BR112020005107A2 - composições e métodos para o tratamento de lesão cerebral - Google Patents

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Abstract

Os compostos e composições, métodos e usos destes são descritos neste documento para o tratamento de lesões cerebrais.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE LESÃO CEREBRAL CAMPO TÉCNICO
[0001] A invenção descrita neste documento refere-se a compostos e composições, métodos e usos dos mesmos, para o tratamento de lesões cerebrais. Por exemplo, a invenção descrita neste documento refere-se a moduladores do receptor de vasopressina e composições, métodos e usos dos mesmos para o tratamento de lesões cerebrais.
FUNDAMENTOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0002] Foi relatado que 2,5 milhões de americanos sofrem por ano de uma lesão cerebral traumática (TBI). São reladas que essas lesões resultam em 50.000 mortes e 275.000 internações hospitalares. Além disso, esses ferimentos relatadamente resultam em uma despesa média vitalícia de US $ 550.000 por paciente e um fardo econômico anual estimado em US $ 86 bilhões. O TBI contribui para um terço das mortes relacionadas a lesões nos EUA e está entre as principais causas de morte e invalidez em menores de 35 e mais de 65 anos.
[0003] As lesões cerebrais geralmente têm uma característica comum em edema e inchaço cerebral. O edema cerebral, muitas vezes denominada lesão secundária no TBI, segue o insulto primário e é um dos principais contribuintes para a morbimortalidade. Se não tratada, a lesão cerebral também pode levar a graves comprometimentos cognitivos, de aprendizado e de memória. Além disso, lesões cerebrais podem levar à perda da função motora. O edema cerebral pode resultar de trauma cerebral, bem como de outras causas não traumáticas, como acidente vascular cerebral isquêmico, câncer e inflamação cerebral que podem surgir de outras doenças ou condições, como meningite ou encefalite. É necessário um tratamento que mitigue ou impeça os efeitos de TBI moderado a grave, incluindo TBIs moderados não penetrante com cabeça fechada que resultam de incidentes únicos, tais como acidentes de carro, quedas e semelhantes para preencher essa lacuna crítica nos cuidados. Por conseguinte, existe uma necessidade atual de compostos, composições e métodos para o tratamento de lesões cerebrais.
[0004] Foi descoberto que os antagonistas seletivos do receptor de arginina vasopressina V1a (V1aR) descritos neste documento são úteis no tratamento de lesões cerebrais. Também foi inesperadamente descoberto que os compostos são eficazes no tratamento de edema, bem como déficits de aprendizado, cognitivos e de memória que surgem de lesões cerebrais. Deve ser entendido que as composições, métodos e usos descritos neste documento não são limitados pela fonte da lesão cerebral, que pode resultar de uma ampla variedade de causas, incluindo mas não limitado a impactos, aceleração rápida ou desaceleração da cabeça, ondas de choque, quimioterapia, como terapia com CAR-T ou como uma comorbidade com outra doença.
[0005] A arginina vasopressina (AVP) é um sinal químico no cérebro que influencia a resistência vascular cerebral e a permeabilidade à água no cérebro. Sem estar limitado pela teoria, sugere-se neste documento que o AVP é um sinal químico no cérebro que influencia a resistência vascular cerebral e a permeabilidade à água no cérebro e pode contribuir para a fisiopatologia após lesão ou traumatismo craniano. Esses efeitos cerebrovasculares são mediados pelo receptor V1aR, que é altamente expresso nas áreas corticais e subcorticais do cérebro em todos os mamíferos. No entanto, foi relatado que o tratamento sistêmico da lesão cerebral é complicado por efeitos colaterais indesejados decorrentes do antagonismo competitivo dos receptores periféricos V1aR, tal como diminuição do fluxo sanguíneo cerebral, pressão arterial ou outra perda da função cardiovascular. Krieg et al., J. Neurotrauma 32: 221-27 (2015).
[0006] Foi inesperadamente descoberto que os compostos descritos neste documento podem ser administrados sistemicamente, incluindo administração por via oral em doses que são terapeuticamente eficazes no sistema nervoso central (CNS), sem efeitos adversos clinicamente significativos na pressão arterial ou na função cardiovascular.
[0007] Em uma modalidade ilustrativa da invenção, antagonistas seletivos de V1aR e composições e métodos para o uso de tais antagonistas de vasopressina são descritos neste documento. Em outra modalidade ilustrativa, são descritos antagonistas seletivos de V1aR e composições e métodos para o uso de tais antagonistas de V1aR, configurados para atingir ou capazes de gerar concentrações de CNS na faixa de 1 nM a pelo menos cerca de 100 nM mediante administração a um animal hospedeiro descrito neste documento. Em outra modalidade ilustrativa, são descritos neste documento antagonistas seletivos de
V1aR e composições e métodos para o uso de tais antagonistas de V1aR, que são configurados para atingir ou capazes de gerar concentrações de CNS na faixa de 1 nM a pelo menos cerca de 10 nM, ou pelo menos cerca de 1nM mediante administração a um animal hospedeiro descrito. Em outra modalidade ilustrativa, são descritos neste documento antagonistas de V1aR altamente potentes e seletivos, e composições e métodos para uso de tais antagonistas de V1aR, que são configurados para atingir ou capazes de gerar concentrações de CNS de pelo menos cerca de 100 pM, pelo menos cerca de 10 pM ou pelo menos cerca de 1 pM, mediante administração a um animal hospedeiro.
[0008] Foi descoberto neste documento que lesões cerebrais são tratáveis com os antagonistas seletivos de V1aR descritos neste documento. Em uma modalidade, os antagonistas do receptor de vasopressina são da fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A é um ácido carboxílico, um éster ou uma amida; B é um ácido carboxílico, um éster ou uma amida; ou B é um álcool ou tiol, ou um derivado do mesmo, incluindo derivados alquil, aril ou acil do mesmo; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquil, ciano, formil, alquilcarbonil ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -CO2R8, -CONR8R8′ e -NR8(COR9); onde R8 e R8′ são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituído, ou arilalquil opcionalmente substituído; ou R8 e R8′ são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio para formar um grupo heterociclil; e onde R9 é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído e R 8R8 ′ N- (C1-C4 alquil); R3 é um grupo amino, amido, acilamido ou ureido, que é opcionalmente substituído; ou R3 é um grupo heterociclil contendo nitrogênio ligado em um átomo de nitrogênio; e R4 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alquilcarbonil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril-haloalquil opcionalmente substituído, arilalcoxialquil opcionalmente substituído, arilalquenil opcionalmente substituído, aril-haloalquenil opcionalmente substituído ou arilalquinil opcionalmente substituído.
[0009] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos estão também descritas neste documento. Em um aspecto, as composições incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos para o tratamento de um animal hospedeiro com uma lesão cerebral. É para ser entendido que as composições podem incluir outros componentes e/ou ingredientes, incluindo, mas não limitados a, outros compostos terapeuticamente ativos, e/ou um ou mais carreadores, diluentes, excipientes, e semelhantes e combinações dos mesmos. Em outra modalidade, métodos para usar os compostos e composições farmacêuticas para o tratamento de animais hospedeiros com uma lesão cerebral também são descritos neste documento. Em um aspecto, os métodos incluem a etapa de administração de um ou mais dos compostos e/ou composições descritas neste documento ao animal hospedeiro. Em outro aspecto, os métodos incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos e/ou composições descritas neste documento para o tratamento de animais hospedeiros com lesão cerebral. Em outra modalidade, os usos dos compostos e composições na fabricação de um medicamento para o tratamento de animais hospedeiros com uma lesão cerebral são também descritos neste documento. Em um aspecto, os medicamentos incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos e/ou composições descritas neste documento.
[00010] É também para ser entendido neste documento que os compostos descritos neste documento podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros compostos úteis para o tratamento de lesões cerebrais, incluindo aqueles compostos que podem ser terapeuticamente eficazes pelo mesmo ou por diferentes modos de ação. Além disso, deve ser entendido neste documento que os compostos descritos neste documento podem ser usados em combinação com outros compostos que são administrados para tratar outros sintomas de uma lesão cerebral, como dor, inflamação, náusea, vômito, visão turva, desmaio e semelhantes.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00011] A Figura 1 mostra resultados para o Teste de Reconhecimento de Objeto Novo; Grupo Controle (CG), Grupo Lesão (IG), Grupo Tratamento (TG); * (p <0,05), ** (p<0,01), *** (p<0,001).
[00012] A Figura 2A mostra resultados para o Teste de Barnes Maze; Grupo Controle (GC), Grupo Lesão (IG), Grupo Tratamento (TG); * (p <0,05), ** (p<0,01).
[00013] A Figura 2B mostra resultados para o teste de Barnes Maze dividido por dias; Grupo Controle (●), Grupo Lesão (○), Grupo Tratamento (□); * (p <0,05), ** (p<0,01).
[00014] A Figura 3 mostra a Conectividade Funcional do Estado de Repouso comparando o Grupo de Lesões com o Grupo de Tratamento.
[00015] A Figura 4A mostra cérebros de vidro mostrando as organizações 3D da hipoconectividade observada no Grupo de Lesões para a Área G.
[00016] A Figura 4B mostra cérebros de vidro mostrando as organizações 3D da hiperconectividade observada no Grupo de Tratamento para a Área G.
[00017] A Figura 5 mostra varreduras e volumes de ventrículos laterais; Grupo Controle (CG), Grupo Lesão (IG), Grupo Tratamento (TG).
[00018] A Figura 6 mostra cérebros de vidro mostrando as organizações 3D da hipoconnectividade observada no Grupo de Lesões e no Grupo de Tratamento da Área M.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00019] É descrito neste documento o uso de um ou mais antagonistas de V1aR para o tratamento de lesões cerebrais. Os compostos descritos neste documento podem ter o potencial de melhorar significativamente a vida das pessoas que sofrem de lesões cerebrais, incluindo, mas não se limitando a, lesões cerebrais traumáticas (TBI), incluindo TBI explosivo, edema cerebral, encefalopatia traumática crônica (CTE), hemorragia subaracnóidea, acidente vascular cerebral, concussão e quedas.
[00020] Várias modalidades ilustrativas da invenção são descritas pelas seguintes cláusulas ilustrativas:
[00021] É descrito um método para o tratamento de uma lesão cerebral em um animal hospedeiro, em que o método compreende administrar uma composição compreendendo um ou mais antagonistas seletivos de V1aR descritos neste documento para o animal hospedeiro.
[00022] É descrito um método para o tratamento de uma lesão cerebral em um animal hospedeiro, em que a lesão cerebral é causada pelo menos em parte por impacto, lesão cerebral traumática (TBI), TBI leve, TBI explosivo, edema cerebral, encefalopatia traumática crônica (CTE), hemorragia subaracnóidea, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, concussão, quedas ou uma combinação dos mesmos, e onde o método compreende administrar uma composição compreendendo um ou mais antagonistas seletivos de V1aR descritos neste documento para o animal hospedeiro.
[00023] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a lesão cerebral é caracterizada por edema, como edema do ventrículo lateral, déficits cognitivos, déficits de aprendizado, déficits de memória ou déficits motores, ou uma combinação de qualquer um dos anteriores.
[00024] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que um ou mais dos antagonistas são selecionados a partir de compostos da fórmula: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A é um ácido carboxílico, um éster ou uma amida; B é um ácido carboxílico, um éster ou uma amida; ou B é um álcool ou tiol, ou um derivado deste; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquil, ciano, formil, alquilcarbonil ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -CO2R8, -CONR8R8′ e -NR8(COR9); onde R8 e R8′ são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituído, ou arilalquil opcionalmente substituído; ou R 8 e R8′ são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio para formar um grupo heterociclil; e onde R9 é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído e R8R8′N-(C1- C4 alquil); R3 é um grupo amino, amido, acilamido ou ureido, que é opcionalmente substituído; ou R3 é um grupo heterociclil contendo nitrogênio ligado em um átomo de nitrogênio; e R4 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alquilcarbonil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril-haloalquil opcionalmente substituído, arilalcoxialquil opcionalmente substituído, arilalquenil opcionalmente substituído, aril-haloalquenil opcionalmente substituído ou arilalquinil opcionalmente substituído.
[00025] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que um ou mais dos antagonistas são selecionados a partir de compostos da fórmula: R3 R4 2
R 3 4 R1
N O  A ( )n A' (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que A e A' são, cada um, independentemente selecionados dentre –CO2H, ou um derivado de éster ou de amida destes; n é um número inteiro selecionado dentre 0 a cerca de 3; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, alquitio, halo, haloalquil, ciano, formil, alquilcarbonil, ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -CO2R8, -CONR8R8′ e -NR8(COR9); onde R8 e R8′ são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituído, ou um arilalquil opcionalmente substituído; ou R 8 e R8′ são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ligado para formar um heterociclo; e onde R9 é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído,
heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído e R8R8′N-(C1-C4 alquil); R3 é um grupo amino, amido, acilamido ou ureido, que é opcionalmente substituído; ou R3 é um grupo heterociclil contendo nitrogênio ligado a um átomo de nitrogênio; e R4 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alquilcarbonil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril-haloalquil opcionalmente substituído, arilalcoxialquil opcionalmente substituído, arilalquenil opcionalmente substituído, aril-haloalquenil opcionalmente substituído ou arilalquinil opcionalmente substituído.
[00026] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que um ou mais dos antagonistas são selecionados a partir de compostos da fórmula: R3 R4 R2 3 4 R1
N O  A ( )n
Q R5" (II) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é –CO2H, ou um derivado de éster ou amida deste; Q é oxigênio; ou Q é enxofre ou dissulfureto, ou um derivado oxidado deste; n é um número inteiro dentre 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos na fórmula I; e R5" é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído e aminoalquil opcionalmente substituído.
[00027] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é –CO2R5; em que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil, heterociclil (C1-C4 alkyl), e R6R7N- (C2-C4 alquil).
[00028] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é amido monossubstituído, amido dissubstituído ou um heterociclilamido contendo nitrogênio opcionalmente substituído.
[00029] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o heterociclil é selecionado independentemente a partir de tetra-hidrofuril, morfolinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, or quinuclidinil; em que o referido morfolinil, prrolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, ou quinuclidinil é opcionalmente N-substituído com C1-C4 alquil ou aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil). Deve ser entendido que em cada ocorrência das várias modalidades descritas neste documento, o heterociclil é selecionado independentemente em cada instância.
[00030] O método de acordo com qualquer uma das clausulas anteriores em que R6 é independentemente selcionado dentre hidrogenio ou alquil; e R7 é independentemente selecionado em cada instancia dentre alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituido ou aril alquil opcionalmente substituido. o método de qualquer uma das clausulas anteriores em que R6 e R7 são levados juntos com o átomo de nitrogênio anexado para formar um heterociclo opcionalmente substituido, tais como pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil e homopiperazinil; em que tal piperazinil ou homopiperazinil também é opconalmente N-substituido com R13; onde R13 é independentemente selecionado em cada instância dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil opcionalmente substituido, arilalquil opcionalmente substituido, e ariloil opcionalmente substituido. Deve ser tambem compreendido que em cada ocorrencia das várias modalidades aqyui descritas, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados em cada instância.
[00031] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e A' são amidas. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de uma amina secundária, também referida neste documento como amida secundária. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e A' são amidas secundárias. Deve ser entendido que as amidas secundárias incluem amidas de aminas cíclicas ligadas ao nitrogênio.
[00032] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é uma amida.
O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é uma amida de uma amina secundária, também referida neste documento como amida secundária.
[00033] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que os antagonistas são diésteres, ésteres de ácido ou diácidos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que cada um de A e A' é selecionado independentemente. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que os antagonistas são éster-amidas, em que um de A e A' é um éster e o outro é uma amida. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que os antagonistas são diamidas, em que cada um de A e A' são selecionados independentemente a partir de amido monossubstituído, amido dissubstituído e heterociclilamido contendo nitrogênio opcionalmente substituído.
[00034] Método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' são um amido monossubstituído da fórmula independetemente selecionado da fórmula C(O)NHX-, em que X é selecionado dentre alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil, heterociclil-(C1-C4 alquil), R6R7N- e R6R7N-(C2-C4 alquil), em que cada heterociclil é independentemente selecionado.
[00035] Método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' são um amido dissubstituído independentemente selecionado da fórmula C(O)NR14X-, em que R14 é selecionado dentre hidroxi, alquil, alcoxicarbonil e benzil; e X é selecionado dentre alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil-(C1-C4 alquil), R6R7N- e R6R7N-(C2-C4 alquil), onde cada heterociclil é independentemente selecionado.
[00036] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente substituído independentemente selecionado, ligado a um nitrogênio. Os heterociclos ilustrativos que contêm nitrogênio incluem, mas não são limitados a, pirrolidinil, pirrolidinonil, piperidinil, piperidinonil, piperazinil, homopiperazinil, triazolidinil, triazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, 1,2-oxizinil, 1,3-oxizinil, morfolinil, oxadiazolidinil, tiadiazolidinil e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Tais substituições opcionais incluem os grupos R10, R12, R6R7N-, e R6R7N-(C1-C4 alquil), conforme definido neste documento.
[00037] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é independentemente 2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il opcionalmente substituído, ligado em um nitrogênio.
[00038] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é independentemente 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il opcionalmente substituído, ligado a um nitrogênio.
[00039] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida selecionada independentemente de um piperidinil opcionalmente substituído ligado ao nitrogênio. As substituições opcionais ilustrativas incluem hidroxi, alquil, cicloalquil, alcoxi, alcoxicarbonil, hidroxialquiloxialquil, incluindo (hidroxi(C2-C4 alquiloxi))-(C2-C4 alquil), R6R7N-, R6R7N-alquil, incluindo R6R7N-(C1- C4 alquil), difenilmetil, aril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil), e piperidin-1-il(C1-C4 alquil).
[00040] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um piperidinil selecionado independentemente, substituído na posição 4 e ligado ao nitrogênio.
[00041] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida selecionada independentemente de um piperazinil opcionalmente substituído ligado em um nitrogênio. As substituições opcionais ilustrativas incluem hidroxi, alquil, cicloalquil, alcoxi, alcoxicarbonil, hidroxialquiloxialquil, incluindo (hidroxi(C2-C4 alquiloxi))-(C2-C4 alquil), R6R7N-, R6R7N-alquil, incluindo R6R7N-(C1- C4 alquil), difenilmetil, aril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil) e piperidin-1-il(C1-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um piperazinil selecionado independentemente, substituído na posição 4 e ligado ao nitrogênio.
[00042] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida selecionada independentemente de um homopiperazinil opcionalmente substituído ligado em um nitrogênio. As substituições opcionais ilustrativas incluem hidroxi, alquil, cicloalquil, alcoxi, alcoxicarbonil, hidroxialquiloxialquil, incluindo (hidroxi(C2-C4 alquiloxi))-(C2-C4 alquil), R6R7N-, R6R7N-alquil, incluindo R6R7N-(C1- C4 alquil), difenilmetil, aril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído
(C1-C4 alquil), e piperidin-1-il(C1-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um homopiperazinil selecionado independentemente, substituído na posição 4 e ligado em um nitrogênio. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um homopiperazinil selecionado independentemente, substituído na posição 4 com alquil, aril, aril(C 1- C4 alquil) e ligado em um nitrogênio.
[00043] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é amido monossubstituído, amido dissubstituído ou um heterociclilamido contendo nitrogênio opcionalmente substituído. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A′ é -CO2R5′; em que R5′ é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil, heterociclil (C1-C4 alquil), e R6R7N-(C2-C4 alquil); em que heterociclil é, em cada ocorrência, selecionado independentemente de tetra-hidrofuril, morfolinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, ou quinuclidinil; em que o referido said morfolinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, ou quinuclidinil é opcionalmente N-substituído com C1-C4 alquil ou aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R5' é heterociclilalquil opcionalmente substituído ou aminoalquil opcionalmente substituído, incluindo R6R7N-(C2-C4 alquil).
[00044] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é da fórmula em que RN é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído ou um grupo formador de pró-fármaco amida; Ra é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; e RAr é hidrogênio ou um ou mais substituintes aril, tais como, mas não limitados a, halo, hidroxi, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, nitro e semelhantes. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um de RN, Ra, e RAr não é hidrogênio. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um de RN e Ra não é hidrogênio. Em outra modalidade, A é da fórmula onde RN, Ra, e RAr são como definidos neste documento.
[00045] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é selecionado dentre amido monossubstituído, amido dissubstituído e um heterociclilamido contendo nitrogênio opcionalmente substituído. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é uma amida de 1-tetra- hidronaftilamina opcionalmente substituída.
[00046] Método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, m que A e/ou A' é um amido monossubstituído da fórmula C(O)NHX, em que X é selecionado de alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil, heterociclil-(C1-C4 alquil), R6R7N-, e R6R7N-(C2-C4 alquil), em que cada heterociclil é independetemente selecionado.
[00047] Método, de acordo com qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um amido dissubstituído da fórmula C(O)NR14X-, em que R14 é selecionado dentre hidroxi, alquil, alcoxicarbonil e benzil; e X é selecionado dentre alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil-(C1-C4 alquil), R6R7N- e R6R7N-(C2-C4 alquil), em que cada heterociclil é independentemente selecionado.
[00048] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente substituído ligado a um nitrogênio. Os heterociclos ilustrativos contendo nitrogênio incluem, mas não são limitados a, pirrolidinil, pirrolidinonil, piperidinil, piperidinonil, piperazinil, homopiperazinil, triazolidinil, triazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, 1,2-oxizinil, 1,3-oxizinil, morfolinil, oxadiazolidinil, tiadiazolidinil e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Tais substituições opcionais incluem os grupos R10, R12, R6R7N-, e R6R7N-(C1-C4 alquil), conforme definido neste documento.
[00049] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é 2- (pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il opcionalmente substituído, ligado em um nitrogênio.
[00050] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-il opcionalmente substituído, ligado em um nitrogênio.
[00051] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um piperidinil opcionalmente substituído ligado ao nitrogênio. As substituições opcionais ilustrativas incluem hidroxi, alquil, cicloalquil, alcoxi, alcoxicarbonil, hidroxialquiloxialquil, incluindo (hidroxi(C2-C4 alquiloxi))-(C2-C4 alquil), R6R7N-, R6R7N-alquil, incluindo R6R7N-(C1-C4 alquil), difenilmetil, aril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil), e piperidin- 1-il(C1-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um piperidinil substituído na posição 4 e ligado ao nitrogênio.
[00052] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um piperazinil opcionalmente substituído ligado em um nitrogênio. As substituições opcionais ilustrativas incluem hidroxi, alquil, cicloalquil, alcoxi, alcoxicarbonil, hidroxialquiloxialquil, incluindo (hidroxi(C2-C4 alquiloxi))-(C2-C4 alquil), R6R7N-, R6R7N-alquil, incluindo R6R7N-(C1-C4 alquil), difenilmetil, aril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil), e piperidin- 1-il(C1-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um piperazinil substituído na posição 4 e ligado em um nitrogênio.
[00053] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um homopiperazinil opcionalmente substituído ligado em um nitrogênio. As substituições opcionais ilustrativas incluem hidroxi, alquil, cicloalquil, alcoxi, alcoxicarbonil, hidroxialquiloxialquil, incluindo (hidroxi(C2-C4 alquiloxi))-(C2- C4 alquil), R6R7N-, R6R7N-alquil, incluindo R6R7N-(C1-C4 alquil), difenilmetil, aril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (C1-C4 alquil), e piperidin- 1-il(C1-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um homopiperazinil substituído na posição 4 e ligado em um nitrogênio. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é um homopiperazinil substituído na posição 4 com alquil, aril, aril(C1-C4 alquil) e ligado em um nitrogênio.
[00054] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A 'é uma amida de um heterociclo ligado em um nitrogênio, em que o heterociclo é substituído por heterociclil, heterociclilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril,
arilalquil.
[00055] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um benzil opcionalmente substituído, 1-naftilmetil opcionalmente substituído ou amina 2-naftilmetilamina opcionalmente substituída. As substituições opcionais incluem, mas não se limitam a, 2,3-dicloro, 2,5-dicloro, 2,5-dimetoxi, 2- trifluorometil, 2-fluoro-3-trifluorometil, 2-fluoro-5-trifluorometil, 2- metil, 2-metoxi, 3,4-dicloro, 3,5-ditrifluorometil, 3,5-dicloro, 3,5-dimetil, 3,5-difluoro, 3,5-dimetoxi, 3- bromo, 3-trifluorometil, 3-cloro-4-fluoro, 3-cloro, 3-fluoro-5-trifluorometil, 3-fluoro, 3- metil, 3-nitro, 3-trifluorometoxi, 3-metoxi, 3-fenil, 4-trifluorometil, 4- cloro-3- trifluorometil, 4-fluoro-3-trifluorometil, 4-metil e semelhantes.
[00056] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de uma benzil-N-metilamina opcionalmente substituída. Noutra modalidade, A na fórmula (I) ou (II) é uma amida de uma benzil-N-butilamina opcionalmente substituída, incluindo n-butil e t-butil. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é uma amida de uma benzil-N-benzilamina opcionalmente substituída. As substituições opcionais incluem, mas não estão limitadas a, 2,3-dicloro, 3,5-dicloro, 3-bromo, 3-trifluorometil, 3-cloro, 3-metil e semelhantes.
[00057] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de 1-feniletil, 2-feniletil, 2-fenilpropil ou 1-fenilbenzilamina opcionalmente substituído. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de 1-feniletil, 2-fenilpropil, 2-fenilpropil, 1- fenilbenzilamina-N-metilamina opcionalmente substituído. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de uma 2-fenil-β- alanina opcionalmente substituída, ou derivado do mesmo, 1-fenilpropanolamina, e semelhantes. As substituições opcionais incluem, mas não estão limitadas a, 3- trifluorometoxi, 3-metoxi, 3,5-dimetoxi, 2-metil e semelhantes.
[00058] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de 1-fenilciclopropil, 1-fenilciclopentil ou 1-fenilciclo-hexilamina opcionalmente substituído. As substituições opcionais incluem, mas não estão limitadas a, 3-fluoro, 4-metoxi, 4-metil, 4-cloro, 2-fluoro e semelhantes.
[00059] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de uma heteroarilmetilamina opcionalmente substituída, incluindo mas não se limitando a 2-furil, 2-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, e semelhantes. As substituições opcionais incluem, mas não estão limitadas a, 5-metil, 3-cloro, 2-metil e semelhantes.
[00060] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de um aril bicíclico parcialmente saturado, incluindo mas não se limitando a 1-, 2-, 4- e 5-indanilamina, 1- e 2- tetra-hidronaftilamina, indolinil, tetra- hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil e semelhantes, cada um dos quais opcionalmente substituído.
[00061] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A e/ou A' é uma amida de uma piperidina ou piperazina substituída. Substituintes na piperidina ou piperazina incluem heterociclil, heterociclilalquil, aril opcionalmente substituído e arilalquil opcionalmente substituído. As piperidinas e piperazinas ilustrativas incluem as fórmulas:
HN HN HN N N N
N H2N
HN HN HN N N CF3 HN N
N
[00062] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A' é uma amida de um heterociclo substituído ligado ao nitrogênio. Os substituintes incluem alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril e arilalquil. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A' é uma amida de um heterociclo ligado a nitrogênio substituído com alquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil ou heterociclilalquil.
[00063] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A' é uma amida de uma aril-heterociclilamina opcionalmente substituída, arilalquil-heterociclilamina, heterociclilalquilamina ou heteroarilalquilamina. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A' é uma amida de piperidin-1-ilpiperidina ou piperidin- 1-ilalquilpiperidina. Em outra modalidade, alquil é C1-C2-alquil.
[00064] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é uma amida de uma piperidina ou piperazina substituída.
[00065] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que B é um álcool ou tiol, ou um derivado do mesmo, incluindo seus derivados alquil, aril ou acil.
[00066] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que Q é oxigênio ou enxofre.
[00067] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R5" é arilalquil opcionalmente substituído.
[00068] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R 5" é aril opcionalmente substituído (C2-C4 alquil). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R5" é aril (C1-C2 alquil) opcionalmente substituído. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R5" é benzil opcionalmente substituído. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R 5" é alquil opcionalmente substituído.
