JP2002539089A

JP2002539089A - 成長ホルモン分泌促進薬

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Publication number: JP2002539089A
Application number: JP2000599774A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・アラン・ドッジ; チャールズ・ウィリス・ラガー・ザ・サード
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2002-11-19
Also published as: PE20001468A1; AU765642B2; AU3496800A; EP1153034B1; AR023369A1; IL144350A0; CO5160260A1; ATE375996T1; CN1179972C; EP1153034A1; CA2362303A1; BR0008321A; WO2000049037A1; CN1347420A; DE60036785D1

Abstract

(57)【要約】式：【化１】 [式中、Ｒ１はＣ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、Ｃ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−またはインドール−３−イルメチルであり；Ｙはピロリジン−１−イル、４−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルピペリジン−１−イルまたはＮＲ２Ｒ２であり；Ｒ２はそれぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ３は２−ナフチルまたはＷによりパラ置換されたフェニルであり；ＷはＨ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシまたはフェニルであり；ならびにＲ４はＨまたはＣＨ_３である]で表される成長ホルモン分泌促進薬またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、およびそれらの使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】成長ホルモンは動物の下垂体の分泌タンパクであり、生物体で広い範囲にわた
る発育効果を有する。成長ホルモンレベルの人工的な操作が、顕著な治療用途を
有することが証明されている。ヒト成長ホルモンの補充がヒトにおける成長ホル
モン分泌不全症およびそれらに関連する疾患状態に対する有効な処置であること
が示されている。この出願とは別に、成長ホルモンレベルの調整能の重要性をさ
らに増す、新しくそして重要な成長ホルモンの性質が研究により明かにされた。
例えば、最近の臨床試験により成長ホルモンの補充が、ヒトの加齢による疾病と
闘う上で有用かもしれないことが示唆された。動物での成長ホルモンレベルの上
昇は除脂肪筋肉量の増加につながることが示された。後者の観察結果の応用の１
つは脂肪の少ない肉製品の高生産、または、より大きい及び/若しくは強い動物
の産出につながり得る。

【０００２】成長ホルモンは天然では下垂体から産生され、成長ホルモンの血流への分泌は
第２のタンパク質である成長ホルモン放出因子(ＧＲＦ)により調節される。この
ホルモンは当該分野においてソマトクリニン(somatocrinin)、成長ホルモン放出
ホルモン(ＧＨＲＨ)、及び、成長放出ホルモン(ＧＲＨ)としても一般的に公知で
ある。

【０００３】成長ホルモンの循環レベルを増加させるという課題に取り組む方法が２つある
：(１)生物体におけるヒト成長ホルモンのレベルを直接増加させる、または(２)
生物体の成長ホルモンを産生する本来の傾向を強める。後者の戦略はＧＲＦの補
充によって達成することができる。ＧＲＦはインビボで成長ホルモンの循環レベ
ルを増加させることが証明されている(Rivierら、Nature(London),300:276(1982
年))。成長ホルモン産生に対するＧＲＦ（その構造的アナログを含む）の効果が
広範に研究されてきた。直接補充物としてＧＲＦを使用する上での主な障害は、
そのインビボにおける短い寿命である（L.A.Frohmanら、Journal of Clinical I
nvestigation,78:906(1986年))。それゆえ、より強力でありおよび/もしくはよ
り長く持続するＧＲＦ分子が、効果的なヒト治療剤または畜産管理薬剤の開発に
望ましい。

【０００４】ＧＲＦの構造は多数の方法で修飾されており、それによってより長く持続する
、及び/または、より強力なＧＲＦアナログが得られている。完全なＧＲＦ活性
を維持するためには、Ｎ末端の最初の29アミノ酸で十分であることが示された（
Speissら、Biochemistry,21:6037(1982年)）。１つの戦略は、新規なＤ-アミノ
酸残基をＧＲＦ分子の種々の領域に組込むことであった（V.A.Lanceら、Biochem
ical and Biophysical Research Communications,119:265(1984年)；D.H.Coyら
、Peptides,8(補遺1):49(1986年)）。別の戦略は、Ｎ末端領域へのペプチド結合
同配体(isostere)の組込みによるＧＲＦのペプチド骨格の修飾であった（D.Tour
we、Janssen.Chim.Acta,3:3(1985年)；S.J.Hocartら、Journal of Medicinal Ch
emistry,33:1954-58(1990年)）。一連の非常に活性なＧＨＲＨアナログが、1992
年10月28日に公開された欧州特許公開第511,003号に記載されている。

【０００５】ＧＨＲＨの作用に加えて、成長ホルモンを放出するための種々の方法が知られ
ている。例えば、アルギニン、Ｌ-３,４-ジヒドロキシフェニルアラニン(Ｌ-Ｄ
ＯＰＡ)、グルカゴン、バソプレシン等の化学薬品、並びに、インシュリン誘導
性低血糖、そしてまた睡眠及び運動等の活動は、何らかの様式で海馬に作用し、
おそらくソマトスタチン分泌を減少させるか、またはＧＨＲＨの分泌を増加させ
ることにより下垂体から成長ホルモンを放出させる。

【０００６】増加濃度の成長ホルモンが望ましい場合、一般に、外来性の成長ホルモンを提
供すること、あるいは、ＧＨＲＨまたは成長ホルモンの産生若しくは放出を刺激
する関連ペプチジル化合物を投与することにより、その課題は解決されている。
いずれの例でも化合物のペプチドとしての性質により、注射による投与が必要で
あった。

【０００７】内因性の成長ホルモンの放出を刺激する、ＧＨＲＨに関連する類似のペプチジ
ル化合物のような他の化合物が開発されてきた。これらのペプチドは成長ホルモ
ンよりも相当小さいが、依然として代謝に対して不安定である。

【０００８】ヘキサペプチド成長ホルモン放出ペプチド-６(ＧＨＲＰ-６)の投与は、ヒトを
含む多くの種での成長ホルモンの分泌をもたらす。このペプチドは、構造上ペン
タペプチドＭｅｔ-エンケファリンをベースとする合成ペプチド系列の一つであ
る。ＧＨＲＰは特異的に下垂体に結合するが、この結合はオピオイド、ＧＨＲＨ
またはソマトスタチンレセプターには関連していないことが示されている。

【０００９】近年、この系列の化合物の非ペプチジルアナログを開発するためにかなりの努
力が成されてきた。成長ホルモン分泌促進薬(secretagogues)と名付けられたこ
のような化合物は、経口で生物学的に利用可能であり、成長ホルモンの産生また
は放出を誘導し、そしてＧＨＲＨと協力して若しくは共同で作用すべきである。

【００１０】代表的な成長ホルモン分泌促進薬が米国特許第3,239,345号、米国特許第4,036
,979号、米国特許第4,411,890号、米国特許第5,206,235号、米国特許第5,248,84
1号、米国特許第5,310,737号、米国特許第5,310,017号、欧州特許公開第144,230
号、欧州特許公開第513,974号、特許協力条約特許公開WO94/07486号、特許協力
条約特許公開WO94/08583号、特許協力条約特許公開WO94/13696号、米国特許出願
番号第08/704,494号(1996年8月20日出願)、米国番号第08/700,206号(1996年8月2
0日に出願)およびScience,260:1640-1643(1993年)に開示されている。

【００１１】米国特許第5,206,235号(1993年4月27日に発行）には、以下：

【化２】の構造により特徴付けられるベンゾラクタム化合物の系列が記載されている。

【００１２】これらの化合物は、ヒトにおいて、成長ホルモンの分泌レベルを上昇させる臨
床活性を示した（B.J.Gertz、Journal of Clinical Endocrinology and Metabol
ism,77:1393-1397(1993年)）。

【００１３】成長ホルモン分泌促進薬の別の群が、1994年6月23日に公開された特許協力条
約特許公開WO94/13696号に記載されている。これらの化合物は以下：

【化３】の二つの構造によって特徴付けられる。

【００１４】本発明は成長ホルモン分泌促進剤としての活性を有する一連の化合物を提供す
る。これらの化合物は天然では非ペプチド性であり、そのため成長ホルモン、成
長ホルモン放出ホルモン、またはこれらのいずれかのタンパク質のアナログより
も代謝上安定である。本発明で用いられる化合物はヒト医薬としての使用、なら
びに、特に畜牛、豚、羊、家禽及び魚の獣医学での使用において好ましい。

【００１５】発明の要旨本発明は以下の式Ｉ：

【化４】 [式中、Ｒ1はＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、Ｃ₆Ｈ₅(ＣＨ₂)₃−またはインドール-３-イ
ルメチルであり；Ｙはピロリジン-１-イル、４-Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジン-１
-イルまたはＮＲ2Ｒ2であり；Ｒ2は各々独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ3
は２-ナフチルまたはＷでパラ-置換されたフェニルであり；ＷはＨ、Ｆ、ＣＦ₃
、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはフェニルであり；そして、Ｒ4はＨまたはＣＨ₃であ
る] で表される化合物、またはその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

【００１６】本発明はさらに式Ｉの化合物を単独で、または他の成長ホルモン分泌促進化合
物と組み合わせて、及び／又は適当な抗骨吸収薬と組合せて含む医薬製剤、並び
に、少なくとも哺乳動物中での成長ホルモンの内因性レベルの上昇のための該化
合物及び／または製剤の使用に関する。

【００１７】本発明はさらに、内因性成長ホルモンの増加により調節されうる生理的症状の
処置または予防のための方法に関し、該方法は該処置を必要とする動物に有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む。

【００１８】本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法に関する。

【００１９】詳細な説明好ましい実施態様において、本発明の化合物はＲ３がメチル基である式Ｉの化
合物である。

【００２０】別の好ましい実施態様において、本発明の化合物はＹが４−メチルピペリジン
−１−イルである式Ｉの化合物である。

【００２１】また、２個のキラル中心において、式Ｉの化合物の立体化学が（Ｒ，Ｒ）であ
るものも好ましい。

【００２２】以下の実施例で使用する用語、及び、略語は特記しない限り通常の意味を有す
る。例えば「℃」は摂氏温度、「Ｎ」は規定（normal）または規定度、「ｍｍｏ
ｌ」はミリモル、「ｇ」はグラム、「ｍｌ」はミリリットル、「Ｍ」は重量モル
濃度、「ＭＳ」は質量分析、「ＦＤＭＳ」は電界脱離質量分析法、「ＵＶ」は紫
外分光法、「ＩＲ」は赤外分光法、そして「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を意味
する。

【００２３】本明細書中で用いる用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は１〜6個の炭素原子の直鎖ま
たは分枝状の一価の飽和脂肪族鎖を意味し、これらとしてはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソペン
チル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。用語「Ｃ ₁ 〜Ｃ₆アルキル」の定義は、用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル」を包含する。

【００２４】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」は酸素原子に結合した１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝状のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキ
シ、ペントキシ等が挙げられる。用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」の定義には「Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ」が含まれる。

【００２５】本明細書中で用いる用語「カルボキシ保護基」は、化合物上の他の官能基を反
応させている間、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するために通常用いる
カルボキシ基の置換基を意味する。このような保護基の例としてはメチル、エチ
ル、ｐ-ニトロベンジル、ｐ-メチルベンジル、ｐ-メトキシベンジル、３,４-ジ
メトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジ
ル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレン-ジ
オキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシ-ベンズヒドリル、２,２'
,４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ-ブチル、ｔ-アミル、トリチル、４
-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４"-トリメトキシト
リチル、２-フェニルプロパ(phenylprop)-２-イル、トリメチルシリル、ｔ-ブチ
ルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、２-(ジ(ｎ-ブチ
ル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルス
ルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１
-エン-３-イル等が挙げられる。

【００２６】本発明の実施に好ましいカルボキシ保護基はメチルまたはエチルである。これ
らの基のさらなる例は、上記E.Haslamの第5章及び上記T.W.Greeneらの第5章に見
出すことができる。

【００２７】本明細書中に用いる用語「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基を反応さ
せている間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために通常用いるアミノ基
の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例にはホルミル、トリチル、フ
タルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードア
セチル、及び、ベンジルオキシカルボニル、４-フェニルベンジルオキシカルボ
ニル、２-メチルベンジルオキシカルボニル、４-メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４-フルオロベンジルオキシカルボニル、４-クロロベンジルオキシカルボ
ニル、３-クロロベンジルオキシカルボニル、２-クロロベンジルオキシカルボニ
ル、２,４-ジクロロベンジルオキシカルボニル、４-ブロモベンジルオキシカル
ボニル、３-ブロモベンジルオキシカルボニル、４-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４-シアノベンジルオキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、(ＮＢｏ
ｃ)ｔ-ブトキシカルボニル、１,１-ジフェニル−エタ-１-イルオキシカルボニル
、１,１-ジフェニルプロパ-１-イルオキシカルボニル、２-フェニルプロパ-２-
イルオキシカルボニル、２-(ｐ-トルイル)-プロパ-２-イルオキシカルボニル、
シクロペンタニルオキシカルボニル、１-メチルシクロペンタニルオキシカルボ
ニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１-メチルシクロヘキサニルオキシ
カルボニル、２-メチルシクロ−ヘキサニルオキシカルボニル、２-(４-トルイル
−スルホニル)-エトキシカルボニル、２-(メチルスルホニル)エトキシカルボニ
ル、２-(トリフェニル−ホスフィノ)-エトキシカルボニル、フルオレニルメトキ
シ-カルボニル(ＦＭＯＣ)、２-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１-エニルオキシカル
ボニル、５-ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４-アセトキシベンジルオ
キシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、２-エチニル-２-プ
ロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４-(デシルオキシ)
ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１-ピペリジルオ
キシカルボニル等のウレタン型保護基、ベンゾイルメチルスルホニル基、２-ニ
トロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシド等のアミノ保護基が
挙げられる。

【００２８】誘導型アミノ基が中間体分子の他の位置に対する続いての反応条件に対して安
定である限り、用いるアミノ保護基は厳密なものではなく、そしてこのアミノ保
護基はいずれかの他のアミノ保護基を含む分子の残りの部分を破壊することなく
適当な時点で選択的に除くことができる。本発明の実施に好ましいアミノ保護基
はｔ-ブトキシカルボニル(ＮＢｏｃ)である。上述の用語を意味する基のさらな
る例は、E.Haslam、Protective Groups in Organic Chemistry（J.G.W.McOmie編
、1973年）第2章、並びに、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts、Protective Groups in
Organic Synthesis（1991年)第7章に記載されている。

【００２９】用語「脱離基」(Ｑ)は、求核置換反応において求核原子による攻撃により炭素
原子から取り外される原子の基を意味する。適当な脱離基としてはブロモ、クロ
ロ及びヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ並びにトル
エンスルホニルオキシが挙げられる。用語「脱離基」(Ｑ)には活性化基が含まれ
る。

【００３０】本明細書中で用いる「活性化基」は、それが結合しているカルボニル(−Ｃ＝
Ｏ)基と一緒になると、遊離酸におけるようにその基が存在しない場合よりもお
そらくアシル化反応に参与しやすくなる脱離基を意味する。このような活性化基
は当業者に周知であり、例えばスクシンイミドキシ、フタルイミドキシ、ベンゾ
トリアゾリルオキシ、アジドまたは−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₄〜Ｃ₇アルキル)であり得る
。

【００３１】本発明の方法で用いる化合物は、２つの不斉中心を有する。これらのキラル中
心の結果として、本発明の化合物はジアステレオマー及びジアステレオマーの混
合物として存在する。全ての不斉形体、個々の異性体及びそれらの組合わせが本
発明の範囲内に含まれる。

【００３２】用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、一般に有機化学においてキラル中心の特定の配置を
示すのと同様に、本明細書中において用いられる。「Ｒ」(レクタス)という用語
は、最も優先順位の低い基への結合に沿って眺めた場合に、基の優先順位(最も
高いものから2番目に低いものへの順位)の関係が時計回りであるキラル中心の構
造を意味する。「Ｓ」(シニスター）は、最も優先順位の低い基への結合に向か
って眺めた場合に、基の優先順位(最も高いものから2番目に低いものへの順位)
の関係が反時計回りであるキラル中心の構造を意味する。基の優先順位はその原
子番号に基づく(原子番号が減少する順番)。立体化学についての優先順位の部分
的な表および論文は、Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Pr
actice（J.H.Fletcherら編、1974年)の第103〜120頁に含まれている。

【００３３】 (Ｒ)−(Ｓ)系に加えて、より古いＤ-Ｌ系もまた、特にアミノ酸に関して、絶
対配置を示すために本明細書中で使用する。この系では、フィッシャー投影式は
主鎖の１位の炭素が一番上にくるように配置されている。接頭語「Ｄ」は、キラ
ル中心の炭素原子の右側に官能(決定)基がある異性体の絶対配置を表すのに使用
され、「Ｌ」はそれが左側にある異性体の絶対配置を表す。

【００３４】ある光学異性体をそのエナンチオマーよりも優先的に製造するためには、多数
の経路が利用可能である。例として、エナンチオマーの混合物を製造し、次いで
２つのエナンチオマーを分離することができる。ラセミ混合物(またはエナンチ
オマー混合物)の個々のエナンチオマーへの分割に一般に使用される方法は、ま
ずエナンチオマーを光学活性の酸または塩基と塩を形成させることによりジアス
テレオマーに変換することである。次いで、これらのジアステレオマーを異なる
溶解性、分別結晶化、クロマトグラフィー等を利用して分離することができる。
エナンチオマー混合物の分割に関するさらなる詳細は、J.Jacquesら、Enantiome
rs, Racemates, and Resolutions(1991年)に見出され得る。

【００３５】以下のいずれかの合成順序の間、関連するいずれかの分子上の不安定であるか
または反応性の基を保護することが必要であったり、若しくは、望ましかったり
するかもしれない。これは前述のような従来的な保護基を用いることにより達成
することができる。

【００３６】本発明の化合物は多数の経路により製造することができるが、その多くは当業
者に公知である。式Ｉの化合物の合成で用いる工程の具体的な順序は、合成する
化合物、用いる出発物質、及び、種々の置換部分の相対的な不安定性に依存する
。このような合成経路の例は以下の反応式Ｉ〜IV、ならびに実施例中に見出され
得る。

【００３７】本発明の化合物に対する１つの合成経路を以下の反応式ＩＡ〜ＩＣに示す。式
IV'及びIVの化合物は市販されているか、または当該分野において公知の技術を
用いて製造することができる。式IVの化合物は式IV'の化合物から、塩化チオニ
ルまたは塩化オキサリルを用いた標準的な方法により製造される中間体の酸塩化
物を介して製造することができる。得られた酸塩化物のＮ-ブロモスクシンイミ
ド等の臭素源での処理、続いて酸塩化物のエタノールでのクエンチにより、式IV
の化合物が生じる。式IVの化合物上の臭素基は、実際には、本明細書中で定義さ
れる任意の適当な脱離基(Ｑ)であり得ることが理解される。製造法を下記の反応
式ＩＡに示す。

【００３８】反応式ＩＡ

【化５】（式中、Ｒは上述の式Ｉの化合物の定義におけるＥの代表例である)

【００３９】反応式ＩＢに示すように、出発物質にはさらに、市販されているか、当該分野
において周知の技術を用いて慣用的に合成され得る式Ｖの化合物が含まれる。式
IVの化合物を式Ｖの化合物(４−ニトロイミダゾール)と当該分野において公知の
方法により連結し、式IIｂ'の化合物を製造することができる。これらの化合物
の結合に用いる適当な試薬には、式IVの化合物の有機塩基または無機塩基での処
理、続いて式IVの臭素化合物との反応が含まれる。標準的な有機塩基にはトリア
ルキルアミン、ヘキサメチルジシルアジド(hexamethyldisilazide)カリウム、ヘ
キサメチルジシルアジドリチウム、ジイソプロピルアミドリチウム、炭酸カリウ
ム等が含まれる。本発明の実施に好ましいのはジメチルホルムアミド中の水素化
ナトリウム、または、炭酸カリウムである。

【００４０】次いで、水酸化リチウムを用いて式IIｂ'の化合物を脱保護して式IIｂの化合
物を得る。ただし、この反応では他の試薬を用いることもできる。このような脱
保護剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウム等の標
準的なけん化剤が挙げられる。

【００４１】式IIｂの化合物の実質的に純粋な(Ｒ)エナンチオマーはまた、米国特許第5,34
4,937号及び第5,380,866号に記載の方法により合成することができる。該特許に
記載の開示を本明細書中に参照して組み込む。

【００４２】次いで、式IIｂの化合物を適当な条件下で式VIの化合物を用いて対応するアミ
ドに変換して式IIａの化合物を生成する。一般に、式VIの第一級または第二級ア
ミンのアミド化は、より良好な脱離基を形成するために酸を活性化する、多数の
当該分野において公知の方法により達成することができる。このために適当な活
性化剤もまた当該分野において公知であり、そしてこれにはジシクロヘキシカル
ボジイミド(ＤＣＣ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(ＥＤＣ)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、塩化オキサ
リル、塩化チオニル、ＰｙＢＯＰ(登録商標)(ベンゾトリアゾール-１-イル-オキ
シトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)等が挙げられる
。本発明の実施に好ましいのはヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)である
。次いで、得られた式IIａの化合物上のニトロ基を適当な還元剤を用いたいずれ
かの適当な手段によりアミノ基に還元することができる。本発明の実施において
好ましいのは、水素及び5％の炭素担時パラジウムを用いた触媒的還元である。
式ＩＩの化合物をこの還元反応により製造する。

【００４３】これらの反応で用いるのに好ましい反応温度の範囲は−40〜150℃の間であり
、最も好ましい範囲は10〜40℃の間である。これらの反応は、製造後に特定の化
合物の分離を行うことなくインサイチュで行うと好都合である。

【００４４】これらの反応の例を以下の反応式ＩＢに示す。（式中、Ｒは先に定義したＥを代表し、Ｒ₂Ｒ₁Ｎは先に定義したＲ₆である。）

【化６】

【００４５】式Ｉの化合物の総括的な合成法の第2の部分を以下の反応式ＩＣに示す。

【００４６】この合成のための代表的な出発物質は、アミノ酸Ｏ−セリンの化学的に保護さ
れた形態である式IIIｂ'の化合物である。化学的に保護されたとは、アミノ官能
基及びカルボキシ官能基の両方がこの分子を用いるさらなる反応を容易にするた
めに適切に保護されていることを意味する。このような保護反応は当業者に公知
であり、他の適当な出発物質にも適用することができる。式ＩＩＩb’の中間体
は市販されているか、またはアミノ酸の標準的合成方法により製造され得る。こ
のような合成法は当業者に周知であり、例えば、Chemistry and Biochemistry o
f Amino Acids（G.C.Chapman編、1985年)に記載されている。保護されたアミノ
基は、特にトリフルオロ酢酸及び塩化メチレンを用いて脱保護してこのアミノ官
能基のさらなる反応を可能にすることができる。この脱保護反応により式IIIｂ
の化合物が生じる。

【００４７】次いで、式IIIｂの化合物をアミノ保護した式Ｘの化合物を用いてＮ-アシル化
し、式IIIａ'の化合物を製造する。このＮ-アシル化反応に適当な活性化剤は当
該分野において公知であり、そしてこれにはＤＣＣ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣ及び塩化
オキサリルが含まれる。本発明の実施に好ましいのはＨＯＢＴである。式Ｘの化
合物は市販されているか、入手可能な適当な出発物質から容易に製造される。次
いで、式IIIａ'の化合物上の保護されたカルボキシ基を典型的には水酸化リチウ
ムを用いて選択的に脱保護し、式IIIの化合物を製造する。出発物質IIIｂ'が２-
Ｎｂｏｃ-アミノ-吉草酸メチルエステルである式IIIの化合物もまた、反応式Ｉ
Ｃに記載の経路により製造することができる。

【００４８】次いで、式IIIの化合物を、水素及びパラジウム触媒を用いてIIｂ'の還元によ
り製造した化合物と、結合反応により結合して式Ｉａの化合物を産生する。また
、このＮ-アシル化のための典型的な試薬は当該分野において公知であり、それ
にはＤＣＣ及びＨＯＢＴが含まれ、これは本発明の実施で用いるに好ましい結合
方法である。次いで、式Ｉａの化合物を選択的にカルボキシ基部分で脱保護し、
この部位で式VIの化合物と結合し、次いで、さらにアミノ基を脱保護して式Ｉａ
の化合物を生成する。これらの脱保護および結合反応に適当な薬剤については以
下で論じ、また当該分野において公知である。式Ｉａの化合物は式Ｉに包含され
、製薬上活性である。

【００４９】これらの反応で用いる好ましい温度範囲は−40〜150℃の間であり、最も好ま
しい範囲は10〜40℃である。これらの反応は、製造後の特定の化合物の分離を行
うことなく都合良くインサイチュで行うことができる。

【００５０】あるいは、式IIａの化合物を式IIIの化合物と結合させて中間体を得、それを
脱保護することにより式Ｉａの化合物を得ることができる。

【００５１】以下、反応式ＩＣに代表的な反応を示す（式中、Ｒは先に定義したＥであり、Ｒ₂Ｒ₁Ｎは先に定義したＲ₆である)。反応式IC

【化７】反応式IC（続き）

【化８】

【００５２】上記の合成反応式に加えて、式Ｉの化合物のエナンチオ特異的な製造プロトコ
ルを利用し得る。典型的には、出発物質中に存在するキラル中心を所望の配向に
維持する合成反応設計を選択する。好ましい反応式は、一般的に、生成物の９５
％以上が望ましいエナンチオマーである化合物を生成する反応式である。以下の
反応式ＩＩでは、Ｒ−置換型フェニルは、上記の式Ｉの化合物におけるＥ置換基
の代表例である。

【００５３】反応式II

【化９】反応式ＩＩにおいて、式ＩＶの化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）
を用いる標準的な方法による式ＩＩＩの化合物のアルキル化、続いて求電子剤（
例えば、ヨウ化メチル）での処理により製造することができる。この反応に好ま
しい塩基としては、ヘキサメチルジシラジドナトリウム、ヘキサメチルジシラジ
ドリチウムまたはヘキサメチルジシラジドカリウム、ジイソプロピルアミドリチ
ウムおよび水素化ナトリウムが挙げられる。好ましいメチル化剤としては、ハロ
ゲン化メチルまたは適切な置換脱離基（例えば、トシレート、メシレートなど）
を備えた任意のメチル基が挙げられる。

