2.2（s，3H），0.7-1.9（m，10H）.
质谱（fab）m/e＝465（p）.
实施例108～114的标题化合物用类似于实施例105A的方法进行制备。
实施例108
O-（2-硝基-4-甲基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（CDCl3）δ7.65（s，1H），7.32（d，1H），6.95（d，1H），5.58（d，1H），4.72（d，1H），4.60（m，1H），4.32（m，1H），2.35（s，3H），1.45（s，9H）.
实施例109
O-（2-硝基-4-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（CDCl3）δ7.62（m，1H），7.30（m，1H），7.05（m，1H），5.65（d，1H），4.77（m，1H），4.62（m，1H），4.45（m，1H），1.40（s，9H）.
实施例110
O-（2-硝基-5-甲基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（CDCl3）δ7.76（d，1H），6.90（s，1H），6.85（d，1H），5.72（d，1H），4.75（m，1H），4.62（m，1H），4.38（m，1H），2.40（s，3H），1.48（s，9H）.
实施例111
O-（2-硝基-5-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（CDCl3）δ8.0（m，1H），6.75（m，2H），5.6（m，1H），4.70（m，1H），4.5（m，1H），4.32（m，1H），1.45（s，9H）.
实施例112
O-（2-硝基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸
1H NMR（CDCl3）δ7.4-8.5（m，3H），5.55（m，1H），5.22（m，1H），4.60（m，1H），1.40（m，12H）.
实施例113
O-（2-硝基-4-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸
1H NMR（CDCl3）δ7.0-7.9（m，3H），5.5（m，1H），5.15（m，1H），4.55（m，1H），1.40（m，12H）.
质谱：m/e＝358.11705±1.61ppm.
实施例114
O-（2-硝基-5-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸
1H NMR（CDCl3）δ7.92（m，1H），6.6-6.8（m，2H），5.6（m，1H），4.62（m，1H），4.25（m，1H），1.40（s，3H），1.20（d，1H）.
质谱：m/e＝358.11882±3.33ppm.
实施例115和116的标题化合物用类似于实施例105B的方法进行制备。
实施例115
O-（2-氨基-4-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（D6DMSO）δ6.1-7.0（m，3H），5.1（m，1H），4.0-4.4（m，2H），3.5（m，2H），1.40（s，9H）.
实施例116
O-（2-氨基-5-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（D6DMSO）δ6.55-7.0（m，3H），4.60（bs，2H），4.0-4.4（m，3H），1.35（s，9H）.
一种可替代实施例105B方法的硝基还原方法，将在下面实施例117中说明。
实施例117
O-（2-氨基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸
将6.0g（0.0176摩尔）O-（2-硝基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸、2.94ml（0.02112摩尔）三乙胺和600mg 10%钯碳在200ml乙醇中的混合物，于室温和50磅/英寸2下氢化1.5小时，混合物经过滤和蒸发溶剂，得到4.30g（74%）油状产物。
1H NMR（CDCl3）δ6.6-7.0（m，4H），4.90（m，1H），4.2-4.4（m，1H），1.40（m，12H）.
质谱：m/e＝310.15303±0.51ppm.
实施例118～121的标题化合物用类似于实施例117的方法进行制备。
实施例118
O-（2-氨基-4-甲基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（CDCl3）δ6.4-6.6（m，3H），6.0（d，1H），4.55（m，1H），4.25（m，1H），4.10（m，1H），2.12（s，3H），1.35（s，9H）.
实施例119
O-（2-氨基-5-甲基-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-丝氨酸
1H NMR（D6DMSO）δ7.50（d，1H），6.46-6.66（m，3H），4.46（m，1H），4.28（m，1H），4.0（m，1H），1.42（s，9H）.
实施例120
O-（2-氨基-4-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸
1H NMR（CDCl3）δ6.0-7.0（m，4H），3.7-5.0（m，2H），1.42（m，12H）.
质谱：m/e＝328.14319±0.78ppm.
实施例121
O-（2-氨基-5-氟-苯基）-N-叔丁氧羰基-D-苏氨酸
1H NMR（CDCl3）δ6.60（m，1H），6.45（m，1H），6.35（m，1H），4.82（m，1H），4.20（m，1H），1.15（s，9H），1.10（d，3H）.
质谱：m/e＝328.14277±2.08ppm.
实施例122～128的标题化合物用类似于实施例105C的方法进行制备。
实施例122
D-3-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-7-甲基-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ7.75（s，1H），7.0（m，2H），6.80（s，1H），5.5（d，1H），4.60（m，1H），4.20（m，2H），2.25（s，3H），1.42（s，9H）.
实施例123
D-3-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-7-氟-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ8.50（s，1H），7.0（m，1H），6.62-6.8（m，2H），5.44（d，1H），4.44-4.7（m，2H），4.10（m，1H），1.35（s，9H）.
实施例124
D-3-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-8-甲基-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ8.50（s，1H），6.8-7.0（s，3H），5.58（d，1H），4.60（m，1H），4.20（m，2H），2.30（s，3H），1.42（s，9H）.
实施例125
D-3-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-8-氟-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
MP＝172-174℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.65（s，1H），6.95（m，1H），6.82（m，2H），5.52（d，1H），4.65（m，2H），4.25（m，1H），1.45（s，9H）.
质谱：m/e＝296.11724±0.00ppm.
实施例126
2（S）-甲基-3（R）-叔丁氧羰基-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ9.05（s，1H），6.9-7.1（m，4H），4.60（m，1H），3.82（d，1H），2.10（bs，2H），1.43（d，3H）.
质谱：m/e＝292.14228±0.10ppm.
实施例127
2（S）-甲基-3（R）-叔丁氧羰基-氨基-7-氟-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ8.70（s，1H），7.10（m，1H），6.82（m，1H），6.75（m，1H），5.52（d，1H），4.82（m，1H），4.72（m，1H），1.38（s，9H），1.35（d，3H）.
质谱：m/e＝310.13195±3.03ppm.
实施例128
2（S）-甲基-3（R）-叔丁氧羰基-氨基-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ9.35（S，1H），6.95（m，1H），6.8（d，d，1H），6.62（m，1H），5.67（d，1H），4.82（m，1H），4.70（m，1H），1.37（s，9H），1.34（d，3H）.