[00069] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 1 ou 2. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 1.
[00070] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R2 é hidrogênio, alquil, alcoxi, alquiltio, ciano, formil, alquilcarbonil ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2R8 e -CONR8R8′, em que R8 e R8′ são cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquil. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R2 é hidrogênio ou alquil. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R2 é hidrogênio.
[00071] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R 1 é hidrogênio. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R1 é metil. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R 1 e R2 são hidrogênio.
[00072] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R3 é das fórmulas:
R12 R12 11 10 11
R O R R N O
O N O R11 O R11 R10 N N R10 N N O R10 R12 R12 R11
O R10 N O N R10 R12 H R12 H R11 O O N N N
N N N H O R10 O em que R10 e R11 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alcoxicarbonil, alquilcarboniloxi, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalquiloxi opcionalmente substituído, arilalquilcarboniloxi opcionalmente substituído, arilalquilcarboniloxi difenilmetoxi e trifenilmetoxi e semelhantes; e R12 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, ariloil opcionalmente substituído e semehantes.
[00073] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R3 é das fórmulas: R12 R12 11 10 11
R O R R N O
O N 11 O R O R11 R10 N N R10 N N O R10 R12 R12 R11 10 10
R N O N R 11
R O O O N 10 N O N
R em que R10, R11 e R12 são conforme definidos neste documento.
[00074] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R3 é das fórmulas:
R12 R11 R11 N
O
O O 10 N 10 N
R R R12 10 10
R R N
O R 11 R11
N O N
O em que R10, R11 e R12 são conforme definidos neste documento.
[00075] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R3 é das fórmulas: R11 O
O R10 N em que R10 e R11 são conforme definidos neste documento.
[00076] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R3 é das fórmulas: em que R10 é definido neste documento.
[00077] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R10 é alquil, aril ou arilalquil, cada um dos quais é opcionalmente substituído, ou em que R10 é aril opcionalmente substituído.
[00078] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R4 é das fórmulas: em que Y é um grupo de retirada de elétrons, como halo, e Y 1 é hidrogênio ou um ou mais substituintes aril, tais como mas não se limitando a halo, hidroxi, amino, nitro, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído e semelhantes. Deve ser entendido que a ligação dupla nas fórmulas pode ser toda ou substancialmente toda (E), toda ou substancialmente toda (Z), ou uma mistura das mesmas. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a ligação dupla nas fórmulas é toda ou substancialmente toda (E). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R4 é das fórmulas: em que Y1 é como definido neste documento. Em outra modalidade, Y1 não é hidrogênio.
[00079] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 1, a estereoquímica do α-carbono é (S) ou (R), ou é uma mistura epimérica. O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 1, a estereoquímica do α- carbono é (R). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 2, a estereoquímica do α-carbono é (S). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 1 e Q é oxigênio, a estereoquímica do carbono α é (R). O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que n é 1 e Q é enxofre, a estereoquímica do α-carbono é (S). Entende-se que os compostos das fórmulas (I) e (II) são quirais no α-carbono, exceto quando A = A' e n = 0.
[00080] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto tem uma afinidade de ligação ao receptor de vasopressina V1a (IC 50) menor que cerca de 100 nM, menor que cerca de 50nM, menor que cerca de 25 nM ou menor que cerca de 10 nM.
[00081] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é AVN228 (Exemplo 233).
[00082] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é AVN246 (Exemplo 224).
[00083] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é AVN251 (Exemplo 225).
[00084] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é AVN296 (Exemplo 232E).
[00085] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é AVN576 (Exemplo 266).
[00086] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui uma dose diária total de cerca de 160 a cerca de 700 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[00087] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui uma dose diária total de cerca de 160 a cerca de 500 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[00088] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui uma dose diária total de cerca de 160 a cerca de 400 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[00089] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui uma dose diária total de cerca de 160 a cerca de 320 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[00090] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui uma dose diária total de cerca de 160 a cerca de 240 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[00091] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a forma é para administração por via oral.
[00092] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a forma é para administração por via oral de liberação rápida ou imediata.
[00093] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a forma é para administração parenteral.
[00094] Entende-se que em situações de emergência, a administração por via oral de liberação rápida ou imediata e/ou a administração parenteral fornecerão uma Cmax alta com uma Tmax muito curta. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que a administração por via oral de liberação imediata ou rápida e/ou a administração parenteral evitarão os danos a jusante causados por lesão ao cérebro deixadas sem tratamento, tais como eventos de lesões secundárias decorrentes surgindo de processos celulares e cascatas bioquímicas que ocorrerem nos dias a dias após o trauma. Os eventos secundários de lesões incluem danos à barreira hematoencefálica, liberação de fatores que causam inflamação, sobrecarga de radicais livres, excitotoxicidade (liberação excessiva do neurotransmissor glutamato), influxo de íons cálcio e sódio nos neurônios, disfunção das mitocôndrias, axônios lesionados na substância branca do cérebro se separando de seus corpos celulares, alterações no fluxo sanguíneo para o cérebro, incluindo isquemia, hipóxia cerebral, edema cerebral e aumento da pressão intracraniana.
[00095] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui um protocolo de dosagem de qd.
[00096] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui um protocolo de dosagem de b.i.d.
[00097] O método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a etapa de administração inclui um protocolo de dosagem de liberação prolongada.
[00098] Composição farmacêutica adaptada ou com abilidade de tratar uma lesão ou distúrbio cerebral em um animal hospedeiro, a composição compreendendo um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes e, opcionalmente, um ou mais veículos, diluentes ou adjuvantes ou uma combinação dos mesmos.
[00099] Uma dose unitária ou forma de dosagem unitária adaptada ou capaz de tratar uma lesão ou distúrbio cerebral em um animal hospedeiro, a composição compreendendo um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes e, opcionalmente, um ou mais carreadores, diluentes ou adjuvantes ou uma combinação dos mesmos.
[000100] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas precedentes compreendendo cerca de 80 a cerca de 350 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas anteriores, na forma única ou dividida.
[000101] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas anteriores compreendendo cerca de 80 a cerca de 250 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[000102] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas anteriores compreendendo cerca de 80 a cerca de 200 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[000103] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas precedentes compreendendo cerca de 80 a cerca de 160 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[000104] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas anteriores compreendendo cerca de 80 a cerca de 120 mg no total de um ou mais compostos de qualquer uma das cláusulas precedentes, na forma única ou dividida.
[000105] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas precedentes, adaptada para administração por via oral.
[000106] A dose unitária ou forma de dosagem unitária de qualquer uma das cláusulas precedentes, adaptada para liberação prolongada.
[000107] Deve ser entendido que cada uma das cláusulas anteriores e em cada uma das modalidades descritas neste documento da fórmula (I), os vários gêneros, subgêneros e espécies de cada um de A, A', Y, Y 1, n, R1, R2, R3, R4, R5 e semelhantes, podem ser combinados sem limitação e, portanto, cada uma dessas modalidades adicionais da invenção é assim descrita pela combinação. Também deve ser entendido que cada uma das cláusulas anteriores e em cada uma das modalidades descritas aqui da fórmula (II), os vários gêneros, subgêneros e espécies de cada um de A, Q, Y, Y1, n, R1, R2, R3, R4, R5, R5" e similares podem ser combinados sem limitação e, portanto, cada uma dessas modalidades adicionais da invenção é assim descrita pela combinação. Por exemplo, o método de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que os compostos de fórmula (I) são descritos onde a) A é da fórmula onde RN, Ra e RAr são como definidos neste documento; e n é 1; (b) n é 1 eR1 é hidrogênio; c) A é da fórmula onde RN, Ra e RAr são como definidos neste documento; n é 1; e R1 é hidrogênio; (d) R1 e R3 ambos são hidrogênio; (e) R1 e R2 são ambos hidrogênio; e R3 é da fórmula R12 R11 R11 N
O
O O 10 N 10 N
R R R12 10 10
R R N
O R 11 R11
N O N
O em que R10, R11 e R12 são conforme definidos neste documento; (f) A é da fórmula onde RN, Ra e RAr são como definidos neste documento; n é 1; R1 e R2 são ambos hidrogênio; e R3 é da fórmula R11 O
O R10 N em que R10 e R11 são como definidos neste documento; (g) A é da fórmula onde RN, Ra, e RAr são como definidos neste documento; n é 1; R1 e R2 são ambos hidrogênio; e A' é da fórmula
HN N HN
N ou ; e semelhantes.
[000108] Entende-se que nas cláusulas e modalidades ilustrativas descritas neste documento, A e/ou A' podem incluir um centro quiral, qualquer um dos enantiômeros opticamente puros pode ser incluído nos compostos descritos neste documento; alternativamente, a forma racêmica pode ser usada. Por exemplo, um ou ambos dos seguintes enatiômeros podem ser incluídos nos compostos descritos aqui (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina, (R)-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina, (R)-1, 2,3,4-tetra-hidro-1-naftilamina, (R) -1-indanilamina, (R) -α,N-dimetilbenzilamina, (R)-α-metilbenzilamina, (S)-1-(3-metoxifenil)etilamina, (S)-1-(3- trifluorometilfenil)etilamina, (S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftilamina, (S)-1-indanilamina e (S)-α-metilbenzilamina e semelhantes.
[000109] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento atravessam a barreira hematoencefálica (BBB) e mostram alta permeabilidade ao SNC (CSN). Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento mostram níveis de dose eficazes no cérebro para o tratamento de lesões cerebrais. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento exibem níveis plasmáticos iguais ou superiores aos necessários para a eficácia clínica no tratamento de lesões cerebrais. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento exibem farmacocinética consistente com dosagem (bid) duas vezes por dia. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento exibem farmacocinética consistente com a dosagem (q.d.) uma vez por dia. Entende-se aqui que tanto a dosagem b.i.d. quanto a q.d. podem ser um recurso importante na melhoria da adesão do paciente, levando a uma eficácia clínica aprimorada geral. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são metabolicamente estáveis no estômago e no sangue. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento exibem perfis de segurança cardiovascular tanto in vivo quanto in vitro consistentes com o tratamento de lesões cerebrais. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento exibem segurança respiratória in vivo.
[000110] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento e as composições farmacêuticas e medicamentos que os contêm exibem altos níveis plasmáticos e altos níveis cerebrais, inclusive com administração por via oral. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento e composições farmacêuticas e medicamentos que os contêm, têm abilidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB), inclusive com administração por via oral. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento e composições farmacêuticas e medicamentos que os contêm, exibem alta biodisponibilidade do CNS e alta afinidade sem ligação significativa ou competitiva com outros GPCRs predeterminados ou outros receptores predeterminados, incluindo mas não limitados a receptores relacionados a neurotransmissores, receptores de esteróides, canais iônicos, receptores do segundo mensageiro, receptores de prostaglandina, receptores de fator de crescimento e hormônios, outros receptores peptídicos do cérebro e do trato gastrointestinal, outras enzimas e semelhantes. Em um aspecto, os compostos descritos neste documento e as composições farmacêuticas e medicamentos que os contêm, são inativos ou substancialmente inativos a 100 nM contra um painel padrão de 64 receptores, incluindo 35 GPCRs (painel Novascreen), incluindo receptores relacionados a neurotransmissores, receptores esteroidais, canais iônicos, receptores do segundo mensageiro, receptores de prostaglandina, receptores de fator de crescimento, receptores hormonais, peptídeos de cérebro/intestino (não incluindo vasopressina 1) e enzimas.
[000111] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que AVP e peptídeos relacionados representam uma família de sinais químicos em vertebrados e servem a uma função importante no controle de comportamentos e emoções sociais. O AVP é sintetizado nos neurônios no hipotálamo de todos os mamíferos. É liberado a partir das terminações nervosas na eminência mediana e transportado para a glândula pituitária, onde aumenta a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e, finalmente, o nível de hormônios do estresse na circulação por meio de suas ações nos receptores da AVP da hipófise. A partir das terminações nervosas da hipófise, a AVP também entra na corrente sanguínea geral, onde atua no coração e nos vasos sanguíneos para afetar o desempenho cardíaco e nos rins para diminuir o volume da urina. Neurônios AVP e fibras nervosas também são encontradas em todo o sistema límbico do cérebro. O AVP exerce seus efeitos fisiológicos e comportamentais ao se ligar a receptores específicos acoplados à proteína G (GPCRs) no sistema nervoso central e em certos tecidos/sítios periféricos. Foram identificados três subtipos distintos de receptores AVP, - V1a, V1b e V2. V1a é o receptor AVP predominante encontrado no sistema límbico e no córtex, o receptor V1b está localizado no sistema límbico e na glândula da hipófise, embora seja menos difundido que o V1a. O receptor V2 está localizado no rim, onde medeia os efeitos antidiuréticos da vasopressina. De modo geral, acredita-se neste documento que V2 não é expresso nos sistemas nervosos de animais adultos ou humanos.
[000112] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são seletivamente ativos no receptor V1a AVP. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são seletivamente ativos no receptor V1a AVP e são menos ativos, substancialmente menos ativos e/ou inativos em outros receptores AVP, tais como os subtipos V1b e/ou V2 dos receptores AVP. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 10 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com o receptor V1b e/ou V2. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 100 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com o receptor V1b e/ou V2. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 1000 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com o receptor V1b e/ou V2. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 10,000 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com o receptor V1b e/ou V2.
[000113] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são seletivamente ativos no receptor V1a AVP em comparação com outros receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são seletivamente ativos no receptor V1a AVP e são menos ativos, substancialmente menos ativos e/ou inativos em outros GPCRs. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 10 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com outros GPCRs. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 100 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com outros GPCRs. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 1000 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com outros GPCRs. Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são 10,000 vezes seletivos para o receptor V1a em comparação com outros GPCRs.
[000114] Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento e as composições farmacêuticas e medicamentos que os contêm, têm efeitos comportamentais específicos que dependem do contexto (consultar, por exemplo, Ferris & Potegal Physiology and Behavior, 44: 235-239 (1988)). Por exemplo, em outra modalidade, os compostos descritos neste documento e as composições e medicamentos farmacêuticos que os contêm são eficazes na modulação de distúrbios neuropsiquiátricos, mas têm pouco ou nenhum efeito no comportamento sexual.
[000115] Em cada uma das modalidades precedentes e das cláusulas precedentes descritas neste documento, é para ser entendido que as fórmulas incluem e não representam apenas todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, mas também inclui quaisquer e todos os hidratos e/ou solvatos dos compostos das fórmulas. Aprecia-se que certos grupos funcionais, tais como a hidroxila, amino, e grupos semelhantes formem complexos e/ou compostos de coordenação com água e/ou diversos solventes, nas várias formas físicas dos compostos. Por conseguinte, as fórmulas acima são para ser entendidas como sendo uma descrição de tais hidratos e/ou solvatos, incluindo os solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[000116] Em cada uma das cláusulas e modalidades descritas neste documento, também deve ser entendido que as fórmulas incluem e representam cada isômero possível, tais como estereoisômeros e isômeros geométricos, individualmente e em todas e quaisquer misturas possíveis. Em cada uma das precedentes e modalidades a seguir, é também para ser entendido que as fórmulas incluem e representam qualquer e todas as formas cristalinas, formas parcialmente cristalinas, e não cristalinas e/ou formas amorfas dos compostos.
[000117] Tal como utilizado neste documento, o termo "solvatos" referem-se a compostos descritos neste documento, complexados com uma molécula de solvente. Aprecia-se que os compostos descritos neste documento podem formar tais complexos com solventes por simples mistura dos compostos com um solvente, ou dissolvendo os compostos em um solvente. Aprecia-se que, onde os compostos devem ser utilizados como produtos farmacêuticos, tais solventes são solventes farmaceuticamente aceitáveis. É adicionalmente preferido que, quando os compostos devem ser utilizados como produtos farmacêuticos, a quantidade relativa de solvente que forma o solvato deve ser inferior a diretrizes estabelecidas para tais utilizações farmacêuticas, tais como menos do que na Conferência de Diretrizes Internacional de Harmonizações (ICH). É para ser entendido que os solvatos podem ser isolados a partir de solvente em excesso por evaporação, precipitação e/ou cristalização. Em algumas modalidades, os solvatos são amorfos, e em outras modalidades, os solvatos são cristalinos.
[000118] Os compostos descritos neste documento podem conter um ou mais centros quirais, ou de outra forma podem ter a abilidade de existir como múltiplos estereoisômeros. É para ser entendido que em uma modalidade, a invenção descrita neste documento não se limita a qualquer requisito estereoquímico particular, e que os compostos e as composições, métodos, utilizações, e medicamentos que os incluem podem ser opticamente puros, ou podem ser qualquer um de uma variedade de misturas estereoisoméricas, incluindo as misturas racêmicas e outras misturas de enantiômeros, outras misturas de diastereômeros e semelhantes. É também para ser entendido que tais misturas de estereoisômeros podem incluir uma única configuração estereoquímica em um ou mais centros quirais, enquanto se inclui as misturas de configuração estereoquímica em um ou mais outros centros quirais.
[000119] Do mesmo modo, os compostos descritos neste documento podem incluir centros geométricos, tais como cis, trans, E e ligações Z duplas. É para ser entendido que, em outra modalidade, a invenção descrita neste documento não se limita a qualquer requisito isômero geométrico específico, e que os compostos e composições, métodos, utilizações, e medicamentos que os incluam podem ser puros, ou pode ser qualquer um de uma variedade de misturas de isômeros geométricos. É também para ser entendido que tais misturas de isômeros geométricos podem incluir uma única configuração em uma ou mais ligações duplas, enquanto se inclui as misturas de geometria em uma ou mais outras ligações duplas.
[000120] Como utilizado neste documeno, o termo "alquil" inclui uma cadeia de átomos de carbono que é opcionalmente ramificada. Tal como utilizados neste documento, os termos "alquenil" e "alquinil" incluem cada um uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e incluem, pelo menos, uma ligação dupla ou ligação tripla, respectivamente. Fica entendido que alquinil também pode incluir uma ou mais ligações duplas. Deve ser ainda entendido que em certas modalidades, alquil é vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 E C1-C4 E C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 e C2-C4 e os Ilustrativamente semelhantes, tais grupos alquil de comprimento particularmente limitado, incluindo C1-C8, C1-C6 E C1-C4 E C2-C8, C2-C6 e C2-C4, e semelhantes podem ser referidos como alquil inferior. Deve ser ainda entendido que em certas modalidades alquenil e/ou alquinil podem ser cada um, vantajosamente, de comprimento limitado, incluindo C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 E C2-C4 E C3-C24, C3- C12, C3-C8, C3-C6 e C3-C4 e os Ilustrativamente semelhantes, tais grupos alquenil e/ou alquinil de comprimento particularmente limitado, incluindo C2-C8, C2-C6 E C2- C4 e C3-C8, C3-C6 e C3-C4, e semelhantes podem ser referidos como alquenil e/ou alquinil inferior. Fica apreciado neste instrumento que os grupos de alquil, alquenil e/ou alquinil curtos podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, portanto, terá um comportamento farmacocinético diferente. Em modalidades da invenção descrita neste documento, é para ser entendido, em cada caso, que a recitação de alquil refere-se a alquil como definido neste documento, e, opcionalmente, alquil inferior. Em modalidades da invenção descrita neste documento, é para ser entendido, em cada caso, que a recitação de alquenil refere-se a alquenil, tal como definido neste documento, e, opcionalmente, alquenil inferior. Em modalidades da invenção descrita neste documento, é para ser entendido, em cada caso, que a recitação de alquinil refere-se a alquinil como definido neste documento e, opcionalmente, alquinil inferior. Os grupos alquil, alquenil, e alquinil ilustrativos são, mas não se limitando a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc- butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, hexil, heptil, octil, e semelhantes, e os grupos correspondentes contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, ou uma combinação das mesmas.
[000121] Como utilizado neste documento, o termo "alquileno" inclui uma cadeia divalente de átomos de carbono que é opcionalmente ramificada. Tal como utilizado neste documento, o termo "alquenileno" e "alquinileno" inclui uma cadeia divalente de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui, pelo menos, uma ligação dupla ou ligação tripla, respectivamente. É para ser entendido que alquinileno também pode incluir uma ou mais ligações duplas. Deve ser entendido adicionalmente que em certas modalidades, alquileno é, vantajosamente, de comprimento limitado, incluindo C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 e C1-C4 e C2-C24, C2- C12, C2-C8, C2-C6 e C2-C4, e semelhantes. Ilustrativamente, tais grupos alquileno de comprimento particularmente limitado, incluindo C1-C8, C1-C6 e C1-C4 e C2-C8, C2- C6 e C2-C4, e semelhantes podem ser referidos como alquileno inferior. Deve ser entendido adicionalmente que, em certas modalidades, alcenileno e/ou alcinileno podem ser vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C 2-C24, C2-C12, C2- C8, C2-C6, e C2-C4, e C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 e C3-C4 e similares. Ilustrativamente, tais grupos alquenileno e/ou alquinileno de comprimento particularmente limitado, incluindo C2-C8, C2-C6, e C2-C4, e C3-C8, C3-C6, e C3-C4, e semelhantes podem ser referidos como alquenileno e/ou alquinileno inferior. É entendido neste documento que grupos alquileno, alquenileno, e/ou alquinileno podem adicionar menos lipofilicidade para o composto, e portanto, podem ter um comportamento farmacocinético diferente. Em modalidades da invenção descrita neste documento, é para ser entendido, em cada caso, que a recitação de alquileno, alquenileno e alquinileno refere-se a alquileno, alquenileno e alquinileno como definido neste documento, e, opcionalmente, alquileno, alquenileno e alquinileno inferiores. Os grupos alquil ilustrativos são, mas não limitados a, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno, 1,2- pentileno, 1,3-pentileno, hexileno, heptileno, octileno e semelhantes.
[000122] Como usado neste documento, o termo "cicloalquil" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, em que pelo menos uma parte da cadeia é cíclica. Fica entendido que o cicloalquilalquil é um subconjunto do cilcoalquil. Fica entendido que o cicloalquil pode ser policíclico. O cicloalquil ilustrativo inclui, mas não está limitado ao ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, 2- metilciclopropil, ciclopentil-2-etil, adamantil e semelhantes. Como utilizado neste instrumento, o termo "cicloalquenil" inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui pelo menos uma ligação dupla, em que pelo menos uma parte da cadeia é cíclica. Fica entendido que uma ou mais cadeias duplas podem estar na parte cíclica do cicloalquenil e/ou na parte não-cíclica do cicloalquenil. Fica entendido que cicloalquenilalquil e cicloalquilalquenil são cada um subconjuntos do cicloalquenil. Fica entendido que o cicloalquil pode ser policíclico. O cicloalquenil ilustrativo inclui, mas não está limitado a, ciclopentenil, ciclohexileten-2-il, cicloheptenilpropenil e semelhantes. Deve ser entendido adicionelmente que cicloalquil e/ou cicloalquenil formadores de cadeia são, vantajosamente, de comprimento limitado, incluindo C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 e C5-C6. Fica apreciado neste documento que as cadeias curtas de alquil e/ou alquenil, cicloalquil e/ou cicloalquenil formadores de cadeias, respectivamente, podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, portanto, terão um comportamento farmacocinético diferente.
[000123] Como utilizado neste documento, o termo "heteroalquil" inclui uma cadeia de átomos que inclui tanto carbono quanto pelo menos um heteroátomo e é, opcionalmente, ramificado. Heteroátomos ilustrativos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em determinadas variações, os heteroátomos ilustrativos também incluem fósforo e selênio. Tal como utilizado neste documento, o termo "cicloheteroalquil", incluindo heterociclil e heterociclo, inclui uma cadeia de átomos que inclui tanto carbono e, pelo menos, um heteroátomo, tais como heteroalquil, e está, opcionalmente, ramificado, em que pelo menos uma parte da cadeia é cíclica. Heteroátomos ilustrativos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em determinadas variações, os heteroátomos ilustrativos também incluem fósforo e selênio. Cicloheteroalquil ilustrativo inclui, mas não está limitado ao tetrahidrofuril, pirrolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, homopiperazinil, quinuclidinil e semelhantes.
[000124] Como utilizado neste instrumento, o termo "aril" inclui grupos carboxílicos aromáticos policíclicos, sendo que cada um pode ser opcionalmente substituído. Os grupos carboxílicos aromáticos ilustrativos descritos neste documento incluem, entre outros, fenil, naftil e semelhantes. Como utilizado neste documento, o termo "heteroaril" inclui grupos heterocíclicos aromáticos, sendo que cada um pode ser opcionalmente substituído. Os grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluem, entre outros, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil, quinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzitiazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, e semelhantes.
[000125] Como utilizado neste documento, o termo "amina" inclui o grupo NH2, alquilamina e diaquilamina, onde os dois grupos alquil em dialquilamina podem ser os mesmos ou diferentes, por exemplo, alquilalquilamina. Ilustrativamente, amina inclui metilamina, etilamina, dimetilamina, metilamina e semelhantes. Além disso, fica entendido que quando a amina modifica ou é modificada por outro termo, tal como aminoalquil ou acilamino, as variações do termo amina acima estão ali incluídas. Ilustrativamente, aminoalquil inclui H2N-alquil, metilaminaalquil, etilaminaalquil, dimetilaminaalquil, metiletilaminaalquil e semelhantes. Ilustrativamente, acilamino inclui aciletilamino, acilmetilamino e semelhantes.
[000126] Tal como utilizado neste documento, o termo "amina e os derivados da mesma" inclui amino, como descrito neste documento, e alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilamino, arilalquinilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, heteroarilalquenilamino, heteroarilalquinilamino, acilamino, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído. O termo "derivado de amino" também inclui ureia, carbamato e semelhantes.
[000127] Tal como utilizado neste documento, o termo "hidroxi e derivados do mesmo" inclui OH, e alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, heteroalquiloxi, heteroalqueniloxi, heteroalquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalceniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalqueniloxi, arilalquiniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalqueniloxi, heteroarilalquiniloxi, aciloxi, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído. O termo "derivado de hidroxi" também inclui carbamato e semelhantes.
[000128] Tal como utilizado neste documento, o termo "tio e derivados do mesmo" inclui SH, e alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, cicloheteroalquiltio, cicloheteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, arilalquiniltio, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído. O termo "derivado de tio" também inclui tiocarbamato e semelhantes.
[000129] Tal como utilizado neste documento, o termo "acil" inclui formil e alquilcarbonil, alquenilcarbonil, alquinilcarbonil, heteroalquilcarbonil, heteroalquenilcarbonil, heteroalquinilcarbonil, cicloalquilcarbonil, cicloalquenilcarbonil, cicloheteroalquilcarbonil, cicloheteroalquenilcarbonil, arilcarbonil, arilalquilcarbonil, arilalquenilcarbonil, arilalquinilcarbonil, heteroarilcarbonil, heteroarilalquilcarbonil, heteroarilalquenilcarbonil, heteroarilalquinilcarbonil, acilcarbonil, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[000130] Tal como utilizado neste documento, o termo "carbonil e os derivados do mesmo" inclui o grupo C(O), C(S), C(NH) e derivados de amino substituídos dos mesmos.
[000131] Como utilizado neste documento, o termo "ácido carboxílico e derivados do mesmo" incluem o grupo CO2H e sais dos mesmos e ésteres e amidas dos mesmos e CN.
[000132] Tal como utilizado neste documento, o termo "ácido sulfínico ou um derivado do mesmo" inclui SO2H e sais dos mesmos, e ésteres e amidas dos mesmos.
[000133] Tal como utilizado neste documento, o termo "ácido sulfônico ou um derivado do mesmo" inclui SO3H e sais do mesmo, e ésteres e amidas destes.
