JP3662257B2 - コレステロール低下剤組成物 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、新しいタイプのコレステロール低下剤組成物に関する。さらに詳しくはチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含むコレステロール低下剤組成物に関する。
関連技術の記述
食生活の欧米化から、日本人の循環器系疾患の増加が問題視されるようになって久しくなる。動脈硬化症や高血圧症に罹患すると治療が長期化し、その治療の間、日常生活に制限を加えてコントロールする必要がある。さらに進行すれば、脳内出血や動脈瘤の破裂など、深刻な状態になりかねない。従って、動脈硬化症や高血圧症の前段階である高脂血症の予防・治療がきわめて重要であり、その他の循環器系疾患の罹患率の低下にもつながる可能性があると考えられている。
よって、これまで種々のコレステロール低下剤が探索研究され、また上市されてきたが、現在上市されている薬剤に感受性のない患者や、合併症があるために薬剤の投与に著しい制限が加えられている患者などがおり、今なお新しいタイプのコレステロール低下剤が渇望されている。
発明の開示
発明の概要
本発明の目的は、薬理学的に有効な量のチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および担体とからなる、新しいタイプのコレステロール低下剤組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、そのチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩をコレステロール低下作用が有効な疾患に投与することからなる予防または治療方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、そのチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩のコレステロールを低下させるという用途を提供することにある。
本発明のまたさらに他の目的は、そのチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含むコレステロール低下剤を提供することにある。
本発明者らは、コレステロール低下作用が有効な疾患の予防、治療薬の開発にあたり、一連のチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の薬理作用について検討している過程で、上記化合物に優れたコレステロール低下作用を示すことを見出した。本発明はこの知見に基づいて完成された。
すなわち、本発明第一の態様は、薬理学的に有効な量の式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩と薬理学的に許容される担体とを含有するコレステロール低下剤組成物である。

式中、R¹は水素原子またはチオール基の保護基を意味する。R²は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基を意味する。R³およびR⁴は同一または互いに異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。また、R³およびR⁴はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。
R⁵およびR⁶は同一または互いに異なり、水素原子、低級アルキル基を意味する。
R⁷は水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
ｎ、ｍは独立して０、１または２を意味する。
本発明第一態様のコレステロール低下剤組成物の好ましい例は次の通りである。
１）式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R³およびR⁴の少なくとも一方が水素原子ではなく、かつ、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、ｎおよびｍが前記定義の通りのもの、
２）式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R³およびR⁴のいずれもが水素原子ではなく、かつ、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、ｎおよびｍが前記定義の通りのもの、
３）式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R³が低級アルキル基で、R⁴が水素原子であり、かつ、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、ｎおよびｍが前記定義の通りのもの、
４）式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R³が水素原子で、R⁴が低級アルキル基であり、かつ、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、ｎおよびｍが前記定義の通りのもの、
５）式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R³が水素原子で、R⁴がメチル基であり、かつ、R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、ｎおよびｍが前記定義の通りのもの、
６）式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R²が分岐した低級アルキル基であり、かつ、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、ｎおよびｍが前記定義の通りのもの、
７）R²が式

で示され、かつ、ｍ＝０であり、かつ、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびｎが前記定義の通りのもの、
８）チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体が式（I'）で示され、

