FI103337B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-1H-a tsepiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-1H-a tsepiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI103337B
FI103337B FI932249A FI932249A FI103337B FI 103337 B FI103337 B FI 103337B FI 932249 A FI932249 A FI 932249A FI 932249 A FI932249 A FI 932249A FI 103337 B FI103337 B FI 103337B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
formula
mmol
ethyl acetate
give
Prior art date
Application number
FI932249A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI103337B1 (fi
FI932249A0 (fi
FI932249A (fi
Inventor
Denis Evan Ryono
Joel C Barrish
Jr Edward W Petrillo
Donald S Karanewsky
Jeffrey A Robl
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI932249A0 publication Critical patent/FI932249A0/fi
Publication of FI932249A publication Critical patent/FI932249A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103337B1 publication Critical patent/FI103337B1/fi
Publication of FI103337B publication Critical patent/FI103337B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

103337
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-lH-atsepiinien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena menetelmä uusien substi-5 tuoitujen 2-okso-lH-atsepiinien valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on sekä angiotensiinikonvertaasientsyymiä inhiboiva aktiivisuus että neutraalia endopeptidaasia inhiboiva aktiivisuus.
FI-patenttijulkaisussa 90 418 ja EP-patenteissa 10 46 289, 46 291 ja 46 292 esitetään karboksialkyyliamino- laktaameja, joilla on kaava 15 )-R2
R—CH—NH——alkyyli—COOH
COORi II
O
jossa joko R2 tai R3 voi olla substituentti ja n on 1 tai 20 2. Näillä yhdisteillä on angiotensiiniä inhiboiva aktiivi suus. Siten nämä tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet eroavat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä, joissa on asyylimerkaptoalkanoyyliamino-tai merkaptoalkanoyyliaminosivuketju laktaamirenkaassa ja 25 joilla on sekä neutraalia endopeptidaasia että angioten-siinikonvertaasientsyymiä inhiboiva aktiivisuus.
US-patenttijulkaisussa 4 409 146 ja EP-patenttijul-kaisussa 49 503 kuvataan merkaptometyylilaktaameja ja asyylimerkaptometyylilaktaameja, joilla on kaava 30 ry
R-S—CH2—V. —alkyyli—COOH
35 I
O
2 103337 jossa R! voi olla substituentti. Näillä yhdisteillä on an-giotensiiniä inhiboiva aktiivisuus. Siten nämäkin tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet eroavat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä, joissa on 5 asyylimerkaptoalkanoyyliamino- tai merkaptoalkanoyyliami-nosivuketju laktaarnirenkaassa ja joilla on sekä neutraalia endopeptidaasia että angiotensiinikonvertaasientsyymiä inhiboiva aktiivisuus.
FI-patenttijulkaisussa 92 255 kuvataan asyylimer-10 kaptoalkanoyyliamino- ja rnerkaptoalkanoyyliaminolaktaame- ja, joilla on sekä neutraalia endopeptidaasia että angio-tensiinikonvertaasientsyymiä inhiboiva aktiivisuus. Tässä julkaisussa kuvattu laktaami on kuitenkin trisyklinen ren-gassysteemi, jolla on kaava 20 o 1
0 COOR
kun taas esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sisältävät monosyklisen laktaamin.
Tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen 25 2-okso-ΙΗ-atsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava
Rs 0
II
I? -CH-(CH2)B“C — OR12 (I-) 30 Y Iio
Rl9 r2 H o j ossa R, on vety, H3C-C(0)- tai H3C-S-; 3 103337 R2 on -CH2-fenyyli , -CH2-naf tyyli, -CH2-tienyyli, -CH2-CH- (CH3) 2 tai n-butyyli; R19 on vety tai metyyli; n on 0 tai 1 edellyttäen, että n:n on oltava 0, kun 5 R19on metyyli; q on 2 tai 3; R6 on vety, metyyli, propyyli, allyyli, syklopro-pyylimetyyli, syklopentyyli, fenyyli tai hydroksietyyli; R7 on vety tai metyyli; 10 R10 on vety, metyyli tai -CH2-fenyyli ; b on 0 tai 1; ja R12 on vety tai helposti poistettavissa oleva kar-boksyylihapon suojaryhmä,- tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 15 valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan I' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R! on H3C-C(0)-, R12 on helposti poistettavissa oleva karbok-20 syylihapon suojaryhmä ja R19 on vety, asetyylitiokarboksyy-lihappo, jolla on kaava il 0
Il II
H3C—c— s-(CH2) n—CH—C—OH
! 25 R2 (XIV) jossa R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, tai kaavan XIV' mukaisen hapon aktivoitu muoto kytketään välituotteeseen, jolla on kaava
30 R
(cOj^R, jj /k. N-CH-(CH2)K“C—or12 (XV'}
h2n I
I R1°
35 O
4 103337 jossa R6, R7, R10, q ja b ovat edellä määriteltyjä, ja R12 on helposti poistettavissa oleva karboksyylihapon suojaryhmä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava
5 O
0 I 7 II (XVI') j? Il /N—oi—(CH2)irc—oru .
H3C-C-S-(CH2)n-CH-C-]/ Y ^
R2 H O
10 jossa R2, R6.R7, R)0, Rj2, n, q ja b ovat edellä määriteltyjä; b) kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R7 on vety, R12 on vety ja R]g on vety, kaavan XVI' mukaisesta tuotteesta poistetaan asyyliryhmä H3C-C(0)- ja helposti 15 poistettavissa oleva karboksyyl ihapon suojaryhmä R12; c) kaavan I' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Ri9 on metyyli ja n on 0, substituoitu merkaptosivuketju, jolla on kaava
20 O
H3CO-/0)—H2C-S-Q-C-OH (XVII*) H3C r2 jossa R2 on vety, kytketään kaavan XV' mukaiseen välituot-25 teeseen, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava r6
(ο.2)>^Κ7 O
jf /L N-CH—(CH2)U-C—0%2 30 H3co-(o)—H2c—s-c^c- Y jtl0 3 R2 H O (XVIII·) jossa R2, R6, R7, Rio/ q ja b ovat edellä määriteltyjä ja R12 35 on helposti poistettavissa oleva karboksyylihapon suoja- 5 103337 ryhmä, minkä jälkeen kaavan XVIII' mukaista yhdistettä käsitellään vahvalla hapolla metoksibentsyyliryhmän ja karboksyylihapon suojaryhmän poistamiseksi; d) kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R, 5 on H3C-S-, kaavan I' mukainen tuote, jossa R, on vety, saatetaan reagoimaan sulfonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava H3C-S02-S-CH3 (XXI') 10 vesipitoisessa alkoholiliuottimessa; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio voidaan 15 ensin toteuttaa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyy-liformamidissa ja kytkentäaineen, kuten bentsotriatsol-1-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfonium heksafluorifosfaa-tin, l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidin, disykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatso-20 Iin, läsnä ollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan XIV' mukainen asyylimerkaptokarboksyylihappo voidaan muuttaa aktivoiduksi muodoksi ennen kytkemistä, kuten happokloridiksi, seka-happoanhydridiksi, symmetriseksi happoanhydridiksi, aktivoiduksi esteriksi jne.
; 25 Kaavan XVI' mukainen tuote voidaan muuttaa kaavan I' mukaiseksi merkaptaanituotteeksi, jossa R! on vety ja R,2 on vety, alalla tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi kun R[2 on metyyli tai etyyli, käsittely metanolipitoisella natriumhydroksidilla antaa tuotteen, jossa R, ja R12 ovat 30 vety, ja kun R,2 on t-butyyli, käsittely trifluorietikkaha-polla, mitä seuraa ammoniakki, antaa tuotteen, jossa R, ja R12 ovat vety.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti kaavan XVII' mukaisen yhdisteen käsittely vahvalla hapolla, kuten tri-35 fluorimetaanisulfonihapolla, poistaa metoksibentsyylisuo- 6 103337 jaryhmän ja antaa kaavan 1' mukaisen vastaavan tuotteen, jossa R! on vety.
Kaavan XVII' mukaiset merkaptoryhmän sisältävät yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla disubstituoitu kar-5 boksyylihappo, jolla on kaava
O
II
^HC—C—OH (XIX) 10 R19 R2 reagoimaan bis [ [ (4-metoksi)fenyyli]metyyli]disulfidin kanssa litium di-isopropyyliamidin läsnä ollessa.
Kaavan 1' mukaiset tuotteet, joissa R, on vety, voi-15 daan asyloida asyylihalidilla tai happoanhydridillä, jolla on kaava 8 ( 8\ 2 0 r3—C—halo tai lR3—C )2 ° jossa halogeeni on Cl tai Br, antamaan muita kaavan I tuotteita, joissa R] on 25
O
11 R3 - c -
Menetelmävaihtoehdossa d) käyttökelpoiset kaavan : 30 XXI' mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla, katso esimerkiksi Smith et ai:n julkaisu Biochemistry 14 (1975) 766 - 771.
Kaavan XIV' mukaisia asyylimerkaptoalkaanihappoja 35 on kuvattu kirjallisuudessa. Katso esimerkiksi Ondetti et 7 103337 ai:n US-patentit 4 105 776 ja 4 339 600, Haslanger et al:n US-patentti 4 801 609 jne.
Kaavan XV' mukaiset välituotteet, joissa q on 2 ja R7 on vety, voidaan erityisesti valmistaa seuraavan mene-5 telmän mukaisesti: N-ftaali-imido-a-aminohappo, jolla on kaava
H
H C CH2OH
10 I
<CH2)q (XXIII)
[ Γ N -CH —COOH
15 0 ja aminohappoesteri, jolla on kaava h2n—-c-(CH2) b coor12 X \ (XXIV')
2 0 Rio H
jossa R12 on helposti poistettavissa oleva esterisuojaryh-mä, kuten metyyli, etyyli tai bentsyyli, yhdistetään antamaan peptidyyliyhdiste, jolla on kaava
H
: 25 |
H— C CH2OH
(xxv,) O N -CH -C-NH —C-(CH2)b“COORi2 “ S <..N» o Tämä kytkentäreaktio toteutetaan edullisesti kytkentäai-neen, kuten bentsotriatsol-1-yylioksi-tris(dimetyyliami-35 no)fosfoniumheksafluorifosfaatin tai etyyli-3-(3-dimetyy-1iamino)propyylikarbodi-imidin, läsnä ollessa.
8 103337
Kaavan XXV' mukainen yhdiste hapetetaan, kuten käsittelemällä oksalyylikloridilla ja dimetyylisulfoksidilla tai tetra-n-propyyliammoniumperrutenaatilla ja N-metyyli-morfoliini-N-oksidilla, antamaan yhdiste, jolla on kaava 5
H
I H
H - C-C=0 (CH2)q (XXVI') f Ojf /N -CH -NH-^C-(CH2)b—COORi2
I R10 H O
15 Kaavan XXVI' mukainen yhdiste syklisoidaan käsitte lemällä ei-vesipitoisella hapolla, kuten trifluorietikka-hapolla, trifluorimetaanisulfonihapolla, vetykloridihapol-la jne., antamaan yhdiste, jolla on kaava
20 H H
2 (CH2)q C =° (XXVII')
25 1 O R10 H
O
Kaavan XV' mukainen välituote, jossa q on 2 ja R6 ja R7 ovat molemmat vetyjä, voidaan valmistaa käsittelemällä . 30 kaavan XXVII' mukaista yhdistettä silyylihydridillä, kuten trietyylisilaanilla, difenyylimetyylisilaanilla, fenyyli-metyylisilaanilla jne. ja Lewis-happokatalyytillä, kuten tina (IV)kloridilla, titaanitetrakloridilla, tina (IV)bromi -dilla, booritrifluoridieteraatilla jne., mitä seuraa kar- 9 103337 boksyyliryhmän esteröinti ja myöhempi käsittely hydrat-siinihydraatilla N-ftaloyylisuojaryhmän poistamiseksi.
Kaavan XV' mukainen välituote, jossa q on 2, R7 on vety ja R6 on muu kuin vety, voidaan valmistaa yhdisteestä, 5 jolla on kaava XXVII'. Esimerkiksi, kun R6 on allyyli, yhdisteen XXVII' käsittely allyylisilaanilla Lewis-happoka-talyytin läsnä ollessa, kuten edellä on esitetty, mitä seuraa karboksyyliryhmän esteröinti ja myöhempi N-ftaloyylisuojaryhmän poisto, kuten edellä on kuvattu, antaa halu-10 tun välituotteen. Allyyliryhmä voidaan hydrata antamaan haluttu välituote, jossa R6 on haluttu alkyyli. Kun R6 on muu kuin allyyli, yhdisteen XXVII' käsittely vastaavalla R6:11a, joka sisältää alumiini- tai titaaniyhdistettä, Lewis -happokatalyytin läsnä ollessa, mitä seuraa karboksyy-15 liryhmän esteröinti ja myöhempi N-ftaloyylisuojaryhmän poisto, antaa halutun välituotteen.
Muita menetelmiä kaavan XV' mukaisten välituotteiden valmistamiseksi on esitetty esimerkeissä.
Kaavan I' mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai 20 useampia asymmetrisiä keskuksia. Täten nämä yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeerisinä muotoina tai niiden seoksina, ja kaikki tällaiset muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Edellä kuvatuissa menetelmissä voidaan käyttää rasemaatteja, enantiomeerejä tai diastereomeerejä : 25 lähtöaineina. Kun valmistetaan diastereomeerisiä yhdistei tä, ne voidaan erottaa tavallisella kromatografiällä tai j akokiteyttämällä.
Kaavan I' mukaiset yhdisteet, joissa R12 on vety, voidaan eristää farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muo-30 dossa. Sopivia suoloja tätä tarkoitusta varten ovat alka-limetallisuolat, kuten natrium tai kalium, maa-alkalime-tallisuolat, kuten kalsium ja magnesium, ja suolat, jotka on johdettu aminohapoista, kuten arginiini, lysiini jne. Näitä suoloja saadaan saattamalla yhdisteen happomuoto 35 reagoimaan ekvivalentin määrän kanssa emästä, jossa on 103337 10 haluttu ioni, väliaineessa, jossa suola saostuu, tai vesipitoisessa väliaineessa ja lyofilisoidaan sitten.
Kaavan 1' mukaiset yhdisteet ovat kaksoisinhibiit-toreita, joilla on kyky inhiboida sekä angiotensiinikon-5 vertaasientsyymiä että neutraalia endopeptidaasia. Täten kaavan 1' mukaiset yhdisteet mukaan lukien niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä fysiologisten sairauksien hoidossa, joissa joko angioten-siinikonvertaasientsyymin inhibiittorit tai neutraalin en-10 dopeptidaasin inhibiittorit ovat osoittautuneet hyödyllisiksi. Tällaisia sairauksia ovat sydän-verisuonisairaudet, erityisesti kohonnut verenpaine, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, munuaisen vajaatoiminta ja maksakirroosi, kuten myös kipu, johon halutaan lievitystä. Virtsan eri-15 tys, natriuresis ja verenpaineen alentuminen aikaansaadaan nisäkäspotilaassa, kuten ihmisessä, antamalla n. 1 - 100 mg/kg elopainoa/päivä, edullisesti n. 1 - 50 mg/kg elopai-noa/päivä yhtä tai useampaa kaavan 1' mukaista kak-soisinhibiittoria tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää 20 suolaa. Kaavan 1' mukaisia kaksoisinhibiittoreita annetaan edullisesti suun kautta, mutta ruoansulatuskanavan ulkopuolisia teitä, kuten ihonalaista, lihaksensisäistä ja laskimonsisäistä reittiä, voidaan myös käyttää. Päivittäinen annos voidaan antaa yksikköannoksena tai jaettuna 2 -: 25 4 annokseksi annettuna läpi päivän.