[000134] Tal como utilizado neste documento, o termo "sulfonil" inclui alquilsulfonil, alquenilsulfonil, alquinilsulfonil, heteroalquilsulfonil, heteroalquenilsulfonil, heteroalquinilsulfonil, cicloalquilsulfonil, cicloalquenilsulfonil, cicloheteroalquilsulfonil, cicloheteroalquenilsulfonil, arilsulfonil, arilalquilsulfonil, arilalquenilsulfonil, arilalquinilsulfonil, heteroarilsulfonil, heteroarilalquilsulfonil, heteroarilalquenilsulfonil, heteroarilalquinilsulfonil, acilsulfonil, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[000135] Tal como utilizado neste documento, o termo "hidroxilamina e derivados da mesma" inclui NHOH, e alquiloxilNH alqueniloxilNH alquiniloxilNH heteroalquiloxilNH heteroalqueniloxilNH heteroalquiniloxilNH cicloalquiloxilNH cicloalqueniloxilNH cicloheteroalquiloxilNH cicloheteroalqueniloxilNH ariloxilNH arilalquiloxilNH arilalqueniloxilNH arilalquiniloxilNH heteroariloxilNH heteroarilalquiloxilNH heteroarilalqueniloxilNH heteroarilalquiniloxilNH aciloxi, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[000136] Tal como utilizado neste documento, o termo "hidrazino e derivados do mesmo" inclui alquilNHNH, alquenilNHNH, alquinilNHNH, heteroalquilNHNH, heteroalquenilNHNH, heteroalquinilNHNH, cicloalquilNHNH, cicloalquenilNHNH, cicloheteroalquilNHNH, cicloheteroalquenilNHNH, arilNHNH, arilalquilNHNH, arilalquenilNHNH, arilalquinilNHNH, heteroarilNHNH, heteroarilalquilNHNH, heteroarilalquenilNHNH, heteroarilalquinilNHNH, acilNHNH, e semelhantes, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[000137] O termo "opcionalmente substituído" como utilizado neste documento inclui a substituição de átomos de hidrogênio com outros grupos funcionais no radical que é opcionalmente substituído. Esses outros grupos funcionais incluem ilustrativamente, entre outros, amina, hidroxil, halo, tiol, alquil, haloalquil, heteroalquil, aril, aril alquil, aril heteroalquil, heteroaril, heteroaril alquil, heteroaril heteroalquil, nitro, ácidos sulfônicos e derivados dos mesmos, ácidos carboxílicos e derivados dos mesmos e semelhantes. Ilustrativamente, qualquer amina, hidroxila, halo, tiol, alquil, haloalquil, heteroalquil, aril, aril alquil, aril heteroalquil, heteroaril, heteroaril alquil, heteroaril heteroalquil e/ou ácido sulfônico é opcionalmente substituído.
[000138] Como utilizado neste documento, os termos "aril opcionalmente substituído" e "heteroaril opcionalmente substituído" incluem a substituição de átomos de hidrogênio com outros grupos funcionais no aril ou heteroaril que é opcionalmente substituído. Esses outros grupos funcionais incluem, ilustrativamente, entre outros, amina, hidroxila, halo, tiol, alquil, haloalquil, heteroalquil, aril, aril alquil, aril heteroalquil, heteroaril, heteroaril alquil, heteroaril heteroalquil, nitro, ácidos sulfônicos e derivados dos mesmos, ácidos carboxílicos e derivados dos mesmos e semelhantes. Ilustrativamente, qualquer dentre amina, hidroxi, tio, alquil, haloalquil, heteroalquil, aril, aril alquil, aril heteroalquil, heteroaril, heteroaril alquil, heteroaril heteroalquil e/ou ácido sulfônico é opcionalmente substituído.
[000139] Os substituintes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, um radical - (CH2)XZX, em que x é um número inteiro de 0-6 e ZX é selecionado a partir de halogênio, hidroxi, alcanoiloxi, incluindo C1-C6 alcanoiloxi, aroiloxi substituído opcionalmente, alquil, incluindo C1-C6 alquil, alcoxi, incluindo C1-C6 alcoxi, cicloalquil, incluindo C3-C8 cicloalquil, cicloalcoxi, incluindo C3-C8 cicloalcoxi, alcenil,
incluindo C2-C6 alquenil, alquinil, incluindo C2-C6 alquinil, haloalquil, incluindo C1-C6 haloalquil, haloalcoxi, incluindo C1-C6 haloalcoxi, halocicloalquil, incluindo C3-C8 halocicloalquil, halocicloalcoxi, incluindo C3-C8 halocicloalcoxi, amino, C1-C6 alquilamino, (C1-C6 alquil) (C1-C6 alquil)amino, alquilcarbonilamino, N-(C1-C6 alquil)alquilcarbonilamino, aminoalquil, C1-C6 alquilaminoalquil, (C1-C6 alquil) (C1- C6 alquil)aminoalquil, alquilcarbonilaminoalquilo, N-(C1-C6 alquil)alquilcarbonilaminoalquil, ciano, e nitro; ou ZX é selecionado a partir de - CO2R4 e -CONR5R6,em que R4, R5, e R6 são cada um independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio, C 1-C6 alquil, aril-C1-C6 alquil, e heteroaril-C1-C6 alquil.
[000140] O termo "pró-fármaco" conforme utilizado neste documento, geralmente se refere a qualquer composto que, quando administrado a um sistema biológico gera um composto biologicamente ativo como resultado de uma ou mais reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima e/ou reações químicas metabólicas ou uma combinação das mesmas. In vivo, o pró-fármaco é normalmente atuado sobre uma enzima (como as esterases, amidases, fosfatases e semelhantes), química biológica simples ou outro processo in vivo para liberar ou regenerar o fármaco farmacologicamente mais ativo. Essa ativação pode ocorrer pela ação de uma enzima hospedeira endógena ou uma enzima não endógena que é administrada ao hospedeiro antes, depois ou durante a administração do pró- fármaco. Informações adicionais do uso do pró-faármaco estão descritos na Patente US 5.627.165. É apreciado que o pró-fármaco é vantajosamente convertido ao fármaco original assim que o objetivo, como a distribuição alvo, segurança, estabilidade e semelhantes sejam alcançados, seguido pela rápida eliminação subsequente ao remanescente liberado do grupo que forma o pró-fármaco.
[000141] Os pró-fármacos podem ser preparados a partir dos compostos descritos neste documento ligando grupos que, em última análise clivam in vivo a um ou mais grupos funcionais presentes no composto, tal como -OH-, -SH, -CO2H, -NR2. Os pró-fármacos ilustrativos incluem, mas não se limitam a ésteres de carboxilato em que o grupo é alquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, aciloxialquil, alcoxicarboniloxialquil, bem como ésteres de hidroxila, tiol e aminas em que o grupo ligado é um grupo acil, um alcoxicarbonil, aminocarbonil, fosfato ou sulfato. Ésteres ilustrativos, também referidos como ésteres ativos, incluem, mas não estão limitados a 1-indanil, N-oxissuccinimida; grupos aciloxialquil, tais como acetoximetil, pivaloiloximetil, β-acetoxietila, β-pivaloiloxietila, 1-(ciclo-hexilcarboniloxi)prop-1-il, (1 -aminoetila)carboniloximetil e semelhantes; grupos alcoxicarboniloxialquil, tais como etoxicarboniloximetil, α-etoxicarboniloxietila, β-etoxicarboniloxietila e semelhantes; grupos dialquilaminoalquil, incluindo grupos alquilaminaalquil di- infeirores, tais como dimetilaminometil, dimetilaminoetila, dietilaminometil, dietilaminoetila e semelhantes; grupos tal como 2-(alcoxicarbonil)-2-alquenil tais como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enil, 2-(etoxicarbonil)but-2-enil, e outros semelhantes; e grupos lactona tais como ftalidil, dimetoxiftalidil e semelhantes.
[000142] Outros pró-fármacos contêm uma fração química, tal como um amido ou um grupo fósforo funcionando para aumentar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos descritos neste documento. Mais pró fármacos ilustrativos para grupos amino incluem, mas não estão limitados a, (C3-C20)alcanoil; halo-(C3-C20)alcanoil; (C3-C20)alquenoil; (C4-C7)cicloalcanoil; (C3-C6)-cicloalcil(C2-C16)alcanoil; aroil opcionalmente substituído, como aroil não substitituído ou aroil substituído por substituintes de 1 a 3 selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, trifluorometanesulfoniloxi, (C1-C3)alquil e (C1-C3)alcoxi, cada um dos quais é opcionalmente mais substituído com um ou mais dos átomos de halogênio de 1 a 3; aril opcionalmente C2-C16)alcanoil e heteroaril opcionalmente substituído (C2- C16)alcanoil, tal como o radical aril ou heteroaril sendo não substituído ou substituído por substituintes de 1 a 3 selecionados do grupo constituído por halogênio, (C1-C3)alquil e (C1-C3)alcoxi, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com átomos de halogênio de 1 a 3; e, heteroarilalcanoil opcionalmente substituído tendo um a três heteroátomos selecionados de O, S e N na fração heteroaril e átomos de carbono de 2 a 10 na fração alcanoil, tal como o radical heteroaril sendo não substituído ou substituído por substituintes de 1 a 3 selecionados do grupo consistindo de halogênio, ciano, trifluorometanesulfoniloxi, (C1-C3)alquil, e (C1-C3)alcoxi, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com átomos de halogênio de 1 a 3. Os grupos ilustrados são exemplificativos, não exaustivos, e podem ser preparados por processos convencionais.
[000143] Fica entendido que os pró-fármacos, por si mesmos, não podem possuir atividade biológica significativa, porém, em vez disso, eles passam por uma ou mais reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima e/ou reações químicas metabólicas, ou uma combinação das mesmas após a administração in vivo para produzir o composto descrito neste documento que é biologicamente ativo ou é um precursor do composto biologicamente ativo. No entanto, é apreciado que, em determinados casos, o pró-fármaco seja biologicamente ativo. Também é apreciado que os pró-fármacos possam, frequentemente, ser utilizados para melhorar a eficácia do fármaco ou a segurança através de uma biodisponibilidade por via oral, meia-vida farmacodinâmica e semelhantes. Os pró-fármacos também se referem aos derivados dos compostos descritos neste instrumento que incluem grupos que simplesmente mascaram propriedades indesejáveis do fármaco ou melhoram a distribuição do fármaco. Por exemplo, um ou mais compostos descritos neste documento podem apresentar uma propriedade indesejável que seja vantajosamente bloqueada ou minimizada, pode se tornar uma barreira farmacológica, farmacêutica ou farmacocinética em uma aplicação clínica do fármaco, tal como uma baixa absorção por via oral do fármaco, falta de especificidade do sítio, instabilidade química, toxicidade e aceitação do paciente deficiente (gosto e odor ruins, dor no sítio da injeção e semelhantes) e outros. É apreciado neste documento que um pró fármaco, ou outra estratégia utilizando derivados reversíveis, pode ser útil na otimização da aplicação clínica de um fármaco.
[000144] Tal como utilizado neste documento, o termo "grupo lábil" refere-se a um grupo funcional reativo que gera um sítio electrofílico no átomo ao qual está ligado, de tal forma que os nucleófilos podem ser adicionados ao sítio electrofílico no átomo. Os grupos lábeis ilustrativos incluem, mas não se limitam a, halogênios, fenóis opcionalmente substituídos, grupos aciloxi, grupos sulfonoxi, e semelhantes. É para ser entendido que tais grupos lábeis podem estar no alquil, acil e semelhantes. Estes grupos labéis podem também ser referidos neste documento como grupos de ativação, tais como quando o grupo lábil está presente no acil. Além disso, agentes acoplamento peptídeo, amida, e éster convencionais, tais como, mas não se limitadas a PyBop, BOP-Cl, BOP, pentafluorofenol, isobutilcloroformato, e semelhantes, formam vários intermediários que incluem um grupo lábil, tal como definido neste documento, em um grupo carbonil.
[000145] É para ser entendido que em cada instância descrita neste documento, a recitação de uma faixa de números inteiros para qualquer variável descreve a faixa recitada, cada membro individual na faixa, e cada subfaixa possível para essa variável. Por exemplo, a recitação que n é um número inteiro de 0 a 8, descreve essa faixa, os valores selecionáveis e individuais de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8, tal como n é 0, ou n é 1, ou n é 2, etc. Além disso, a recitação que n é um número inteiro de 0 a 8 também descreve cada sub-faixa, cada uma das quais pode, para a base de uma modalidade adicional, tal como n é um número inteiro de 1 a 8, de 1 a 7, a partir de 1-6, de 2 a 8, de 2 a 7, de 1 a 3, de 2 a 4, etc.
[000146] Tal como utilizado neste documento, os termos "tratar", "contactar" ou "reagir" quando se refere a uma reação química geralmente significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas que permitam que uma transformação química ou reação química ocorra e/ou produza o produto indicado e/ou o desejado. Deve ser entendido que a reação que produz o produto indicado e/ou o produto desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados. Em outras palavras, pode haver um ou mais intermediários que sejam produzidos na mistura que, em última instância, conduz à formação do produto indicado e/ou desejado.
[000147] Como utilizado neste documento, o termo "composição" geralmente se refere a qualquer produto compreendendo os ingredientes específicos nas quantidades específicas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quantidades específicas. Fica entendido que as composições descritas neste documento podem ser preparadas a partir de compostos isolados descritos neste o documento ou a partir de sais, soluções, hidratos, solvatos e outras formas dos compostos descritos neste documento. Fica entendido também que as composições podem ser preparadas a partir de várias formas amorfas, não amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas e/ou outras formas morfológicas dos compostos descritos neste documento. Fica entendido também que as composições podem ser preparadas a partir de vários hidratos e/ou solvatos dos compostos descritos neste documento. Portanto, essas composições farmacêuticas que recitam compostos descritos neste documento devem ser entendidas como a inclusão de cada combinação das várias formas morfológicas e/ou formas de solvato ou de hidrato dos compostos descritos neste documento. Além disso, é para ser entendido que as composições podem ser preparadas a partir de vários co-cristais dos compostos descritos neste documento.
[000148] Ilustrativamente, as composições podem incluir um ou mais carreadores, diluentes e/ou excipientes. Os compostos descritos neste documento, ou as composições que os contêm, podem ser formulados em uma quantidade terapeuticamente eficaz em quaisquer formas de dosagem convencionais apropriadas para os métodos descritos neste documento. Os compostos descritos neste documento, ou as composições que os contêm, incluindo essas formulações, podem ser administrados por uma ampla variedade de vias convencionais para os métodos descritos neste documento, e uma grande variedade de formatos de dosagem, utilizando procedimentos conhecidos (consultar, geralmente, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)).
[000149] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme utilizado neste documento, se refere àquela quantidade do composto ou agente farmacêutico ativo que elicia uma resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano, que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, clínico ou médico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratados. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que pode tratar ou aliviar a doença ou os sintomas da doença em uma razão de risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. No entanto, fica entendido que a utilização diária total dos compostos e das composições descritos neste documento pode ser decidido pelo médico atendente no escopo do julgamento médico satisfatório. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente específico dependerá de diversos fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a sua gravidade; atividade do composto específico empregado; composição específica empregada; idade, peso, saúde geral, sexo e dieta do paciente: o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado; e fatores similares bem conhecidos pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clinico de habilidade comum.
[000150] Também é apreciado que a quantidade terapeuticamente eficaz, seja ela referente à monoterapia ou a uma terapia de combinação, seja vantajosamente selecionada com referência a qualquer toxicidade ou outro efeito colateral indesejável, que possa ocorrer durante a administração de um ou mais compostos descritos neste documento. Além disso, é apreciado que as co-terapias descritas neste documento possam permitir a administração de doses mais baixas de compostos que mostram tal toxicidade, ou outro efeito colateral indesejável, onde essas doses mais baixas estejam abaixo dos limites de toxicidade ou sejam inferiores na janela terapêutica que seria, de outro modo, administrada na ausência de uma co-terapia.
[000151] Além das dosagens ilustrativas e dos protocolos de dosagem descritos neste documento, é para ser entendido que uma quantidade eficaz de qualquer mistura dos compostos descritos neste documento pode ser prontamente determinada pelo médico atendente através da utilização de técnicas conhecidas e/ou pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Para determinar a quantidade ou dose eficaz, uma série de fatores devem ser considerados pelo médico atendente ou do diagnóstico, incluindo, mas não limitados a espécies de mamíferos, incluindo humanos, seu tamanho, idade e estado geral de saúde, doença ou distúrbio envolvido, grau ou envolvimento da gravidade da doença ou do distúrbio, resposta do paciente individual, composto específico administrado, modo de administração, características de biodisponibilidade da preparação administrada, regime da dose selecionado, uso concomitante de medicamentos e outras circunstâncias relevantes.
[000152] A dosagem de cada composto das combinações reivindicadas depende de vários fatores, incluindo: o método de administração, a condição a ser tratada, a gravidade da condição, se a condição deve ser tratada ou prevenida e a idade, peso e saúde da pessoa a ser tratada. Além disso, a informação farmacogenômica (o efeito do genótipo na farmacocinética, farmacodinâmica ou perfil de eficácia de uma terapêutica) sobre um paciente específico pode afetar a dosagem utilizada.
[000153] Fica entendido que nos métodos descritos neste documento, os componentes individuais de uma co-administração ou combinação podem ser administrados por quaisquer meios adequados, contemporâneo, simultâneo, sequencial, separadamente ou em uma única formulação farmacêutica. Se os compostos ou as composições co-administradas forem administradas em formas de dosagem separadas, o número de dosagens administradas por dia para cada composto pode ser igual ou diferente. Os compostos ou as composições podem ser administradas por vias de administração iguais ou diferentes. Os compostos ou composições podem ser administrados de acordo com regimes simultâneos ou alternados, em momentos iguais ou diferentes durante o curso da terapia, ao mesmo tempo em formas divididas ou únicas.
[000154] O termo "administrando" tal como utilizado neste documento, inclui todos os meios de introdução dos compostos e composições descritos neste documento para o animal hospedeiro, incluindo, mas não se limitando a, por via oral (po), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, inalação, bucal, ocular, sublingual, vaginal, retal e semelhantes. Os compostos e composições descritos neste documento podem ser administrados em formas de dosagem unitária e/ou formulações contendo carreadores, adjuvantes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais.
[000155] Ao fazer as composições farmacêuticas dos compostos descritos neste documento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos em qualquer uma das várias formas descritas neste documento pode ser misturada com um ou mais excipientes, diluídos por um ou mais excipientes, ou vedado dentro desse carreador que pode estar na forma de cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Os excipientes podem servir como um diluente e podem ser materiais sólidos, semi-sólidos ou líquidos, que atuam como veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, capsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis. As composições podem conter cerca de 0,1% a cerca de 99,9% de ingredientes ativos, dependendo da dose e forma de dosagem selecionadas.
[000156] O termo "antagonista", como utilizado neste documento, refere-se a um antagonista completo ou parcial. Embora um antagonista parcial de qualquer atividade intrínseca possa ser útil, os antagonistas parciais mostram ilustrativamente pelo menos cerca de 50% de efeito antagonista ou pelo menos cerca de 80% de efeito antagonista. O termo também inclui compostos que são antagonistas completos de um ou mais receptores de vasopressina. Entende-se que os métodos ilustrativos descritos neste documento requerem quantidades terapeuticamente eficazes de antagonistas do receptor de vasopressina; por conseguinte, os compostos que exibem antagonismo parcial em um ou mais receptores de vasopressina podem ser administrados em doses mais altas para exibir atividade antagonista suficiente para inibir os efeitos da vasopressina ou de um agonista da vasopressina.
[000157] A utilização eficaz dos compostos, composições e métodos descritos neste documento para o tratamento ou melhoria de um ou mais efeitos de uma lesão cerebral utilizando um ou mais compostos descritos neste documento podem basear-se em modelos de doença de modelos animais, tais como murino, canino, suíno e de primatas não-humanos. Por exemplo, entende-se que uma lesão cerebral em humanos podem ser caracterizadas por uma perda de função, e/ou o desenvolvimento de sintomas, cada um dos quais pode ser elicitado em animais, tais como camundongos, e outros animais de teste substitutos, tal como aqueles descritos neste documento. Em particular, os modelos de camundongo descritos neste documento podem ser utilizados para avaliar os métodos de tratamento e das composições farmacêuticas descritas neste documento para determinar as quantidades terapeuticamente eficazes descritas neste documento.
[000158] Cada publicação citada neste documento é aqui incorporada por referência.
[000159] Os seguintes exemplos ilustram ainda modalidades específicas da invenção; no entanto, os seguintes exemplos não devem ser interpretados, em nenhuma circunstância, de modo a limitar a invenção.
EXEMPLOS EXEMPLOS DE MÉTODOS
[000160] EXEMPLO. Modelo de lesão por impacto cortical controlado. Resumidamente, os animais de teste são anestesiados inicialmente com isoflurano
(4,5%), intubados e ventilados mecanicamente com uma mistura gasosa de N 2O (66%), O2 (32%) e isoflurano (1,5–2,0%). A temperatura retal é mantida a 37,0 ± 0,5°C usando uma almofada de aquecimento autoajustável. Os cateteres são acolocados na artéria e veia femoral. A pressão arterial média (mABP) é monitorada continuamente usando um sistema de aquisição de dados e os parâmetros dos gases sanguíneos arteriais (pH, pO2, pCO2 econcentração plasmática de Na+) são obtidos em intervalos de 15 minutos. A veia femoral é usada para administrar o veículo, dimetilsulfóxido (DMSO) ou um ou mais compostos descritos neste documento. Os animais são protegidos em um quadro estereotático. É feita uma incisão na linha média do couro cabeludo, e a pele e o periósteo são retraídos da superfície do crânio. Uma craniotomia com 10 mm de diâmetro é feita a meio caminho entre Bregma e Lambda no lado direito, 1 mm lateral à linha média. A lesão é produzida usando um pêndulo pneumático (por exemplo, 5 mm de diâmetro) montado em um ângulo (por exemplo, 10°) a partir do plano vertical. Um único impacto (por exemplo, velocidade 6 m/s; profundidade de deformação 3,0 mm; tempo de espera, 0,3 s) é entregue no córtex parietal direito. Após a lesão, a seção do crânio excisado é substituída, selada com cera óssea e a incisão na pele é fechada. Animais operados simulados são expostos a procedimentos cirúrgicos idênticos, sem qualquer lesão causada por um pêndulo pneumático. Detalhes adicionais são descritos em Dixon et al., "A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat" J Neurosurg 67: 110-119 (1987) e Taya et al., "Modulation of AQP4 expression by the selective V1a receptor antagonist, SR49059, decreases trauma-induced brain edema” Acta Neurochir 102 (Suppl.): S425 – S429 (2008).
[000161] EXEMPLO. Modelo de impacto de troca de momento. Este modelo apresenta várias diferenças de tradução vantajosas em relação a alguns modelos de lesões na cabeça, tais como o modelo de lesão de impacto cortical controlado. Por exemplo, a cabeça, o pescoço e o corpo podem se mover com impacto, e a velocidade do movimento da cabeça e da transferência de energia pode ser calculada e escalonada moderadamente para fornecer uma faixa de concussões moderadas a graves. Estudos são conduzidos com impactos moderados, com evidências neurorradiológicas de contusões. Os ratos machos são concussos duas vezes em um dia. Detalhes adicionais são descritos em Viano et al., "Evaluation of three animal models for concussion and serious brain injury" Ann Biomed Eng. 40(1):213-26 (2012). Dentro de 24 horas do primeiro teste de concussão, os animais recebem veículo ou composto de teste, tal como um antagonista altamente seletivo do receptor V1a que atravessa a barreira hematoencefálica. Aos animais de teste não concussos simulados é dado veículo ou composto de teste. Os animais de teste são tratados duas vezes por dia durante 5 dias consecutivos. Duas semanas após a concussão, os comportamentos cognitivos são avaliados, usando, por exemplo, o labirinto de Barnes e/ou novos modelos de reconhecimento. Além disso, os comportamentos motores são avaliados, usando, por exemplo, testes de caminhada de feixe e/ou rotarod. Em cada caso, a MRI neurorradiológica também é realizada.
[000162] EXEMPLO. Neuroanatomia por imageamento. No início de cada sessão de imageamento, um conjunto de dados anatômicos de alta resolução é coletado usando a sequência de pulsos RARE (20 cortes; 1 mm; campo de visão [FOV] 3,0 cm; 256 × 256; tempo de repetição [TR] 2,5 seg; tempo de eco [TE] 12,4 mseg; NEX 6; tempo de aquisição de 6,5 minutos).
[000163] EXEMPLO. T2 Medida de relaxometria do edema. A ressonância magnética foi realizada 24-28 dias após a lesão para caracterizar o volume edematoso nos ventrículos laterais, utilizando relaxometria T2. O tempo da imageamento foi baseado no modelo de rato usado para avaliação do TBI por Charles River. As imagens são adquiridas usando uma sequência de pulsos multi-corte e multi-eco (MSME). O tempo de eco (TE) é ilustrativamente de 11 ms, e 16 ecos são adquiridos durante o imageamento com um tempo de recuperação (TR) de 2500 ms. As imagens são obtidas com um campo de visão [FOV] 3 cm2, matriz de dados = 256 × 256 × 20 cortes, espessura = 1 mm. Os valores do tempo de relaxamento longitudinal (T2) são obtidos de todas os cortes usando o software ParaVison 5.1. T2 é usado para caracterizar o volume edematoso no ventrículo lateral. Os valores de T2 são utilizados para segmentação e quantificação do volume ventricular. Os valores de T2 são computados usando a equação; y = A+Cexp (-t/T2) (SD ponderado) obtido do software Paravision 5.1, em que A = desvio absoluto, C = intensidade do sinal, t = tempo de eco e T2 = tempo de relaxamento spin-spin. O ventrículo é identificado como uma hiperintensidade no mapa T2 em três seções de 1 mm. O volume é calculado usando um algoritmo de crescimento da região de cobra no itk-SNAP (www.itksnap.org). O limite é ilustrativamente definido entre 6300 e 9000 como intensidade absoluta de pixel. Um ponto é semeado dentro do ventrículo e o algoritmo é executado até a segmentação estar completa.
[000164] EXEMPLO. Conectividade funcional do estado de repouso. A varredura fMRI em estado de repouso é coletada usando a sequência EPI de eco-spin triplo (parâmetros de imageamento: tamanho da matriz = 96x96x20, TR/TE = 3000/15 mseg, tamanho do voxel = 0,312x0,312x0,12 mm, espessura do corte = 1 mm. O pré-processamento é realizado de maneira ilustrativa, combinando a Análise de Neuroimagens funcionais (AFNI_17.1.12, http://afni.nimh.nih.gov/afni/), a biblioteca FMRIB Software (FSL, v5.0.9, http: //fsl.fmrib.ox .ac.uk / fsl /), Registro Deformável por Correspondência de Atributos e Oonderação de Saliência Mútua (DRAMMS
1.4.1, https://www.cbica.upenn.edu/sbia/software/dramms/index.html) e MATLAB ( Mathworks, Natick, MA). As máscaras de tecido cerebral para imagens funcionais em estado de repouso são desenhadas manualmente usando o 3DSlicer (https://www.slicer.org/) e aplicadas para remoção do crânio. A normalização é completa registrando dados funcionais no Modelo de Cérebro de Rato por MRI (Ekam Solutions LLC, Boston, MA) usando o registro afim através do DRAMMS. O método de conectividade funcional de região para região é ilustrativamente desempenhado para medir as correlações em flutuações espontâneas de BOLD. Uma rede é composta por nós e bordas; os nós sendo a região cerebral de interesse (ROI) e as bordas sendo as conexões entre as regiões. Os nós são definidos usando as ROIs segmentadas de um Atlas MRI RAT Brain apropriado. Ilustrativamente, 171 nós são definidos. Os dados de séries temporais do Voxel são calculados em média em cada nó, com base nas imagens residuais, usando o procedimento de regressão incômoda. Os coeficientes de correlação de Pearson em todos os pares de nós (14535 pares para 171 nós) são computados para cada sujeito entre os três grupos para avaliar as correlações temporais interregionais. Os valores r (variando de -1 a 1) são transformados em z usando a transformação Z de Fisher para melhorar a normalidade. Para 171 nós, matrizes de conectividade simétrica 171 x 171 são construídas com cada entrada representando a força da borda. A análise em nível de grupo é desempenhada para examinar a conectividade funcional nos controles, um hit e três grupos de hits. As matrizes de escore Z resultantes dos testes t de um grupo são agrupadas usando o método de agrupamento de vizinhos mais próximos de K para identificar como os nós se agrupam e formam redes de estado em repouso. Um limite de escore Z de |Z|= 2.3 é aplicado para remover conexões de nó espúrias ou fracas para fins de visualização.