【００５４】式Ｖの化合物は、当該分野において公知の標準的なけん化条件を用いる式ＩＶ
の化合物の加水分解により製造することができる。この変換に適した試薬として
は、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。得られるカルボン酸
は、塩化チオニルまたは好ましくは塩化オキサリルを用いる標準的な方法により
酸塩化物へと変換され得る。次いで、この酸塩化物をキラル源（補助剤）（chir
al auxiliary）（例えば、4R,5R-(+)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン
）のリチウム塩と反応させて式ＶおよびＶＩの化合物を得る（これらはシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより容易に分離することができる）。

【００５５】式ＶＩＩの化合物は、水酸化リチウムのような塩基性条件下でのキラル補助剤
の除去により製造することができる。オキサゾリジノン型キラル補助剤を取り除
くための当該分野において公知の他の試薬を、この変換のために用い得る。これ
らとしては、水酸化リチウム／ヒドロペルオキシド条件、還元／酸化プロトコル
、アルキル硫黄置換およびアミノ基転移が挙げられる。

【００５６】式ＶＩＩＩの化合物は、当該分野で公知の標準的な方法により式ＶＩＩの化合
物から製造することができる。塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いる酸塩
化物の形成、続いての適切な置換型アミン（ＮＲ_２）との反応により、式ＶＩＩ
Ｉの化合物を得る。

【００５７】式ＩＸの化合物は、水素を炭素担持パラジウムと共に用いる式VIIIの化合物の
還元により製造することができる。ニトロ基の還元のために利用し得る当該分野
において公知の他の方法としては、塩化すず（II）、酸性溶液中の鉄、硫酸鉄(I
I)およびアルカリ水溶液、活性アルミナならびに亜硫酸ナトリウムの使用が挙げ
られる。次いで、得られた式VIIaの４−アミノイミダゾール化合物を、標準的な
ペプチドカップリング条件下で適切なジペプチド酸（式IIXの化合物）と直接反
応させる（これは、ジペプチドの活性エステルの形成、続いてアミンＶＩＩaと
の反応を含む）。アミド形成に適した条件には、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴが含
まれる。式ＩＩＸの化合物は、非天然のＤ−アミノ酸（例えば、Ｄ−ベンジルオ
キシセリン、Ｄ−トリプトファンおよびＤ―２−アミノ−５−フェニル−吉草酸
など、これらは当該分野において公知である）のメチルエステルから製造され得
る。ＤＣＣ／ＨＯＢＴを用いるアミノ酸の活性エステルの形成、続いてのN-Boc-
アミノイソ酪酸との反応を含む標準的なカップリングプロトコルにより、式IIX
のジペプチド酸を得る。

【００５８】式ＩＸの化合物のＢｏｃ保護基は、酢酸または酢酸エチル中の塩酸、トリフル
オロ酢酸、テトラメチルヨードシラン、塩化アルミニウム、ジオキサン中硫酸、
およびメタンスルホン酸のような標準的な酸性条件下で取り外すことができる。

【００５９】式Ｉのジアステレオマー化合物のさらなる製造方法は、キラル相を利用するク
ロマトグラフィーカラムの使用に関する。このような製造方法の例は、以下に示
す実施例第６部に見出すことができる。

【００６０】キラルな中間体を得るためのさらなる反応式を、以下に反応式ＩＩＩＡおよび
ＩＩＩＢとして示す。反応式ＩＩＩＡに記載するように、光学的に純粋なアリー
ルグリシンアミノ酸を、適切な保護基（例えば、Ｂoc）との反応によりアミノ部
位で保護し得る。Ｂoc保護中間体の標準的なメチル化剤（例えば、ヨウ化メチル
）との反応により、対応するフェノールメチルエーテルを得ることができる。カ
ルボキサミドは、標準的なカップリング技術を用いるアミン（例えば、ジメチル
アミン、ピロリジンまたは４−メチルピペリジン）とのカップリングにより製造
することができる。本発明に好ましいカップリング剤は、ジエチルシアノホスホ
ラン（ＤＥＣＰ）、トリエチルアミンおよびアミン（０℃において）である。Ｂ
oc保護基は、標準的な酸性条件下（トリフルオロ酢酸が好ましい）で取り外すこ
とができる。所望の４−ニトロイミダゾール化合物は、遊離アミンを1,4-ジニト
ロイミダゾールと反応させ、キラルHPLCにより測定した場合に光学的に純粋な化
合物を得ることにより、製造され得る。このようなキラル中間体を、反応式Ｉお
よびIIに記載されるように処理してジアステレオ異性体的に純粋な生成物を得る
ことができる。例えば、反応式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢに記載されるキラルなニ
トロイミダゾールを標準的な条件下で還元（例えば、パラジウム触媒での加水分
解）して対応するキラルアミノ中間体ＩＩを得ることができる。続いて、このよ
うな中間体を、先に記載の反応式ＩＩの式ＩＩＩの化合物と連結して、キラルな
中間体（この中間体は、脱保護されるとジアステレオ異性体的に純粋な式Ｉａの
化合物を与え得る）を得ることができる。

【００６１】反応式ＩＩＩＡＤ−フェニルグリシンイミダゾールサブユニットのキラル合成

【化１０】

【００６２】反応式ＩＩＩＢＬ−フェニルグリシンイミダゾールのキラル合成

【化１１】

【００６３】本発明の化合物の製造のためのさらなるアプローチおよび対応する合成反応式
を、以下の反応式ＩＶに示す。

【００６４】反応式ＩＶ

【化１２】

【００６５】式Ｉの化合物を成長ホルモン分泌促進活性について都合良くスクリーニングす
ることができる。典型的なアッセイでは培養系として確立された下垂体細胞を用
い、続いて種々の式Ｉの化合物を投与し、その結果として成長ホルモンレベル（
濃度）を決定する。成長ホルモンレベルは、当業者に公知の種々のラジオイムノ
アッセイを用いて計算し得る。成長ホルモン分泌促進活性についての化合物のス
クリーニングは、ハイスループットスクリーニングのために都合良くスケールア
ップすることができる。

【００６６】本発明はさらに、式Ｉで定義される化合物の製薬上許容される塩を用いる方法
を包含する。一般的には中性であるが、本発明の化合物は十分に酸性、十分に塩
基性、または、両方の官能基を有することができ、それにより多数の無機塩基、
並びに、無機及び有機酸のいずれかと反応して製薬上許容される塩を形成するこ
とができる。

【００６７】本明細書中で用いる用語「製薬上許容される塩」は、生きた生物体に対して実
質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬上許容される塩
としては、本発明の化合物を製薬上許容される無機物(mineral)、または、有機
酸、または、無機塩と反応させることによって製造されるものが挙げられる。こ
のような塩は酸付加塩、及び、塩基付加塩として知られている。

【００６８】酸付加塩を形成するのに通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸等の有機酸である。このような製薬上許容される塩の例は硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル
酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート等である。好ましい製薬上許容される酸付加塩は、塩酸
及び臭化水素酸等の無機酸と形成されるもの、並びに、マレイン酸及びメタンス
ルホン酸等の有機酸と形成されるものである。

【００６９】また、アミン基の塩は、アミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニルまた
はアラルキル部分等の適当な有機の基を有する第四級アンモニウム塩を含んでい
てよい。

【００７０】塩基付加塩にはアンモニウム、または、アルカリ若しくはアルカリ土類金属水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基由来のものが含まれる。従って、本発明
の塩を製造する際に有用な塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム及びナト
リウム塩の形態が特に好ましい。

【００７１】本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学
的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因となら
ない限り重要な性質のものではないことが認識されるべきである。

【００７２】本発明はさらに式Ｉの化合物の製薬上許容される溶媒和物を用いる方法を包含
する。式Ｉの化合物の多くが、水、メタノール、エタノール及びアセトニトリル
等の溶媒と結合して、対応する水和物、メタノレート、エタノレート及びアセト
ニトリレート等の製薬上許容される溶媒和物を形成することができる。

【００７３】本発明はまた、式Ｉの化合物の製薬上許容されるプロドラッグを用いる方法を
包含する。プロドラッグは化学的に修飾された薬剤であって、その作用部位では
生物学的に不活性でありうるが、1若しくはそれ以上の酵素的または他のインビ
ボ工程により本来の生物学的に活性な形体に分解、または、修飾され得る薬剤で
ある。このプロドラッグは粘膜上皮からのより容易な吸収、より良い塩形成若し
くは溶解性、または、より改善された組織安定性(例えば、血漿半減期の増加)
を可能にする、親とは異なる薬物動力学的プロフィールを有するべきである。

【００７４】典型的にはこのような化学的修飾には：１）エステラーゼ若しくはリパーゼにより開裂し得るエステルまたはアミド誘導
体；２）特異的または非特異的プロテアーゼにより認識され得るペプチド；または、
３）プロドラッグ形態もしくは修飾型プロドラッグ形態の膜選択により、活性部
位に蓄積する誘導体；あるいは上述の１〜３のいずれかの組合せ；が含まれる。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造に関する従来的な方法は
、例えば、H,Bundgaard、Design of Prodrugs(1985年)に記載されている。

【００７５】本明細書中で用いる用語「有効量」は、内因性の成長ホルモンのレベルの減少
に起因し得る、ヒトを含む哺乳動物におけるさらなる症状を阻害、緩和、改善、
処置または予防し得る本発明の化合物の量を意味する。

【００７６】「製薬上許容される製剤」とは、キャリア、希釈剤、賦形剤及び塩が製剤の活
性成分(式Ｉの化合物)と両立しうるものであり、かつ、そのレシピエントに対し
て有害であってはならないことを意味する。医薬製剤は当該分野において公知の
方法により製造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的な賦形剤
、希釈剤、またはキャリアと共に処方し、錠剤、カプセル等に製剤することがで
きる。このような製剤に適切な賦形剤、希釈剤及びキャリアには次のものが含ま
れる：デンプン、糖、マンニトール、及びシリカ誘導体等の充填剤及び増量剤；
カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチ
ン並びにポリビニルピロリドン等の結合剤；グリセロール等の湿潤剤；寒天、炭
酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶解を遅らせ
る薬剤；第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコール、モノス
テアリン酸グリセロール等の界面活性剤；カオリン及びベントナイト等の吸収性
キャリア；並びに、タルク、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム、及び、
固形ポリエチレングリコール等の滑沢剤。最終的な製薬形体は用いる賦形剤の型
に依存して丸薬、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアロゾル、サシェ剤
(saches)、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、坐剤、無菌注射溶液
、または、無菌包装された散剤等であり得る。

【００７７】さらに、本発明の化合物は徐放性投薬形態として製剤するのによく適している
。製剤は可能であれば一定期間にわたって、活性成分を専らまたは好ましくは腸
管の特定の部分で放出するように設計される。このような製剤はポリマー物質ま
たはワックスから作製され得るコーティング、エンベロープ、または、保護マト
リックスを含む。

【００７８】さらに、本明細書中に開示する成長ホルモン分泌促進化合物を、当該分野にお
いて公知の他の成長ホルモン分泌促進剤、並びに／あるいは、適切な抗骨吸収薬
、または、骨粗鬆症及び／若しくは筋強度の減少の予防、若しくは、処置のため
の薬剤と共に処置を必要とする患者に投与することができる。この適切な抗骨吸
収薬には、選択的エストロゲン受容体調節物、ビスホスホン酸塩、カルシトニン
、及び、ホルモン置換療法剤が含まれる。さらに、ＰＴＨを成長ホルモン分泌促
進薬と組合せて投与することができる。この組み合せ治療は同時または連続投与
により行い得る。

【００７９】式Ｉの化合物の適当な用量範囲は0.01μg/kg/日〜60mg/kg/日である。

【００８０】本発明はまた、式Ｉの化合物の投与を含む心機能の調節方法に関する。

【００８１】本発明はさらに、処置を必要とする動物に有効量の式Ｉの化合物を投与するこ
とによるうっ血性心不全の処置方法または予防方法に関する。

【００８２】本発明はさらに、成長ホルモン分泌促進薬を単独で、若しくは、うっ血性心不
全の処置または予防に有用な追加の治療薬剤と組合せて含む、製薬製剤に関する
。

【００８３】心機能の調節、及び、鬱血性心不全の処置若しくは予防のための成長ホルモン
分泌促進化合物の使用については、題名が「Treatment of Congestive Heart Fa
ilure With Growth Hormone Secretagogues」である1998年8月19日出願の米国同
時係属特許出願第09／137,255号に記載されている。この教示の全てを本明細書
中に参照して組み込む。

【００８４】本発明において、ヒトを含む動物における鬱血性心不全の症状及び／若しくは
疾患を処置、阻止、または予防するのに必要とされる化合物の特定の用量は、特
定の疾病、症状及び重篤さに依存する。用量、投与経路、及び投薬頻度は担当の
医師により最もよく決定される。一般に、受容される有効な用量は15ｍｇ〜1000
ｍｇであり、より典型的には15ｍｇ〜80ｍｇである。このような投薬量は、１日
あたり1〜3回または効力を示すのに必要なだけの回数で、処置を必要とする患者
に投与される。

【００８５】式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤を以下に示す。以下の製剤は例示を目的
として示され、いかなる意味でも限定を意味しない。このような製剤中の全活性
成分は、製剤中0.1重量％〜99.9重量％で含まれる。用語「活性成分」は式Ｉの
化合物を意味する。

【００８６】処方例１以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する：

【表１】

【００８７】上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに340mgの量で充填した。

【００８８】処方例２以下の成分を用いて錠剤処方物を製造する：

【表２】

【００８９】上記成分を混合し、圧縮して各々240mgの重量の錠剤を形成した。

【００９０】処方例３以下の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を製造する：

【表３】

【００９１】活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。

【００９２】処方例４それぞれ、活性成分30mgを含む錠剤を以下の様に製造する：

【表４】

【００９３】活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュのＵＳふるいを
通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、
次いで１６メッシュのＵＳふるいを通す。そのように製造した顆粒を50〜60℃で
乾燥させ、１６メッシュのＵＳふるいを通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュ
のＵＳふるいを通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮し、120mgの
重さの錠剤を得る。

【００９４】処方例５各々40mgの医薬を含むカプセルを以下の様に製造する：

【表５】

【００９５】活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンド
し、Ｎｏ．２０メッシュのＵＳふるいを通し、硬ゼラチンカプセルに150mgの量
を充填する。

【００９６】処方例６各々25mgの活性成分を含む坐剤を以下の様に製造する：

【表６】

【００９７】Ｎｏ．６０メッシュのＵＳふるいに活性成分を通し、必要な最小限の熱を用い
て前もって溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。混合物を公称２．０
ｇ容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却させる。

【００９８】処方例７各々5.0ml用量当たり50mgの医薬を含む坐剤を以下の様に製造する：

【表７】

【００９９】医薬、スクロース及びキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ
Ｓふるいに通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメ
チルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭
剤および着色料を幾分かの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、充分な水
を添加して所望の容量にする。

【０１００】処方例８各々15mgの医薬を含むカプセルを以下の様に製造する：

【表８】

【０１０１】活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンド
し、Ｎｏ．２０メッシュのＵＳふるいを通し、硬ゼラチンカプセルに425mgの量
で充填する。

【０１０２】処方例９静脈内用製剤を以下の様に製造する：

【表９】

【０１０３】処方例１０局所用製剤を以下の様に製造する。

【表１０】

【０１０４】白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィン及び乳化用ワック
スを加え溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。
次いで、混合物が固体になるまで冷却する。

【０１０５】処方例１１各々10mgの活性成分を含む舌下錠又はバッカル錠は以下の様に製造し得る：

【表１１】

【０１０６】グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビ
ニルピロリドンを連続攪拌によって共に混合し、温度を約９０℃に維持する。ポ
リマーが液体になったなら溶液を約５０〜５５℃まで冷却し、医薬をゆっくり添
加する。均一な混合物を不活性な材料で作った型に注ぎ込み、約２〜４mmの厚さ
を有する薬剤含有拡散マトリックスを製造する。次いで、この拡散マトリックス
を切断して適切な大きさを有する個別の錠剤を形成する。

【０１０７】本発明の方法に用いる別の製剤は、経皮送達デバイスまたはパッチを利用する
。そのような経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的又は非連
続的注入を提供するために使用され得る。製剤の送達のための経皮パッチの構築
および使用は当業者に周知である。例えば、米国特許第5,023,252号を参照のこ
と（この開示を本明細書中に参照して組み込む）。そのようなパッチは、連続的
な、間欠的な、または必要に応じた製剤の送達のために構築され得る。

【０１０８】しばしば、製薬組成物を脳に直接的にかもしくは間接的に導入することが望ま
しいか、または必要であろう。直接的技術としては、通常、受容者の脳室系に薬
物送達カテーテルを配置して血液−脳関門を迂回することが挙げられる。身体の
特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送に用いられる、このような移植可能
な運搬システムの１つが米国特許第5,011,472号に記載されている（この開示を
本明細書に参照して組み込む）。

【０１０９】一般的に好ましい間接的方法は、親水性の薬物を脂質可溶性の薬物またはプロ
ドラッグに変換することによって薬物潜在化（latentiation）を与えるための組
成物を処方することを含む。一般的に、潜在化は、薬物上に存在するヒドロキシ
、カルボニル、スルフェートおよび一級アミン基をブロックして薬剤をより脂質
可溶性にし、血液−脳関門を横切っての輸送をしやすくすることにより達成され
る。あるいは、親水性の薬物の送達は、一時的に血液−脳関門を開放し得る高張
溶液の動脈内注入により高め得る。

【０１１０】以下の実施例および製造例は、本発明の化合物の合成で利用される方法の例示
である。当業者ならば理解するように、本発明の化合物を製造するために他の合
成スキームを用いることができる。

【０１１１】例示実施例１化学的中間体の製造

【０１１２】実施例１Ａ製造例１Ａ

【化１３】ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル(ｂｏｃ−ＯＢｚ)−Ｄ−Ｓ
ｅｒ−ＯＨ（２５．０g、８４．７mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(
５００mL)溶液に、室温で攪拌しながら、炭酸水素ナトリウム（１４．２g、１６
９mmol）、続いてヨウ化メチル（２６．４mL、４２４mmol）を添加した。１８時
間後、反応混合物を約１００mLに濃縮した。酢酸エチルを添加し、混合物を水性
炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し
て上記生成物を明るい黄色油状物として得た（２５g、９６％）：

【数１】

【０１１３】製造例１Ｂ

【化１４】製造例１Ａの化合物（５．０g、１６mmol）のジクロロメタン（２５mL）［ま
たは４０ｍＬ］およびアニソール（１mL）の溶液に、０℃で攪拌しながらトリフ
ルオロ酢酸を添加した。室温で４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し
、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。上記の粗生成物を、さらに精製するこ
となく次の工程に使用した。

【０１１４】製造例１Ｃ

【化１５】製造例１Ｂの化合物（６５．４mmol）、ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（１３．
２g、６５．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．８g、６５．４
mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．８mL、１３０．７mm
ol）のジクロロメタン（５００mL）溶液に、０℃で攪拌しながら１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２．３g、７１．９mmol
）を添加した。１８時間後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、
混合物を塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽出した。有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフ
ィー（２５％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して上記生成物を白色固体とし
て得た（２１．６g、８３％）。

【数２】

【０１１５】製造例１

【化１６】製造例１Ｃの化合物（５．３０ｇ、１３．４mmol）のジオキサン（１００mL）
／水（５０mL）の溶液に、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２．８０g、６
７．３mmol）を添加した。１８時間後、水を添加し、溶液を濃縮した。得られた
混合物をジエチルエーテルで抽出した。塩化ナトリウムを水層に添加し、１Ｎ
ＨＣ１を用いてｐＨを３．５に調節した。得られた混合物を酢酸エチルを用いて
抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して上記
の生成物を白色泡状物として得た（４．４０g、８６％）。

【数３】

【０１１６】実施例１Ｂ製造例２Ａ

【化１７】ナトリウム金属（５２．８９g、２．３００７mol）を３時間かけてエタノール
（１５００mL）に添加することによりナトリウムエトキシドの溶液を作製した。
ナトリウムエトキシド溶液に、エタノール（２２５mL）に溶解したアセトアミド
マロン酸ジエチル（４９９．７５g、２．３００７mol）の溶液を周囲温度で添加
した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。次いで、１−ブロモ−３−
フェニルプロパン（４５８．０７g、２．３００７mol）を１５分かけて添加し、
反応混合物を、ＨＰＬＣで測定しながら反応が完了するまで還流した（１６時間
）。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル（１×１５００mLおよび２×５
００mL）ならびに水（１５００mL）との間で分配した。酢酸エチル層を合わせ、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄（４×５００mL）し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、濃縮して上記生成物を明るい黄色の固体として得た（７５２．１g、９
８％）：サンプル１．０ｇをヘキサン：酢酸エチル（１９：１、ｖ：ｖ）から再
結晶させて以下のものを得た。

【数４】

【０１１７】製造例２Ｂ

【化１８】次いで、製造例２Ａの生成物（２４９．１５g、０．７４２８mol）および２．
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液からなるスラリーを１００℃で３時間加熱した。反
応混合物を３０℃まで冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを５．０に調節した。次いで
、溶液を１００℃まで加熱し、ＨＰＬＣにより測定しながら反応が完了するまで
、必要であれば濃塩酸を用いてpHを５．０に保持した。珪藻土を通して熱い間に
この溶液をろ過した。ろ液を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを１．０
に調節した。得られたスラリーを５℃で１時間攪拌し、ろ過し、減圧下で５０℃
で乾燥させて上記生成物である（ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェ
ニル吉草酸を白色粉末として得た（１６０．３４g、９２％、ｍｐ１４５〜１４
８℃）。

【数５】

【０１１８】製造例２Ｃ

【化１９】（ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニル吉草酸（製造例２Ｂ）（
４３８．０ｇ、１．８６２mol）、塩化コバルト（１．１０g）、２Ｎ水酸化カリ
ウム溶液（９３１mL、１．８６２mol）および水（８０００mL）からなる溶液を
、２Ｎ水酸化カリウム溶液を添加することによりｐＨを８．０に調節した。この
反応混合物にアシラーゼＩ（ＡｃｙｌａｓｅＩ）(アスパルギルス・メレウス(
ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｍｅｌｌｅｕｓ)、３９．４２g）を添加し、次いで２
Ｎ水酸化カリウムを添加することによりｐＨを８．０に維持しながら４０℃で２
４時間激しく攪拌した。得られたスラリーをろ過した。ろ液をｐＨ２．０に調節
して粘性のスラリーを得た。ろ過、ヘキサンでの洗浄（２０００mL）および減圧
下での５０℃での乾燥により上記生成物、（Ｄ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−
５−フェニル吉草酸を単離した（１８８．５２g、４３％）。

【数６】

【０１１９】製造例２Ｄ

【化２０】（Ｄ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニル吉草酸（製造例２Ｃ）（１
８８．８g、０．８０２４mol）、エタノール（５３５mL）および濃塩酸（２６８
mL、３．２１mol）からなる溶液を８５℃まで加温した。１４．５時間目に、反
応が不完全であることがＨＰＬＣにより決定され、次いでさらなる濃塩酸（５０
mL）を添加した。この反応は２２．５時間後には完了していることをHPLCにより
決定した。続いて、エタノール（８０００mL）を連続的に添加し、蒸留すること
により反応系から水を共沸蒸留した。酢酸エチル（２０００mL）を連続的に添加
し、蒸留することにより反応系からエタノールを共沸蒸留した。溶液を０℃まで
冷却すると生成物が析出した。生成物を含む溶液を０℃で１時間攪拌し、ろ過し
、そして減圧下４０℃でケークを乾燥させて上記生成物である２−アミノ−５−
フェニル吉草酸エチルエステル，塩酸塩を得た（１９９．０ｇ、９６％）。

【数７】

【０１２０】製造例２Ｅ

【化２１】Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−α−アミノイソ酪酸（９０．６４g、０．４４６mol）、２−
クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（７５．９０g、０．４
２５mol）、Ｎ−メチルモルホリン（８８．１３g、０．８７１mol）およびジエ
チルエーテル（１０００mL）からなるスラリーを、ＨＰＬＣにより測定しながら
反応が完了するまで周囲温度で攪拌した（３時間）。Ｄ−２−アミノ−５−フェ
ニル吉草酸エチルエステル，塩酸塩（製造２Ｄ）（１０９．５５g、０．４２５m
ol）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を１０％
クエン酸溶液（１００mL）および酢酸エチル（３×５００mL）との間で分配した
。有機相を１０％クエン酸溶液（３×５００mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（３×５００mL）、水（１×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、濃縮乾固した。残渣をヘキサン（３０００mL）から再結晶させて上記生成
物を得た（１５５．１１g）。

【数８】

【０１２１】製造例２

【化２２】製造例２Ｅの生成物（１５２．５３g、０．３７５２mol）およびテトラヒドロ
フラン（８８４mL）からなる溶液を５℃まで冷却した。温度を５〜１０℃に維持
しながら、水酸化リチウム（２６．９６g、１．１２６mol）および水（１４１９
mL）からなる溶液を反応系に１０分かけて滴下した。エタノール（１８３mL）を
添加し、反応系を５〜１０℃で、ＨＰＬＣにより測定しながら反応が完了するま
で攪拌した（２時間）。次いで、５〜１０℃に維持しながら、反応混合物のｐＨ
を６Ｎ塩酸溶液を用いて２．０まで調節した。酢酸エチル（３×５００mL）を用
いて生成物を溶液から抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを
用いて乾燥させ、濃縮乾固して上記生成物を得た（１４１．５１g、１００％）
。

【数９】

【０１２２】実施例１Ｃ製造例３Ａ

【化２３】 α−ブロモフェニル酢酸（１００g、４６６mmol）の無水エタノール（５００m
L）溶液に、室温で攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０g、５３
mmol）を添加した。この溶液を加熱還流し、８時間後に濃縮乾固した。得られた
残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して上記生成物を橙色油状物として得
た（７７g、６８％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致した；ＭＳ（ＦＤ）２４１
．９，２４３．９。