实施例129
7（R）-氨基-8-[2-氧代-2-（3，3-二甲基-哌啶-1-基）乙基]-6，7-二氢-9H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-8-酮
该标题化合物用类似于实施例33的方法，用实施例105D中所用的苯并氧杂氮杂
环进行制备。
1H NMR（CDCl3）δ7.0-7.3（m，4H），5.12（d，1H），4.45（m，1H），3.8-4.2（m，3H），3.0-3.65（m，4H），1.85（bs，2H），1.3-1.7（m，4H），0.8-1.05（s，s，s，s，6H）.
实施例130～135的标题化合物用类似于实施例105D的方法进行制备。
实施例130
3-D-氨基-2，3-二氢-7-甲基-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
MP＝139℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.75（bs，1H），7.0（d，1H），6.88（d，1H），6.82（s，1H），4.44（m，1H），4.15（m，1H），3.80（m，1H），2.32（s，3H）.
[α]25 D＝+294°（C＝1，CH3OH）.
实施例131
3-D-氨基-2，3-二氢-7-氟-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
MP＝176-178℃.
1H NMR（D6DMSO）δ10.20（s，1H），7.05（m，1H），6.84（m，2H），4.25（M，1H），3.98（m，1H），3.68（m，1H），3.28（bs，2H）.
[α]25 D＝+278.5°（C＝1 CH3OH）.
实施例132
3-D-氨基-2，3-二氢-8-甲基-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
MP＝145.8℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.62（bs，1H），6.92（s，1H），6.8-6.92（m，2H），4.44（m，1H），4.16（m，1H），3.82（m，1H），2.32（s，3H）.
[α]25 D＝+378.8°（C＝1;CH3OH）.
实施例133
3-D-氨基-2，3-二氢-8-氟-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
MP＝178.4-179.5℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.56（bs，1H），7.76-8.0（m，3H），4.46（m，1H），4.20（t，1H），3.82（m，1H），1.80（bs，2H）.
[α]25 D＝+233.80（c＝1;CH3OH）.
实施例134
2（S）-甲基-3（R）-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
1H NMR（CDCl3）δ9.05（bs，1H），6.88-7.2（m，4H），4.62（m，1H），3.85（d，1H），2.05（bs，2H），1.33（d，3H）.
实施例135
2（S）-甲基-3（R）-氨基-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮
MP＝165-166℃.
1H NMR（CDCl3）δ9.0（bs，1H），6.96（m，1H），6.72-6.88（m，2H），4.65（m，1H），3.87（bs，1H），1.62（bs，2H），1.38（d，3H）.
[α]25 D＝155.1°（C＝0.5，CH2Cl2）.
实施例136～159的标题化合物用类似于实施例105E的方法进行制备。
实施例136
7（S）-1-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
MP＝216℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.86（s，1H），7.0-7.25（m，8H），6.72（d，1H），6.58（s，1H），4.60（m，1H），3.95（m，1H），4.70（m，1H），2.25（s，3H）.
实施例137
7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝219℃.
1H NMR（D6DMSO）δ9.15（s，1H），7.62（m，1H），6.9-7.3（m，8H），6.65（m，1H），4.55（m，1H），4.45（m，1H），4.22（m，1H）.
实施例138
7（R）-1-（3-甲氧基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝199℃.
1H NMR（D6DMSO）δ8.95（s，1H），7.1-7.25（m，7H），6.8（m，1H），6.62（m，1H），6.48（m，1H），4.55（m，1H），4.55（m，1H），4.22（m，1H），3.63（s，3H）.
实施例139
7（R）-1-（2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
MP＝226℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.86（s，1H），6.9-7.25（m，7H），6.72（m，1H），6.56（m，1H），4.62（m，1H），4.45（m，1H），4.22（m，1H），2.20（s，3H）.
实施例140
7（R）-1-（3-乙基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝208℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.36（s，1H），6.90-7.10（m，8H），6.70（m，1H），4.80（m，1H），4.55（m，1H），4.16（m，1H），2.24（q，2H），1.08（t，3H）.
实施例141
7（R）-1-（2-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
MP＝173℃.
1H NMR（D6DMSO）δ10.1（s，1H），8.8（s，1H），6.85-7.2（m，7H），6.72（d，1H），6.55（d，1H），4.60（m，1H），4.45（m，1H），4.18（m，1H），2.28（s，3H），2.25（s，3H）.
实施例142
7（R）-1-（4-硝基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝＞250℃.
1H NMR（D6DMSO）δ9.68（s，1H），8.14（d，2H），7.60（d，2H），7.0-7.22（m，5H），6.90（m，1H），4.60（m，1H），4.52（m，1H），4.26（m，1H）.
实施例143
7（R）-1-（1-萘-1-基-乙基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝242℃.
1H NMR（D6DMSO）δ10.5（s，1H），8.08（d，1H），7.92（d，1H），7.80（m，1H），7.4-7.6（m，4H），6.94-7.2（m，5H），6.30（d，1H），5.5（t，1H），4.55（s，1H），4.33（m，1H），4.10（m，1H），1.42（d，3H）.
实施例144
7（R）-1-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-（2-三氟甲基-苯基）-尿素
MP＝243℃.
1H NMR（D6DMSO）δ10.30（s，1H），7.92（d，1H），7.55-7.7（m，3H），7.10-7.30（m，5H），4.67（m，1H），4.55（m，1H），4.25（m，1H）.
实施例145
7（R）-1-（2-硝基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.05（s，1H），9.87（s，1H），8.06（d，1H），7.95（d，1H），7.72（t，1H），7.26（t，1H），7.05（s，4H），4.27（m，1H），4.0（m，1H），3.60（m，1H）.
实施例146
7（R）-1-（2-甲氧基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝153℃.
1H NMR（D6DMSO）δ10.3（s，1H），8.45（s，1H），8.06（d，1H），7.48（d，1H），7.15-7.25（m，4H），6.8-7.0（m，3H），4.68（m，1H），4.52（m，1H），4.25（m，1H），3.92（s，3H）.