[000165] EXEMPLO. Tratamento no modelo de impacto de troca de momento usando compostos descritos neste documento. Ratos machos Sprague Dawley (n = 19; 250-270g) com 65 dias de idade são obtidos a partir de Charles River (Worcester, MA). Os animais de teste são mantidos em um ciclo de luz:escuro 12:12 horas, com luzes acesas às 0700 horas e acesso permitido a comida e água ad libitum. Os protocolos utilizados neste estudo estão em conformidade com os regulamentos do Institutional Animal Care and Use Committee da Northeastern University.
[000166] O acionamento de pressão pneumática é replicado, compactador de 50g, conforme descrito por Viano e reproduzido de forma consistente, as velocidades de impacto de 7,4, 9,3 e 11,2 m/s descritas para lesões na cabeça leves, médias e graves, respectivamente. Os dados descritos neste documento são obtidos a partir de uma velocidade de impacto de 9,12 metros/sec, conforme determinado usando gravações de vídeo de alta velocidade.
[000167] Começando no pós-natal (P)70, os animais são divididos em 3 grupos (n = 6-7/grupo; Grupo de Controle Simulado (Controle, CG), Grupo de Lesões (IG) e Grupo de Tratamento (TG) e começam seu impacto principal, e regimes de fármacos. Todos os grupos são anestesiados com isoflurano a 4% em oxigênio, e o grupo lesão e o grupo Tratamento recebem o primeiro dos dois impactos totais da cabeça) usando uma configuração personalizada a partir do Animal Imaging Research (AIR; Holden, MA) na P70. No dia seguinte ao primeiro impacto (P71), o composto de teste, tal como AVN576 é administrado ao grupo Tratamento e ao grupo Controle Simulado. Além disso, um grupo de controle somente de veículo (VCG) é administrado com solução salina. Todas as administrações são administradas aos grupos Controle e Tratamento duas vezes por dia às 07:00 e 14:00 (IP @ 10mg/kg). O regime de fármaco é continuado nos 4 dias seguintes (5 dias no total). O segundo impacto principal é entregue dois dias após o primeiro na
P72. Duas semanas após o impacto, os animais são imageados e testados quanto a comportamentos cognitivos e motores. Em todas as avaliações realizadas, não houve diferença significativa entre o grupo de controle simulado (CG) recendo os compostos do teste e o grupo de controle simulado somente para veículo (VCG).
[000168] Os animais concussos não tratados (grupo de lesão) apresentaram déficits significativos no comportamento cognitivo, padrões alterados de conectividade funcional e índices de anisotropia localizados no rombencéfalo e na amígdala. Os animais do grupo de tratamento concussos e tratados com o Exemplo 266 (AVN576) não apresentaram déficits no aprendizado e na memória e não houve uma diferença significativa em comparação com o grupo de Controle Simulado. Da mesma forma, não houve diferença significativa no comportamento motor geral entre os grupos de Controle e Tratamento. Os animais do grupo de tratamento também apresentaram conectividade funcional aprimorada, mesmo em comparação com o grupo Controle nos circuitos de rede associados ao aprendizado, cognição, memória e atenção.
[000169] A lesão cerebral traumática moderada e repetitiva usando um modelo de troca de momento produziu evidência neurorradiológica clara de contusões, sinais de inflamação e danos à substância branca. A lesão no cérebro em animais não tratados causou déficits significativos na cognição, aprendizado e memória.
[000170] Lesões no cérebro em animais de teste não tratados foram associadas a volumes ventriculares laterais aumentados, indicativos de inflamação e edema aprimoradas. O tratamento com os compostos descritos neste documento por 5 dias reduziu o aumento edematoso dos ventrículos laterais. Os animais do grupo de tratamento também mostraram uma redução significativa no edema causado por lesão próximo ao sítio do impacto. Não houve diferença estatística entre o grupo Tratamento e o controle, indicando recuperação ou cura completa do impacto. A completa recuperação/cura do edema foi profundamente inesperada. Embora o conteúdo total de água no cérebro tenha diminuído em 1-2% em outros estudos, nem uma redução em um edema específico nem uma recuperação completa à linha de base foram relatadas. Kleindienst et ai., Acta Neurochir 155: 151-64 (2013); Marmarou et al. Brain Research 1581: 89-102 (2014).
[000171] Lesões no cérebro em animais de teste não tratados também resultaram em hipoconectividade em importantes redes cerebrais, tais como os neurocircuitos do hipocampo. O tratamento com os compostos descritos neste documento promoveu hiperconectividade nos neurocircuitos do hipocampo. O tratamento dentro de 24 h após a primeira concussão com os compostos descritos neste documento impediu e forneceu recuperação completa dos déficits cognitivos, de aprendizado e de memória que ocorrem após a lesão cerebral. O grupo Tratamento mostrou medidas comportamentais que não foram significativamente diferentes dos grupos Controle, indicando uma recuperação completa ou cura do impacto. A recuperação/cura completa dos déficits cognitivos, de aprendizado e de memória foi profundamente inesperada. Até agora não foi relatado que os déficits cognitivos, de aprendizado ou de memória decorrentes de lesão cerebral sejam melhorados pelo antagonismo de Va1R.
[000172] Sem estar limitado pela teoria, sugere-se que os compostos descritos neste documento possam tratar os efeitos cognitivos e neurobiológicos de lesões cerebrais moderadas a graves, não apenas reduzindo a inflamação e edema causados pela lesão na cabeça, mas também promovendo alterações neuroadaptativas na conectividade funcional para compensar o trauma. Por exemplo, os animais do grupo Tratamento mostraram uma hiperconectividade, mesmo quando comparados aos animais de Controle Simulados que não foram feridos, ainda receberam tratamento. A hiperconectividade observada é relativa à rede de modo default representada pelos grupos de controle, onde o grupo Lesão mostra hipoconnectividade grave. Sem estar limitado pela teoria, sugere-se que a hiperconectividade, resultante do tratamento com os compostos descritos neste documento, possa refletir uma reorganização de redes neurais integradas que preservem a função em resposta à lesão cerebral. Além disso, a conectividade interrompida é uma indicação de lesão axonal difusa e, portanto, os resultados obtidos neste documento para modelos de impacto, tais como o rmTBI, são aplicáveis a outras lesões cerebrais, incluindo, mas não se limitando a lesão cerebral traumática, TBI explosivo, edema cerebral, encefalopatia crônica traumática (CTE), hemorragia subaracnóidea, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, concussão e quedas.
[000173] EXEMPLO. Novos resultados do teste de reconhecimento de objetos. Este teste avalia o aprendizado episódico e o reconhecimento de estímulos relacionados à memória. A Figura 1 mostra que os animais do grupo Lesão (IG) gastaram significativamente menos tempo (índice de reconhecimento), em comparação à chance (50% da investigação total de objetos) de investigar o novo objeto (t (5) = 3,393, p <0,05). Por outro lado, tanto os grupos de grupo de controle (CG) (t(6)= 3,08, p <0,05) quanto o grupo de tratamento (TG) (t(5) = 2,61, p 0,05) passaram significativamente mais do que uma quantidade de chances de tempo com o novo objeto. Quando comparados entre os grupos, todos os grupos passaram uma porcentagem de tempo significativamente mais longa com o novo objeto em comparação ao grupo de Lesão (CG: P = 0,0006, TG: P = 0,003; Tukey post hoc seguido de ANOVA unidirecional, F(3,21 ) = 9,14, P = 0,0005). Da mesma forma, tanto o grupo de Controle (P = 0,006) quanto o grupo de Tratamento (P = 0,02) passaram significativamente mais tempo total com o novo objeto em comparação com os animais do grupo de Lesão (ANOVA unidirecional, F(3,21) = 5,78, P = 0,005). O índice de exploração (novas instâncias de exploração/total de instâncias de exploração de qualquer objeto) mostrou que os grupos tiveram desempenho diferente em função da exposição AVN576 (ANOVA unidirecional, F(3,21) = 4,48, P = 0,01), com apenas o grupo Controle de animais mostrando um número significativamente maior de instâncias de exploração do que os animais do grupo de Lesão (P = 0,01), e os animais do grupo Tratamento mostrando apenas uma tendência em relação à significância (P = 0,06).
[000174] EXEMPLO. Resultados do teste Barnes Maze. Este teste avalia a aprendizagem espacial e a memória. O grupo de lesão apresentou déficits significativos nas medidas comportamentais da cognição, enquanto o grupo de Tratamento não apresentou déficits no aprendizado e na memória e não diferiu do grupo de controle (CG e/ou VCG), conforme mostrado na Figura 2A e Figura 2B.
[000175] Quando entraram em colapso durante os dias de aquisição, os testes de labirinto de Barnes mostraram que os animais do IG tinham latências mais longas para encontrar a caixa de meta do que o grupo de controle (VCG: P = 0,03, CG: P = 0,01) e o grupo de Tratamento (P = 0,04; post hoc de Tukey seguido de ANOVA unidirecional, F(3,21) = 4,88, P = 0,009). Da mesma forma, os animais do grupo de lesão percorreram uma distância significativamente maior procurando o labirinto antes de encontrar a caixa de meta em comparação aos animais CG (P = 0,009) e TG (P = 0,03). Os animais do grupo de lesão também passaram muito mais tempo explorando os buracos errados (duração do erro) em comparação aos animais do CG (P = 0,03) e animais do TG (P = 0,03; post hoc de Tukey após ANOVA unidirecional, F(3,21) = 3,95, P = 0,02). A avaliação da distância percorrida deu resultados idênticos (dados não mostrados). Quando a duração do erro é dividida ao longo dos dias, há diferenças adicionais entre os grupos e entre os dias (ANOVA de desenho misto, Efeito principal do dia: F(3,63) = 9,10, P <0,0001; e Grupo: F(3,21) = 3,95, P = 0,02). Os animais do grupo de lesão cometeram significativamente mais erros no dia 1 em comparação aos animais do CG (P = 0,07); e no dia 2 em comparação com animais CG (P = 0,01) e animais TG (P = 0,02). A avaliação da distância percorrida e dividida ao longo dos dias deu resultados idênticos (dados não mostrados).
[000176] EXEMPLO. Conectividade funcional do estado de repouso> A Figura 3 mostra matrizes de correlação de 166 áreas do cérebro do rato para conectividade funcional em estado de repouso (rsFC) comparando ao grupo de Lesão com o grupo de Tratamento. As áreas do cérebro com correlações significativas geralmente aparecem como agrupamentos porque são contíguas em sua neuroanatomia e função. Os agrupamentos incluem áreas: A: Hipotálamo B: Hipocampo dorsal - CA1, CA3, dentado C: Tálamo D: CTX Motor Sensorial e Estriado Dorsal - (CTX motor, cingulado anterior, SS CTX primário), estriado dorsal E. CTX pré-frontal e estriado ventral - (ctx pré-límbico, ctx infralímbico, orbital ventral e lateral), (estriado ventral) F. Amígdala & CTX piriforme/insular G. Hipocampo ventral e CTX temporal - CA1, CA3, dentado H. Cerebelo - Todos os lobos, Crus1&2, cerebelar medial n. (Fastigial) I. Medula e Cerebelo do Sistema Ativador Reticular - (interposição n., Cópula,10º lóbulo), (gigantocelular, parabraquial, reticular parvocelular, trato solitário n. Vestibular n., Trigêminal n. de Princípio sensorial)
J. Cerebellum & Medulla & Entorhinal CTX - (lóbulo paramediano, paraflocculus cerebellum, flocculus), (subículo ventral, entorhinal ctx, ectorhinal ctx), (rafe mediana, locus ceruleus, corpo de trapézio, tegmento dorsomedial, coeruleus de subnúcleo facial n., pontine reticular n. coclear n. paragigantocelular dorsal) K. Dopamina do mesencéfalo - substância negra compacta, substância negra reticular, tegmento ventral L. Conexões do hipotálamo, amígdala M. Conexões do sistema de ativação reticular, conexões do cerebelo, conexões Raphe, hipocampo, sistema de ativação reticular Conexões N. Amygdala, Medulla O. Conexões da dopamina no mesencéfalo, hipocampo ventral Conexões de P. da Dopamina no Mesencéfalo
[000177] A linha diagonal separa os diferentes grupos experimentais e os locais dos pixels são imagens espelhadas na diagonal (Áreas G e M marcadas com setas para ilustração). As áreas A-P mostram agrupamentos destacados de regiões do cérebro que têm relacionamentos funcionais e ilustram a rede de modo default no grupo de Controle (dados não mostrados). As áreas do cérebro com correlações significativas podem aparecer como agrupamentos porque são contíguas em sua neuroanatomia e função. Em geral, observa-se que a rede do grupo de Lesão mostra hipoconnectividade, enquanto a rede do grupo Tratamento mostra hiperconectividade. A rede do grupo de Lesão também mostra hipoconectividade em comparação com o grupo de Controle (dados não mostrados). A rede do grupo de tratamento também mostra hiperconectividade em comparação com o grupo de controle (dados não mostrados).
[000178] Referindo-se à Área G na Figura 3, observa-se que o hipocampo ventral mostra hipoconectividade no grupo de Lesão em comparação com o grupo de Controle (dados não mostrados), enquanto o grupo de Tratamento mostra hiperconectividade em comparação com o grupo de Lesão e o grupo de Controle. As conexões de rede específicas, incluindo o grupo Controle, são mostradas na tabela.
Área G - Hipocampo/Amígdala/Córtex Temporal; Grupo de Controle (CG), Grupo de Lesão (IG), Grupo de Tratamento (GT). Região do cérebro CG IG TG Hipocampo Ventral Ventral CA1 X X X Ventral CA2 X X X dentado ventral X X X Amígdala adjacente Amígdala cortical X X Amígdala basal X X Amígdala intercalada X X X Amígdala medial X X Amígdala central X X Amígdala lateral X X X Córtex límbico Córtex piriforme caudal X X X Córtex piriforme rostral X Córtex endopiriforme X Córtex Temporal X X Córtex Entorrinal X X X Subículo Ventral X X X Núcleos Reticulares do Núcleos Reticulares do X X Mesencéfalo Mesencéfalo Tegmento Pedunculopontino X Núcleos Teticulares Pontinos X Núcleos Reticulares X Parvicelulares Núcleos Parabraquiais X Rafe Mediano X X Substância Cinzenta X Periaquedutal Outras Regiões do Área Tegmental Ventral X Cérebro Substância Negra Compacta X Substância Negra Reticular X
[000179] A organização 3D dessas áreas do cérebro e as diferenças na conectividade também são ilustradas pelos cérebros de vidro na Figura 4A (grupo de lesão) e Figura 4B (grupo de tratamento). Conforme mostrado, há perda de conectividade no grupo de Lesão e hiperconectividade no grupo de Tratamento para os nós chave do hipocampo ventral, especialmente com a amígdala, córtex límbico e n. de reticular do mesencéfalo. A hiperconectividade também é observada no grupo de Tratamento para os nós chave do hipocampo ventral e do córtex temporal.
[000180] A análise da conectividade funcional do estado de repouso é útil na identificação de alterações sutis na organização cerebral traumatizada, ligada a sintomas cognitivos e emocionais da lesão cerebral. A perda de conectividade e agrupamento no grupo de Lesão reduz o comprimento do caminho ou as conexões neurais agregadas, reduzindo o custo metabólico da transdução de sinal. Sem tratamento, a amígdala permanece amplamente desconectada do hipocampo ventral e áreas adjacentes. A hipoconnectividade está bem estabelecida para estar fortemente associada ao comprometimento cognitivo e à neurodegeneração. A área G está associada à cognição, aprendizado e memória. A hiperconectividade observada no grupo de Tratamento pode refletir uma reorganização das redes neurais integradas para preservar a função em resposta a lesão cerebral.
[000181] Referindo-se à Área M na Figura 3, observa-se que o hipocampo mostra hipoconectividade no grupo de Lesão em comparação com o grupo de Controle (dados não mostrados), enquanto o grupo de Tratamento mostra hiperconectividade em comparação com o grupo de Lesão e o grupo de Controle. As conexões de rede específicas, incluindo o grupo Controle, são mostradas na tabela. Área M - Sistema de Ativação Hipocampo/Reticular; Grupo de Controle (CG), Grupo Lesão (IG), Grupo Tratamento (TG). Região do CG IG TG cérebro Sistema de núcleos principais sensoriais X X X Ativação trigêmeos Reticular Núcleos Reticulares X X X Parvicelulares
Núcleos Reticulares X X X Giganitocelulares Núcleos Parabraquiais X X X Sistema do Magnus Rafe X X Motor rafe obscurus X X X Núcleos Olivares X X X Núcleos Periolivares X Núcleos Enteado Cerebelo X X X 1º Lóbulo Cerebelar X X X Núcleos Interpedunculares X Geniculado Medial X Hipocampo Córtex Temporal x X Ventral (*) CA1 Hipocampo Ventral X CA3 Hipocampo Ventral X Hipocampo Ventral, Dentado X (*) Conectividade de Baixo Nível Observada.
[000182] A organização 3D dessas áreas do cérebro e as diferenças na conectividade também são ilustradas pelos cérebros de vidro na Figura 6. Conforme mostrado, há perda de conectividade no grupo de Lesão e hiperconectividade no grupo de Tratamento para os nós chave do hipocampo ventral e sistema de ativação reticular.
[000183] Sem tratamento, o sistema de ativação reticular permanece amplamente desconectada do hipocampo ventral e áreas adjacentes. A hipoconnectividade está bem estabelecida para estar fortemente associada ao comprometimento cognitivo, da memória e atenção. A área M está associada à cognição, aprendizado e memória. A hiperconectividade observada no grupo de Tratamento, inclusive em comparação com o grupo de Controle, pode refletir uma reorganização de redes neurais integradas para preservar a função em resposta a lesão cerebral e fornece um benefício terapêutico que leva à recuperação da função.
[000184] EXEMPLO. Volumes Ventriculares e Edema. A Figura 5 mostra o volume de ventrículos laterais no nível de impacto (fimbria do hipocampo/septo) calculado e comparado usando um teste T de cauda única. Há um aumento significativo no volume ventricular no grupo de Lesão em comparação ao grupo de Controle. O grupo de Tratamento mostrou uma resposta/cura completa em que o volume ventricular retorna aos níveis normais, onde não há diferença significativa entre o grupo de Controle e o grupo de Tratamento.
[000185] EXEMPLO. Comportamento motor. Usando um teste de desempenho padrão do feixe de balanceamento, não houve diferença na frequência total de falhas nos pés (ANOVA unidirecional, F(3,21) = 1,42, P = 0,26) ou no tempo total de travessia do feixe (ANOVA unidirecional, F( 3,21) = 2,40, P = 0,1) para a tarefa no Feixe de equilíbrio. No entanto, houve diferenças significativas nas falhas por segmentos amplo e médio (p <0,0001). Utilizando um teste de desempenho rotarod padrão, os animais do grupo de Lesão apresentaram latências significativamente menores em queda (69,8 ± 5,5 segundos) em comparação com o grupo de Controle (105,4 ± 7,6 segundos, P = 0,01). O grupo de Tratamento mostrou uma melhoria na latência em queda (84,0 ± 9,0 segundos), com tendência à significância (P = 0,2). No entanto, as diferenças observadas no teste NOR não parecem ser uma função do comportamento motor alterado; não foi observada diferença significativa nas distâncias percorridas em nenhum grupo devido a qualquer comprometimento motor. (ANOVA unidirecional, F(3,21) = 1,22, P = 0,32).
[000186] EXEMPLO. Ensaio de ligação ao receptor V1a de vasopressão humana. Uma linha celular que expressa o receptor V1a humano em células CHO (doravante a referida como linha celular hV1a) foi obtida do Dr. Michael Brownstein, NIMH, Bethesda, MD, EUA. A sequência de cDNA de hV1a é descrita por Thibonnier et ai., Journal of Biological Chemistry, 269, 3304-3310 (1994), e o método de expressão foi o mesmo que descrito por Morel et ai. (1992). A linha celular hV 1a foi cultivada em alfa-MEM com soro fetal bovino a 10% e 250 ug/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY, EUA). Para um ensaio de ligação competitivo, as células hV1a foram acolocadas em placas de cultura de 6 poços com diluição 1:10 de um balão de confluência e mantidas em cultura por pelo menos dois dias. O meio de cultura foi então removido, as células foram lavadas com 2 ml de tampão de ligação (Hepes 25 mM, BSA a 0,25%, 1x DMEM, PH = 7,0). A cada poço, adicionou-se 990 l de tampão de ligação contendo 3H-AVP 1 nM e seguiu-se 10 L de compostos de Exemplo diluídos em série dissolvidos em DMSO. Todas as incubações foram realizadas trioplamente e as curvas de inibição da dose consistiram em ligação total (DMSO) e 5 concentrações (0,1, 1,0, 10, 100 e 1000 nM) de agentes de teste que abrangem o IC50. 100 nM de AVP frio (Sigma) foi usado para avaliar a ligação não específica. As células foram incubadas por 45 minutos a 37°C, a mistura de ensaio foi removida e cada poço foi lavado três vezes com PBS (pH = 7,4). Foi adicionado 1 ml de SDS a 2% por poço e as placas foram deixadas em repouso por 30 minutos. Todo o conteúdo de um poço foi transferido para um frasco de cintilação. Cada poço foi enxaguado com 0,5 ml de PBS o qual foi então adicionado ao frasco correspondente. O fluido de cintilação (Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Geórgia) foi então adicionado a 3 ml por frasco. As amostras foram contadas em um contador de cintilação líquida (Beckman LS3801). Os valoresde IC50 foram calculados pelo software de encaixe Prism Curve.
[000187] Todos os ésteres alcanodioicos e amidas exemplificados nos exemplos precedentes dissolvidos em DMSO foram testados neste ensaio. As curvas de ligação foram geradas de acordo com os métodos descritos por Thibonnier et al. (1994). Adicionou-se [3H]-AVP às culturas de células hV1a seguidas de diluições de 10 vezes de cada composto de teste. Todos os compostos ativos mostraram uma curva de ligação competitiva dependente da dose, com valores de IC 50 e Ki característicos de ligação de alta afinidade a receptores V1a em células CHO que expressam o receptor V1a humano (a linha celular hV1a). Por exemplo, o Exemplo 225 mostrou uma curva de ligação competitiva dependente da dose, com valores de IC50 (1,86-2,13 nM) e Ki (1,14-1,30 nM).
[000188] As afinidades de ligação (IC50) e constantes de inibição (Ki) para compostos ilustrativos são mostradas na tabela a seguir. Afinidade Afinidade de Ligação V1a Ki de Ligação V1a Ki Exemplo Exemplo V1a (nM) V1a (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 18 35 - 215 0,61 0,38 19 35 - 216 1,83 1,12
Afinidade Afinidade de Ligação V1a Ki de Ligação V1a Ki Exemplo Exemplo V1a (nM) V1a (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 20 35 - 217 3,17 1,94 35 1,9 1,17 218 7,7 4,7 37 5,5 3,39 219 0,63 0,39 38 < 25 85 220 5,3 3,26 39 23 13,3 221 5,1 3,1 40 11 6,5 221A 2,71 1,66 41 < 20 18,2 221B 0,59 0,36 42 < 20 26,4 221C 3 1,84 42A 1,77 1,17 221D 2,41 1,48 44 3,1 1,89 221E 20,2 12,4 47 ~ 50 - 221F 1,7 1,04 59 < 100 - 221G 1,5 0,93 63 1,84 1,13 221H 4 2,5 66 ~ 50 - 221I 12 7,4 77 < 100 - 221K ~ 5 - 78 < 100 - 221O 8,4 5,1 81 < 100 - 221P 1,7 1,1 82 < 50 5,12 221Q 18,1 11,1 85 5,87 3,6 221R 5,13 3,14 86A 9,79 6 221S 5,03 3,08 87 15 - 221X 11,6 7,2 88 2,4 1,45 221Y 7,6 4,7 91 3,24 1,99 221AB < 10 - 95 1,76 1,08 221AC < 10 - 96 4,35 2,66 221AD ~ 50 - 100 < 100 - 221AE ~ 50 - 101 ~ 100 - 221AI ~ 50 -
Afinidade Afinidade de Ligação V1a Ki de Ligação V1a Ki Exemplo Exemplo V1a (nM) V1a (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 102 < 100 - 221AL ~ 100 - 103 0,81 0,49 221AM - 2,7 104 1,85 1,13 221AP - 3,8 106 ~ 100 - 221AO ~ 100 - 107 < 50 - 221AQ ~ 50 - 108 ~ 100 - 221AS ~ 20 - 109 ~ 100 - 221AX 83 51 110 0,49 0,27 221AY ~ 30 - 111 1,31 0,82 221BD 2,7 1,66 112 1,34 0,8 221BI 56 35 120 0,75 0,46 222 1,83 1,13 224 120A 16,2 9,9 (SRX246) 0,49 0,3 (AVN246) 225 120B 2,93 1,79 (SRX251) 1,08 0,66 (AVN251) 120E 3,2 1,95 225-HCl - 1,36 120H 2,75 1,68 225-MeI 4,8 3 132D 6,3 3,9 226 0,49 0,3 132F 4,8 3 227 11 6,71 133 2,43 1,49 228 13,6 8,35 134A 12,9 7,9 229 1,53 0,94 134B 44,8 27,5 230 7,07 4,33 134C 9,1 5,58 230F ~ 100 - 134G 6 3,7 230L 12,7 7,8 134J 5.29 3,25 231 6,12 3,75
Afinidade Afinidade de Ligação V1a Ki de Ligação V1a Ki Exemplo Exemplo V1a (nM) V1a (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 135 ~ 50 - 232 1,37 0,84 136 11 33 232D 2,04 1,25 232E 137 17 10,5 (SRX296) 0,28 0,17 (AVN296) 233 138 21 13 (SRX228) 0,56 0,34 (AVN228) 139 9,5 5,84 233A - 11,6 172 4,5 2,78 234 2,37 1,45 173 < 100 - 234A 8,6 5,25 174 1,46 0,89 235 37 23 175 4,56 2,79 236 1,68 1,03 176 0,61 0,38 236A 9 5,5 177 0,67 0,41 238 0,11 0,07 178 < 50 - 239 6,6 4 179 0,81 0,51 240 25 15,5 180 0,33 0,2 241 2,0 1,24 181 < 50 - 242 2,2 1,36 182 1,52 0,93 243 0,5 0,3 183 < 10 - 244 3,4 2,1 184 < 10 - 245 1,1 0,68 185 1,27 0,82 246 2,1 1,3 186 < 10 - 247 0,6 0,39 187 1 0,66 248 5,3 3,3 188 7,26 4,45 249 1,7 1 189 1,7 1,04 250 6,5 4
Afinidade Afinidade de Ligação V1a Ki de Ligação V1a Ki Exemplo Exemplo V1a (nM) V1a (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) 190 0,88 0,54 251 0,5 0,3 191 2,92 1,79 252 1,8 1,1 192 < 10 - 253 9,5 5,8 193 1,17 0,72 254 10 6,2 194 < 100 - 255 1,9 1,2 195 < 50 - 256 2,8 1,7 266 196 < 100 - (SRX576) 1,8 1,1 (AVN576) 198 ~ 100 - 559 0,12 0,073 199 < 10 - 594 - 19 200 5,08 3,11 597 6,2 3,8 201 10,5 6,43 599 1,2 0,73 203 2,46 1,5 600 14,4 8,8 204 6 3,7 601 1 0,62 205 0,34 0,21 606 0,53 0,32 206 1,58 0,97 617 - 0,69 207 4,48 2,74 623 - 0,85 208 16,3 10 626 - 0,27 209 16 9,8 670 - 3,1 210 29,5 18,1 672 - 1,1 211 5,37 3,29 677 - 3 212 0,95 0,58 682 - 0,9 213 0,78 0.48 778 - 0,63 214 1,86 1,14
[000189] EXEMPLO. Células que expressam receptores V1b de vasopressão humana. cDNA do receptor 1b (hV1b) de vasopressina humana (consultar, Lolait et al., "Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene” Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 92: 6783-7 (1995); de Keyzer et al., “Cloning and characterization of the human V3(V1b) pituitary vasopressin receptor” FEBS Lett. 356: 215-20 (1994); Sugimoto et al., "Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor" J. Biol. Chem. 269: 27088-92 (1994)) foi inserido num vector de expressão celular de mamífero PCI-neo (Promega) no sítio EcoR1. O plasmídeo recombinante que transporta o cDNA de hV1b foi identificado a partir de clones de E. Coli transformados e utilizado para a transfecção de células de ovário de hamster chinês (CHO-K1, ATCC). Dois microgramas de DNA do receptor de hV1b foram introduzidos em células 10 5 CHO cultivadas em placa de 6 poços, utilizando a técnica de transfecção mediada por Fugene-6 (Boehringer Mannheim). Vinte e quatro horas após a transfecção, as células foram então cultivadas sob seleção de G-418 (0,25 mg/ml) suplementado ao meio de cultura. Três dias depois, foi realizada uma diluição limitada para obter clones de célula única em placas de 96 poços. Após um período de 2 semanas de crescimento, os monoclones foram expandidos em dois conjuntos de placas de 12 poços. Quando a confluência foi alcançada, um conjunto de poços foi testado quanto à sua capacidade de ligar a arginina-vasopressina (NEN) marcada com trítio. Nove clones positivos foram inicialmente identificados em 60 clones rastreados, e os clones que demonstraram maior ligação ao AVP foram salvos como linhas celulares permanentes para o rastreamento de afinidade por hV1b.
