ITFI970072A1 - Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche - Google Patents
Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche Download PDFInfo
- Publication number
- ITFI970072A1 ITFI970072A1 IT97FI000072A ITFI970072A ITFI970072A1 IT FI970072 A1 ITFI970072 A1 IT FI970072A1 IT 97FI000072 A IT97FI000072 A IT 97FI000072A IT FI970072 A ITFI970072 A IT FI970072A IT FI970072 A1 ITFI970072 A1 IT FI970072A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- carbonyl
- methyl
- indole
- naphthyl
- alanyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 117
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 37
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 36
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004760 aramid Substances 0.000 claims 1
- 229920003235 aromatic polyamide Polymers 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- QBKFLYWZRMHHRS-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,4-dioxane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1COCCO1 QBKFLYWZRMHHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSVTQIASNIYIM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methyl-methylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNCC1=CC=C(Cl)C=C1 APSVTQIASNIYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIUNUCJACQDRD-UHFFFAOYSA-N 1H-azirin-2-amine Chemical compound NC1=CN1 PMIUNUCJACQDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)acetyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 QDZAWVLWIMOXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002562 anti-bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCNC1 BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- DWKFLKALAMAVJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-chlorophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 DWKFLKALAMAVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche.
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad antagonisti dell'interazione tra Sostanza P ed il recettore NK-1, al procedimento per la loro preparazione ed al loro impiego in formulazioni farmaceutiche, irapiegabili nella cura delle forme patologiche nelle quali sia coinvolto il recettore della Sostanza P ed in particolare nella cura delle infiammazioni delle vie aeree, come l'asma e la rinite, nel trattamento dell'emesi.
In particolare, la presente invenzione riguarda dei composti aventi la seguente formula generale (I):
dove :
R1 è scelto tra
cove R5 è scelto da gruppo costituito da idrogeno o metile ed R4 è scelto da un gruppo costituito da idrogeno, radicale alchilico, . arilico, arilalchilico o alchil-arilico con un massimo di 15 atomi . di carbonio, eventualmente sostituito sull'anello con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, radicale alchilico contenenti dà 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), radicale ossialchilico contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometossilico), radicale tetrazolinico, radicale -NH2, -NHR10, N (R10)2, "ORIO, -CONHR10, -COR10, -COOR10, R11COORlo, -ORnCOOR10, -RnCOR1O, -CONHR10, R11CONHR1O/ -NHCORI0, -nitro, dove R10 è scelto nel gruppo costituito da idrogeno o radicale alchilico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R11 è un radicale alchilidenico a catena lineare o ramificata contenente da l a 6 atomi di carbonio; .
X1 è.scelto nel .gruppo costituito da -CONH-, OCONH, -CH2NH-, -NHCONH;
X2 è scelto nel gruppo costituito da NR12CO-,-NR12CH2, -CONH- in .cui R12 è idrogeno o metile;.
X3 è scelto nel gruppo costituito da -NR12CO-,NR12COO--NR12CONH-, -CONR12 - in cui R12 è come sopra definito;. A è scelto nel gruppo costituito da:'
dove B, C, D ed E possono essere CH o N.
R6, R7 R8 e R9 sono indipendentemente idrogeno, OH o NR13R14 dove R13 ed R14 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito .da idrogeno, metile, cicloesile, o 4-piperidina;
R2 è scelto nel gruppo costituito da:
R3 è .scelto da un gruppo costituito da arilico, arli-alchilico o alchil-arilico con un massimo di 15 atomi di ' carbonio, eventualmente sostituito sull’anello con uno o più sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, radicale alchilìco .contenenti da 1 a··'6 atomi ‘di carbonio,, eventualmente sostituiti con'un numero di·'atomi di fluoro non superiore a "tre (p.e. gruppo trifluorometilico), radicale·' ossialchilico. contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente, sostituiti con un numero di .atomi di fluoro non· superiore a tre (p.e. gruppo' triflùorometossilico)', radicale tétrazolico, radicale -NH2, -NHR1O, N (R10)2, -OR10,· -CONHR10.,' -COR1o, -COOR1O, R11COOR1O/ -OR11CGOR10, -R11COR10, -CONHR10, R11CONHR1O/ -NHCOR10,.-nitro, dove R10 è scelto nel gruppo costituito da'idrogeno,o radicale alchilìco a, .catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R11 è un radicale alchilidenico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio;
.n è 0 o.1;
considerando che ;
- quando una delle variabili B, C, D, E è N le altre sono CH;
- quando A = A2 ove B = C = CH la chiralità dei due' atomi ..di carbonio l e 2 deve-essere tale che' i sostituenti Χ1 ed X2 siano tra di loro cis;
- quando A = Α1; X2 è scelto nel gruppo costituito da -NR12CO-, -NR12CH2-, X3 e scelto nel gruppo costituito da -NR12CO-, -NR12COO-,-NR12CONH;
- quando A = A2; X2 - -CONH-, X3 = -CONR12-ed R3 e un benzile sostituito sull' anello con uno o piu dei sostituenti sopra definiti.
Fanno parte della presente invenzione anche 1 relativi sali farmacologicamente accettabili e, vista la presenza di centri chirali, 1 possibili isomeri ottici o miscele degli stessi anche in forma racemica.
I composti di formula (I), ad attività antagonista recettoriale delle tachichinine, si rivelano utili per il trattamento di malattie in cui le techichinine svolgono un ruolo patogenetico m particolare artriti, emesi, malattia di Huntington, neun ti, neuralgia, emicrania, ipertensione, incontinenza urinaria, orticaria, sintomi da sindrome carcinoide, influenza e raffreddore, malattie del sistema immunitario, patologie di tipo respiratorio (es. asma, rinite di varia natura e bronchiti croniche ostruttive) oftalmico (es. congiuntiviti), cutaneo, (es. dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi) intestinale (es. colite ulcerosa e morbo di Crohn)
Stato dell'arte
I problemi derivanti dall'utilizzo di peptidi ad alto peso molecolare come farmaci antagonisti delle tachichinine hanno indotto alla ricerca del minimo frammento peptidico ancora in grado di esercitare l'azione antagonista Questi studi hanno portato alla individuazione di tripeptidi e dipeptidi, opportunamente derivatizzati, antagonisti della sostanza P (brevetto europeo EP 333174 e EP 394989)
Recentemente sono stati individuati antagonisti di natura non-peptidica e che quindi non presentano i difetti legati all'instabilità metabolica dei peptidi (WO 9413694, WO 9515311, WO 9519966)
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato sorprendentemente trovato, e ciò costituisce una fondamentale caratteristica della presente invenzione, che ι composti di formula generale (I), precedentemente definiti, di natura non peptidica, hanno migliori caratteristiche di m bizione del legame delle tachichm ine sul recettore NK-1 ed elevata stabilita metabolica
li particolare sorprendentemente, se saggiati in un test "in vivo" di inibizione del broncospasmo da somministrazione 1 v di agonista nella cavia, risultano attivi sia per via endovena che via orale, a dosi inferiori ad 1 nmoll/kg a differenza dei composti rivendicati in WO 9515311 e WO 9519966, che oltre ad avere affinità inferiore per il recettore NK 1, dell'ordine nanomolare, se saggiati in vivo nel test prima descritto hanno un ED50 superiore a 1 nmoli/kg.
Un gruppo preferito di composti della presente invenzione comprende 1 composti descrivibili dalla formula generale (I) dove
A = A1
deve Xl= -CONH-, X2--NHCO- e X3=-NCH3CO- e dove R2, R3, R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, R11 , 3,R14,B,C,D,E sono come sopra definiti
Una classe egualmente preferita riguarda il composto di formula generale (I) dove
A A2
dove X1= -CONH-, X2=-C0NR1.- e dove -CONCH3-, R2= 2naftilmetile o 3,4 diclorobenzile, e dove R3,R4, F6,R7,R8,R9,R10,R11,R12, R13,R14, B,C,n sono come sopra definiti.
Preferibilmente, secondo la presente invenzione il radicale alchilico è scelto da un gruppo costituito da metile, etile, propile, butile, 1 radicali arilici, alchil-arilici e an l-alchilici presentano un radicale alchiìico come sopra definito, mentre la parte arilica e rappresentata p-eferibilmente da benzofurano, benzene, indolo, naftalene, eventualmente sostituiti come sopra definito.