かつ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷が前記定義の通りのもの、
９）式（I'）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩において、R³,R⁵、R⁶およびR⁷が水素原子でR⁴がメチル基であり、かつ、R¹およびR²が前記定義の通りのものである。
本発明第二の態様は、コレステロール低下作用が有効な疾患に、上記式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することから成る予防、治療方法に関する。
コレステロール低下作用が有効な疾患とは、例えば高脂血症等が挙げられる。
本発明第三の態様は、上記式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩のコレステロールを低下させるという用途に関する。
本発明第四の態様は、上記式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含むコレステロール低下剤に関する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）において、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶の定義にみられる低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を意味するが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルなどを意味する。このうち、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基を挙げることができる。
R²、R³およびR⁴の定義にみられる低級アルコキシ基とは炭素数１〜６のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などを意味する。
R²、R³およびR⁴の定義にみられる低級アルキルチオ基とは炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、などを意味する。
R²、R³およびR⁴の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基において、アリールとはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニルなどを意味する。
R²、R³およびR⁴の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基においてヘテロアリールとは窒素原子、硫黄原子または酸素原子などのヘテロ原子が１〜４個包含されている３〜８員環、好ましくは５〜６員環を意味する。
R²、R³およびR⁴の定義にみられる「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」において、「置換基」とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基、ニトロ基、モノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基などを意味する。該アリール基、該へテロアリール基はこれら置換基を１〜３個有するものを意味する。
R¹の定義にみられるチオール基の保護基とは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ステアロイル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基；アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、オレオイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基；ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、アポトイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基；フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基；グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、マロイル基、タルタロイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、アニソイル基、バニロイル基、ピペロニロイル基などのヒドロキシカルボン酸またはアルコキシカルボン酸から誘導される基を例として挙げることができるアシル基、フェニル、ナフチルなどのアリール基、フロイル、ピリジル、チェニルなどのヘテロアリール基、ベンジル基などのアリールアルキル基、フロイルメチル基、チェニルメチル基、ピリジルメチル基などのヘテロアリールアルキル基などを挙げることができる。この中でも特にアセチル基が好ましい。
R⁷の定義にみられるカルボキシル基の保護基とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基や、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルエチルなどのアリールアルキル基、２−ピリジルメチル、３−ピリジルプロピル、２−チェニルエチルなどのヘテロアリールアルキル基などを意味する。要するに、生体内ではずれてカルボキシル基になるものであれば、いかなるものでもよい。
R³およびR⁴の定義のうち「それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい」において、形成された環は飽和あるいは不飽和の５〜８員環が好ましい。
薬理学的に許容される塩とは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機塩のほか、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属との塩、さらにはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩なども包含する。
また、本発明には上記化合物群の水和物も含まれる。
本発明の上記化合物群は従来の方法により組成物あるいは剤として、コレステロール低下作用が有効な疾患の予防、治療の目的で使用することができる。例えば、投与することにより予防、治療する場合には、それは、経口的に投与されても、非経口的に投与されてもよい。
本発明に係る化合物群は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤（点滴用のものも含む）、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の製剤の形態で、投与され得る。
投与量は、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性などにより、著しく異なるが、それは、通常成人として１日あたり、約１〜1000mg、好ましくは５〜500mg、さらに好ましくは10〜200mgである。通常は、その１日量を、１〜数回に分けて投与する。注射剤の形態で、本発明に係る化合物を投与する場合は、通常、約１〜1000μg/kg−体重、好ましくは約10〜300μg/kg−体重となる量を投与する。
本発明の化合物群を製剤化する際には、通常の製剤用担体が用いられ、また、製剤化は、常法により行うことができる。
すなわち、経口投与用固形製剤を調製する場合は、主薬である本発明の化合物に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加え、組成物とし、次いで、その組成物を、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などにする。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが用いられる。
着色剤は、医薬品に添加することが許可されているものであればいずれでもよい。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤は、アスコルビン酸、α−トコフェロール等、医薬品に添加することが許容されているものであれば、いずれを用いてもよい。また、錠剤や顆粒剤に、糖衣、ゼラチン衣、その他のコーティングを、必要に応じて適宜行うことは、もちろん差し支えない。
一方、注射剤、点眼剤等は、主薬に、必要に応じてpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し、得られた混合物を常法によって処理することにより、製造することができる。この際、必要に応じ、製剤を凍結乾燥物とすることも可能である。注射剤は、静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。
上記懸濁化剤の例を挙げれば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートがある。
また、溶解補助剤の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートを挙げることができる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルが用いられ、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールを挙げることができる。
このような製剤を含む、本発明の医薬組成物は、コレステロール低下作用が有効な疾患の予防または治療に有効な量の、本発明に係る上記系化合物群またはその薬理学的に許容される塩と、上記の製剤用担体のうちの少なくとも一種からなる。
また、本発明にかかる、コレステロール低下作用が有効な疾患の予防または治療方法は、その疾患の予防または治療に有効な量の、本発明にかかる上記化合物群またはその薬理学的に許容される塩を、患者に投与することからなる。コレステロール低下作用が有効な疾患とは、例えば高脂血症等が挙げられる。
ここで、「疾患の予防または治療に有効な量」とは、疾患の具体的な種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性などに応じ、変化する。
また、本発明にかかる上記化合物群またはその薬理学的に許容される塩の医薬的用途とは、コレステロールを低下させるという用途である。
また、さらに、本発明にかかるコレステロール低下剤とは、上記化合物群またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含むものである。
本発明にかかる医薬の有効成分となる化合物群の製造方法は、WO94/128901（公開日：平成６年12月22日）およびWO96/02549（公開日：平成８年２月１日）に開示されているが、主なものを合成剤として以下に示す。
合成例１
メチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S, 3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペン チル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒド ロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラー トおよび
メチル［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S, 3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペン チル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒド ロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラー ト

メチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−アミノ−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートおよび
メチル［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−アミノ−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートの合成

メチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−アセチルアミノ−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートおよびメチル［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−アセチルアミノ−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート混合物（異性体比2:1）2.59g（8.6mmol）を10％塩酸メタノール溶液（100ml）に溶解し26時間加熱環流した。減圧下に溶媒を留去した後、2N塩酸を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層にアンモニア水を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物混合物（異性体比2:1）2.01gを無色油状物として得た。収率は90％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;5.35（2/3H,dd,J＝3.2,6.8Hz）,4.99（1/3H,t,J＝6.8Hz）,4.76（2/3H,d,J＝10.0Hz）,4.78−4.70（1/3H,m）,3.78（３×2/3H,s）,3.76（３×1/3H,s）,3.55（2/3H,dd,J＝2.2,10.6Hz）,3.49（1/3H,dd,J＝2.0,10.8Hz）,3.30（1/3H,dd,J＝6.0,11.6Hz）,3.21（2/3H,dd,J＝3.2,12.0Hz）,3.11（1/3H,dd,J＝7.2,11.6Hz）,3.09（2/3H,dd,J＝6.4,12.0Hz）,2.12−1.50（7H,m）,1.12（３×1/3H,d,J＝6.8Hz）,1.00（３×2/3H,d,J＝6.8Hz
上記で得られたメチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−アミノ−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートおよびメチル［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−アミノ−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート混合物（異性体比2:1）2.01g（7.8mmol）に（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸1.78g（9.3mmol）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液を氷冷下に加えた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（DEC・HCl）1.79g（9.3mmol）、Ｎ−メチルモルホリン1.03ml（9.3mmol）、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール１水和物（HOBT）1.26g（9.3mmol）を順次加えた後、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1で溶出）で精製し、第一溶出物として、無色油状のメチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート837mgを得た。収率は42％であった。なお、化合物の絶対配置はNOE実験により決定した。

さらに第二溶出物として、無色油状のメチル［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート532mgを得た。収率は16％であった。なお、化合物の絶対配置はNOE実験により決定した。

合成例２
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝ −９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3, 2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例１で得られたメチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート167mg（0.39mmol）を脱気したエタノール5mlに溶解し、氷冷下で1N水酸化リチウム水溶液2.0ml（2.0mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、2N塩酸7.5mlを加えて酸性とし、水で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られたアモルファスを再結晶（ジクロロメタン−ヘキサン）し、50℃で12時間温風乾燥することにより、標記化合物118mgを白色結晶として得た。収率は81％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.66（1H,d,J＝6.5Hz）,5.39（1H,dd,J＝3.0,7.0Hz）,4.86（1H,d,J＝9.5Hz）,4.60（1H,m）,3.29（1H,dd,J＝3.0,12.0Hz）,3.22（1H,dd,J＝7.0,9.0Hz）,3.13（1H,dd,J＝7.0,12.0Hz）,2.10−1.90（4H,m）,1.87（1H,d,J＝9.0Hz）,1.81−1.64（2H,m）,1.61（1H,m）,1.21（1H,m）,1.03（3H,d,J＝7.0Hz）,1.00（3H,d,J＝7.0Hz）,0.90（3H,t,J＝7.0Hz）
合成例３
メチル（3R,6S,7aR,11aR,11bR）−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］ アミノ｝−５−オキソ−2,3,5,6,7,7a,11a,11b−オクタ ヒドロシクロヘキシル［ｃ］チアゾロ［3,2−ａ］アゼ ピン−３−カルボキシラート

メチル（3R,6S,7aR,11aR,11bR）−６−アミノ−５−オキソ−2,3,5,6,7,7a,11a,11b−オクタヒドロシクロヘキシル［ｃ］チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートの合成

メチル（3R,6S,7aR,11aR,11bR）−６−アセチルアミノ−５−オキソ−2,3,5,6,7,7a,11a,11b−オクタヒドロシクロヘキシル［ｃ］チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートを用い、合成例１と同様にして、標記化合物0.23gを得た。収率は57％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;5.08（1H,s）,4.94（1H,t,J＝6.8Hz）,3.78（3H,s）,3.54−3.52（1H,m）,3.27（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,3.11（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,2.23−1.18（14H,m）
上記で得られた化合物を用い、合成例１と同様にして標記化合物0.32gを得た。収率は88％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.33（1H,brd,J＝6.0Hz）,5.14（1H,s）,4.96（1H,t,J＝6.6Hz）,4.57−4.52（1H,m）,3.97（1H,d,J＝6.8Hz）,3.79（3H,s）,3.30（1H,dd,J＝6,6,11.6Hz）,3.14（1H,dd,J＝6,6,11.6Hz）,2.38（3H,s）,2.40−0.85（15H,m）,0.99（3H,d,J＝6.8Hz）,0.89（3H,t,J＝7.4Hz）
合成例４
（3R,6S,7aR,11aR,11bR）−６−｛［（2S,3S）−１−オ キソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−５− オキソ−2,3,5,6,7,7a,11a,11b−オクタヒドロシクロヘ キシル［ｃ］チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カル ボン酸

合成例３で得られた化合物を用い、合成例２と同様にして、白色結晶の標記化合物0.18gを得た。収率は63％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.33（1H,brd,J＝6.0Hz）,5.14（1H,s）,4.96（1H,t,J＝6.6Hz）,4.57−4.52（1H,m）,3.97（1H,d,J＝6.8Hz）,3.79（3H,s）,3.30（1H,dd,J＝6.6,11.6Hz）,3.14（1H,dd,J＝6.6,11.6Hz）,2.38（3H,s）,2.40−0.85（15H,m）,0.99（3H,d,J＝6.8Hz）,0.89（3H,t,J＝7.4Hz）
合成例５
メチル［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−｛［（2S, 3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペン チル］アミノ｝−８−メチル−５−オキソ−オクタヒド ロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラー トおよび
メチル［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−｛［（2S, 3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペン チル］アミノ｝−８−メチル−５−オキソ−オクタヒド ロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラー ト