[000190] EXEMPLO. Ensaio de ligação a receptor baseado em células V1b de vasopressão humana ou de rato. As linhas de células V1b (células que expressam o receptor V1b humano ou de rato) foram cultivadas em meio alfa-MEM suplementado com soro fetal bovino a 10% e 250 ug/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY) num balão de <75 cm2. Para um ensaio de ligação competitivo, as células hV1b foram dissociadas com solução de dissociação de células à base de PBS, livre de enzimas (Specialty Media, Phillipursburg, NJ), seguindo o protocolo do fabricante. As células foram plaqueadas em placas de cultura de 12 poços a uma taxa de um balão para 18 placas (a taxa deve ser ajustada de acordo com a extensão da confluência) e mantidas em cultura por 2-3 dias. O meio de cultura foi então removido, as células foram lavadas uma vez com 2 ml de tampão de ligação
( Hepes 25 mM, BSA a 0,25%, 1x DMEM, PH = 7,0) em temperatura ambiente. A cada poço, adicionou-se 990 µl de tampão de ligação contendo 1nM 3H-AVP e seguiu-se a adição de compostos de teste diluídos em série de 10 µl ou AVPfrio, todos dissolvidos em DMSO. Todas as incubações foram realizadasemtriplicado e as curvas de inibição da dose consistiram em ligação total (apenas DMSO) e 5 concentrações (0,1, 1,0, 10, 100 e 1000 nm) do agente de teste ou AVPfrio, abrangendo o IC50. As células foram incubadas por 30 min a 37oC em uma incubadora hidratada. A mistura de ensaio foi então removida e cada poço foi lavado três vezes com PBS (pH = 7,4). Após a lavagem, 1 ml de SDS a 2% foi adicionado por poço e as placas foram deixadas em repouso por 15 min à RT. Batida levemente na placa para garantir que as células lisadas fossem removidas. Todo o conteúdo de um poço foi transferido para um frasco de cintilação. Cada poço foi então lavado com 0,5 ml de PBS e adicionado ao frasco correspondente. O fluido de cintilação (Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Geórgia) foi então adicionado a 3 ml por frasco. As amostras foram contadas em um contador de cintilação líquida (Beckman LS3801). Os valores de IC50 e Ki foram calculados usando o software de encaixe Prism Curve. Os compostos ilustrativos mostrados na tabela anterior mostram uma constante de ligação superior a 100 nM ou superior a 1000 nM. Dados de inibição ilustrativos (Ki, nM) são mostrados na tabela a seguir para compostos de exemplo selecionados. Receptor Exemplo 224 Exemplo 225 Exemplo 266 (AVN246) (AVN251) (AVN576) V1a 0,30 0,66 1,1 V1b >1000 >1000 >100 V2 >1000 >1000 >1000
[000191] EXEMPLO. Inibição do turnover do fosfatidilinositol (V1a). Os efeitos fisiológicos da vasopressina são mediados por receptores específicos acoplados à proteína G. O V1aR é acoplado à família Gq/G11 de proteínas G e medeia o turnover do fosfatidilinositol. O caráter agonista ou antagonista dos compostos da invenção pode ser determinado por sua capacidade de inibir o turnover do fosfatidilinositol mediado por vasopressina pelo procedimento descrito nos parágrafos seguintes. Os compostos ilustrativos, exemplos 35, 44, 88, 110 e 133, foram testados neste ensaio e verificaram-se ser antagonistas da vasopressina V1a.
[000192] EXEMPLO. Inibição do turnover do fosfatidilinositol mediada por vasopressina V1b, um ensaio funcional da atividade antagonista. Os efeitos fisiológicos da vasopressina são mediados por receptores específicos acoplados à proteína G. O receptor de vasopressina V1b é acoplado a uma proteína G, que é acoplada a cAMP. O caráter agonista ou antagonista dos compostos descritos neste documento pode ser determinado por sua capacidade de inibir o turnover do fosfatidilinositol mediada por vasopressina usando métodos convencionais, incluindo o procedimento descrito nos parágrafos seguintes.
[000193] Cultura de células e marcação de células. Três dias antes do ensaio, as culturas quase confluentes das células hV1a ou hV1b foram dissociadas e semeadas em placas de cultura de tecidos de 6 poços, sendo semeados cerca de 100 poços de cada balão de 75 cm2 (equivalente à razão de divisão de 12:1). Cada poço continha 1 mL de meio de crescimento com 2 µCi de [3H]mio-inositol (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, EUA).
[000194] As células que expressam os receptores V1b humano ou de rato cresceram em meio essencial mínimo modificado por alfa contendo 10% de soro fetal bovino e 0,25 mg/ml de G418. Três dias antes do ensaio, as culturas quase confluentes das células foram dissociadas e semeadas em placas de cultura de tecidos de 6 poços, sendo semeados cerca de cada balão de 75 cm 2 (equivalente à razão de divisão de 12:1). Cada poço contém 1 ml de meio de crescimento com 2 Ci de [3H] mio-inositol (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO).
[000195] Incubações (V1a and V1b). Todos os ensaios foram realizados em triplicado, exceto para basal e 10 nM AVP (ambos n = 6). OAVP ((arginina vasopressina), Peninsula Labs, Belmont, CA, EUA (# 8103)) foi dissolvido em ácido acético 0,1N. Os agentes de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos em DMSO até 200 vezes a concentração final de teste. Os agentes de teste e o AVP (ou volumes correspondentes de DMSO) foram adicionados separadamente como 5 µL em tubos de vidro de DMSO a 12x75 mm contendo 1 mL de tampão de ensaio (solução salina balanceada de Tyrode contendo glicose 50 mM, glicose 10 mM, LiCl 10 mM, HEPES 15 mM pH 7,4, 10 µM de fosforamidon e 100 µM de bacitracina). A ordem das incubações foi randomizada. As incubações foram iniciadas removendo o meio de pré-marcação, lavando a monocamada uma vez com 1 mL de NaCl a 0,9% e transferindo o conteúdo dos tubos de ensaio para os poços correspondentes. As placas foram incubadas durante 1 hora a 37°C. As incubações foram terminadas removendo o meio de incubação e adicionando 500 µL de ácido tricloroacético 5% (p/v) gelado e deixando os poços repousarem por 15 min.
[000196] Medição de fosfatosde [3H] inositol (V1a e V1b). As Colunas Econo Poly-Prep da BioRad foram empacotadas com 0,3 mL de resina na forma de AG 1 X-8 100- 200 formato. A resina foi misturada 1:1 com água e 0,6 mL foram adicionados a cada coluna. As colunas foram então lavadas com 10 mL de água. Frascos de cintilação (20 mL) foram colocados sob cada coluna. Para cada poço, o conteúdo foi transferido para uma minicoluna, após a qual o poço foi lavado com 0,5 mL de água destilada, que também foi adicionada à minicoluna. As colunas foram então lavadas duas vezes com 5 mL de mio-inositol 5 mM para eluir o inositol livre. Alíquotas (1 mL) foram transferidas para frascos de cintilação de 20 mL e foram adicionados 10 mL de Beckman Ready Protein Plus. Após a lavagem do mio- inositol ter sido completa, os frascos de cintilação vazios foram colocados sob as colunas e os fosfatos de [3H] inositol foram eluídos com três adições de 1 mL de formato de amônio 0,5 M contendo ácido fórmico 0,1 N. As condições de eluição foram otimizadas para recuperar inositol mono-, bis- e trifosfatos, sem eluir os tetrakis-, pentakis- e hexakis-fosfatos inertes metabolicamente mais inertes. A cada amostra foram adicionados 10 mL de um fluido de cintilação com alta capacidade de sal, tal como Tru-Count High Salt Capacity ou Packard Hionic-Fluor. Os lipídios de inositol foram medidos adicionando 1 mL de dodecilsulfato de sódio a 2% (SDS) a cada poço, permitindo que os poços permanecessem por pelo menos 30 min. e transferindo a solução para frascos de cintilação de 20 mL, aos quais 10 mL de fluido de cintilação Beckman Ready Protein Plus então adicionado. As amostras foram contadas em um contador de cintilação líquida Beckman LS 3801 por 10 min. A incorporação total de inositol para cada poço foi calculada como a soma de inositol livre, fosfatos de inositol e lipídios de inositol.
[000197] Análise de dados (V1a e V1b): experimentos de inibição de concentração. As curvas de concentração-resposta para AVP e curvas de concentração-inibição para agentes de teste versus 10 nM de AVP foram analisadas por ajuste de curva de mínimos quadrados não lineares para uma função logística de 4 parâmetros. Os parâmetros para fosfatos inositol basais e máximos, EC50 ou IC50 e coeficiente de Hill foram variados para obter o melhor ajuste. O ajuste da curva foi ponderado sob a suposição de que o desvio padrão era proporcional a dpm de radioatividade. Curvas completas de concentração-resposta para AVP foram executadas em cada experimento. Os valores de IC50 foram convertidos em valores de Ki, que refletem as atividades antagônicas contra o AVP na produção da molécula de sinalização IP3, pela aplicação da equação de Cheng-Prusoff, com base na EC50 para AVP no mesmo experimento. Os fosfatos de inositol foram expressos em dpm por 106 dpm de incorporação total de inositol.
[000198] Análise de dados (V1a e V1b): experimentos de competitividade. As experiências para testar a competitividade de V1a dos agentes de teste consistiram em curvas de concentração-resposta para AVP na ausência e presença de duas ou mais concentrações de agente de teste. As experiências para testar a competição de V1b pelos agentes de teste consistem em curvas de concentração- resposta para AVP na ausência e presença de pelo menos cinco concentrações de agente de teste. Os dados foram ajustados a uma equação logística competitiva M x {A / [E + (D / K)]}Q Y = B + 1 + {A / [E + (D / K)]}Q onde Y é dpm de fosfatos de inositol, B é a concentração de fosfatos de inositol basal, M é o aumento máximo na concentração de fosfatos de inositol, A é a concentração de agonista (AVP), E é a EC50 para agonista, D é a concentração de antagonista (agente de teste), K é o Ki para antagonista e Q é a cooperatividade (coeficiente de Hill).
[000199] O Exemplo do Composto 225 produz uma supressão dependente da dose da ação de AVP com IC50 (2,68 nM) e Ki (0,05 nM). Estes valores são consistentes com a ligação de alta afinidade do Exemplo 225 e sua inibição da síntese lipídicadeinositol através do receptor V1a humano.
[000200] EXEMPLO. Farmacocinética Os compostos descritos neste documento são rapidamente absorvidos após administração por via oral. Os compostos descritos neste documento atravessam a barreira hematoencefálica e atingem concentrações terapeuticamente eficazes no CNS. Os compostos descritos neste documento podem ser dosados de acordo com uma ampla variedade de protocolos, incluindo, mas não se limitando a, q.d., b.i.d. e semelhantes. Os compostos descritos neste documento exibem aumentos relacionados à dose na Cmax e AUC quando dosados de acordo com vários protocolos, incluindo, mas não se limitando a q.d., b.i.d. Por exemplo, a dosagem b.i.d. mostra uma acumulação de 1,7 vezes e T1/2 aprimorado para AVN246.
[000201] EXEMPLO. Rotas Sintéticas Gerais Abordagem proximal da amida que permite variação sintética no local distal da amida; a amida proximal é fixada primeiro, seguida pela diversidade distal de amida por síntese paralela.
Isômero L
Plataforma de diversidade
Abordagem da amida distal a qual permite variações sintéticas no local proximal; a amida distal é fixada primeiro, seguida pela diversidade de amida proximal por síntese paralela.
Isômero L
Plataforma de diversidade
A síntese de AVN251 (SRX251) e AVN251 • HCl é mostrada abaixo.
Todos os outros compostos são preparados de maneira análoga à seleção apropriada de materiais de partida.
Etapa A Etapa B
THF, Refluxo, 2h Éter, HCI
Etapa 1
Etapa 2 t-cinamaldeído Etapa 4 Mol, peneiras, rt Etapa 3
Etapa 5
Detalhes adicionais e sínteses alternativas para a preparação de compostos descritos neste documento são descritos na patente US7.119.083, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência na sua totalidade. Os compostos descritos neste documento podem ser formulados e administrados de acordo com os processos descritos na patente US7.119.083. Detalhes adicionais são descritos em Guillon, CD, et ai., Azetidinones as vasopressin V1a antagonists. Bioorg Med Chem. 15 (5):2054-80 (2007).
EXEMPLOS DE COMPOSTOS
[000202] Exemplo 1. Cloreto de (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetil. Uma solução de 1,0 equivalente de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético (Evans, Patente US
4.665.171) e 1,3 equivalente de cloreto de oxalil em 200 mL de diclorometano foi tratada com uma quantidade catalítica de dimetilformamida anidra (85 L / miliequivalente de derivado do ácido acético), resultando em vigorosa evolução gasosa. Após 45 minutos, toda a evolução do gás cessou e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado após secagem por 2 h sob vácuo.
[000203] Exemplo 1A. Cloreto de (4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetil. O Exemplo 1A foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, exceto que o ácido (4(R)- feniloxazolidin-2-on-3-il)acético foi usado em vez do ácido (4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)acético (consultar Evans & Sjogren, Tetrahedron Lett. 26:3783 (1985)).
[000204] Exemplo 1B. Metil (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cetato. Uma solução de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético (1 g, 4,52 mmol) (preparada de acordo com Evans na Patente US 4.665.171) em 20 mL de metanol anidro foi tratada de hora em hora com 5 equivalentes de cloreto de acetila, para um total de 20 equivalentes. A solução resultante foi agitada durante a noite. O resíduo obtido após a evaporação do MeOH foi redissolvido em 30 mL CH2Cl2 e tratado com 50 mL de Na2CO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi evaporada e seca (MgSO4) para dar o composto do título como um óleo incolor (1,001g, 94%); 1H NMR (CDCl3)  3,37 (d, J==18,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,13 (t, J=8,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4,69 (t, J=8,8 Hz, 1H), 5,04 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 3H).
[000205] Exemplo 1C. Metil 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) propanoato. Uma solução de metil (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetato (1 g, 4,25 mmol) em 10 mL de THF anidro a -78°C foi tratada com 4,68 mL (4,68 mmol) de um solução 1 M de bis (trimetilsilil)amida de lítio em THF. A mistura de reação foi agitada por 1 h. em cerca de -70°C antes de adicionar MeI (1,59 mL, 25,51 mmol). Após conversão completa da azetidinona, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com bissulfito de sódio aquoso saturado e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica resultante foi seca (MgSO4) e evaporada para proporcionar o composto do título (uma mistura de diasterômeros) como um sólido branco (1,06 g, 93%); 1H NMR (CDCl3)  1,07/1,53 (d/d, J=7,5 Hz, 3H), 3,59/3,74 (s/s, 3H), 3,85/4,48 (q/q, J=7,5 Hz, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 4,60-4,64/4,65-4,69 (m/m, 1H), 488-4,92/4,98- 5,02 (m/m, 1H), 7,24-7,40 (m, 5H).
[000206] Exemplo 1D: Ácido 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) propanóico. A uma solução de metil 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) propanoato de metila (1 g, 4,01 mmol) em 35 mL de MeOH foi adicionado a 0°C, 14,3 mL (12,04 mmol) a 0°C de uma solução de LiOH a 0,84 M em água. A mistura da reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. Mediante a hidrólise completa da azetidinona, o MeOH foi removido por evaporação, o resíduo bruto dissolvido em CH2Cl2 tratado com NaCl aquoso saturado. A camada orgânica resultante foi seca (MgSO4) e evaporada para proporcionar o composto do título (mistura racêmica) como um sólido branco (0,906 g, 96%); 1H NMR (CDCl3)  1.13/1.57 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.75/4.50 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H).
[000207] Exemplo 1E. Cloreto de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) propanoilo. Uma solução de 1 equivalente do Exemplo 1D e 1,3 equivalente de cloreto de oxalil em 200 mL CH2Cl2 (150 mL /g de derivado de ácido propanóico) foi tratada com uma quantidade catalítica de DMF anidra (85 L/mmole de derivado de ácido propanóico) resultando em vigorosa evolução de gás. Após 45 minutos, toda a evolução do gás cessou e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado após secagem por 2 h sob vácuo.
[000208] Exemplo 2. Procedimento geral para formação de amida a partir de um derivado éster ativado. Éster t-butílico do ácido N-Benziloxicarbonil-L-aspártico-t- -(3-trifluorometil)benzilamida. Uma solução de éster N-benziloxicarbonil-L- aspártico-t-butyl ester -N-hidroxissuccinimida(1,95 g, 4,64 mmol, Advanced
ChemTech) em 20 mL de tetra-hidrofurano seco foi tratada com 0,68 mL (4,74 mmol) de 3- ( trifluorometil) benzil amina. Mediante a conclusão (TLC, 60:40 hexanos/acetato de etila), a mistura foi evaporada e o óleo resultante foi particionado entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O laer orgânico foi evaporado para dar 2,23 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido branco; 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=3.7 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H),
7.29-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H). Os exemplos 2A-2C e 3-5 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 2, exceto que ácido aspártico N-benziloxicarbonil-L -t-butil éster -N-hidroxisuccinimida éster foi substituído pelo derivado de aminoácido apropriado e 3-(trifluorometil) benzilamina foi substituída pela amina apropriada.
[000210] Exemplo 2A. Éster -t butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico -[4- (2-feniletil)]iperazinamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- aspártico -N-hidroxissuccinimida (5,0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) e 4- (feniletil)piperazina 2,27 mL (11,9 mmol) deu 5,89 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1,40 (s, 9H), 2,45-2,80 (m,10H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,87-4,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,62-5,66 (m, 1H), 7,17-7,33 (m, 10H).
[000211] Exemplo 2B. Éster t-butílico do ácido N-Benziloxicarbonil-L-aspártico-t--(3- trifluorometil)benzilamida. Ácido glutanímico N-benziloxicarbonil-L-glutâmico -t- butil éster -N-hidroxisuccinimida éster (4,83 g, 11,1 mmol, Advanced ChemTech) e 3-(trifluorometil)benzilamina) 1,63 mL (11,4 mmol) deu 5,41 g (98%) do composto do título como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H),
4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-
7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H).
[000212] Exemplo 2C Acido glutâmico N-Benziloxicarbonil-L -t-butil éster -[4-(2- feniletil)]piperazinamida. Éster -t butílico do ácido -N-hidroxissuccinimida (5,0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) e 4-(feniletil)piperazina 2,19 mL (11,5 mmol) deu
5,87 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um óleo esbranquiçado1H NMR (CDCl3)  1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H);
2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-
4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H).
[000213] Exemplo 3. Éster -t butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico -[4- (2-feniletil)]iperazinamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- aspártico -N-hidroxissuccinimida (5,0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) e 4- (feniletil)piperazina 2,27 mL (11,9 mmol) deu 5,89 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1,40 (s, 9H), 2,45-2,80 (m,10H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,87-4,91 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,62-5,66 (m, 1H), 7,17-7,33 (m, 10H).
[000214] Exemplo 4. Éster t-butílico do ácido N-Benziloxicarbonil-L-aspártico-t--(3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t -butílico do ácido, N-benziloxicarbonil-L- glutâmico, éster -N-hidroxissuccinimida (4,83 g, 11,1 mmol, Advanced ChemTech) e 3-(trifluorometil)benzilamina) 1,63 mL (11,4 mmol) deu 5,41 g (98%) do composto do título como um sólido esbranquiçado.; 1H NMR (CDCl3)  1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H),
4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-
7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H).
[000215] Exemplo 5. Acido glutâmico N-Benziloxicarbonil-L -t-butil éster -[4-(2- feniletil)]piperazinamida. Éster -t-butílico do ácido, éster -N-benziloxicarbonil-L- glutâmico (5,0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) e 4-(feniletil)piperazina 2,19 mL (11,5 mmol) deu 5,87 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1,43 (s, 9H); 1,64-1,73 (m, 1H); 1,93-2,01 (m, 1H); 2,23-2,40 (m, 2H); 2,42-2,68 (m, 6H); 2,75-2,85 (m, 2H); 3,61-3,74 (m, 4H); 4,66-4,73 (m, 1H); 5,03-5,12 (m, 2H); 5,69-5,72 (m, 1H); 7,16-7,34 (m, 10H).
[000216] Exemplo 5A Éster t-butílico de N-[(9H-Fluoren-9-il)metoxicarbonil]-O- (benzil)-D-serina. N-[(9H-Fluoren-9-il)metoxicarbonil]-O-(benzil)-D-serina (0,710 g, 1,70 mmole) em diclorometano (8 mL) foi tratado com acetato de t-butil (3 mL) e concentrado ácido sulfúrico (40 μL) em um frasco vedado a 0°C. Após a conclusão (TLC), a reação foi extinta com diclorometano (10 mL) e bicarbonato de potássio aquoso saturado (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água destilada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano/metanol 98:2) para produzir o composto do título como um óleo incolor (0,292 g, 77%); 1H NMR (CDCl3)  1.44 (s, 9H); 3.68 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H); 5.64-5.67 (m, 1H); 7.25-7.39 (m, 9H); 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.76 (m, 2H).
[000217] Exemplo 5B. Éster t-butílico de O-(benzil)-D-serina. Exemplo 5A (0,620 g, 1,31 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratado com tris(2-aminoetil)amina (2,75 mL) por 5 h. A mistura resultante foi lavada duas vezes com um tampão de fosfato (pH = 5,5), uma vez com bicarbonato de potássio aquoso saturado, e evaporada para dar 0,329 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CD3OD)  1.44 (s, 9H); 3.48 (dd, J=J′=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H).
[000218] Exemplo 6. Procedimento geral para formação de amida a partir de um ácido carboxílico. Éster -t-butílico do ácido N-Benziloxicarbonil-D-aspártico, -(3- trifluorometil)benzilamida. Uma solução de 1 g (2,93 mmol) de éster monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico (Novabiochem) em 3- 4 mL de diclorometano foi tratada por adição sequencial de 0,46 mL (3,21 mmol) de 3-(trifluorometil)benzilamina, 0,44 g (3,23 mmol) de 1-hidroxi-7-benzotriazol e 0,62 g (3,23 mmol) de cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida. Após pelo menos 12 horas à temperatura ambiente ou até completar como determinado por cromatografia em camada fina (95:5 diclorometano/eluente metanol), a mistura de reação foi lavada sequencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e com água destilada. A camada orgânica foi evaporada para dar 1,41 g (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H); 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.96-6.01 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 1H); 7.30-
7.36 (m, 5H); 7.39-7.43 (m, 2H); 7.48-7.52 (m, 2H).
[000219] Os exemplos 7-7H foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto que ácido aspártico N-benziloxicarbonil-D, -t-butil éster monohidratado foi substituído pelo derivado de aminoácido apropriado e 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela amina apropriada.
[000220] Exemplo 7. Éster -t -butílico do ácido N-Benziloxicarbonil-D-aspártico -(3- trifluorometil)benzilamida. O éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- glutâmico (1,14 g, 3,37 mmol) e 0,53 mL (3,70 mmol, Novabiochem) de 3- (trifluorometil)benzilamina deu 1,67 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 7 como uma amostra sólido branco. O Exemplo 7 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000221] Exemplo 7A. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-glutâmico -(4- ciclohexil)piperazinamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- glutâmico (1,36 g, 4,03 mmol) e 0,746 g (4,43 mmol) de 1-ciclo-hexilpiperazina deu 1,93 g (98%) do Exemplo 7A como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3) 
1.02-1.12 (m, 5H); 1.43 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 1H); 1.80-1.93 (m, 5H); 2.18-2.52 (m, 8H); 3.38-3.60 (m,4H); 4.20-4.24 (m, 1H); 5.03-5.13 (m, 2H); 5.53-5.57 (m, 1H);
7.28-7.34 (m, 5H).
[000222] Exemplo 7B. Éster -t -butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico - (2-fluoro-3-trifluorometil) benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico monohidratado (Novabiochem) (0,25 g, 0,73 mmol) e 0,12 mL de (2-fluoro-3-trifluorometil)benzilamina originou 0,365 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 7B como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3) 
1.38 (s, 9H); 2.59 (dd, J=6.5 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=4.3 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 4.46-4.56 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 5.94-5.96 (m, 1H); 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.30-
7.36 (m, 5H); 7.47-7.52 (m, 2H).
[000223] Exemplo 7C. Éster -t -butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico - [(S)--metilbenzil]amida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico monohidratado (Novabiochem) (0,25 g, 0,73 mmol) e 0,094 mL de (S)-- metilbenzilamina deu 0,281 g (90%) do Exemplo 7C como um branco sujo sólido; 1H NMR (CDCl3)  1,41 (s, 9H); 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 2,61 (dd, J = 7,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H); 2,93 (dd, J = 4,0 Hz, J = 17,5 Hz, 1H); 4,50-4,54 (m, 1H); 5,04-5,14 (m, 3H); 5,94-5,96 (m, 1H); 6,76-6,80 (m, 1H); 7,21-7,37 (m, 10H).
[000224] Exemplo 7D. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico -
[(R)-α-metilbenzil]amida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico monohidratado (Novabiochem) (0,25 g, 0,73 mmol) e 0,094 mL de (R)-α- metilbenzilamina deu 0,281 g (90%) do Exemplo 7D como um esbranquiçado sólido1H NMR (CDCl3)  1.38 (s, 9H); 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H); 2.54 (dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.99-5.15 (m, 3H); 5.92-5.96 (m, 1H); 6.78-6.82 (m, 1H); 7.21-7.33 (m, 10H).
[000225] Exemplo 7E. Éster -t-butílico do ácidoN-benziloxicarbonil-D-aspártico -[N- metil-N-(3-trifluorometilbenzil)]amida. O éster -t-butílicodoácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico (0,303 g, 0,89 mmol, Novabiochem) e 0,168 g (0,89 mmol) de N-metil-N-(3-trifluorometilbenzil) amina deu 0,287 g (65%) do Exemplo 7E como um sólido esbranquiçado;1H NMR (CDCl3)  1.40 (s, 9H); 2.55 (dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J=7.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 3.10 (s, 3H); 4.25 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J=15.5 Hz, 1H); 5.01-5.13 (m, 3H); 5.52-5.55 (m, 1H); 7.25-7.52 (m, 10H).