I' termine alogeno si riferisce a cloro, fluoro, biomo e iodio
Visti ì centri di asimmetria presenti m formula (I), l'invenzione si riferisce ai vari diasteroisomeri compresi dalla formula stessa, in particolare l'atomo di carbonio legato al sostituente R2 ha configurazione R quando A=A1 e configurazione S quando A=A2
I composti della presente invenzione hanno dimostrato avere attività antagonista dell'azione deLia Sostanza P, Neurochinina A, Neurochinina B Possono essere quindi utilizzati come farmaci nella cuia e nella prevenzione di malattie m cui siano mplicate come neuromodulatori le tachichmine Sostanza P, Neurochinina A e Neurochm ina B. Solo a titolo di esempio si possono riportare artriti, emesi, malattia di Huntington, neun ti, neuralgia, emicrania ipertensione, incontinenza urinaria, orticaria, sintomi da sindrome carcmoide, influenza e raffreddore, malattie del sistema immunitario, patologie di tipo respiratorio (es asma, rinite di vana natura e bronchiti croniche ostruttive) oftalmico (es. congiuntiviti), cutaneo, (es dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi) intestinale (es. colite ulcerosa e morbo di Crohn) I composti di formula generale (I), come sopra definiti, vengono preparati secondo 1 seguenti schemi di reazione e discussioni, dove, a meno che non sia altrimenti esplicitamente indicato, R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,RI3,RI4,A,n sono definiti come sopra
a) Per condensazione, del composto intermedio di formula (Ila),
con il composto intermedio di formula (Illa),
Detto intermedio di formula generale Ila essendo preparato, per esempio, secondo lo schema 1 utilizzando un agente condensante usuale per gli esperti dell'arte o utilizzando come specie attivata nella reazione di condensazione un alogenuro acilico
Detto intermedio di formula generale Illa e stato pjeparato, per esempio, secondo lo schema 2
Lo schema 2 descrive la preparazione di un intermedio di formula generale Illa, dove X3=NR12C0 e R2,R3 sono come sopra definiti, e la ccnfigurazione dell'atomo di carbonio a cui e legato R: e preferenzialmente R, detto intermedio essendo preparato per reazione tra il derivato del D-amminoacido di formula generale (VI), commercialmente disponibile o preparato per altra via sintetica ovvia per gli esperti dell'arte, e l'alogenuro acilico di formula generale (VII), mediante preventiva sililazione dell'amminoacido con bis (trimetilsilil) acetammide. Tale alogenuro acilico viene preparato dal corrispondente acido carbossilico R3-COOH mediante metodi convenzionali cvv1 per gli esperti dell'arte. La successiva reazione e condotta in presenza dell 'alogenuro alchilico di formula generale R12-Hal, dove Hai e scelto tra un gruppo compreso tra cloro, iodio o bromo ed R12 e come sopra descritto, in presenza di una base, scelta nel gruppo compreso tra idruri aLcalm i o alcalino-terrosi m un solvente inerte polare aprotico, ad esempio tetraidrofurano o dLossano Preferibilmente la reazione è condotta a 0 ’C m tetraidrofurano impiegando come base sodio idruro e come alchilante metil ioduro
b) Un altro schema di sintesi (vedi Schema 3) prevede la condensazione dell'intermedio di formula generale (Ilb) con l'intermedio di formula generale (Illb)
Detto intermedio di formula generale (Ilb) essendo preparato, per esemplo, secondo lo schema 4 utilizzando un agente condensante usuale per gli esserti dell'arte od utilizzando come specie attivata nella reazione di condensazione un alogenuro acilico
Un alternativa possibile per la sintesi dell'intermedio (Ilb) e riportato nello schema 5 La reazione dell’acido cicloesancarbossilico di formula generale (XII), opportunamente derivatizzato con adatti gruppi protettori temporanei, di normale utilizzo nella sintesi dei peptidi, nelle funzioni chimiche, eventualmente presenti per le definizioni di B, C, R7, R8 prima descritte, che possono interferire nelle successive reazioni, viene trasformato nella N-metil anilide di formula generale (XIII) mediante l'uso di un agente condensante come dicicloesilcarbodumide o altri reattivi di uso generale nella sintesi di peptidi L'anilide viene fatta reagire come già descritto m letteratura (Tetrahedron (1993) 49, 1775), m successione con litio dietilammide per dare il ccrrispondente enolato, difenilfosforil cloruro e sodio azide, per dare la corrispondente amminoazirina di formula generale (XIV). La successiva reazione con l'acido carbossilico di formula generale (IX) dara la struttura desiderata (IIb).
c) Un altro schema sintetico per la preparazione dei prodotti del seguente brevetto e riportato nello schema 6, che prevede la preparazione de l'ossazolone intermedio di formula generale (XV), opportunamente protetto nelle funzioni chimiche interferenti con gruppi derivatizzanti di normale utilizzo nella sintesi di peptidi, mediante trattamento dell'intermedio di formula generale (Ilb) con un agente condensante tipo dicicloesicarbodm mide od altri agenti di normale uso nella sintesi di peptidi
La successiva reazione con l'intermedio di formula generale (Illb) dara il prodotto desiderato
Il prodotto intermedio di formula generale (Illb) può essere preparato secondo lo schema 7
Le condensazioni descritte nei vari schemi, possono essere convenientemente effettuate secondo una delle metodiche note in letteratura per la sintesi peptidica
Ottimi risultati, in termini di resa e purezza dei prodotti, sono stati ottenuti impiegando, come agente condensante, il benzotriazolil tripirrolidm fosfonio esafluorofosfato (PyBop) In particolare la raazione è stata effettuata aggiungendo un leggero eccesso di PyBop ad una soluzione del componente carbossilico, mantenuta a bassa temperatura, seguita dall'aggiunta del cloridrato del componente amminico e di una quantità di ammina terziaria pari a tre equivalenti rispetto all'agente condensante.
Una metodica alternativa prevede l'utilizzo, come agente condensante, di l-etil-3- (31-dimetilamminopropil)carbodiimide (WSC HC1)
Per la reazione di condensazione, che può essere convenientemente effettuata a temperatura ambiente, vengono utilizzati i convenzionali solventi organici pilari aprotici scelti nel gruppo comprendente dimetilformammide, diossano, tetraidrofurano, il cLoruro di metilene, il dicloroetano, cloroformio Un'ulteriore caratteristica della presente invenzione sono pertanto i procedimenti di sintesi degli intermedi di formula generale (II) e (III) e detti intermedi che si ottengono da tali procedimenti
I composti della presente invenzione possono esistere m varie forme isomeriche Infatti, mentre le configurazione del carbonio legato al sostituente R2 é univocamente prefissata, impiegando durante la sintesi l'opportuno derivato amminoacidico, gli altri prodotti di partenza possono essere costituiti da miscele di stereoisomeri di difficile separazione. Pertanto i composti della presente invenzione possono essere ottenuti come miscele di diasteroisomeri Dette miscele possono essere risolte per cromatografia I composti di formula (I) possono comunque essere impiegati sia sotto forma otticamente attiva che sotto forma di miscele di isomeri
Per scopi terapeutici, 1 composti della presente invenzione possono essere somministrati per via parenterale, m tranasale, orale o sub-linguale Le formulazioni che contengono i nuovi composti possono essere preparate, secondo tecniche note, combinando ìl principio attivo con un veicolo inerte ed eventualmente con degli additivi convenzionali opportunamente scelti Per l'uso orale o sub I nguale ι composti della presente invenzione possono essere somministrati sotto forma di compresse, capsule, gocce, elisir, etc , preparate secondo ι convenzionali veicolanti/eccipienti quali arrido, zuccheri, acqua, alcool etc e contenenti eventualmente agenti aromatizzanti, stabilizzanti, conservanti, lubrificanti, etc Per l'uso parenterale o m tranasale il veicolo d'elezione e l'acqua sterile per iniezioni Additivi possono essere aggiunti secondo l'arte nota.