实施例147
7（R）-2-[3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-脲基]-苯甲酸乙酯
1H NMR（D6DMSO）δ9.95（s，1H），9.80（s，1H），8.15（d，1H），7.85（d，1H），7.80（d，1H），7.40（t，1H），6.9-7.1（m，6H），4.55（m，1H），4.1-4.4（m，4H），1.22（t，3H）.
实施例148
7（R）-1-（2-异丙基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.3（s，1H），8.4（s，1H），7.7（d，1H），7.35（d，1H），7.05-7.30（m，7H），4.75（m，1H），4.62（m，1H），4.33（m，1H），3.25（m，1H），1.30（d，6H）.
实施例149
7（R）-2-[3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-脲基]-苯甲酸叔丁酯
1H NMR（D6DMSO）δ11.1（s，1H），9.15（s，1H），8.02（s，1H），7.4-7.52（m，2H），7.31（t，1H），7.10（m，4H），6.58（d，1H），4.59（m，1H），4.45（m，1H），4.24（m，4H），1.26（t，3H）.
实施例150
7（R）-2-[3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-脲基]-苯甲酸甲酯
1H NMR（D6DMSO）δ10.15（s，1H），9.95（s，1H），8.28（d，1H），8.05（d，1H），7.95（d，1H），7.55（t，1H），7.05-7.25（m，5H），4.65（m，1H），4.46（m，1H），4.32（m，1H），3.95（s，3H）.
实施例151
7（R）-1-（3-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.12（s，1H），8.85（s，1H），6.8-7.2（m，6H），6.7（d，1H），6.6（d，1H），4.58（m，1H），4.42（m，1H），4.18（m，1H），2.28（s，3H），2.25（s，3H）.
实施例152
7（R）-1-（3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.1（s，1H），8.85（s，1H），6.92-7.25（m，5H），6.75（d，1H），6.58（d，1H），4.58（m，1H），4.48（m，1H），4.22（m，1H），2.28（s，3H）.
实施例153
7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
MP＝243℃.
1H NMR（D6DMSO）δ10.2（s，1H），9.15（s，1H），7.62（m，1H），7.12-7.32（m，3H），6.9-7.05（m，3H），6.7（d，1H），4.65（m，1H），4.48（m，1H），4.20（m，1H）.
实施例154
7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ9.18（s，1H），7.61（m，1H），6.9-7.3（m，7H），6.65（d，1H），4.42-4.63（m，2H），4.25（t，1H）.
质谱：m/e＝350（P+1）.
实施例155
6（S），7（R）-1-（6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.20（s，1H），8.82（s，1H），7.08-7.2（m，7H），6.72（d，1H），6.63（d，1H），4.70（m，2H），2.20（s，3H），1.30（d，3H）.
实施例156
6（S），7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（CDCl3）δ8.45（s，1H），7.90（s，1H），7.40（s，1H），6.75-7.2（m，8H），5.05（m，1H），4.85（m，1H），1.45（d，1H）.
实施例157
7（R）-1-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-（2-噻吩-2-基-乙基）-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.8-7.4（m，8H），4.90（m，1H），4.65（m，1H），4.20（m，1H），3.45（m，2H），2.95（m，2H）.
实施例158
6（S），7（R）-1-（3-氯苯基）-3-（3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.1（s，1H），8.85（s，1H），6.92-7.25（m，6H），6.75（d，1H），6.58（d，1H），5.0（m，1H），4.9（m，1H），2.28（s，3H），1.42（d，3H）.
实施例159
6（S），7（R）-1-（3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ10.2（s，1H），9.15（s，1H），7.62（m，1H），7.12-7.32（m，3H），6.9-7.05（m，3H），6.7（d，1H），5.0（m，1H），4.9（m，1H），1.42（d，3H）.
作为实施例105E方法的替代方法，实施例160的方法可用于制备具有一个间二甲基氨基-苯基-尿素取代基的化合物。
实施例160
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基-苯基）-3-（6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
将0.192g（0.001摩尔）2（S）-甲基-3（R）-氨基-2，3-二氢-1，5-苯并氧杂氮杂
-4（5H）-酮、0.165g（0.001摩尔）3-二甲基氨基苯甲酸、0.215ml（0.001摩尔）二苯基磷酰基叠氮化物和0.14ml（0.001摩尔）三乙胺在10ml二噁烷中的混合物，在氮气气氛中回流2小时。将反应冷却至室温并蒸掉溶剂，得到一种黄色胶状物。向此剩余物中加入20ml水，并用1N NaOH将pH值调至9.5。此混合物用25ml乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯层合并，干燥并蒸发。残余物用1∶1乙酸乙酯∶己烷作洗脱液，在硅胶上进行色谱分离。将适宜的组分合并，蒸发，得到0.150g（50%）产物，为黄色无定形固体。
1H NMR（CDCl3）δ8.58（s，1H），7.68（s，1H），6.8-7.2（m，7H），6.58（d，1H），6.38（d，1H），5.05（m，1H），4.92（m，1H），2.83（s，6H），1.40（d，3H）.
质谱：m/e＝354.16582±9.54ppm.
实施例161～164的标题化合物用类似于实施例160的方法进行制备。
实施例161
7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.72（s，1H），6.96-7.22（m，7H），6.85（m，1H），6.48（m，1H），6.19（m，1H），4.99（m，1H），4.72（m，1H），4.22（m，1H）2.95（s，6H）.
实施例162
7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（CD3OD）δ8.60（s，1H），7.0-7.3（m，4H），6.68-6.9（m，3H），6.45（m，1H），6.28（m，1H），4.95（m，1H），4.65（m，1H），4.29（m，1H），2.90（s，3H）.
实施例163
7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（CD3OD）δ7.0-7.2（m，3H），6.8-7.0（m，3H），6.60（d，1H），6.42（d，1H），4.80（m，1H），4.55（m，1H），4.25（t，1H），2.92（5，6H）.
实施例164
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-（3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基）-尿素
1H NMR（CDCl3）δ8.45（s，1H），7.42（s，1H），7.08（t，1H），6.82-7.0（m，3H），6.8（m，1H），6.45（m，3H），5.02（t，1H），4.92（t，1H），2.88（s，6H），1.41（d，3H）.