[000226] Exemplo 7F. Éster -t -butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico - [(S)-1-(3-trifluorometilfenil)etil] amida. Éster mono-hidratado do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico (-t-butílico) (Novabiochem) (84 mg, 0,25 mmol) e 47 mg de (S)-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina deu 122 mg (rendimento quantitativo) do Exemplo 7F como um sólido esbranquiçado. O Exemplo 7F exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000227] Exemplo 7G. Éster β-t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico - [(S)-1-(3-trifluorometilfenil)etil] amida. Éster mono-hidratado do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico (-t-butílico) (Novabiochem) (150 mg, 0,44 mmol) e 83 mg de (S)-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina deu 217 mg (rendimento quantitativo) do Exemplo 7G como um sólido esbranquiçado. O Exemplo 7G exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000228] Exemplo 7H. Éster -metílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-glutâmico γ- (3-trifluorometil)benzilamida. Éster -metílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- glutâmico (508 mg, 1,72 mmol) e 317 mg (1,81 mmol) de 3- (trifluorometil)benzilamina deu 662 mg (85%) do Exemplo 7H como um sólido esbranquiçado. O Exemplo 7H exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000229] Exemplo 8. Procedimento geral para hidrogenação de uma benziloxicarbonilamina. Éster -t -butílico do ácido L-aspártico -(3- trifluorometil)benzilamida. Uma suspensão de 2,23 g (4,64 mmol) de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico - (3-trifluorometil)benzilamida e paládio (5% em peso de carvão ativado, 0,642 g) em 30 mL de metanol foi mantido sob uma atmosfera de hidrogênio até a conversão completa, conforme determinado por cromatografia em camada fina (95:5 diclorometano/eluente de metanol). A reação foi filtrada para remover o paládio sobre carbono e o filtrado foi evaporado para dar 1,52 g (96%) do composto do título como um óleo; 1H NMR (CDCl3)  1.42 (s, 9H); 2.26 (brs, 2H); 2.63-2.71 (m, 1H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.75-3.77 (m, 1H);
4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.90 (brs, 1H).
[000230] Os Exemplos 9-13P foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 8, exceto que o éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico -(3-trifluorometil) benzilamida foi substituído pelo derivado de aminoácido apropriado.
[000231] Exemplo 9. Éster -t-butílico do ácido L-aspártico -[4-(2- feniletil)]piperazinamida. Éster -t-b-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- aspártico -[4-(2-feniletil)]piperazinamida (5,89 g, 11,9 mmol) deu 4,24 g (98%) do Exemplo 9 como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3):  1.42 (s, 9H); 2.61-
2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H).
[000232] Exemplo 10. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico-(3-trifluorometil)benzilamida (1,41 g, 2,93 mmol) deu 0,973 g (96%) do Exemplo 10 como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3):  1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H);
3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H).
[000233] Exemplo 11. Éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- glutâmico -(3-trifluorometil)benzilamida (5,41 g, 10,9 mmol) deu 3,94 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 11 como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3):  1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H);
3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H).
[000234] Exemplo 12. Éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -[4-(2- feniletil)]piperazinamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-glutâmico -[4-(2-feniletil)]piperazinamida (5,86 g, 11,50 mmol) deu 4,28 g (99%) do Exemplo 12 como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1,39 (s, 9H); 2,00-2,08 (m, 1H); 2,38-2,46 (m, 1H); 2,55-2,90 (m, 9H); 3,61-3,82 (m, 4H); 4,48-4,56 (m, 1H); 7,17- 7,26 (m, 5H).
[000235] Exemplo 13. Éster -t-butílico do ácido D-glutâmico -(3-trifluorometil) benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-glutâmico -(3- trifluorometil)benzilamida (1,667 g, 3,37 mmol) deu 1,15 g (94%) do Exemplo 13 como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H);
2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-
7.79 (m, 1H).
[000236] Exemplo 13A. Éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(4-ciclo- hexil)piperazinamida. Éster α-t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-glutâmico γ- (4-ciclo-hexil)piperazinamida (1,93 g, 3,96 mmol) deu 1,30 g (93%) do Exemplo 13A como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H);
1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H).
[000237] Exemplo 13B. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(2-fluoro-3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico -(2-fluoro-3-trifluorometil)benzilamida (0,36 g, 0,72 mmol) deu 0,256 g (92%) do Exemplo 13B como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H).
[000238] Exemplo 13C. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[(S)-α- metil]benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico -[(S) -α-metilbenzil] amida (0,275 g, 0,65 mmol) deu 0,17 g (90%) do Exemplo 13C como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.40 (s, 9H); 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H);
1.98 (brs, 2H); 2.49 (dd, J=7.9 Hz, J=17.7 Hz, 1H); 2.83 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.69 (brs, 1H); 4.99-5.10 (m, 1H); 7.19-7.33 (m, 5H); 7.65-7.68 (m, 1H).
[000239] Exemplo 13D. Éster -t-b-butílico do ácido D-aspártico -[(R)-α- metilbenzil]amida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico -[(R)- α-metilbenzil]amida (0,273 g, 0,64 mmol) deu 0,187 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 13D como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.38 (s, 9H); 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.79 (brs, 2H); 2.51 (dd, J=7.8 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H); 4.19 (brs, 1H); 4.99-5.11 (m, 1H); 7.18-7.34 (m, 5H); 7.86-7.90 (m, 1H).
[000240] Exemplo 13E. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[N-metil-N-(3- trifluorometilbenzil)]amida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico -[N-metil-N-(3-trifluorometilbenzil)]amida (0,282 g, 0,57 mmol) deu 0,195 g (95%) do Exemplo 13E como um óleo esbranquiçado. O Exemplo 13E exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000241] Exemplo 13F. Éster -t-butílico do ácido L-aspártico -[4-(2- feniletil)]piperazinamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-aspártico -[4-(2-feniletil)]piperazinamida (5,89 g, 11,9 mmol) deu 4,24 g (98%) do Exemplo 13F como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3):  1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H).
[000242] Exemplo 13G. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico-(3-trifluorometil)benzilamida (1,41 g, 2,93 mmol) deu 0,973 g (96%) do Exemplo 13G como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3):  1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H);
3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H).
[000243] Exemplo 13H. Éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- glutâmico -(3-trifluorometil)benzilamida (5,41 g, 10,9 mmol) deu 3,94 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 13H como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3):  1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H);
3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77
(m, 1H).
[000244] Exemplo 13I. Éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -[4-(2- feniletil)]piperazinamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-glutâmico -[4-(2-feniletil)]piperazinamida (5,86 g, 11,50 mmol) deu 4,28 g (99%) do Exemplo 13I como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H);
7.17-7.26 (m, 5H).
[000245] Exemplo 13J. Éster -t-butílico do ácido D-glutâmico -(3-trifluorometil) benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-glutâmico -(3- trifluorometil)benzilamida (1,667 g, 3,37 mmol) deu 1,15 g (94%) do Exemplo 13J como um óleo esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H);
2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-
7.79 (m, 1H).
[000246] Exemplo 13K. Éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(4-ciclo- hexil)piperazinamida. Éster α-t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L-glutâmico γ- (4-ciclo-hexil)piperazinamida (1,93 g, 3,96 mmol) deu 1,30 g (93%) do Exemplo 13K como um óleo esbranquiçado 1H NMR (CDCl3)  1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H);
1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H).
[000247] Exemplo 13L. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(2-fluoro-3- trifluorometil)benzilamida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico -(2-fluoro-3-trifluorometil)benzilamida (0,36 g, 0,72 mmol) deu 0,256 g (92%) do Exemplo 13L como um óleo esbranquiçado 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H).
[000248] Exemplo 13M. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[(S)-1-(3- trifluorometilfenil)etil]amida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico -[(S)-1-(3-trifluorometilfenil)etil]amida (120 mg, 0,24 mmol) deu 91 mg (91%) do Exemplo 13M como um óleo branco e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000249] Exemplo 13N. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[(R)-1-(3- trifluorometilfenil)etil]amida. Éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico -[(R)-1-(3-trifluorometilfenil)etil]amida (217 mg, 0,44 mmol) deu 158 mg (rendimento quantitativo) do Exemplo 13N como um óleo branco e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000250] Exemplo 13O. Éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[N-metil-N-(3- trifluorometilbenzil)]amida. Éster -t-b-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- aspártico -[N-metil-N-(3-trifluorometilbenzil)]amida (0,282 g, 0,57 mmol) deu 0,195 g (95%) do Exemplo 13O como um óleo esbranquiçado e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000251] Exemplo 13P. Éster -metílico do ácido D-glutâmico -(3- trifluorometil)benzilamida. Éster α-metílico do ácido N-benziloxicarbonil-D- glutâmico γ-(3-trifluorometil)benzilamida (764 mg, 1,69 mmol) deu g (516 mg, 96%) do Exemplo 13P como um óleo esbranquiçado e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000252] Exemplo 14. Procedimento geral para a formação de uma 2-azetidinona a partir de uma imina e um cloreto de acetila.
[000253] Etapa 1: Procedimento geral para a formação de uma imina a partir de um derivado de aminoácido. Uma solução de 1 equivalente de um éster ou amida de aminoácido em diclorometano é tratada sequencialmente com 1 equivalente de um aldeído apropriado e um agente dessecante, como sulfato de magnésio ou sílica gel, na quantidade de cerca de 2 gramas de agente dessecante por grama de éster ou amida de aminoácido de partida. A reação é agitada à temperatura ambiente até que todos os reagentes sejam consumidos como medido por cromatografia em camada fina. As reações geralmente estão completas dentro de uma hora. A mistura de reação é então filtrada, o resíduo do filtro é lavado com diclorometano e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer a imina desejada que é usada como é na etapa subsequente.
[000254] Etapa 2: Procedimento geral para a cicloadição 2 +2 de uma imina e de um cloreto de acetila. Uma solução de diclorometano da imina (10 mL de diclorometano/1 grama de imina) é arrefecida a 0°C. A esta solução arrefecida são adicionados 1,5 equivalentes de uma amina apropriada, tipicamente trietilamina,
seguida pela adição gota a gota de uma solução de diclorometano de 1,1 equivalentes de um cloreto de acetila apropriado, como a descrita no Exemplo 1 (10 mL de diclorometano/1 g de acetila apropriada cloreto). A mistura de reação é deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 1 hora e é então extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura resultante foi particionada entre água e diclorometano. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo pode ser usado diretamente para outras reações, ou purificado por cromatografia ou por cristalização de um sistema de solvente apropriado, se desejado. Em cada caso, após a reação 2 +2, a estereoquímica da -lactama pode ser confirmada por dicroísmo circular/dispersão rotativa ótica (CD/ORD). Ilustrativamente, exemplos das configurações estereoquímicas da plataforma αR,3S,4R) e (αS,3S,4R) -lactama de sínteses anteriores podem ser usadas como padrões CD/ORD.
[000255] Exemplo 15. terc-Butil [3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2- stiril)azetidin-2-on-1-il]acetato Utilizando o procedimento do Exemplo 14, a imina preparada a partir de 4,53 g (34,5 mmol) de éster terc-butílico deglicina e cinamaldeído foi combinada com cloreto de 2-(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetil (Exemplo 1 ) para dar 5,5 g (30%) do Exemplo 15 como cristais incolores (recristalizados, n-clorobutano); pf 194-195°C.
[000256] Exemplo 16. Procedimento geral para acilação de um azetidin-2-on-1- ilacetato. Uma solução de (azetidin-2-on-1-il acetato em tetra-hidrofurano (0,22 M em azetidinona) é arrefecida a -78°C e é com bis (trimetilsilil) amida de lítio (2,2 equivalentes). O anião resultante é tratado com um halogeneto de acilo apropriado (1,1 equivalentes). Após a conversão completa da azetidinona, a reação é extinta com cloreto de amônio aquoso saturado e particionada entre acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada sequencialmente com ácido clorídrico 1N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica resultante é seca (sulfato de magnésio) e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel com um eluente apropriado, como hexano/acetato de etila 3:2.
[000257] Exemplo 17. 2,2,2-Tricloroetil 2(RS)-(terc-butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4 (S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] acetato.
[000258] Utilizando o procedimento do Exemplo 16, 9,0 g (20 mmol) do Exemplo 15 foi acilado com 4,2 g (20 mmol) de cloroformato de tricloroetil etil para dar 7,0 g (56%) do Exemplo 17; pf 176-178°C.
[000259] Exemplo 18. 2 (RS)-(terc-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on- 3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-l]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. Uma solução de 0,20 g (0,32 mmol) do Exemplo 17 e 52 L (0,36 mmol) de (3- trifluorometilbenzil)amina em THF foi aquecida ao refluxo. Mediante a conversão completa (TLC), o solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado (clorofórmio/hexano) para dar 0,17 g (82%) do Exemplo 18 como um sólido branco; pf 182-184°C.
[000260] Exemplo 18A. 2(RS)-(terc-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on- 3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(2-fluoro-3- trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 18A foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 18, usando 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzilamina em vez de (3-trifluorometilbenzil) amina. O Exemplo 18A foi obtido como um sólido branco (140 mg, 41%) e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000261] Os Exemplos 19-25AF foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 14, em que o derivado de aminoácido apropriado e o aldeído foram usados na Etapa 1 e o cloreto de acetila apropriado foi usado na Etapa 2.
[000262] Exemplo 19. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3- il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 1,52 g (4,39 mmol) de éster -t-butílico do ácido L- aspártico -(3-trifluorometil)benzilamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 2,94 g de um óleo marrom-alaranjado que deu, após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila), 2,06 g (70%) do Exemplo 19 como um sólido branco; 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H); 2.46 (dd, J=11.1 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd,
J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H); 4.58-4.66 (m, 3H);
4.69-4.75 (m, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H); 7.28-7.46 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H).
[000263] Exemplo 19A. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on- 3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 19A foi preparado de acordo com o método do Exemplo 19, exceto que o cloreto de 2-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetil (Exemplo 1A) foi usado em vez de cloreto 2-(4(S)-feniloxazolidina-2-on-3-yl) acetila. O Exemplo 19A foi obtido como um sólido branco (41 mg, 13%); 1H NMR (CDCl3)  1.37 (s, 9H); 3.11 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.6 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.7 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.10-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.4652-4.574 (dd, J=5.9 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.76 (m, 4H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.51-8.55 (m, 1H).
[000264] Exemplo 20. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil-etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 3,94 g (10,93 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(3-trifluorometil)benzilamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 5,53 g (75%) do Exemplo 20 após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3) 
1.36 (s, 9H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.18-2.49 (m, 3H); 4.14-4.19 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H); 4.44 (dd, J=6.1 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.56-4.67 (m, 4H); 4.71-4.75 (m, 1H);
6.26 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.18 (m, 2H);
7.27-7.49 (m, 11H); 7.60 (s, 1H); 8.08-8.12 (m, 1H).
[000265] Exemplo 21. 2(S)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[4-(2- feniletil)]piperazinamida. A imina preparada a partir de 4,20 g (11,6 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-aspártico -[4-(2-feniletil)] piperazinamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 4,37 g (55%) do Exemplo 21 após purificação por cromatografia em coluna flash (50:50 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3)  1.34 (s, 9H); 2.26-2.32 (m, 1H); 2.46-2.63 (m, 4H); 2.75-2.89 (m, 4H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.49-3.76 (m, 3H);
4.07-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.6 Hz, 1H); 4.22-4.48 (m, 1H); 4.55-4.61 (m, 1H);
4.69-4.75 (m, 1H); 5.04-5.09 (m, 1H); 6.15 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.63 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.42 (m, 15H).
[000266] Exemplo 22. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil-etil)-2-[3 (S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[4-(2- feniletil)]piperazinamida. A imina preparada a partir de 2,54 g (6,75 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -[4-(2-feniletil)]piperazinamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto acetilo (Exemplo 1) para dar 3,55 g (76%) do Exemplo 22 após purificação por cromatografia em coluna flash (50:50 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3)  1.32 (s, 9H); 1.96-2.07 (m, 1H);
2.15-2.44 (m, 6H); 2.54-2.62 (m, 2H); 2.69-2.81 (m, 3H); 3.28-3.34 (m, 1H); 3.59-
3.68 (m, 1H); 4.08-4.13 (m, 1H); 4.33-4.44 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 2H); 4.67-4.77 (m, 1H); 6.14 (dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.42 (m, 15 H).
[000267] Exemplo23. 2 (R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 0,973 g (2,81 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(3-trifluorometil)benzilamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 1,53 g (82%) do Exemplo 23 após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3) 
1.37 (s, 9H); 3.10 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H);
4.46 (dd, J=5.8 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.67 (m, 3H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.50 (m, 13H); 7.63 (s, 1H);
8.50-8.54 (m, 1H).
[000268] Exemplo 23A. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 23A foi preparado de acordo com o método do Exemplo 23, exceto que o cloreto de 2-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1A) foi usado em vez de 2-(4(S)-feniloxazolidina-2-on-3-yl) cloreto de acetila. O Exemplo 23A foi obtido como um sólido branco (588 mg, 49%); 1H NMR (CDCl3)  1.39 (s, 9H); 2.47 (dd, J=11.2 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.25, Hz 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.52-4.57 (m, 3H); 4.63 (t, J=9 Hz, 1H); 4.70 (t, J=8 Hz, 1H);
4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.27-7.51 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H).
[000269] Exemplo 24. 2(R)-(terc-Butoxicarbonil-etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 1,15 g (3,20 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-glutâmico -(3-trifluorometil) benzilamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 1,84 g (85%) do Exemplo 24 após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3)  1.37 (s, 9H); 2.23-2.39 (m, 4H); 3.71-3.75 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.31 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 2H); 4.56-4.68 (m, 2H); 4.71-4.76 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.52 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.25-8.30 (m, 1H).
[000270] Exemplo 25. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil-etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[4-(2- feniletil)]piperazinamida. A imina preparada a partir de 2,58 g (5,94 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(4-ciclo-hexil) piperazinamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 3,27 g (94%) do Exemplo 25 após purificação por cromatografia em coluna flash (95:5 diclorometano/metanol); 1H NMR (CDCl3)  1.32 (s, 9H); 1.10-1.18 (m, 1H); 1.20-1.31 (m, 2H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.61-1.66 (m, 1H); 1.84-1.89 (m, 2H);
1.95-2.01 (m, 1H); 2.04-2.14 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.29-2.35 (m, 1H); 2.85-
2.92 (m, 1H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 2H); 3.80-3.86 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.27 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.31-4.55 (m, 4H); 4.71 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.90 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H).
[000271] Exemplo 25A. terc-Butil 2(S)-(2-(4-ciclo-hexilpiperazinilcarbonil)etil)-2-[3(S)-
(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] acetato. A imina preparada a partir de 1,282 g (3,63 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(4-ciclo-hexil) piperazinamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 1,946 g (80%) do Exemplo 25A após purificação por cromatografia em coluna flash (50:50 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3)  1.15-1.26 (m, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.55-
1.64 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 3H); 2.22-2.35 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 6H); 2.75-2.79 (m, 1H); 3.43-3.48 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.75-3.79 (m, 1H); 4.10 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.31-4.35 (m, 2H); 4.58 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.27-7.42 (m, 10H).
[000272] Exemplo 25B. 2(R)-(tert-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3- il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(2-fluoro-3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 0,256 g (0,70 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(2-fluoro-3-trifluorometil) benzilamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetil (Exemplo 1) para dar 0,287 g (60%) do Exemplo 25B após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila); 1H NMR (CDCl3) 
1.38 (s, 9H); 3.12 (dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.4 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.14 (dd, J=J′=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.59-4.67 (m, 4H); 4.74 (t, J=8.3 Hz, 1H); 6.36 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.02-7.07 (m, 1H); 7.28-7.55 (m, 12H); 8.44-8.48 (m, 1H).
[000273] Exemplo 25C. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(S)-α-metilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 0,167 g (0,57 mmol) de éster -t-butílico do ácido D- aspártico [(S)-α-metilbenzil]amida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 0,219 g (63%) do Exemplo 25C após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3)  1.35 (s, 9H); 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H);
2.97 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.15 (dd, J=11.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.5 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.64 (t, J=8.8 Hz, 1H); 5.07 (t, J=8.5 Hz, 1H); 5.03-5.09
(m, 1H); 6.43 (dd, J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.27-7.49 (m, 14H); 8.07-8.10 (m, 1H).
[000274] Exemplo 25D. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)-α-metilbenzil]amida. A imina preparada a partir de 0,187 g (0,46 mmol) de éster -t-butílico do ácido D- aspártico [(R)-α-metilbenzil]amida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 0,25 g (64%) do Exemplo 25D após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3)  1.36 (s, 9H); 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H);
3.10 (dd, J=3.5 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.22 (dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.58 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5.06-5.14 (m, 1H); 6.32 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.19-7.43 (m, 15H); 8.15-8.18 (m, 1H).
[000275] Exemplo 25E. 2 (R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin- 2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-metil-N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 0,195 g (0,41 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[N-metil-N-(3-trifluorometilbenzil)]amida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidina-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 0,253 g (69%) do Exemplo 25E após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila); 1H NMR (CDCl3) 
1.36 (s, 9H); 2.53 (dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 3.06 (dd, J=10.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 4.12 (dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.38 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.56 (t, J=6.8 Hz, 1H); 4.70-
4.79 (m, 2H); 5.27 (dd, J=4.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 6.22 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.33-7.45 (m, 14H).
[000276] Exemplo 25F. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil-etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-chloro-estir-2-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 1,62 g (4,44 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-glutâmico -(3-trifluorometil) benzilamida e α- clorocinnamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3- il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 0,708 g (22%) do Exemplo 25F após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila); 1H NMR (CDCl3) 
1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H).
[000277] Exemplo 25G. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2′-methoxi-estir-2-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 0,34 g (0,98 mmol) de ésterβ-t-butilico doácido D-aspártico - (3-trifluorometilbenzil) amida e 2′- metoxicinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetilo (Exemplo 1) para dar 0,402 g (59%) do Exemplo 25G após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDCl3) 
1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H).
[000278] Exemplo 25H. tert-Butil (2R)-(Benziloximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4 (R)-(2-estiril) azetidin-2-on-1-il]acetato. A imina preparada a partir de 0,329 g (1,31 mmol) de éster t-butílico de O-(benzil)-D-serina (Exemplo 5B) e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 0,543 g (73%) do Exemplo 25H após purificação por cromatografia em coluna flash (90:10 hexanos/acetato de etila); 1H NMR (CDCl3) 
1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J=2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H);
4.11 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H); 4.71-4.78 (m, 2H); 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.07-7.11 (m, 1H); 7.19-
7.40 (m, 14H).
[000279] Exemplo 25I. terc-Butil 2(S)-(2-(4-ciclo-hexilpiperazinilcarbonil)etil)-2-[3(S)- (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato. A imina preparada a partir de 0,3 g (0,88 mmol) de éster -t-butílico do ácido L-aspártico - (4-ciclo-hexil)piperazinamida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 464 mg (80%) do Exemplo 25I como um sólido branco após purificação por cromatografia em coluna flash (50:50 hexanos/acetato de etila). O Exemplo 25I exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000280] Exemplo 25J. terc-Butil 3(R)-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-3-metil- 4(R)-(estir-2-il)azetidin-2 -on-1-il]-3- [(3- trifluorometil)fenilmetilaminocarbonil]propanoato. A imina preparada a partir de 0,307 g (0,89 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico - (3- trifluorometil)benzilamida (Exemplo 20) e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de propanoílo (Exemplo 1E) para dar 120 mg (20%) após purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos 70%/EtOAc 30%); 1H NMR (CDCl3)  1.25 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 3.09 (dd, J=3.0 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.33 (dd, J=12.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=3.5 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H);
4.75 (dd, J=3.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.23 (dd, J=9.0 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H).
[000281] Exemplo 25K. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(prop-1enil)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 0,289 g (0,83 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico -(3-trifluorometil)benzilamida e crotonaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 381 mg (76%) do Exemplo 25K após purificação por cromatografia em coluna flash (99:1 CH2Cl2/MeOH); 1H NMR (CDCl3)  1.36 (s, 9H),
1.69 (dd, J=2 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.08 (dd, J = 3.3 Hz, J = 17.8 Hz, 1H); 3.18 (dd, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11 Hz, 1H); 4.12 (d, J=5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 7 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 4.8 Hz, J=9.8Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.67-4.75 (m, 2H); 5.52-5.58 (m, 1H); 5.92-6.00 (m, 1H); 7.33-7.60 (m, 9H); 8.47-8.50 (m, 1H).
[000282] Exemplo 25O. Metil 2(S)- (terc-Butoxicarbonil-etil)-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato. A imina preparada a partir de 433 mg (1,99 mmol) de ácido L-glutâmico-éster -t-butílico - éster metílico e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetil (Exemplo 1) para dar 682 mg (64%) do Exemplo 25O após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila); 1H
NMR (CDCl3)  1.32 (s, 9H); 2.10-2.26 (m, 1H); 2.30-2.41 (m, 3H); 3.66 (s, 3H);
3.95-3.99 (m, 1H); 4.16 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.38 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H);
4.55 (d, J= 5 Hz 1H); 4.61 (t, J= 9 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 6.00 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.60 (d, J=16 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 10H).
[000283] Exemplo 25M. terc-Butil 2(S)-(metoxicarbonil-etil)-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato. A imina preparada a partir de 428 mg (1,97 mmol) de ácido L-glutâmico-éster -t-butílico,  éster metílico e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetil (Exemplo 1) para dar 864 mg (82%) do Exemplo 25M após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila); 1H NMR (CDCl3)  1.40 (s, 9H); 2.12-2.27 (m, 1H); 2.32-2.55 (m, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.34 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H);
4.50 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.9 Hz, 1H); 4.81-4.86 (m, 1H); 6.06 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.59 (d, J=16 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H).
[000284] Exemplo 25P. Metil 2(S)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato. A imina preparada a partir de 424 mg (2,09 mmol) de ácido L-aspártico-éster -t-butílico- éster metílico e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetila (Exemplo 1) para dar 923 mg (85%) do Exemplo 25P após recristalização a partir CH2Cl2/hexanos; 1H NMR (CDCl3)  1.41 (s, 9H); 2.77 (dd, J=7.5 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 3.00 (dd, J=7 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 4.16 (dd, J=7. 5Hz, J=9 Hz, 1H); 4.41-48 (m, 2H); 4.55 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.8 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 5.93 (dd, J=9.5 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 10H).
[000285] Exemplo 25L. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)-3-1- trifluorometilfeni)etil]amida. A imina preparada a partir de 160 mg (0,44 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[(R)-1-(3-trifluorometilfenil)etil]amida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidina-2-on-3-il) cloreto de acetil (Exemplo 1) para dar 166 mg (55%) do Exemplo 25L após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/EtOAc). O Exemplo 25L exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000286] Exemplo 25N. 2(R)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)-1-(3- trifluorometilfeni)etil]amida. A imina preparada a partir de 120 mg (0,22 mmol) de éster -t-butílico do ácido D-aspártico -[(S)-1-(3-trifluorometilfenil)etil]amida e cinamaldeído foi combinada com 2-(4(S)-feniloxazolidina-2-on-3-il) cloreto de acetil (Exemplo 1) para dar 75 mg (50%) do Exemplo 25N após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/EtOAc). O Exemplo 25N exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000287] Exemplo 25Q. Metil 2(R)-(2-(3-trifluorometilbenzil)aminocarbonil)etil)-2- [3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] acetato. A imina preparada a partir de 517 mg (1,62 mmol) de éster -metíl do ácido D- glutâmico α-(3-trifluorometil)benzilamida e cinamaldeído foi combinada com 2- (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) cloreto de acetil (Exemplo 1) para dar 527 mg (51%) do Exemplo 25Q após purificação por cromatografia em coluna flash (50:50 hexanos/EtOAc). O Exemplo 25Q exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000288] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento:
O O
Y Ph
N Ph 3 4
O N O
N H CF3
O
O Y C(3)-C(4) Exemplo Estereoquímica 25R F (3S,4R) 25S F não determinado 25T Br não determinado 25U Br não determinado
O O Ph
N Ph 3 4
O N O A O
O Exemplo A 25V (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftilamida 25W 1-fenil-ciclopentilamida
O O Me Ph
N 3 4
O Ph N
O
O N CF3
R
O Exemplo C(3)-C(4) Estereoquímica R 25X (3S)-cis Me 25Y não determinado H Exemplo A 25Z 1-fenil-ciclopent-1-ilamino 25AA (R)-1-feniletil-1-amino
O O Ph
N Ph 3 4
O N O O A
O Exemplo C(3)-C(4) A A' Estereoquímica 25AB (3S,4R) α,α-dimetilbenzilamino t-butil éster 25AC não determinado N-metil-3-CF3-benzilamino t-butil éster 25AD não determinado (R)-α-metilbenzilamino t-butil éster 25AE (3S,4R) (R)-α,N-dimetilbenzilamino t-butil éster
[000289] Exemplo 25AF. t-butil 2(S)-(2-(3-trifluorometilbenzil) aminocarbonil)etil)-2- [3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato.