【０１２３】製造例３

【化２４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０mL）中の水素化ナトリウム（１３．６
g、ミネラル油中６０％分散物で３４１mmol）のスラリーに、４−ニトロイミダ
ゾール（３８．６g、３４１mmol）を、添加中の温度が４０℃未満に維持される
ように、気をつけて攪拌しながら添加した。得られたスラリーを１時間攪拌し、
次いで５℃まで冷却した。この混合物に製造例３Ａ（７６g、３１０mmol）を、
反応系の温度が２０℃未満に維持されるように一定速度でゆっくりと添加した。
４時間後、反応系を濃縮し、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
をろ過し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し
た。得られた残査をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール／クロロホル
ム勾配）により精製して上記生成物を白色固体として得た（６０．１g、７０％
）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）２７５（Ｍ＋）計算値：Ｃ
，５６．７３；Ｈ，４．７３；Ｎ，１５．２７。実測値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，
４．７８；Ｎ，１５．０８。

【０１２４】実施例１Ｄ製造例４Ａ

【化２５】４−メトキシフェニル酢酸（９８g、５９０mmol）の無水エタノール（３００m
L）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（２０g、１０５mmol）を添加した。反応混合
物を加熱還流し、その温度を５時間維持し、次いで室温まで冷却して濃縮乾固さ
せた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢
酸エチル／ヘキサン）により精製して上記生成物を無色油状物として得た（１０
２g、８９％）。

【数１０】

【０１２５】製造例４Ｂ

【化２６】製造例４Ａの生成物（４０g、２００mmol）の四塩化炭素（５００mL）溶液に
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７g、２０６mmol）および臭化水素酸（４８％水
溶液４滴）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、その温度を５時間維持し
、次いで室温まで冷却し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム）により精製して上記生成物を無色
油状物として得た（５１．１g、９４％）。

【数１１】

【０１２６】製造例４

【化２７】製造例４Ｂの生成物（４９．５g、１８１mmol）のジメチルホルムアミド（５
００mL）溶液に、室温で攪拌しながら４−ニトロイミダゾール（２０．５g、１
８１mmol）および炭酸カリウム（７５g、５４３mmol）を添加した。１６時間後
、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルと水との間で分
配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製
して上記生成物を、静置すると固化する橙色油状物として得た（３３．６g、６
１％）。

【数１２】

【０１２７】実施例１Ｅ製造例５Ａ

【化２８】１０％炭素担持パラジウム（６．０g）のスラリーに製造例４の生成物（８．
４g、２７．５mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）中のスラリーを添加した
。反応混合物を、還元が完了するまでパー（Ｐａｒｒ）装置を用いて水素雰囲気
下（４０mmHg）に配置した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過した。
得られた溶液に、室温で攪拌しながら製造例１の生成物（１０．５g、２７．５m
mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．１g、３０．３mmol）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６．３g、３
０．３mmol）を添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、得られた油状物を
酢酸エチル中でスラリー化してろ過した。溶液を水で希釈し、次いで酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、ろ過し、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、３％メタノール／クロロホルム）により精製して上記生成物を褐色泡状
体として得た（１４．４g、８３％）。

【数１３】

【０１２８】製造例５

【化２９】製造例５Ａの生成物（１４．４g、２３mmol）のジオキサン（１５０mL）溶液
に、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（０．６５g、２７．６mmol）水（７５m
L）溶液を添加した。２０分後、１Ｎ塩酸を用いて反応混合物をｐＨ２．９まで
酸性化した。得られた溶液に、水および酢酸エチルを添加した。次いで、混合物
を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色泡状体として上記生成物を得た（１３．０
g、９３％）。

【数１４】

【０１２９】実施例１Ｆ製造例６Ａ

【化３０】製造例３の生成物（１０．００g、３６．３６mmol）のＤＭＦ（５０mL）溶液
を、窒素雰囲気下で０℃にてＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（１．６０
g、４０．００mmol）の懸濁液に滴下した。混合物を１０分間攪拌した。次いで
、ヨウ化エチル（２．５mL、４０．００mmol）を滴下した。続いて、反応混合物
を３０分間、０℃で攪拌し、次いで、周囲温度で１時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を用いて混合物をクエンチした。酢酸エチルを添加し、炭酸水素
塩、続いてブラインを用いて混合物を洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層
を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた泡状体をフラッシュクロマトグ
ラフィー（３００gシリカ、２：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製して明
るい黄色の泡状体として上記生成物を得た（８．８１g、８４％）：^１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１_３）−構造と一致；Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４について
の計算値；５８．１３Ｃ，５．２３Ｈ，１４．５３Ｎ；実測値５７．８８
Ｃ，５．３６Ｈ，１４．３９Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−２８９。

【０１３０】製造例６Ｂ

【化３１】製造例６Ａの生成物（８．３５g、２８．８９mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶
液を、水酸化リチウム（１．８２g、４３．３４mmol）および水（５０mL）で処
理した。反応系を周囲温度で３０分間攪拌した。水を添加し、混合物をジエチル
エーテルで洗浄した。１０％炭酸水素ナトリウムを用いて水層のｐＨを３．０に
調節した。混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エ
チル洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
した。得られた粗固体を、窒素下で無水ジクロロメタン（１００mL）中に溶解し
た。この溶液に触媒のＤＭＦ（０．１mL）および過剰量の塩化オキサリル（２５
g）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られ
た粗泡状体をＴＨＦ（２０mL）に溶解し、リチウム（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４
−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンの溶液［これは−７８℃で窒素
下にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１９．９mL、３１．８２mmol）を（
４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（５
．６４g、３１．８２mmol）のＴＨＦ（５０ml）溶液に滴下し、２０分間攪拌す
ることにより作製した］に滴下し、次いで、さらに精製することなく使用した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで０℃まで昇温させた。飽
和炭酸水素ナトリウムを用いて混合物をクエンチした。酢酸エチルおよび水を添
加し、混合物を炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄した。硫酸ナト
リウムを用いて有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた泡状体
をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇシリカ、５％ジエチルエーテル／ジ
クロロメタン）により精製し、無色泡状体として上記生成物のジアステレオマー
１（３．７６g、３１％収率）およびジアステレオマー２（４．３２g、３６％）
を得た。

【数１５】

【０１３１】実施例１Ｇ製造例７Ａ

【化３２】製造例６Ａの方法を使用して、ＤＭＦ（２５mL）中の製造例４の生成物（５．
００g、１６．３９mmol）、ならびにＤＭＦ（２５mL）中の水素化ナトリウム（
０．７２g、１８．０３mmol）およびヨウ化メチル（１．１２mL、１８．０３mmo
l）を用いて、製造例７Ａを製造し、明るい黄色の泡状体として上記生成物を得
た（４．８１g、９２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造
式と一致：Ｃ_１５Ｈ_ｌ７Ｎ_３Ｏ_５についての計算値；５６．４２Ｃ，５．３７
Ｈ，１３．１６Ｎ；実測値５６．１３Ｃ，５．３５Ｈ，１３．０１Ｎ
；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３２０。

【０１３２】製造例７

【化３３】製造例６Ｂに記載されるように、ＴＨＦ（５０mL）中の製造例７Ａの生成物（
４．８０g、１５．０３mmol）および水（２５mL）中の水酸化リチウム（１．２
６g、３０．０６mmol）を用いて、製造例７を製造し、粗酸を得た。この物質を
即座に無水ジクロロメタン（１００mL）、触媒のＤＭＦ（０．５mL）および過剰
な塩化オキサリル（１２mL）と反応させて粗塩化酸を得た。次いで、この粗生成
物をＴＨＦ（２０mL）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．１mL、２２
．５４mmol）およびＴＨＦ（５０mL）中（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−
５−フェニル−２−オキサゾリジノン（４．００g、２２．５４mmol）と反応さ
せて上記生成物のジアステレオマー１（２．７９g、４１％収率）およびジアス
テレオマー２（２．８０g、４１％）を無色泡状物として得た：２）ジアステレ
オマー１−^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_６についての計算値；６１．３３Ｃ，４．９２Ｈ，１２．４４
Ｎ；実測値６０．９２Ｃ，４．８２Ｈ，１２．０３Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋
）−４５１：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ _２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_６についての計算値；６１．３３Ｃ，４．９２Ｈ，１２．
４４Ｎ；実測値６１．５７Ｃ，４．９８Ｈ，１２．４７Ｎ；ＩＳＭＳ（
Ｍ＋）−４５１。

【０１３３】実施例１Ｈ製造例８Ａ

【化３４】製造例４Ａに記載されているように、無水エタノール（１００mL）中で４−ト
リフルオロメチルフェニル酢酸（１５．０g、７３．４mmol）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（２．８g、１４．７mmol）の反応により無色油状物として上記生
成物を得た（１６．３g、９５％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１８（
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）２３２（Ｍ＋）；Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_３Ｏ_２につ
いての計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，４．７７．実測値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，
４．８５。

【０１３４】製造例８Ｂ

【化３５】製造例８Ａの生成物（１５．８g、６８．０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（１２．５g、７０mmol）および４８％ＨＢｒ（３滴）を四塩化炭素（８０mL
）中で製造例４Ｂに記載したように反応させて、上記生成物を無色油状物として
得た（１９．８ｇ、９４％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１９（ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ
），７．７８（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）３０９，３１１（Ｍ＋）；Ｃ_１１Ｈ_１ _０ＢｒＦ_３Ｏ_２についての計算値：Ｃ，４２．４７；Ｈ，３．２４。実測値：Ｃ
，４２．３８；Ｈ，３．１３。

【０１３５】製造例８

【化３６】製造例８Ｂの生成物（５１．８g、１６７mmol）、４−ニトロイミダゾール（
１８．８g、１６７mmol）および炭酸カリウム（５１g、３６８mmol）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（６００mL）中で、製造例４に記載したように反応させる
ことにより粘性橙色油状物として上記生成物を得た（２１．７ｇ、３８％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１
Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）３４４（Ｍ＋１）；Ｃ_１ _４Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４についての計算値：Ｃ，４８．９９；Ｈ，３．５２；Ｎ，
１２．２４。実測値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，３．７４；Ｎ，１１．９６。

【０１３６】実施例１Ｉ製造例９Ａ

【化３７】４−フルオロフェニル酢酸（１５．０g、９７．０mmol）、ｐ−トルエンスル
ホン酸（２．０g、１０．５mmol）および無水エタノール（１００mL）を製造例
４Ａに記載したように反応させて無色油状物として上記生成物を得た（１５．４
ｇ、８７％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）
１８２（Ｍ＋）；Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＯ_２についての計算値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，
６．０９。実測値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．９６。

【０１３７】製造例９Ｂ

【化３８】製造例９Ａの生成物（１４．９g、８２mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
１４．９g、８４．５mmol）および４８％ＨＢｒ（４滴）を四塩化炭素（８０mL
）中で、製造例４Ｂに記載したように反応させて上記生成物を以下のような無色
油状物として得た（１８．３ｇ、８５％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．
１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．９
５（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，
２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）２６０，２６２（Ｍ＋）；Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＦＯ_２につい
ての計算値：Ｃ，４６．００；Ｈ，３．９６。実測値：Ｃ，４６．１０；Ｈ，３
．９５。

【０１３８】製造例９

【化３９】製造例９Ｂの生成物（６８g、２６０mmol）、４−ニトロイミダゾール（３５
．０g、３１２mmol）および炭酸カリウム（１０８g、７８０mmol）をジメチルホ
ルムアミド（３００mL）中で製造例４に記載したように反応させて上記生成物を
橙色油状物として得た（３９．８ｇ、５２％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）
１．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ
），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．
６５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２９４．２（Ｍ＋１）；Ｃ_１３Ｈ _１２ＦＮ_３Ｏ_４についての計算値：Ｃ，５３．２４；Ｈ，４．１２；Ｎ，１４．
３３。実測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，４．０７；Ｎ，１４．４２。

【０１３９】実施例１Ｊ製造例１０Ａ

【化４０】製造例５Ａに記載したように、製造例９（８．９g、３０．３mmol）の生成物
をテトラヒドロフラン（１２０mL）中で１０％炭素担持パラジウム（６．０ｇ）
を用いて還元させ、続いて製造例１の生成物（１１．４g、３０mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（４．５g、３３mmol）および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６．８g、３３mmol）とカップ
リングさせることにより、褐色の泡状物として上記生成物を得た（１０．８ｇ、
５８％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
），１．２５−１．３５（ｍ，１５Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ
，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．
４０（ｍ，９Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），
１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）６２６．１（Ｍ＋１）
；Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_５Ｏ_７についての計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．４４；
Ｎ，１１．１９．実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．２６。

【０１４０】製造例１０

【化４１】ジオキサン（２００mL）および水（１００mL）中で製造例１０Ａの生成物（１
０．５g、１７．０mmol）および水酸化リチウム（０．４８g、２０．４mmol）を
製造例５に記載したように反応させることにより、褐色泡状体として上記生成物
を得た（１０．１ｇ、１００％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．２５−１
．４０（ｍ，１５Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），
３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ
，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．４０
−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ
）；ＭＳ（イオンスプレー）５９８．５（Ｍ＋１）；Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_７に
ついての計算値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，６．０７；Ｎ，１１．７２。実測値：Ｃ
，６０．３８；Ｈ，６．２９；Ｎ，１１．４９。

【０１４１】実施例１Ｋ製造例１１Ａ

【化４２】ビフェニル酢酸（２５．２g、１１９mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（
３．３g、１７mmol）を無水エタノール（２５０mL）中で製造例４Ａに記載した
ように反応させて、上記生成物を黄色油状物として得た（２５．４ｇ、８９％）
：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致した；ＭＳ（ＦＤ）２４０．１（Ｍ＋）；Ｃ_１６Ｈ_１６Ｏ_２についての計算値：Ｃ，７９．９７；Ｈ，６．７１。実測値：Ｃ，７
９．７５；Ｈ，６．５９。

【０１４２】製造例１１Ｂ

【化４３】製造例１１Ａの生成物（１８．０g、７５．０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（１３．７g、７７．２５mL）および４８％ＨＢｒ（４滴）を四塩化炭素（
８０mL）中で製造例４Ｂに記載したように反応させて、上記生成物を黄色油状物
として得た（２２．５６ｇ、９４％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致した；ＭＳ
（ＦＤ）３１８，３２０（Ｍ＋）；Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＯ_２・０．０５Ｃ塩酸（Ｃ
ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄ_３）についての計算値：Ｃ，６０．２１；
Ｈ，４．７４。実測値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，４．７５。

【０１４３】製造例１１

【化４４】ジメチルホルムアミド（２００mL）中の水素化ナトリウムのスラリー（２．４
２g、６０．５mmol）に、室温で攪拌しながら４−ニトロイミダゾール（６．９g
、６０．５mmol）を添加した。１０分後、製造例１１Ｂの生成物（１７．６２g
、５５．０mmol）を添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル中でスラリー化し、次いでろ過した。得られた油状物を酢酸エチルおよび水
の間で分配し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をシリ
カゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０−５０％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製して上記生成物を黄色粘性油状物として得た
（１２．０ｇ、６２％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致した；ＭＳ（ＦＤ）３５
１（Ｍ＋）。

【０１４４】実施例１Ｌ製造例１２Ａ

【化４５】製造例３に記載されているように、ＤＭＦ（５０mL）中の製造例１１の生成物
（１１．０３g、３１．３９mmol）および水素化ナトリウム（１．２５g、３１．
３９mmol）、ならびにＤＭＦ（５０mL）中のヨウ化メチル（１．９mL、３１．３
９mmol）を用いて製造例１２Ａを製造し、上記生成物を明るい黄色の泡状体とし
て得た（１０．２５g、８９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１_３）
は以下の構造式と一致：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４についての計算値；６５．７５
Ｃ，５．２６Ｈ，１１．５０Ｎ；実測値６３．８４Ｃ，５．１６Ｈ，１
０．９４Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３６６。

【０１４５】製造例１２

【化４６】製造例６Ｂに記載されているように、ＴＨＦ（１００mL）中の製造例１２Ａの
生成物（１０．２０g、２７．９２mmol）および水（５０mL）中の水酸化リチウ
ム（２．３４g、５５．８４mmol）を使用して、製造例１２を製造して粗酸を得
た。得られた粗固体を無水ジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、触媒のＤＭＦ
（０．５mL）および過剰の塩化オキサリル（２３mL）と反応させた。得られた粗
泡状物をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２５
．１mL、４０．２８mmol）、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニ
ル−２−オキサゾリジノン（７．１４g、４０．２８mmol）およびＴＨＦ（１５
０mL）と反応させて上記生成物のジアステレオマー１（６．２１g、４５％収率
）およびジアステレオマー２（６．２０g、４５％）を無色泡状体として得た：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）は構造式と一致：Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５についての計算値；６６．９３Ｃ，４．９９Ｈ，１１．５６Ｎ；実測
値６５．３２Ｃ，５．０６Ｈ，１０．６６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−４９７
：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１_３）−構造式と一致；Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ _４Ｏ_５についての計算値；６６．９３Ｃ，４．９９Ｈ，１１．５６Ｎ；実
測値６５．０５Ｃ，４．９２Ｈ，１０．６１Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４９
７。

【０１４６】実施例１Ｍ製造例１３Ａ

【化４７】四塩化炭素（５５mL）中の２−ナフチル酢酸（４９．３７g、２６５．０mmol
）および塩化チオニル（８０mL）の懸濁液を２０分間加熱還流し、この時点で全
ての材料は溶液になった。反応系を周囲温度まで冷却した。四塩化炭素（１２５
mL）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６．６０g、３１８．０mmol）および臭化
水素酸（４８％水性、触媒的、０．５mL）を添加した。混合物を３０分間加熱還
流し周囲温度まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をジクロロメタ
ン（２００mL）に再溶解し、過剰のエタノール（１００mL）を滴下した。混合物
を周囲温度で１時間攪拌し、次いで減圧下にて濃縮した。粗物質をクロマトグラ
フィー（７００ｇシリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて褐色の粗固体
を得た。この粗物質をジメチルホルムアミド（２００mL）および４−ニトロイミ
ダゾール（２９．７８g、２６３．５mmol）に溶解し、炭酸カリウム（７２．７
０g、５２６．８mmol）を添加した。反応系を周囲温度で攪拌し、次いで減圧下
で１００mLまで濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を炭酸水素ナト
リウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（１．０ｋｇシリカ３０％酢酸エチル
／ヘキサン）にかけて上記の生成物（製造例１３Ａ）を以下のような茶色の泡状
体として得た（４０．２g、４７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
_３）−構造式と一致；Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_４についての計算値；６２．７６Ｃ
，４．６５Ｈ，１２．９２Ｎ；実測値６０．５４Ｃ，４．３５Ｈ，１２
．０４Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３２６。

【０１４７】製造例１３

【化４８】ＤＭＦ（５０mL）中の製造例１３Ａの生成物（１３．９g、４２．６５mmol）
、ならびにＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（１．７１g、４２．６５mmo
l）およびヨウ化メチル（２．６４mL、４２．６５mmol）を用いて、製造例６Ａ
に記載されているように、製造例１３を製造して上記生成物を明るい黄色の油状
物として得た（１０．９４g、７７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
１_３）−構造式と一致；Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４についての計算値；６３．７１
Ｃ，５．０５Ｈ，１２．３８Ｎ；実測値６３．８０Ｃ，４．９８Ｈ，１
２．４１Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３４０。

【０１４８】実施例１Ｎ製造例１４

【化４９】ＴＨＦ（５０mL）中の製造例７の生成物であるジアステレオマー１（１．００
ｇ、２．２２mmol）を、水酸化リチウム（０．１０g、２．４４mmol）の水（２
５mL）溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水を添
加し、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。１０％水性炭酸水素ナトリウムを
用いて水層のｐＨを３．０に調節した。混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢
酸エチルで洗浄した。酢酸エチル洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体を窒素下で無水ジクロロメタン（５０
mL）に溶解した。この溶液に触媒のＤＭＦ（０．１mL）および過剰の塩化オキサ
リル（５ｇ）を添加した。。この混合物を３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し
た。

【０１４９】得られた粗泡状物を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、０℃まで冷却し
た。４−ジメチルアミノピリジン（触媒、１０mg）および４−メチルピペリジン
（０．３４mL、２．７１mmol）を添加し、得られた溶液を１８時間攪拌した。得
られた粗泡状物を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム
およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧
下で濃縮した。粗泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００g、
５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して上記生成物を無色泡状体として得
た（０．３８g、５０％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）−
構造式と一致；Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値；６１．２８Ｃ，６．５
０Ｈ，１５．０５Ｎ；実測値６１．３８Ｃ，６．４０Ｈ，１５．１１
Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３７２。

【０１５０】実施例１０製造例１５Ａ

【化５０】四塩化炭素（３５mL）中の１−ナフチル酢酸（９．３g、５０mmol）の反応物
に塩化チオニル（１４．４mL、２００mmol）を添加した。反応系を加熱還流した
。３０分後、混合物を２０℃まで冷却し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
８．９g、５０mmol）および４８％ＨＢｒの四塩化炭素溶液を添加した（８液滴
）。反応系を加熱還流し、３０分後、周囲温度まで冷却し、ろ過し、濃縮した。
得られた油状物を０℃で無水エタノールに添加し、次いで濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／ヘキサン）により精
製して上記生成物を油状物として得た（１２．６ｇ、８６％）：^１Ｈ−ＮＭＲは
構造式と一致した。

【０１５１】製造例１５Ｂ

【化５１】水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０mmol）のスラリーを室温でジメチルホルム
アミド（５０mL）中で攪拌しながら４−ニトロイミダゾール（４．５g、４０mmo
l）を添加した。反応系を０℃まで冷却し、次いで製造例１５Ａの生成物（１１
．８g、４０mmol）を添加した。次いで、混合物を周囲温度までゆっくりと昇温
させた。反応物を氷／水混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して上記生成物を油状物として得た（６．０３ｇ、５０％）：^１Ｈ−ＮＭＲは
構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）３２５．１（Ｍ＋１）；Ｃ_１７Ｈ_１ _５Ｎ_３Ｏ_４・０．３７Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，４．７８
；Ｎ，１２．６６．実測値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．７３。

【０１５２】製造例１５Ｃ

【化５２】テトラヒドロフラン中の１０％炭素担持パラジウム（０．６ｇ）のスラリーに
、製造例１５Ｂの生成物（１．２８g、４．０mmol）のテトラヒドロフラン（２
０mL）溶液を添加した。混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）でパー装置中で３
時間反応させ、続いてセライトを通してろ過した。この溶液に、テトラヒドロフ
ラン（３０mL）中の製造例１の生成物（１．５g、３．９６mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０．５９g、４．３５mmol）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．９g、４．３５mmol）を
添加した。１６時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム〜１％メタノール／クロロ
ホルム勾配）により精製して上記生成物を橙色泡状体として得た（１．９９g、
７７％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（イオンスプレー）６５７（
Ｍ＋１）；Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７についての計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．
５９；Ｎ，１０．６５。実測値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，６．５３；Ｎ，１０．８
７。

【０１５３】製造例１５

【化５３】製造例１５Ｃの生成物（１．９７ｇ、３．０mmol）のジオキサン（２０mL）中
の溶液に、室温で攪拌しながら、水酸化リチウム（０．０８g、３．３mmol）の
水（１０mL）溶液を添加した。１５分後、反応系を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝３．
０まで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン
を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得
た（１．８ｇ、９５％）（製造例１５）。^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する；Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）６３０（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_７・１．０５Ｈ_２０についての計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，６．３９；Ｎ，１０．８０。実測値
：Ｃ，６３．０９；Ｈ，６．３９；Ｎ，１０．４０。

【０１５４】実施例１Ｐ製造例４６６

【化５４】パー反応瓶中の５％炭素担持パラジウム（２．６０ｇ）およびテトラヒドロフ
ラン（１００mL）の懸濁物に、実施例第２Ａ部からの製造例１３６の生成物（５
．００g、１５．３mmol）を固体で添加した。反応瓶をパー振盪器中に配置し、
室温で２時間、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で振盪した。セライト５２１のパッ
ドを用いて反応物をろ過し、次いで、ろ液を、予め調製した、テトラヒドロフラ
ン（５０mL）中の実施例第２Ａ部からの製造例２の生成物（５．８０g、１５．
３mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．４８g、１６．９mmo
l）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．２９g、１６．９mmol
）の混合物に０℃で添加した。反応系を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を減
圧下にてエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過して１，３−ジシ
クロへキシルウレアを取り除いた。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン−５％メタノール／酢酸エチル）により精
製して所望の生成物を明るい黄色の固体泡状体として得た（７．９６g、８０％
）：^１ＨＮＭＲは構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６５６（Ｍ＋１）；Ｃ _３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，６．９２；Ｎ，１
０．６８。実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，６．８８；Ｎ，１１．７１。

【０１５５】製造例４６７

【化５５】製造例４６６の生成物（８．７３g、１３．３mmol）のテトラヒドロフラン（
１２０mL）および水（６０mL）中の溶液に、水酸化リチウム（２．２３g、５３
．２mmol）を室温で添加した。反応系を室温で３５分間攪拌した時点で、減圧下
にてテトラヒドロフランをエバポレートした。残渣を水で希釈し、ジエチルエー
テルで抽出した（エーテル抽出物は捨てた）。水層を１ＮＨＣ１を用いて酸性
化（ｐＨ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルを用いて抽出し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で
濃縮して所望の生成物を明るい黄色の固体泡状物として得、これをさらに精製す
ることなく使用した（８．１８g、９８％）：^１ＨＮＭＲは構造式と一致；Ｍ
Ｓ（ＩＳ）ｍ／ｅ６２８（Ｍ＋１）；Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_６についての計算値
：Ｃ，６６．９７；Ｈ，６．５８；Ｎ，１１．１６。実測値：Ｃ，６６．６８
；Ｈ，６．７５；Ｎ，１１．１２。

【０１５６】実施例１Ｑ製造例１３６

【化５６】２−ナフチル酢酸（４９．３７g、２６５．０mmol）の四塩化炭素（５５mL）
中の懸濁物に塩化チオニル（８０mL）を添加した。混合物を２０分間加熱還流し
、次いで周囲温度まで冷却した。四塩化炭素（１２５mL）、Ｎ−ブロモスクシン
イミド（５６．６０g、３１８．０mmol）および臭化水素酸（４８％水性、０．
５mL）を添加した。混合物を３０分間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、ろ過し
、濃縮した。得られた物質をジクロロメタン（２００mL）に溶解し、過剰のエタ
ノール（１００mL）を滴下した。１時間後、反応物を濃縮し、得られた粗物質を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して褐色の固体を得た。この粗物質をジメチルホルムアミド（２００mL
）に溶解し、４−ニトロイミダゾール（２９．７８g、２６３．５mmol）および
炭酸カリウム（７２．７０g、５２６．８mmol）を添加した。１６時間後、反応
系を１００mLまで濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、混合物を炭酸水素ナ
トリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮
した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製して所望の生成物を茶色の泡状物として得た（４０．２ｇ、４７
％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_１７Ｈ_１ _５Ｎ_３Ｏ_４についての計算値；６２．７６Ｃ，４．６５Ｈ，１２．９２Ｎ
；実測値６０．５４Ｃ，４．３５Ｈ，１２．０４Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）
−３２６。