实施例165～220的标题化合物用类似于实施例105的方法进行制备。
实施例165
（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.65（m，1H），7.20（m，6H），7.05（d，2H），6.70（m，1H），6.50（m，1H），4.0-5.1（m，5H），2.9-3.6（m，4H），2.15（s，3H），1.3-1.5（m，4H），1.0（s，3H），0.9（s，3H）.
实施例166
7（R）-1-｛9-[2-（3，5-二甲基哌啶-1-基-4-酮）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）7.15-7.4（m，6H），6.9-7.1（m，2H），6.8（d，1H），6.4（d，1H），5.0（m，2H），4.65（t，1H），4.2-4.4（m，2H），3.55（m，1H），3.5（m，3H），2.20（s，3H），1.32（s，3H），1.15（s，3H），1.10（s，3H），1.05（s，3H）.
实施例167
7（R）-3-（3-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-脲基）-苯甲酸乙酯
1H NMR（CDCl3）δ7.93（d，2H），7.34-7.52（m，2H），7.0-7.2（m，5H），6.62（t，1H），4.8-5.0（m，2H），4.54（m，1H），4.12-4.40（m，4H），3.8-4.35（m，4H），1.20-1.60（m，7H），0.80-1.0（s，s，s，s，6H）.
实施例168
7（S）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.85-7.3（m，8H），6.75（d，1H），6.28（m，1H），4.9-5.1（m，2H），4.68（m，1H），4.15-4.4（m，2H），3.0-3.6（m，4H），2.20（s，3H），1.5-1.9（m，4H），1.0（s，6H）.
质谱：m/e＝465（P+1）.
实施例169
7（R）-1-｛9-[2-（N，N-二异丙基氨基-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（D6DMSO）δ7.0-7.3（m，8H），6.72（d，1H），6.60（d，1H），4.95（m，1H），4.65（m，1H），4.45（m，1H），4.20（m，2H），4.0（m，1H），3.5（m，1H），2.2（s，3H），1.1-1.35（m，12H）.
质谱：m/e＝453（P+1）.
实施例170
7（R）-1-｛9-[2-（8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.0-7.3（m，8H），6.78（d，1H），6.20（d，1H），4.9-5.1（m，2H），4.7（m，1H），4.2-4.35（m，2H），3.3-3.6（m，4H），2.22（s，3H），1.3-1.7（m，12H）.
质谱：m/e＝491（P+1）.
实施例171
7（R）-1-｛9-[2-（2，6-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.45（s，1H），7.1-7.3（m，6H），6.95-7.03（m，2H），6.75（d，1H），5.05（m，2H），4.70（m，2H），4.35（m，2H）＜4.0（m，1H），2.20（s，3H），1.1-1.8（m，12H）.
质谱：m/e＝465（P+1）.
实施例172
7（R）-1-[9-（2-偶氮can-1-基-2-氧代-乙基）-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.55（bs，1H），7.1-7.3（m，5H），6.95（m，2H），6.70（m，1H），6.50（bs，1H），4.9-5.1（m，2H），4.62（m，1H），4.35（t，1H），4.20（d，1H），3.35-3.6（m，4H），2.15（s，3H），1.4-1.9（m，10H）.
质谱：m/e＝465（P+1）.
实施例173
7（R）-2-[8-氧代-7-（3-间甲苯基-脲基）-6，7-二氢-8H-（5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基]-N-（1，2，3，4-四氢-萘-1-基-甲基）-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ7.62（bs，1H），6.9-7.3（m，11H），6.8（d，1H），6.72（m，1H），6.30（m，1H），4.9（m，1H），4.72（d，1H），4.58（m，1H），4.32（d，1H），4.0（m，1H），3.3-3.6（m，2H），2.88（m，1H），2.62（m，2H），2.20（s，3H），1.4-1.8（m，4H）.
质谱：m/e＝513（P+1）.
实施例174
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲氧基苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.7（m，1H），6.9-7.3（m，6H），6.72（d，1H），6.6（m，1H），6.45（m，1H），4.9-5.15（m，2H），4.65（m，1H），4.1-4.4（m，2H），3.65（s，3H），2.9-3.4（m，4H），1.1-1.7（m，4H），0.7-1.0（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝481（P+1）.
实施例175
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.90（s，1H），7.45（s，1H），6.9-7.25（m，6H），6.8（d，1H），6.67（d，1H），4.9-5.1（d，2H），4.6（m，1H），4.1-4.4（m，2H），1.35-1.7（m，4H），0.7-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝484（P+1）.
实施例176
7（R）-1-｛9-[2-（7-氮杂-螺[4.5]癸-7-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲氧基苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.5（m，1H），6.95-7.3（m，6H），6.75（d，1H），6.50（m，2H），4.9-5.15（m，2H），4.65（m，1H），4.1-4.4（m，2H），3.65（s，3H），3.0-3.4（m，4H），1.3-1.8（m，12H）.
质谱：m/e＝507（P+1）.
实施例177
7（R）-1-｛9-[2-（7-氮杂-螺[4.5]癸-7-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.77（d，1H），7.4（s，1H），6.9-7.3（m，6H），6.85（d，1H），6.62（m，1H），4.9-5.1（m，2H），4.55（m，1H），4.1-4.45（m，2H），3.0-3.4（m，4H），1.3-1.95（m，12H）.
质谱：m/e＝511（P+1）.
实施例178
7（R）-1-｛9-[2-（哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.9-7.22（m，8H），6.82（d，1H），6.20（d，1H），4.9-5.1（m，2H），4.72（m，1H），4.2-4.4（m，2H），3.60（m，2H），3.40（m，2H），2.22（s，3H），1.5-1.75（m，6H）.
质谱：m/e＝437（P+1）.
实施例179
7（R）-1-｛9-[2-（7-氮杂-螺[4.5]癸-7-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.8-7.4（m，8H），6.68（m，1H），6.30（m，1H），4.8-5.0（m，2H），4.60（m，1H），4.0-4.26（m，2H），2.9-3.3（m，4H），2.10（s，3H），1.0-1.7（m，12H）.