メチル［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−アミノ−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートおよび
メチル［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−アミノ−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートの混合物の合成

メチル［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−アセチルアミノ−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートとメチル［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−アセチルアミノ−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートの約1:1の混合物940mg（3.12mmol）を10％塩酸メタノール溶液24ml溶解し24時間加熱環流した。減圧下に溶媒を留去した後、水を加えジクロロメタンで洗浄した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後に、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝98:2:0.2）で精製して、二つの標記化合物の約1.4:1の混合物220mgを得た。収率は27％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;5.29（1H×1.4/2.4,dd,J＝2.4,6.4Hz）,5.00（1H×1.4/2.4,d,J＝10.4Hz）,3.78（3H×1.4/2.4,s）,3.54（1H×1.4/2.4,dd,J＝1.2,10.8Hz）,3.26（1H×1.4/2.4,dd,J＝2.4,11.6Hz）,3.17（1H×1.4/2.4,dd,J＝6.4,11.6Hz）,1.43−2.05（7H×1.4/2.4,m）,1.00（3H×1.4/2.4,d,J＝6.8Hz）
および
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;5.21（1H×1.0/2.4,dd,J＝3.2,6.4Hz）,5.15（1H×1.0/2.4,dd,J＝2.2,10.2Hz）,3.78（3H×1.0/2.4,s）,3.71（1H×1.0/2.4,dd,J＝3.2,10.8Hz）,3.27（1H×1.0/2.4,dd,J＝3.2,12.0Hz）,3.18（1H×1.0/2.4,dd,J＝6.4,12.0Hz）,1.60−2.33（7H×1.0/2.4,m）,1.16（3H×1.0/2.4,d,J＝7.2Hz）
上記で得られたメチル［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−アミノ−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートとメチル［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−アミノ−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートの混合物（異性体比1:1.4）215mg（0.83mmol）に（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸214mg（1.12mmol）のテトラヒドロフラン（17ml）溶液を氷冷下に加えた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（DEC・HCl）207mg（1.08mmol）、Ｎ−メチルモルホリン0.12ml（1.08mmol）、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール１水和物（HOBT）166mg（1.08mmol）を順次加えた後、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応溶液を濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1で溶出）で精製し、標記二化合物の混合物（異性体比1:1.3）254mgを得た。さらに、この混合物を分取カラムYMC−Pack SIL（SH−043−５）で（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1で溶出）分離精製し、第一溶出液から無色油状物のメチル［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートを97mg得た。収率は27％であった。なお、化合物の絶対配置はNOE実験により決定した。

第二溶出液から無色結晶のメチル［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−８−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートを136mg得た。収率は38％であった。なお、化合物の絶対配置はNOE実験により決定した。