【０１５７】実施例１Ｒ製造例７４

【化５７】製造例９の化合物の溶液（１７．０g、５８．０mmol）に、室温で攪拌しなが
ら水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液１２５mL）をテトラヒドロフラン（１０mL）お
よびエタノール（１０mL）とともに添加した。加水分解が完了した後に、混合物
を浴中で冷却し、水性塩酸を用いてｐＨ２．７５まで酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
て所望の炭酸を得た（１５．０ｇ、９９％）。粗物質を水性のＮ，Ｎ−ジメチル
アミン（４０％、９．０mL、７１．８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（７．６４g、５６．６mmol）および１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（１１．７g、５６．６mmol）とテトラヒドロフラン（１５０mL）中で
合わせた。１８時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、
ろ過し、ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）により濃縮物を精製して所望の生成物を得た（１０．２ｇ
、６２％）：ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋２９３．１。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）７．８０（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ），７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ，），７．３８−
７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８
６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：Ｃ，５３．４３；Ｈ
，４．４８；Ｎ，１９．１７。実測値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，４．７１；Ｎ，１
９．０７。

【０１５８】製造例７５

【化５８】製造例７４の生成物（２．０ｇ、６．８５mmol）を、１０％パラジウム／炭素
（１．８０ｇ）およびパラジウム／ブラック（０．２０ｇ）と、テトラヒドロフ
ラン（７５mL）中で合わせ、混合物を水素雰囲気下（３８ｐｓｉ）でパー装置中
で振盪した。還元が完了した後、セライトを通してのろ過により触媒を取り除き
、得られた溶液を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５１g、７
．３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０g、７．３mmol）、製
造例２の生成物（２．７７g、７．３mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶
液に室温ですぐに添加した。１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中
でスラリー化し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し
、これにより所望の生成物を得た（３．４７ｇ、８１％）：ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ
）^＋６２３．５，６２４．６。^１ＨＮＭＲは構造式と一致した。Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_４Ｆ・０．０２ＣＨＣｌ３についての計算値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，６．
９４；Ｎ，１３．４４。実測値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，７．４１；Ｎ，１１．９
３。

【０１５９】実施例１Ｓ製造例１Ｌ

【化５９】Ｎ−メチルモルホリン（４．７９mL、２当量、４７．３ｍｍ）を、ジエチルエ
ーテル（１００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ａ−アミノイソ酪酸（４．４３g、２１．
７ｍｍ、１当量）および２−クロロ−４，６，１−ジメトキシ−１，３，５−ト
リアジン（ＣＤＭＴ）（３．８９ｇ、２１．７ｍｍ、１．０当量）の攪拌したス
ラリーに添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した後、Ｄ−トリプ
トファンエステル塩酸塩を添加した。一晩攪拌した後、１０％クエン酸水溶液（
１５０mL）の添加により反応混合物をクエンチした。層を分離し、エーテル層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０mL）および水（５０mL）で洗浄した。水酸化
リチウム（２．４３g、５当量）を水（１００mL）に溶解し、この溶液をジエチ
ルエーテル溶液に添加して室温で４時間激しく攪拌した。層を分離し、水層のｐ
Ｈを１ＭＨＣ１を用いて５．６に調節した。次いで、１０％クエン酸溶液を用
いてｐＨを３．９５に調節し、酢酸エチル（１００mL）を用いて水層を抽出した
。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減
圧下で揮発物を除去して所望の生成物を白色泡状体として８２％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致。

【０１６０】実施例１Ｔ製造例Ｒ１２−（２−ナフチル）酢酸エチル

【化６０】一定気流の無水塩酸を、エタノール（１７６０mL）中に溶解した２−ナフチル
酢酸（２５１．３８ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液の表面下に１０分間にわたりバ
ブリングした。得られた溶液を、ｈｐｌｃにより測定しながら反応が完了するま
で周囲温度で攪拌した（２時間）。反応混合物を濃縮乾固した。得られた油状物
を酢酸エチル（２００mL）に溶解し、シリカゲル（３００グラム）でろ過し、酢
酸エチル（１４００mL）を用いて生成物を溶出した。ろ液を濃縮して２−（２−
ナフチル）酢酸エチルを無色油状物として得た（２８６．３３g、９９％）。Ｍ
Ｓ（ＦＩＡ）ｍ／ｚ２１５．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。^１Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６）：δ １．１５−１．２４（ｔ，３Ｈ），３．８１−３．８６（ｄ，２Ｈ
），４．０７−４．１５（ｑ，２Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．
８０−７．９２（ｍ，４Ｈ）。

【０１６１】製造例Ｒ２２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エチル

【化６１】２−（２−ナフチル）酢酸エチル（１．０７ｇ、５．０mmol）、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（０．８９ｇ、５．０mmol）、過酸化ベンゾイル（０．０５ｇ）お
よび四塩化炭素（５０mL）からなる溶液を、ｈｐｌｃにより測定しながら反応が
完了するまで加熱還流した（３時間）。反応系を周囲温度まで冷却し、水を用い
て洗浄し（２×２５mL）、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。ろ液を濃
縮乾固した。ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅＦ
ｌａｓｈ４０Ｍシステムを用いて残渣を精製し、２−ブロモ−２−（２−ナフ
チル）酢酸エチル（１．２０ｇ、８２％）を得た。ｍｐ８０−８２℃．ＭＳ（
ＦＩＡ）ｍ／ｚ２９３．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。Ｃ_１４Ｈ_１３Ｏ_２Ｂｒについて
の計算値：Ｃ：５７．３６；Ｈ：４．４７。実測値：Ｃ：５７．６２；Ｈ：４．
５４。^１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２７−１．３３（ｔ，３Ｈ），４
．１８−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（
ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，３Ｈ
），７．９７（ｓ，１Ｈ）。

【０１６２】製造例Ｒ３２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル

【化６２】２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エチル（３８４．０４ｇ、１．３１ｍ
ｏｌ）、４−ニトロイミダゾール（１４８．１３ｇ、１．３１ｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（３６２．１１ｇ、２．６２ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２５
００mL）からなる黄色のスラリーを周囲温度で、ｈｐｌｃにより測定しながら反
応が完了するまで攪拌した（１６時間）。反応混合物を水（２０００mL）で希釈
し、酢酸エチルで抽出した（４×５００mL）。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（２×５００mL）、１０％クエン酸溶液（２×５００mL）、飽
和塩化ナトリウム溶液（２×５００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、エバポレートした。粗生成物の一部（５０ｇ）をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲルで精製し、ジクロロメタン：ヘプタン（１６：３）勾配〜ジク
ロロメタン：ヘプタン：メタノール（１６：３：０．２）で溶出して２−（２−
ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチルを得た（３０．９９ｇ
）（これはｈｐｌｃによると９０％純粋であった）。生成物のサンプル（１ｇ）
を、ジクロロメタン：ヘプタン：メタノール（１６．９：３：０．１）で溶出す
るＢｉｏｔａｇｅＦｌａｓｈ４０Ｓシステムを用いて２回精製して２−（２
−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチルを褐色油状物として
得た（０．９０g、４６％）。ＭＳ（ＦＩＡ）ｍ／ｚ３２６．４［（Ｍ＋Ｈ）
^＋］。^１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣ１_３）：δ １．２５−１．３１（ｔ，３Ｈ），４
．２８−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４４（
ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，３
Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ）。

【０１６３】製造例Ｒ４２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイル
アミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチル

【化６３】２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル（２．０
４ｇ、６．２７mmol）、テトラヒドロフラン（２０mL）および１０％炭素担持パ
ラジウム（２．０４ｇ）の混合物を、ｈｐｌｃで測定しながら反応が完了するま
で（２０時間）、周囲温度及び周囲圧で水素化した。触媒をろ過により除去し、
テトラヒドロフラン（１０mL）でリンスした。ろ液を、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２０ｇ、６．２７mmol
）、テトラヒドロフラン（１０mL）および（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インド
ール）−３−イルプロピオン酸（２．４４ｇ、６．２７mmol）からなるスラリー
に加え、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）および酢
酸エチル（３×５０mL）間で分配した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートさせた。得られた粗油
状物を、シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液
としてヘキサン：酢酸エチル：メタノール（１０：１０：１）を用いて２−［４
−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−
メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ）
イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチルを得た（１．７２ｇ、４１％
）。０．２ｇのサンプルを分取逆相ｈｐｌｃを用いてさらに精製し、分析研究用
の２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイ
ルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチルを得た（０．１６
ｇ）。ＭＳ（ＦＩＡ）ｍ／ｚ６６７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋］。Ｃ_３７Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ _６について計算した正確な質量［（Ｍ＋Ｈ）^＋］＝６６７．３２４４。質量分析
法により見出された正確な質量：Ｃ_３７Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］＝６６
７．３２５４。^１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ_３）：１．２５−１．４２（ｍ，１９Ｈ
），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．
９８−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．０１（ｍ
，３Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）
，７．４９−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．６
９（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，ブロード，１Ｈ）。

【０１６４】製造例Ｒ５２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイ
ルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチル

【化６４】この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルの
還元、続いて（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロピオン酸
との反応により、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（１９：１）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーでの精製後、黄色泡状体として得た（収率７３
％）。ＭＳ（ＦＩＡ）ｍ／ｚ６１７．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。^１Ｈｎｍｒ（
ＣＤＣｌ_３）：δ １．１９−１．３２（ｍ，１８Ｈ），３．１０−３．１２（
ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），４．２
２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，ブロード，１Ｈ），６．４４（ｓ，
１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０７−
７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５
（ｍ，６Ｈ），７．５５−７．５６（ｍ，２Ｈ），１０．１６（ｓ，ブロード，
１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）。

【０１６５】実施例２式Ｉの化合物の合成本発明の化合物を下記のようにして合成した。

【０１６６】実施例２−１製造例ＥＸ１Ａ

【化６５】パー装置にて、５％Ｐｄ／Ｃ（０．８５ｇ）および製造例３の化合物（２．１
３g、７．２１mmol）のジオキサン（５０mL）中の懸濁物に、室温で攪拌しなが
ら水素（ｇ）（３５ｐｓｉ）を添加した。４時間後、混合物を窒素でパージし、
セライトを添加し、セライトのパッドを通して溶液をろ過した。得られたろ液に
、窒素雰囲気下で製造例１の化合物（２．７４g、７．２１mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０．９７g、７．２１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２．５mL、１４．４mmol）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．３６g、７．９３mmol）を添加した
。１８時間後、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和水性塩化アンモニウム、飽和
水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジク
ロロメタン）により精製して、黄色泡状体として上記化合物を得た（１．２５g
、２９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ１．３０（ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５
１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５
（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０８，２６
．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），５．８２
（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１２
Ｈ），９．７５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ６０７；Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ _５Ｏ_７についての計算値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．５２。実
測値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，６．８１；Ｎ，１１．７４。

【０１６７】製造例ＥＸ１Ｂ

【化６６】製造例ＥＸ１Ａ（５．３g、８．７５）の化合物のジオキサン（５０mL）／水
（２５mL）の溶液に、室温で攪拌しながら水酸化リチウムを添加した（０．７３
g、１７．５０mmol）。２０分後、水を添加し、反応系をおよそ３０mLまで濃縮
した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、水層を塩化ナトリウムで飽
和させ、次いで１ＮＨＣ１を用いてｐＨを３．５に調節した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して上記
化合物を明るい橙色の泡状体として得た（４．９０g、９７％）：^１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ；ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ；計算値：Ｃ，；Ｈ，；
Ｎ，実測値：Ｃ，；Ｈ，；Ｎ，。

【０１６８】製造例ＥＸ１Ｃ

【化６７】製造例ＥＸ１Ｂの化合物（２．０９g、３．６１mmol）、ピロリジン（０．３
０mL、３．６１mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４g、
３．９７mmol）の無水ＤＭＦ（５０mL）溶液に、０℃で攪拌しながら１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（０．８２g、３．９７mmol）を添加した。室温
で１８時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し，ろ過し、濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）での精
製により、上記化合物を明るい橙色の固体として得た（１．７４g、７６％）：
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４
３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ
，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ
＝１４．９，２７．４ｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．３５（ｍ，１２Ｈ），９．２８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）ｍ
／ｅ６３２；Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，
７．０１；Ｎ，１３．２８。実測値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，６．９５；Ｎ，１２
．１９。

【０１６９】化合物１

【化６８】製造例ＥＸ１Ｃの化合物（１．００g、１．５８mmol）およびアニソール（０
．３mL）の無水ジクロロメタン（１２mL）溶液に、０℃で攪拌しながらトリフル
オロ酢酸（３mL）を添加し、次いで反応混合物を室温まで加温した。４時間後、
減圧下でジクロロメタンを除去し、過剰のジエチルエーテルを添加した。２０分
後、反応混合物をろ過して上記化合物を白色固体として得た（１．０２g、８５
％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）ｄ１．６０（ｓ，６Ｈ），
１．９０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８
８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ
，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｍ１Ｈ
），８．００（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），１１．１５（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ５３２（Ｍ−２ＴＦＡ）；Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_８につ
いての計算値：Ｃ，５２．１０；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．０５。実測値：Ｃ，
５１．５４；Ｈ，５．２５；Ｎ，１１．２１。

【０１７０】実施例２−２製造例ＥＸ２Ａ

【化６９】製造例６Ｂの生成物であるジアステレオマー１（２．３０g、５．４８mmol）
のＴＨＦ（５０mL）溶液を水酸化リチウム（０．２５g、６．０３mmol）の水（
２５mL）溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水を
添加し、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。１０％水性重硫酸ナトリウムを
用いて水層のｐＨを３．０に調節した。塩化ナトリウムを用いて混合物を飽和さ
せ、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル洗浄物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体を、窒素下で無水ジクロロメ
タン（５０mL）に溶解した。この溶液に触媒のＤＭＦ（０．１mL）および過剰な
塩化オキサリル（５ｇ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、次いで減圧下
で濃縮した。得られた粗泡状物を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、０℃
まで冷却した。４−ジメチルアミノピリジン（触媒、１０ｍｇ）およびピロリジ
ン（１．８mL、１８．７４mmol）を添加し、得られた溶液を１８時間攪拌した。
次いで、ジクロロメタンを添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムおよびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。
粗泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１００g、５％メタノール
／ジクロロメタン）で精製して上記生成物を無色泡状体として得た（１．７３g
、８８％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致
；Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３についての計算値；６１．１４Ｃ，５．７７Ｈ，１
７．８２Ｎ；実測値６０．６７Ｃ，５．７８Ｈ，１６．０３Ｎ；ＦＤＭ
Ｓ（Ｍ＋）−３１４。

【０１７１】製造例ＥＸ２Ｂ

【化７０】製造例ＥＸ２Ａの生成物（１．６６g、５．２９mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液
を、５％炭素担持パラジウム（０．８０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）の懸濁物
に、不活性雰囲気下において添加した。得られた混合物を水素下（４０psi）に
パー振盪器中で１．５時間配置した。得られた化合物を窒素下に配置し、セライ
トを添加した。次いで、混合物をろ過し、ＴＨＦでリンスした。ろ液を窒素下に
配置し、ＨＯＢＴ（０．７１ｇ、５．２９mmol）、製造例１の生成物（２．０１
g、５．２９mmol）、ＥＤＣ（１．００ｇ、５．８１mmol）およびＤＩＥＡ（１
．０mL、５．８１mmol）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌
し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そし
て減圧下で濃縮した。得られた粗泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、１００g、２％メタノール／ジクロロメタン）により精製して上記生成物を
明るい黄色泡状物として得た（０．６６g、１９％収率）：^１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６についての計算
値；６５．００Ｃ，７．１７Ｈ，１２．９９Ｎ；実測値６３．２１Ｃ，
６．９２Ｈ，１２．５４Ｎ；ＦＤＭ（Ｍ＋）−６４６．

【０１７２】化合物２

【化７１】製造例ＥＸ２Ｂの生成物（０．５２g、０．８０mmol）のジクロロメタン（２
０mL）溶液を、窒素下で、アニソール（０．４mL）およびトリフルオロ酢酸（４
．０mL）とともに、周囲温度で３時間攪拌した。混合物を減圧下で約５mLまで濃
縮し、過剰なジエチルエーテルを添加した。混合物をろ過し、ジエチルエーテル
でリンスして上記生成物をオフホワイトの固体として得た（０．４０g、６５％
収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３４Ｈ _４０Ｎ_６Ｏ_８Ｆ_６についての計算値；５２．７１Ｃ，５．２０Ｈ，１０．８
５Ｎ；実測値５２．６０Ｃ，５．０８Ｈ，１０．６９Ｎ；ＦＤＭＳ（
Ｍ＋）−５４６。

【０１７３】実施例２−３製造例１９３

【化７２】製造例ＥＸ１Ｂ（１．０ｇ、１．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（
０．１４ｇ、１．７mmol）、トリエチルアミン（０．２６mL、１．９mmol）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６g、１．９mmol）のジメチルホ
ルムアミド（７０mL）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（０．４g、１．９mmol）を添加した。反応混合物を一晩攪拌
し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過し、水を添加し
た。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、溶出液として４％メタノ
ール／クロロホルムを用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけて上記生成物を
白色の泡状体として得た（０．５８g、５６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ_３）は構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６０６（Ｍ＋）；Ｃ_３２Ｈ_４ _２Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；Ｃ，６３．３５；Ｈ，６．９８；Ｎ，１３．８５
。実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．８４。

【０１７４】化合物３

【化７３】製造例１９３の生成物（０．５g、０．８２mmol）のジクロロメタン（１２mL
）溶液に、トリフルオロ酢酸（４mL）を添加した。１時間攪拌した後に、水を添
加した。反応系を固形の炭酸水素ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出
した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸飽和エーテルを添加した。得ら
れたスラリーを濃縮して上記生成物を黄色固体として得た（０．４g、８５％）
：^１ＨＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５０６．４（Ｍ＋）；Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_４・２．９ＨＣｌについての計算値；Ｃ，５３．８５；Ｈ，４．５
０；Ｎ，１３．９５。実測値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，６．１４；Ｎ，１３．７６
。

【０１７５】実施例２−４製造例１９４

【化７４】製造例ＥＸ１Ｂの生成物（１．０g、１．７mmol）、ジエチルアミン（０．１
８mL、１．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２６g、１．９m
mol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０
．４g、１．９mmol）、ジメチルホルムアミド（８０mL）を、製造例１９３に記
載のように反応させることにより、上記生成物を黄色泡状物として得た（０．５
３g、４９％）：^１ＨＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６３４．３（
Ｍ＋）。

【０１７６】化合物４

【化７５】製造例１９４の生成物（０．５２g、０．８２mmol）、トリフルオロ酢酸（４m
L）、ジクロロメタン（１２mL）を、化合物３に記載したように反応させること
により、上記生成物を白色固体として得た（０．４７g、１００％）：^１ＨＮ
ＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）５３４．１（Ｍ＋）；Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４・２．４ＨＣｌについての計算値；Ｃ，５５．９９；Ｈ，６．５４；Ｎ，１
３．５１。実測値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，６．９１；Ｎ，１３．３２。

【０１７７】実施例２−５製造例１９５

【化７６】製造例ＥＸ１Ｂの生成物（１．０g、１．７mmol）、Ｎ，Ｎ−メチルエチルア
ミン（０．１５mL、１．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２
６g、１．９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（０．４g、１．９mmol）、ジメチルホルムアミド（４０mL）を、製造
例１９３に記載されているように反応させて上記生成物を褐色泡状物として得た
（０．５６g、５６％）：^１ＨＮＭＲは構造式と一致する；ＭＳ（ＦＤ）６２
０（Ｍ＋）；Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；Ｃ，６３．８５；Ｈ，７
．１５；Ｎ，１３．５４。実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．１９；Ｎ，１３．
１５。

【０１７８】化合物５

【化７７】製造例１９５の生成物（０．４g、０．６４mmol）、トリフルオロ酢酸（２mL
）、ジクロロメタン（６mL）を、化合物３のように反応させて上記生成物を黄色
固体として得た（０．３２g、８４％）：^１ＨＮＭＲは構造式と一致する；Ｍ
Ｓ（ＦＤ）５２０（Ｍ＋）；Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_４・２．２ＨＣｌについての計
算値；Ｃ，５５．９７；Ｈ，６．４１；Ｎ，１３．９９。実測値：Ｃ，５６．１
１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１３．６０。

【０１７９】実施例２−６製造例ＥＸ３Ａ

【化７８】製造例ＥＸ２Ａに記載したように、ＴＨＦ（５０mL）中の製造例６Ｂの生成物
であるジアステレオマー１（１．８８g、５．４４mmol）および水（２５mL）中
の水酸化リチウム（０．２３g、５．６３mmol）を用いて調製して、粗酸を得た
。得られた粗固体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、触媒用ＤＭＦ（０
．１mL）および過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させて粗酸塩化物を得た。
得られた粗泡状物を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、４−ジメチルアミ
ノピリジン（触媒用、１０mL）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．９０
g、５．４４mmol）およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２．８mL、１
６．３１mmol）と反応させて上記生成物を無色泡状体として得た（１．２１g、
６５％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ _１８Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３についての計算値；６３．１４Ｃ，６．４８Ｈ，１６．
３６Ｎ。実測値：６３．２９Ｃ，６．４５Ｈ，１５．２９Ｎ；ＦＤＭＳ
（Ｍ＋）−３４２。

【０１８０】製造例ＥＸ３Ｂ

【化７９】製造例ＥＸ３Ａの生成物（１．２１g、３．５３mmol）および５％炭素担持パ
ラジウム（０．８０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を用いて、製造例ＥＸ２Ｂに
記載したように製造して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．４８g
、３．５３mmol）、製造例１の生成物（１．３４g、３．５３mmol）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．６mL、３．５３mmol）およびＥＤＣＩ（０．６７g、
３．８８mmol）と反応させて上記生成物を明るい黄色泡状物として得た（０．９
７g、４１％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一
致；Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；６５．８５Ｃ，７．４７Ｈ，
１２．４５Ｎ；実測値：６４．９６Ｃ，７．４８Ｈ，１２．０４；ＦＤＭ
Ｓ（Ｍ＋）−６７５。

【０１８１】化合物６

【化８０】製造例ＥＸ３Ｂの生成物（０．９５g、１．４１mmol）、トリフルオロ酢酸（
４．０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を使用し
て、実施例２−２に記載のように製造して所望の生成物（製造例３）を淡い黄色
固体として得た（０．８２g、９２％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）−上記構造式と一致；Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_８Ｆ_６についての計算値；５３
．８６Ｃ，５．５３Ｈ；１０．４７Ｎ。実測値：５２．７３Ｃ，５．５
０Ｈ，１０．０７；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−５７４。

【０１８２】実施例２−７製造例ＥＸ４Ａ

【化８１】製造例５の生成物（８．０g、１３．０mmol）のジメチルホルムアミド（１５
０mL）溶液に、室温で攪拌しながら４−メチルピペリジン（１．６mL、１３．０
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０g、１４．３mmol）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．０g、
１４．３mmol）を添加した。１６時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得ら
れた物質を酢酸エチルと水との間で分配し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した
。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノー
ル／クロロホルム）により精製して上記生成物を黄色泡状体として得た（７．６
５g、８５％）。

【数１６】

【０１８３】化合物７および８

【化８２】製造例ＥＸ４Ａの生成物（７．２６g、１０．５mmol）のジクロロメタン（２
５mL）溶液に、攪拌しながら室温でトリフルオロ酢酸（１０mL）を添加した。４
時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、クロロホルムで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、濃縮して遊離塩基を褐色泡状体として得た（６．１２g、９９％）。ジア
ステレオマー物質（３．０g）を、Kromasil ＣＨＩ−ＤＭＰキラル相をパックし
た８×１５cm Prochromカラムで、ヘプタン中３Ａアルコール（１３容量％）、
ジメチルエチルアミン（０．２容量％）の溶出混合物を２５０mL／分の流速で用
いてクロマトグラフにかけて個々のジアステレオマーを純粋な形態で得た：

【０１８４】化合物７異性体：精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和ジエチルエー
テル溶液を添加した。得られたスラリーを濃縮乾固して所望の生成物を白色固体
として得た（１．１g、３７％）。

【数１７】

【０１８５】化合物８異性体：精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和ジエチルエー
テル溶液を添加した。得られたスラリーを濃縮乾固して所望の生成物を白色固体
として得た（０．９８g、３３％）。

【数１８】

【０１８６】実施例２−８製造例ＥＸ５Ａ

【化８３】製造例ＥＸ２Ｂに記載のように、製造例１４の生成物（１．３２g、３．５５m
mol）および５％炭素担持パラジウム（１．４g、触媒用、５０mL ＴＨＦ）を用
いて製造例ＥＸ５Ａを製造して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．
４８g、３．５５mmol）、製造例１の生成物（１．３５g、３．５５mmol）および
ＤＣＣ（０．８１g、３．９１mmol）と反応させて以下のような上記生成物を明
るい黄色泡状体として得た（０．８２g、３３％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７についての計算値
；６４．７５Ｃ，７．４４Ｈ；１１．９２Ｎ。実測値：６６．１９Ｃ，
７．１７Ｈ，１２．１０Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７０５。

【０１８７】化合物８

【化８４】製造例ＥＸ５Ａの生成物（０．８２g、１．１６mmol）のジクロロメタン（２
０mL）溶液を、窒素下でアニソール（０．４mL）およびトリフルオロ酢酸と共に
周囲温度で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、周
囲温度で１０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合物を炭酸水素塩およ
びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、酢
酸エチル（２mL）に再溶解した。ジエチルエーテル（飽和ＨＣｌ（g）、５mL）
を添加し、次いで混合物を１２分間攪拌した。混合物をろ過して上記生成物を淡
い黄色の固体として得た（０．７１g、９０％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_５Ｃｌ_２についての計算値
；５８．４９Ｃ，６．８４Ｈ，１２．４０Ｎ；実測値：５５．４０Ｃ，
６．４８Ｈ，１１．８０Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６０５。