II dosaggio giornaliero terapeuticamente efficace varierà a secondo del soggetto da trattare ( peso, età, gravita della malattia) e dalla via di somministrazione In generale comunque ι composti dell'invenzione sono attivi quando vengono somministrati ad un dosaggio giornaliero compreso tra 0,005 e 10 mg/kg Le formulazioni farmaceutiche della presente invenzione conterranno pertanto ι composti di formula generale (I), m quantità idonea a garantire un corretto dosaggio giornaliero aLl'interno dell'intervallo sopra indicato, genericamente per somministrazione tra 1 a 3 volte al di
Vengono qui di seguito riportati alcuni esempi rappresentativi della presente invenzione ed il metodo per la loro sintesi
Esempio 1
la) Ad una soluzione di acido-3-indolil carbossilico (C,630 g) in 10 ml di CH2CI2 viene aggiunto ossalile cloruro (512 μΐ) e la soluzione viene mandata a riflusso per 2 ore in atmosfera di azoto Il solvente viene eliminato per evaporazione ed il solido viene lavato con esano ed essiccato sotto corrente di azoto, ottenendo il cloruro acilico grezzo (resa del 82%), che viene passato alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni
Una soluzione del cloruro acilico (0,530 g) m tatraidrofurano (THF), viene aggiunta m atmosfera d'azoto m un periodo di 2 ore ad una soluzione di CLS 1,2 diamminocicloesano {1,15 mi) e dusopropiletilammina (DIEA) {0,61ml) m 50 ml di THF. Dopo la fine dell'aggiunta, la soluzione viene f ltrata, il filtrato concentrato sotto pressione ridotta e il residuo ripartito tra etile acetato (EtOAc) e HCl 1 N in acqua La fase acquosa viene portata a pH 11 con NaOH ed estratta con EtOAc Gli estratti organici sono riuniti, lavati con una soluzione satura di NaCl, anidrificata su Na2S04 e portata a secchezza II residuo grezzo viene triturato con CH3CN, filtrato ed essiccato per dare 473 mg di
Per la cromatografia liquida ad alta pressione (H3LC) e stata utilizzata una qolonna Phase Sep Spherisorb ODS-25m 46 x 250 mm e come eluenti A= 0, acido tn fluoroacetico in acetonitrile, B= 0,1 acido trifluoroacetico in acqua, gradiente lineare dal 20% di A all'80% di A in 25 min, isocratica all'80% di A per 10 min,
flusso 1 ml/mm , rivelazione all'ultravioletto {UV) a 230 nm (Prog. 8)
L'analisi HPLC ha mostrato un solo picco a TR= 14,44 min..
lb) Ad una soluzione di acido p-tolilacetico (0,530 g) m 10 ml di CH2CI2 (DCM) viene aggiunto ossalile cloruro (462 μl) e la soluzione viene mandata a riflusso per 1 ora in atmosfera di azoto II solvente e l'eccesso di ossalil cloruro ottenendo il cloruro acilico grezzo (0,595 g), che viene passato alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni. Bis (trimetilsilil)acetammide (1,96 m]) viene aggiunta ad una sospensione di D- 3—(2— naftil)alanina (0,775 g) m 12 ml di THF La sospensione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente fino a completa dissoluzione (ca 1 ora), viene raffreddata a 0° C ed una soluzione del cloruro dell'acido p-tolilacetico (0,595 g) viene aggiunta sotto agitazione. Si lascia sotto agitazione per 16 ore a temperatura ambiente. Si aggiungono 5 ml di acqua e si lascia sotto agitazione per 0,5 ore II solvente viene eliminato pe evaporazione sotto pressione ridotta ed il residuo viene ripartito tra EtOAc ed acqua La so'uzione organica viene estratta con una soluzione acquosa ed una soluzione acquosa satura di NaCl La fase organica viene portata a secchezza II prodotto grezzo viene cristallizzato da EtOAc per dare 0,953 g di Na(4-metilfenilacetil)-D-3(2-naftil)alanina
L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 20,24 min
lc) Ad una soluzione del prodotto del passaggio precedente (0 213 g) m THF anidro (2 ml), mantenuta a 0° C sotto agitazione in atmosfera di azoto, sono stati aggiunti sodio idruro (58 mg all'80% m olio minerale) e ìododometano (0,306 ml) La soluzione viene lasciata sotto agitazione per 23 ore a temperatura ambiente Si aggiunge EtOAc, seguito da 2 ml di acqua II solvente viene e iminato sotto pressione ridotta ed il residuo r preso m EtOAc e soluzione acquosa di NaHC03 al 5% La fase acquosa viene acidificata a pH 2 con HC1 1 N ed estratta con EtOAc, la fase organica viene lavata con H2O, Na2S203 acquoso ed infine una soluzione acquosa satura di NaCl La fase organica efiltrata e portata a secchezza II prodotto grezzo viene purificato per flash chromatography eluendo ccn acido acetico/toluene (27/63 v/v) per dare 0,181 g di Na (4-metilfenilacetil)-NaMetil-D-3(2-naftil)-alanina
TLC (20% acido acetico/toluene)Rf=0,23, [a]D= 54,7° (c 0,541, CH3OH)
L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 22,66 min
ld) Ad una soluzione, raffreddata a 0° C, del prodotto del passaggio la (0,467 g), del prodotto del passaggio precedente lc) (0,438 mg) e 7-aza-lìdrossibenzotn azolo (HOAt) (0,202 g) m 15 ml di DCM, viene aggiunta m un'unica porzione l-Etil-3-( '-dimetilamminopropil)carbodummide cloridrato (5\fSC HCl) (0,285 g). Si aggiunge collidine (0,437 mi) e la soluzione è lasciata a temperatura ambiente per 24 ore Dopo aver eliminato il solvente sotto pressione ridotta, il residuo e stato ripreso in etile acetato ed estratto con una soluzione di NaHC03 al 5% , con una soluzione acquosa di HCl 0,1 N e con la soluzione acquosa satura di NaCl La fase organica e stata portata a secchezza I due diasteoreoisomeri sono stati isolati per cromatografia in fase inversa impiegando una colonna Hibar Merck con riempimento Lichrosorb RP-18 da 7 m, eluendo con una gradiente dal 32% di acqua m metanolo al 12% di acqua m metanolo nell'arco di due ore, flusso 8ml/mm Le frazioni corrispondenti ai due diastereoisomeri isolati, sono state concentrate a piccolo volume a pressione ridotta e liofilizzate dando rispettivamente 0,267 g e 0,254 g dei due diastereoisomeri
L’analisi HPLC, nelle condizioni dell'esempio la, ha mostrato per ognuno dei due prodotti (definiti fast e slow m funzione del fatto che vengano eluiti rispettivamente prima e dopo dalla colonna) un solo p LCCO HPLC (fast) {Prog 8) TR= 27,20 min HPLC (low) Prog 8 TR= 29,21 min
Con uno schema sintetico analogo sono stati pj eparati
Es empio 2
Esempio 3
Esempio 4
Esempio 5
Esempio 6
Esempio 7
Esempio 8
E >empio 9
Esempio 10
Esempio 11
Esempio n 12
Esempio 13
Esempio 14
Esempio 15
Esempio 16
Esempio 17
Esempio 18
Esempio 19
Esempio 20
Esempio 21
Esempio 22
Esemplo 23
Esempio 24
Esempio 25
2ca) una soluzione di ditertbutildicarbonato ( 1,847 g) in DCM(10 mi) viene
aggiunta ad una soluzione di 4-clorobenzilammina (C,86ml), e diisopropiletilammina (1,23 mi), m DCM (10 mi), mantenuta sotto forte agitazione a 0°C La soluzione risultante viene lasciata a temperatura ambiente per altre 16 ore II solvente viene rimosso sotto pressione ridotta, ed il residuo viene ripreso con EtOAc (100ml), estratto con HC1 IN (2x50 mi), soluzione satura di NaCl {3 x 50 mi), anidn ficato su Na2S04 e portata a secchezza II residuo grezzo, viene cristallizzato da cicloesano per dare 1,43 g di N-(tertbutilossicarbonil)-4-clorobenzilammina L’analisi HPLC ((Prog. 8) ha mostrato un solo picco a TR= 24,00 min .