合成例６
［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝ −８−メチル−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3, 2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例５で得られたメチル［3R−（３α,6α,8α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−８−メチル−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート130mg（0.30mmol）を脱気したEtOH4.3mlに溶解した。次に氷冷下で1N水酸化リチウム水溶液2.1mlを加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。これに氷冷下で2N塩酸1.5mlを加え酸性とした後に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られたアモルファスを再結晶し（酢酸エチル−ヘキサン）、50℃で24時間温風乾燥させ標記化合物90mgを得た。収率は80％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.61（1H,brd,J＝6.4Hz）,5.29（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,5.07（1H,d,J＝10.4Hz）,4.62（1H,dd,J＝6.8,11.2Hz）,3.37（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz）,3.22（1H,dd,J＝6,4,8.8Hz）,3.21（1H,dd,J＝6.4,12.0Hz）,2.19−1.18（8H,m）,1.87（1H,d,J＝8.8Hz）,1.01（3H,d,J＝6.4Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.91（3H,t,J＝7.4Hz）
合成例７
［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝ −８−メチル−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3, 2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例５で得られたメチル［3R−（３α,6α,8β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−８−メチル−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート93mg（0.216mmol）を脱気したエタノール3.1mlに溶解した。次に氷冷下で1N水酸化リチウム水溶液1.5mlを加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。これに氷冷下で2N塩酸1.1mlを加え酸性とした後に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られたアモルファスを再結晶し（ジクロロメタン−ヘキサン）、50℃で24時間温風乾燥させ標記化合物66mgを得た。収率は82％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.49（1H,brd,J＝6.0Hz）,5.27−5.21（2H,m）,4.84−4.77（1H,m）,3.37（1H,dd,J＝2.4,12.0Hz）,3.22（1H,dd,J＝7.0,12.0Hz）,3.19（1H,dd,J＝7.2,8.8Hz）,1.88（1H,d,J＝8.8Hz）,2.33−1.58（7H,m）,1.28（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30−1.18（1H,m）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.90（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例８
［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝ −９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3, 2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例１で得られたメチル［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート1.43g（3.33mmol）を脱気したエタノール30mlに溶解し、氷冷下で1N水酸化リチウム水溶液20ml（20mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、2N塩酸50mlを加え酸性とし、水で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られたアモルファス再結晶（ジクロロメタン−ヘキサン）し、50℃で12時間温風乾燥することにより、標記化合物1.10gを白色結晶として得た。収率は89％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.57（1H,brd,J＝6.4Hz）,5.25（1H,s）,5.08（1H,dd,J＝3.2,6.8Hz）,4.60（1H,m）,3.48（1H,dd,J＝3.2,11.6Hz）,3.25（1H,dd,J＝6.4,8.4Hz）,3.13（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,2.16−1.54（7H,m）,1.85（1H,d,J＝8.4Hz）,1.24（1H,m）,1.03（3H,d,J＝6.4Hz）,1.01（3H,d,J＝6.4Hz）,0.91（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例９
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］ アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチア ゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸522mg（1.39mmol）をアセトニトリル（15ml）−テトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で無水塩化コバルト54mg（0.42mmol）、無水酢酸170ml（1.81mmol）を加え、５時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られたアモルファス再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）し、50℃で18時間温風乾燥することにより、標記化合物439mgを白色結晶として得た。収率は76％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.38（1H,brd,J＝6.0Hz）,5.39（1H,dd,J＝2.8,6.4Hz）,4.83（1H,d,J＝9.6Hz）,4.56（1H,m）,3.96（1H,d,J＝6.8Hz）,3.29（1H,dd,J＝2.8,11.6Hz）,3.12（1H,dd,J＝6.4,11.6Hz）,2.38（3H,s）,2.14−1.88（4H,m）,1.77−1.64（2H,m）,1.58（1H,m）,1.16（1H,m）,1.01（3H,d,J＝7.2Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.88（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例10
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−プロピオニルチオ−３−メチルペンチ ル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロ チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例９の方法と同様にして、合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸60mg（0.16mmol）、塩化プロピオニル17ml（0.19mmol）、無水塩化コバルト6mg（0.05mmol）より、標記化合物30mgが白色結晶として得られた。収率は44％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.40（1H,brd,J＝6.4Hz）,5.39（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,4.83（1H,d,J＝9.6Hz）,4.56（1H,m）,3.98（1H,d,J＝6.8Hz）,3.29（1H,dd,J＝2.8,11.6Hz）,3.11（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,2.63（2H,q,J＝7.6Hz）,2.16−1.88（4H,m）,1.76−1.64（2H,m）,1.57（1H,m）,1.19（3H,t,J＝7.6Hz）,1.17（1H,m）,1.01（3H,d,J＝6.8Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.88（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例11
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−ベンゾイルチオ−３−メチルペンチ ル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロ チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例９の方法と同様にして、合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸434mg（1.16mmol）、無水安息香酸300mg（1.33mmol）、無水塩化コバルト45mg（0.35mmol）より、標記化合物490mgが白色結晶として得られた。収率は88％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;8.00−7.96（2H,m）,7.62−7.42（4H,m）,5.38（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,4.84（1H,d,J＝9.6Hz）,4.59（1H,m）,4.20（1H,d,J＝7.2Hz）,3.27（1H,dd,J＝2.4,11.6Hz）,3.10（1H,dd,J＝6.4,11.6Hz）,2.22−1.60（7H,m）,1.25（1H,m）,1.06（3H,d,J＝6.8Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.92（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例12
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−（1,1−ジメチルプロピオニル）チオ −３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オ キソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３ −カルボン酸

合成例９の方法と同様にして、合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸54mg（0.14mmol）、塩化ピバロイル27ml（0.22mmol）、無水塩化コバルト6mg（0.05mmol）より、標記化合物58mgが白色結晶として得られた。収率は88％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.41（1H,brd,J＝6.0Hz）,5.39（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,4.83（1H,d,J＝9.6Hz）,4.56（1H,m）,3.92（1H,d,J＝6.8Hz）,3.29（1H,dd,J＝2.4,11.6Hz）,3.10（1H,dd,J＝6.4,11.6Hz）,2.18−1.52（7H,m）,1.25（9H,s）,1.20（1H,m）,1.01（3H,d,J＝6.8Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.87（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例13
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−（４−モルホリニル）アセチルチオ− ３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキ ソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３− カルボン酸