【０１８８】実施例２−９製造例ＥＸ６Ａ

【化８５】５％炭素担持パラジウム（１．７５g）およびテトラヒドロフラン（１２０mL
）の懸濁物に、製造例４の生成物（３．５１g、１１．５mmol）を添加した。反
応混合物をパー装置中で２時間、水素雰囲気下（４０mmHg）に配置し、次いでセ
ライトでろ過した。続いて、製造例２の生成物（４．３３g、１１．５mmol）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．６０g
、１２．６mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７２g、１２
．６mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液に、０℃で攪拌しながら添加し
た。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶
解し、ろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、９０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／酢酸エチル
勾配）により精製して以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ６Ａ）を明るい橙
色の泡状体として得た（４．５g、６２％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；Ｍ
Ｓ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３６（Ｍ＋１）。分析値（Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７）Ｃ，Ｈ
，Ｎ。

【０１８９】製造例ＥＸ６Ｂ

【化８６】製造例ＥＸ６Ａの生成物（１．０１g、１．５９mmol）のテトラヒドロフラン
（３０mL）および水（１５mL）の溶液に、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（
０．２６g、６．３０mmol）を添加した。２５分後、反応混合物を濃縮し、得ら
れた残渣を水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。１Ｎ塩酸を用いて水性抽
出物をｐＨ２〜３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して以下のような所望の化合
物（製造例ＥＸ６Ｂ）を明るい褐色の泡状物として得、これをさらに精製するこ
となく用いた（０．９６g、９９％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）ｍ／ｅ６０８（Ｍ＋１）．分析値（Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７）Ｃ：計算値６
３．２５；実測値６２．６８Ｈ，Ｎ。

【０１９０】製造例ＥＸ６Ｃ

【化８７】製造例ＥＸ６Ｂの生成物（０．９３g、１．５３mmol）のジクロロメタン（２
５mL）溶液に、室温で攪拌しながらＮ−メチルモルホリン（０．２０mL、１．８
３mmol）および２−クロロ−（４，６）−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン
（０．３５g、１．９９mmol）を添加した。１時間後、４−メチルピペリジン（
０．２０mL、１．６８mmol）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した
時点で２−クロロ−（４，６）−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．１
０g、０．７０mmol）を添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール勾配
）により精製して所望の化合物（製造例ＥＸ６Ｃ）を以下のような明るい黄色の
固体泡状体として得た（０．８７５g、８３％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致
；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６８９（Ｍ＋１）。分析値（Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６）Ｃ
，Ｈ，Ｎ。

【０１９１】化合物１０

【化８８】製造例ＥＸ６Ｃの生成物（０．７７g、１．１２mmol）およびアニソール（０
．１３mL、１．１３mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液に、０℃で攪拌しな
がらトリフルオロ酢酸を添加した。３〜４時間後、反応混合物を室温まで昇温さ
せ、次いで冷飽和水性炭酸水素ナトリウムに注いでクエンチした。有機層を回収
し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水性炭酸水素
ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した
。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール
／９５％酢酸エチル勾配〜５％トリエチルアミン／１０％メタノール／８５％酢
酸エチル）により精製して所望のジアステレオマーの混合物をオフホワイトの固
体泡状体として得た（０．６３g、９５％）。この混合物（１９０mg）をキラル
ＨＰＬＣ［Kromasilパッキング材料、１５％３Ａアルコール／８５％ヘプタン
（ｗ／０．２％ジメチルアミン）］により分割して２つの所望のジアステレオマ
ーを得た。ジアステレオマー２（６５mg）（保持時間＝９．００分）の酢酸エチ
ル（５mL）溶液に、攪拌しながら塩酸飽和ジエチルエーテル溶液を添加した。減
圧ろ過により、得られた白色の沈殿物を回収し、ジエチルエーテルでリンスして
所望の化合物を白色の無定形固体として得た（６０mg）：^１ＨＮＭＲ−構造式
と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８９（Ｍ＋１）。分析値（Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ _４・２ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

【０１９２】実施例２−１０製造例ＥＸ７Ａ

【化８９】製造例１４の生成物（０．９２g、２．４７mmol）および５％炭素担持パラジ
ウム（１．００g、触媒用、３０mL ＴＨＦ）を用いて製造例ＥＸ２Ｂに記載し
ているように製造して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．３５g、
２．４７mmol）、製造例２の生成物（０．９４g、２．４７mmol）およびＤＣＣ
（０．５６g、２．７２mmol）と反応させて以下のような所望の生成物（製造例
ＥＸ７Ａ）を明るい黄色泡状体として得た（０．９２g、５３％収率）：^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３９Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_６に
ついての計算値；６６．６４Ｃ，７．７４Ｈ；１１．９６Ｎ；実測値：６
６．６５Ｃ，７．６５Ｈ，１２．０２Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７０２。

【０１９３】化合物１１

【化９０】製造例ＥＸ７Ａの生成物（０．２６g、０．３７mmol）、トリフルオロ酢酸（
４．０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を用いて
実施例２〜８に記載したように製造して所望の生成物（実施例７）を淡い黄色の
固体として得た（０．１９g、７６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２についての計算値；６０．
４４Ｃ，７．１６Ｈ；１２．４４Ｎ；実測値：６０．０８Ｃ，７．０３Ｈ，１２．０６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６０３。

【０１９４】実施例２−１１製造例ＥＸ８Ａ

【化９１】製造例５の生成物（１０．０g、１６．４mmol）のテトラヒドロフラン（１５
０mL）溶液に、室温で攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２
２g、１６．４mmol）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．３
８g、１６．４mmol）を添加した。１５分後、ピロリジン（１．３７mL、１６．
４mmol）を添加した。１６時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた粗
物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロ
メタン）により精製して以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ８Ａ）を黄色泡
状体として得た（７．０５g、６５％）：^１ＨＮＭＲ−生成物と一致；ＭＳ（
イオンスプレー）６６３（Ｍ＋１）；Ｃ_３５Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７についての計算値；
Ｃ，６３．４３；Ｈ，７．００；１２．６８。（実測値）Ｃ，６２．６９；Ｈ，
６．８７；Ｎ，１２．９１。

【０１９５】化合物１２および１３

【化９２】製造例ＥＸ８Ａの生成物（７．０g、１０．６mmol）に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸
（１００mL）の飽和溶液を添加した。４時間後、反応混合物を濃縮し、次いで酢
酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を除去し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して遊離塩基を明るい黄色の泡状体として得た（５．
５９g、９４％）。ジアステレオマー物質（３．４５g）を、Kromsil CHI-DIMETH
YLFORMAMIDEキラル相でパックした８×１５cm Prochromカラムで、ヘプタン中３
Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンの溶出混合物を用いてクロマトグラフ
にかけて個々のジアステレオマーを純粋な形態で得た：^１ＨＮＭＲ−生成物と
一致；ＭＳ（イオンスプレー）５６３（Ｍ＋１）；Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５につい
ての計算値；Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．８１；Ｎ，１４．９４；実測値：Ｃ，６
３．９８；Ｈ，６．８２；Ｎ，１４．８７。

【０１９６】化合物１２（異性体１）精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和酢酸エチル溶液を添加した。得
られたスラリーを濃縮乾固して所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（
１．５０g、３９％）；^１ＨＮＭＲ−生成物と一致；ＭＳ（イオンスプレー）
５６３（Ｍ＋１）；Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５×２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５
６．６９；Ｈ，６．３４；Ｎ，１３．２２。（実測値）Ｃ，５５．８１；Ｈ，６
．４０；Ｎ，１２．６８。

【０１９７】化合物１３（異性体２）精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和酢酸エチル溶液を添加した。得
られたスラリーを濃縮乾固して所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（
１．４３g、３８％）；^１ＨＮＭＲは構造式と一致；ＭＳ（イオンスプレー）
５６３（Ｍ＋１）；Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５×２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５
６．６９；Ｈ，６．３４；Ｎ，１３．２２。（実測値）Ｃ，５５．７１；Ｈ，６
．３８；Ｎ，１２．７４。

【０１９８】実施例２−１２製造例ＥＸ９Ａ

【化９３】製造例４（３．００g、９．８４mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）およ
びエタノール（５mL）中の溶液に、攪拌しながら水酸化ナトリウム（５Ｎ水性溶
液２０mL）を添加した。得られた混合物を加水分解が完了するまで周囲温度で攪
拌し、続いて水性塩酸を用いてｐＨ２．０まで酸性化した。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた炭酸をピロリジン
（０．７１０g、１０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．
３５g、１０mmol）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６g
、１０．０mmol）と、テトラヒドロフラン（１００mL）中で室温で攪拌しながら
合わせた。１８時間後、混合物を濃縮し、次いで残渣を酢酸エチル中でスラリー
化し、次いで、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、クロロホルム／メタノール）により精製して以下のような所望の生成物（製造
例ＥＸ９Ａ）を得た（２．７４g、８４％）。

【数１９】

【０１９９】製造例ＥＸ９Ｂ

【化９４】製造例ＥＸ９Ａの生成物（１．１３g、３．４２mmol）を１０％パラジウム／
炭素（０．６５g）およびパラジウム／ブラック（０．１５g）のテトラヒドロフ
ラン（４０mL）中の混合物に添加した。混合物をパー装置中で水素下（３８psi
）で振盪した。還元が完了した後、反応混合物をセライトを通してろ過し、次い
でろ液を即座に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７１g、３．４
５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４６g、３．４０mmol）、
製造例２の生成物（１．３０g、３．４４mmol）およびさらなるテトラヒドロフ
ラン（６０mL）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチル中でスラリー化し、次いでろ過したろ液を濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し
て以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ９Ｂ）を得（１．５０g、６６％）、
これはさらに精製せずに用いた。

【０２００】化合物１４

【化９５】製造例ＥＸ９Ｂの生成物（１．４５g、２．２０mmol）のジクロロメタン（３
０mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mL）を添加した。２時間後、混合物を濃
縮し、残渣を過剰の水性炭酸水素ナトリウムで処理して抽出した。合わせた有機
抽出物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム／メタノール）により精製して所望の生成物（実施例９）を黄色の
固体として得た（０．６８g）：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋５６１．３。^１ＨＮＭＲ
は生成物（実施例９）と一致した；Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４・０．２ＣＨＣｌ３に
ついての計算値：Ｃ，６４．１１；Ｈ，６．９３；Ｎ，１４．３８。実測値：Ｃ
，６４．１９；Ｈ，７．１９；Ｎ，１４．５０。異性体混合物（１．７２g）を
、先に実施例２〜９に記載したように分離して異性体１（０．６４g）（ｔ_Ｒ＝
７．５０分）および異性体２（０．４９g）（ｔ_Ｒ＝１０．１５分）を得た。異
性体２（４８６mg、０．８７mmol）を最少量の酢酸エチルに溶解し、過剰な塩酸
飽和酢酸エチルで処理した。濃縮および続いてのジエチルエーテルからのエバポ
レーションにより、オフホワイトの固体を回収することができる（５８０mg）：
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５６１．３，５６２．４。^１ＨＮＭＲは生成物と一致し
た。Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４・３．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５５．５７；
Ｈ，６．４７；Ｎ，１２．５４。実測値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．４３；Ｎ，
１２．２０。

【０２０１】実施例２−１３製造例ＥＸ１０Ａ

【化９６】ＴＨＦ（５０mL）中の製造例７の生成物であるジアステレオマー１（１．２５
g、２．７８mmol）およびおよび水（２５mL）中の水酸化リチウム（０．１４g、
３．３３mmol）を用いて製造例ＥＸ２Ａに記載したように製造して粗酸を得た。
得られた粗固体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、触媒のＤＭＦ（０．
１mL）および過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させて粗酸塩化物を得た。得
られた粗泡状物を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、４−ジメチルアミノ
ピリジン（触媒用、１０mg）およびピロリジン（０．２４mL、２．８９mmol）と
反応させて以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ１０Ａ）を無色泡状物として
得た（０．７８g、８６％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）
−構造式と一致；Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４についての計算値；５９．５９Ｃ，５
．８５Ｈ；１６．２７Ｎ；実測値：５９．５９Ｃ，５．９６Ｈ，１６．
１９Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３４５。

【化９７】

【０２０２】製造例ＥＸ１０Ａの生成物（０．７７g、２．２４mmol）および５％炭素担持
パラジウム（０．８０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を使用して製造例ＥＸ２Ｂ
に記載されているように製造して粗アミンを製造した。得られたろ液をＨＯＢＴ
（０．３０g、２．４６mmol）、製造例２の生成物（０．８５g、２．２４mmol）
およびＤＣＣ（０．５１g、２．４６mmol）と反応させて以下のような所望の生
成物（製造例ＥＸ１０Ｂ）を明るい黄色の泡状物として得た（０．７０g、４６
％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；６５．８５Ｃ，７．４７Ｈ，１２．４５
Ｎ；実測値：６５．８３Ｃ，７．２７Ｈ，１２．３８Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ
＋）−６７５。

【０２０３】化合物１５

【化９８】製造例ＥＸ１０Ｂの生成物（０．６９g、１．０２mmol）のジクロロメタン（
１０mL）溶液を、窒素下でアニソール（０．２mL）およびトリフルオロ酢酸（４
．０mL）と周囲温度で３時間、攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムを用
いてクエンチし、周囲温度で１０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加し、混合
物を炭酸水素塩およびブラインを用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２mL）に再溶解した。ジエチルエー
テル（飽和ＨＣｌ（ｇ）、５mL）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。混合物
をろ過して所望の生成物（実施例１０）を白色固体として得た（０．５７g、８
６％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３ _２Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２についての計算値：５９．３５Ｃ，６．８５Ｈ，１
２．９８Ｎ；実測値５８．７４Ｃ，６．７７Ｈ，１２．８５Ｎ；ＩＳ
ＭＳ（Ｍ＋）−５７５。

【０２０４】実施例２〜１４製造例４７３

【化９９】製造例５の生成物（３．６０g、５．９０mmol）の無水ジクロロメタン（６０m
L）溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン（０．７８mL、７．０８mmol）および
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．３５g、７．
６７mmol）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、室温まで昇温した時点でＮ
，Ｎ−ジメチルアミンの２Ｍ溶液（３．３０mL、６．４９mmol）を添加した。こ
の反応系を室温で２時間攪拌し、次いでさらに２−クロロ−４，６−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン（０．３０g）を添加した。この反応系をさらに１時
間攪拌し、減圧下で溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体
をろ過して取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル
−１０％メタノール／酢酸エチル）によりろ液を精製して所望の生成物を明るい
黄色の固体泡状物として得た（２．９３g、７８％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と
一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３７（Ｍ＋１）：Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_７について
の計算値；Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．９７；Ｎ，１３．２０。実測値：Ｃ，６１
．０２；Ｈ，６．６７；Ｎ，１３．７２。

【０２０５】化合物１６

【化１００】製造例４７３の生成物（３．６０g、５．６５mmol）およびアニソール（０．
６５mL、５．９３mmol）の無水ジクロロメタン（１３０mL）攪拌溶液に、シリン
ジを用いて０℃でトリフルオロ酢酸（１３mL）を添加した。反応系を４時間、室
温まで昇温させながら攪拌し、次いで氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐこ
とによりクエンチした。有機層を回収し、ジクロロメタンを用いて水層を２回抽
出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄
し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下でエバポレートさせて明るい黄
色の固体泡状物を得た。不純物の混ざった泡状物を、フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０
％メタノール／酢酸エチル）により精製して所望の生成物をオフホワイトの固体
泡状物として得た（２．２０g、７３％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ
（ＩＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋１）；Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５についての計算値；Ｃ
，６２．６７；Ｈ，６．７６；Ｎ，１５．６６。実測値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，
６．６２；Ｎ，１５．５７。

【０２０６】ジアステレオマーの分離：ＨＰＬＣ［Kromasilパッキング材料、１５％３Ａア
ルコール／８５％ヘプタン（ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］により生成物を分割して
２つのジアステレオマーを得た。第２のジアステレオマー（０．４５g）（保持
時間＝１０．７０分）を、攪拌しながら、酢酸エチル（１０mL）に溶解し、次い
で塩酸飽和ジメチルエーテル溶液（２mL）を添加した。減圧ろ過により白色の析
出物を回収しジエチルエーテルでリンスした。バキューム乾燥により白色無定形
固体として実施例２５４を得た（０．４０g）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；
ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋１）；Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５・２ＨＣｌにつ
いての計算値；Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．２８；Ｎ，１３．７９。実測値：Ｃ，
５６．５６；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．２６。

【０２０７】実施例２〜１５製造例７６

【化１０１】無水エタノール（１５０mL）中で４−エトキシフェニル酢酸（２３．５g、１
３０mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．０g、２１mmol）を製造例４Ａ
に記載のように反応させて所望の生成物を無色油状物として得た（２３．２g、
８６％）：^１ＨＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ
），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．９９
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．
８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；
ＭＳ（イオンスプレー）２０９（Ｍ＋１）；Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_３についての計算値
；Ｃ，６９．２１；Ｈ，７．７４。実測値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，７．５５。

【０２０８】製造例７７

【化１０２】製造例７６の生成物（５３g、２５５mmol）の四塩化炭素（６００mL）溶液に
、室温で攪拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（４６．６g、２６２mmol）お
よび２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（３．０g、１８．３m
mol）を添加した。得られた反応混合物を加熱還流した。３．５時間後、溶液を
室温まで冷却し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物を溶出液としてクロロホル
ムを用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけ、所望の生成物を無色油状物とし
て得た（７０．９g、９７％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１７（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，３Ｈ），４．００−４．１
０（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６
．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
；ＭＳ（ＦＤ）２８７，２８９（Ｍ＋）。

【０２０９】製造例７８

【化１０３】製造例７７の生成物（１１．４g、４０mmol）、４−ニトロイミダゾール（４
．５g、４０mmol）および炭酸カリウム（１６．６g、１２０mmol）を、ジメチル
ホルムアミド（１００mL）中で製造例４に記載のように反応させて所望の生成物
を黄色油状物として得た（５．４７g、４３％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ
）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７
．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，
１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）３２０．２（Ｍ＋）；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５に
ついての計算値；Ｃ，５６．４２；Ｈ，５．３７；Ｎ，１３．１６。実測値：Ｃ
，５６．２９；Ｈ，５．１７；Ｎ，１３．１５。

【０２１０】製造例７９

【化１０４】製造例７８の生成物（９．６g、３０mmol）をテトラヒドロフラン（１００mL
）中で１０％炭素担持パラジウム（７．０g）を用いて還元させ、続いて製造例
１の生成物（１１．５g、３０．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４．５g、３３mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（６．８g、３３mmol）を、製造例５Ａに記載のようにカップ
リングさせて所望の生成物を褐色泡状体として得た（９．９g、５０％）：^１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−
１．４０（ｍ，１８Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．
０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
４．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ
，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，
９Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，
１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）６５２．４（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８についての計算値；Ｃ，６２．６６；Ｈ，６．９６；Ｎ，１０．７４。実測値：
Ｃ，６２．９２；Ｈ，７．００；Ｎ，１０．９８。

【０２１１】製造例８０

【化１０５】製造例７９の生成物（９．７g、１５．０mmol）および水酸化リチウム（０．
４２g、１８．０mmol）を、ジオキサン（２００mL）および水（１００mL）中に
おいて、製造例５に記載のように反応させて所望の生成物を褐色泡状体として得
た（９．４g、１００％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．２５−１．４０
（ｍ，１８Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０
（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
，７．２８−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１
Ｈ），１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオ
ンスプレー）６２４．５（Ｍ＋１）；Ｃ_４３Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_８についての計算値；
Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．６３；Ｎ，１１．２３。実測値：Ｃ，６１．５８；Ｈ
，６．９２；Ｎ，１０．９９。

【０２１２】製造例８１

【化１０６】製造例８０の生成物（７．４３g、１２．０mmol）、４−メチルピペリジン（
１．４２mL、１２．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７８g
、１３．２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（２．７２g、１３．２mmol）を、ジメチルホルムアミド（１００mL
）中で、製造例ＥＸ４Ａに記載のように反応させて、所望の生成物を褐色泡状体
として得た（６．４g、７６％）：^１ＨＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）０．７４（ｄ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．５Ｈ），
１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．５０−１．７
０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３
．５７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．００−４．２０（
ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），
４．６０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−
７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４５
（ｍ，９Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）７０５
．５（Ｍ＋１）；Ｃ_３８Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７についての計算値；Ｃ，６４．７５；Ｈ
，７．４４；Ｎ，１１．９２。実測値：Ｃ，６４．５９；Ｈ，７．２１；Ｎ，１
１．８７。

【０２１３】化合物１７および１８

【化１０７】製造例８１の生成物（６．４、９．１mmol）およびトリフルオロ酢酸（１０mL
）を、ジクロロメタン（２５mL）中で、実施例２〜７に記載のように反応させて
、所望のジアステレオマーの混合物を褐色泡状体として得た（４．７１g、７７
％）。ＨＰＬＣ（Kromsil CHI-DMPキラル定常相、３Ａアルコール／ジメチルエ
チルアミン／ヘプタン）によるジアステレオマー（２．４g）の分割により、異
性体１（２００mg、８％）および異性体２（０．８g、３１％）を得た。これら
は両方とも、実施例２〜９に記載のように塩酸を用いて酸性化した後に白色の固
体として単離した。

【数２０】

【０２１４】実施例２−１６製造例８３

【化１０８】製造例８０の生成物（０．９g、１．５mmol）、ピロリジン（０．１３mL、１
．５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３g、１．６５mmol）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．
３４g、１．６５mmol）を、ジメチルルホルムアミド（４０mL）中で製造例ＥＸ
４Ａに記載のように反応させることにより、所望の生成物を褐色の泡状体として
得た（０．７g、７４％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．２５−１．４０
（ｍ，１８Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３
．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．０３（
ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５
７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ
），７．２０−７．３５（ｍ，９Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），１０
．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）６７７．６（Ｍ＋１）；Ｃ _３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７・０．２Ｈ_２Ｏについての計算値；Ｃ，６３．５５；Ｈ，７
．１７；Ｎ，１２．３５。実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．
２４。

【０２１５】化合物１９

【化１０９】製造例８３の生成物（０．５９g、０．９mmol）およびトリフルオロ酢酸（２m
L）を、ジクロロメタン（６mL）中で実施例２〜７に記載したように反応させて
所望の生成物を異性体の混合物として得た（０．３６g、６４％）：^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６
０（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３
．２５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．０２（
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．７０−４
．８０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，９Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２０−
８．３０（ｍ，３Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（
ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（高分解能）Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_５についての計算値：
５７７．３１３８。実測値：５７７．３１３２。Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_５・２ＨＣ
ｌについての計算値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，６．５２；Ｎ，１２．９４。実測値
：Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．５９；Ｎ，１２．９１。

【０２１６】実施例２−１７製造例８２

【化１１０】製造例８０の生成物（０．９g、１．５mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０．
１３g、１．５mmol）、トリエチルアミン（０．２３mL、１．６５mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３g、１．６５mmol）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３４g、１．６５m
mol）を、ジメチルルホルムアミド（５０mL）中で製造例ＥＸ４Ａに記載のよう
に反応させることにより、所望の生成物を褐色泡状体として得た（０．４６g、
４７％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１．２５−１．３５（ｍ，１８Ｈ），
２．９０（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０
３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．５７
（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
，７．１５−７．４５（ｍ，１１Ｈ），１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（
イオンスプレー）６５１．４（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７についての計算
値；Ｃ，６２．７５；Ｈ，７．１３；Ｎ，１２．９１。実測値：Ｃ，６２．５５
；Ｈ，６．８４；Ｎ，１２．８４。

【０２１７】化合物２０および２１

【化１１１】製造例８２の生成物（０．４４g、０．６８mmol）およびトリフルオロ酢酸（
２mL）を、ジクロロメタン（６mL）中で、実施例２〜７に記載のように反応させ
て、所望の生成物を褐色泡状体として得た（０．１９g、４５％）。ＨＰＬＣ（K
romsil CHI-DMPキラル定常相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタ
ン）でのジアステレオマー（９０mg、０．１４mmol）の分割により、異性体１（
５０mg、５０％）および異性体２（２７mg、２７％）を得た。これらは両方とも
、実施例２〜９に記載のように塩酸を用いて酸性化した後に白色の固体を得た。

【数２１】

【０２１８】実施例２−１８製造例８４

【化１１２】４−ブチルオキシフェニル酢酸（１０．０g、４８mmol）およびｐ−トルエン
スルホン酸（２．５g、１３mmol）を、無水エタノール（１００mL）中において
、製造例１に記載のように反応させて所望の生成物を無色の油状物として得た（
１１．０４g、９８％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７
．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５
０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３
．９３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
，６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２３７（Ｍ＋１）；Ｃ_１４Ｈ_２０Ｏ_３についての
計算値；Ｃ，７１．１６；Ｈ，８．５３。実測値：Ｃ，７１．３３；Ｈ，８．５
５。

【０２１９】製造例８５

【化１１３】製造例８４の生成物（６．０g、２５mmol）の四塩化炭素（１００mL）溶液に
、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７g、２５．８mmol）および２，２’−アゾ
ビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．６g）を添加した。反応混合物を加
熱還流した。３．５時間後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮した。得ら
れた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／ク
ロロホルム）により精製して所望の生成物を無色の油状物として得た（６．９g
、８８％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈ，３
Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ
），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．
１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＤ）３１４
，３１６（Ｍ＋１）；Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＯ_３・０．５ＣＨＣｌ_３についての計算
値；Ｃ，５２．５４；Ｈ，５．９８。実測値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，５．８４。

【０２２０】製造例８６

【化１１４】製造例８５の生成物（５．８２g、１９．０mmol）、４−ニトロイミダゾール
（２．１g、１９．０mmol）および炭酸カリウム（８．０g、５７mmol）を、ジメ
チルホルムアミド（１５０mL）中で、製造例４に記載のように反応させて、所望
の生成物を黄色の油状物として得た（３．５g、５３％）：^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，
ＤＭＳＯ）０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２
Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），６
．５６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ
（イオンスプレー）３４８．３（Ｍ＋１）；Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５についての計
算値；Ｃ，５８．７８；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．１０。実測値：Ｃ，５９．０
８；Ｈ，６．２１；Ｎ，１２．１９。

【０２２１】製造例８７

【化１１５】製造例８６の生成物（１．５g、４．３mmol）を、テトラヒドロフラン（４０m
L）中で１０％炭素担持パラジウム（０．８g）を用いて還元し、続いて製造例１
の生成物（１．６４g、４．３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．７g、４．７mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド（１．０４g、４．７mmol）を用いて製造例５Ａに記載のように
カップリングさせることにより、所望の生成物を褐色の泡状体として得た（１．
１g、３８％）。