Kaavan I' mukaisia kaksoisinhibiittoreita voidaan antaa yhdessä ihmisen ANF 99 - 126:n kanssa. Tällaisen yhdistelmän tulisi sisältää kaavan I' mukaista inhibiittoria n. 1 - 100 mg/kg elopainoa ja ihmisen ANF 99 - 126:ta n.
30 0,001 - 0,1 mg/kg elopainoa.
Kaavan 1' mukaisia kaksoisinhibiittoreita voidaan antaa yhdessä muiden farmaseuttisesti vaikuttavien yhdisteiden luokkien kanssa, esimerkiksi kalsiumantagonistit, kaliumaktivaattorit, kolesterolia alentava aine jne.
11 103337
Kaavan 1' mukaiset kaksoisinhibiittorit tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ja muut farmaseuttisesti hyväksyttävät aineosat voidaan formuloida edellä kuvattuja farmaseuttisia käyttöjä varten. Sopivia koostu-5 muksia oraalista antomuotoa varten ovat tabletit, kapselit ja eliksiirit ja sopivia koostumuksia ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten ovat steriilit liuokset ja suspensiot. N. 10 - 500 mg vaikuttavaa aineosaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävän apuaineen, kantoaineen, 10 täyteaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabilointiai neen, makuaineen jne. kanssa yksikköannosmuodossa, kuten hyväksytyssä farmaseuttisessa käytännössä on tapana.
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä suhteessa merkaptoa sisältävään sivuketjuosaan, 15 ts. ryhmään
O
II
Rl S (CH2) n— c- c
/ N
R19 R2 ovat ne, joissa:
20 O
tl R] on vety tai H3C - C -, erityisesti vety; ja n on 0 .
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa: *25 q on 2; R6 ja R7 ovat molemmat vetyjä tai ovat molemmat metyylejä; R10 on vety; ja R,2 on vety tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiil- 30 tä.
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa: q on 2 ; R6 ja R7 ovat molemmat metyyli tai R6 on propyyli, 35 allyyli tai 2-hydroksietyyli ja R7 on vety; 12 103337 b on 0 ;
Rio ja Ru ovat molemmat vety, tai toinen on vety ja toinen on metyyli; ja R12 on vety.
5 Angiotensiinikonvertaasientsyymiä (ACE) inhiboiva aktiivisuus määritettiin Cushman et al:n [Biochem. Pharmacol 20 (1971) 1637 - 1648] menetelmän mukaan. Kanin keuh- kouutetta käytettiin ACE:n lähteenä ja hippurihapon muo-dostumisnopeutta substraatista, hippuryyli-L-histidyyli-L-10 leusiinsita (HHL), monitoroitiin. Sen jälkeen kun koeyh-distettä on inkuboitu 30 minuuttia entsyymin ja substraatin kanssa, reaktio pysäytettiin HCl:lla. Etyyliasetaattia lisättiin. Etyyliasetaattikerros poistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Muodostunut hippurihappo liuotettiin veteen, 15 ja sen pitoisuus määritettiin spektrofotometrisesti. Koe-yhdisteen pitoisuus, joka inhiboi reaktiota 50 %, (IC50) määritettiin.
Munuaisten neutraalin endopeptidaasin aktiivisuus (KNEP) määritettiin puhdistettua rotan munuaisten neutraa-20 lia endopeptidaasia vastaan käyttäen fluorometristä määritysmenetelmää. Määritys perustuu fluoresoivan dansylaatti-peptidin, Dns-Gly-Phe-Arg, pilkkomiseen, jolloin muodostuu Dns-Gly. Jälkimmäinen uutetaan happamaksi tehdystä seoksesta etyyliasetaatilla, ja on voimmakkaasti fluoresoiva.
: 25 Koeyhdisteitä inkuboitiin etukäteen 10 minuuttia entsyymi- preparaatin kanssa, ennen kuin reaktio käynnistettiin lisäämällä substraatti. Sen jälkeen kun oli inkuboitu 30 minuuttia, reaktio pysäytettiin HClrlla, Dns-Gly uutettiin etyyliasetaattiin. Uutteen suhteellinen fluoresenssin in-30 tensiteetti mitattiin spektrometrillä. Koeyhdisteen pitoisuus, joka inhiboi reaktiota 50 % (IC50) , määritettiin.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
103337 13
Yhdiste KNEP ACE
(IC50, nM) (ie», nM) 9 2 44 10 82 22 15 92 26 5 25 880 24 36 64 7,4 37 40 12 38 140 23 39 1 600 17 10 40 15 400 41 32 480 42 69 16 51 32 25 55 18 5 15 Myös ACE-aktiivisuus in vivo määritettiin tietyille keksinnön mukaisesti valmistettaville yhdisteille käyttäen Rubin et al:n [J. Pharmacol. Exper. Ther. 204 (1978) 271 -280] menetelmän modifikaatiota. Spraque-Dawley-urosrottiin vietiin vatsa-aorttaan ja onttolaskimoon katetrit. Kahden 20 tai useamman viikon kuluttua valtimoverenpainetta monitoroitiin suoraan tajuissaan olevilla rotilla. Paineen kohotta j avasteet angiotensiini I (AI) -iv.-injektioilla . (310 mg/kg) saatiin ennen (kontrolli) ja 2 - 30 minuutin välein kuuteen tuntiin asti koeyhdisteen iv.-annon jäl-25 keen. AI:n kohottaman paineen inhibitioprosentti määritettiin kullekin välille. Annos-vaste-kuvaaja muodostettiin käyttäen ajankohtaa, jolloin kukin maksimi-inhibition tuottava annos annettiin. Keksimääräinen tehoava annos (EDS0) määritettiin interpoloimalla.
14 103337
Koeyhdiste AI:n aiheuttama paine iv. ED50 9 suurempi kuin 5 10 0,838 15 1,22 5 36 0,04 37 0,06 42 0,27 51 0,08 55 0,12 10 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Lämpötilat on annettu celsiusasteina.
Esimerkki 1 (S,S)-heksahydro-3-[[2-(merkaptometyyli)-l-okso-3- fenyylipropyyli]amino]-2-okso-lH-atsepiini-l-etik-15 kahappo a) N2- [ (1,1-dimetyylietoksi) karbonyyli] -N*- [ (fenyy-limetoksi)karbonyyli]-L-lysiini-metyyliesteri
Kesiumkarbonaattia (4,28 g, 13,1 mmol) lisättiin seokseen, jossa oli N2-[ (1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]-20 N6-[(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L-lysiiniä (10 g, 26,3 mmol) ja 20-%:ista vesi-metanolia (60 ml). Liuos muuttui homogeeniseksi viiden minuutin sisällä niin, että liuotin : haihdutettiin ja jäännösvesi poistettiin atseotrooppisesti asetonitriilillä (3x) . Saatu öljy kuivattiin tyhjössä, 25 liuotettiin kuivaan dimetyyli-formamidiin ja käsiteltiin metyylijodidilla (3,2 ml, 2,0 ekv.). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia argonin paineessa, laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja pestiin peräkkäisesti vedellä (2 x 25 ml), kyllästetyllä natriumbikar-30 bonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 10,11 g tuotetta vaaleankeltaisena siirappina; Rf = 0,30 (etyyliasetaatti:heksaaneja, 1:2).
15 103337 b) (S)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-heks ahydro-2H-atsepin-2-oni
Liuosta, jossa oli metyyliesterituotetta osasta (a) (8,532 g, 21,63 mmol) kuivassa metanolissa (100 ml), käsi-5 teltiin 10-%:isella palladium/hiilikatalyytillä (2,13 g) ja hydrattiin 50 psi:ssä kaksi tuntia. Seos laimennettiin metanolilla (100 ml) ja suodatettiin piimaakerroksen läpi milliporeyksikössä ja kerros pestiin huolellisesti metanolilla (3 x 100 ml). Kirkas suodos haihdutettiin kuiviin, 10 kuivattiin tyhjössä ja saatu öljy liuotettiin kuivaan ksy-leeniin (70 ml). Liuosta palautusjäähdytettiin argonin paineessa 20 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla (425 ml) ja pestiin peräkkäisesti 5-%:isella kaliumbisulfaatilla (85 ml), kylläste-15 tyllä natriumbikarbonaatilla (85 ml) ja suolaliuoksella (85 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelipylväässä (Merck), pylväs eluoitiin etyyliasetaatti:heksaanilla 20 (1:1) antamaan 2,76 g tuotetta valkoisena kiinteänä ainee na; sp. 146 - 147 °C; Rf = 0,58 (etyyliasetaatti); [a] D = +4,5° (c = 1,0, metanoli).
Analyyttisesti laskettu : lie : C, 57,87; H, 8,83; N, 12,27 V 25 Havaittu: C, 58,12; H, 8,63; N, 12,26.
c) (S)-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-heksahydro-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo-etyyliesteri
Suspensiota, jossa oli 2H-atsepin-2-oni-tuotetta osasta (b) (2,966 g, 12,99 mmol) kuivassa tetrahydrofuraa- 30 nissa (21,0 ml), käsiteltiin 1,0 M kalium t-butoksidi/tet-rahydrofuraanilla (16,9 ml, 1,3 ekv.) ja sekoitettiin viisi minuuttia argonin paineessa huoneenlämpötilassa. Kirkasta vaaleanruskeaa liuosta käsiteltiin tipoittain etyy-libromiasetaatilla (2,34 ml, 1,7 ekv.), sekoitettiin huo-35 neenlämpötilassa 1,0 tuntia ja laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (100 ml) . Seos pestiin kyllästetyllä nat- 16 103337 riumbikarbonaatilla (20 ml), 5-%:isella kaliumbisulfaatil-la (15 ml) ja suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote kromatografoitiin si-5 likageelipylväässä (Merck), pylväs eluoitiin heksaanilla ja etyyliasetaatti-.heksaanin seoksilla (1:6; 1:3) antamaan 3,387 g tuotetta siirappina; Rf = 0,55 (etyyliasetaatti:-heksaani, 1:1).
d) (S)-3-amino-heksahydro-2-okso-lH-atsepiini-l-10 etikkahappo-etyyliesteri-hydrokloridisuola
Liuosta, jossa oli etyyliesterituotetta osasta (c) (3,278 g, 10,13 mmol) kuivassa dioksaanissa (80 ml), käsiteltiin 4,0 M vetykloridihappo/dioksaanilla (31 ml, 0,124 mol, 12 ekv.) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonin 15 paineessa 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, tuote haihdutettiin useita kertoja eetteristä ja kuivattiin sitten tyhjössä antamaan 2,541 g tuotetta valkoisena kiteisenä hygroskooppisena kiinteänä aineena; Rf = 0,32 (metyleenikloridi:metanoli:etikkahappo, 8:1:1).
20 e) (S,S)-3-[[2-[(asetyylitio)metyyli]-l-okso-3-fe- nyylipropyyli]amino]-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo-etyyliesteri (S)-2- [ (asetyylitiö)metyyli]bentseenipropanoiini-happo-efedriinisuolaa (1,625 g, 4,028 mmol, 1,01 ekv.) ; 25 suspendoitiin etyyliasetaattiin (75 ml) , pestiin laimealla vetykloridihapolla (75 ml vettä + 5,7 ml 1,0 N vetyklori-dihappoa ja sitten 40 ml vettä + 1,9 ml 1,0 N vetykloridi-happoa), suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin (vedetön nat-riumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. 30 Väritöntä siirappia kuivattiin tyhjössä 1,0 tuntia antamaan 1,05 g vapaata happoa.
Tämä vapaa happo liuotettiin kuivaan dimetyyliform-amidiin (25 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude), käsiteltiin 1-hydroksibentstriatsolihydraatilla (567 mg, 35 4,20 mmol) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyylikarbodi- imidillä (832 mg, 4,34 mmol) ja sekoitettiin 0 °C:ssa ar- 17 103337 gonin paineessa 1,0 tuntia. Kirkasta liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli etyyliesteri hydrokloridisuolatuo-tetta osasta (d) (1,0 g, 3,988 mmol) kuivassa dimetyyli- formamidissa (3,0 ml) ja 4-metyylimorfoliinia (0,45 ml, 5 1,0 ekv.) ja sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 1,0 tuntia ja huoneenlämpötilassa 2,0 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml), pestiin peräkkäisesti vedellä (15 ml), 5-%:isella kaliumbisulfaatilla (2 x 15 ml) , kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (15 ml) ja 10 suolaliuoksella (15 ml) , kuivattiin (vedetön natriumsul-faatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote kromatografoitiin silikageelipyl-väässä (Merck), pylväs eluoitiin etyyliasetaatti:heksaanin seoksilla (1:4; 1:2) antamaan 1,618 g tuotetta siirappina; 15 Rf = 0,030 (etyyliasetaatti:heksaani, 1:1).
f) (S, S) -heksahydro-3- [ [2- (merkaptometyyli) -1-okso- 3-fenyylipropyyli] amino] -2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo Liuosta, jossa oli etyyliesterituotetta osasta (e) (1,537 g, 3,53 mmol) metanolissa (18 ml), kuplitettiin 20 argonin paineessa 30 minuuttia, jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude) ja käsiteltiin sitten tipoittain vasta-kuplitetulla (argon, 30 minuuttia) 1,0 N natriumhydroksi-diliuoksella (14,2 ml, 4 ekv.) samalla ylläpitäen argon-kuplitus läpi lisäyksen ja reaktion. Reaktioseosta sekoi-25 tettiin 0 °C:ssa 1,0 tuntia, tehtiin happamaksi 0 °C:ssa 5-%:isella kaiiumbisulfaatilla (60 ml) pH-arvoon 2,0 ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (25 ml) , kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti), suodtettiin, haihdutettiin 30 kuiviin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja käsiteltiin annoksittain hek-saanilla (50 ml) ja ravisteltiin seosta muodostamaan kiinteä aine. Kirkas kerros dekantoitiin ja kiinteät aineet trituroitiin lisämäärällä heksaania (3 x 50 ml) ja kiin-35 teät aineet haihdutettiin pentaanista (4 x 40 ml). Saatua tuotetta kuivattiin tyhjössä 12 tuntia antamaan 1,261 g 1β 103337 tuotetta amorfisena kiinteänä aineena; Rf = 0,43 (metylee-nikloridi :metanoli :etikkahappo, 20:1:1); [a]D = +20,2° (c = 0,61, metanoli).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1,43 (t, 3H) , 1,81 (m, 6H) , 2,60 5 (m, 2H) , 2,87 (m, 3H) , 3,21 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 4,17 (s, 2H), 4,68 (m, 1H), 7,13 - 7,27 (m, 5H).
Analyyttisesti laskettu C18H24N204S . 0,2 C5H12 . 0,45 H20:lle: C, 58,96; H, 7,11; N, 7,24; S, 8,28; SH, 8,54; Havaittu: C, 58,96; H, 6,86; N, 7,07; S, 8,31; SH, 8,43.