质谱：m/e＝491（P+1）.
实施例180
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.68（s，1H），7.40（m，1H），7.0-7.25（m，5H），6.95（m，2H），6.75（d，1H），4.95-5.1（m，2H），4.55（t，1H），4.32（t，1H），4.18（d，1H），3.34（m，1H），2.9-3.1（m，3H），1.30（s，2H），1.08（s，3H），0.95（s，3H），0.89（s，3H），0.85（s，3H）.
质谱：m/e＝513（P+1）.
实施例181
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
MP＝138-142℃.
[α]25 D＝223.8°，（C＝1，CDCl3）.
1H NMR（CDCl3）δ6.85-7.2（m，7H），6.80（m，1H），6.20（m，1H），4.9-5.1（m，2H），4.68（m，1H），4.1-4.35（m，2H），2.9-3.6（m，4H），2.22（s，3H），1.3-1.65（m，4H），0.7-1.05′（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝483（P+1）.
实施例182
7（R）-1-｛9-[2-（7-氮杂-螺[4.5]癸-7-基）-2-氧代-乙基]-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
MP＝132℃.
[α]25 D＝198℃，（C＝1，CDCl3）.
1H NMR（CDCl3）δ6.85-7.2（m，7H），6.75（m，1H），6.20（m，1H），4.9-5.1（m，2H），4.70（m，1H），4.1-4.35（m，2H），3.0-3.4（m，4H），2.25（s，s 3H），1.2-1.8（m，12H）.
质谱m/e＝508（P+1）.
实施例183
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.46（s，1H），7.06-7.22（m，5H），6.95（m，2H），6.67（m，1H），6.55（m，1H），5.0（m，2H），4.60（m，1H），4.18-4.40（m，2H），2.95-3.4（m，4H），2.15（s，3H），1.26（s，2H），1.06（s，3H），0.95（s，3H），0.92（s，3H），0.85（s，3H）.
质谱：m/e＝492.27044±6.53ppm.
实施例184
7（R）-N-二苯甲基-2-[8-氧代-7-（3-间甲苯基-脲基）-6，7-二氢-8H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基]-乙酰胺
MP＝137℃.
1H NMR（CDCl3）δ6.7-7.6（m，19H），6.30（d，1H），6.18（d，1H），4.85-5.0（m，2H），4.58（m，1H），4.30（m，1H），4.0（m，1H），2.22（s，3H）.
质谱：m/e＝535（P+1）.
实施例185
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-间乙基苯基-尿素
MP＝107℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.42（m，1H），6.92-7.28（m，7H），6.8（d，1H），6.45（m，1H），4.8-5.18（m，2H），4.68（m，1H），4.1-4.43（m，2H），2.9-3.7（m，4H），2.50（q，2H），1.28-1.65（m，4H），1.13（t，3H），0.8-1.05（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝479（P+1）.
实施例186
7（R）-1-｛9-[2-（7-氮杂-螺[4.5]癸-7-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间乙基苯基-尿素
MP＝115℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.45（s，1H），6.92-7.35（m，7H），6.75（d，1H），6.45（m，1H），4.82-5.1（m，2H），4.70（m，1H），4.05-4.45（m，2H），2.9-3.45（m，4H），2.50（t，2H），1.0-1.7（m，15H）.
质谱：m/e＝505（P+1）.
实施例187
7（R）-1-（3-二甲基氨基-苯基）-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.93-7.3（m，6H），6.85（s，1H），6.5（d，1H），6.42（d，1H），6.33（m，1H），4.85-5.15（m，2H），4.72（m，1H），4.15-4.45（m，2H），2.8-3.6（m，4H），2.90（s，6H），1.15-1.7（m，4H），0.8-1.05（s，s，s，6H）.
实施例188
7（R）-2-[8-氧代-7-（3-间甲苯基-脲基）-6，7-二氢-8H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-N-二氢苯并噻喃-4-基-乙酰胺
1H NMR（CDCl3）δ6.65-7.75（m，14H），5.05（m，1H），4.90（m，1H），4.76（d，1H），4.50（m，1H），4.22（m，1H），4.08，3.80（m，1H），2.6-3.0（m，3H），2.23（s，3H），2.0（m，1H）.
质谱：m/e＝517（P+1）.
实施例189
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-（2-噻吩-2-基-乙基）-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.08-7.22（m，4H），7.06（m，1H），6.85（m，1H），6.75（m，1H），6.12（m，1H），5.25（m，1H），4.82-5.08（m，2H），4.62（m，1H），4.02-4.28（m，2H），6.63（m，1H），3.2-3.45（m，4H），2.9-3.05（m，3H），1.35-1.7（m，4H），0.8-1.1（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝485（P+1）.
实施例190
7（R）-1-（3-氯苯基）-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基-4-氧代哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
MP＝106℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.55（s，1H），7.4（m，1H），7.15-7.3（m，4H），6.9-7.1（m，2H），6.85（d，1H），6.6（d，1H），4.95-5.2（m，2H），4.60（m，1H），4.75-4.9（m，2H），3.80（d，1H），3.50（q，3H），1.30（s，3H），1.22（s，3H），1.15（s，3H），1.10（s，3H）.
质谱：m/e＝527（P+1）.
实施例191
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-对硝基苯基-尿素
MP＝112℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.95（d，1H），7.95（m，2H），7.40（m，2H），7.15（m，4H），6.75（m，1H），4.8-5.1（m，2H），4.65（m，1H），4.0-4.25（m，2H），2.9-3.6（m，4H），1.2-1.7（m，4H），0.75-1.0（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝496（P+1）.
实施例192
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-（1（R）-萘-1-基-乙基）-尿素
MP＝151℃.
1H NMR（CDCl3）δ8.20（d，1H），7.85（d，1H），7.75（d，1H），7.35-7.6（m，4H），7.05-7.2（m，4H），6.28（m，1H），5.95（m，1H），5.65（m，1H），5.05（m，1H），4.45-4.7（m，2H），3.95-4.3（m，2H），2.75-3.5（m，4H），1.58（d，3H），1.2-1.6（m，4H），0.7-0.95（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝529（P+1）.