【数２２】

【０２２２】製造例８８

【化１１６】製造例８７の生成物（１．１g、１．６mmol）および水酸化リチウム（０．５g
、１．９２mmol）を、ジオキサン（５０mL）および水（２５mL）中で製造例５に
記載のように反応させて所望の生成物を褐色泡状体として得た（１．０４g、１
００％）。

【数２３】

【０２２３】製造例８９

【化１１７】製造例８８の生成物（１．０g、１．６mmol）、４−メチルピペリジン（０．
１９mL、１．６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４g、１．
８mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド（０．３５g、１．８mmol）を、ジメチルホルムアミド（６０mL）中で、製造
例ＥＸ４Ａに記載しているように反応させて所望の生成物を褐色泡状体として得
た（０．５７g、４８％）。

【数２４】

【０２２４】化合物２２および２３

【化１１８】製造例８９の生成物（０．５５g、０．７５mmol）およびトリフルオロ酢酸（
２mL）を、ジクロロメタン（６mL）中で、実施例２〜７に記載のように反応させ
て、所望の生成物をジアステレオマー混合物として得た（０．４g、７５％）。
この物質をＨＰＬＣ（Kromsil CHI-DMPキラル定常相、３Ａアルコール／ジメチ
ルエチルアミン／ヘプタン）での分割により、所望のジアステレオマーを得た。
これらは両方とも、実施例２〜９に記載のように塩酸を用いて酸性化した後に白
色の固体として単離した。

【数２５】

【０２２５】実施例２−１９製造例ＥＸ１１Ａ

【化１１９】製造例８の生成物（８．５g、２４．８mmol）を、テトラヒドロフラン（７０m
L）中で、１０％炭素担持パラジウム（６．０g）を用いて水素化し、続いて製造
例１の生成物（９．５g、２４．８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（３．７g、２７．３mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（５．６g、２７．３mmol）を、製造例５Ａに記載のよう
にカップリングさせることにより、上記生成物を褐色泡状体として得た（１２．
８g、７７％）。

【数２６】

【０２２６】

【化１２０】製造例ＥＸ１１Ａの生成物（１２．３g、１８．２mmol）および水酸化リチウ
ム（０．５２g、２１．８mmol）を、ジオキサン（１００mL）および水（７５mL
）中で製造例５に記載のように反応させて上記生成物を褐色泡状体として得た（
１１．８g、１００％）。

【数２７】

【０２２７】製造例ＥＸ１１Ｃ

【化１２１】製造例１１Ｂの生成物（８．０g、１２．３mmol）、４−メチルピペリジン（
１．５mL、１２．３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８３g、
１３．５mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（２．８g、１３．５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
０mL）中で、製造例４Ａに記載しているように反応させて上記生成物を褐色泡状
体として得た（７．３３g、８１％）。

【数２８】

【０２２８】化合物２４および２５

【化１２２】製造例ＥＸ１１Ｃの生成物（７．０g、１０．０mmol）およびトリフルオロ酢
酸（１０mL）を、ジクロロメタン（２５mL）中で、実施例２〜７に記載のように
反応させて、所望の生成物（実施例１１）（３．０g）を褐色泡状体として得た
（５．６２g、９３％）。これをＨＰＬＣ（ヘプタン中３Ａアルコールおよびジ
メチルエチルアミンを溶出混合物として用いるKromasil CHI-DMPキラル相でパッ
クした８×１５cm Prochromカラム）により精製し、実施例１１の異性体１（１
．５g、４５％）および実施例１１の異性体２（１．１g、３０％）を得た。

【数２９】

【０２２９】実施例２−２０製造例３７

【化１２３】製造例８の生成物（１１．１g、３２．３mmol）および５％炭素担持パラジウ
ム（１．７g）の混合物をテトラヒドロフラン（１００mL）中で、パー装置を用
いて６０psiで室温にて水素化した。１．５時間後、得られた茶色の溶液をセラ
イトを通してろ過し、濃縮して粗油状物を得（８．８g、８７％）、精製するこ
となくこれを用いた。テトラヒドロフラン（２０mL）中のアミンの混合物に、０
℃で攪拌しながらテトラヒドロフラン（３０mL）中の製造例２の生成物（１０．
６g、２８．１mmol）を添加した。この混合物に、１−ヒドロキシ−７−アゾベ
ンゾトリアゾール（４．０g、２９．５mmol）および１，３−ジシクロヘキシツ
カルボジイミド（６．１g、２９．５mmol）を添加した。この溶液を室温まで昇
温させ、得られた混合物を３日後にろ過した。ろ液を濃縮し、続いてフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、３．５％メタノール／ジクロロメタン）によ
り精製して所望の生成物を橙色固体として得た（１２．１g、６４％）。

【数３０】

【０２３０】製造例３８

【化１２４】製造例３７の生成物（１２．０g、１７．８mmol）のジオキサン（２０mL）お
よび水（２０mL）中の溶液に、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（０．８４g
、３５．６mmol）を添加した。断続的に超音波処理をしながら９０分後、反応系
を炭酸水素ナトリウム（１２g／５０mL Ｈ_２Ｏ）およびブライン（２０mL）の
溶液に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物を褐色固体として得た（１１．
５g、１００％）。

【数３１】

【０２３１】製造例３９

【化１２５】製造例３８の生成物（６．０g、９．３mmol）のジメチルホルムアミド溶液に
、０℃で攪拌しながら塩酸ジメチルアミン（０．７６g、９．３mmol）、ジエチ
ルシアノホスホネート（１．４１mL、９．３mmol）およびトリエチルアミン（１
．２９mL、９．３mmol）を添加した。３０分後、２回目の当量の塩酸ジメチルア
ミン、ＤＥＣＰおよびトリエチルアミンを添加した。３０分後、反応混合物を酢
酸エチル（３００mL）で希釈し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄
した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗
物質を、放射状（radial）クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中
４％メタノール）により精製して所望の生成物を褐色の泡状物として得た（４．
７g、７５％）。

【数３２】

【０２３２】化合物２６および２７

【化１２６】製造例３９の生成物（４．７g、７．０mmol）を、室温で塩酸飽和氷酢酸溶液
（３０mL）中に攪拌した。９０分後、混合物を濃縮した。得られた物質を酢酸エ
チルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して橙色固体を得た（３．７g、９３％）。ＭＳ（
イオンスプレー）５７３．４（Ｍ＋１）。ジアステレオマー（３．４g）を、Kro
masil−CHI順相カラムを用いるキラルクロマトグラフィーで分離して、異性体１
（１．４０g、４１％）および異性体２（１．２６g、３７％）を得た。個々の異
性体を塩酸飽和氷酢酸溶液（４mL）に溶解し、続いて濃縮して所望の生成物を褐
色固体として得た。

【数３３】

【０２３３】実施例２−２１製造例ＥＸ１２Ａ

【化１２７】製造例１０の生成物（９．２g、１５．４mmol）、４−メチルピリジン（１．
８３mL、１５．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３g、１７m
mol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（３．５g、１７mmol）をジメチルホルムアミド（１００mL）中で製造例ＥＸ４
Ａに記載したように反応させて以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ１２Ａ）
を褐色の泡状物として得た（９．７g、９３％）。

【数３４】

【０２３４】化合物２８および２９

【化１２８】製造例ＥＸ１２Ａの生成物（９．７g、１４．３mmol）を、ジクロロメタン（
４０mL）中で実施例２〜７に記載したようにトリフルオロ酢酸（１６mL）と反応
させて所望の生成物（実施例１２）をジアステレオ異性体の混合物として得た（
６．８g、７３％）。混合物（３．２g）をＨＰＬＣ（ヘプタン中３Ａアルコール
およびジメチルエチルアミンの溶出混合物を用いるKromasil CHI-DMPキラル相で
パックした８×１５cm Prochromカラム）により精製して異性体１（０．８g、２
４％）および異性体２（０．９g、２６％）を白色固体として得た。

【数３５】

【０２３５】実施例２−２２製造例ＥＸ１３Ａ

【化１２９】製造例９の生成物（４．８g、１６．０mmol）を１０％炭素担持パラジウム（
５．０g）およびテトラヒドロフラン（１６０mL）を用いて還元させ、続いて製
造例２の生成物（６．０g、１６．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（２．４g、１７．６mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（３．６g、１７．６mmol）を、製造例５Ａに記載のよ
うにカップリングさせて上記生成物を褐色泡状体として得た（１５．４g、７７
％）。

【数３６】

【０２３６】製造例ＥＸ１３Ｂ

【化１３０】製造例ＥＸ１３Ａの生成物（１４．８g、２４．０mmol）を、ジオキサン（２
００mL）および水（１００mL）中で製造例５に記載のように水酸化リチウム（０
．６g、２９．０mmol）と反応させて、上記生成物を褐色泡状体として得た（１
４．３g、１００％）。

【数３７】

【０２３７】製造例ＥＸ１３Ｃ

【化１３１】製造例ＥＸ１３Ｂの生成物（１３．３g、２３．１mmol）、４−メチルピリジ
ン（３mL、２３．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４g、２
５．４mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（５．２g、２５．４mmol）をジメチルホルムアミド（１００mL）中で製
造例ＥＸ４Ａに記載したように反応させて上記生成物を褐色の泡状物として得た
（１４．４g、９３％）。

【数３８】

【０２３８】化合物３０および３１

【化１３２】製造例ＥＸ１３Ｃの生成物（１３．８g、２０．４mmol）を、ジクロロメタン
（４０mL）中で実施例２〜７に記載したようにトリフルオロ酢酸（１６mL）と反
応させて所望の混合物（実施例１３）を褐色泡状物として得た（１０．５g、８
９％）。混合物（４．０g）をＨＰＬＣ（ヘプタン中３Ａアルコールおよびジメ
チルエチルアミンの溶出混合物を用いるKromasil CHI-DMPキラル相でパックした
８×１５cm Prochromカラム）により精製して異性体１（１．５g、３８％）およ
び異性体２（０．７７g、２０％）を白色固体として得た。

【数３９】

【０２３９】実施例２−２３製造例ＥＸ１４Ａ

【化１３３】製造例１０Ｂの生成物（０．６g、１．０mmol）、ピロリジン（０．０８mL、
１．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５g、１．１mmol）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．
２３g、１．１mmol）を、ジメチルホルムアミド（２０mL）中で製造例ＥＸ４Ａ
に記載のように反応させて上記生成物を白色泡状体として得た（０．２７g、４
１％）。

【数４０】

【０２４０】化合物３２

【化１３４】製造例ＥＸ１４Ａの生成物（０．２g、０．３mmol）およびトリフルオロ酢酸
（４mL）を、ジクロロメタン（６mL）中で実施例２〜７に記載したように反応さ
せて所望の異性体混合物を黄色固体として得た（０．１６g、８４％）：^１Ｈ−
ＮＭＲは構造式と一致する。ＭＳ（高分解能）Ｃ_２９Ｈ_３６ＦＮ_６Ｏ_４について
の計算値：５５１．２７８２。実測値：５５１．２７９０。

【０２４１】実施例２−２４化合物３３

【化１３５】製造例７５の生成物（３．３０g、５．３mmol）のジクロロメタン（３０mL）
溶液に、室温で攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１０m）を添加した。３時間後
、混合物を濃縮し、残渣を過剰な水性炭酸水素ナトリウムで処理した。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｎ水性水酸化ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製して所望の生成物を明
るい褐色の固体として得た（１．４０g、５１％）：ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５
２５．３。^１Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致した。Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_４Ｆ・１．３
メタノールについての計算値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，６．８０；Ｎ，１４．８４
。実測値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，６．８１；Ｎ，１４．５６。異性体混合物（３
．２０g）を実施例２〜９に先に記載したように分離して異性体１（１．５７g）
（ｔ_Ｒ＝７．５７分）および異性体２（０．８８g）（ｔ_Ｒ＝１０．４３分）を
得た。異性体２については、０．８８g（１．６８mmol）を酢酸エチルに溶解し
、塩酸飽和ジエチルエーテル溶液で処理した。得られた混合物を濃縮し、ジエチ
ルエーテルで洗浄して所望の生成物を得た（０．９７g）：ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ
）^＋５２５．４、５２６．７。^１Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致した。Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_４Ｆ・２．７５ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，６．０７
；Ｎ，１３．４１。実測値：Ｃ，５１．６２；Ｈ，５．７４；Ｎ，１３．３４。

【０２４２】実施例２−２５製造例５４

【化１３６】製造例１０の生成物（１．０g、１．７mmol）、塩酸ジメチルアミン（０．１
４g、１．７mmol）、トリエチルアミン（０．２６mL、１．９mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０．２６g、１．９mmol）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４g、１．９mmol）を、
ジメチルホルムアミド（３０mL）中で製造例ＥＸ４Ａに記載のように反応させて
所望の生成物を褐色泡状体として得た（０．５５g、５２％）：^１Ｈ−ＮＭＲは
構造式と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）６２５．４（Ｍ＋１）；Ｃ_３２Ｈ_４ _１ＦＮ_６Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．６１；Ｎ，１３．４
５。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，６．３３；Ｎ，１３．４４。

【０２４３】化合物３４

【化１３７】製造例５４の生成物（０．５４g、０．８６mmol）およびトリフルオロ酢酸（
２mL）を、ジクロロメタン（６mL）中で実施例２〜７に記載のように反応させて
所望の生成物を異性体の混合物として得た（０．４g、７７％）：^１Ｈ−ＮＭＲ
は構造式と一致する。ＭＳ（イオンスプレー）５２５．４（Ｍ＋１）；Ｃ_２７Ｈ _３３ＦＮ_６Ｏ_６・２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５４．２７；Ｈ，５．９０；
Ｎ，１４．０６。実測値：Ｃ，５３．１１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１３．５８。

【０２４４】実施例２−２６化合物３５

【化１３８】製造例７５の生成物（１．４５g、２．２９mmol）のジクロロメタン（５０mL
）溶液に、室温で攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１５mL）を添加した。３時間
後、混合物を濃縮し、物質を過剰な水性炭酸水素ナトリウムで処理した。水性混
合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。得られた残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製
して所望の生成物を得た（１．５５g）：ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５２３．３。
異性体混合物（３．４４g）を実施例２〜９に先に記載したように分離して純粋
な異性体１（０．９８g）（ｔ_Ｒ＝７．９４分）および異性体２（０．８１g）（
ｔ_Ｒ＝１０．５７分）を得た。異性体２については、０．８０g（１．５３mmol
）を酢酸エチル／メタノールに溶解し、塩酸飽和ジエチルエーテル溶液で処理し
た。得られた混合物を濃縮して所望の生成物を明るい褐色の固体として得た（０
．９０g、９２％）：ＥＳＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５２３．４、５２４．５。^１Ｈ
ＮＭＲは生成物と一致した。Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_３Ｆ・３．２５ＨＣｌについて
の計算値：Ｃ，５２．４６；Ｈ，６．０１；Ｎ，１３．１１。実測値：Ｃ，５２
．４９；Ｈ，６．２３；Ｎ，１１．８０。

【０２４５】実施例２−２７製造例ＥＸ１５Ａ

【化１３９】製造例１１の生成物（２．０g、５．８mmol）を、水素雰囲気下で１０％炭素
担持パラジウム（０．８g）およびテトラヒドロフラン（７０mL）を用いて還元
させ、続いて製造例１の生成物（２．２g、５．８mmol）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．８６g、６．４mmol）および１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．３g、６．４mmol）を、製造例５Ａ
に記載のように反応させて所望の生成物（製造例１５Ａ）を以下のような褐色泡
状体として得た（０．７g、１８％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する。ＭＳ
（ＦＤ）６８３（Ｍ＋）；Ｃ_３８Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_７についての計算値：Ｃ，６６．
７５；Ｈ，６．６３；Ｎ，１０．３４。実測値：Ｃ，６６．７９；Ｈ，６．４８
；Ｎ，１０．３２。

【０２４６】製造例ＥＸ１５Ｂ

【化１４０】製造例ＥＸ１５Ａの生成物（０．７g、１．０mmol）および水酸化リチウム（
０．０３g、１．２mmol）を、ジオキサン（２０mL）および水（１０mL）の中で
、製造例５に記載のように反応させて以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ１
５Ｂ）を褐色泡状体として得た（０．６６g、１００％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造
式と一致する。ＭＳ（ＦＤ）６５６（Ｍ＋）；Ｃ_３６Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_７についての
計算値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，６．３０；Ｎ，１０．６８。実測値：Ｃ，６５．
９０；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．４２。

【０２４７】製造例ＥＸ１５Ｃ

【化１４１】製造例ＥＸ１５Ｂの生成物（０．７g、１．１mmol）を、４−メチルピペリジ
ン（０．１３mL、１．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７
g、１．２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（０．２５g、１．２mmol）を、ジメチルホルムアミド（４０mL）中
で、製造例ＥＸ４Ａに記載のように反応させて上記生成物を褐色泡状体として得
た（０．５２g、６５％）：^１Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致する。ＭＳ（ＦＤ）７
２８．４（Ｍ＋）；Ｃ_３７Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６０．９
８；Ｈ，６．５０；Ｎ，１１．５３。実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，６．３５；
Ｎ，１１．４４。

【０２４８】化合物３８および３９

【化１４２】製造例ＥＸ１５Ｃの生成物（０．３６g、０．４９mmol）およびトリフルオロ
酢酸（４mL）を、ジクロロメタン（１２mL）中で実施例２〜７に記載したように
反応させて所望の異性体混合物（実施例１５）を得た（０．３g、８８％）。Ｈ
ＰＬＣ（Kromsil CHI-DMP定常相３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘ
プタン溶出液）によりジアステレオマー（４g、３．６mmol）を分割して異性体
１（０．６、１６％）および異性体２（０．５mg、１２％）を得、両方とも、実
施例２〜９に記載のようにそれぞれ塩酸塩を形成した後に白色固体として単離し
た。

【数４１】

【０２４９】実施例２−２８製造例ＥＸ１６Ａ

【化１４３】ＴＨＦ（２０mL）中の製造例１２Ｂの生成物であるジアステレオマー１（０．
４０g、０．８０mmol）および水（１０mL）中の水酸化リチウム（０．０４g、０
．９６mmol）を製造例ＥＸ２Ａに記載したように調製して粗酸を得た。得られた
粗固体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、触媒のＤＭＦ（０．１mL）お
よび過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させて粗酸塩化物を得た。得られた粗
泡状体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
（触媒用、１０mg）および４−メチルピペリジン（０．２４mL、２．８９mmol）
と反応させ、以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ１６Ａ）を無色泡状体とし
て得た（０．３０g、９０％の収率）：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
_３）構造式と一致；Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：６８．８８Ｃ，
６．２６Ｈ，１３．３９Ｎ；実測値６７．４０Ｃ，６．７２Ｈ，１２．
４５Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４１９。

【０２５０】製造例ＥＸ１６Ｂ

【化１４４】製造例ＥＸ１６Ａの生成物（０．３５g、０．８４mmol）および５％炭素担持
パラジウム（０．３５g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を用いて、製造例ＥＸ２Ｂ
に記載したように調製して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．１１
g、０．８４mmol）、製造例２の生成物（０．３２g、０．８４mmol）およびＤＣ
Ｃ（０．１７g、０．９２mmol）と反応させて以下のような所望の生成物（製造
例ＥＸ１６Ｂ）を明るい黄色の泡状物として得た（０．２２g、３５％の収率）
：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ _６Ｏ_５についての計算値：７０．５６Ｃ，７．５４Ｈ，１１．２２Ｎ；実
測値７０．２２Ｃ，７．５８Ｈ，１１．２１Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７４
９。

【０２５１】化合物４０

【化１４５】製造例ＥＸ１６Ｂの生成物（０．２２g、０．２９mmol）、トリフルオロ酢酸
（４．０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を実施
例２〜１３に記載のように調製して所望の生成物（実施例１６）を淡い黄色の固
体として得た（０．１９g、％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）
−構造式と一致；Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_３Ｃｌ_２についての計算値：６４．９０
Ｃ，６．９８Ｈ，１１．６４Ｎ；実測値６６．４８Ｃ，７．２４Ｈ，１
１．９６Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−６４９。

【０２５２】実施例２−２９製造例ＥＸ１７Ａ

【化１４６】ＴＨＦ（２０mL）中の製造例１２Ｂの生成物であるジアステレオマー１（１．
００g、２．０２mmol）および水（１０mL）中の水酸化リチウム（０．１３g、３
．０９mmol）を用いる製造例ＥＸ２Ａに記載したように調製して粗酸を得た。得
られた粗固体を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、触媒のＤＭＦ（０．１
mL）および過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させた。得られた粗泡状体を無
水ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（触媒用、
１０mg）およびピロリジン（０．６５mL、７．７６mmol）と反応させ、所望の生
成物（製造例ＥＸ１７Ａ）を無色泡状体として得た（０．８０g、９８％の収率
）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：６７．６８Ｃ，５．６８Ｈ，１４．３４Ｎ；
実測値６５．３６Ｃ，５．５４Ｈ，１３．４３Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３
９１。

【０２５３】製造例ＥＸ１７Ｂ

【化１４７】製造例ＥＸ１７Ａの生成物（０．８０g、２．０５mmol）および５％炭素担持
パラジウム（０．８０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を用いて、製造例ＥＸ２Ｂ
に記載したように調製して粗アミンを得た。ろ液をＨＯＢＴ（０．２８g、２．
０５mmol）、製造例１の生成物（０．７８g、２．０５mmol）およびＤＣＣ（０
．４６g、２．０５mmol）と反応させて以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ
１７Ｂ）を明るい黄色の泡状物として得た（０．７６g、５１％の収率）：^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_４１Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６についての計算値：６８．１２Ｃ，６．９７Ｈ，１１．６３Ｎ；実測値６
６．９３Ｃ，６．７４Ｈ，１１．２４Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７２３。

【０２５４】化合物４１

【化１４８】製造例ＥＸ１７Ｂの生成物（０．７６g、１．０５mmol）、トリフルオロ酢酸
（２．０mL）、アニソール（０．２mL）およびジクロロメタン（８．０mL）を用
いて実施例２〜１３に記載のように調製して所望の生成物（実施例１７）をオフ
ホワイトの固体として得た（０．７６g、８５％の収率）：^１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_８Ｆ_６についての
計算値：５６．４７Ｃ，５．２１Ｈ，９．８８Ｎ；実測値５６．２４Ｃ
，５．３２Ｈ，９．８６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６２３。

【０２５５】実施例２−３０製造例ＥＸ１８Ａ

【化１４９】製造例ＥＸ１７Ａの生成物（０．６０g、１．５４mmol）および５％炭素担持
パラジウム（０．６０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を、製造例ＥＸ２Ｂに記載
したように調製して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．２１g、１
．５４mmol）、製造例２の生成物（０．５８g、１．５４mmol）およびＤＣＣ（
０．３５g、１．６９mmol）と反応させて以下のような所望の生成物（製造例Ｅ
Ｘ１８Ａ）を明るい黄色の泡状物として得た（０．５６g、５０％の収率）：^１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ _５についての計算値：６９．９８Ｃ，７．２７Ｈ，１１．６６Ｎ；実測値
６８．７１Ｃ，６．９２Ｈ，１１．３９Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７２１。

【０２５６】化合物４２

【化１５０】製造例ＥＸ１８Ａの生成物（０．５２g、０．７２mmol）、トリフルオロ酢酸
（４．０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０．０mL）を
用いて実施例２〜１３に記載のように調製して所望の生成物（実施例１８）を淡
い黄色の固体として得た（０．４７g、９４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_３Ｃｌ_２についての計算値
：６４．０６Ｃ，６．６８Ｈ，１２．１１Ｎ；実測値６２．１８Ｃ，６
．５９Ｈ，１１．７８Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６２１。

【０２５７】実施例２−３１製造例４７０

【化１５１】パー反応瓶中の５％炭素担持パラジウム（２．６０g）およびテトラヒドロフ
ラン（１００mL）の懸濁物に、製造例１１の生成物（５．０g、１５．３mmol）
を固体で添加した。反応瓶をパー振盪器に配置し、水素雰囲気（４０psi）下で
２時間、室温で振盪した。反応物をセライト５２１のパッドを通してろ過し、次
いで、ろ液を、先に調製した製造例２の生成物（５．８０g、１５．３mmol）、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．４８g、１６．９mmol）および
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．２９g、１６．９mmol）のテト
ラヒドロフラン（５０mL）中の混合物に０℃で添加した。反応系を室温で１６時
間攪拌し、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し
、１，３−ジシクロヘキシルウレアをろ過して取り除いた。ろ液をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、８０％酢酸エチル／ヘキサン−５％メタノール
／酢酸エチル）により精製して所望の生成物を明るい黄色の固体泡状物として得
た（７．９６g、８０％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ
６８２（Ｍ＋１）；Ｃ_３９Ｈ_４７Ｎ_５Ｏ_６についての計算値：Ｃ，６８．７０
；Ｈ，６．９５；Ｎ，１０．２７。実測値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，６．８６；Ｎ
，１０．７７。

【０２５８】製造例４７１

【化１５２】製造例４７０の生成物（８．７３g、１３．３mmol）のテトラヒドロフラン（
１２０mL）および水（６０mL）の溶液に、室温で水酸化リチウム（２．２３g、
５３．２mmol）を添加した。反応系を室温で３５分間攪拌した時点で、テトラヒ
ドロフランを減圧下にてエバポレートさせた。残渣を水で希釈し、ジエチルエー
テルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。１ＮＨＣｌを用いて水層を酸
性化（ｐＨ２〜３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルを用いて抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧
下で濃縮して所望の生成物を明るい黄色の固体泡状物として得た（これはさらに
精製することなく使用した）（８．１８g、９８％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と
一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６５４（Ｍ＋１）；Ｃ_３７Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６について
の計算値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，６．６３；Ｎ，１０．７１。実測値：Ｃ，６６
．８３；Ｈ，６．５９；Ｎ，１０．５０。