[000290] Exemplo 26. Procedimento geral para hidrólise de um éster terc-butílico. Uma solução de derivado éster terc-butílico em ácido fórmico, normalmente 1 g em 10 mL, é agitada à temperatura ambiente até que nenhum éster seja detectado por cromatografia em camada fina (diclorometano 95%/metanol 5%), com um tempo de reação típico em torno de 3 horas. O ácido fórmico é evaporado sob pressão reduzida; o resíduo sólido resultante é particionado entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica é evaporada para dar um sólido esbranquiçado que pode ser usado diretamente para reações adicionais ou recristalizada a partir de um sistema solvente apropriado, se desejado.
[000291] Os exemplos 27-34AE foram preparados a partir do éster terc-butílico apropriado, de acordo com o procedimento usado no Exemplo 26.
[000292] Exemplo 27. 2(R,S)-(Carboxi)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 18 (0,30 g, 0,46 mmol) foi hidrolisado para dar 0,27 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 27 como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  4,17-5,28 (m, 9H); 6,21-6,29 (m, 1H), 6,68-6,82 (m, 1H); 7,05-7,75 (m, 13H); 9,12-9,18 (m, 1H).
[000293] Exemplo 28. 2(S)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 19 (1,72 g, 2,59 mmol) foi hidrolisado para dar 1,57 g (rendimento quantitativo) do
Exemplo 28 como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  2.61 (dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 4.10-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.39-
4.85 (m, 6H); 6.20 (dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.12-7.15 (m, 2H); 7.26-7.50 (m, 11H); 7.61 (s, 1H); 8.41-8.45 (m, 1H).
[000294] Exemplo 28A. 2(S)-(Carboximetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 19A (41 mg, 0,06 mmol) foi hidrolisado para dar 38 mg (rendimento quantitativo) do Exemplo 28A como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3) 
2.26 (d, J=7 Hz, 1H); 4.03 (t, J=7 Hz, 1H); 4.16 (t, J=8 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.3 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.7 Hz, J=15.1, 1H); 4.53-4.75 (m, 5H); 6.25 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.28-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H); 8.65-8.69 (m, 1H).
[000295] Exemplo 29. 2(S)-(Carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 20 (4,97 g, 7,34 mmol) foi hidrolisado para dar 4,43 g (97%) do Exemplo 29 como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.92-2.03 (m,1H); 2.37-2.51 (m, 3H);
4.13-4.19 (m, 1H); 3.32 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.35-4.39 (m, 1H); 4.44 (dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 4.61-4.67 (m, 1H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.24 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.47 (m, 14H).
[000296] Exemplo 30. 2(S)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[4-(2-feniletil)]piperazinamida. O Exemplo 21 (1,88 g, 2,78 mmol) foi hidrolisado para dar 1,02 g (60%) do Exemplo 30 como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  2.63 (dd, J=6.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.00 (dd, J=8.2 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.13-3.26 (m, 4H);
3.37-3.56 (m, 4H); 3.86-4.00 (m, 1H); 4.05-4.11 (m, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H);
4.46-4.66 (m, 1H); 4.65-4.70 (m, 1H); 5.10-5.15 (m, 1H); 6.14 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.22-7.41 (m, 15H); 12.02 (s, 1H).
[000297] Exemplo 31. 2(S)-(Carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[4-(2-feniletil)]piperazinamida. O Exemplo 22 (0,383 g, 0,55 mmol) foi hidrolisado para dar 0,352 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 31 como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3) 
1.93-2.01 (m, 1H); 2.07-2.36 (m, 6H); 2.82-2.90 (m, 1H); 3.00-3.20 (m, 4H); 3.36-
3.54 (m, 4H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.06-4.11 (m, 1H); 4.29 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.33-
4.46 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 2H); 4.67-4.72 (m, 1H); 4.95-5.00 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.19-7.42 (m, 15H); 8.80 (brs, 1H).
[000298] Exemplo 32. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 23 (1,51 g, 2,27 mmol) foi hidrolisado para dar 1,38 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 32 como um sólido esbranquiçado.
[000299] Exemplo 32A. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 23A (550 mg, 0,83 mmol) foi hidrolisado para dar 479 mg (95%) do Exemplo 32A como um sólido esbranquiçado. O Exemplo 32a exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000300] Exemplo 33. 2(R)-(Carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 24 (0,604 g, 0,89 mmol) foi hidrolisado para dar 0,554 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 33 como um sólido esbranquiçado.
[000301] Exemplo 34. 2(S)-(Carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(4-ciclohexil)piperazinamida. O Exemplo 25 (0,537 g, 0,80 mmol) foi hidrolisado para dar 0,492 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 34 como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.09-1.17 (m, 1H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.40-1.47 (m, 2H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.85-1.90 (m, 2H);
1.95-2.00 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.30-2.36 (m, 1H); 2.85-
2.93 (m, 1H); 3.25-3.33 (m, 1H); 3.36-3.46 (m, 2H); 3.81-3.87 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.33-4.56 (m, 4H); 4.70 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.91 (m, 1H); 6.17 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H).
[000302] Exemplo 34A. 2(S)-(2-(4-Ciclo-hexilpiperazinilcarbonil)etil)-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético. O Exemplo 25A (0,787 g, 1,28 mmol) foi hidrolisado para dar 0,665 g (92%) do Exemplo 34A como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.05-1.13 (m, 1H); 1.20-1.40 (m, 5H); 1.60-1.64 (m, 1H); 1.79-1.83 (m, 2H); 2.00-2.05 (m, 2H); 2.22-2.44 (m, 3H);
2.67-2.71 (m, 1H); 2.93-3.01 (m, 4H); 3.14-3.18 (m, 1H); 3.38-3.42 (m, 1H); 3.48-
3.52 (m, 1H); 3.64-3.69 (m, 1H); 4.06-4.14 (m, 2H); 4.34-4.43 (m, 2H); 4.56 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.15 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H).
[000303] Exemplo 34B. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-yl]ácido acético N-(2-fluoro-3- trifluorometilbenzil)carboxamida. O Exemplo 25B (0,26 g, 0,38 mmol) foi hidrolisado para dar 0,238 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 34B como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.06 (t, J=7.2 Hz, 1H);
4.15 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H); 4.56-4.76 (m, 5H); 6.34 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.80 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.31-7.54 (m, 12H); 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H).
[000304] Exemplo 34C. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(S)-α-metilbenzil]amida. O Exemplo 25C (0,215 g, 0,35 mmol) foi hidrolisado para dar 0,195 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 34C como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3) 
1.56 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.10 (dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=9.8 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.7 Hz, 1H); 5.02-5.09 (m, 1H); 6.41 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 12H); 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H).
[000305] Exemplo 34D. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)-α-metilbenzil]amida. O Exemplo 25D (0,22 g, 0,35 mmol) foi hidrolisado para dar 0,20 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 34D como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3) 
1.59 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.25 (d, J=7.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J=7.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.52 (dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.72 (t, J=8.3 Hz, 1H); 5.07-5.28 (m, 1H); 6.29 (dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H); 6.71 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.20-7.43 (m, 13H); 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H).
[000306] Exemplo 34E. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-metil-N-(3- trifluorometilbenzil)amida O Exemplo 25E (0,253 g, 0,37 mmol) foi hidrolisado para dar 0,232 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 34E como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  3.07-3.15 (m, 4H); 4.13 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46-4.78 (m, 5H); 5.23 (dd, J=4.6 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 6.20 (dd, J=9.4 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 15H).
[000307] Exemplo 34F. 2(S)-(Carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)- (2-cloroestir-2-il)azetidin-N-(3-trifluorometilbenzil)ácido acético 2-on-1-il]amida. O Exemplo 25F (0,707 g, 0,99 mmol) foi hidrolisado para dar 0,648 g (99%) do Exemplo 34F como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  2.22-2.28 (m,2H);
2.49-2.64 (m, 2H); 4.09 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.25-4.62 (m, 6H); 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H);
6.88 (s, 1H); 7.25-7,66 (m, 15H).
[000308] Exemplo 34G. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2′-metoxiestir-2-il)azetidina-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 25G (0,268 g, 0,39 mmol) foi hidrolisado para dar 0,242 g (98%) do Exemplo 34G como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  3.26 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.51 (dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 4.53-4.66 (m, 4H); 6.36 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 8.88 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J=6.5 Hz, 1H); 7.25-7.48 (m, 10H); 7.48 (s, 1H); 8.66-8.69 (m, 1H).
[000309] Exemplo 34H. (2R)-(Benziloximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1 ácido-il]ácido acético. O Exemplo 25H (0,16 g, 0,28 mmol) foi hidrolisado para dar 0,144 g (rendimento quantitativo) do Exemplo 34H como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  3.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H); 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.19-7.42 (m, 13H).
[000310] Exemplo 34I. 2(S)-(2-(4-Ciclo-hexilpiperazinilcarbonil)metil)-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético. O Exemplo 25I (737 mg, 1,12 mmol) foi hidrolisado para dar 640 mg (95%) do Exemplo 34I como um sólido esbranquiçado. O Exemplo 34I exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000311] Exemplo 34J. 3(R)-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-3-metil-4(R)-(estir-2- il) azetidin-2-on-1-il]-3-[(3-trifluorometil)fenilmetilaminocarbonil] ácido propanóico.
Utilizando o método geral do Exemplo 26, hidrolisou-se 120 mg (0,18 mmol) do Exemplo 25J para dar 108 mg (98%) do Exemplo 34J como um sólido esbranquiçado; 1H NMR (CDCl3)  1.22 (s, 3H); 3.25 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H);
3.36 (dd, J=10.8 Hz, J=18.2 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=4.0 Hz, J=10.5 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.73 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 6.19 (dd, J=9.0 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.22-7.54 (m, 13H); 7.65 (s, 1H).
[000312] Exemplo 34K. 2(R)-(Carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(propen-1-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. Utilizando o método geral do Exemplo 26, 160 mg (0,27 mmol) do Exemplo 25K foram hidrolisado para dar 131 mg (90%) do Exemplo 34K como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (CDCl3)  1.69 (dd, J=1 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.23 (d, J = 7 Hz, 1H); 3.93 (t, J= 7.3Hz, 1H); 4.14-4.20 (m, 3H); 4.29 (dd, J = 5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H); 4.43 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6.5 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.66 -
4.74 (m, 2H); 5.50-5.55 (m, 1H); 5.90-5.98 (m, 1H); 7.32-7.60 (m, 9H); 8.60-8.64 (m, 1H).
[000313] Exemplo 34L. 2(R)-(Carboxilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] ácido acético N-[(R)-1-(3- trifluorometilfeni)etil]amida. O Exemplo 25L (166 mg, 0,24 mmol) foi hidrolisado para dar 152 mg (rendimento quantitativo) do Exemplo 34L como um sólido esbranquiçado; e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000314] Exemplo 34M. 2(S)-(Metoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3- il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético. O Exemplo 25M (875 mg, 1,64 mmol) foi hidrolisado para dar 757 mg (97%) do Exemplo 34M como um sólido esbranquiçado, e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000315] Exemplo 34N. 2(R)-(Carboxilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] ácido acético N-[(S)-1-(3-trifluorometilfeni) etil]amida. O Exemplo 25N (38,5 mg, 0,057 mmol) foi hidrolisado para dar 35 mg (rendimento quantitativo) do Exemplo 34N como um sólido esbranquiçado; e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000316] Exemplo 34O. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on- 3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético. Exemplo 25O (97 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em metanol/tetra-hidrofurano (2,5 mL/2 mL) e reagiu com hidróxido de lítio (0,85 mL de uma solução 0,85 M em água; 0,72 mmol) por 6 horas à temperatura ambiente. A reação foi diluída com 15 mL de diclorometano e foi adicionado ácido clorídrico aquoso (1M) até o pH da camada aquosa atingir 5 (conforme medido pelo papel de pH padrão). A camada orgânica foi então separada e evaporada até à secura para dar 84 mg (89%) do Exemplo 34O como um sólido esbranquiçado, e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000317] Exemplo 34P. 2(S)-(terc-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3- il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético. O Exemplo 25P (200 mg, 0,39 mmol) foi hidrolisado de acordo com o método utilizado para o Exemplo 34O para dar 155 mg (88%) do Exemplo 34P como um sólido esbranquiçado; e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000318] Exemplo 34Q. 2(R)-(2-(3-trifluorometilbenzil)amino-1-ilcarbonil)etil)-2-[3(S)- (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R)-(2-estiril) azetidin-2-on-1-il]ácido acético. O Exemplo 25Q (150 mg, 0,24 mmol) foi hidrolisado de acordo com o método utilizado para o Exemplo 34O para dar 143 mg (97%) do Exemplo 34Q como um sólido esbranquiçado, e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000319] Exemplo 34R. 2(R)-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-[3(RS)-2-tienilmetil) -4(R)-(2- estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. A imina preparada a partir de 290 mg (0,84 mmol) de éster -t-butílico D-aspártico -(3- trifluorometil)benzilamida e cinamaldeído foi combinada com cloreto de 2-tiofeno- acetil para dar 42 mg (8%) do Exemplo 34R após purificação por cromatografia em coluna flash (70:30 hexanos/acetato de etila) e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000320] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento:
O O
Y Ph
N Ph 3 4
O N O
N H CF3
HO
O Exemplo Y C(3)-C(4) Estereoquímica 34S F (3S,4R) 34T F não determinado 34U Br não determinado
O O Ph
N Ph 3 4
O N O A HO
O Exemplo A 34V (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftilamida 34W 1-fenil-ciclopentilamida
O O Me Ph
N 3 4
O Ph N
O
O N CF3
R
OH Exemplo C(3)-C(4) Estereoquímica R 34X (3S,4R) Me 34Y não determinado H
Exemplo A 34Z 1-fenil-ciclopent-1-ilamino 34AA (R)-1-feniletil-1-amino
O O Ph
N Ph 3 4
O N O O A
OH Exemplo C(3)-C(4) A Estereoquímica 34AB (3S,4R) α,α-dimetilbenzilamino 34AC não determinado N-metil-3-CF3-benzilamino 34AD não determinado (R)-α-metilbenzilamino 34AE (3S,4R) (R)-α,N-dimetilbenzilamino
[000321] Os exemplos 36-42A, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 27 e 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O
N H CF3
O A' Exemplo A′ 36 2-(piperidinil)etilamino 37 4-(piperidinil)piperidinil 38 4-(2-feniletil)piperazinil
Exemplo A′ 39 1-benzilpiperidin-4-ilamino 40 4-butilpiperazinil 41 4-isopropilpiperazinil 42 4-ciclohexilpiperazinil 42A 4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil
[000322] Os Exemplos 43-86A, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 28 e 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O
O N H CF3 A' Exemplo A′ 43 2-(piperidinil)etilamino 44 4-(piperidinil)piperidinil 45 4-(feniletil)piperazinil 46 fur-2-ilmetilamino 47 4-(pirrolidinil)piperazinil 48 4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil 49 4-(benziloxicarbonil)piperazinil 50 4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazinil 51 4-benzilpiperazinil 52 4-(3,4-metilenodioxibenzil)piperazinil 53 4-fenilpiperazinil 54 4-(3-fenilprop-2-enil)piperazinil 55 4-etilpiperazinil 56 2-(dimetilamino)etilamino
Exemplo A′ 57 4-(pirrolidinilcarbonilmetil)piperazinil 58 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazinil 59 4-butilpiperazinil 60 4-isopropilpiperazinil 61 4-piridilmetilamino 62 3-(dimetilamino)propilamino 63 1-benzilpiperidin-4-ilamino 64 N-benzil-2-(dimetilamino)etilamino 65 3-piridilmetilamino 66 4-(ciclo-hexil)piperazinil 67 4- (2-ciclo-hexiletil)piperazinil 68 4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazinil 69 4-(4-terc-butilbenzil)piperazinil 70 4-[2-(piperidinil)etil]piperazinil 71 4-[3-(piperidinil)propil]piperazinil 72 4-[2-(N,N-dipropilamino)etil]piperazinil 73 4-[3-(N,N-dietilamino)propil]piperazinil 74 4-[2-(dimetilamino)etil]piperazinil 75 4-[3-(pirrolidinil)propil]piperazinil 76 4-(ciclo-hexilmetil)piperazinil 77 4-ciclopentilpiperazinil 78 4-[2-(pirrolidinil)etil]piperazinil 79 4-[2-(tien-2-il)etil]piperazinil 80 4-(3-fenilpropil)piperazinil 81 4-[2-(N,N-dietilamino)etil]piperazinil 82 4-benzil-homopiperazinil 83 4-(bisfenilmetil)piperazinil 84 3-(4-metilpiperazinil)propilamino 85 (+)-3(S)-1-benzilpirrolidin-3-ilamino 86 2-piridilmetilamino
Exemplo A′ 86A 4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil 86B N-óxido de 1-benzilpiperidin-4-ilamino
[000323] Exemplo 86B. Exemplo 63 (44 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 4 mL de diclorometano e reagiu com ácido 3-cloroperoxibenzóico (12 mg, 0,07 mmol) até a reação estar completa, conforme avaliado por TLC (diclorometano 94%/metanol 6%, detecção por UV). A reação foi extinta com sulfito de sódio aquoso, a camada de diclorometano foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% e água destilada. A evaporação da camada de diclorometano deu o Exemplo 86B como um sólido esbranquiçado (35 mg, 78%) e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000324] Os exemplos 121-132, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que monohidratado do éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 30 e 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O O N
N A' Exemplo A′ 121 3-trifluorometilbenzilamino 122 morfolin-4-ilamino 123 2-(dimetilamino)etilamino 124 3-(dimetilamino)propilamino 125 ciclohexilamino 126 piperidinil 127 2-metoxietilamino 128 isopropilamino 129 isobutilamino
Exemplo A′ 130 etilamino 131 dimetilamino 132 metilamino Os exemplos 132A-132B, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34I e 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O O A' N
N Exemplo A' 132A (2,3-diclorobenzil)amino 132B 1-fenilciclo-hexilamino Exemplo 132C 2(S)-(terc-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidina-2-on-1-yl] ácido acético N-(4- ciclo-hexil)piperazinamida. O Exemplo 132C foi preparado utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34P e 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída por 1-ciclo-hexil-piperazina. O Exemplo 132 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída. Os compostos mostrados na tabela a seguir foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento.
Exemplo A A' 132D 1-fenil-ciclopent-1-ilamino 4-(piperidinil)piperidinil 132E 1-fenil-ciclopent-1-ilamino 1-benzilpiperidin-4-ilamino 132F (R)-1-feniletil-1-amino 4-(piperidinil)piperidinil Os exemplos 133-134G, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 32 e 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph 3 4
O N O
O N H CF3 A' Exemplo A′ 133 4-(piperidinil)piperidinil 134 4-(2-feniletil)piperazinil 134A 4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil 134B 4-(pirrolidinil)piperazinil 134C 1-benzilpiperidin-4-ilamino 134D (piridin-3-ilmetil)amino 134E 3-(dimetilamino)propilamino 134F 3-(S)-(1-benzilpirrolidin-3-il)amino 134G 4-[(piperidinil)metil]piperidinil 134H N-óxido de 4-(piperidinil)piperidinil
Exemplo 134H. O Exemplo 134H foi preparado usando o procedimento do Exemplo 86B, exceto que o Exemplo 133 foi substituído pelo Exemplo 110. O Exemplo 134H foi obtido como um sólido esbranquiçado (48 mg, 94%) e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída. Exemplo 134I. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carboximetil]-2-[3(S)- (4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amido. O Exemplo 134I foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que monohidrato do éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 32A e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina, e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída. Os compostos mostrados na tabela a seguir foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento.
O O Ph
N Ph 3 4
O N O
O A A' C(3)-C(4) A A' Exemplo Estereoquímica α,α- 134J (3S,4R) 4-(piperidinil)piperidinil dimetilbenzilamino α,α- 134K (3S,4R) 1-benzilpiperidin-4-ilamino dimetilbenzilamino não N-metil-3-CF3- 134L 4-(piperidinil)piperidinil determinado benzilamino N-metil-3-CF3- 134M (3S,4R) 3-(pirrolidinil)piperidinil benzilamino não (R)-α- 134N 4-(piperidinil)piperidinil determinado metilbenzilamino 134O (3S,4R) (R)-α,N- 4-(piperidinil)piperidinil
C(3)-C(4) A A' Exemplo Estereoquímica dimetilbenzilamino
[000325] Exemplo 222. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il] ácido acético N-(2-fluoro- 3-trifluorometilbenzil)carboxamida. O Exemplo 222 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monodrato do éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34B e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina; O Exemplo 222 exibiu um espectro 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000326] Exemplo 223. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(S)-α- metilbenzil]amida. O Exemplo 223 foi preparado utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34C e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina; O Exemplo 223 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000327] Exemplo 224.
2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)-α-metilbenzil]amida. O Exemplo 224 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34D e a 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina; O Exemplo 223 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída. Exemplo 225.
2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-metil-N-(3- trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 225 foi preparado utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34E e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina; O Exemplo 223 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída; Calculado para C43H48F3N5O5: C, 66,91; H, 6,27; N, 9,07; encontrado. C 66,68; H 6,25; N 9,01.
[000328] Exemplo 225 Sal cloridrato. O Exemplo 225 (212,5 mg) foi dissolvido em 30 mL de Et2O. Borbulhou-se gás HCl seco através desta solução, resultando na rápida formação de um precipitado esbranquiçado. A adição de HCl foi descontinuada quando não se observou mais formação de precipitado (ca. 5 minutos). O sólido foi isolado por filtração por sucção, lavado duas vezes com 15 mL de Et2O seco e seco até 213,5 mg (rendimento de 96%) de um sólido esbranquiçado; Calculado para C43H49ClF3N5O5: C, 63,89; H, 6,11; N, 8,66; Cl, 4,39; encontrado. C, 63,41; H 5,85; N 8,60; Cl, 4,86.
[000329] Exemplo 225A. 2(R)-[[4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)- (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(S)- α-metilbenzil]amida. O Exemplo 225A foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34C e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída por 4-[2-(piperidinil)etil]piperidina. O Exemplo 225A exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000330] Exemplo 225B. 2(R)-[[ 4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)- (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)- α-metilbenzil]amida. O Exemplo 225B foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34D e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída por 4-[2-(piperidinil)etil]piperidina. O Exemplo 225B exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000331] Exemplo 225C. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)-1-(3- trifluorometilfeni)etil]amida. O Exemplo 225C foi preparado utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34L e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina. O Exemplo 225C exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000332] Exemplo 225D. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)- (4(S)feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(S)- 1-(3-trifluorometilfenil)etil]amida. O Exemplo 225D foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34Ne a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4- (piperidinil) piperidina. O Exemplo 225D exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000333] Os exemplos 87-120E, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o mono-hidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 29 e 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O
N H CF3
O A' Exemplo A′ 87 2-(piperidinil)etilamino 88 4-(piperidinil)piperidinil 89 2-(pirid-2-il)etilamino 90 morfolin-4-ilamino 91 4-(pirrolidinil)piperazinil 92 4-(3-trifluorofenil)piperazinil 93 4-(benziloxicarbonil)piperazinil 94 4-[2-(2-hidroxiletoxi)etil]piperazinil 95 4-benzilpiperazinil 96 4-(3,4-metilenodioxibenzil)piperazinil 97 4-fenilpiperazinil 98 4-(3-fenilprop-2-enil)piperazinil 99 4-etilpiperazinil 100 2-(dimetilamino)etilamino 101 4-(pirrolidinilcarbonilmetil)piperazinil 102 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazinil 103 4-butilpiperazinil 104 4-isopropilpiperazinil 105 4-piridilmetilamino 106 3-(dimetilamino)propilamino 107 1-benzilpiperidin-4-ilamino 108 N-benzil-2-(dimetilamino)etilamino 109 3-piridilmetilamino 110 4-ciclohexilpiperazinil 111 4-(2-ciclo-hexiletil)piperazinil
Exemplo A′ 112 4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazinil 113 4-(4-terc-butilbenzil)piperazinil 114 4-[2-(piperidinil)etil]piperazinil 115 4-[3-(piperidinil)propil]piperazinil 116 4-[2-(diisopropilamino)etil]piperazinil 117 4-[3-(dietilamino)propil]piperazinil 118 4-(2-dimetilaminoetil)piperazinil 119 4-[3-(pirrolidinil)propil]piperazinil 120 4-(ciclo-hexilmetil)piperazinil 120A 4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil 120B 4-propil-piperazinil 120C 4-[N-(isopropil)acetamid-2-il] piperazinil 120D 3-benzil-hexa-hidro-(1H)-1,3-diazepinil 120E 4-(piperidinilmetil)piperidinil 120F N-óxido de 4-ciclo-hexilpiperazinilo 120G metoxi 120H 4-ciclohexilpiperazinil
[000334] Exemplo 120F. O Exemplo 120F foi preparado usando o procedimento do Exemplo 86B, exceto que o Exemplo 63 foi substituído pelo Exemplo 110 para dar um sólido esbranquiçado (54,5 mg, 98%). O Exemplo 120F exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000335] Exemplo 120G. 2(S)-(Metoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on- 3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 120G foi preparado utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34M e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000336] Exemplo 35. 2(S)-[4-(2-feniletil)piperazinil-carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. Utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo ácido carboxílico do Exemplo 29 e a 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituída por 4-(2-feniletil)piperazina, o composto do título foi preparado; 1H NMR (CDCl3)  2.21-2.23 (m, 1H); 2.25-2.45 (m, 6H); 2.52-2.63 (m, 3H); 2.72-2.82 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.52-3.58 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.26 (dd, J=5.1 Hz, J=8.3 Hz, 1H); 4.29 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=6.2 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.61-4.68 (m, 2H); 4.70-4.75 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.60 (m, 19H); 8,07-8,12 (m, 1H); FAB+ (M+H)+/z 794; Análise Elementar calculada para C45H46F3N5O5: C, 68,08; H 5,84; N 8,82; encontrado: C, 67,94; H 5,90; N 8,64.