实施例193
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
MP＝165℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.45（d，2H），7.18（s，1H），6.92-7.10（m，5H），6.74（m，1H），6.5（m，1H），4.88-5.1（m，2H），4.62（m，1HO，4.2-4.4（m，2H），3.55-3.8（m，1H），2.95-3.4（m，3H），2.35（s，3H），2.2（s，3H），1.3-1.7（m，4H），0.8-1.1（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝479（P+1）.
实施例194
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基-4-氧代-哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-2-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
MP＝167℃.
1H NMR（CDCl3）δ6.9-7.2（m，7H），6.75（d，1H），6.40（d，1H），4.95-5.1（m，2H），4.63（m，1H），4.2-4.5（m，2H），3.4-3.85（m，4H），2.32（s，3H），2.18（s，3H），1.28（s，3H），1.18（s，3H），1.12（s，3H），1.10（s，3H）.
质谱：m/e＝521（P+1）.
实施例195
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-邻三氟甲基苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.76（m，1H），7.48（d，1H），7.38（m，1H），7.0-7.2（m，5H），6.92（s，1H），6.24（d，1H），4.8-5.1（m，2H），4.68（m，1H），4.0-4.3（m，2H），3.0-3.6（m，4H），1.25-1.7（m，4H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝519（P+1）.
实施例196
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-邻硝基苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ8.48（d，1H），8.16（d，1H），7.60（m，1H），7.0-7.2（m，7H），5.05（m，1H），4.40（m，1H），3.0-4.1（m，7H），1.4-1.8（m，4H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
实施例197
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-邻甲氧基苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.88（d，1H），6.7-7.2（m，8H），5.95（m，1H），4.8-5.0（m，2H），4.73（m，1H），4.0-4.3（m，2H），3.76（s，3H），3.45（m，1H），3.1-3.35（m，2H），3.0（s，1H），1.2-1.6（m，4H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝481（P+1）.
实施例198
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-邻异丙基苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.12-7.42（m，8H），6.38（bs，1H），5.85（m，1H），4.62-5.08（m，3H），4.08-4.38（m，2H），2.95-3.7（m，5H），1.35-1.85（m，4H），1.20（m，6H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝493（P+1）.
实施例199
7（R）-2-（3-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-脲基）-苯甲酸甲酯
MP＝126℃.1H NMR（CDCl3）δ8.38（d，1H），7.95（d，1H），7.45（m，1H），7.1-7.3（m，5H），6.95（m，1H），5.85（m，1H），4.9-5.1（m，2H），4.78（m，1H），4.05-4.35（m，2H），3.90（s，3H），3.18-3.6（m，3H），3.10（bs，1H），1.2-1.75（m，4H），0.8-1.05（s，s，s，s，6H）
质谱：m/e＝509（P+1）.
实施例200
7（R）-2-（3-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-脲基）-苯甲酸乙酯
1H NMR（CDCl3）δ8.26（d，1H），7.86（d，1H），7.30（m，1H），7.0-7.2（m，5H），6.84（m，1H），5.76（m，1H），4.8-5.0（m，2H），4.66（m，1H），4.0-4.32（m，4H），3.1-3.5（m，3H），3.0（bs，1H），1.0-1.6（m，7H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝523（P+1）.
实施例201
7（R）-2-（3-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-脲基）-苯甲酸叔丁酯
1H NMR（CDCl3）δ8.24（d，1H），7.84（d，1H），7.30（m，1H），7.0-7.22（m，5H），6.85（m，1H），5.72（m，1H），4.8-5.0（m，2H），4.68（m，1H），4.0-4.3（m，2H），3.1-3.5（m，3H），3.0（bs，1H），1.0-1.7（m，4H），0.7-1.0（m，15H）.
实施例202
7（R）-1-[8-氧代-9-（2-氧代-2-｛4-[4-（3-苯氧基-苯基-丁-3-烯基]-哌嗪-1-基｝-乙基）-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基]-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.8-7.5（m，18H），6.72（d，1H），6.42（d，1H），6.32（d，1H），5.65（m，1H），5.0（m，1H），4.9（d，1H），4.67（m，1H），4.28（m，2H），3.5（m，4H），2.25-2.57（m，8H），2.22（s，3H）.
质谱：m/e＝660.31528±5.03ppm.
实施例203
7（R）-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.08-7.3（m，6H），6.86-7.08（m，2H），6.35-6.65（m，2H），4.9-5.1（m，2H），4.62（m，1H），4.17-4.35（m，2H），2.9-3.35（m，4H），2.82（m，6H），1.25（s，2H），1.05（s，3H），0.98（s，3H），0.95（s，3H），0.91（s，3H）.
质谱：m/e＝521.29811±4.02ppm.
实施例204
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
MP＝149℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.72（m，1H），7.20（m，2H），7.02（m，2H），6.90（m，2H），6.75（m，1H），6.52（m，1H），5.05（m，1H），4.87（m，1H），4.65（m，1H），4.35（m，1H），4.17（m，1H），3.62（m，1H），2.9-3.4（m，3H），2.18（s，3H），1.3-1.7（m，4H），0.78-1.0（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝483（P+1）.
实施例205
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
MP＝146℃.
1H NMR（CDCl3）δ6.9-7.3（m，7H），6.82（m，1H），6.45（mn，1H），4.85-5.1（m，2H），4.65（m，1H），4.1-4.4（m，2H），2.9-3.7（m，4H），2.32（s，3H），2.2（s，3H），1.32-1.82（m，4H），0.8-1.0（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝479（P+1）.
实施例206
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.8-7.2（m，7H），6.72（d，1H），6.22（d，1H），4.86-5.0（d，2H），4.48（m，1H），4.0-4.3（m，2H），2.9-3.3（m，4H），2.18（S，3H），1.26（s，2H），1.02（s，3H），0.92（s，3H），0.90（s，3H），0.88（s，3H）.
质谱：m/e＝511（P+1）.
实施例207
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-2-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
MP＝129℃.