2ob) Ad una soluzione del prodotto del passaggio precedente (0 553 g) m tetraidrofurano (THF) anidro (D mi), mantenuta a 0° C sotto forte agitazione m a mosfera di azoto, sono stati aggiunti, a porzioni m un periodo di 025 ore, sodio idruro (0,17 g all'80% m olio minerale) e ìododometano (1,14 mi) La soluzione viene lasciata sotto agitazione per 3 oie a temp ambiente Si aggiunge quindi EtOAc (100 ml), seguito da 25 ml di soluzione satura di NH4CI La fase organica viene estratta con H2O, con una soluzione acquosa di Na2S203 al 5% ed infine con una soluzione acquosa satura di NaCl La fase organica e stata anidrificata su Na2S04, filtrata e portata a secchezza per dare 0,586 g di N-metil-N-(tertbutilossicarbonil)-4-clorobenzilammina, che vengono passati alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni TLC (21 esano EtOAc) Rf= 0,50, (9 1, CHCI3-CH3OH) Rf= 0,78 L'analisi HPLC (Prog. 8) ha mostrato un solo picco a TR= 27,39 min Una soluzione di HC1 4 N m EtOAc (6 mi) viene aggiunta goccia a goccia alla soluzione di N-metil-N- (tertbutilossicarbonil)-4-clorobenzilammina in DCM anidro {6 ml) a 0°C Dopo avere completata l'aggiunta la soluzione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e lasciata sotto agitazione per 0,5 ore (si separa un precipitato) La miscela viene portata a secchezza sotto pressione ridotta, il residuo viene triturato con etere dietilico (Et20) (8 mi), e filtrato sotto campana di azoto II solido viene lavato con Et20 (2x6ml), e seccato sotto corrente d'azoto per dare cloridrato di N-metil-4-clorobenzilammina, (0,394 g, 90 % totale per ι due step) TLC ( (91, CHCI3-CH3OH) Rf= 0,14
l'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 15,60 min .
25c) Ad una soluzione, raffreddata a 0° C, del prodotto del passaggio precedente (0,200 g, 1,04 mmoli), di L-Na- (tert-butilossicarbonil)-3(2-riaftil)alanina (0,397 g) e HOAt (0,199 g) in 2ml di DCM, viene aggiunta m un'unica porzione WSC HC1 0,251 g) Si aggiunge quindi della collidina (0,807 mi) e la soluzione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione per 2 ore Dopo aver eliminato il solvente sotto pressione ridotta, il residuo e stato ripreso in etile acetato ed estratto con una soluzione acquosa di NaHC03 al 5% , con una soluzione acquosa di HCl 0,1 N ed infine con la soluzione acquosa satura di NaCl La fase organica e s_ata anidrificata su Na2S04 e portata a secchezza, o.tenendo 0,471 g di
L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR- 28,54 min
Senza ulteriori purificazioni, al prodotto piecedente, solubilizzato in DCM anidro a 0°C (3 mi), viene aggiunto HCl 4N m EtOAc (3 ml) La reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e lasciata sotto agitazione per 1 ora II solvente viene rimosso sotto pressione ridotta ed il residuo viene triturato con Et20 {10 ml) e filtrato sotto azoto. Il solido viene lavato con Et20, ed essiccato per dare 0,355 g di clon drato di
ammide.(resa del'88% complessiva)
TLC(9 1, CHC13-CH30H) Rf= 0,34, L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 25,75min 25d) cloruro di ossalile (0,849 mi) viene aggiunto goccia a goccia ad una sospensione di acido 3 indolil carbossilico (1,046 g) m DCM anidro (20 ml) La soluzione viene riscaldata a riflusso per 1 ora, fino a completa dissoluzione del materiale sospeso, raffreddata a temperatura ambiente e portata a secchezza sotto pressione ridotta II residuo viene triturato con esano e seccato sotto vuoto, dando il cloruro acilico grezzo (1,13 g, 9 %), che viene utilizzato nel passaggio successivo senza ulteriori purificazioni
Ad una sospensione di acido 1-amminocicloesancarbossilico (1,125 g) m THF anidro {20 mi) si aggiunge, a temperatura ambiente sotto fcrte agitazione, bis(trimetilsilil)acetammide (4,1 mi) La sospensione viene lasciata a temperatura ambiente sotto forte agitazione per 2 ore, fino a completa dissoluzione del precipitato. Alla soluzione, raffreddata a 0°C, viene aggiunta du sopropiletilammina (1,40 mi) e, goccia a goccia, una soluzione del cloruro acilico (1,13 g) m THF (10 mi) La reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e lasciata sotto agitazione per 0,5 ore, quindi viene versata m 50 ml di MeOH La soluzione viene agitata per 30 min, concentrata ed il residuo ripartito tra EtOAc e acqua Le fasi sono ssparate, e la fase organica viene estratta con soluzione satura di NaCl e portata a secco ottenendo 1 53 g di acido-l-N- [(1(H)indol-3-ilcarbonil)amminocicloesan-carbossilico
TLC (41, toluene - AcOH) Rf= 0,06, L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 15,9 min 25e) Si aggiunge dicicloesilcarbodummide (0,262 g) ad una soluzione del prodotto del passaggio piecedente ( 0,296 g) m THF anidro (4ml), sotto fcrte agitazione m atmosfera di azoto La miscela da reazione viene portata a temperatura ambiente e lasciata ad agitare per 16 ore, quindi viene raffreddata a 0°C e filtrata II solido viene lavato con poco THF freddo, ι lavaggi sono riuniti con il filtrato e ridotto di volume sotto pressione ridotta. Il residuo grezzo viene purificato per cromatografia flash eluendo con una miscela ET2O -esano (3 1}, per dare il corrispondente ossazolone (0,248 g), che viene immediatamente utilizzato nella reazione successiva
TLC (41, CHC13 - diossano) Rf= 0,64
25 ) Ad una miscela dell'ossazolone del passaggio precedente lOe) (0,248 g mmoli) e del prodotto del pacsaggio 10c) (0,293 g) in CH3CN anidro (15 mi), viene aggiunte trietilammina (0,126 mi). La soluzione viene portata riflusso per 21 ore, quindi viene raffreddata a 0°C e filtrata il solido viene lavato con acqua e CH3CN freddo, seccata all'aria e sotto vuoto in muffola a 45°C in presenza di P205 par dare 401 mg di
L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 28,72 m m
Con un procedimento analogo sono stati preparati Esempio 26
Esempio 27
Es empio 28
Esempio 29
Esempio 30
Esempio 31
Esempio 32
Esempio 33
33a) Ad una soluzione satura di acido cloridrico in metanolo (50 mi, circa 2M) viene aggiunto acido piperidin 3-carbossilico (4,220 g) e la reazione viene lascita sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore Si evapora il solvente sotto pressione ridotta e il residuo viene triturato con
ΕT20 II solido viene filtrato, lavato con ET20 e seccato sotto azoto Si ottengono 5,52 g di acido pLperidin-3-carbossilico metil estere
TLC ( 8510 5 CHCI3 CH3OH AcOH (CMA)) Rf=0,20
3 3b) Ad una sospensione del prodotto del passaggio precedente (3 g) m DCM anidro (40 ml ) vengono aggiunti, sotto forte agitazione a 0° C, tiìetilammina ( 7 mi) e lentamente ditertbutildacarbonato (3,67 mi) sciolti m DCM (12 mi) La miscela e lasciata per 0,5 ore a 0° C e a temperatura ambiente per 24 ore Si evapora il solvente, il residuo viene ripreso con EtOAc e la fase organica viene estratta con HCl 0,1 N e con acqua fino a neutralità e filtrata Si evapora il solvente ottenendo 3,64 g di acido l-(tbutilossicarbonil) piperidin-3-carbossilico metil estere sotto forma di residuo oleoso
TLC ( 955 CHCI3 CH3OH) Rf=0,81
33 z) Ad una soluzione del prodotto del passaggio precedente (8,9 g) m THF (100 mi) vengono aggiunti 11 ml di NaOH 4N La reazione e mantenuta sotto ag fazione a temperatura ambiente per 48 ore La soluzione alcalina viene neutralizzata con HCl 4N e il solvente organico viene evaporata sotto pressione ridotta. La fase acquosa viene acidificata con HC1 IN fino pH=2 Si ottiene un precipitato bianco che viene filtrato ed essiccato Si ottengono 7 695 g di acido 1-(t-butilossicarbonil) piperidm -3 carbossilico
(Resa del 90%) TLC ( 955 CHCI3 CH3OH) Rf=0,81