[000337] Os Exemplos 141-171, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34 e 3-(trifluorometil) benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O N N
O A' Exemplo A′ 141 benzilamino 142 (2-metilbenzil)amino 143 (3-metilbenzil)amino 144 (4-metilbenzil)amino 145 (-metilbenzil)amino 146 N-benzil-N-metilamino 147 N-benzil-N (t-butil)amino 148 N-benzil-N-butilamino 149 (3,5-dimetilbenzil)amino
Exemplo A′ 150 (2-feniletil)amino 151 dimetilamino 152 (3-trifluorometoxibenzil)amino 153 (3,4-diclorobenzil)amino 154 (3,5-diclorobenzil)amino 155 (2,5-diclorobenzil)amino 156 (2,3-diclorobenzil)amino 157 (2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)amino 158 (4-fluoro-3-trifluorometilbenzil)amino 159 (3-fluoro-5-trifluorometilbenzil)amino 160 (2-fluoro-3-trifluorometilbenzil)amino 161 (4-cloro-3-trifluorometilbenzil)amino 162 indan-1-ilamino 163 4-(2-hidroxibenzimidazol-1-il)-piperidinil 164 3(S)-(tert-butilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il 165 (3,3-dimetilbutil)amino 166 4-hidroxi-4-fenilpiperidinil 167 (ciclohexilmetil)amino 168 (2-fenoxietil)amino 169 3,4-metilenodioxibenzilamino 170 4-benzilpiperidinil 171 (3-trifluorometilfenil)amino
[000338] Os Exemplos 172-221R, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34A e 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O A' O N
N Exemplo A' 172 (3-trifluorometoxibenzil)amino 173 (3,4-diclorobenzil)amino 174 (3,5-diclorobenzil)amino 175 (2,5-diclorobenzil)amino 176 (2,3-diclorobenzil)amino 177 (2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)amino 178 (4-fluoro-3-trifluorometilbenzil)amino 179 (3-fluoro-5-trifluorometilbenzil)amino 180 (2-fluoro-3-trifluorometilbenzil)amino 181 (4-cloro-3-trifluorometilbenzil)amino 182 (2-trifluorometilbenzil)amino 183 (3-metoxibenzil)amino 184 (3-fluorobenzil)amino 185 (3,5-difluorobenzil)amino 186 (3-cloro-4-fluorobenzil)amino 187 (3-clorobenzil)amino 188 [3,5-bis(trifluorometil)benzil]amino 189 (3-nitrobenzil)amino 190 (3-bromobenzil)amino 191 benzilamino 192 (2-metilbenzil)amino 193 (3-metilbenzil)amino 194 (4-metilbenzil)amino
Exemplo A' 195 (α-metilbenzil)amino 196 (N-metilbenzil)amino 197 (N-terc-butilbenzil)amino 198 (N-butilbenzil)amino 199 (3,5-dimetilbenzil)amino 200 (2-feniletil)amino 201 (3,5-dimetoxibenzil)amino 202 (1R)-(3-metoxifenil)etilamino 203 (1S)-(3-metoxifenil)etilamino 204 (α, α-dimetilbenzil)amino 205 N-metil-N-(3-trifluorometilbenzil)amino 206 [(S)-α-metilbenzil]amino 207 (1-fenilcicloprop-1il)amino 208 (piridin-2-ilmetil)amino 209 (piridin-3-ilmetil)amino 210 (piridin-4-ilmetil)amino 211 (fur-2-ilmetil)amino 212 [(5-metilfur-2-il)metil]amino 213 (tien-2-ilmetil)amino 214 [(S)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naft-1-il]amino 215 [(R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naft-1-il]amino 216 (indan-1-il)amino 217 (1-fenilciclopent-1-il)amino 218 (α,α-dimetil-3,5-dimetoxibenzil)amino 219 (2,5-dimetoxibenzil)amino 220 (2-metoxibenzil)amino 221 (α,α,2-trimetilbenzil)amino 221A N-metil-3-Me-benzilamida 221B N-metil-2,3-Cl-benzilamida 221C N-metil-3-Cl-benzilamida
Exemplo A' 221D N-metil-3-Me-benzilamida 221E N-metil-3,5-Cl-benzilamida 221F (R)-1-(3-trifluorofenil)etilamida 221G 1-fenil-ciclo-hexilamida 221H 1-(2-fluorofenil)-ciclopentilamida 221I 1-(4-fluorofenil)-ciclopentilamida 221J 4-CF3-benzilamida 221K α-fenil-benzilamida 221L 3-fenil-benzilamida 221M dibenzilamida 221N 1-naftaleno-metilamida 221O 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinamida 221P indan-2-ilamina 221Q α-(2-OH-etil)benzilamida 221R (S)-indan-1-ilamino
[000339] Os compostos mostrados na tabela a seguir foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento.
O O Ph
N Ph O
N O A
O A' Exempl A A' o 221S (R)-1-indanilamino 4-ciclohexilpiperazinil (αR)-α-(t- 221T 4-ciclohexilpiperazinil butoxicarbonilmetil)benzilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 4-(2-morfolinoetil)- 221U naftilamino piperazinil
(R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221V 2-dimetilaminoetilamino naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 4-(2-feniletil)- 221W naftilamino homopiperazinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221X 2-(1-piperidil)etilamino naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- (S)-2-(1- 221Y naftilamino pirrolidinilmetil)pirrolidinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221Z 2-(1-pirrolidinil)etilamino naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AA 4-(1-piperidil)piperidinil naftilamino 221AB 3-CF3-benzilamino 4-n-butilpiperazinil 221AC 3-CF3-benzilamino 4-etilpiperazinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- (R)-1-benzilpirrolidin-3- 221AD naftilamino ilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AE quinuclidin-3-ilamino naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AF 4-metil-homopiperazinil naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AG 2-pirrolilfenilamino naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AH morfolin-4-iletilamino naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- (S) -1-etilpirrolidin-2- 221AI naftilamino ilaminometil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- (R)-1-etilpirrolidin-2- 221AJ naftilamino ilaminometil (S)-1- (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AK butoxicarbonilpirrolidin-3- naftilamino ilamino
(R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221AL quinolin-3-ilamino naftilamino 221AM 1-(3-fluorofenil)-ciclopentilamino 4-ciclohexilpiperazinil 221AN 1-(4-clorofenil)-ciclopropilamino 4-ciclohexilpiperazinil 1-(4-metoxifenil)- 221AO 4-ciclohexilpiperazinil ciclopropilamino 221AP 1-(4-metilfenil)-ciclopropilamino 4-ciclohexilpiperazinil 221AQ 1-(4-clorofenil)-ciclopentilamino 4-ciclohexilpiperazinil 221AS 1-(4-metilfenil)-ciclopentilamino 4-ciclohexilpiperazinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 3-(4-clorofenil)isoxazolin- 221AT naftilamino 5-ilamino 221AU 1-fenilciclopentilamino 4-1-(pirrolidil)piperidinil 221AV indolinil 4-ciclohexilpiperazinil 221AW 5-indanilamino 4-ciclohexilpiperazinil 4-[3-((R)-Boc-amino)-1- 221AX 1-fenilciclopentilamino pirrolidil)piperidinil 221AY 4-indanilamino 4-ciclohexilpiperazinil (3R)-4-(3- 221AZ 1-fenilciclopentilamino cloroamôniopirrolidinil)pip erdinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221BA 4-(2-fluorofenil)piperazinil naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221BB 4-(3-clorofenil)piperazinil naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 4-(4-fluorofenil) 221BC naftilamino piperazinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221BD 4-etilpiperazinil naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221BE 4-fenilpiperazinil naftilamino
(R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221BF 4-benzilpiperazinil naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 221BG 4-metilpiperazinil naftilamino (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 4-(2- 221BH naftilamino metoxifenil)piperazinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 4-(3-OH-n- 221BI naftilamino propil)piperazinil (R)-1,2,3,4-tetra-hidro-1- 4-(4- 221BJ naftilamino hidroxifenil)piperazinil
[000340] Os exemplos 135-140, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 33 e 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O
N H CF3
O A' Exemplo A′ 135 4-(piperidinil)piperidinil 136 4-(2-feniletil)piperazinil 137 4-butilpiperazinil 138 4-isopropilpiperazinil 139 4-ciclohexilpiperazinil 140 4-(ciclo-hexilmetil)piperazinil
[000341] Exemplo 140A. 2(R)-(2-(3-trifluorometilbenzil)amino-1-ilcarbonil)etil)-2-[3(S)- (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(4- ciclohexil)piperazinamida. O Exemplo 140A foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N-
benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34Q e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída por 1-ciclo-hexil-piperazina, e exibiu um espectro 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000342] Os exemplos 226-230C, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34F e 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Cl Ph
N Ph O
N O
N H CF3
O A' Exemplo A′ 226 4-ciclohexilpiperazinil 227 4-(pirrolidinil)piperazinil 227A 4-[2-(2-hidroxietiloxi)etil]piperazinil 227B 4-benzilpiperazinil 227C 4-(3,4-metilendioxibenzil)piperazinil 228 4-etilpiperazinil 229 4-n-butilpiperazinil 230 4-isopropilpiperazinil 230A 1-benzilpiperidin-4-ilamino 230B 4-(2-ciclo-hexiletil)piperazinil 230C 4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazinil Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento:
O O
Y Ph
N Ph 3 4
O N O
N H CF3 A'
O C(3)-C(4) Y A' Exemplo Estereoquímica 230D F não determinado 4-n-butilpiperazinil 230E F não determinado (R)-1-benzilpirrolidin-3-amino 230F F não determinado quinuclidin-3-ilamino 230G F (3S,4R) (S)-1-benzilpirrolidin-3-amino 230H Cl não determinado (R)-1-benzilpirrolidin-3-amino 230I Cl (3S,4R) (R)-1-benzilpirrolidin-3-amino 230J Cl (3S,4R) (S)-1-benzilpirrolidin-3-amino 230K Cl não determinado (S)-1-benzilpirrolidin-3-amino 230L Br não determinado 4-n-butilpiperazinil 230M Br não determinado 4-etilpiperazinil
[000343] Exemplo 86C. 2(S)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonimetil]-2-[3(S)-(4(R)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzl)amida. O Exemplo 86C foi preparado utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 28A e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina , e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000344] Exemplo 231. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2′-metoxiestir-2-yl)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N- (3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 231 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que monohidrato do éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34G e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil)piperidina, e exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000345] Os exemplos 232-233A, mostrados na tabela a seguir, foram preparados usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t- butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo Exemplo 34H e 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituído pela amina apropriada; todos os exemplos listados exibiram um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
O O Ph
N Ph O
N O A'
O Ph Exemplo A′ α 232 4-(piperidinil)piperidinil D 232A (3-trifluorobenzil)amino D D ou 232B 4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil
L D ou 232C 4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil
L 232D 4-ciclohexilpiperazinil DL 232E 4-(piperidinilmetil)piperidinil D 233 4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil D 233A 4-[(1-piperidil)metil]piperidinamida D
[000346] Exemplo 234. (2RS)-[4-(piperidinil)piperidinil-carbonil]-2-metil-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida.
O O Ph
N Ph Me O
N O
N H CF3
N O N
[000347] O Exemplo 37 (50 mg, 0,067 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi tratado sequencialmente com hidreto de sódio (4 mg, 0,168 mmol) e iodeto de metila (6 µL, 0,094 mmol) a -78°C. A mistura resultante foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo resultante foi particionado entre diclorometano e água e a camada orgânica foi evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (95:5 clorofórmio/metanol) para dar 28 mg (55%) do composto do título como um sólido esbranquiçado; MS (ES +): m/z=757 (M+).
[000348] Exemplo 234A. 4-(Piperidinil)-piperidinil 3(R)-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2- on-3-il)-3-metil-4(R)-(styr-2-yl)azetidin-2-on-1-il]-3-[(3- trifluorometil)fenilmetilaminocarbonil]ácido propanoico.
O O Me Ph
N O
N Ph
O
O N H CF3
N N
[000349] Utilizando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-b-butílico ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo ácido carboxílico do Exemplo 34J e a 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-- (piperidinil) piperidina, o composto do título foi preparado com rendimento quantitativo; MS (m + H)+ 772.
[000350] Os compostos mostrados na tabela a seguir foram preparados de acordo com os processos descritos neste documento.
O O Me Ph
N 3 4
O
N Ph
O
O N CF3
R A' C(3)-C(4) R A′ Estereoquímica (3S,4R) H 4-(piperidil)piperidinil (3S,4R) Me 4-(piperidil)piperidinil não H determinado 4-(piperidil)piperidinil
[000351] Exemplo 235. 2 (S)- [[(1-Benzilpiperidin-4-il) amino]carbonilmetil] -2-[3(S)-
(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2fenileti-1-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N- (3-trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 235 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 8, exceto que o éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- aspártico -(3-trifluorometil) benzilamida foi substituído pelo Exemplo 63 (50 mg, 0,064 mmol) para dar 40 mg ( 80%) do Exemplo 235 como um sólido esbranquiçado; O Exemplo 235 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000352] Exemplo 236. (2S)-[(4-ciclohexilpiperazinil)carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-fenilet-1-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 236 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 8, exceto que o éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-L- aspártico-(3-trifluorometil) benzilamida foi substituído pelo Exemplo 110 (50 mg, 0,065 mmol) para dar 42 mg ( 84%) do Exemplo 236 como um sólido esbranquiçado; O Exemplo 236 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000353] Exemplo 236A. (2S)-[(4-ciclohexilpiperazinil)carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-fenyletil-1-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-[(R)- 1,2,3,4-tetrahidronaft-1-il]amida. O Exemplo 236A foi preparado usando o procedimento do Exemplo 8, exceto que o éster -t-butílico do ácido N- benziloxicarbonil-L-aspártico -(3-trifluorometil) benzilamida foi substituído pelo Exemplo 215 (76 mg, 0,10 mmol) para dar 69 mg ( 90%) do Exemplo 236A como um sólido esbranquiçado. O Exemplo 236A exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000354] Exemplo 237. 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)- fenyloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(propen-1-il)azetidin-2-on-1-il]ácido acético N-(3- trifluorometilbenzil)amida. O Exemplo 237 foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o éster -t-butílico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico mono-hidratado foi substituído pelo Exemplo 34K e a 3-(trifluorometil)benzilamina foi substituída pela 4-(piperidinil) piperidina. O Exemplo 237 exibiu um espectro de 1H NMR consistente com a estrutura atribuída.
[000355] Exemplo 238. (2S)-(Benziltiometil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- 4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1 N-[4-[2-(piperid-1-il)etil]piperidin-1-il]amida. Este
Exemplo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 6, exceto que o monohidrato de éster -t-butilico do ácido N-benziloxicarbonil-D-aspártico foi substituído pelo análogo de citocina protegido por benzil co-representativo, e a 3- (trifluorometil)benzilamina foi substituída por 4-[2-(piperid-1-il)etil]piperidina.
[000356] Etapa 1. N-tButiloxicarbonil-(S)-(benzil)-D-cisteína-[4-(2-(1- piperidil)etil)]piperidinenamida. N-tButiloxicarbonil-(S)-Benzil-N-(tbutiloxicarbonil)- D-cisteína (0,289 g, 0,93 mmole) e 4- [2-(1-piperidil)etil]piperidina (0,192 g, 0,98 mmole) em diclorometano (20 mL) deu 0,454 g (rendimento quantitativo) do Exemplo X como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (CDCl3)  0,89-1,15 (m, 2H); 1,39-1,44 (m, 16H); 1,54-1,61 (m, 4H); 1,62-1,71 (m, 1H); 2,21-2,35 (m, 5H); 2,49- 2,58 (m, 2H); 2,66-2,74 (m, 1H); 2,79-2,97 (m, 1H); 3,67-3,76 (m, 3H); 4,48-4,51 (m, 1H); 4,72-4,75 (m, 1H); 5,41-5,44 (m, 1H); 7,19-7,34 (m, 5H).
[000357] Etapa 2. (S)-(benzil)-D-cisteina-[4-(2-(1-piperidil)etil)]piperidinenamida, dicloridrato. N-tButiloxicarbonil-(S)-(benzil)-D-cisteína-[4-(2-(1- piperidil)etil)]piperidinenamida (0,453 g, 0,93 mmole) foi reagida durante a noite com cloreto de acetila (0,78 mL, 13,80 mmole) em metanol anidro (15 mL). O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado por evaporação da mistura de reação até a secura (0,417 g, 97%). 1H NMR (CD3OD)  0.94-1.29 (m, 2H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.62-1.95 (m, 10H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.81-2.97 (m, 4H);
3.01-3.14 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.81-3.92 (m, 2H); 4.41-4.47 (m, 2H); 7.25-
7.44 (m, 5H).
[000358] Etapa 3. Usando os procedimentos gerais descritos neste documento, a imina preparada a partir de (S)-(benzil)-D-cisteína-[4-(2-(1- piperidil)etil)]piperidinenamida, dicloridrato (0,417 g, 0,90 mmole) e cinamaldeído, na presença de trietilamina (0,26 mL, 1,87 mmole), foi combinado com cloreto de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetil (Exemplo 1) para dar 0,484 g (76%) do Exemplo 238 como um sólido esbranquiçado após recristalização a partir de diclorometano/hexanos. 1H NMR (CDCl3)  0.89-1.06 (m, 2H); 1.40-1.44 (m, 5H);
1.57-1.67 (m, 6H); 2.25-2.43 (m, 6H); 2.45-2.59 (m, 2H); 2.71-2.88 (m, 2H); 3.55-
3.70 (m, 3H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.37-4.47 (m, 2H); 4.54-4.61 (m, 1H); 4.64-4.69 (m, 1H); 4.76-4.84 (m, 2H); 6.05-6.19 (m, 1H); 6.66-6.71 (m, 1H); 7.12-7.40 (m, 15H).
[000359] Os seguintes compostos são descritos
O O Ar2
N R10 3 4
O
N O 
O A ( )n A' R10 Ar2 n α A A' Exemplo 1-Ph- 239 Ph. Ph 2 L 4-etilpiperazin-1-ilo ciclopentilamino 1-Ph- 240 Ph. Ph. 2 L 4-benzilpiperazin-1-ilo ciclopentilamino (R)-1,2,3,4- 4-ciclopentilpiperazin-1- 241 Ph. Ph 2 L tetra-hidronaft- ilo 1-ilamino 3- (R)-1,2,3,4- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 242 Ph MeO- 2 L tetra-hidronaft- ilo Ph 1-ilamino (R)-1,2,3,4- 3-Cl- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 243 Ph 2 L tetra-hidronaft- Ph ilo 1-ilamino 3-Cl- 1-fenil-ciclopent- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 244 Ph 2 L Ph 1-ilamino ilo (R)-1,2,3,4- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 245 Ph 3-F-Ph 2 L tetra-hidronaft- ilo 1-ilamino (R)-1,2,3,4- 3-CF3- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 246 Ph 2 L tetra-hidronaft- Ph ilo 1-ilamino 3-Cl- N-methyl-3-CF3 4-(1-piperidil)piperidin-1- 247 Ph 1 D Ph -benzilamino ilo
(R)-1,2,3,4- 3-CN- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 248 Ph 2 L tetra-hidronaft- Ph ilo 1-ilamino (R)-1,2,3,4- 3-NO2- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 249 Ph 2 L tetra-hidronaft- Ph ilo 1-ilamino (R)-1,2,3,4- 2-Cl- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 250 Ph 2 L tetra-hidronaft- Ph ilo 1-ilamino 3- (R)-1,2,3,4- 3-Cl- 4-ciclo-hexilpiperazin-1- 251 Cl- 2 L tetra-hidronaft- Ph ilo Ph 1-ilamino (R)-1,2,3,4- 3,5- 252 Ph 2 L tetra-hidronaft- 4-ciclohexilpiperazin-1-il Cl2-Ph 1-ilamino (S)-1-Ph- 4-(1-piperidil)piperidin-1- 253 Ph Ph 1 L etilamino ilo 3- (R)-1-Ph- 4-(1-piperidil)piperidin-1- 256 Cl- Ph 1 D etilamino ilo Ph
Exemplo 266 (AVN576) Os seguintes compostos são descritos
O O Ar
N Ph O
N O N H O N
N Exemplo Ar 257 benzotiofen-7-ilo 254 fur-2-ila 255 tien-2-ilo Os seguintes compostos são descritos
O O Ph
N R10 3 4
O N O A
O A' Estereoq Exempl R10 A A' uímica o (R)-1,2,3,4-tetra- 4-ciclo-heptilpiperazin-1- 258 Ph (3S,4R) hidronaft-1-ilamino ilo (R)-1,2,3,4-tetra- 4-(tetra-hidrotiopiran-4- 259 Ph (3S,4R) hidronaft-1-ilamino il)piperazin-1-il 260 Ph (3R,4S) 3-CF3-benzilamino 4-ciclohexilpiperazin-1-il 261 Ph (3S,4R) 4-fenilpiperazin-1-ilo 3-F-5-CF3 -benzilamino 262 Ph (3S,4R) 4-(2-ciclo- 3-F-5-CF3-b-benzilamino hexiletil)piperazin-1-ilo 4-(pirid-2-il)piperazin- 263 Ph (3S,4R) 3-F-5-CF3-benzilamino 1-il 4-(2-tien-2- 264 Ph (3S,4R) 3-F-5-CF3-benzilamino iletil)piperazin-1-ilo 3-Cl- 265 (3S,4R) (R)-α-metilbenzilamino 4-ciclohexilpiperazin-1-il Ph
Os seguintes compostos são descritos
Exemplo Y1 RN Ra RAr 559 3-Cl H (R)-Me H 594 4-OH H (R)-Me H
597 3-NO2 H (R)-Me H
600 3-NH2 H (R)-Me H 606 3-Br H (R)-Me H 633 3-F H (R)-Me H 778 3-Me H (R)-Me H
623 H H (R)-CF3 H
626 H H (S)-CF3 H 682 H H H 2-Br 677 H H H 2-F
Exemplo Y1 RN Ra RAr
617 3-Br Me H 3-CF3
Os seguintes compostos são descritos
Exemplo RN Ra RAr
599 Me H 3-CF3
601 H (R)-Me H
Os seguintes compostos são descritos
Exemplo RN Ra RAr
670 Me H 3-CF3
672 H (R)-Me H
A tabela a seguir ilustra compostos selecionados adicionalmente caracterizados por análise espectral de massa usando FAB+ para observar o íon parental (M + H)+ correspondente.
Example (m+H)+/z Example (m+H)+/z 37 744 187 738 38 766 188 840 39 766 189 749 40 718 190 782 41 704 191 704 42 744 192 718 42A 772 193 718 44 758 199 732 63 780 200 718 85 766 201 764 86A 786 202 748 86C 758 203 748 88 772 205 786 91 759 206 718 95 780 207 730 96 824 208 705 104 732 209 705 110 772 210 705 111 800 211 694 112 803 212 708 120 786 213 710 120A 800 214 744 120B 732 215 744 120E 788 216 7530 132B 758 217 758 133 758 218 792 134A 786 219 764 134C 780 220 734
Example (m+H)+/z Example (m+H)+/z 134H 772 221 746 136 794 222 776 137 746 224 704 138 732 225 772 139 772 226 806 174 772 227 792 175 772 228 752 176 772 229 780 177 790 230 766 179 790 231 788 180 790 232 663 182 772 233 691 183 734 234 758 184 722 235 782 185 740 236 774 186 756

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar uma lesão cerebral em um animal hospedeiro, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao animal hospedeiro uma composição compreendendo um ou mais antagonistas seletivos do receptor de vasopressina V1a, em que um ou mais antagonistas são selecionados dentre compostos da fórmula: e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é um ácido carboxílico, um éster ou uma amida; B é um ácido carboxílico, um éster ou uma amida; ou B é um álcool ou tiol, ou um derivado deste; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquil, ciano, formil, alquilcarbonil ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -CO2R8, -CONR8R8′ e -NR8(COR9); onde R8 e R8′ são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituído, ou arilalquil opcionalmente substituído; ou R 8 e R8′ são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio para formar um grupo heterociclil; e onde R9 é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído e R8R8′N-(C1- C4 alquil); R3 é um grupo amino, amido, acilamido ou ureido, que é opcionalmente substituído; ou R3 é um grupo heterociclil contendo nitrogênio ligado a um átomo de nitrogênio; e R4 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alquilcarbonil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril-haloalquil opcionalmente substituído, arilalcoxialquil opcionalmente substituído, arilalquenil opcionalmente substituído, aril-haloalquenil opcionalmente substituído ou arilalquinil opcionalmente substituído.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos antagonistas são selecionados dentre compostos da fórmula: R3 R4 2
R 3 4 R1
N O  A ( )n A' (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A e A' são, cada um, independentemente selecionados dentre –CO2H, ou um derivado de éster ou de amida destes; n é um número inteiro selecionado dentre 0 a cerca de 3; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; R2 é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, alcoxi, alquitio, halo, haloalquil, ciano, formil, alquilcarbonil, ou um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em -CO2R8, -CONR8R8′ e -NR8(COR9); onde R8 e R8′ são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituído, ou um arilalquil opcionalmente substituído; ou R 8 e R8′ são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ligado para formar um heterociclo; e onde R9 é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído e R8R8′N-(C1-C4 alquil); R3 é um grupo amino, amido, acilamido ou ureido, que é opcionalmente substituído; ou R3 é um grupo heterociclil contendo nitrogênio ligado a um átomo de nitrogênio; e R4 é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, alquilcarbonil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril-haloalquil opcionalmente substituído, arilalcoxialquil opcionalmente substituído, arilalquenil opcionalmente substituído, aril-haloalquenil opcionalmente substituído ou arilalquinil opcionalmente substituído.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais dos antagonistas são selecionados dentre compostos da fórmula:
R3 R4 2
R 3 4 R1
N O  A ( )n
Q R5" (II) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que A é –CO2H, ou um derivado de éster ou amida deste; Q é oxigênio; ou Q é enxofre ou dissulfureto, ou um derivado oxidado deste; n é um número inteiro dentre 1 a 3; R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos na fórmula I; e R5" é selecionado dentre hidrogênio, alquil, cicloalquil, alcoxialquil, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído ou heterociclilalquil opcionalmente substituído e aminoalquil opcionalmente substituído.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de A e A' são um amido monossubstituído da fórmula C(O)NHX-, onde X é selecionado dentre alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil, heterociclil-(C1-C4 alquil), R6R7N- e R6R7N-(C2-C4 alquil), onde cada heterociclil é independentemente selecionado.
5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de A e A' são um amido dissubstituído da fórmula C(O)NR14X-, onde R14 é selecionado dentre hidroxi, alquil, alcoxicarbonil e benzil; e X é selecionado dentre alquil, cicloalquil, alcoxialquil, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil-(C1-C4 alquil), R6R7N- e R6R7N-(C2-C4 alquil), onde cada heterociclil é independentemente selecionado.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de A e A' são uma amida de um heterociclo contendo nitrogênio opcionalmente substituído independentemente selecionado, ligado a um nitrogênio.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o heterociclo contendo nitrogênio é selecionado independentemente dentre pirrolidinil, pirrolidinonil, piperidinil, piperidinonil, piperazinil, homopiperazinil, triazolidinil, triazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, 1,2-oxazinil,
1,3-oxazinil, morfolinil, oxadiazolidinil, tiadiazolidinil e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 2-il; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as substituições opcionais são independentemente selecionadas dentre R 10, R12, R6R7N- e R6R7N-(C1-C4 alquil).
9. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que A é da fórmula onde RN é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído ou um grupo formador de pró-droga de amida; Ra hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; e RAr é hidrogênio ou um ou mais substituintes de aril.
10. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um ou ambos de A e A' são uma amida de uma piperidina ou piperazina substituída da fórmula:
HN HN
HN
N N N N H2N , , , ,
HN HN HN N N CF3 HN N
N , ou , , .
11. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q é oxigênio ou enxofre.
12. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5" é arilalquil opcionalmente substituído.
13. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
14. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alquil.
15. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
16. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 é das fórmulas: R12 R12 11 10 11
R O R R N O
O N 11 O R O R11 R10 N N R10 N N O R10 R12 R12 R11 R10 N O N R10 R11 O O O N 10 N O N
R em que R10, R11 e R12 são conforme definidos neste documento.
17. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R3 é da fórmula: R 11 O
O R 10 N em que R10 e R11 são conforme definidos neste documento.
18. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R4 é das fórmulas: em que Y é um grupo extrator de elétrons e Y 1 é hidrogênio ou um ou mais substituintes de aril.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto é selecionado dentre o grupo que consiste em AVN228, AVN246, AVN251, AVN296 e AVN576 e combinações destes.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 19, caracterizado pelo fato de que a lesão cerebral é lesão cerebral traumática (TCE), incluindo TBI de blastos, TBI leve repetido (rmTBI), edema cerebral, encefalopatia traumática crônica (CTE), hemorragia subaracnoidea, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, concussão e quedas.
21. Composição farmacêutica adaptada para o tratamento de uma lesão cerebral em um animal hospedeiro, a composição caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou 19 e, opcionalmente, um ou mais carreadores, diluentes ou adjuvantes ou uma combinação destes.
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