10 Esimerkki 2 (S, S) -heksahydro-3- [ (2-merkapto-l-okso-3-fenyyli-propyyli)amino]-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo a) (S,S)-3-[[2-(asetyylitio)-l-okso-3-fenyylipro-pyyli] amino] -2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo-etyylieste-15 ri
Suspensio, jossa oli (S)-2-(asetyylitio)bentseeni-propanoiinihappo-disykloheksyyliamiinisuolaa (2,81 g, 6,93 mmol tai 1,01 ekv.), suspendoitiin etyyliasetaattiin (200 ml), pestiin 5-%:isella kaliumbisulfaatilla (5 x 30 ml) ja 20 suolaliuoksella (40 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsul- faatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 1,737 g vapaata happoa kirkkaana siirappina .
Tämä vapaa happo liuotettiin kuivaan metyleeniklo-25 ridiin (30 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahau-de), käsiteltiin 1-hydroksibentstriatsolihydraatilla (978 mg, 7,23 mmol) ja l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidillä (1,435 mg, 7,49 mmol) ja sekoitettiin 0 °C-.ssa 1,0 tuntia. Liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa 30 oli (S)- 3-amino-heksahydro-2-okso-lH-atsepiini-1-etikka-happo-etyyl iest eri -hydrokloridi suolaa (1,58 g, 6,30 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml) ja 4-metyylimorfolii-nia (0,77 ml, 7,01 mmol) ja sekoittamista jatkettiin 0 °C:ssa 1,0 tuntia ja huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. 35 Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (170 ml) , pestiin peräkkäisesti vedellä (25 ml), 5-%:isella kaliumbi- 19 103337 sulfaatilla (2 x 25 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote kromatografoi -5 tiin silikageelipylväässä (Merck), pylväs eluoitiin etyyliasetaatti : heksaaneilla (3:7) antamaan 2,045 g tuotetta siirappina. 261 mg lisää isomeeriseosta (1:1 suhde) saatiin pylväästä; Rf = 0,45 (etyyliasetaatti:heksaani, 1:1).
b) (S/S)-heksahydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenyy-10 lipropyyli)amino]-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo
Liuosta, jossa oli etyyliesterituotetta osasta (a) (2,044 g, 4,86 mmol) metanolissa (25 ml), kuplitettiin argonilla 30 minuuttia, jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suo-lahaude) ja käsiteltiin sitten tipoittain vastakuplitetul-15 la (argon, 30 minuuttia) 1,0 N natriumhydroksidiliuoksella (19,55 ml, 4 ekv.) samalla ylläpitäen argonkuplitus läpi lisäyksen ja reaktion. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1,0 tuntia, tehtiin happamaksi 0 °C:ssa 5-%:isella kalium-bisulfaatilla (85 ml) pH-arvoon 2,0 ja uutettiin sitten 20 etyyliasetaatilla (2 x 140 ml) . Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (35 ml), kuivattiin (vedetön natriumsul-faatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka tuote liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja käsiteltiin annoksittain heksaanilla (50 ml) ja 25 ravisteltiin seosta muodostamaan kiinteä aine. Kirkas kerros dekantoitiin ja kiinteät aineet trituroitiin lisämäärällä heksaania (2 x 50 ml) ja pentaania (2 x 100 ml) sekoittaen ensimmäisen 100 ml:n kanssa pentaania neljä tuntia ja toisen 100 ml:n kanssa yön yli argonin paineessa. 30 Saatua tuotetta kuivattiin sitten tyhjössä 12 tuntia anta-i maan 1,618 g tuotetta amorfisena kiinteänä aineena; Rf = 0,53 (metyleenikloridi:metanoli:etikkahappo, 10:1:1); [a]D = +8,04° (c = 0,56, metanoli).
'H-NMR (400 MHz, CDClj) : 1,71 (m, 6H) , 2,02 (d, 1H) , 3,16 35 (m, 3H) , 3,61 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 4,17 (s, 2H) , 4,65 (m, 1H), 7,18 - 7,72 (m, 5H).
20 1 0 3 3 3 7
Analyyttisesti laskettu C17H22N204S : lie : C, 58,27; H, 6,33; N, 7,99; S, 9,15; SH, 9,44 Havaittu: C, 58,43; H, 6,56; N, 7,85; S, 8,96; SH, 10,27.
Esimerkki 3 5 [3S-[l(R*),3a(R*)]-3-[ (2-merkapto-l-okso-3-fenyyli- propyyli)amino] -a-metyyli-2-oksoheksahydro-lH-atse- piini-l-et ikkahappo a) [3S-[1(R*),3a(R*)]]-3-[[2-(asetyylitio)-1-okso-3-fenyylipropyyli] amino] -a-metyyli-2-oksoheksahydro-lH-at- 10 sepiini-1-etikkahppo-metyyliesteri
Kylmää (0 °C) liuosta, jossa oli [S-(R*,R*)]-3-ami-noheksahydro-a-metyyli-2-okso-lH-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteriä (374 mg, 1,75 mmol) [valmistettu kuten Thorsett et ai. ovat kuvanneet julkaisussa "Peptides: 15 Structure and Function", Proceeding 8th American Peptide Symposium, s. 555 (1983)] ja (S)-2 -(asetyylitio)bentseeni-propanoiinihappoa (393 mg, 1,75 mmol) metyleenikloridissa (10 ml), käsiteltiin trietyyliamiinilla (245 μΐ, 178 mg, 1,76 mmol), mitä seurasi bentsotriatsol-1-yylioksi-tris-20 (dimetyyliamino)fosfonium heksafluori-fosfaatti (775 mg, 1,75 mmol). Kirkasta, lähes väritöntä liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sitten huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja 0,5 N vetyklori-dihapon kesken ja etyyliasetaattiuute pestiin peräkkäises-: 25 ti vedellä, puolikyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös flashkromatografoitiin (Merck silikageeli, 70:30, etyyliasetaatti:heksaaneja) antamaan 590 mg puhdasta tuotetta värittömänä öljy/vaahtona; 30 Rf = 0,43 (etyyliasetaatti:heksaaneja, 75:25).
b) [3S- [1 (R*) -3oi(R*) ] ] -3- [ (2-merkapto-l-okso-3-fe-nyylipropyyli) amino] -a-metyyli-2-oksoheksahydro-lH-atse-piini-1-etikkahappo Jääkylmää liuosta, jossa oli osan (a) tuotetta (570 35 mg, 1,36 mmol) metanolissa (7 ml, happi poistettu argon- 21 103337 kuplituksella) käsiteltiin 1 N natriumhydroksidilla (5,5 ml, happi poistettu argonkuplituksella). 1,25 tunnin se koittamisen jälkeen 0 °C:ssa liuos tehtiin happamaksi 1 N vetykloridihapolla (9 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla.
5 Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan öljy. Aines flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 2 % etikkahappoa etyyliasetaatissa).
Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin 10 ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäisesti vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin uudestaan. Saatu öljy/vaahto trituroitiin ensin etyylieet-terillä ja sitten heksaanilla antamaan valkoinen öljy/ 15 vaahto. Seos haihdutettiin kuiviin, lietettiin heksaanis-sa, haihdutettiin uudestaan kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 470 mg tuotetta valkoisena vaahtona; (>98-%risesti diastereomeerisesti puhdas määritettynä NMR-analyysil-lä); Rf = 0,49 (5 % etikkahappoa etyyliasetaatissa); [a]D = 20 -37,1° (c = 0,6, kloroformi). HPLC: YMC S3 ODS -pylväs (6,0 x 150 mm); eluoitiin 44 %:n kanssa A:ta: 90 % vettä -10 % metanolia - 0,2 % fosforihappoa ja 56 %:n kanssa B:tä: 10 % vettä - 90 % metanolia - 0,2 % fosforihappoa; virtausnopeus 1,5 ml/min, havainnot 220 nm:ssä; tR = 11,02 : 2 5 min (98,0 %) .
Analyyttisesti laskettu C21H22N204S2: lie : C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69; S, 8,80; SH, 9,07 Havaittu: C, 59,27; H, 6,92; N, 7,37; S, 8,36; SH, 8,75.
22 1 0 3 3 3 7
Esimerkki 4 [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fe-nyylipropyyli)amino]-2-okso-l(2H)-atsosiinietikka-happo S a) [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[[(2-asetyylitio)-1- okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2-okso-l(2H)-atsosiinietik-kahappo-1,1-dimetyyliesteri
Suspensio, jossa oli (S)-2 -(asetyylitio)bentseeni-propanoiinihapon disykloheksyyliamiinisuolaa (2,63 g, 6,6 10 mmol) etyyliasetaatissa (50 ml), pestiin kahdesti 0,1 N vetykloridihapolla (50 ml, 25 ml) ja kerran suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään vapaa happo öljynä. Tämä vapaa happo ja (S)-3-aminoheksahydro-2-okso-15 1(2H)-atsosiinietikkahappo-1,1-dimetyylietyyliesteri[val mistettu Thorsett et ai:n menetelmän mukaisesti julkaisussa J. Med. Chem. 29, 251 - 60 (1986)] (1,66 g, 6,5 mmol), liuotettiin dikloorimetaaniin (30 ml) argonin ilmakehässä ja jäähdytettiin 0 °C:seen. 1-hydroksibentsotriatsolihyd-20 raattia (891 mg, 6,6 mmol) ja l-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli)karbodi-imidiä (1,26 g, 6,6 mmol) lisättiin. Seosta sekoitettiin kylmänä neljä tuntia. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml) . Liuos pestiin vedellä (50 ml), 5-%:isella kaliumbisulfaattiliuoksella (50 ml), . 25 natriumbikarbonaattiliuoksella (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäljellejäänyt vaahto kromatografoitiin silikageelillä (Merck, 500 ml), eluoitiin 25 - 50-%:isella etyyliasetaa-30 tiliä heksaanissa antamaan 2,252 g tuotetta; Rf = 0,35 (etyyliasetaatti:heksaani, 1:1).
b) [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[[(2-asetyylitio)-1-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2-okso-l(2H)-atsosiinietik-kahappo 35 Osan (a) tuote liuotettiin trifluorietikkahappoon (20 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,75 tuntia 23 103337 argonin ilmakehässä. Trifluorietikkahappo poistettiin tyhjössä ja tolueenia lisättiin kahdesti ja poistettiin tyhjössä jättämään happotuote valkoisena vaahtona.
c) [S-(R*,R*)]-heksahydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-5 fenyylipropyyli]amino]-2-okso-l(2H)-atsosiinietikkahappo Liuosta, jossa oli osan (b) tuotetta (5,45 mmol) metanolissa (30 ml), kuplitettiin argonilla 15 minuuttia, jäähdytettiin jää-suolahauteessa ja, samalla sekoittaen ja ylläpitäen argonkuplitus, käsiteltiin tipoittain väkevällä 10 ammoniumhydroksidiliuoksella (2,0 ml). 6,5 tunnin sekoittamisen jälkeen kylmässä lisää ammoniumhydroksidiliuosta (1,0 ml) lisättiin ja seos peitettiin ja jätettiin jääkaappiin 18 tunniksi. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2 5-%:isella kaliumbisulfaattiliuoksella. Tuote uutettiin 15 difluorimetaaniin (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä jättämään valkoinen vaahto. Eetteriä ja heksaania lisättiin ja suspensiota sekoitettiin argonin ilmakehässä yksi tunti. Valkoinen kiinteä 20 aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin lisämäärällä eetteriä ja heksaania ja kuivattiin tyhjössä antamaan 1,531 g tuotetta valkoisena vaahtona; sp. 71 - 90 °C; Rf = 0,41 (10 % metanolia metyleenikloridissa + 2 tippaa etik-kahappoa/5 ml); [a]D = +3,5° (c = 0,75, metanoli).
25 Analyyttisesti laskettu CuH^NjC^S : lie : C, 59,32; H, 6,64; N, 7,69; S, 8,80 Havaittu: C, 59,02; H, 6,77; N, 7,67; S, 8,70.
HPLC: RT = 6,1 min, 62 % vesipitoista metanolia, joka sisälsi 0,2 % fosforihappoa, 1,5 ml/min, havaittu 220 30 nm:ssä, YMC S-3 (ODS) , 6,0 x 150 mm, pylvään loppupäässä : kolme mikronia H.I. >95 %.
24 103337
Esimerkki 5 [3S- [3α (R*) , 7β] ] heksahydro-3- [ (2-merkapto-2-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-2-okso-7-(2-propenyyli)-1H-atsepiini-1-etikkahappo 5 a) (S)-N-(2-ftaali-imido-l-oksoheksyyli) glysiini- etyyliesteri
Lietettä, jossa oli glysiini-etyyliesteri-hydroklo-ridisuolaa (2,718 g, 19,5 mmol) dimetyyliformamidissa (36 ml), käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla (2,60 ml, 2,39 g, 10 23,6 mmol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi mi nuuttia. Sitten seosta käsiteltiin (S)-2-ftaali-imido-6-hydroksiheksanoiinihapolla (4,50 g, 16,2 mmol) ja hydrok-sibentsotriatsolilla (2,225 g, 16,5 mmol), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin sitten etyyli-3-(3-dimetyyliami-15 no)propyylikarbodi-imidi-hydrokloridisuolalla (3,438 g, 17,9 mmol). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa ja kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seos jaettiin etyyliasetaatin ja 0,5 N vetykloridihapon kesken ja uutettiin tämän jälkeen kolme kertaa etyyliase-20 taatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin peräk käisesti vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 5,77 g otsikkotuo-tetta värittömänä öljynä. TLC (etyyliasetaatti) Rf = 0,34. 25 b) (S)-N-(2 - ftaali-imido-1,6-dioksoheksyyli)glysii- ni-etyyliesteri -78 °C:eista liuosta, jossa oli oksalyylikloridia (1,67 ml, 2,43 g, 19,1 mmol) metyleenikloridissa (50 ml), käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli kuivaa dime-30 tyylisulfoksidia (2,70 ml, 2,97 g, 38,0 mmol) metyleeni- ! kloridissa (2 ml) . 15 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli osan (a) tuotetta (5,770 g, 15,9 mmol) metyleenikloridissa (25 ml). 15 lisäminuutin kuluttua seosta käsiteltiin trietyyliamiinilla (10,0 ml), sekoitettiin 35 -78 °C:ssa viisi minuuttia ja jätettiin sitten lämpenemään 25 103337 O °C:seen. Saatu seos pestiin 1 N vetykloridihapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös flashkromatogra-foitiin (Merck-silikageeli, etyyliasetaatti-.heksaaneja, 5 80:20) antamaan 5,170 g otsikkoyhdistettä värittömänä öl jynä.
c) (6S-trans)-tetrahydro-6-£taali-imido-oksatsolo-[3,2-b]atsepiini-2,5(3H, 6H)-dioni
Liuosta, jossa oli osan (b) tuotetta (5,16 g, 14,3 10 mmol) trifluorietikkahapossa (40 ml) ja kloroformissa (160 ml), palautusjäähdytettiin argonin paineessa 42 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja neutraloitiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin me-15 tyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja suodatettiin lyhyen silikageelitulpan läpi ja pestiin 1:1 etyyliasetaatti :metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin antamaan kiinteä jäännös. Jäännös lietettiin metyleeniklori-20 diin ja trituroitiin etyylieetterillä antamaan 3,437 g otsikkotuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 234 - 240 °C. TLC (asetonirheksaani, 1:1) Rf = 0,51.