【０２５９】製造例４７２

【化１５３】製造例４７１の生成物（１．００g、１．５２mmol）の無水ジクロロメタン（
３０mL）溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン（０．２０mL、１．８２mmol）お
よび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．３５g、
１．９８mmol）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、室温まで昇温させた時
点で２ＭのＮ，Ｎ−ジメチルアミン溶液（０．８４mL、１．６８mmol）を添加し
た。反応系を室温で２時間、室温で攪拌し、次いでさらに２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０８g）を添加した。反応系をさら
に１時間攪拌し、減圧下で溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し
、固体をろ過して取り除き、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、９０％酢酸エチル／ヘキサン−１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し
て所望の生成物を明るい黄色の固体泡状物として得た（０．８３g、８０％）：
^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６８１（Ｍ＋１）；Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５についての計算値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．
３４。実測値：Ｃ，６８．２３；Ｈ，７．０３；Ｎ，１２．６６。

【０２６０】化合物４３

【化１５４】製造例４７２の生成物（３．１０g、４．５２mmol）およびアニソール（０．
５２mL、４．７５mmol）の無水ジクロロメタン（１００mL）溶液に、０℃で攪拌
しながらトリフルオロ酢酸（１０mL）をシリンジを用いて添加した。反応系を、
室温まで昇温させながら４時間攪拌し、次いで氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム
に注いでクエンチした。有機層を回収し、水層をジクロロメタンで２回抽出した
。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾
燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下でエバポレートさせて明るい黄色の固体泡状
物を得た。不純な泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メ
タノール／酢酸エチル−５％トリメチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル
）により精製して所望の生成物をオフホワイトの固体泡状物として得た（２．４
０g、９１％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８１（
Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３についての計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，６．
９４；Ｎ，１４．４７。実測値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．１
０。

【０２６１】ジアステレオマーの分離：所望の生成物をＨＰＬＣ［Kromasilパッキング材料
、１５％３Ａアルコール／８５％ヘプタン（ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］により
分割して２種類のジアステレオマーを得た。第２のジアステレオマー（０．７６
g）（保持時間＝９．９８分）を酢酸エチル（１５mL）に溶解し、次いで塩酸飽
和ジエチルエーテル（２mL）溶液を攪拌しながら添加した。減圧ろ過により白色
の沈殿物を回収しジエチルエーテルでリンスした。バキューム乾燥により白色無
定形固体として実施例２５３を得た（０．７０g）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一
致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３・ＨＣｌに
ついての計算値；Ｃ，６６．１８；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．６２。実測値：Ｃ
，６４．３９；Ｈ，６．６９；Ｎ，１３．１９。

【０２６２】実施例２−３２製造例１３７

【化１５５】製造例１３６の生成物（４．８０g、１４．７７mmol）を、５％炭素担持パラ
ジウム（２．５g）を用いて、テトラヒドロフラン（１００mL）中にて水素雰囲
気下で反応させ、続いて、製造例１の生成物（５．６１g、１４．７７mmol）、
ＥＤＣＩ（２．７９g、１６．２５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（２．００g、１４．７７mmol）およびＮ−メチルモルホリン（１．６mL、１４
．７７mmol）と、上記の実施例５Ａに記載したようにカップリングさせて所望の
生成物を明るい橙色の泡状物を得た（６．０４g、６２％）：^１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_７についての計
算値；６５．７４Ｃ，６．５９Ｈ，１０．６５Ｎ。実測値：６４．０２
Ｃ，６．０９Ｈ，１０．１３Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６５８。

【０２６３】製造例１３８

【化１５６】水酸化リチウム（０．３８g、９．１６mmol）水（５０mL）溶液を、製造例１
３７の生成物（６．０４g、９．１６mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）
溶液を添加した。３０分後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで洗浄した
。水層を、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ＝３．０に調節し、塩化ナトリウム
で飽和させ、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮した。得られたジメチルホルムアミド（５０mL）中の粗物質に、室
温で攪拌しながら１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド（２．０８g、１０．０１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
．２４g、９．１６mmol）および４−メチルピペリジン（１．１mL、９．１６mmo
l）を添加した。１８時間後、反応系を飽和炭酸水素塩でクエンチし、酢酸エチ
ルで洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製して所望の生成物を淡い黄色の泡状物とし
て得た（４．９g、７５％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構
造式と一致；Ｃ_４０Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；６７．５８Ｃ，７．０
９Ｈ，１１．８２Ｎ。実測値：６５．６０Ｃ，７．０９Ｈ，１１．５０
Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７１１。

【０２６４】化合物４４および４５

【化１５７】製造例１３８の生成物（４．９０g、６．８９mmol）のジクロロメタン（４０m
L）およびアニソール（１．０mL）の溶液に、室温で攪拌しながらトリフルオロ
酢酸（１０mL）を添加した。３時間後、反応系を飽和炭酸水素ナトリウムを用い
てクエンチし、酢酸エチル用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し
て生成物をジアステレオマーの混合物として得た。この物質をＨＰＬＣ（Kromsi
l CHI-DMP定常相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン溶出液）
により分割して所望の生成物の遊離アミンを得た。個々のジアステレオマーを酢
酸エチルに溶解し、塩酸飽和ジエチルエーテル溶液で処理した。得られた析出物
をろ過して所望の生成物を褐色固体として得た（４２６７７９−０．６４g、１
４％）（４２６７８０−０．４３g、９％）。

【数４２】

【０２６５】実施例２〜３３製造例４６８

【化１５８】製造例４６７の生成物（２．９０g、４．６１mmol）の無水ジクロロメタン（
４０mL）溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン（０．６１mL、５．５３mmol）お
よび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．０５g、
５．９９mmol）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、室温まで昇温させた時
点で４−メチルピペリジン（０．６０mL、５．０７mmol）を添加した。この反応
系を室温で２時間攪拌し、次いでさらに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，
３，５−トリアジン（０．２０g）を添加した。この反応系をさらに１時間攪拌
し、減圧下で溶媒をエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体をろ過
して取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０
％メタノール／酢酸エチル）によりろ液を精製して所望の生成物を明るい黄色の
泡状物として得た（２．９９g、９２％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ
（ＩＳ）ｍ／ｅ７０９（Ｍ＋１）；Ｃ_４１Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_５についての計算値；
Ｃ，６９．４７；Ｈ，７．３９；Ｎ，１１．８５。実測値：Ｃ，６９．３０；Ｈ
，７．４７；Ｎ，１１．９２。

【０２６６】化合物４６および４７

【化１５９】製造例４６８の生成物（４．４０g、６．２０mmol）およびアニソール（０．
７１mL、６．５０mmol）の無水ジクロロメタン（１４０mL）溶液に、シリンジを
用いて０℃でトリフルオロ酢酸（１４mL）を添加した。室温まで昇温させながら
反応系を４時間攪拌し、次いで氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐことによ
りクエンチした。有機層を回収し、水層をジクロロメタンを用いて２回抽出した
。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄し、次
いで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下でエバポレートさせて明るい黄色の固
体泡状物を得た。不純な泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸
エチル）により精製して所望の生成物を明るい黄色の固体泡状物として得た（３
．７５g、９９％）。^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６
０９（Ｍ＋１）；Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３についての計算値；Ｃ，７１．０３；Ｈ
，７．２９；Ｎ，１３．８０。実測値：Ｃ，６９．８３；Ｈ，７．１７；Ｎ，１
３．５４。

【０２６７】ジアステレオマーの分離：ＨＰＬＣ［Kromasilパッキング材料、１５％３Ａ
アルコール／８５％ヘプタン（ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］により所望の生成物を
分割して２つのジアステレオマーを得た。第１のジアステレオマー（１．３０g
）（保持時間＝６．７７分）を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、次いで塩酸飽和
ジエチルエーテル（３mL）溶液を攪拌しながら添加した。減圧ろ過により白色の
沈殿物を回収し、ジエチルエーテルでリンスした。バキューム乾燥により白色無
定形固体として実施例２４９を得た（１．１０g）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一
致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋１）；Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３・ＨＣｌに
ついての計算値；Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．０３。実測値：Ｃ
，６６．５３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．８０。第２のジアステレオマー（１．
５０g）（保持時間＝９．１７分）を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、次いで塩
酸飽和ジエチルエーテル（３mL）溶液を攪拌しながら添加した。減圧ろ過により
白色の沈殿物を回収し、ジエチルエーテルでリンスした。バキューム乾燥により
白色無定形固体として実施例２５０を得た（１．４７g）：^１ＨＮＭＲ−構造
式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋１）；Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３・Ｈ
Ｃｌについての計算値；Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．０３。実測
値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，６．９５；Ｎ，１２．７１。

【０２６８】実施例２〜３４製造例４６９

【化１６０】製造例４６７の生成物（５．１０g、８．１１mmol）の無水ジクロロメタン（
７５mL）溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリン（１．０７mL、９．７３mmol）お
よび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．８５g、
１０．５mmol）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、室温まで昇温させた時
点でピロリジン（０．７５mL、８．９３mmol）を添加した。反応系を室温で２時
間攪拌し、次いでさらに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリア
ジン（０．２０g）を添加した。反応系をさらに１時間攪拌し、減圧下で溶媒を
エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、固体をろ過して取り除き、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％メタノール／酢酸
エチル）によりろ液を精製して所望の生成物を明るい黄色の固体泡状物として得
た（５．３０g、９６％）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／
ｅ６８１（Ｍ＋１）；Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５についての計算値；Ｃ，６８．８
０；Ｈ，７．１１；Ｎ，１２．３４。実測値：Ｃ，６８．０７；Ｈ，７．１０；
Ｎ，１２．８５。

【０２６９】化合物４８および４９

【化１６１】製造例４６９の生成物（５．１５g、７．５５mmol）およびアニソール（０．
８６mL、７．９３mmol）の無水ジクロロメタン（１５０mL）溶液に、０℃で攪拌
しながらシリンジを用いてトリフルオロ酢酸（１５mL）を添加した。室温まで昇
温させながら反応系を４時間攪拌し、次いで氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに
注ぐことによりクエンチした。有機層を回収し、水層をジクロロメタンを用いて
２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインを用い
て洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下でエバポレートさせて明
るい黄色の固体泡状物を得た。不純な泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、５％メタノール／酢酸エチル−５％トリエチルアミン／１０％メタ
ノール／酢酸エチル）により精製して所望の生成物をオフホワイトの固体泡状物
として得た（４．１１g、９４％）。^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ
）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３についての計算値；Ｃ，
７０．３２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１４．４７。実測値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，６
．７９；Ｎ，１３．７０。

【０２７０】ジアステレオマーの分離：ＨＰＬＣ［Kromasilパッキング材料、１５％３Ａ
アルコール／８５％ヘプタン（ｗ／０．２％ＤＭＥＡ）］により所望の生成物を
分割して２つのジアステレオマーを得た。第１のジアステレオマー（１．７０g
）（保持時間＝７．７２分）を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、次いで塩酸飽和
ジエチルエーテル（３mL）溶液を攪拌しながら添加した。減圧ろ過により白色の
沈殿物を回収し、ジエチルエーテルでリンスした。バキューム乾燥によりオフホ
ワイトの無定形固体として実施例２５１を得た（１．２７g）：^１ＨＮＭＲ−
構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３・２ＨＣｌについての計算値；Ｃ，６６．１７；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．６２
。実測値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，６．９０；Ｎ，１３．４８。第２のジアステレ
オマー（１．４０g）（保持時間＝１０．８１分）を酢酸エチル（２０mL）に溶
解し、次いで塩酸飽和ジエチルエーテル（３mL）溶液を攪拌しながら添加した。
減圧ろ過により白色の沈殿物を回収しジエチルエーテルでリンスした。バキュー
ム乾燥によりオフホワイトの無定形固体として実施例２５２を得た（１．４７g
）：^１ＨＮＭＲ−構造式と一致；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１）；Ｃ _３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_３・２ＨＣｌについての計算値；Ｃ，６６．１７；Ｈ，６．７
０；Ｎ，１３．６２。実測値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，７．０３；Ｎ，１３．３１
。

【０２７１】実施例２〜３５製造例１４２

【化１６２】製造例１３６の生成物（８．７g、２７mmol）を１０％炭素担持パラジウム（
４．０g）と水素雰囲気下で反応させ、続いて製造例１の生成物（１０．１４g、
２６．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４９g、２９．３mmo
l）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
６．０５g、２９．３mmol）と、製造例５Ａに記載したようにカップリングさせ
て褐色固体として表題化合物を得た（５．４g、３１％）。

【数４３】

【０２７２】製造例１４３

【化１６３】製造例１４２の生成物（５．３９g、８．１９mmol）を水酸化リチウム（３６
１mg、８．６０mmol）と、ジオキサン（１２０mL）および水（７５mL）中で製造
例５に記載のように反応させて表題化合物を黄金色の固体として得た（４．９２
g、９５％）。

【数４４】

【０２７３】製造例１４４

【化１６４】製造例１４３の生成物（４．８８g、７．７５mmol）、ジメチルアミン（４．
２mL、８．５３mmol、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）、１−ヒドロキシ−７−
アザベンゾトリアゾール（１．１６g、８．５３mmol）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．７６g、８．５３mmol）
をテトラヒドロフラン（１２０mL）中で製造例ＥＸ４Ａに記載したように反応さ
せて表題化合物を黄色泡状物として得た（２．０６g、４０％）。

【数４５】

【０２７４】化合物５０

【化１６５】乾燥塩酸飽和氷酢酸溶液（５０mL、塩酸中約３Ｎ）に、室温で攪拌しながら製
造例１４４の生成物（１．８７g、２．８５mmol）を添加した。２時間後、溶液
を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮した。得られた粗物質をＨＰＬＣ（カラム）により精製して所望の異性体（
０．５g）を得、これを酢酸エチルに溶解し、塩酸飽和無水ジエチルエーテル溶
液に攪拌しながら添加した。得られた白色の析出物をろ過により回収し、乾燥さ
せて白色の固体を得た（４７４mg、７９％）。

【数４６】

【０２７５】実施例２〜３６製造例１３９

【化１６６】製造例１３６の生成物（１．３１g、４．０２mmol）を１０％炭素担持パラジ
ウム（０．５g）とテトラヒドロフラン（５０mL）中、水素雰囲気下で反応させ
、続いて製造例２の生成物（１．５２g、４．０２mmol）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０．６８g、４．４２mmol）および１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．９１g、４．４２mmol）と、製造
例５Ａに記載したようにカップリングさせて褐色固体として表題化合物を得た（
１．０６g、３８％）。

【数４７】

【０２７６】製造例１４０

【化１６７】製造例１３９の生成物（１．０６g、１．６２mmol）を水酸化リチウム（７５m
g、１．７８mmol）と、ジオキサン（３０mL）および水（１５mL）中で製造例５
に記載のように反応させて表題化合物を黄金色の固体として得た（１．０１g、
１００％）。

【数４８】

【０２７７】製造例１４１

【化１６８】製造例１４０の生成物（５００mg、０．８０mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（
７２mg、０．８８mmol）、トリエチルアミン（０．１２mL、０．８８mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４mg、０．８８mmol）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１８mg、０．８８mmol
）を、ジメチルホルムアミド（２０mL）中で製造例ＥＸ４Ａに記載のように反応
させて表題化合物を白色固体として得た（３４２mg、６６％）。

【数４９】

【０２７８】化合物５１

【化１６９】製造例１４１の生成物（３３３mg、０．５１mmol）をトリフルオロ酢酸（５mL
）とジクロロメタン（１７mL）中で、実施例２〜７に記載のように反応させて、
褐色の固体（５２mg、６５％）を得、これをＨＰＬＣ（Kromasil CHI-DMPキラル
定常相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン溶出液）により、精
製して、遊離のアミンを得た。これを塩酸を用いて酸性化して所望の生成物を得
た。

【数５０】

【０２７９】実施例２〜３７製造例ＥＸ２０Ａ

【化１７０】製造例６Ｂに記載されるように、ＴＨＦ（１５０mL）中の製造例１３Ｂの生成
物（１０．９g、３２．２７mmol）および水（７５mL）中の水酸化リチウム（１
．６３g、３８．７３mmol）を用いて調製して、粗酸を得た。この得られた粗固
体を無水ジクロロメタン（１５０mL）に溶解し、触媒のＤＭＦ（０．５mL）およ
び過剰な塩化オキサリル（２３mL）と反応させた。得られた粗泡状物をＴＨＦ（
５０mL）に溶解し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３０．１mL、４８．２
３mmol）、（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾ
リジノン（８．５５g、４８．２３mmol）およびＴＨＦ（１５０mL）と反応させ
ることにより、以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ２０Ａ）のジアステレオ
マー１（６．１３g、４１％の収率）およびジアステレオマー２（４．８２g、３
２％）を無色泡状体として得た。

【数５１】

【０２８０】製造例ＥＸ２０Ｂ

【化１７１】製造例ＥＸ２Ａに記載されるように、ＴＨＦ（２０mL）中の製造例ＥＸ２０Ａ
であるジアステレオマー１の生成物（１．００g、２．１３mmol）および水（１
０mL）中の水酸化リチウム（０．１０g、２．３３mmol）を用いて調製して、粗
酸を得た。この得られた粗固体を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、触媒
のＤＭＦ（０．１mL）および過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させた。得ら
れた粗泡状物を無水ジクロロメタン（２０mL）に溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン（触媒用、１０mg）およびピロリジン（０．６１mL、６．３９mmol）と反
応させて以下のような所望の生成物（製造例２０Ｂ）を無色泡状物として得た（
０．４２g、５４％の収率）。

【数５２】

【０２８１】製造例ＥＸ２０Ｃ

【化１７２】製造例ＥＸ２０Ｂの生成物（０．４２g、１．１５mmol）および５％炭素担持
パラジウム（０．４０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を用いて、製造例ＥＸ２Ｂ
に記載したように調製して粗アミンを得た。ろ液をＨＯＢＴ（０．１６g、１．
１５mmol）、製造例１の生成物（０．４４g、１．１５mmol）およびＤＣＣ（０
．２６g、１．２８mmol）と反応させて以下のような所望の生成物（製造例ＥＸ
２０Ｃ）を明るい黄色泡状物として得た（０．４１g、５１％収率）：^１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６につ
いての計算値；６７．２２Ｃ，６．９４Ｈ，１２．０６Ｎ。実測値：６７
．６６Ｃ，６．９５Ｈ，１１．６６；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６９７。

【０２８２】化合物５２

【化１７３】製造例ＥＸ２０Ｃの生成物（０．４１g、０．５９mmol）、トリフルオロ酢酸
（２．０mL）、アニソール（０．２mL）およびジクロロメタン（８．０mL）を用
いて実施例Ｚ２に記載したように製造して所望の生成物（実施例２０）をオフホ
ワイトの固体として得た（０．４８g、９９％の収率）：^１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３８Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_８Ｆ_６についての計
算値；５５．３４Ｃ，５．１３Ｈ，１０．１９Ｎ；実測値：５５．６０
Ｃ，４．９２Ｈ，９．８９Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−５９７。

【０２８３】実施例２〜３８製造例４４

【化１７４】製造例２１の生成物（０．２７g、０．８５mmol）および５％炭素担持パラジ
ウム（０．３０g、触媒用、２０mL ＴＨＦ）を用いて製造例ＥＸ２Ｂに記載し
ているように製造して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．１１g、
０．８５mmol）、製造例２の生成物（０．３２g、０．８５mmol）、Ｎ−メチル
モルホリン（０．１０mL、０．８５mmol）およびＥＤＣＩ（０．１６g、０．９
３mmol）と反応させて所望の生成物を明るい黄色泡状体として得た（０．７０g
、４６％の収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致
；Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；６６．４３Ｃ，７．６５Ｈ，１
３．２８Ｎ；実測値：６３．５３Ｃ，６．８３Ｈ，１２．３８Ｎ；ＩＳ
ＭＳ（Ｍ＋）−６４９。

【０２８４】化合物５３

【化１７５】製造例４４の生成物（０．１９g、０．２９mmol）、トリフルオロ酢酸（４．
０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を用いて実施
例２〜７に記載のように調製して、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た（
０．１６g、８４％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と
一致；Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｃｌ_２についての計算値；５７．９７Ｃ，６．８
１Ｈ；１３．５２Ｎ；実測値：５７．５４Ｃ，６．３６Ｈ，１３．０４
Ｎ；ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−５４９。

【０２８５】実施例２〜３９製造例２１

【化１７６】製造例１７に記載されるように、ＴＨＦ（５０mL）中の製造例ＥＸ９Ａである
ジアステレオマー１の生成物（２．３１g、５．１５mmol）および水（２５mL）
中の水酸化リチウム（０．２６g、６．１８mmol）を用いて調製して、粗酸を得
た。この得られた粗固体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、触媒のＤＭ
Ｆ（０．１mL）および過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させて粗酸塩化物を
得た。得られた粗泡状物を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、４−ジメチ
ルアミノピリジン（触媒用、１０mg）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ
、７．７mL、１５．４６mmol）と反応させて無色泡状物として所望の生成物を得
た（１．５７g、９６％の収率）。

【数５３】

【０２８６】製造例４５

【化１７７】製造例２１の生成物（０．７５g、２．３６mmol）および５％炭素担持パラジ
ウム（０．８０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を用いて製造例ＥＸ２Ｂに記載し
ているように製造して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．３２g、
２．３６mmol）、製造例１の生成物（０．９０g、２．３６mmol）およびＤＣＣ
．５４g、２．６０mmol）と反応させて所望の生成物を明るい黄色泡状体として
得た（０．８６g、５６％の収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）−構造式と一致；Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；６２．７５Ｃ，
７．１２Ｈ；１２．９１Ｎ；実測値：６２．６５Ｃ，６．９５Ｈ，１２
．７６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６５１。

【０２８７】化合物５４

【化１７８】製造例４５の生成物（０．８４g、１．２９mmol）、トリフルオロ酢酸（４．
０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を用いて実施
例２〜７に記載のように調製して、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た（
０．６９g、８６％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と
一致；Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５Ｃｌ_２についての計算値；５５．８６Ｃ，６．４
７Ｈ；１３．４８Ｎ；実測値：５５．３１Ｃ，６．５２Ｈ，１３．０１
Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−５５１。

【０２８８】実施例２〜４０製造例４６

【化１７９】製造例ＥＸ２Ｂに記載されるように、製造例２１の生成物（０．８０g、２．
５２mmol）および５％炭素担持パラジウム（０．８０g、触媒用、２５mL ＴＨ
Ｆ）を用いて調製して、粗アミンを得た。この得られたろ液をＨＯＢＴ（０．３
４g、２．５２mmol）、製造例３７の生成物（０．９９g、２．５２mmol）および
ＤＣＣ（０．５７g、２．７７mmol）と反応させて所望の生成物を明るい黄色泡
状体として得た（０．７７g、４６％の収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３７Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６についての計算値；６３．
７２Ｃ，６．８７Ｈ；１４．８６Ｎ；実測値：６３．４５Ｃ，６．８６
Ｈ，１４．７６Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６６０。

【０２８９】化合物５５

【化１８０】製造例４６の生成物（０．７５g、１．１３mmol）、トリフルオロ酢酸（４．
０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を用いて実施
例２〜７に記載のように調製して、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た（
０．６２g、８７％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と
一致；Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４Ｃｌ_２についての計算値；５６．９６Ｃ，６．２
１Ｈ；１５．５０Ｎ；実測値：５５．４８Ｃ，６．０３Ｈ，１４．６３
Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−５６０。

【０２９０】実施例２〜４１実施例２４

【化１８１】ＴＨＦ（２０mL）中の製造例１２Ｂの生成物であるジアステレオマー１（０．
５０g、１．００mmol）および水（１０mL）中の水酸化リチウム（０．０５g、１
．１０mmol）を製造例ＥＸ２Ａに記載したように調製して粗酸を得た。得られた
粗固体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、触媒のＤＭＦ（０．１mL）お
よび過剰な塩化オキサリル（５g）と反応させて粗酸塩化物を得た。得られた粗
泡状体を無水ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
（触媒用、１０mg）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３３mL、３．００mL）および
塩酸ジメチルアミン（０．１３mL、１．５０mmol）と反応させ、所望の生成物を
無色泡状体として得た（０．３０g、８２％の収率）：^１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）構造式と一致；Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３についての計算値：６
５．９２Ｃ，５．５３Ｈ，１５．３７Ｎ；実測値６４．１７Ｃ，５．４
１Ｈ，１４．１５Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−３６５。

【０２９１】製造例５０

【化１８２】製造例ＥＸ２Ｂに記載されるように、製造例２４の生成物（０．３０g、０．
８２mmol）および５％炭素担持パラジウム（０．３０g、触媒用、２５mL ＴＨ
Ｆ）を用いて調製して、粗アミンを得た。この得られたろ液をＨＯＢＴ（０．１
１g、０．８２mmol）、製造例２の生成物（０．３１g、０．８２mmol）およびＤ
ＣＣ（０．１９g、０．９０mmol）と反応させて所望の生成物を明るい黄色泡状
体として得た（０．３２g、５６％の収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_４０Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_５についての計算値；６９．１
４Ｃ，７．２５Ｈ，１２．０９Ｎ；実測値：６７．８２Ｃ，７．０７
Ｈ，１１．６２Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６９５。

【０２９２】化合物５６

【化１８３】製造例５０の生成物（０．３２g、mmol）、トリフルオロ酢酸（４．０mL）、
アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を用いて実施例２〜７
に記載のように調製して、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た（０．２６
g、％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_３５
Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_３Ｃｌ_２についての計算値；６２．９６Ｃ，６．６４Ｈ；１２
．５９Ｎ；実測値：６０．０５Ｃ，６．３１Ｈ，１１．９８Ｎ；ＦＤＭ
Ｓ（Ｍ＋）−５９５。

【０２９３】実施例２〜４２製造例３７

【化１８４】Ｎ−メチルモルホリン（４．７９mL、２当量、４７．３ｍｍ）を、ジエチルエ
ーテル（１００mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ａ−アミノイソ酪酸（４．４３g、２１．
７ｍｍ、１当量）および２−クロロ−（４，６）ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン（ＣＤＭＴ）（３．８９ｇ、２１．７ｍｍ、１．０当量）の攪拌したスラ
リーに添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した後、Ｄ−トリプト
ファンエステル塩酸塩を添加した。一晩攪拌した後、１０％クエン酸水溶液（１
５０mL）の添加により反応混合物をクエンチした。層を分離し、エーテル層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（５０mL）および水（５０mL）で洗浄した。水酸化リ
チウム（２．４３g、５当量）を水（１００mL）に溶解し、この溶液をジエチル
エーテル溶液に添加して室温で４時間激しく攪拌した。層を分離し、水層のｐＨ
を１ＭＨＣ１を用いて５．６に調節した。次いで、１０％クエン酸溶液を用い
てｐＨを３．９５に調節し、酢酸エチル（１００mL）を用いて水層を抽出した。
酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧
下で揮発物を除去して所望の生成物を白色泡状体として８２％の収率で得た。１
Ｈ−ＮＭＲは構造式と一致。