1H NMR（CDCl3）δ7.55（s，1H），7.45（m，1H），6.8-7.2（m，6H），6.62（d，1H），4.95-5.15（m，2H），4.58（m，1H），4.15-4.4（m，2H），3.0-3.6（m，4H），1.35（s，2H），1.09（s，3H），1.03（s，3H），0.97，（s，3H），0.91（s，3H）.
质谱：m/e＝531（P+1）.
实施例208
7（R）-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛2-氟-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.95-7.2（m，5H），6.78m（m，1H），6.45（m，2H），6.05（d，1H），4.9-5.1（m，2H），4.72（m，1H），4.05-4.25（m，2H），2.95-3.4（m，4H），2.88（s，6H），1.32（s，2H），1.08（s，3H），1.02（s，3H），0.97（s，3H），0.95（s，3H）.
质谱：m/e＝540（P+1）.
实施例209
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.54（s，1H），7.36（s，1H），7.10（m，1H），7.04（m，1H），6.78-7.0（m，3H），6.65（d，1H），4.94-5.10（m，2H），4.52（m，1H），4.32（t，1H），4.10（m，1H），2.92-3.52（m，4H），1.30（s，2H），1.06（s，3H），0.96（s，3H），0.91（s，3H），0.87（s，3H）.
实施例210
7（R）-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛3-氟-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.25（m，1H），6.98-7.10（m，2H），6.82-6.93（m，3H），6.48（d，1H），6.40（d，1H），6.28（d，1H），5.02（m，1H），4.62（d，1H），4.65（m，1H），4.25（t，1H），4.22（d，1H），2.92-3.40（m，4H），2.88（s，6H），1.28（s，2H），1.05（s，3H），0.99（s，3H），0.96（s，3H），0.94（s，3H）.
实施例211
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.45（m，1H），7.05-7.25（m，4H），6.9-7.05（m，3H），6.72（m，1H），6.62（m，1H），4.8-5.1（m，3H），4.1-4.45（m，1H），2.9-3.67（m，4H），2.20（s，3H），1.42（d，3H），1.3-1.68（m，4H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝478.25615±3.89ppm.
实施例212
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.32（s，1H），7.08-7.25（m，5H），6.9-7.05（m，2H），6.72（d，1H），6.59（m，1H），5.11（m，1H），5.0（d，1H），4.83（m，1H），4.27（d，1H），2.95-3.38（m，4H），2.16（s，3H），1.45（d，3H），1.25（s，2H），1.0（s，3H），0.94（s，3H），0.92（s，3H），0.89（s，3H）.
质谱：m/e＝506.28836±1.86ppm.
实施例213
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.0-7.3（m，6H），6.85（m，1H），6.32-6.5（m，2H），4.85-5.15（m，3H），4.1-4.45（m，1H），2.92-3.6（m，4H），2.90（s，6H），1.42（m，3H），1.2-1.67（m，4H），0.8-1.05（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝507.28334±2.40ppm.
实施例214
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.08-7.22（m，5H），7.03（t，1H），6.88（m，1H），6.4-6.55（m，3H），4.8-5.05（m，3H），4.22（d，1H），2.90-3.55（m，4H），2.86（s，6H），1.42（d，3H），1.28（s，2H），1.05（s，3H），0.95（s，3H），0.92（s，3H），0.88（s，3H）.
质谱：m/e＝531.31034±10.30ppm.
实施例215
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.4-7.65（m，2H），6.92-7.22（m，6H），6.72-6.9（m，2H），5.0-5.2（m，2H），4.82（m，1H），4.03-4.33（m，1H），2.95-3.75（m，4H），2.2-2.35（m，1H），1.3-1.7（m，3H），1.5（d，3H），0.8-1.05（s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝498.20076±5.27ppm.
实施例216
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.72-7.55（m，10H），5.02-5.15（m，2H），4.75（m，1H），4.18（d，1H），3.38（d，1H），2.95-3.18（m，3H），1.47（d，3H），1.30（s，2H），1.08（s，3H），0.99（s，3H），0.95（s，3H），0.89（s，3H）.
质谱：m/e＝526.23887±7.95ppm.
实施例217
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛3-氟-6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.20（m，1H），7.08（t，1H），6.7-7.0（m，4H），6.42（m，2H），4.88-5.10（m，3H），4.13（m，1H），2.9-3.4（m，4H），2.90（s，6H），1.40（d，3H），1.30（s，2H），1.05（s，3H），0.97（s，3H），0.96（s，3H），0.95（s，3H）.
实施例218
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ7.28（m，1H），7.18（m，1H），6.90-7.05（m，2H），6.82（m，2H），6.72（d，1H），6.50（d，1H），5.08（t，1H），4.95（d，1H），4.83（t，1H），4.17（d，1H），2.92-3.35（m，4H），2.16（s，3H），1.45（d，1H），1.25（s，1H），0.97（s，3H），0.96（s，3H），0.90（s，3H）0.88（s，3H）.
实施例219
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素
1H NMR（CDCl3）δ6.65-7.5（m，9H），5.15（m，2H），4.75（t，1H），4.10（，1H），2.9-3.4（m，4H），1.42（d，3H），1.25（s，2H），1.08（s，3H），0.98（s，3H），0.90（s，3H），0.86（s，3H）.
实施例220
7（R）-3-（3-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-脲基）-苯甲酸
向0.316g（0.000605摩尔）7（R）-3-（3-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-脲基）-苯甲酸乙酯（实施例168）在10ml无水乙醇中的溶液中，加入104.0mg.（0.00187摩尔）KOH在1.87ml乙醇中的溶液。此反应在40℃加热2小时。此溶液冷却至室温，并用溶在乙酸乙酯中的氯化氢气体使混合物呈酸性。将反应混合物蒸发至干。残余物用80/20二氯甲烷/甲醇作洗脱液，在硅胶上进行色谱分离。对适宜的组分进行合并及蒸发，得到200mg最终产物。
1H NMR（D6DMSO）δ12.90（s，1H），8.85（s，1H），8.05（s，1H），7.15-7.65（m，4H），6.65-7.0（m，4H），5.05（m，1H），4.50（m，1H），3.0-3.7（m，6H），1.3-1.8（m，5H），0.8-1.0（s，s，s，s，6H）.