d) (3S- trans) -heksahydro- 3 - f taali - imido-2 -okso- 7 -(2-propenyy1i)-1H-atsepiini-1-etikkahappo 25 Liuosta, jossa oli osan (c) tuotetta (2,6 g, 8,27 mmol) ja allyylitrimetyylisilaania (10,0 ml, 7,19 g, 62,9 mmol) metyleenikloridissa (75 ml) huoneenlämpötilassa, käsiteltiin tina (IV)bromidilla (1,0 M metyleenikloridissa, 16,5 ml, 16,5 mmol). Yhdeksän tunnin sekoittamisen jälkeen 30 huoneenlämpötilassa ja sitten 14 tunnin sekoittamisen jäl-i keen -20 °C:ssa seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatti/etyylieetterillä. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan samea valkoinen öljy. Öljy flash-35 kromatografoitiin (Merck-silikageeli, 2-%:inen etikkahappo 26 1 0 3 3 3 7 etyyliasetaatissa) antamaan 2,810 g diastereomeerisesti puhdasta otsikkoyhdistettä valkoisena vaahtona. TLC (5-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) Rf = 0,55.
e) (3S-trans)-heksahydro-3- ftaali-imido-2-okso-7- 5 (2-propenyyli)-lH-atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri
Kylmää (0 °C) liuosta, jossa oli osan (d) tuotetta (2,50 g, 7,0 mmol) metanolissa (20 ml) ja etyylieetteriä (30 ml), käsiteltiin ylimäärällä eetteripitoista diatsome-taania 10 minuuttia. Ylimäärä diatsometaania hävitettiin 10 lisäämällä etikkahappoa ja liuotin poistettiin rotavapo- rissa antamaan keltainen öljy. Öljy flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 1:1 - etyyliasetaatti:heksaaneja) antamaan tuote vaahtona. Vaahto liuotettiin kuumaan etyyli-eetteriin, joka sisälsi vähän metyleenikloridia, jäähdy-15 tettiin ja ympättiin antamaan 2,072 g kiteistä otsikko-tuotetta. Emäliuos antoi 262 mg lisää tuotetta kokonaismääräksi 2,334 g; sp. 107 - 109 °C. TLC (etyyliasetaatti: heksaani, 1:1) Rf = 0,29.
f) [3S-3a (R*) , 7fi] ] heksahydro-3- [ [2- (asetyylitio) -1- 20 okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2-okso-7-(2-propenyyli)-1H- atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri
Lietettä, jossa oli osan (e) kiteistä tuotetta (492 mg, 1,33 mmol) metanolissa (10 ml), käsiteltiin hyd-ratsiinimonohydraatilla (142 μΐ, 147 mg, 2,93 mmol) ja 25 liuosta lämmitettiin hetki lähtöaineen liukenemiseksi. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa seos laimennettiin metyleenikloridilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, lietettiin metyleenikloridiin, suodatettiin ja haihdutettiin uudestaan antamaan raaka amiini (270 mg) 30 värittömänä öljynä. Kylmää (0 °C) liuosta, jossa oli amii- • nia ja (S)-2 -(asetyylitio)bentseenipropanoiinihappoa (saa tu disykloheksyyliamiinisuolasta, kuten edellä on kuvattu, 287 mg, 1,28 mmol) metyleenikloridissa (12 ml), käsiteltiin trietyyliamiinilla (172 μΐ, 125 mg, 1,23 mmol), mitä 35 seurasi käsittely bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dimetyy- 27 103337 liamino)fosfoniumheksafluorifosfaatilla (547 mg, 1,24 mmol). Kirkasta, lähes väritöntä liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos haihdutettiin ja jaettiin sitten etyyliase-5 taatin ja 1 N vetykloridihapon kesken. Etyyliasetaattiuute pestiin sitten peräkkäisesti vedellä, 50-%:isesti kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 10 heksaaneja:asetoni:etyyliesteri, 6:3:1) antamaan 352 mg otsikkotuotetta diastereomeerien 84:16 seoksena. Tämä aine yhdistettiin tuotteen erään samanlaisen epäpuhtaan erän kanssa ja yhdistetty aine puhdistettiin valmistavalla käänteisfaasi korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä 15 (YMC SH-365-10 S-10 120A ODS, 30 x 400 mm:n pylväs, iso-kraattinen 66 % metanolia/34 % vettä, 50 ml/min, havainnot 220 nm:ssä, otsikkotuote tR = 22,6 min., epäpuhtaus tR = 28,7 min). Otsikkotuote saatiin värittömänä öljynä 98,2 %:n puhtaudella. TLC (asetoni:heksaaneja, 4:6) Rf = 0,38.
20 g) [3S-[3a(R*),7fi]]heksahydro-3-[(2-merkapto-l-ok- so-3-fenyylipropyyli)amino]-2-okso-7-(2-propenyyli)-1H-atsepiini-l-etikkahappo
Huoneenlämpöistä liuosta, jossa oli osan (f) tuotetta (720 mg, 1,61 mmol) metanolissa (12 ml, happi pois-25 tettu argonkuplituksella), käsiteltiin 1 N natriumhydrok-sidilla (10 ml, happi poistettu argonkuplituksella). 20 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos tehtiin happamaksi 10-%:isella vetykloridihapolla (5 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja suo-30 laliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan öljy. Aine flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 2 - 5-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa). Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös tislattiin atseotrooppi-35 sesti kolme kertaa etyyliasetaatilla. Saatu öljy/vaahto 28 103337 liuotettiin pieneen määrään etyyliasetaattia ja trituroi-tiin sitten heksaanissa antamaan valkoinen öljy/vaahto. Seos haihdutettiin kuiviin, lietettiin heksaaniin, haihdutettiin uudestaan kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 5 616 mg otsikkotuotetta kovana valkoisena vaahtona; [a]D = -48,5° (c = 0,63, kloroformi). TLC (5-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) Rf = 0,56.
Analyyttisesti laskettu . 0,2 H20:lle: C, 60,95; H, 6,75; N, 7,11; S, 8,14 10 Havaittu: C, 60,98; H, 6,93; N, 6,93; S, 7,94.
Esimerkki 6 [3S-[3a,(R*), 7β]]heksahydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli) amino] -2-okso-7-propyyli-lH-atse-piini-1-etikkahappo 15 a) (3S-trans)-heksahydro-3-ftaali-imido-2-okso-7- propyyli-1H-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteri
Liuosta, jossa oli esimerkin 5(e) tuotetta (767 mg, 2,07 mmol) metanolissa (10 ml) ja etyyliasetaattia (10 ml), hydrattiin (pyörökolvi) palladiumilla (10-%:inen, 20 hiilellä, 62 mg) huoneenlämpötilassa yksi tunti. Seos suodatettiin piimään läpi, haihdutettiin, liuotettiin uudestaan etyyliasetaattiin, suodatettiin silikageelitulpan läpi ja haihdutettiin uudestaan antamaan 780 mg otsikko-tuotetta värittömänä öljynä. TLC (etyyliasetaatti:heksaa-2 5 ne ja, 1:1) Rf = 0,29.
b) [3 S-[3a(R*),7β]]heksahydro-3-[[2-(asetyylitio)-l-okso-3-fenyylipropyyli] amino] -2 - okso-7 -propyyli-1H-atsepiini- 1-etikkahappo-metyyliesteri
Osan (a) tuotetta (774 mg, 2,07 mmol) metanolissa 30 (8 ml), käsiteltiin hydratsiinimonohydraatilla (222 μΐ, : 229 mg, 4,58 mmol) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa 23 tuntia. Seos laimennettiin 0,5 N vetykloridiha-polla (20 ml) ja sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi tuntia. Liuos suodatettiin ja suodos pestiin etyyliasetaatilla. Etyyli -35 asetaattiuute uutettiin takaisin kerran vedellä ja yhdis- 29 103337 tetyt vesipitoiset kerrokset tehtiin emäksisiksi 1 N nat-riumhydroksidilla. Uuttaminen metyleenikloridilla (kolme kertaa), mitä seurasi kuivaaminen (natriumsulfaatti) ja liuottimen haihduttaminen, antoi raa'an amiinin (354 mg) 5 värittömänä öljynä.
Kylmää (0 °C:eista) liuosta, jossa oli tätä raakaa amiinia ja (S)-(asetyylitio)bentseenipropanoiinihappoa [saatu disykloheksyyliamiinisuolasta, kuten edellä on kuvattu] (344 mg, 1,53 mmol) metyleenikloridissa (12 ml), 10 käsiteltiin trietyyliamiinilla (214 μΐ, 154 mg, 1,53 mmol), mitä seurasi käsittely bentsotriatsol-l-yyliok-sitris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaatilla(679 mg, 1,54 mmol). Kirkasta, lähes väritöntä liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sitten huoneenlämpötilassa 15 yksi tunti. Seos haihdutettiin ja jaettiin sitten etyyliasetaatin ja 0,5 N vetykloridihapon kesken. Etyyliasetaatti uutettiin peräkkäisesti vedellä, 50-%:isella kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutet-20 tiin. Jäännös flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 6:4 - heksaaneja:asetoni) antamaan 510 mg puhdasta otsik-kotuotetta värittömänä öljynä. TLC (asetoni:heksaaneja, 4:6) Rf = 0,31.
c) [3S- [3or(R*) ,7S] ] heksahydro-3 - [ (2-merkapto-l-ok-25 so-3-fenyylipropyyli)amino]-2-okso-7-propyyli-lH-atsepii- ni-l-eti kkahappo
Huoneenlämpöistä liuosta, jossa oli osan (b) tuotetta (502 mg, 1,12 mmol) metanolissa (8 ml, happi poistettu argonkuplituksella), käsiteltiin 1 N NaOH:lla (6 ml, 30 happi poistettu argonkuplituksella). 25 minuutin sekoittamisen jälkeen liuos tehtiin happamaksi 10-%:isella vety-kloridihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattiuute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin 35 antamaan öljy. Tämä aines flashkromatografoitiin (Merck- 30 1 0 3 3 3 7 silikageeli, 2-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) . Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös tislattiin atseotrooppisesti kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Saatu öljy/vaahto liuotettiin pieneen määrään 5 metyleenikloridia ja trituroitiin sitten heksaanissa antamaan valkoinen öljy/vaahto. Seos haihdutettiin kuiviin, lietettiin heksaanissa, haihdutettiin uudestaan kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 394 mg otsikkotuotetta kovana valkoisena vaahtona; [a]D = -51,2° (c = 0,65, kloroformi). 10 TLC (2-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) Rf = 0,47. Analyyttisesti laskettu CaHjgNjC^S . 0,2 H20:lle: C, 60,95; H, 6,75; N, 7,11; S, 8,14 Havaittu: C, 60,98; H, 6,93; N, 6,93; S, 7,94.
Esimerkki 7 15 [3S-[3a(R*),7δ]]-7 -(syklopropyylimetyyli)heksahyd- ro-3 -[(2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-2-okso-lH-atsepiini-1-etikkahappo a) (3S-trans-7-(syklopropyylimetyyli)heksahydro-3-ftaali-imido-2-okso-lH-atsepiini-1-etikkahappo-metyylies-20 teri
Liuokseen, jossa oli esimerkin 5 osan (e) tuotetta (700 mg, 1,89 mmol) 5 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin 75 ml:n osa diatsometaani/ etyy-lieetteriliuosta (valmistettu Fieser & Fieserin menetelmän : 25 mukaisesti, osa I, s. 192), mitä seurasi 7 mg (0,03 mmol) palladium(II)asetaattia. Reaktioseosta kuplitettiin voimakkaasti ja seos muuttui kirkkaaksi. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 25 ml lisää diatsometaani/ etyy-lieetteriliuosta reaktioseokseen. Reaktioseosta sekoitet-30 tiin 0 °C:ssa 50 minuuttia, sitten suodatettiin piimään ; läpi ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Raaka öljy flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 50 x 150 mm, 1:2 etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 717 mg otsikko-tuotetta valkoisena vaahtona.
31 103337 b) [3S- [3α (R*) ,7β] ] -7- (syklopropyyl ime tyyli) heksa-hydro-3- [ [2- (asetyylitio) -l-okso-3-fenyylipropyyli] amino] -2 -okso-1H-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli osan (a) tuotetta (697 mg, 5 1,81 mmol) 8 ml:ssa metanolia sekoitettuna huoneenlämpöti lassa, lisättiin tipoittain 92 μΐ (1,90 mmol) hydratsiini-monohydraattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja suodatettiin sitten kiinteiden sivutuotteiden poistamiseksi. Suodos väkevöitiin tyhjössä, 10 liuotettiin metyleenikloridiin, suodatettiin uudestaan ja väkevöitiin uudestaan antamaan raaka öljy. Raaka öljy kuivattiin tyhjössä antamaan 441 mg raakaa amiinia valkoisena vaahtona. Tätä raakaa vaahtoa käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman jatkopuhdistusta.
15 Kylmään (0 °C) liuokseen, jossa oli 420 mg (1,64 mmol) tätä raakaa amiinia ja 384 mg (1,81 mmol) (S)-2-(asetyylitio)bentseenipropanoiinihappoa (saatu disyklohek-syyliamiinisuolasta, kuten edellä on kuvattu) 10 ml:ssa kloroformia, lisättiin 280 μΐ (1,97 mmol) trietyyliamii-20 nia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin 199 mg (1,81 mmol) bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C-.ssa 48 tuntia ja sitten lisättiin 399 mg (0,904 mmol) lisää bentsotriatsol-1-yylioksi-25 tris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaattia ja neljä tippaa trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 24 lisätuntia ja jaettiin sitten 50 ml:n etyyli-asetaattia/50 ml:n 5-%:ista kaliumbisulfaattiliuosta kesken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2-25 ml:n annok-30 silla etyyliasetaattia; yhdistetyt etyyliasetaattikerrok-set pestiin 25 ml :11a 5-%:ista kaliumbisulfaattiliuosta, 40 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia, 40 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Tämä öljy flashkromato-35 grafoitiin (Merck-silikageeli, 50 x 200 mm, 1:3 etyyliase- 32 103337 taatti/heksaani, sitten 1:2 etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 678 mg otsikkotuotetta valkoisena vaahtona.
c) [3S- [3a (R*) ,7S] -7- (syklopropyylimetyyli)heksa-hydro-3- [ (2-merkapto-l-okso-3- fenyylipropyyli)amino]-2 -5 okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo
Liuosta, jossa oli 658 mg (1,43 mmol) osan (b) tuotetta 10 ml:ssa metanolia, kuplitettiin argonilla 30 minuuttia ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 6 ml 1 M natriumhydroksidia, jota oli myös 10 kuplitettu argonilla 30 minuuttia ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti jatkuvalla argonkuplituksella, tehtiin happamaksi pH-ar-voon 1 5-%:isella kaliumbisulfaattiliuoksella. Seos uutettiin 3-80 ml:n annoksilla etyyliasetaattia; yhdistetyt 15 etyyliasetaattikerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Tämä öljy flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 50 x 150 mm, 0,2-%:inen etikkahappo/etyyliasetaatti) antamaan valkoinen vaahto. Vaahto trituroitiin metyleenikloridi/heksaanista 20 antamaan 490 mg otsikkotuotetta valkoisena kovana kiinteä nä aineena; [a] D = -78,9° (c = 1,0 CDC13) . TLC (5-%:inen etanoli metyleenikloridissa + 3 tippaa etikkahappoa) Rf = 0,41.