【０２９４】製造例４９

【化１８５】製造例ＥＸ１７Ａの生成物（０．２０g、０．５１mmol）および５％炭素担持
パラジウム（０．２０g、触媒用、２５mL ＴＨＦ）を用いて、製造例ＥＸ２Ｂ
に記載したように製造して粗アミンを得た。得られたろ液をＨＯＢＴ（０．０７
g、０．５１mmol）、製造例３７の生成物（０．２０g、０．５１mmol）およびＤ
ＣＣ（０．１２g、０．５１mmol）と反応させて所望の生成物を明るい黄色泡状
物として得た（０．１７g、４５％収率）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）−構造式と一致；Ｃ_４２Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６についての計算値；６８．９３
Ｃ，６．７５Ｈ，１３．４０Ｎ；実測値：６７．０２Ｃ，６．５４Ｈ
，１２．７１；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−７３２。

【０２９５】化合物５７

【化１８６】製造例４９の生成物（０．９６g、１．３１mmol）、トリフルオロ酢酸（４．
０mL）、アニソール（０．４mL）およびジクロロメタン（２０mL）を用いて実施
例２〜７に記載のように調製して、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た（
０．５４g、５９％）：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）−構造式と
一致；Ｃ_３７Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_３Ｃｌ_２についての計算値；６３．０６Ｃ，６．１
５Ｈ，１３．９１Ｎ；実測値：５８．２２Ｃ，５．４８Ｈ，１２．３２
Ｎ；ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６３２。

【０２９６】実施例２〜４３製造例１５

【化１８７】製造例ＥＸ９Ａの生成物（０．８５g、２．５７mmol）を、テトラヒドロフラ
ン（４０mL）中の１０％パラジウム／炭素（０．５０g）およびパラジウム／ブ
ラック（０．１５g）と合わせ、混合物をパー装置中で水素雰囲気下（３８psi）
で振盪した。還元が完了した後、セライトを通してろ過して触媒を取り除き、ア
ミン／テトラヒドロフラン溶液を即座に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（０．５３g、２．５７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３
５g、２．５７mmol）、製造例１Ｌの生成物（１．００g、２．５７mmol）および
さらなるテトラヒドロフラン（６０mL）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌した後
、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール）により精製して所望の生成物を得、これはさらに精製せずに用いた（１．
６２g）。

【０２９７】化合物５８

【化１８８】製造例１５の化合物（１．５７g、２．３４mmol）をジクロロメタン（２５mL
）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０mL）を添加した。得られた混合物を周囲温
度で２．５時間攪拌し、濃縮し、残渣を過剰な炭酸水素ナトリウムを用いて処理
した。水性混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮し、
乾燥した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
）にかけて所望の生成物を得た（０．７１g、５３％）：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋５
７２．５。^１ＨＮＭＲ−生成物と一致；Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４・０．３５ＣＨ
Ｃｌ_３についての計算値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，６．１４；Ｎ，１５．９８。実
測値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，６．１１；Ｎ，１６．０８。異性体混合物（２．１
６g）を、先に実施例６に記載したように分離して異性体１（１．１０g）（ｔ_Ｒ＝１０．３４分）および異性体２（０．８０g）（ｔ_Ｒ＝１３．７０分）を得た
。異性体２由来の生成物（０．８０g、１．４０mmol）を最少量の酢酸エチルに
溶解し、得られた溶液を過剰な酢酸エチル中の塩酸で処理した。次いで、この溶
液を濃縮して所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．８８g、８２
％）：ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５７２．３，５７３．４。^１ＨＮＭＲは生成物と
一致した。Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_４・３．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ，５４．
６７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１４．４０。実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．８９
；Ｎ，１３．３５。

【０２９８】実施例２−４４製造例１６

【化１８９】製造例４の生成物（５．７５g、１８．９mmol）のテトラヒドロフラン（１０m
L）溶液に、攪拌しながら水酸化ナトリウム（５Ｎ水性溶液２５mL）を、水（１
５mL）およびエタノール（１０mL）と共に添加した。加水分解が完了した後、混
合物を水性塩酸を用いてｐＨ２．０まで酸性化し、抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥し、ろ過し、濃縮したて所望の生成物を褐色固体として定量的な量で得
た。

【数５４】

【０２９９】製造例１７

【化１９０】製造例１６の化合物（２．５０g、９．０mmol）を、テトラヒドロフラン（６
０mL）中水性ジメチルアミン（４０％、１．１５mL、９．０mmol）、１−ヒドロ
キシ−ベンゾトリアゾール水和物（１．２２g、９．０mmol）および１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．８６g、９．０mmol）と合わせ、混合物を
周囲温度で攪拌した。１８時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラ
リー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製して所望の生成物を
得た（１．８３g、６７％）。

【数５５】

【０３００】製造例１９

【化１９１】製造例１７の化合物（０．７３g、２．３８mmol）を、テトラヒドロフラン（
４０mL）中の１０％パラジウム／炭素（０．５０g）およびパラジウム／ブラッ
ク（０．１０g）と合わせ、混合物をパー装置中で水素雰囲気下（３８psi）で振
盪した。還元が完了した後、セライトを通してろ過して触媒を取り除き、得られ
た溶液を即座にジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４９g、２．３８mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３２g、２．３７mmol）、
製造例１Ｌの生成物（０．９３g、２．３９mmol）およびさらなるテトラヒドロ
フラン（６０mL）と合わせた。周囲温度で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、残
渣を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製して所望の生成物
をオフホワイトの固体として得、これはさらに精製せずに用いた（０．７６g、
５０％）。

【０３０１】化合物５９

【化１９２】製造例１９の化合物（０．７４g、１．１５mmol）のジクロロメタン（３０mL
）溶液に、室温で攪拌しながらトリフルオロ酢酸（１０mL）を添加した。２時間
後、混合物を濃縮し、残渣を過剰な水性炭酸水素ナトリウムを用いて処理した。
得られた混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール
）により精製して所望の生成物を得た（０．２３g、３７％）。

【数５６】

【０３０２】異性体混合物（２．００g）を実施例１０に記載したように分離して異性体１（
０．７３g）（ｔ_Ｒ＝９．８５分）および異性体２（０．８２g）（ｔ_Ｒ＝１２．
８７分）を得た。異性体２（０．８２ｇ、１．５０mmol）の酢酸エチルおよびメ
タノールの溶液に、攪拌しながら塩酸飽和酢酸エチル溶液を添加した。得られた
混合物を濃縮して所望の生成物を得た（０．８４g）。

【数５７】

【０３０３】実施例２〜４５製造例３４

【化１９３】製造例８の生成物（１．７５g、５．１mmol）をテトラヒドロフラン（６０mL
）中で１０％炭素担持パラジウム（１．４g）を用いて水素化させ、続いて製造
例１Ｌの生成物（２．０g、５．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．７６g、５．６mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（１．１６g、５．６mmol）と、製造例５Ａに記載したよ
うに反応させて所望の生成物を褐色泡状体として得た（２．５１g、７２％）。

【数５８】

【０３０４】製造例３５

【化１９４】製造例３４の生成物（２．２g、３．２mmol）および水酸化リチウム（０．１g
、３．９mmol）を、ジオキサン（５０mL）および水（２５mL）中で製造例５に記
載のように反応させて所望の生成物を褐色泡状物として得た（２．１g、１００
％）。

【数５９】

【０３０５】製造例３６

【化１９５】製造例３５の生成物（０．７g、１．１mmol）、４−メチルピペリジン（０．
１３mL、１．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７g、１．
２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド（０．２６g、１．２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中で
製造例ＥＸ４Ａに記載したように反応させて所望の生成物を褐色泡状体として得
た（０．４７g、５８％）。

【数６０】

【０３０６】化合物６０および６１

【化１９６】製造例３６の生成物（４．８g、６．５mmol）およびトリフルオロ酢酸（１６m
L）をジクロロメタン（４０mL）中で実施例４に記載のように反応させて所望の
混合物を褐色泡状体として得た（２．０g、４４％）。ＨＰＬＣ［ヘプタン中の
３Ａアルコール（１３容量％）、ジメチルエチルアミン（０．２容量％）の溶出
混合物を、２５０mL／分の流速で用いるKromasil CHI-DMPキラル相でパックした
８×１５cm Prochromカラム］により精製して異性体１（０．５g、１２％）およ
び異性体２（０．４g、９％）を得た。

【数６１】

【０３０７】実施例２〜４６製造例３４５

【化１９７】製造例１１（６．０g、１７．１mmol）の生成物の混合物に、テトラヒドロフ
ラン（１００mL）中で１０％炭素担持パラジウム（６．０g）を添加した。反応
混合物をパー装置中に水素雰囲気下（４０psi）に３０分間配置し、次いで、セ
ライトでろ過した。次いで、得られた溶液を、先に調製しておいた混合物［テト
ラヒドロフラン（７５mL）中、製造例１Ｌの生成物（６．６６g、１７．１mmol
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３１g、１７．１mmol）および１
，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．５３g、１７．１mmol）］に添加
した。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタン）により粗物質を精製して所望
の生成物を茶色の泡状物として得た（６．１７g、５２％）：^１ＨＮＭＲは構
造式と一致した；ＭＳ（イオンスプレー）６９３（Ｍ＋１）。

【０３０８】製造例３４６

【化１９８】製造例３４５の生成物（４．６g、６．６４mmol）のテトラヒドロフラン（１
００mL）溶液に、室温で攪拌しながら水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、４０mL）を
添加した。３０分後、反応混合物を５ＮＨＣｌ（８．５mL）を用いて酸性化し
た。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物を黄色泡状体として得た（４
．４g、９９％）。

【０３０９】製造例３４７

【化１９９】製造例３４６の生成物（４．０g、６．０２mmol）のテトラヒドロフラン（５
０mL）溶液に、室温で攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１３
mg、６．０２mmol）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２４
g、６．０２mmol）を添加した。１５分後、ジメチルアミン（テトラヒドロフラ
ン中２Ｍ溶液を３．０mL、６．０２mmol）を添加した。１６時間、密閉したフラ
スコ中で攪拌した後に、反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）に
より精製して所望の生成物を黄色泡状体として得た（２．７９g、６８％）。

【０３１０】化合物６２および６３

【化２００】製造例３４７の生成物（３．４g、５．０mmol）に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸の飽
和溶液（５０mL）を添加した。１．５時間後、反応混合物を濃縮し、次いで酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を取り除き、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して遊離塩基を明るい黄色の泡状体として得た（２．４
５g、８４％）。ジアステレオマー物質（２．４５g）を、ヘプタン中の３Ａアル
コールおよびジメチルエチルアミンの溶出混合物を用いるKromsil CHIキラル相
でパックした８×１５cm Prochromカラムでクロマトグラフにかけて個々のジア
ステレオマーを純粋な形態で得た：^１ＨＮＭＲは生成物と一致した；ＭＳ（イ
オンスプレー）５９２（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_３についての計算値：Ｃ
，６９．０２；Ｈ，６．３０；Ｎ，１６．５７。（実測値）Ｃ，６７．９３；Ｈ
，６．２９；Ｎ，１５．８０。

【０３１１】化合物６２（異性体１）精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和酢酸エチル溶液を添加した。得
られたスラリーを濃縮乾固して所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（
９９２mg、３７％）；^１ＨＮＭＲは構造式と一致した；ＭＳ（イオンスプレー
）５９２（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_３×２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，
６１．４４；Ｈ，５．９１；Ｎ，１４．７５。（実測値）Ｃ，５９．５４；Ｈ，
６．２９；Ｎ，１３．７６。

【０３１２】化合６３（異性体２）精製した異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸飽和酢酸エチル溶液を添加した。得
られたスラリーを濃縮乾固して所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（
１．１７g、４０％）；^１ＨＮＭＲは構造式と一致した；ＭＳ（イオンスプレ
ー）５９２（Ｍ＋１）；Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_３×２ＨＣｌについての計算値：Ｃ
，６１．４４；Ｈ，５．９１；Ｎ，１４．７５。（実測値）Ｃ，５９．０３；Ｈ
，６．０４；Ｎ，１３．８４。

【０３１３】実施例２−４７２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイル
アミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸

【化２０１】２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイ
ルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチル（１．５２g、２
．２８mmol）、水酸化リチウム（０．１１g、４．５６mmol）、ジオキサン（１
０mL）および水（１０mL）からなる溶液を、ｈｐｌｃにより測定しながら反応が
完了するまで周囲温度で攪拌した（３０分）。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を
水（２０mL）に溶解した。１０％炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水溶液をｐＨ
を３に調節し、酢酸エチルを用いて抽出した（３×２５mL）。有機層を合わせ、
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、濃縮して２−［４−（（２Ｒ）−２
−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイ
ルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−
２−（２−ナフチル）酢酸を得た（１．３４g、９２％）。

【０３１４】Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジニル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾール
−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ルアミノ］−２−メチルプロパンアミド

【化２０２】

【０３１５】２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイ
ルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸（０．５５g、０．８６
１mmol）、４−メチルピペリジン（０．０８５g、０．８６１mmol）、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９５g、０．９４７mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１１６g、０．８６１mmol）およびジメ
チルホルムアミド（５mL）からなる溶液を、ｈｐｌｃにより測定しながら反応が
完了するまで周囲温度で攪拌した（７時間）。反応混合物を水（４０mL）で希釈
し、酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナト
リウム溶液（２×３５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、油状体に
なるまで濃縮した。粗生成物を分取逆相ｈｐｌｃを用いて精製してＮ−［（１Ｒ
）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジ
ル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾール−４−イル｝カ
ルバモイル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２
−メチルプロパンアミドを得た（０．３２g、５２％）。

【数６２】

【０３１６】化合物６４Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾール−
４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ―２−メチルプロパンアミド
二塩酸塩

【化２０３】塩化メチレン（２０mL）に溶解したＮ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イ
ル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−１−（２−ナフチル）
−２−オキソエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミド（０
．３２g、０．４４５mmol）およびアニソール（０．２５mL）からなる溶液に、
トリフルオロ酢酸（２．５mL）を添加した。得られた反応混合物をｈｐｌｃによ
り測定しながら反応が完了するまで周囲温度で攪拌した（２．５時間）。反応混
合物を濃縮乾固した。残渣をメタノール（５mL）に溶解し、Varian Mega Bond E
lut SCXイオン交換カラム（５g）に付した。カラムをメタノール（５０mL）で洗
浄した。生成物をメタノール中２Ｎのアンモニア（３０mL）を用いてカラムから
溶出した。溶出物を濃縮乾固して遊離塩基を得た（０．２８g）。１．９５Ｍ無
水ＨＣｌ酢酸エチル溶液（０．４５６mL、０．８９mmol）を、酢酸エチル（１０
mL）に溶解した遊離塩基に添加した。得られた析出物をろ過により回収し、バキ
ューム乾燥してＮ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−
［２−（４−メチルピペリジル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］
イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ］―２−メチル
プロパンアミド二塩酸塩（０．２７g、８７％）を得た。

【数６３】

【０３１７】実施例２−４８Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル
｝カルバモイル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］
−２−メチルプロパンアミド

【化２０４】この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−
イルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解
、続いて４−メチルピペリジンと反応させて、溶出液としてジクロロメタン：メ
タノール（２４：１）を用いるBiotage Flash 40M精製の後、８４％の収率で得
た。

【数６４】

【０３１８】化合物６５Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル
｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ―２−メチルプロパンアミド二塩酸塩

【化２０５】この化合物を、Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１
−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダ
ゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミドから、赤色泡状物として１００％
の収率で得た。

【数６５】

【０３１９】実施例２−４９Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル
プロパンアミド

【化２０６】この化合物を２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イ
ルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解、
続いてのピロリジンとの反応から、溶出液としてジクロロメタン：メタノール（
１９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に８０％の
収率で得た。

【数６６】

【０３２０】化合物６６Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−［２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル］イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−アミノ―２−メチルプロパンアミドビストリフルオロ酢酸

【化２０７】この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１
−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−
イル］カルバモイル｝エチル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−２−メチルプロパンアミドから、白色固体として５０％の収率で得た。

【数６７】

【０３２１】実施例２−５０化合物６７Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−
ナフチルメチル｝イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−インドール−
３−イルエチル］−２−アミノ―２−メチルプロパンアミド二塩酸塩

【化２０８】この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−
イルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸およびジ
メチルアミンの反応、続いて一般的手順に従った脱保護から、オフホワイトの固
体として９０％の収率で得た。

【数６８】

【０３２２】実施例２−５１２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸

【化２０９】水酸化リチウム（１８．１g、７５０mm、２当量）を、エタノール（２５０mL
）中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチル（１０４g、
３７９mm）の攪拌スラリーに添加した。得られた混合物に脱イオン水を添加し、
攪拌を４時間継続した。エタノールを減圧下にて除去して得られた水溶液をジエ
チルエーテル（１００mL）で洗浄した。１２℃まで冷却した後に、水層を脱イオ
ン化水（１００mL）で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１．８に調節した。得ら
れたスラリーを５℃未満で３０分間攪拌し、ろ過した。湿潤ケークを脱イオン水
（１００mL）で洗浄し、ろ紙の上で空気流のもと、一晩乾燥させて茶色の固体を
得た（９０．３４g、９６％）。生成物をイソプロピルアルコールから再結晶さ
せて褐色固体を得ることができる（７２．３１g、８０％の回収率、７７％の全
体的な収率）。

【数６９】

【０３２３】２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１
−オン

【化２１０】Ｎ−メチルモルホリン（２２．２５mL、２当量）を、２−（４−ニトロイミダ
ゾリル）−２−フェニル酢酸（１）（２５．０３g、１０１．２mm）および２−
クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１８．１g、１０１．
２mm、１．０当量）の無水ヒドロフラン（５０mL）中の攪拌溶液に２５℃で添加
した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した後、ピロリジン（７．２mL、１０
１．２mm、１．０当量）を滴下した。反応系を室温で２時間攪拌した。酢酸エチ
ル（２００mL）および１ＭＨＣｌ（２００mL）を添加することにより、反応混
合物をクエンチした。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０
０mL）で洗浄した。炭酸水素塩洗浄液から得られた混合物を脱イオン水を用いて
１：１で希釈して生じた固体を溶解し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下にて揮発物を取り除いて茶色の
泡状物を得た。この泡状物をメタノール、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン
に溶解した。溶媒を一晩エバポレーションして茶色の固体を得、これをジエチル
エーチル（２００mL）中で４時間スラリー化した。得られたスラリーをろ過し、
ケークをジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下にて一晩乾燥させてクリー
ム色の生成物を得た（２１．６８g、７１％）。

【数７０】

【０３２４】２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１
−オン，二塩酸塩

【化２１１】ブラッドレー（Bradley）水素化装置中で、エタノール（２００mL）を、２−
（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オ
ン（３）（０．７５２g、２．８mm）および１０％炭素担持Ｐｄ（７５g）の混合
物に添加した。攪拌した反応混合物をＨ_２（６０psi）雰囲気に供し、６０℃ま
で昇温させた。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、触媒をろ過により取り
除いた。無水ＨＣｌガスを、ろ過した溶液に飽和するまで添加した。次いで、減
圧下にて揮発物を取り除き、明るい黄色の泡状物を得た。ジエチルエーテルおよ
び塩化メチレン（２５：１）を泡状物に添加し、得られた混合物を一晩攪拌して
結晶化させた。得られたスラリーをろ過し、ケークをジエチルエーテルで洗浄し
た。ケークを減圧下で乾燥させて黄色固体を得た（０．６５９g、９３％）。Ｌ
ＧＤ２０８。

【０３２５】Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル
プロパンアミド

【化２１２】Ｎ−メチルモルホリン（０．２８mL、８．３２mm、１当量）を、０℃未満に冷
却した無水テトラヒドロフラン（１０mL）中の、２−クロロ−４，６−ジメトキ
シ−１，３，５−トリアジン（０．４６g、２．５７mm、１当量）および（２Ｒ
）−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロ
パノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロピオン酸（１g、２．５７mm
）の攪拌スラリーに添加した。１．５時間後、２−（４−アミノイミダゾリル）
−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オン，塩酸塩（０．９７g、２
．８２mm、１．１当量）を添加し、氷浴温度で攪拌を継続した。反応系を４時間
攪拌し、脱イオン水および酢酸エチル（１５mL）を添加することによりクエンチ
した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、揮発物を減圧下にて取り除いて粗生成物を明るい紫の泡状物として
得た（１．４g、８４％）。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製して
生成物を泡状物として得た（０．５２g、３１．５％）。

【数７１】

【０３２６】実施例２−５２化合物６８Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド，２，２，２−トリフル
オロ酢酸，２，２，２−トリフルオロ酢酸塩

【化２１３】トリフルオロ酢酸（０．５７mL、７．４mm、３３当量）を、Ｎ−（（１Ｒ）−
２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２
−ピロリジニルエチル）−イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝エチル）−
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミ
ド（８）（０．１５２g、０．２２mm）の塩化メチレン（５mL）溶液に攪拌しな
がら添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（５０
mL）で希釈した。得られた固体を遠心分離で単離し、ジエチルエーテルで洗浄し
た。固体を減圧下で乾燥させて生成物をクリーム色の固体として得た（０．０８
４g、４８％）。

【数７２】

【０３２７】実施例２−５３さらなる化合物また、式Ｉのさらなる化合物は先に記載した方法と類似の本発明者の方法によ
り合成された。これらの化合物には、以下のものが含まれていた。ａ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨで
あり、Ｙがピロリジン−１−イルであるもの、ｂ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であり、Ｒ３がフェニルであるＷでパラ置
換されたフェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｙがピロリジン−１−イルであるも
の、ｃ）Ｒ１がインドール−３−イルメチルであり、Ｒ３がフェニルであるＷでパラ
置換されたフェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｙがピロリジン−１−イルである
もの、ｄ）Ｒ１がインドール−３−イルメチルであり、Ｒ３が−ＯＣＨ_３であるＷでパ
ラ置換されたフェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｙがピロリジン−１−イルであ
るもの、ｅ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３がＣＦ_３であるＷでパラ置換さ
れたフェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｙが４−メチルピペリジン−１−イルで
あるもの、ｆ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３がフェニルであるＷでパラ置換
されたフェニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｙがピロリジン−１−イルであるもの
、ｇ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３がＦであるＷでパラ置換された
フェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｙがピロリジン−１−イルであるもの、
ｈ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であり、Ｒ３がＦであるＷでパラ置換され
たフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｙがピロリジン−１−イルであるもの
、ｉ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３がＦであるＷでパラ置換された
フェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｙが４−メチルピペリジン−１−イルで
あるもの、ｊ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３が２−ナフチルであり、Ｒ４が
メチルであり、Ｙが４−メチルピペリジン−１−イルであるもの、ｋ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であり、Ｒ３が２−ナフチルであり、Ｒ４
がメチルであり、Ｙが４−メチルピペリジン−１−イルであるもの、ｌ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ３がＣＦ_３であるＷでパラ置換さ
れたフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｙが４−メチルピペリジン−１−イ
ルであるもの、ならびにｍ）Ｒ１がＣ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＯＣＨ_２−であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＨ
であり、Ｙが４−メチルピペリジン−１−イルであるもの。

【０３２８】実施例３増殖ホルモン分泌についての下垂体細胞培養アッセイ各アッセイについて３２匹の２５０gの雄性Sprague-Dawleyラットを用いた。
動物は断頭で屠殺し、下垂体前葉を取り出して氷冷した培養培地中に置いた。下
垂体を８分の１に切片化し、トリプシン（Sigma Chemical）を用いて酵素的に消
化して結合組織を弱めた。機械的に攪拌することにより、下垂体細胞を分散させ
、回収し、プールし、次いで２４ウェルプレートに播種した（３００，０００細
胞／ウェル）。培養４日後、細胞は一様な単層を形成した。次いで、細胞を培地
で洗浄し、培地へのＧＨ分泌促進薬の添加によりＧＨを分泌するか試した。３７
℃で１５分後、培地を取り除き、ラットＧＨについてのラジオイムノアッセイを
行うまで凍結貯蔵した。分泌促進薬の投薬は４通り行った。代表的なデータを以
下の表１に示す。下記のごとく、本明細書中に開示されている化合物はこのアッ
セイにおいて活性である。ＥＣ_５０および有効値の両方は４−パラメータロジス
ティック式（４−parameter logistic equation）により算出した。これらの値
をプールし、適切な場合には平均＋/−標準誤差として表した。

【０３２９】

【表１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者チャールズ・ウィリス・ラガー・ザ・サードアメリカ合衆国46055インディアナ州マッコーズビル、ハイランド・スプリングズ・コート13100番Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 AA19 BA01 BA14 BA32 MA02 NA14 ZA96 ZC04 4C086 AA01 AA03 DA34 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA96 ZC04 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 DA46 EA27 FA44 FA58 GA21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】 [式中、Ｒ^１はＣ_６Ｈ_５ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、Ｃ_６Ｈ_５（ＣＨ_２）_３−またはインドール−
３−イルメチルであり；Ｙはピロジジニル、４−メチルピペリジニルまたはＮＲ２Ｒ２であり；各Ｒ２は独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ３は２−ナフチルまたはＷによりパラ置換されたフェニルであり；ＷはＨ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_ｌ〜Ｃ_６アルコキシまたはフェニルであり；ならびにＲ４はＨまたはＣＨ_３である] で表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】前記Ｒ^４がＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】前記化合物が（Ｒ，Ｒ）立体配置を有している、請求項１に
記載の化合物。
【請求項４】有効量の請求項１に記載の化合物をヒトまたは動物に投与す
ることを含む、該ヒトまたは動物における内因性成長ホルモンのレベルを上昇さ
せる方法。
【請求項５】内因性成長ホルモンを上昇させることにより調節され得る生
理学的状態を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする動
物に請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を
投与することを含む方法。
【請求項６】活性成分として請求項１に記載の化合物またはその製薬上許
容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の製薬上許容されるキャリア、希釈剤
または賦形剤とともに含む、医薬製剤。
【請求項７】抗骨吸収薬をさらに含有する、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】患者に抗骨吸収薬を投与することをさらに含む、請求項７に
記載の方法。
【請求項９】前記抗骨吸収薬がビスホスホネートである、請求項８に記載
の方法。