窒素雰囲気下、４−モルホリニル酢酸塩酸塩44mg（0.24mmol）を脱気した無水N,N−ジメチルホルムアミド（1.2ml）に溶解した後、氷冷下でN,N'−カルボジイミダゾール27.3mg（1.68mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸60mg（0.16mmol）の脱気無水テトラヒドロフラン（1.6ml）溶液を氷冷下に加え、室温でさらに２日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られたアモルファスを再結晶（酢酸エチルーエーテルーヘキサン）し、50℃で一晩温風乾燥することにより、標記化合物68mgを白色結晶として得た。収率は85％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.40（1H,brd,J＝6.0Hz）,5.35（1H,dd,J＝2.4,6.8Hz）,4.82（1H,d,J＝9.2Hz）,4.55（1H,m）,3.92（1H,d,J＝6.8Hz）,3.77（4H,t,J＝4.4Hz）,3.31（2H,s）,3.28（1H,dd,J＝2.4,11.6Hz）,3.12（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,2.62（4H,m）,2.14−1.52（7H,m）,1.17（1H,m）,1.01（3H,d,J＝6.4Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.87（3H,t,J＝7.6Hz）
合成例14
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−（４−チオモルホリニル）アセチルチ オ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５− オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン− ３−カルボン酸

合成例13の方法と同様にして、合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸70mg（0.19mmol）、４−チオモルホリニル酢酸塩酸塩55mg（0.28mmol）、N,N'−カルボジイミダゾール33mg（0.21mmol）より、標記化合物81mgが白色結晶として得られた。収率は84％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.40（1H,brd,J＝6.4Hz）,5.33（1H,m）,4.83（1H,d,J＝9.6Hz）,4.56（1H,m）,3.89（1H,d,J＝7.2Hz）,3.32−3.26（1H,m）,3.30（2H,s）,3.12（1H,dd,J＝6.4,11.2Hz）,2.88−2.82（2H,m）,2.76−2.70（2H,m）,2.14−1.90（4H,m）,1.78−1.54（3H,m）,1.18（1H,m）,1.01（3H,d,J＝6.8Hz）,1.00（3H,d,J＝6.4Hz）,0.90（3H,t,J＝7.6Hz）
合成例15
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−（４−ジオキソチオモルホリニル）ア セチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチ ル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］ア ゼピン−３−カルボン酸

合成例13の方法と同様にして、合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸70mg（0.19mmol）、４−ジオキソチオモルホリニル酢酸54mg（0.28mmol）、N,N'−カルボジイミダゾール33mg（0.21mmol）より、標記化合物73mgが白色結晶として得られた。収率は71％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.50（1H,brd,J＝6.4Hz）,5.27（1H,dd,J＝3.2,6.8Hz）,4.81（1H,d,J＝9.6Hz）,4.55（1H,m）,3.96（1H,d,J＝6.4Hz）,3.46（2H,s）,3.27（1H,dd,J＝3.2,12.0Hz）,3.24−3.10（5H,m）,2.18−1.92（4H,m）,1.76−1.63（2H,m）,1.55（1H,m）,1.17（1H,m）,1.01（3H,d,J＝6.8Hz）,1.00（3H,d,J＝6.8Hz）,0.90（3H,t,J＝7.6Hz）
合成例16
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−ニコチノイルチオ−３−メチルペンチ ル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロ チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例９の方法と同様にして、合成例２で得られた［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸50mg（0.13mmol）、ニコチン酸18mg（10.15mmol）、N,N'−カルボジイミダゾール23mg（0.14mmol）より、標記化合物28mgが白色結晶として得られた。収率は44％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;9.17（1H,br）,8.80（1H,br）,8.22（1H,brd,J＝8.4Hz）,7.58（1H,br）,7.43（1H,m）,5.27（1H,br）,4.82（1H,br）,4.60（1H,br）,4.23（1H,brd,J＝7.2Hz）,3.34（1H,br）,3.12（1H,br）,2.24−1.92（4H,m）,1.80−1.58（3H,m）,1.24（1H,m）,1.06（3H,d,J＝6.8Hz）,1.00−0.84（6H,m）
合成例17
［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］ アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチア ゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例９の方法と同様にして、合成例８で得られた［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸212mg（0.57mmol）、無水酢酸64ml（0.68mmol）、無水塩化コバルト22mg（0.17mmol）より、標記化合物163mgが白色結晶として得られた。収率は69％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.30−7.20（1H,m）,5.28（1H,s）,5.08（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,4.59（1H,m）,3.95（1H,d,J＝7.2Hz）,3.48（1H,dd,J＝2.4,11.6Hz）,3.12（1H,dd,J＝6.4,11.6Hz）,2.40（3H,s）,2.16−1.52（7H,m）,1.18（1H,m）,1.01（3H,d,J＝6.4Hz）,1.00（3H,d,J＝7.2Hz）,0.91（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例18
［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−ベンゾイルチオ−３−メチルペンチ ル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロ チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例９の方法と同様にして、合成例８で得られた［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸265mg（0.71mmol）、無水安息香酸176mg（0.78mmol）、無水塩化コバルト28mg（0.21mmol）より、標記化合物163mgが白色結晶として得られた。収率は48％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.99（2H,m）,7.60−7.40（4H,m）,5.22（1H,s）,5.03（1H,br）,4.60（1H,m）,4.08（1H,br）,3.42（1H,br）,3.03（1H,br）,2.20−1.60（7H,m）,1.24（1H,m）,1.10−0.90（9H,m）
合成例19
メチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S, 3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペン チル］アミノ｝−９−エチル−５−オキソ−オクタヒド ロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラー ト

メチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−アミノ−９−エチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラートの合成

メチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−アセチルアミノ−９−エチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート1.3g（4.13mmol）を10％塩酸メタノール溶液（50ml）に溶解し二日間加熱環流した。減圧下に溶媒を留去した後、水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。得られた水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後に、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、標記化合物0.83gを無色油状物として得た。収率は74％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;5.32（1H,dd,J＝3.5,6.8Hz）,4.89（1H,d,J＝9.2Hz）,3.78（3H,s）,3.55（1H,dd,J＝2.0,10.5Hz）,3.21（1H,dd,J＝3.5,11.6Hz）,3.09（1H,dd,J＝6.8,11.6Hz）,2.20−1.40（9H,m）,0.92（3H,t,J＝7.6Hz）
上記で得られたメチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−アミノ−９−エチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート0.83g（3.05mmol）に（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸0.70g（3.66mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を氷冷下に加えた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（DEC・HCl）0.70g（3.66mmol）、Ｎ−メチルモルホリン0.4ml（3.66mmol）、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール１水和物（HOBT）0.50g（9.3mmol）を順次加えた後、窒素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1で溶出）で精製し、無色油状の標記化合物476mgを得た。収率は35％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.36（1H,d,J＝6.0Hz）,5.34（1H,dd,J＝3.2,6.4Hz）,4.86（1H,d,J＝9.6Hz）,4.54（1H,m）,3.97（1H,d,J＝6.8Hz）,3.78（3H,s）,3.21（1H,dd,J＝3.2,12.0Hz）,3.11（1H,dd,J＝6.4,12.0Hz）,2.38（3H,s）,2.16−2.04（2H,m）,1.82−1.52（6H,m）,1.31（1H,m）,1.16（1H,m）,0.99（3H,d,J＝6.4Hz）,0.91（3H,t,J＝7.2Hz）,0.88（3H,t,J＝7.2Hz）
合成例20
［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）− １−オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝ −９−エチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3, 2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸

合成例19で得られたメチル［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−エチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート476mg（1.07mmol）を脱気したエタノール10.7mlに溶解し、氷冷下で脱気した1N水酸化リチウム水溶液5.36mlを加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、2N塩酸を加えて酸性とし、水で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し得られたアモルファスをヘキサンでトリチュレーションし、濾取した。これを50℃で12時間温風乾燥することにより、標記化合物300mgを得た。収率は72％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;7.66（1H,d,J＝6.4Hz）,5.36（1H,dd,J＝3.2,6.4Hz）,4.91（1H,d,J＝9.2Hz）,4.61（1H,m）,3.28（1H,dd,J＝3.2,12.0Hz）,3.22（1H,dd,J＝6.8,8.8Hz）,3.13（1H,dd,J＝6.4,12.0Hz）,2.16−2.08（2H,m）,1.98（1H,m）,1.87（1H,d,J＝8.8Hz）,1.84−1.56（5H,m）,1.38−1.18（2H,m）,0.99（3H,d,J＝6.4Hz）,0.93（3H,t,J＝7.2Hz）,0.90（3H,t,J＝7.6Hz）
合成例21
メチル｛3R−［３α,6α,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S） −１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチ ル］アミノ｝オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2 −ａ］アゼピン−３−カルボキシラート

メチル｛3R−［３α,6α,9aβ］｝−６−アミノオクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート225mg（0.92mmol）の塩化メチレン溶液（17ml）を氷冷下、０℃で冷却した。次に、この溶液に（2S,3S）−２−アセチルチオ−３−メチルペンタン酸193mg（1.01mmol）の塩化メチレン溶液（6ml）とEEDQ296mg（1.20mmol）を連続的に加えた。続いて氷浴をはずし、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、エバポレーターである程度まで濃縮した。次にこの残留物を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3:1）で精製して、標記化合物のアモルファス206mgを得た。収率は54％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;0.88（3H,t,J＝7.6Hz）,0.99（3H,t,J＝6.8Hz）,1.10−1.22（1H,m）,1.51−1.70（2H,m）,1.82−2.14（6H,m）,2.38（3H,s）,3.20（1H,dd,J＝6.4,11.8Hz）,3.28（1H,dd,J＝2.4,11.8Hz）,3.79（3H,s）,3.98（1H,d,J＝6.8Hz）,4.54（1H,dd,J＝6.4,10.4Hz）,5.02（1H,d,m,J＝8.8Hz）,5.23（1H,dd,J＝2.4,6.4Hz）,7.41（1H,d,J＝6.0Hz）
合成例22
｛3R−［３α,6α,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S）−１− オキソ−２−チオ−３−メチルペンチル］アミノ｝オク タヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン− ３−カルボン酸