Analyyttisesti laskettu C21H2gN2S04 . 0,50 H20:lle: 25 C, 61,00; H, 7,07; N, 6,77; S, 7,93
Havaittu: C, 61,40; H, 6,75; N, 6,37; S, 7,75.
Esimerkki 8 [3S- [3a(R*) ,7S] ] -7- (syklopen tyyli) heksahydro-3- [ (2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli) amino] -2-okso-lH-30 atsepiini-l-etikkahappo a) (3S-trans)-7-(2-syklopentenyyli)heksahydro-3 -ftaali-imido-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo-metyylies-teri
Tinatetrakloridia (5,1 ml, 5,1 mmol, 1 M metyleeni-35 kloridissa) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli esi- 33 103337 merkin 5 osan (e) tuotetta (800 mg, 2,55 mmol) ja (2-syk-lopentenyyli)trimetyylisilaania (2,85 g, 20,4 mmol) mety-leenikloridissa (60 ml) . Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja tukahdutettiin sitten lisäämällä 5 100 ml vettä. Seos uutettiin 3 - 100 ml:n annoksilla etyy liasetaattia ja 2 - 100 ml:n annoksilla etyylieetteriä; yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 100 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Tämä öljy flashkromatografoi -10 tiin (Merck-silikageeli, 50 x 100 mm, 1:1 etyyliasetaat- ti/heksaani, sitten 2-%:inen etikkahappo/etyyliasetaatti) antamaan 788 mg (3S-trans)-7-(2-syklopentenyyli)heksahyd-ro-3-ftaali-imido-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappoa valkoisena vaahtona.
15 Liuosta, jossa oli tätä happoa (768 mg, 2,01 mmol) metanoli (7 ml)/etyylieetterissä (10 ml) sekoitettuna huoneenlämpötilassa, käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli diatsometaani/etyylieetteriä (valmistettu Fieser & Fieserin menetelmän mukaisesti, osa I, s. 192). Diatsome-20 taani/etyylieetteriliuosta lisättiin, kunnes reaktioseok-sen väri pysyi keltaisena ja kuplitus oli päättynyt. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten ylimäärä diatsome-taania tukahdutettiin lisäämällä tipoittain 0,3 ml etikka-happoa. Väritön liuos väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka . 25 öljy. Öljy flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 50 x 100 mm, 1:2 etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 640 mg ot-sikkotuotetta valkoisena vaahtona.
b) (3 S - trans )-7-( syklopentyyli) heksahydro - 3 - f taal i - imido-2-okso-1H-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteri 30 Liuosta, jossa oli osan (a) tuotetta (700 mg, 1,89 mmol) 5 ml:ssa metanolia, kuplitettiin argonilla 15 minuuttia ja sitten lisättiin 150 mg (25 paino-%) 10-%:ista palladium/hiiltä. Reaktioastia tyhjennettiin ja täytettiin vedyllä kolme kertaa ja sekoitettiin vedyn paineessa 35 (1 ilmakehä, pyörökolvi) viisi tuntia. Reaktioseos suoda- 34 1 0 3 3 3 7 tettiin piimään läpi; suodos väkevöitiin tyhjössä antamaan 594 mg otsikkotuotetta valkoisena vaahtona.
c) [3S-[3a(R*),7β]]-7-(syklopentyyli)heksahydro-3-[[2 -(asetyylitio)-l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2-okso-5 lH-atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri
Liuosta, jossa oli osan (b) tuotetta metanolissa, käsiteltiin hydratsiinimonohydraatilla esimerkissä 38 osassa (b) kuvatun menetelmän mukaisesti antamaan raaka (3S-trans)-7-(syklopentyyli)heksahydro-3-amino-2-okso-1H-10 atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri valkoisena vaahtona.
Tätä valkoista vaahtoa käsiteltiin (S)-(asetyylitio) bentseenipropanoiinihapolla esimerkin 7 osan (b) menetelmän mukaisesti antamaan otsikkotuote kirkkaana öljynä .
15 d) [3S-[3a(R*),7β]]-7-(syklopentyyli)heksahydro-3- [ (2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli) amino] -2 -okso-lH-at-sepi ini-1-etikkahappo
Liuosta, jossa oli osan (c) tuotetta metanolissa, käsiteltiin 1 M natriumhydroksidilla esimerkin 7 osan (c) 20 menetelmän mukaisesti antamaan otsikkotuote valkoisena kovana kiinteänä aineena; [aio = -78,1° (c = 1, CDC13) . TLC (5-%:inen metanoli metyleenikloridissa + 3 tippaa etikka-happoa) Rf = 0,39.
Analyyttisesti laskettu . 0,03 H20:lle: 25 C, 63,06; H, 7,23; N, 6,69; S, 7,65
Havaittu: C, 63,25; H, 7,25; N, 6,50; S, 7,55.
Esimerkki 9 [S - (R* ,R*)]heksahydro-3- [(2-merkapto-1-okso-3 - fe- nyylipropyyli) amino] -2 -okso-1H-atsepiini-1-propa-30 noiinihappo a) (S)-3-[[(l,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-heksahydro-2 -okso-1H-atsepiini-1-propano i inihappo-etyy1i-esteri
Liuos, jossa oli esimerkin 1(b) tuotetta (1,75 g, 35 7,67 mmol) tetrahydrofuraani:t-butanolissa (2:1, 30 ml), 35 103337 jäähdytettiin O °C:seen ja käsiteltiin etyyliakrylaatilla (1,16 ml, 10,74 mmol, 1,4 ekv.) ja sitten 1,0 N t-butano-li, kaliumsuolalla (767 μΐ, 0,1 ekv.)· Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, sitten huoneeniämpöti-5 lassa yksi tunti. Reaktioseos tukahdutettiin 25-%:isella ammoniumkloridilla (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 125 ml). Yhdistetyt orgaaniset aineet pestiin 25-%:isella ammoniumkloridilla (50 ml), vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml) , kuivattiin magnesiumsulfaa-10 tiliä, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan kirkas siirappi. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti 5 x 15 cm:n silikageelipylväässä eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatti/ heksaaniseoksella. Halutut jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin antamaan 2,18 g otsikkotuotetta kirkkaana siirappina. 15 TLC (etyyliasetaatti:heksaani, 1:1) Rf = 0,38.
b) [S-(R*,R*)]heksahyd.ro-3-[[2-(asetyylitio)-1-ok-so- 3 -fenyylipropyyli]amino]-2-okso-l-atsepiini-l-propano-iinihappo-etyyliesteri
Osan (a) tuotetta (2,15 g, 6,55 mmol) käsiteltiin 2 0 4 N vetykloridihappo/dioksaanilla (30 ml, 12 0 mmol) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, haihdutettiin etyylieet-terissä (kahdesti), tislattiin atseotrooppisesti toluee-nilla (3x) ja kuivattiin tyhjössä viisi tuntia antamaan 25 (S)-3-amino-heksahydro-2-okso-lH-atsepiini-l-propanoiini- happo-etyyliesteri-hydrokloridisuola.
Tämä amiini kytkettiin sitten (S)-(asetyylitio)-bentseenipropanoiinihapon kanssa trietyyliamiinin ja bent-sotriatsol-1-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfoniumheksa-30 fluorifosfaatin läsnä ollessa, kuten jäljempänä esitetyn esimerkin 14 osassa (c) on kuvattu, antamaan otsikkotuote. TLC (etyyliasetaattirheksaani, 1:1) Rf = 0,19.
36 1 0 3 3 3 7 c) [S - (R*,R*)]heksahydro-3 -[(2-merkapto-1-okso-3 -fenyylipropyyli) amino]-2-okso-1H-atsepiini-1-propanoiini-happo
Osan (b) tuotetta metanolissa käsiteltiin 1 N nat-5 riumhydroksidilla, kuten jäljempänä esitetyn esimerkin 14 osassa (d) on kuvattu, antamaan otsikkotuote valkoisena vaahtona; [ex] D = +4,44° (c = 1,24, metanoli) . TLC (l-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) Rf = 0,27.
Analyyttisesti laskettu CI8H24N204S . 0,17 H20:lle: 10 C, 58,83; H, 6,67; N, 7,62; S, 8,72
Havaittu: C, 58,83; H, 6,87; N, 7,33; S, 8,49.
Esimerkki 10 [S - (R* , R*) ] heksahydro - 3 - [ (2 -merkapto-1-okso-3 - f e-nyylipropyyli)amino]-2-okso-α-(fenyylimetyyli)-1H-15 atsepiini-1-etikkahappo a) (R*)-N-(2-ftaali-imido-6-hydroksi-l-oksoheksyy-li)-L-fenyylialaniini-etyyliesteri
Liuokseen, jossa oli L-fenyylialaniini-etyylieste-ri-hydrokloridisuolaa (998 mg, 4,3 mmol) dimetyyliform-20 amidissa (10 ml), lisättiin 4-metyylimorfoliinia (575 μΐ, 529 mg, 5,2 mmol). Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin peräkkäisesti (S)-2 - ftaaliamido-6-hydroksiheksa-noiinihapolla (1,002 g, 3,6 mmol), hydroksibentsotriatso-25 lilla (582 mg, 4,3 mmol) ja etyyli-3 -(3-dimetyyliamino)-propyylikarbodi-imidi-hydrokloridisuolalla (770 mg, 4,0 mmol). Saatua seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 0,5 tuntia ja huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Liuos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja orgaaninen uute pestiin peräk-30 käisesti 0,5 N vetykloridihapolla, vedellä, 50-%:isella kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 1,63 g pääosin puhdasta otsikkotuo-tetta öljy/vaahtona. TLC (asetoni:heksaaneja, 1:1) Rf = 35 0,30.
103337 37 b) (R*)-N-(2-ftaali-imido-l,6-dioksoheksyyli)-L-fe-nyylialaniini-etyyliesteri -78 °C:eista liuosta, jossa oli oksalyylikloridia (370 μΐ, 538 mg, 4,2 mmol) metyleenikloridissa (10 ml), 5 käsiteltiin tipoittain liuoksella, jossa oli kuivaa dime-tyylisulfoksidia (610 μΐ, 672 mg, 8,6 mmol) metyleenikloridissa (1,5 ml) . 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli osan (a) tuotetta (1,616 g, 3,6 mmol) metyleenikloridissa (10 ml). 15 lisäminuutin kuluttua seosta kä-10 siteltiin trietyyliamiinilla (4,0 ml), sekoitettiin -78 °C:ssa viisi minuuttia ja annettiin sitten lämmetä 0 °C:seen. Saatu valkoinen liete jaettiin 0,5 N vetyklori-dihapon ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), 15 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös flashkromatografoi-tiin (Merck-silikageeli, 40:60 - asetoni:heksaaneja) antamaan 1,474 g otsikkotuotetta öljy/vaahtona. TLC (asetoni: heksaaneja, 1:1) Rf = 0,45.
c) [3S-(3a,6S,9aa)]-tetrahydro-3-(fenyylimetyyli)- 20 6 - ftaali-imido-oksatsoli[3,2-a]atsepiini-2,5(3H,6H)-dioni
Seosta, jossa oli osan (b) tuotetta (6,11 g, 13,6 mmol) ja trifluorietikkahappoa (34 ml) kloroformissa (205 ml), palautusjäähdytettiin kuusi päivää. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja neutraloitiin kyllästetyl-. 25 lä natriumbikarbonaatilla. Kerrokset erotettiin ja vesipi toinen kerros uutettiin metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (natrium-sulfaatti) , suodatettiin ja haihdutettiin antamaan tumma oranssinkeltainen öljy. Jäännös flashkromatografoitiin 30 (Merck-silikageeli, 40 - 60-%:inen etyyliasetaatti heksaa-neissa) antamaan 3,075 g otsikkotuotetta valkoisena vaahtona .
103337 38 d) [S- (R*,R*)]heksahydro-2-okso-3-ftaali-imido-a-(fenyylimetyyli)-lH-atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri
Liuosta, jossa oli osan (c) tuotetta (1,40 g, 3,46 mmol) ja trietyylisilaania (4,4 ml, 3,20 g, 27,5 mmol) 5 metyleenikloridissa (42 ml) huoneenlämpötilassa, käsiteltiin tipoittain titaanitetrakloridilla (1,0 M metyleenikloridissa, 7,0 ml, 7,0 mmol). Kirkas väritön liuos muuttui kirkkaankeltaiseksi lisättäessä titaanitetrakloridia; mutta ei aiheuttanut saostumista. 66 tunnin sekoittamisen 10 jälkeen seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan öljy. Flashkromatografia (Merck-silikageeli, etyyliasetaatti, mitä seurasi 2-%:inen etik-15 kahappo etyyliasetaatissa) antoi 870 mg [S-(R*,R*)]heksa-hydro-2-okso-3-ftaali-imido-a- (fenyylimetyyli) -lH-atsepii-ni-1-etikkahappoa valkoisena vaahtona.
Kylmää (0 °C) liuosta, jossa oli tätä happoa (898 mg, 2,21 mmol) metanolissa (8 ml) ja metyleenikloridia 20 (12 ml), käsiteltiin ylimäärällä eetteripitoista diatsome- taania viisi minuuttia. Ylimäärä diatsometaania hajotettiin lisäämällä etikkahappoa ja liuotin poistettiin rota-vaporissa antamaan keltainen öljy. Jäännös flashkromato-grafoitiin (Merck-silikageeli, 50 - 60-%:inen etyyliase- . 25 taatti heksaaneissa) antamaan 858 mg otsikkotuotetta val koisena vaahtona. TLC (etyyliasetaatti:heksaaneja, 1:1) Rf = 0,30.
e) [S-(R*,R*)]heksahydro-3-[[2-(asetyylitio)-1-ok-so-3-fenyylipropyyli] amino] -2-okso-af- (fenyylimetyyli) - 1H- 30 atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri
Liuosta, jossa oli osan (d) tuotetta metanolissa, käsiteltiin hydratsiinimonohydraatilla esimerkin 5 osan (f) menetelmän mukaisesti antamaan [S-(R*,R*)]heksahydro-3-amino-2-okso-a- (fenyylimetyyli) -lH-atsepiini-l-etikka- 103337 39 happo-metyyliesteri vaaleankeltaisena öljy. TLC (metylee-nikloridi:etikkahappo:metanoli , 8:1:1) Rf = 0,60.
Kylmä (0 °C) liuos, jossa oli tätä amiinia, saatettiin reagoimaan (S)-2-(asetyylitio)bentseenipropanoiiniha-5 pon kanssa trietyyliamiinin ja bentsotriatsol-1-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaatin läsnä ollessa esimerkin 5 osan (f) menetelmän mukaisesti antamaan otsikkotuote värittömänä öljy/vaahtona. TLC (asetoni: heksaaneja, 1:1) Rf = 0,54.
10 f) [S-(R*,R*) ]heksahydro-3-[ (2-merkapto-l-okso-3- fenyylipropyyli)amino]-2-okso-a-(fenyylimetyyli)-lH-atse-piini-l-e t ikkahappo
Liuosta, jossa oli osan (e) tuotetta metanolissa, käsiteltiin 1 N natriumhydroksidilla esimerkin 5 osan (g) 15 menetelmän mukaisesti antamaan otsikkotuote suhteellisen kovana valkoisena vaahtona; [a]D = -64,2° (c = 0,54, kloroformi) . TLC (5-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) Rf = 0,60.