3 Bd) Ad una soluzione del prodotto del passaggio piecedente (4,0 g) in DMF anidra (50ral), sono aggiunti PyBOP (10,9g) e diisopropiletilammina ( ,29 mi) La reazione e mantenuta per 30 min a 0 °C e per 1 ora a temperatura ambiente La miscela cesi preparato viene aggiunta lentamente ad una soluzione contenente N-metil anilina (6,61 ml ) di N-metil anilina m DMF anidra (50ml), riscaldata a 95°C La reazione e mantenuta a tale temperatura per 24 ore Si raffredda, si evapora il solvente e il residuo ripreso con EtOAc La fase organica viene estratta con HC1 IN , NaHC03 5% e soluzione satura di NaCl, si essicca su Na2S04, si filtra e si evapora. Si ottengono 8,39 g di prodotto grezzo che veigono purificati su colonna cromatografica in gel di silice eluita con Esano- etile Acetato (6040 v/v) Si ottengono dopo purificazione 3,126 g della N- enil-N-metilammide dell'acido 1- (t-butilossicaiborn i) pipen din-3-carbossilico. TLC( 6040 esano- EtOAc) Rf=0,29. L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 23,48 min
33e) Ad una soluzione del prodotto del passaggio p ecedente (0,6 g ) in THF anidro (8 mi), sotto almosfera di argon e raffreddata a 0°C, vengono aggiunti lentamente 2,53 ml di una soluzione 1,5 M m cicloesano di Litio diisopropil ammide Dopo 1 o a si aggiungono 0,768 mldi difenilfosfon lazide e la reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente. Dopo 3 giorni di agitazione, il solvente viene evaporato e il residuo ripreso con ET20 La m scela viene filtrata su celite e la fase organica estratta con H2O, essiccata su Na2S04 anidro, filtrata ed evaporata II prodotto grezzo viene purificato su colonna cromatografica in gel di silice eluita con ET20- esano (9 l,v/v) Si ottengono 390 mg di 5- (t-butilossicarbonil)-2-(N-metil-N-fenilam-mino)-1,5-diazaspiro [25]-oct-l-ene sotto ferma di un residuo oleoso(Resa del 65%) TIC(RP18)( 15/85 acqua MeOH) Rf=0,52, l'analisi HPLC (Erog 8) ha mostrato un solo picco a TR= 23,27 min 32f) Ad una soluzione del prodotto del passaggio precedente (0,26 g) m CH3CN anidro (20ml) si aggiunge HOBt ( 0,168 g) e Acido (1(H)indol-3-il) carbossilico (0,199 g) La reazione viene posta sotto agitazione m atmosfera di azoto a temperatura ambiente per 4 giorni Si evapora il solvente sotto pressione ridotta e il residuo viene ripreso con E1OAc, la fase organica estratta con HC1 0,IN, NaHC03 5%, soluzione satura di NaCl, essiccata su Na2S04, filtrata e portata a secchezza II residuo v ene purificato su colonna cromatografica in gel di s lice eluita con CHCl3-MeOH (955 v/v) ottenendo 0 146 g della N-metil-N-fenilammide dell'acido 1-(tbutilossicarbonil)-3-N- [1(H)indol-3-il-carbonil]amm nopiperidin-3-carbossilico sotto forma di un solido incolore TLC(5/95 MeOH cloroformio) Rf=0,20, L analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR- 20,51mm
33f) Ad una soluzione del prodotto del passaggio piecedente (0,109 g ) sono sospesi in 2,26 ml di THF Alla sospensione si aggiunge anisolo (0,874 mi) e 0,75 ml di HCl conc. La reazione e mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 6 ore Si evapora il solvente sotto pressione ridotta, si diluisce con H2O e la fase acquosa viene estratta ccn DCM ed evaporata, ottenendo 0,100 mg di residuo grezzo. Il prodotto viene purificato per cromatografia preparativa utilizzando una colonna VYDAC 218 TP-1022, 250 x 22mm con riempimento RP-18 10 μm, flusso 8 ml/min utilizzando come eluente 5% C13CN in acqua le frazioni contenenti il prodotto sono riunite e liofilizzate piu volte ottenendo 79 mg di acido 3-N [(IH)Indol-3-il-carbonil]aramm o]-p Lperidin-3-carbossilico clon drato TLC(Si02) (4060 MeOH cloroformio) Rf=0,ll,
L'analisi HPLC in condizioni isocratiche 5% ACN in acqua ha mostrato un solo picco a TR= 16,18 min
3 g) Ad una soluzione del prodotto del passaggio piecedente (0,05 g ) sciolti DMF/DCM (1/3 v/v) (4 ml), mantenuta sotto forte agitazione a 0°C, viene aggiunta DIPEA (0,086 mi) e lentamente una soluzione contenente ditertbutil-dicarbonato (0,039) in DCM (1 mi). La reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e si lascia sotto agitazione sotto atmosfera di azoto per 5h II solvente viene evaporato e si riprende il residuo con HCl 0,lN/EtOAc. La fase organica viene estratta con soluzione satura di NaCl (10 ml), anidn ficata su Na2S04, filtrata e portata a secchezza Si ottengono 0,038 g di acido 1- (t-butilossicarbonil)-3-N[(IH) Indol-3-il -carbonil]amminopipen din-3-carbossilico TLC (Si02) (4060 MeOH cloroformio) Rf= 0,37, L'analisi HPLC (Prog 8) ha mostrato un solo picco a TR 15,48 min.
33h) Ad una soluzione, raffreddata a 0°C, del prodotto del passaggio precedente (0,032 g) m THF anidro (1 mi) viene aggiunta dicicloesilc arbodiimmide (DCC) (0,021g) La reazione é lasciata sotto agitazione a 0°C per 0,5 ore ed a temperatura ambiente per 2,5 ore La dicicloesilurea solida che si forma, viene separata per filtrazione a freddo e il solvente portato a secchezza, ottenendo 30 mg di 2[(IH) Indol-3-il]-4,4-[1(t-butilossicarboniì)-3-piperid-3-il]-1,3-ossazolo-5 (4H)-one (Resa del 98%)
TLC(Si02) (20 80,diossano cloroformio)Rf = 079. 33i) Ad una soluzione del prodotto del passaggio precedente (0,030 g, 0,081 mmoli ) sciolti in CH3CN anidro (2ml) si aggiunge clon drato di 3(3,4 diclorophenil) alanina-N-Metxl-N-(3,4 diclorobenzil)-ammide (43 mg, 01 mmoli) La reazione è lasciata a riflusso m atmosfera di azoto per 24 ore II soLvente viene eliminato sotto pressione ridotta e il residuo ripreso con EtOAc La fase organica viene estratta con HC1 0 1 N, NaHC03 5% ed infine so uzione satura di NaCl, anidn ficata su Na2SO, filtrata ed il solvente portato a secchezza ottenendo 96 mg di
diclorobenzil) amimele TLC (S1O2 ) (20 80,diossano cloroformio)Rf=025 Fast Diasteroisomer, Rf=039 Slow Diasteroisomer L'analisi HPLC, nelle condizioni isocratiche 40 % CT3CN in acqua, ha mostrato la presenza di due picchi (definiti fast e slow m funzione del fatto che vengano eluiti rispettivamente prima e dopo dalla colonna) corrispondenti ai due d astereoisomeri
HPLC (fast) TR= 30,38 min. HPLC (slow) TR=30,80 min 3-il) Ad una soluzione del prodotto del passaggio piecedente (63 mg) in 15 ml di EtOAc saturo di HC1 gas (À 4N), si aggiunge anisolo (0,308 mi) Dopo 2 ore il solvente viene eliminato sotto pressione ridotta il residuo viene purificato per HPLC preparativo utilizzando una colonna Symmetry ed usando come sistema eluente Pgr 9 Le frazioni corrispondenti ai due picchi dei due diastereoisomen isolati, sono state riunite, concentrate a piccolo volume a pressione ridotta e liofilizzate piu volte dando rispettivamente 0,002 g
L'analisi HPLC, nelle condizioni isocratiche 40 % CH3CN in acqua, ha mostrato per ognuno dei due prodotti (definiti fast e slow in funzione del fatto che vengano eluiti rispettivamente prima e dopo dalla colonna) un solo picco
HDLC (fast) TR= 17,02 min HPLC (slow) TR=18,48 min TLC (S1O2)(1090 metanolo cloroformio)Rf=048
con un procedimento analogo sono stati preparati Esempio 34
Esempio 35
Esempio 36
Esempio 37
Esempio 38
Esempio 39
Esemplo 40
Esempio 41
Esempio 42
Esempio 43
Esempio 44
Esempio 45
Esempio 46
E tempio 47
Esempio 48
La valutazione dell'attività antagonista sui recettori NK1 e stata eseguita con saggi "in vivo" di binding e funzionali e saggi "in vivo" su inibizione del broncospasmo indotta da agonista per somministrazione endovenosa
Il saggio di binding [3H]SP a cellule IM9 era eseguito come descritto in WO 95/15311 e WO 95/19965 e L'affinità veniva misurata come pKi