合成例21で得られたメチル｛3R−［３α,6α,9aβ］｝−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシラート200mg（0.48mmol）をフラスコに入れ、脱気したエタノール8mlを加えて窒素雰囲気下０℃に冷却した。これに脱気した1N水酸化リチウム水溶液3.8mlを加え、室温で50分間撹拌した。2N塩酸2.9mlを０℃で加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣固体をヘキサン−塩化メチレンより再結晶し、白色結晶の標記化合物150mgを得た。収率は87％であった。
¹H−NMR（400MHz,CDCl₃）δ;0.90（3H,t,J＝7Hz）,1.00（3H,d,J＝7Hz）,1.24（1H,m）,1.55−1.74（2H,m）,1.87（1H,d,J＝8Hz）,1.90−2.10（6H,m）,3.20（1H,dd,J＝6,12Hz）,3.24（1H,d,J＝7Hz）,3.36（1H,dd,J＝2,12Hz）,4.62（1H,dd,J＝6,10Hz）,5.07（1H,t like,J＝6Hz）,5.29（1H,dd,J＝2,6Hz）,7.69（1H,d,J＝6Hz）
【図面の簡単な説明】
図１は、薬物投与前後のビーグル犬（雄）の血漿中総コレステロール値を示す。
図２は、薬物投与前後のビーグル犬（雌）の血漿中総コレステロール値を示す。
図３は、薬物投与前後のビーグル犬（雄）の血漿中リン脂質の値を示す。
図４は、薬物投与前後のビーグル犬（雌）の血漿中リン脂質の値を示す。
図５は、薬物投与前後のビーグル犬（雄）の血漿中総コレステロールの変化率（投与開始前の値を100％としたとき）を示す。
図６は、薬物投与前後のビーグル犬（雌）の血漿中総コレステロールの変化率（投与開始前の値を100％としたとき）を示す。
図７は、薬物投与前後のビーグル犬（雄）の血漿中リン脂質の変化率（投与開始前の値を100％としたとき）を示す。
図８は、薬物投与前後のビーグル犬（雌）の血漿中リン脂質の変化率（投与開始前の値を100％としたとき）を示す。
実施例
次に本発明にかかる医薬の有用性を詳述するために、薬理実験例を掲げる。
薬理実験例
ビーグル犬を用いた血漿中総コレステロール、リン脂質の測定
１）実験方法
10カ月齢のビーグル犬にゼラチンカプセルに充填した化合物ＡおよびＢの10および30mg/kgを１日１回、７日間強制経口投与した。投与開始日の６日前、初回投与および最終投与の翌日に、橈側皮静脈から採血して血漿中総コレステロールおよびリン脂質を測定した。測定には以下のキットおよび機器を使用した。
＜測定キット＞
総コレステロール:AU500/550専用試薬「片山」Ｔ−CHOテスト（片山化学工業株式会社製）
リン脂質：リン脂質−OAテストワコー（和光純薬工業株式会社製）
＜測定機器＞
オリンパス自動分析装置AU550（株式会社オリンパス）
＜検体＞
化合物A:［3R−（３α,6α,9α,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
化合物B:［3R−（３α,6α,9β,9aβ）］−６−｛［（2S,3S）−１−オキソ−２−アセチルチオ−３−メチルペンチル］アミノ｝−９−メチル−５−オキソ−オクタヒドロチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
２）実験結果
上記方法で得られた結果を図１から図８に示した（投与開始日を０日として表記した）。
化合物Ａ、Ｂの10および30mg/kgをビーグル犬に投与すると、血漿中総コレステロールおよびリン脂質は明らかに減少した。

Claims (11)

1. 薬理学的に有効な量の式（Ｉ）で示されるチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩と薬理学的に許容される担体とを含有するコレステロール低下剤組成物。
   

   

   式中、R¹は水素原子またはチオール基の保護基を意味する。R²は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基を意味する。R³およびR⁴は同一または相異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。また、R³およびR⁴はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。
   R⁵およびR⁶は同一または互いに異なって、水素原子、低級アルキル基を意味する。R⁷は水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
   ｎ、ｍは独立して０、１または２を意味する。
2. R³およびR⁴の少なくとも一方が水素原子ではない、請求項１に記載の組成物。
3. R³およびR⁴のいずれもが水素原子ではない、請求項１に記載の組成物。
4. R³が低級アルキル基で、R⁴が水素原子である、請求項１に記載の組成物。
5. R³が水素原子で、R⁴が低級アルキル基である、請求項１に記載の組成物。
6. R³が水素原子で、R⁴がメチル基である、請求項１に記載の組成物。
7. R²が分枝した低級アルキル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. R²が式
   

   

   で示され、ｍ＝０である請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
9. チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体が式（Ｉ′）で示される、請求項１〜６いずれか１項に記載の組成物。
   

   

   式中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は前記と同じ意味を有する。
10. R³、R⁵、R⁶およびR⁷が水素原子で、R⁴がメチル基である請求項９に記載の組成物。
11. 請求項１に記載のチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含むコレステロール低下剤。

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