Analyyttisesti laskettu C24H2gN204S . 0,31 H20:lle: 20 C, 64,61; H, 6,47; N, 6,28; S, 7,19
Havaittu: C, 64,61; H, 6,78; N, 5,89; S, 7,46.
Esimerkki 11 [6 (S) ] heksahydro-6- [ (2-merkapto-1-okso-3 - fenyyli-propyyli)amino]-2,2-dimetyyli-7-okso-lH-atsepiini-25 1-etikkahappo a) 2,2 -dixnetyylisykloheksanoni-oksiimi
Liuosta, jossa oli 2,2-dimetyylisykloheksanonia (8,960 g, 65 mmol), pyridiiniä (12,0 ml, 12,27 g, 155 mmol) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (10,30 g, 148 30 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), kuumennettiin 85 °C:ssa kaksi tuntia. Jäähdytetty seos jaettiin etyyli-eetterin ja veden kesken ja eetteripitoinen kerros pestiin peräkkäisesti 1 N vetykloridihapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja 35 haihdutettiin. Kiinteä jäännös liuotettiin pieneen määrään 4n 103337 40 kuumaa heksaania ja jäähdytettiin 0 °C:seen antamaan 6,801 g otsikkotuotetta valkoisina hiutaleina; sp. 91 - 93 °C. TLC (etyyliasetaatti:heksaani, 4:6) Rf = 0,60.
b) Heksahydro- 3,3 -dikloori-7,7-dimetyyli-2-okso-2H-5 atsepiini
Kylmää (0 - 10 °C) lietettä, jossa oli fosforipen-takloridia (32,50 g, 156,1 mmol) metyleenikloridissa (250 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa oli osan (a) tuotetta (7,353 g, 52,1 mmol) metyleenikloridissa (50 ml), 10 mi-10 nuutin aikana. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja kloorikaasua kuplitettiin liuokseen 0,5 ja 1,5 tuntia ok-siimilisäyksen jälkeen. Kolmen tunnin kokonaisajan jälkeen seos tukahdutettiin jäämurskalla (70 ml), mitä seurasi kyllästetty natriumbikarbonaatti (150 ml). Jaksoittainen 15 jäähdyttäminen oli tarpeen. Kaksifaasiseosta sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 18 tuntia, sitten kerrokset erotettiin ja metyleenikloridiuute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti/suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (natriumsulfaatti) , suodatettiin, haih-20 dutettiin ja flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 2/8 - etyyliasetaatti/metyleenikloridi). Jakeet, jotka sisälsivät haluttua tuotetta, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kuumaan metyleenikloridi/etyyliasetaattiin ja jäähdytettiin antamaan 5,152 g puhdasta otsikkotuotetta. 25 Emäliuos kromatografoitiin uudestaan (Merck-silikageeli, 1/9 - etyyliasetaatti/metyleenikloridi) antamaan 2,054 g lisää puhdasta tuotetta kokonaissaannoksi 7,206 g; sp. 148 - 155 °C (leveä) . TLC (etyyliasetaatti:metyleeniklori-di, 1:9) Rf = 0,36 .
30 c) Heksahydro-3-kloori-7,7-dimetyyli-2H-atsepiini
Liuosta, jossa oli osan (b) tuotetta (7,180 g, 34,2 mmol) jääetikkahapossa (150 ml) , hydrattiin (pyörökolvi) 10-%:isella palladium/hiilikatalyytillä (2,5 g) 1,75 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin poistettiin 35 rotavaporissa. Jäännös flashkromatografoitiin (Merck-sili- 41 103337 kageeli, 3/7 - etyyliasetaatti/metyleenikloridi) antamaan epäpuhdas haluttu tuote öljymäisenä kiinteänä aineena. Jäännöstä käsiteltiin etyylieeterillä ja trituroitiin hek-saanilla antamaan 2,845 g puhdasta otsikkotuotetta valkoi-5 sena kiinteänä aineena. Emäliuos kromatografoitiin uudestaan (Merck-silikageeli 3/7 - etyyliasetaatti/metyleeni-kloridi) antamaan 1,93 g lisää puhdasta kiinteää tuotetta. Kiinteät aineet yhdistettiin antamaan 4,775 g puhdasta otsikkotuotetta; sp. 115 - 117 °C. TLC (etyyliasetaatti: 10 metyleenikloridi, 3:7) Rf = 0,41.
d) Heksahydro-3-atsido-7,7-dimetyyli-2-okso-2H-at- sepiini
Lietettä, jossa oli osan (c) tuotetta (4,670 g, 26,6 mmol) ja natriumatsidia (4,360 g, 67,0 mmol) kuivassa 15 dimetyylisulfoksidissa (100 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa kuusi tuntia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 175 ml :11a jääkylmää vettä. Saatu lumenvalkoinen sakka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin antamaan 2,37 g puhdasta otsikkotuotetta. Suodos uutettiin 20 etyyliasetaatilla ja orgaaninen uute pestiin kahdesti vedellä ja kerran suolaliuoksella, sitten kuivattiin (nat-riumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin etyylieetterillä ja heksaanilla antamaan 1,637 g lisää tuotetta. Eristetyt kiinteät aineet yhdis-25 tettiin antamaan 4,007 g puhdasta otsikkotuotetta; sp.
98 - 100 °C. TLC (etyyliasetaatti: heksaani, 75:25) Rf = 0,51.
e) Heksahydro-3- [ [ (1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli] -amino]-7,7-dimetyyli-2-okso-2H-atsepiini 30 Liuosta, jossa oli osan (d) tuotetta (3,469 g, 19,0 mmol) metanolissa (80 ml), hydrattiin (pyörökolvi) 10-%:isella palladium/hiilikatalyytillä (850 mg) 1,5 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja liuotin poistettiin rotavaporissa. Jäännös haihdutettiin kerran metyleeniklo-35 ridista antamaan raaka amiini valkoisena kiinteänä ainee- 103337 42 na. Kiinteä aine liuotettiin uudestaan kloroformiin ja käsiteltiin peräkkäisesti trietyyliamiinilla (2,65 ml, 1,92 g, 19,0 mmol) ja di-tert-butyyli-dikarbonaatilla (5,000 g, 22,9 mmol). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 5 huoneenlämpötilassa liuos haihdutettiin ja jäännös tritu-roitiin etyyliasetaatti/etyylieetterillä antamaan 2,668 g otsikkotuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Suodos flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 2/8 - etyyli- asetaatti/metyleenikloridi) antamaan lisää puhdasta tuo-10 tetta, joka yhdistettiin edeltävän kiinteän aineen kanssa antamaan 4,082 g:n kokonaismäärä puhdasta otsikkotuotetta; sp. 156 - 158,5 °C. TLC (etyyliasetaatti:metyleenikloridi, 2:8) Rf = 0,26.
f) Heksahydro-3- [ [ (1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli] -15 amino]-7,7-dimetyyli-2-okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo- etyyliesteri
Huoneenlämpöistä liuosta, jossa oli osan (e) tuotetta (3,512 g, 13,7 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (110 ml), käsiteltiin litiumheksametyylidisilatsaanilla 20 (1,0 M tetrahydrofuraanissa, 21 ml, 21 mmol), mitä seurasi etyylibromiasetaatti (3,0 ml, 4,52 g, 27,0 mmol). 20 minuutin kuluttua lisättiin lisää litiumheksametyylidisilat-saania (21 ml), mitä seurasi 1,5 ml etyylibromiasetaattia. Tummanoranssista liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 25 30 lisäminuuttia, tukahdutettiin sitten lisäämällä kylläs tettyä ammoniumkloridia ja vettä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan tumma öljy. Jäännös flashkromatografoitiin 30 (Merck-silikageeli, 35 - 50-%:inen etyyliasetaatti heksaa-nissa) antamaan 1,363 g puhdasta otsikkotuotetta vaaleankeltaisena ölj ynä . TLC (etyyliasetaatti:heksaani, 1:1) Rf = 0,48.
103337 43 g) [6 (S) ] heksahydro-6- [ [2- (asetyylitio) -l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2,2-dimetyyli-7-okso-lH-atsepiini- 1-etikkahappo-etyyliesteri
Liuosta, jossa oli osan (f) tuotetta (1,349 g, 3,94 5 mmol) p-dioksaanissa (3 ml) , käsiteltiin vetykloridihapol-la (4,0 M p-dioksaanissa, 12 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 0,2 N natriumhydrok-sidin (26 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen 10 kerros uutettiin etyylieetteri/etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan 982 mg raakaa vapaata amiinia keltaisena öljynä. TLC (metanoli:metyleenikloridi, 1:9) Rf = 0,16.
15 Liuosta, jossa oli (S)-2-(asetyylitio)bentseenipro- panoiinihappoa [saatu disykloheksyyliamiinisuolasta, kuten edellä on kuvattu (973 mg, 4,3 mmol)] ja edeltävää raakaa amiinia metyleenikloridissa (30 ml), käsiteltiin trietyy-liamiinilla (1,15 ml, 835 mg, 8,2 mmol) ja seos jäähdytet-20 tiin 0 °C:seen. Bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dimetyyli-amino)fosfoniumheksafluorifosfaattia (1,915 g, 4,3 mmol) lisättiin sitten kiinteänä aineena. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sitten huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliase-. 25 taatin ja 0,5 N vetykloridihapon kesken. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vedellä, 50-%:isella kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 3:7, 30 asetoni:heksaaneja) antamaan 1,564 g otsikkotuotetta öljy nä (1:1 diastereomeerien seos). TLC (asetoni:heksaaneja, 3:7) Rf = 0,30.
103337 44 h) [6(S)]heksahydro-6-[(2-merkapto-l-okso-3-fenyy-lipropyyli) amino] -2,2-dimetyyli-7-okso-ΙΗ-atsepiini-1 -etikkahappo
Huoneenlämpöistä liuosta, jossa oli osan (g) tuo-5 tetta (1,548 g, 3,45 mmol) metanolissa (20 ml, happi poistettu argonkuplituksella), käsiteltiin 1 N natriumhydrok-sidilla (15 ml, happi poistettu argonkuplituksella). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin lisää 1 N nat-riumhydroksidia (15 ml) ja sekoittamista argonin paineessa 10 jatkettiin. Kolmen tunnin kokonaisajan jälkeen liuos tehtiin happamaksi 6 N vetykloridihapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten (natriumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin antamaan öljy. Aine flashkromato-15 grafoitiin (Merck-silikageeli, etyyliasetaatti, mitä seurasi l,5-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa). Jakeet, jotka sisälsivät pääosin puhdasta otsikkotuotetta, yhdistettiin, haihdutettiin ja tislattiin kahdesti atseotroop-pisesti etyyliaestaatilla. Seos liuotettiin pieneen mää-20 rään etyyliasetaattia ja trituroitiin heksaanilla antamaan vaahto. Haihtuvat aineet haihdutettiin, jäännös lietettiin heksaaniin, haihdutettiin uudestaan kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan 863 mg otsikkotuotetta suhteellisen kovana valkoisena vaahtona diastereomeerien 45:55 seoksena.
. 25 TLC (2-%:inen etikkahappo etyyliasetaatissa) Rf = 0,40.
Analyyttisesti laskettu C19H26N204S . 0,2 H20:lle: C, 59,73; H, 6,96; N, 7,33; S, 8,39 Havaittu: C, 59,79; H, 7,13; N, 7,13; S, 7,99.
Esimerkki 12 30 [3S- [3a(R*),7S]]heksahydro-7-(2-hydroksietyyli)-3- [(2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-2-ok so-1H-ats epiini- 1-etikkahappo a) (3S-trans) -heksahydro-3- [ [ (1,1-dimetyylietoksi) -karbonyyli]amino]-2-okso-7-(2-propenyyli)-lH-atsepiini-1-35 etikkahappo-metyyliesteri
Hydratsiinimonohydraattia (133 μΐ, 2,70 mmol) lisättiin tipoittaan liuokseen, jossa oli (3S-trans)heksa- 103337 45 hydro-3-ftaali-imido-2-okso-7- (2-propenyyli) -ΙΗ-etikkahap-po-metyyliesteriä [valmistettu, kuten esimerkin 5 osassa (e) on esitetty, 609 mg, 2,45 mmol]. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 64 tuntia ja suodatettiin sit-5 ten kiinteiden sivutuotteiden poistamiseksi. Suodos väke-vöitiin tyhjössä, liuotettiin metyleenikloridiin, suodatettiin ja väkevöitiin uudestaan antamaan raaka öljy. Tämä raaka öljy kuivattiin tyhjössä antamaan 656 mg raakaa (3S-trans)heksahydro-3-amino-2-okso-7-(2-propenyyli)-lH-atse-10 piini-1-etikkahappo-metyyliesteriä keltaisena öljynä.
Liuokseen, jossa oli tätä raakaa amiinia (589 mg, 2,45 mmol) metyleenikloridissa (10 ml), kuplitettiin argonia ja lisättiin 510 μΐ (3,68 mmol) trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten 642 mg 15 (2,94 mmol) di-t-butyylidikarbonaattia lisättiin. Reaktio- seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia, mitä seurasi toisen annoksen lisäys, jossa oli 170 μΐ (1,23 mmol) trietyyliamiinia ja 160 mg (0,74 mmol) di-t-butyyli-dikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 16 lisätuntia 20 huoneenlämpötilassa ja laimennettiin sitten 20 ml :11a me-tyleenikloridia. Orgaaninen kerros pestiin 2-10 ml:n annoksilla vettä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Öljy flashkromato-grafoitiin (Merck-silikageeli, 25 x 120 mm, 1:6 etyyliase-25 taatti/heksaani, sitten 1:4 etyyliasetaatti/heksaani) an tamaan 651 mg otsikkotuotetta kirkkaana öljynä.
b) (3S-trans) -heksahydro-3 - [ [ (1,1-dimetyylietoksi) -karbonyyli]amino]-2-okso-7-(hydroksietyyli)-lH-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteri 30 Liuokseen, jossa oli osan (a) tuotetta (554 mg, 1,63 mmol) 3 ml:ssa vettä/3 ml:ssa dioksaania, lisättiin 731 mg (3,42 mmol) natriumperjodaattia, mitä seurasi 10 minuutin kuluttua 400 μ1:η (0,98 mmol) osmiumtetroksidin tipoittainen lisäys. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen-35 lämpötilassa 16 tuntia, suodatettiin ja pestiin etyyliase- 46 1 0 3 3 3 7 taatilla. Saatu suodos väkevöitiin tyhjössä kuumentamatta ja flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 25 x 125 mm, 1:4 etyyliasetaatti/heksaani - ei painetta) antamaan 309 mg (3S-trans)-heksahydro-3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbo-5 nyyli]amino]-2-okso-7-asetaldehydi-lH-atsepiini-1-etikka-happo-metyyliesteriä kirkkaana öljynä.