质谱：m/e＝455（p+1）.
Claims (18)
1、具有结构式Ⅰ的化合物或其药物学上可接受的盐类
其中X代表氧、硫、亚砜或砜；
R2代表具有一个或多个任选取代基的苯基，这些取代基独立地选自(C1-C6)烷基、硝基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、卤素、羟基、CO2H、CO2(C1-C6)烷基、四唑基、SO3H、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)烷氨基、SO2N-二-(C1-C6)烷氨基，以及下式所示基团：
R3和R5独立地选自(C1-C6)烷基、1-金刚烷基和2-金刚烷基；
R4为氢或(C1-C6)烷基；
R6为含有4个碳原子和1个氮原子的饱和五元杂环，其中氮原子是连接点，其中一个碳原子可以任选地被一个氧原子或氮原子置换，所述碳原子中的一个或多个可任选地被一个或两个独立地选自氰基和(C1-C6)烷基的取代基取代；
R7为氢或甲基；
R8为氢或甲基；
R9为氢、卤素、苯基或(C1-C6)烷基。
2、权利要求1的化合物，它具有下示绝对立体化学构型。
3、权利要求1的化合物，其中X为氧。
4、权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物：
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-四亚甲基哌啶;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-1-基｝-3-间氯苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-（3-二甲基氨基-苯基）-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶-1，1-二氧化物。
5、一种治疗或预防哺乳动物的选自疼痛、肠胃疾病以及中枢神经系统疾病的病症的药物组合物，它包含其数量能有效治疗或预防这类病症的权利要求1-4中任一项的化合物，以及药物学上可接受的载体。
6、一种治疗或预防哺乳动物的选自疼痛、肠胃疾病以及中枢神经系统疾病的病症的方法，它包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物服用其数量能有效治疗或预防这病症的权利要求1-4中任一项的化合物。
7、一种拮抗哺乳动物体内缩胆囊肽作用的药物组合物，它包含缩胆囊肽拮抗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物，以及药物学上可接受的载体。
8、一种拮抗哺乳动物体内缩胆囊肽作用的方法，它包括给所述哺乳动物服用缩胆囊肽拮抗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
9、一种治疗或预防哺乳动物（包括人类）的缩胆囊肽介导疾病的药物组合物，它包含缩胆囊肽拮抗量的权利要求1-4中任一项的化合物，以及药物学上可接受的载体。
10、一种治疗或预防哺乳动物（包括人类）缩胆囊肽介导疾病的方法，它包括给所述哺乳动物服用缩胆囊肽拮抗量的权利要求1-4中任一项的化合物。
11、具有下式的化合物
其中X为氧、硫、亚砜或砜;
R2为具有一个或多个任选取代基的苯基，这些取代基独立地选自（C1-C6）烷基、硝基、氨基、（C1-C6）烷氨基、二-（C1-C6）烷氨基、卤素、羟基、CO2H、CO2（C1-C6）烷基、四唑基、SO3H、SO2NH2、SO2NH（C1-C6）烷氨基、SO2N-二-（C1-C6）烷氨基和下式所示基团：
R3和R5独立地选自（C1-C6）烷基、1-金刚烷基和2-金刚烷基;
R4为氢或（C1-C6）烷基;
R6为含有4个碳原子和1个氮原子的五元饱和杂环，其中氮原子是连接点，其中一个碳原子可任选地被一个氧原子或氮原子置换，所述碳原子中的一个或多个可任选地被一个或两个独立地选自氰基和（C1-C6）烷基的取代基取代;
R7为氢或甲基;
R8为氢或甲基;
R9为氢、卤素、苯基或（C1-C6）烷基。
12、制备下式化合物或其药物学上可接受的盐类的方法
其中X、R1、R2、R7、R8、R9的定义同权利要求1中所述
该方法包括：（a）在强碱存在下，使式ⅩⅨ化合物与R1Ⅰ化合物反应，
其中R1、R2、R7、R8、R9和X的定义如上;（b）任选地将所得的式Ⅰ化合物转变成这种化合物的药物学上可接受的盐类。
13、制备下式所示化合物或其药物学上可接受的盐类的方法
其中R1、R2、R7、R8、R9和X的定义如权利要求1所述
该方法包括：（a）使下式化合物与式R2NCO的异氰酸酯反应
其中R1、R2、R7、R8、R9和X的定义同权利要求1所述;（b）任选地将所得的式Ⅰ化合物转变成此化合物的药物学上可接受的盐类。
14、制备如权利要求1中所定义的式ⅩⅨ化合物的方法，该方法包括使下式化合物与式R2NCO的异氰酸酯反应，
其中R2、R7、R8、R9和X的定义同权利要求1中所述。
15、制备权利要求2中所定义的式ⅩⅩ化合物的方法，该方法包括，在强碱存在下，使下式化合物与式R1Ⅰ化合物反应，
其中R7、R8、R9和X的定义同权利要求1中所述。
16、制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R7、R8和R9的定义同权利要求1中所述
该方法包括：使如权利要求1中所定义的式Ⅰ化合物（其中X为硫）与高碘酸钠或间氯过苯甲酸反应。
17、制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R7、R8和R9的定义同权利要求1中所述
该方法包括：使如权利要求1中所定义的式Ⅰ化合物（其中X为硫）与过氧化氢反应。
18、根据权利要求1、2、5或6中任何一项的方法，该方法生成选自下列化合物的化合物：
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-4，4-四亚甲基哌啶;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-甲氧基苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
-5（2H）-乙酰基]-3，3-二甲基哌啶;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-1-基｝-3-间氯苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
6（S），7（R）-1-（3-二甲基氨基苯基）-3-｛6-甲基-8-氧代-9-[2-氧代-2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-乙基]-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3-二甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间氯苯基-尿素;
6（S），7（R）-1-｛9-[2-（3，3，5，5-四甲基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]-3-氟-6-甲基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-7-基｝-3-间甲苯基-尿素;
（S）-1-[3，4-二氢-4-氧代-3-[[（3-氯苯基氨基）羰基]氨基]-1，5-苯并硫杂氮杂
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