Un saggio funzionale nell'ileo isolato di cavia era eseguito come descritto m WO 95/15311 e WO 95/19966 e i corrispondenti valori di pA2 erano calcolati sulla base dei dati cosi ottenuti
L'effetto antibroncospastico viene valutato utilizzando il metodo descritto da Perretti et al in European Journal of Pharmacology, 273 (1995) 129-135
[Sar9,Met (02)11] Sostanza P viene somministrata per VLa endovena a dosi di 1 nmoli/kg 15, 30 e 45 minuti prima e 5,30, 60,90,120,150,180 minuti dopo la somministrazione endovena del veicolo o dei composti da testare (dose 0,03-1 μmoli /Kg) La bioncocostrizione viene valutata m termini di aumento della pressione intrapolmonare
L'effetto antagonista del composto e determinato cerne la ED50, espressa m pmoli/kg, definita come la dose necessaria di antagonista per diminuire del 50% l'effetto broncocostrittore dell'agonista per l'intera durata del tempo di osservazione
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I) coveFi e scelto tradove R5 e scelto da gruppo costituito da idrogeno o metile ed R4 e scelto da un gruppo costituito da idrogeno, radicale alchilico, arilico, arilalchilico o alchil-arilico con un massimo di 15 atomi di carbonio, eventualmente sostituito sull'anello con uno o piu sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, radicale alchilico contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), radicale ossialchilico contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e gruppo trifluorometossilico), radicale tetrazolinico, radicale -NH2, -NHR10, N (R10)2, "OR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, R11COOR10, -OR11COOR10, -R11COR10, -CONHR10, R11CONHR10, -NHCOR10, -nitro, dove R1o e scelto nel gruppo costituito da idrogeno o radicale alchilico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R1 e un radicale alchilidenico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, X1 e scelto nel gruppo costituito da -CONH-, OCONH, -CH2NH-, -NHCONH, X è scelto nel gruppo costituito da - NR12CO-,-NRI2CH2, -CONH- in cui R12 e idrogeno o metile, X e scelto nel gruppo costituito da -NR1_CO-,NR1COO--NR12CONH-, -CONR12 - m cui R, e come sopra definito, A e scelto nel gruppo costituito dadove B, C, D ed E possono essere CH o, N R6, R7, R8 e R9 sono indipendentemente idrogeno, OH o NR13R14 dove R13 ed RI4 sono scelti indipendentemente nel gruppo costituito da idrogeno, metile, cicloesile, o 4-piperidina, F2 e scelto nel gruppo costituito daR3 e scelto nel gruppo costituito da arile, an lalchile o alchil-an le con un massimo di 15 atomi di carbonio, eventualmente sostituito sull'anello con uno o piu sostituenti indipendentemente scelti fra alogeno, radicale alchilico contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo trifluorometilico), radicale ossialchilico contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, eventualmente sostituiti con un numero di atomi di fluoro non superiore a tre (p.e. gruppo tn fluorometossilico), radicale tetrazolico, radicale -NH2, -NHR10, N R10) 2, "OR10, -CONHR10, -COR10, -COOR10, R11COOR10, -ORnCOOR10, -R11COR10, -CONHR10, R11CONHR10, -NHCOR10, -nitro, dove R10 e scelto nel gruppo costituito da idrogeno o radicale alchilico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio ed R11 è un radicale alchilidenico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 6 atomi di carbonio; n e 0 ο 1, considerando che - quando una delle variabili B,C,D,E e N le altre sono CH, - quando A = A2 ove B = C = CH la chiralita dei due a om1 di carbonio 1 e 2 deve essere tale che ι sostituenti Xi ed X2 siano tra di loro cis, - quando A = A1, X2 e scelto nel gruppo costituito da -NR12C0-, -NR12CH2-, X3 e scelto nel gruppo costituito da “NR12CO-, -NR12COO-,-NR12CONH, - quando A - A2, X2 = -CONH-, X3 = -CONR12-ed R3 e un benzile sostituito sull' anello con uno o piu dei sostituenti sopra definiti 2) Composto secondo la rivendicazione 1, dove A = A1 Xl= -CONH-, X2=-NHC0- , X3=-NCH3CO-, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, B, C, D, E sono come sopra definiti e dove l'atomo di carbonio legato al sostituente R2 ha configurazione R 3) Composti secondo la rivendicazione 1, dove A = A2 X1= -CONH-, X2=-CONRl2-, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, B, C e n sono come sopra definiti e l'atomo di carbonio legato al sostituente R2 ha configurazione S. 4) Composto come alla rivendicazione da 1 a 3, dove il radicale alchilico è scelto da un gruppo costituito da metile, etile, propile, butile, i radicali arilici, alchil-arilici e aril-alchilici presentano un radicale alchilico come sopra definito, mentre la parte arilica e rappresentata benzofurano, benzene, indolo, naftalene, e /entualmente sostituiti come sopra definito ed il radicale alogeno e scelto tra cloro, fluoro, bromo e iodio 5 Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazioni da 1 a 4 come di seguito indicati 1) (IR,2S)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na(4-metil-fenilacetil)D-3(2-naftil) alami) -diamminocicloesano e ( 1S, 2R) -1-N-[ ( 1 (H) indol-3-il-carbonil ) - 2-N (Nametil -Na ( 4-metilfenilacetil) D-3 (2-naftil ) alami) -diammmocicloesano 2) ( 1S, 2R) -1-N- [ ( 1 (H) indol-3-il-carbonil) -2-N (Nametil-Na ( femlacetil ) D-3 (2-naftil ) alami) -diammmocicloesano e ( 1S, 2R) -1-N- [ ( 1 (H) indol-3-ilcarbonil) -2-N (Na-metil-Na ( femlacetil) D-3 (2-naftil) alami) -diamminocicloesano 3) (1R, 2S) -l-N- [ ( 1 (H) indol-3-il-carbonil ) -2-N (Name1 il-Na ( 4-Cloro-fenilacetil ) D-3 (2-naftil) alami) diainminocicloesano e (15,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-ilcarbonil)-2-N (Na-metil-Na(4-Clorofenilacetil)D-3(2-naftil)alanii)-diamminocicloesano 4i (IR,2S)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na (3,4-dimetil-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanii)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N(Na-metil-Na(3,4-d metil-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanil)-djamminocicloesano 5) (IR,2S)-1-N- [(1(H)indol-3-il-carboni1)-2-N (Nametil-Na(4-Trifluorometil-fenilacetil)D-3(2-ncftil)alanii)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N(Na-metil-NaU-Trifluorometil-fenilacetil)-D-3 (2-naftil)alanii)-diamminocicloesano 6) (IR,2S)-1-N- [(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nanietil-Na(4-bromo-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanii)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Na-metil-NaU-bromofenilacetil)-D-3 (2-naftil)alanii)-diamminocicloesano 7) (1S,2R)-1-N-[(1 (H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na(4-metil-fenilacetil)D-3(3,4-diclorofenil)alanii)-diamminocicloesano e (IR,2S)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N(Na-metil-Na(4-metilfenilacetil)D-3 (3,4-diclorofenil)alanil) diamminocicloesano 8I (IR,2S)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nam^til-N3 (4-trifluorometil-fenilacetil)D-3(3,4-dLclorofem l)alanil)-diamitnnocicloesano e (1S,2R)-1-N [(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Na metil-Na(4-t)ìfluorometil-fenilacetil)-D-3 (3,4-d clorofenil)alanil)-diammino cicloesano 9) (IR,2S)-1-N- [(1(H)indol-3-11-carbom l)-2-N Nametil-Na(4-bromo-fenilacetil)D-3(3,4-diclorofenil)alanil)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N- [(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N(Na metil-Na(4-bromofenilacetil)-D-3 (3,4-diclorofenil)alanil)-diamminocicloesano 107 (IR,2S)-1-N- [(1(H)indol-3-il-carbom l)-2-N (Na(4-metil-fenilacetil)D-3 (3,4-diclorofenil)alanil)-diammuninocicloesano e (1S,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-ilcarbonil)-2-N (Na^4-metil-fenilacetil)-D-3(3,4-diclorofenil)alanil)-diamminocicloesano 