Liuokseen, jossa oli tätä aldehydiä (309 mg, 0,90 mmol) metanolissa (5 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin annoksittain 68 mg (1,80 mmol) natriumboorihydridiä. 10 Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 tuntia, tukahdu tettiin sitten lisäämällä tipoittain 0,5 ml vettä ja lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Seos jaettiin 25 ml:n etyyliasetaattia ja 25 ml:n 1 M vetykloridihappoa kesken; vesipitoinen kerros uutettiin 2-20 ml:n annoksilla etyy-15 liasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin 10 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 10 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Öljy flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 25 x 90 mm, 2:1 etyyliasetaat-20 ti/heksaani, sitten etyyliasetaatti) antamaan 292 mg ot-sikkotuotetta kirkkaana öljynä.
c) [3S-[3a(R*),7β]]heksahydro-3-[[2-(asetyylitio)-l-okso-3-fenyylipropyyli] amino] -7- (2-hydroksietyyli) -2-okso - 1H-atsepi ini-1-etikkahappo-metyyliesteri 25 Liuokseen, jossa oli osan (b) tuotetta (292 mg, 0,85 mmol) dioksaanissa (1 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin annoksittain 2,5 ml (9,34 mmol, 4 M) vetyklori-dihappo/dioksaania. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpö-tilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia, väkevöitiin sitten 30 tyhjössä ja tislattiin atseotrooppisesti tolueenilla antamaan 248 mg (3S-trans)heksahydro-3-amino-2-okso-7-(2-hydroksietyyli) - lH-atsepiini-l-etikkahappo-metyyliesteri-hyd-rokloridisuolaa raakana öljynä.
Liuokseen, jossa oli tätä amiini-hydrokloridisuolaa 35 (189 mg, 0,67 mmol) ja (S)-2-(asetyylitio)bentseenipropa- 103337 47 noiinihappoa (valmistettu disykloheksyyliamiinisuolasta, kuten edellä on kuvattu, 157 mg, 0,74 mmol) metyleeniklo-ridissa (10 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen, lisättiin tri-etyyliamiinia (230 /xl, 1,68 mmol). Seosta sekoitettiin 20 5 minuuttia ja sitten bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dime-tyyliamino)fosfoniumheksafluorifosfaattia (327 mg, 0,74 mmol) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sitten huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Reaktio-seos jaettiin 20 ml:n etyyliasetaattia ja 20 ml:n 5-%:ista 10 kaliumbisulfaattiliuosta kesken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin 2-20 ml:n annoksilla etyyliasetaattia; yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin 20 ml :11a 5-%:ista kaliumbisulfaattiliuosta, 20 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia, 2-20 ml:n annoksilla suolaliuosta, kui-15 vattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka öljy. Öljy flashkromatografoitiin (Merck-sili-kageeli, 25 x 80 mm, 1:4 etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 84 mg otsikkotuotetta valkoisena vaahtona.
d) [3S- [3a (R*) ,7β] ] heksahydro-7- (2-hydroksietyyli) -20 3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-2-okso-lH- atsepiini-l-etikkahappo
Liuosta, jossa oli osan (c) tuotetta (84 mg, 0,19 mmol) metanolissa (2 ml) , kuplitettiin argonilla 30 minuuttia ja jäähdytettiin 0 °C-.seen. Tähän liuokseen lisät -25 tiin tipoittain 2 ml 1 M natriumhydroksidia, jota myös oli kuplitettu argonilla 30 minuuttia ja jäähdytetty 0 °C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti kuplittaen jatkuvasti argonilla ja tehtiin sitten happamaksi pH-arvoon 2 5-%:isella kaliumbisulfaattiliuoksella.
30 Seos uutettiin 3-20 ml:n annoksilla etyyliasetaattia; yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset kuivattiin (magnesium-sulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan raaka vaahto. Vaahto flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli, 15 x 60 mm, 0,5:5:95 etikkahappo/metanoli/metyleenikloridi) 35 antamaan valkoinen vaahto, joka tislattiin atseotrooppi- 103337 48 sesti tolueenilla ja kuivattiin tyhjössä antamaan 48 mg otsikkotuotetta valkoisena vaahtona; [a]D = -42,9° (c = 1,0, CDC13) . TLC (etikkahappo:metanoli:metyleenikloridi, 1:10:90) Rf = 0,25.
5 Analyyttisesti laskettu Ci9H26N2S05 . 0,5 H20:lle: C, 56,55; H, 6,75; N, 6,94; S, 7,94 Havaittu: C, 56,55; H, 6,64; N, 6,77; S, 7,51.
Esimerkki 13 10 [3S-[1(R*),3a(R*),7β]] heksahydro-a-metyyli- 3 - [ (2 - merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2-okso-7-propyyli-ΙΗ-atsepiini-1-etikkahappo a) [3S- [1 (R*) , 3a, 7S] ] heksahydro-a-metyyli-3- ftaali-imido-2-okso-7-(2-propenyyli)-lH-atsepiini-l-etikkahappo-15 metyyliesteri
Allyylitrimetyylisilaania (1,53 ml, 9,6 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli [S-(R*,R*)]heksahydro-a-metyyli -3 -f taali-imido-2 -okso-lH-atsepiini-l-etikkahappo-me-tyyliesteriä (485 mg, 1,48 mmol) metyleenikloridissa (20 2 0 ml) huoneenlämpötilassa argonin paineessa. Tina(IV)bromi- din (1,0 M metyleenikloridissa, 2,52 ml, 2,52 mmol) lisäämisen jälkeen saatua seosta sekoitettiin neljä tuntia. Toinen annos tina (IV)bromidia (1,48 ml) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 48 tuntia. Reaktioseos tukahdutet-: 25 tiin vesipitoisella ammoniumkloridilla ja uutettiin etyy liasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti) , suodatettiin ja väkevöitiin antamaan 1,2 g keltaista jäännöstä. Raaka happo liuotettiin metanoliin, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 30 diatsometaanilla muodostamaan metyyliesteri. Haihtuvat : aineet poistettiin ja jäännös flashkromatografoitiin (Merck-silikageeli) eluoiden 1:3 etyyliasetaatti/heksaa-nilla, mitä seurasi 1:1 etyyliasetaatti/heksaani antamaan 283 mg otsikkotuotetta valkoisena vaahtona; [a]D = -13,7° 49 103337 (c = 0,54, metyleenikloridi). TLC (etyyliasetaatti :heksaa-ni, 1:1) Rf = 0,50.
b) [3S-[1(R*),3a,7S]]heksahydro-a-metyyli-3-ftaali-imido-2-okso-7-propyyli-lH-atsepiini-l-etikkahappo-metyy- 5 liesteri
Liuosta, jossa oli osan (a) tuotetta (463 mg, 1,24 mmol) 1:1 metanoli/etyyliasetaatissa (14 ml), hydrattiin 10-%:isella palladium/hiilikatalyytillä (41 mg) kolme tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihtuvat aineet 10 poistettiin antamaan 483 mg otsikkotuotetta keltaisena öljynä.
c) [3S-[1(R*),3a(R*),7fi]]heksahydro-a-metyyli-3[[2-(asetyylitio)-l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-2-okso-7-propyyli-1H-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteri 15 Osan (b) tuote (483 mg) suspendoitiin metanoliin (7 ml) huoneenlämpötilassa argonin paineessa. Seosta käsiteltiin hydratsiinimonohydraatilla (0,07 ml, 1,45 mmol), se muuttui homogeeniseksi ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Seos suodatettiin valkoisen sakan poistamiseksi ja suodos 20 haihdutettiin, käsiteltiin metyleenikloridilla, suoda tettiin ja haihdutettiin uudestaan antamaan 282 mg [3S-[1 (R*) , 3α, 7β] ] heksahydro-a-metyyli-3-amino-2-okso-7-propyyli -1H-atsepiini-1-etikkahappo-metyyliesteriäkeltaisena öljynä.
. 25 (S)-2 - (asetyylitio)bentseenipropanoiinihappo(saatu 491 mg:sta disykloheksyyliamiinisuolaa, kuten edellä on kuvattu) liuotettiin metyleenikloridiin (15 ml) huoneenlämpötilassa argonin paineessa. Edeltävän amiinin (282 mg, 1,10 mmol) lisäämisen jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:seen 30 ja käsiteltiin trietyyliamiinilla (0,17 ml, 1,21 mmol) ja : bentsotriatsol-l-yylioksi-tris (dimetyyliamino) fosfonium- heksafluorifosfaatilla (511 mg, 1,16 mmol) esimerkin 5 osan (f) menetelmän mukaisesti antamaan 385 mg otsikkotuotetta valkoisena vaahtona. TLC (etyyliasetaatti-.heksaani, 35 1:1) Rf = 0,43.
103337 50 d) [3S- [1 (R*) , 3a (R*,7S] ] heksahydro-a-metyyli-3- [ (2-merkapto-1-okso-3 -fenyy1ipropyy 1i) amino]-2 -okso-7-propyy-1i-1H-atsepiini-1-etikkahappo
Liuosta, jossa oli osan (c) tuotetta (385 mg, 0,83 5 mmol) metanolissa (10 ml), käsiteltiin 1 N natriumhydrok-sidilla (8 ml) esimerkin 5 osan (g) menetelmän mukaisesti antamaan 142 mg otsikkotuotetta valkoisena jauhemaisena vaahtona; [a]D = -51,6° (c = 0,48, metyleenikloridi) TLC (l-%: inen etikkahappo 2:1 etyyliasetaatti/heksaanissa) Rf = 10 0,60.
Analyyttisesti laskettu C21H30N2O4S . 0,14 H20:lle: C, 61,67; H, 7,46; N, 6,85; S, 7,84 Havaittu: C, 61,97; H, 7,50; N, 6,55; S, 7,62.
Esimerkki 14 15 [S- (R* , R*)]-3,4-dihydro-3 -[(2-merkapto-l-okso-3- fenyylipropyyli)amino]-4-okso-l,5-bentsoksatsepii-ni-5(2H)-propanoiinihappo (ei kaavan I' mukainen yhdiste) a) (S)-3-[[(dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-3,4-20 dihydro-4-okso-l, 5-bentsoksatsepiini-5 (2H) -propanoiinihap po-e tyy lies t eri
Liuos, jossa oli (S)-3-[[(dimetyylietoksi)karbonyyli] amino]-2,3-dihydro-l,5-bentsoksatsepin-4(5H)-onia[valmistettu, kuten esimerkissä 13(c) on kuvattu] (1,49 g, 25 5,35 mmol) tetrahydrofuraani:t-butanolissa (2:1, 21 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin etyyliakrylaatilla (0,81 ml, 7,50 mmol, 1,4 ekv.) ja sitten 1,0 N t-butanoli, kaliumsuolalla (535 μΐ, 0,1 ekv.). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten huoneenlämpöti-30 lassa 2,5 tuntia argonin paineessa. Lisämäärä 1,0 N t-butanoli, kaiiumsuola/tetrahydrofuraania (270 μΐ, 0,05 ekv.) lisättiin reaktioseokseen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia ja kuumennettiin sitten 60 °C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos tukahdutettiin 35 25-%:isella ammoniumkloridilla (50 ml) ja uutettiin etyy- 103337 51 liasetaatilla (2 x 100 ml) . Yhdistetyt orgaaniset aineet pestiin 25-%:isella ammoniumkloridilla (50 ml), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan kirkas 5 siirappi. Jäännöksessä havaittiin kaksi täplää TLC:llä.
Reaktio käynnistettiin uudestaan käsittelemällä seoksen (1,42 g, 5,10 mmol) liuosta tetrahydrofuraani: t-butanolissa (2:1, 15 ml) jäähdytettynä 0 °C:seen, etyy-liakrylaatilla (0,77 ml, 7,14 mmol, 1,4 ekv.) ja sitten 10 1,0 N t-butanoli-kaliumsuola/tetrahydrofuraanilla (510 μΐ, 0,1 ekv.). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Reaktio tukahdutettiin 25-%:isella ammoniumkloridilla (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) . Yhdistetyt or-15 gaaniset aineet pestiin 25-%:isella ammoniumkloridilla (50 ml), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin antamaan keltainen siirappi. Jäännös puhdistettiin kroma-tografisesti 5 x 15 cm:n silikageelipylväässä eluoiden 20 30-%:isella etyyliasetaatti/heksaaniseoksella (2 1) . Halu tut jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin antamaan 1,40 g otsikkoyhdistettä kirkkaana siirappina. TLC (5-%:inen me-tanoli/kloroformi) Rf = 0,63.
b) (S) -3-amino-3,4-dihydro-4-okso-l,5-bentsoksatse-25 piini-5 (2H) -propanoiinihappo-etyyliesteri-hydrokloridisuo- la
Osan (a) tuotetta (1,4 g, 3,7 mmol) käsiteltiin 4,0 M vetykloridihappo/dioksaanilla (20 ml, 80 mmol) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Saatua liuosta sekoitettiin 30 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, haihdutettiin etyylieet-terissä (kahdesti), tislattiin atseotrooppisesti toluee-nissa (3x) ja kuivattiin tyhjössä neljä tuntia antamaan 1,05 g otsikkoyhdistettä.
103337 52 c) [(S-(R*,R*)]-3-[[2-(asetyylitio)-l-okso-3-fenyy-lipropyyli]amino]- 3,4-dihydro-4-okso-1,5-bentsoksatsepii-ni-5(2H)-propanoiinihappo-etyyliesteri (S) -2-(asetyylitio)bentseenipropanoiinihappo-disyk-5 loheksyyliamiinisuola (1,8 g, 4,40 mmol) suspendoitiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestiin 5-%:isella kaliumbi-sulfaatilla (5 x 25 ml) ja suolaliuoksella (30 ml) , kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä antamaan vapaa 10 happo. Tämä vapaa happo liuotettiin kuivaan metyleeniklo-ridiin (10 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude) ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli osan (b) tuotetta (1,05 g, 3,33 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (25 ml), mitä seurasi käsittely trietyyliamiinilla (0,62 ml, 4,44 15 mmol, 1,3 ekv.) ja bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyy-liamino)fosfoniumheksafluorifosfaatilla (1,96 g, 4,44 mmol, 1,3 ekv.). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sitten huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos väkevöitiin kuiviin, laimennettiin etyyliasetaatilla (150 20 ml) ja pestiin 5-%:isella kaliumbisulfaatilla (2 x 50 ml), vedellä (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kromatografoitiin silikageeli-pylväässä (5 x 15 cm) ja eluoitiin 30-%:isella etyyliase-. 25 taatti/heksaanilla. Halutut jakeet yhdistettiin ja väke vöitiin antamaan 740 mg puhdasta tuotetta. TLC (10 % meta-nolia kloroformissa) Rf = 0,74.
d) [S - (R*, R*) ] -3,4-dihydro-3-[(2-merkapto-l-okso-3-fenyylipropyyli) amino] -4-okso-l, 5-bentsoksatsepiini-5 (2H) - 30 propanoiinihappo : Liuos, jossa oli osan (c) tuotetta (740 mg, 1,53 mmol) metanolissa (15 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen (jää-suolahaude) , kuplitettiin argonilla 30 minuuttia ja käsiteltiin sitten tipoittain vastakuplitetulla (argon, 30 35 minuuttia) 1,0 N natriumhydroksidiliuoksella (6,1 ml, 103337 53 4 ekv.) samalla ylläpitäen argonkuplitus läpi lisäyksen ja reaktion. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti, tehtiin happamaksi 0 °C:ssa 5-%:isella kaliumbisulfaatilla (150 ml) pH-arvoon 1,5 ja uutettiin sitten etyyliasetaa-5 tiliä (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (vedetön natriumsul-faatti), suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja kuivattiin tyhjössä valkoiseksi vaahdoksi (612 mg) . Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti 5 x 15 cm:n silikageeli-10 pylväässä eluoiden 0,5-%:isella etikkahapolla etyyliasetaatissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja haihdutettiin heksaanissa (5x) rotavaporissa, ravisteltiin seosta muodostamaan valkoinen vaahto/kiinteä aine. Kiinteää ainetta kuivattiin tyhjössä yön yli antamaan 590 mg 15 tuotetta. TLC (1 % etikkahappoa etyyliasetaatissa) Rf = 0,42. [a]D = -127,6° (c = 1,12, metanoli).