11) (IR,2S)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na(3,4-dimetil-fenilacetil)D-3(3,4-diclorofenil)alanil)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N-[ (1(H)m dol-3-il-carbonil)-2-N (Na metil-NaÌ3,4-dimetil-fem lacetil)-D-3(3,4-diclorofenil)alanil)-diamminocicloesano 12) (IR,2S)-1-N-[(1 (H)indol-3-il-carbonil)-2 N (Nametil-Na(3,4-dicloro-fenilacetil)D-3(3,4-dLclorofenil)alanil)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N [(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Na metil-Na(3,4-d_cloro-fenilacetil)-D-3 (3,4-diclorofem l)alanil)-d amminocicloesano 13) (IR,25)-1-N-[(1(H)indo1-3-il-carboni1)-2-N Nametil-Na(3,4-dicloro-fenilacetil)D-3(2-nciftil)alanil)-diamminocicloesano e (1S,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Na metil-Na^3,4-dicloro-fenilacetil)-D-3 (2-naftil)alanil)-diamminocicioèsano 14) (IR,2S)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na(4-metil-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanil)-diammino-4-idrossi-cicloesano e (1S,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na U-metil-fenilacetil)D-3 (2-naftil)alanil)-dianimino-4-idrossi-cicloesano 15) (IR,2S)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbom l)-2-N (Nametil-Na4-metil-fenilacetil)D-3(2-nafrtil)alanil)-diammino-5-idrossi-cicloesano e (13,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na (4-metil-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanil)-diammm o-5-idrossi-cicloesano 16) (IR,2S)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na4-metil-fernilalcetil)D-3(2 naftil)alanil)-diammino- (4,5-dn drossi)-cicloesano e (LS,2R)-1-N- [(1(H)indol-3-ì1-carboni1)-2-N(Nametil-Na (4-metil-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanil)-d Laminino-(4,5-dn drossi)cicloesano 1 7) (IR,2S)-1-N-[(1(H)m dol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na4-metil-fenilacetil)D-3(3,4-d clorofenil)alanil)-diammino-(4-idrossi)-cicloesano e (1S,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbom l)-2-N iNametil-Na(4-metil-fem lacetil)D-3(3,4-daclorofenil)alanil)-diammino- (4-idrossi)cicloesano 1E) (IR,2S)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na4-metil-fem lacet;il)D-3(3,4-diclorofem l)alanil)-diammino-5-idrossi-cicloesano e (1S,2R)-1-N-[(1(H)indoi-3-il-carboni1)-2-N (Nametil-Na (4-metil-fenilacetil)D-3(3,4-diclorofenil)alanil)-dianimino-(5-idrossi)cicloesano 19) (IR,2S)-1-N-[(1(H)m dol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na4-metil-fem lacetil)D-3(3,4-diclorofenil)alanil)-diammino- (4,5-dn drossi)-cicloesano e (1S,2R)-1-N-[(1(H)indol-3-il-carbonil)-2-N (Nametil-Na(4-metil-fem lacetil)D-3((3,4-dirlorofenil) alanil)-diammino- (4,5-di Ldrossi)cicloesano 20 (2R,3S)-2-N-[(1(H)m dol-3-il-carbonil)-3-N (Nametil-Na(4-metil-fenilacetil)D-3(2 naftil)alanil)-diamminopiperidm a e (2S,3R)-1-N-[ (1(H)indol-3-il-carbom l)-2-N (Nametil -Na(4-metilfenilacetil)D-3 (2-naftil)alanil)-diammm opiperidina "21) (3R,4S)-3-N-[(1(H)indol-3-il-carbom l)-4-N (Nametil-Na(4-metil-fem lacetil)D-3(2-naftil)alanil)-diamininopiperidina e (3S,4R)-1-N-[(1(H)m dol-3-il-carbom l)-2-N(Nametil-Na(4-metilfenilacetil)D-3 (2-naftil)alanil)-diamminopiperidina 22) (3R,4S)-3-N-[(1(H)indoì-3-il-carbom l)-4-N (Nametil-Na(4-metil-fenilacetil)D-3((3,4-d clorofem l)alanil)-diamminopipen dina e (3S,4R)-1-N [(1(H)m dol-3-il-carbonil)-2-N(Nametil-Na(4-metilfem lacetil)D-3((3,4-diclorofem l)alanil)-diamminopiperidina 2 ) (IR,2S)-1-N-[(3,4-diclorobenzoil)-2-N (Nametil-N0-(4-metil-fem lacetil)D-3(2-naftil) alanil)-dianiminocicioèsano e (lS,2R)-l-N-[{3,4-diclorobenzoil))-2-N (Nametil-Na(4-metilfenilacetil)D-3 (2-naftil)alanil)-diamminocicloesano 24) (IR,2S)-1-N-[ (4-clorobenzoil)-2-N(Nametil-Na(4-metil-fenilacetil)D-3 (2-naftil) alanil)-dianiminocicioèsano e (1S,2R)-1-N-[(4-clorobenzoil))-2-N(Nametil-Na (4-metil-fenilacetil)D-3(2-naftil)alanil)-diamminocicloesano 25) Na-[N(1(H)indol-3-il-carbonil)-1amminocicloesan-carbom l]-L-3-(2 naftil)alanina-N-m≥til-N-(4-cloro-benzil)-ammide 26) Na-[N (1(H)indol-3-il-carbonil)-1-am inocicloesan-carbom l]-L-3-(2 naftil)alanina-N-matil-N- (4-metilbenzil)-ammide 27) Na-[N(1(H)indol-3-il-carbonil)-1-aTmunocicloesan-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofenil) aLanm a-Nmetil-N-(4-clorobenzil) ammide 23) Na- [N (1(H)indol-3-il-carbonil)-1-amminocicloesan-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofenil) aLanina-Nmetil-N- (4-metil-benzil) ammide 23) Na- [N (1(H)indol-3-il-carbonil)-l-ammmo-3-idrossi-cicloesan-carboni1 ]-L-3-(2 naftil)alanina-N-metil-N- (4-metilbenzil)-ammide 30) Na- [N(1(H)indol-3-il-carbonil)-l-ammino-3-ìdrossi-cicloesan-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofenil) aianina-Nmetil-N- (4-clorobenzil) amniide 3„) Na- [N (1(H)indol-3-il-carbom l)-l-ammino-3-ìdrossi-cicloesan-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofenil) a anina-Nmetil-N-(4-metil-benzil) ammide 32) Na- [N (1(metil)indol-3-il-carbonil)-l-ammino-3-ldrossi-cicloesan-carbonil]-L-3- (2 naftil)alanina-N-mptil-N-benzil-ammide 33) Na [3-N(1(H)-Indol-3-il-carbonil)amminopiperid-3-i3-carbom l]-L-3(2-naftil)alanina-N-Metil-N-(3,4diclorobenzil)amimele. 34) Na-[3-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-3-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofenil) alanina-N-metil-N- (4-metil-benzil) ammide 35) Na-[3-N(1(H)indoi-3-il-carboni1)-amminopipen din-3-carbonil]-L-3-(3,4-diclorofenil) alanina-N-metil-N- (3,4-cloro-benzil) ammide 36) Na-[3-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-anminopipen din-3-carbonil]-L-3-(3,4-diclorofem l) al anina-N-metil-N-(4-bromo-benzil) ammide 37') Na-[3-N(1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-3-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofem l) alanina -N-metil-N-(4-cloro-benzil) ammide 38) Na-[3-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-3-carbonil]-L-3- (2-naftil)alam na-N-metil-N- (4-metil-benzil) ammide 39) Na- [3-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-3-carbonil]-L-3- (2-naftil)alanina-N-metil-N- (4-bromo-benzil) ammide 40) Na- [3-N(1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidm -3-carbonil]-L-3-(2-naftil)alanina-N-metil-N- (4-cloro-benzil) ammide 41) Na-[4-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopipen din-4-carbonil]-L-3-(3,4-diclorofenil) alanina-N-metil-N- (4-metil-benzil) aminide 42) Na-[4-Ν (1(Η)indol-3-il-carbonil)-amminopipen din-4-carbonil]-L-3-(3,4-diclorofenil) alanina-N-metil-N- (3,4-cloro-benzil) ammide 43) Na-[4-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-4-carbonil]-L-3- (3,4-diclorofenil) alanina-N-metil-N- (4-bromo-benzil) ammide 44) Na-[4-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-a-nminopipen din-4-carbonil]-L-3-(3,4-diclorofenil) alanina -N-metil-N-(4-cloro-benzil) ammide 45) Na-[4-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-4-carbonil]-L-3- (2-naftil)alam na-N-metil-N- (4-metil-benzil) ammide 46) Na-[4-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-4-carbonil]-L-3- (2-naftil)alanina-N-metil-N- (3,4-diclorobenzil) ammide 47 ) Na-[4-N(l(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-4-carbonili-L-3- (2-naftil)alanm a-N-metil-N- (4-bromo-benzil) aramide 48) Na-[4-N (1(H)indol-3-il-carbonil)-amminopiperidin-4-carbonil]-L-3- (2-naftil)alanm a-N-metil-N-(4-cloro-benzil) ammide 6. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo una dose efficace del composto di formula (I) come alla rivendicazione 1 per uso come antagonisti delle tachichinm e 7. Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo una dose efficace del composto come descritto alla rivendicazione 2 per uso come antagonisti delle tachichm ine 8. Composizione farmaceutica comprendente come piìncipio attivo una dose efficace del composto come descritto alla rivendicazione 3 per uso come antagonisti delle tachichinine 9 Composizione farmaceutica comprendente come principio attivo una dose efficace del composto come descritto alle rivendicazioni 1,2,3,4 per uso come antagonisti delle tachichinine ed m particolare nel trattamento di artriti, emesi, malattia di Huntington, neuriti, neuralgia, emicrania, ipertensione, incontinenza urinaria, orticaria, sintomi da sindrome carcm oide, influenza e raffreddore, malattie del sistema immunitario, patologie di tipo respiratorio (es asma, rinite di varia natura e bronchiti croniche ostruttive) oftalmico (es congiuntiviti), cutaneo, (es dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi) m iesim ale (es colite ulcerosa e morbo di Crohn) 10 Uso dei composti di formula (1) come alle rivendicazioni 1,2,3,4 come principio attivo per la preparazione di composizioni farmaceutiche per uso come antagonisti delle tachichinine ed in particolare nel trattamento di artriti, emesi, malattia di Huntington, neuriti, neuralgia, emicrania, ipertensione, incontinenza urinaria, orticaria, sintomi da sindrome carcinoide, influenza e raffreddore, malattie dei sistema immunitario, patologie di tipo respiratorio (es asma, rinite di varia natura e bronchiti croniche ostruttive) oftalmico {es. congiuntiviti), cutaneo, (es dermatiti allergiche e da contatto e psoriasi) intestinale {es colite ulcerosa e morbo di Crohn) 11 Un processo per la preparazione di un antagonista NK-1 di formula generale (I)dove i vari sostituenti sono come definiti nella rivendicazione 1, tale processo e caratterizzato dai seguenti passaggi sintetici a) sintesi del composto intermedio di sintesi di formula (Ila)e del composto intermedio di formula ( Illa) ,dove RI,R2,R3,R4,R5,R6,R7, R8, R9, R10, R11, Rl2 sono definiti come sopra b) condensazione, in presenza di un adatto agente condensante dei due opportuni composti intermedi, c) isolamento e purificazione del prodotto della fase b) per cromatografia od in alternativa da al) preparazione dei due intermedi di formula generale (Ilb) e (Illb)dove R1, R2, R3, R4,R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11 , R12, n soro definiti come sopra bl) condensazione, in presenza di un adatto agente condensante dei due opportuni composti intermedi, cl) isolamento e purificazione del prodotto della fase bl) per cromatografia. 12. Composto di formula generale Iladove R2,R6,R7, R8,R9,A,B, C,D sono come descritto alla rivendicazione 1. 13. Composto di formula generale (Illa)dove R2,R3, R12 sono come . rivendicato alla rivendicazione 1.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97FI000072A IT1291823B1 (it) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche |
PCT/EP1998/002010 WO1998045262A1 (en) | 1997-04-08 | 1998-04-07 | Pseudo-peptide compounds as antagonists of neurokinines |
AU75228/98A AU7522898A (en) | 1997-04-08 | 1998-04-07 | Pseudo-peptide compounds as antagonists of neurokinines |
ZA982952A ZA982952B (en) | 1997-04-08 | 1998-04-07 | Pseudo-peptide compounds their preparation and use in pharmaceutical formulations |
ARP980101644A AR013342A1 (es) | 1997-04-08 | 1998-04-08 | Compuesto pseudopeptidos, compuestos intermedios, su preparacion y empleo en formulas farmaceuticas |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT97FI000072A IT1291823B1 (it) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITFI970072A0 ITFI970072A0 (it) | 1997-04-08 |
ITFI970072A1 true ITFI970072A1 (it) | 1998-10-08 |
IT1291823B1 IT1291823B1 (it) | 1999-01-21 |
Family
ID=11352030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT97FI000072A IT1291823B1 (it) | 1997-04-08 | 1997-04-08 | Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR013342A1 (it) |
AU (1) | AU7522898A (it) |
IT (1) | IT1291823B1 (it) |
WO (1) | WO1998045262A1 (it) |
ZA (1) | ZA982952B (it) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI288745B (en) | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
IL159438A0 (en) * | 2001-06-20 | 2004-06-01 | Daiichi Seiyaku Co | Diamine derivatives |
ATE556066T1 (de) * | 2001-08-09 | 2012-05-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Diaminderivate |
MY130373A (en) | 2001-10-29 | 2007-06-29 | Malesci Sas | Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof |
US7378409B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1256623B (it) * | 1992-12-04 | 1995-12-12 | Federico Arcamone | Antagonisti delle tachichinine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche |
CA2173875A1 (en) * | 1993-11-01 | 1995-05-11 | Hideyuki Saika | Endothelin receptor antagonists |
IT1271462B (it) * | 1993-12-03 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche. |
ITFI940009A1 (it) * | 1994-01-19 | 1995-07-19 | Menarini Farma Ind | Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. |
-
1997
- 1997-04-08 IT IT97FI000072A patent/IT1291823B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-04-07 AU AU75228/98A patent/AU7522898A/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 WO PCT/EP1998/002010 patent/WO1998045262A1/en active Application Filing
- 1998-04-07 ZA ZA982952A patent/ZA982952B/xx unknown
- 1998-04-08 AR ARP980101644A patent/AR013342A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1998045262A1 (en) | 1998-10-15 |
AU7522898A (en) | 1998-10-30 |
IT1291823B1 (it) | 1999-01-21 |
AR013342A1 (es) | 2000-12-27 |
ITFI970072A0 (it) | 1997-04-08 |
ZA982952B (en) | 1998-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3893871B1 (en) | Benzimidazolone derivatives, and analogues thereof, as il-17 modulators | |
JP7349491B2 (ja) | Il-17モジュレーターとしてのスピロ環状インダン類似体 | |
ES2929369T3 (es) | Indolinas espirocíclicas como moduladores de IL-17 | |
ES2304010T3 (es) | Derivados de tetrahidropiridoindol. | |
US5166136A (en) | Spirolactam containing peptides | |
FI103337B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-1H-a tsepiinien valmistamiseksi | |
US5760248A (en) | Tachykinin antagonists | |
NZ306022A (en) | Phenyl, naphthyl or indolyl substituted piperazine derivatives and medicaments | |
PT86980B (pt) | Processo para a preparacao de analogos de benzodiazepina | |
IL189355A (en) | Pre-medications of stimulating amino acids | |
WO1991012266A1 (en) | Peptide compound | |
NO177535B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptidforbindelser | |
NO174387B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolonderivater | |
PT95899A (pt) | Processo para a preparacao de derivados indole | |
EP0703222A1 (en) | 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof | |
KR20080013971A (ko) | 에르골린 유도체 및 케모카인 수용체 리간드로서 그의 용도 | |
US20040082568A1 (en) | Tetrazolylpropionamides as inhibitors of Abeta protein production | |
PT1392291E (pt) | Inibidores da tripeptidil-peptidase | |
ITFI970072A1 (it) | Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche | |
EA007855B1 (ru) | Линейные основные соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении nk-2, и их композиции | |
AU4748200A (en) | Pyrrolidincarbonylamino cyclic disulfides | |
ITFI940009A1 (it) | Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono. | |
KR20150070290A (ko) | Trp 채널 길항제로서의 6-아미노인돌 유도체 | |
AU691619B2 (en) | Substituted alkyldiamine derivatives and their use as tachykinin antagonists | |
JP4812758B2 (ja) | Fkbp結合組成物及びその医薬上の使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
0001 | Granted |