Analyyttisesti laskettu C2IH22N205S . 0,03 H20:lle: C, 60,86; H, 5,36; N, 6,75; S, 7,73 Havaittu: C, 61,08; H, 5,68; N, 6,45; S, 7,51.

Claims (5)

103337
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten subs-tituoitujen 2-okso-lH-atsepiinien valmistamiseksi, joilla 5 on kaava o f Il Av -P1—(CH2)B“C — or12 (I')
10 Ri-s_(ch2)„7^-c-n Y !io Ris *2 H o j ossa R, on vety, H3C-C(0)- tai H3C-S-;
15 R2 on -CH2-f enyyli, -CH2-naf tyyli, -CH2-tienyyli, -CH2-CH- (CH3) j tai n-butyyli; R19 on vety tai metyyli; n on 0 tai 1 edellyttäen, että n:n on oltava 0, kun R19on metyyli; 20. on 2 tai 3; R6 on vety, metyyli, propyyli, allyyli, syklopro-pyylimetyyli, syklopentyyli, fenyyli tai hydroksietyyli; R7 on vety tai metyyli; R10 on vety, metyyli tai -CH2-f enyyli ; 25. on 0 tai 1; ja R12 on vety tai helposti poistettavissa oleva kar-boksyylihapon suoj aryhmä; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) kaavan I' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R! on H3C-C(0)-, Ru on helposti poistettavissa oleva karbok-syylihapon suojaryhmä ja R19 on vety, asetyylitiokarboksyy-lihappo, jolla on kaava 103337 O O Il II H3C—C— S (CH2)n-CH—C-OH (XIV' ) r2 5 jossa R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, tai kaavan XIV' mu kaisen hapon aktivoitu muoto kytketään välituotteeseen, jolla on kaava R 6 10 (CH2)^jp^R7 O /L ,N CH {CH2) 15“ C — OR12 (XV'} h2n I o 15 jossa R6, R7, R10, q ja b ovat edellä määriteltyjä, ja Ru on helposti poistettavissa oleva karboksyylihapon suojaryhmä, jolloin saadaan tuote, jolla on kaava
20 O
0. I 7 11 <XVI'> n II /V. -CH— (CH2)B-C—0Ri2 _ H3C-C-S-(CH2)„-CH-C-i/ Ύ lio R2 H O : 2 5 jossa R2, R6, R7, R10, R,2, n, q ja b ovat edellä määriteltyjä; b) kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R, on vety, R12 on vety ja R19 on vety, kaavan XVI' mukaisesta tuotteesta poistetaan asyyliryhmä H3C-C(0)- ja helposti 3. poistettavissa oleva karboksyylihapon suojaryhmä R)2; • c) kaavan I' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R19 on metyyli ja n on 0, substituoitu merkaptosivuketju, jolla on kaava 103337 O H3CO^Ö>-H2C S-C^-C-OH (XVII1) R2 jossa R2 on vety, kytketään kaavan XV' mukaiseen välituot-5 teeseen, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava <cl£)>j^R7 o \\ /k /N-CH-(CH2)U-C-OR12
10 HäCO-^-HjC-S-^C-/^^ '10 H3C R, 1 “ 2. o (XVIII1) jossa R2, R6, R7, Rio/ q ja b ovat edellä määriteltyjä ja R12 15 on helposti poistettavissa oleva karboksyylihapon suoja- ryhmä, minkä jälkeen kaavan XVIII' mukaista yhdistettä käsitellään vahvalla hapolla metoksibentsyyliryhmän ja karboksyylihapon suojaryhmän poistamiseksi; d) kaavan 1' mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R, 20 on H3C-S-, kaavan I' mukainen tuote, jossa Rt on vety, saa tetaan reagoimaan sulfonyyliyhdisteen kanssa, jolla on kaava H3C-S02-S-CH3 (XXI') : 25 vesipitoisessa alkoholiliuottimessa; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I' mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan [ 3 S - [1 (R* ) , 3 a (R* ) ,7β] ] heksahydro-ce-metyyl i-3 - [ (2-merkapto-1-okso-3 - fenyylipropyyli)amino]- 2-okso-7-propyy-li-lH-atsepiini-1-etikkahappo. 103337
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [6 (S) ] heksahydro-6- [ (2-merkapto-l-okso-3-fenyyli-propyyli)amino]-2,2-dimetyyli-7-okso-lH-atsepiini-l-etik-5 kahappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3S-[3a(R*),7β]]heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3 -f enyylipropyyli) amino] -2 - okso - 7-propyyli - lH-atsepiini-1-10 etikkahappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3S-3a(R*),7β]]heksahydro-3-[(2-merkapto-1-okso-3-fenyylipropyyli) amino] -2-okso-7- (2-propenyyli) -lH-atsepii-15 ni-1-etikkahappo. 103337
FI932249A 1992-05-18 1993-05-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-1H-a tsepiinien valmistamiseksi FI103337B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88466492A 1992-05-18 1992-05-18
US88466492 1992-05-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI932249A0 FI932249A0 (fi) 1993-05-18
FI932249A FI932249A (fi) 1993-11-19
FI103337B1 FI103337B1 (fi) 1999-06-15
FI103337B true FI103337B (fi) 1999-06-15

Family

ID=25385092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932249A FI103337B (fi) 1992-05-18 1993-05-18 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-1H-a tsepiinien valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP0599444B1 (fi)
JP (1) JP3487611B2 (fi)
KR (2) KR100288722B1 (fi)
CN (1) CN1039008C (fi)
AT (1) ATE162800T1 (fi)
AU (2) AU659550B2 (fi)
BR (1) BR1101081A (fi)
CA (1) CA2096460C (fi)
CY (1) CY2093B1 (fi)
CZ (1) CZ289824B6 (fi)
DE (1) DE69316717T2 (fi)
DK (1) DK0599444T3 (fi)
ES (1) ES2111712T3 (fi)
FI (1) FI103337B (fi)
GR (1) GR3026665T3 (fi)
HK (1) HK1003597A1 (fi)
HU (1) HU217078B (fi)
IL (1) IL105729A (fi)
MX (1) MX9302876A (fi)
MY (1) MY111370A (fi)
NO (1) NO304372B1 (fi)
NZ (1) NZ247642A (fi)
PL (1) PL173036B1 (fi)
RU (1) RU2124503C1 (fi)
SG (1) SG54138A1 (fi)
SK (1) SK283556B6 (fi)
TW (1) TW290544B (fi)
ZA (1) ZA933461B (fi)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430145A (en) * 1990-10-18 1995-07-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
DK0534363T3 (da) * 1991-09-27 1997-09-22 Merrell Pharma Inc 2-substituerede indan-2-mercaptoacetylamid-forbindelse med inhiberende virkning på enkephalinase og ACE.
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
CA2078759C (en) * 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
CA2130116C (en) * 1992-02-14 1998-04-07 Gary A. Flynn Aminoacetylmercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5420271A (en) * 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
GB9310075D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
NZ267161A (en) * 1993-06-11 1996-12-20 Eisai Co Ltd Dipeptidic benzazepine derivative with ace inhibiting activity
ES2076096B1 (es) * 1993-07-14 1996-03-16 Squibb & Sons Inc Compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinas y dela endopeptidasa neutra, y metodos para prepararlos.
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
CN1142831A (zh) * 1994-02-14 1997-02-12 默里尔药物公司 用作脑啡肽酶和ace抑制剂的新的2-取代的1，2-二氢化茚-2-巯基乙酰胺二硫化物衍生物
WO1995021840A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
PT750631E (pt) * 1994-02-14 2000-07-31 Merrell Pharma Inc Novos derivados de dissulfureto de mercapto-aacetilamido-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo¬c)azepin-3-ona uteis como inibidores de encefalinase e ace
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
ATE177098T1 (de) * 1994-02-14 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
JPH10503468A (ja) * 1994-03-24 1998-03-31 メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド 低コレステロール血性、抗アテローム性動脈硬化性および低トリグリセライド血性のメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体
DE69514912T2 (de) * 1994-03-24 2000-10-05 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Hypocholesterolemische, antiatherosklerotische und hypotriglyceridemische verwendung von aminoacetylmercapto derivaten
CN1053908C (zh) * 1994-07-18 2000-06-28 卫材株式会社 取代噻唑并[3,2－α]氮杂䓬衍生物
US5641880A (en) * 1994-12-21 1997-06-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
HU227675B1 (en) * 1994-12-21 2011-11-28 Aventisub Ii Inc Novel processes for preparing intermediates of inhibitors of enkephalinase and angiotensin converting enzyme and intermediates thereof
CN1049830C (zh) * 1995-01-13 2000-03-01 李勤 一种治疗癌痛的热力敷
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
JP3662257B2 (ja) * 1995-11-13 2005-06-22 エーザイ株式会社 コレステロール低下剤組成物
US6777550B1 (en) 1996-04-12 2004-08-17 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
WO1997038705A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Bristol-Myers Squibb Company N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors
US6117896A (en) 1997-02-10 2000-09-12 Molecumetics Ltd. Methods for regulating transcription factors
US6340752B1 (en) * 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
JP4588877B2 (ja) 1998-06-17 2010-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ａｄｐ−受容体抗血小板物質と抗高血圧薬の組合せ投与による脳梗塞の予防
US6262080B1 (en) 1998-12-31 2001-07-17 Avantis Pharmaceuticals Inc. 3-(thio-substitutedamido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
CA2358955A1 (en) * 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6770640B1 (en) 1998-12-31 2004-08-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. 1-Carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of MMP-12
AU2001228808A1 (en) 2000-01-25 2001-08-07 Kaneka Corporation Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position
US6509330B2 (en) 2000-02-17 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors
DE10020818A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Degussa 2,6-Diamino-6-methyl-heptansäure und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
ATE309977T1 (de) 2000-09-29 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Dynamische trennung von isomeren und getrennte isomere
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
WO2003043624A1 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
AU2003219809A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and composition and methods relating thereto
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1773348A4 (en) * 2004-07-12 2009-05-20 Idun Pharmaceuticals Inc TETRA PEPTIDE ANALOGS
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
JP4718534B2 (ja) * 2007-11-09 2011-07-06 カルピス株式会社 Ｆｉｓｃｈｅｒ比低下抑制剤
JP2011525537A (ja) 2008-06-24 2011-09-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6591530B2 (ja) 2014-08-07 2019-10-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
CN106674228B (zh) * 2016-12-09 2018-12-04 河南农业大学 多元杂环化合物及其制备方法和用途
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4339600A (en) 1976-05-10 1982-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating angiotensin related hypertension
US4629787A (en) 1980-08-18 1986-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
US4587050A (en) 1980-08-18 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
US4415496A (en) 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
US4587238A (en) 1981-07-06 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives
EP0094283B1 (fr) 1982-05-04 1985-11-21 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Forme médicamenteuse de théophylline à action prolongée
US4873235A (en) 1982-06-01 1989-10-10 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams as antihypertensives
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4465679A (en) 1983-01-31 1984-08-14 Usv Pharmaceutical Corporation 1,2-Diaza-3-one compounds, their use in treating hypertension and pharmaceutical compositions thereof
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4470988A (en) 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
US4711884A (en) 1983-02-28 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4460579A (en) 1983-02-28 1984-07-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thiazine and thiazepine containing compounds
US4617301A (en) 1983-06-22 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Sulfoxide and sulfone derivatives of bicyclic lactams as antihypertensives
US4539150A (en) 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
IL72523A (en) 1983-08-12 1988-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3402310A1 (de) 1984-01-24 1985-07-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Harte, geschlossenzellige, flammfeste polyurethanschaumstoffe
SU1435151A3 (ru) 1984-04-10 1988-10-30 Санкио Компани Лимитед (Фирма) Способ получени производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
JPH0637473B2 (ja) 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4801609B1 (en) 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace

Also Published As

Publication number Publication date
DE69316717D1 (de) 1998-03-05
KR930023349A (ko) 1993-12-18
BR1101081A (pt) 2000-03-28
EP0783002A3 (en) 1997-07-30
HU9301448D0 (en) 1993-09-28
NZ247642A (en) 1995-09-26
KR100277453B1 (ko) 2000-12-15
FI103337B1 (fi) 1999-06-15
SK49993A3 (en) 1994-08-10
SK283556B6 (sk) 2003-09-11
CN1084849A (zh) 1994-04-06
DK0599444T3 (da) 1998-09-21
ZA933461B (en) 1993-12-14
MX9302876A (es) 1993-12-01
RU2124503C1 (ru) 1999-01-10
PL298988A1 (en) 1994-01-24
AU674629B2 (en) 1997-01-02
JP3487611B2 (ja) 2004-01-19
NO931795L (no) 1993-11-19
EP0599444A1 (en) 1994-06-01
FI932249A0 (fi) 1993-05-18
HK1003597A1 (en) 1998-10-30
ES2111712T3 (es) 1998-03-16
NO304372B1 (no) 1998-12-07
CA2096460A1 (en) 1993-11-19
PL173036B1 (pl) 1998-01-30
ATE162800T1 (de) 1998-02-15
HUT68391A (en) 1995-06-28
JPH0656790A (ja) 1994-03-01
AU3862793A (en) 1993-11-25
KR100288722B1 (ko) 2001-05-02
DE69316717T2 (de) 1998-08-27
CY2093B1 (en) 2002-04-05
EP0783002A2 (en) 1997-07-09
FI932249A (fi) 1993-11-19
CA2096460C (en) 2004-03-16
CN1039008C (zh) 1998-07-08
TW290544B (fi) 1996-11-11
SG54138A1 (en) 1998-11-16
IL105729A0 (en) 1993-09-22
MY111370A (en) 1999-12-31
AU2852595A (en) 1995-10-19
IL105729A (en) 1998-01-04
HU217078B (hu) 1999-11-29
GR3026665T3 (en) 1998-07-31
CZ93693A3 (en) 1993-12-15
CZ289824B6 (cs) 2002-04-17
AU659550B2 (en) 1995-05-18
NO931795D0 (no) 1993-05-18
EP0599444B1 (en) 1998-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103337B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-okso-1H-a tsepiinien valmistamiseksi
US5552397A (en) Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
CA2124375C (en) Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
EP0135349B1 (en) Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
EP0657453A1 (en) Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors containing a fused multiple ring lactam
IL112606A (en) History of Mercaptoacetylamide - 1, 3, 4, 5 - Tetra - Hydro - Benzo [C] Azpine - 3 and disulfide, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ193142A (en) Mercaptoacylpeptides and pharmaceutical compositions
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5856477A (en) Azepinones useful as intermediates in the preparation of inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutralendopeptidase
EP0592791A2 (de) Tricyclische Verbindungen und deren Peptid Derivate
FI110001B (fi) 6-substituoidut 5-okso-oktahydrotiatsolo[3,2-a]atsepiini-3-karboksyylihappojohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors
KR900001192B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
HUT76479A (en) Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
HU218482B (hu) Tio- és karbonil-amino-csoportot tartalmazó oldallánccal helyettesített heterociklusos karbonsavszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
NL8104049A (nl) Werkwijze ter bereiding van een therapeutisch preparaat, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
JPH08165293A (ja) 置換チアゾロ［３，２−ａ］アゼピン誘導体