JPH06504070A - 新規メルカプトーアミド誘導体 - Google Patents

新規メルカプトーアミド誘導体

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JPH06504070A
JPH06504070A JP5508310A JP50831093A JPH06504070A JP H06504070 A JPH06504070 A JP H06504070A JP 5508310 A JP5508310 A JP 5508310A JP 50831093 A JP50831093 A JP 50831093A JP H06504070 A JPH06504070 A JP H06504070A
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salt
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塩川　洋一
浩一 瀧本
竹中　康平
徳冨　由以子
修 沖津
裕章 水野
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規メルカプト−アミド誘導体 技　術　分　野 この発明は、医薬として有用な新規メルカプト−アミド誘導体およびそれらの医 薬として許容される塩に関するものである。
背　景　技　術 たとえば欧州特許出願公開１１１０１１０４８４．０１１５９９７．０１５９２ ５４．０２８０６２７および０４１９３２７号によって、いくつかのメルカプト −アミド誘導体が、エンケファリン分野酵素であるエンケファリナーゼの阻害剤 として既知である。
発　明　の　開　示 この発明は、新規メルカプト−アミド誘導体およびそれらの医薬として許容され る塩に関するものである。
より詳しくは、それは、中性エンドペプチダーゼ（以下、ＮＥＰ）、りとえば中 性エンドペプチダーゼＥＣ３，４，２４゜１１に対して阻害活性を有する新規メ ルカプト−アミド誘導体、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物ならび にヒトおよび動物における種々の心血管障害、たとえば高血圧、心不全、狭心症 など、腎不全、周期性浮腫、高アルドステロン症、高カルシウム尿症なとの治療 および／または予防方法に関するものである。さらに、該目的化合物は、緑内障 、喘息、炎症、疼痛、てんかん、痴呆、肥満および胃腸病！Ａ（とくに下痢およ び過敏性腸症候群）の治療および／または予防薬として、また胃酸分泌調節およ び高レニン血症の治療に、有用であると期待される。
この発明の一つの目的は、ＮＥＰに対する阻害活性を有する新規かつ有用なメル カプト−アミド誘導体を提供することである。
この発明の他の一つの目的は、該メルカプト−アミド誘導体およびそれらの塩の 製造方法を提供することである。
この発明のなお一つの目的は、該メルカプト−アミド誘導体およびそれらの医薬 として許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである 。
この発明のさらに一つの目的は、該メルカプト−アミド誘導体およびそれらの医 薬として許容される塩を用いてヒトおよび動物における前記諸疾患を治療および ／または予防するための治療方法を提供することである。
強力な血管拡張、利尿およびナトリウム利尿作用を有する心房性ナトリウム利尿 ペプチド（以下、ＡＮＰ）および内因性モルヒネ様ペプチドであるエンケファリ ンを含む数種のペプチドホルモンの分解にＮＥＰが関与していることは、周知で ある。従って、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＮＰおよびエンケファリンの生物学的効果を 増強しうる。それゆえ、ＮＥＰを阻害する化合物は、種々の心血管障害、たとえ ば高血圧、心不全、狭心症など、腎不全、周期性浮腫、高アルドステロン症、高 カルシウム尿症およびその他の上記諸疾患の治療および／または予防に有用であ る。
この発明が目的とするメルカプト−アミド誘導体は新規であり、次の一般式［Ｉ ］によって表わすことができる。
式中、Ｒ１は水素またはメルカプト保護基、Ｒ２は低級アルキルまたは低級アル キレンジオキシで置換されていてもよいアリール、 Ｒ３は、それぞれにアシルおよびアシル低級アルキルからなる群から選ばれた置 換基で置換されていてもよいテトラゾリル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル 、Ａは低級アルキレン、 Ｘは低級アルキレンまたはＳ、 Ｙは単結合または低級アルキレン をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ３がテトラゾリルまたはチアゾリルであるときは 、Ｙは低級アルキレンであるものとする。
およびそれらの医薬として許容される塩である。
目的化合物［Ｉ］　またはその塩は、以下の諸方法によって製造できる。
製造法Ｉ またはそのカルボキシ　またはその塩 基における反応性誘導 体あるいはそれらの塩 ［■コ またはその塩 ［Ｉａコ またはその塩 ［Ｉ　ｂ］ またはその塩 製造法３ ［Ｉｃ］ またはその塩 ■ ［Ｉｄコ またはその塩 製造法４ ［Ｉ　ｄ］ またはそのカルボキシ 基における反応性誘導 体あるいはそれらの塩 ［Ｉｅ］ またはその塩 製造法５ ［Ｉｂコ またはその塩 ■ ［Ｉａコ またはその塩 上記式中、Ｒａはメルカプト保護基、 Ｒ８は、それぞれにエステル化されたカルボキシおよびエステル化されたカルボ キシ低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されたテトラゾリル、チ アゾリルもしくはチアジアゾリル、 Ｒｂは、それぞれにカルボキシおよびカルボキシ低級アルキルからなる群から選 ばれた置換基で１換されたテＯＲ’　（式中のＺはアミノ酸残基、Ｒ４は水素ま たはカルで１換された低級アルキル、カルバモイルおよびカルバモイル低級アル キル（それらのカルバモイルは、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール 、アル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよび複素環基からなる群か ら選ばれた置換基で置換されていてもよい）かル、チアゾリルもしくはチアジア ゾリルを表わし、Ｒ，Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義しま た通りである。
本明細書の上記および下記の説明において、本発明の範囲に含まれるべき種々の 定義の好適な例を、以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、特に断わらない限り、炭素原子数１〜６の基を意味するもの とする。
「シクロ低級アルキル」なる表現における低級部分は、炭素原子数３〜６の基を 意味するものとする。
「アシル低級アルキル」、「エステル化されたカルボキシ低級アルキル」、「カ ルバモイル低級アルキル」、「アル低級アルキル」、′低級アルコキシ低級アル キル。
および「Ｎ−含有複素環カルボニル低級アルキル」なる表現における好適な低級 アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものであ ってよく、そのうちでも好ましいのは、メチル、エチルまたはイソプロピルであ る。
好適な「シクロ低級アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チルまたはシクロヘキシルである。
好適な「アリール」は、フェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル［たと えばトリル、メシチル、クメニン、キシリル、ジエチルフェニル、ジイソプロピ ルフェニル、ジ第三級ブチルフェニルなどコなとで、なかでも好ましいのは、フ ェニルまたはトリルである。
好適な「アル低級アルキル」は、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ト リフェニルメチル、ナフチルメチルなどで、なかでも好ましいのはベンジルであ る。
「低級アルコキシ低級アルキル」なる表現における好適な低級アルコキシ部分は 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ 、第三級ブトキシなどで、なかでも好ましいのは、メトキシである。
好適な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン 、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレンなどの直 鎖状または分枝鎖状のものであってよく、なかでも好ましいのは、メチレンであ る。
好適な「低級アルキレンジオキシ」は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、 トリメチレンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、プロピレンジオキシなとの 直鎖状または分枝鎖状のものであってよく、なかでも好ましいのは、メチレンジ オキシである。
好適な「メルカプト保護基」は、低級アルキル［たとえば第三級ブチルなどコ、 低級アルコキシ低級アルキル［たとえばメトキシメチル、インブトキシメチルな ど］、置換または無置換アル低級アルキル［たとえばベンジル、メトキシベンジ ル、ニトロベンジル、ジフェニルメチル、ビス（メトキシフェニル）メチル、ト リフェニルメチルなど］、置換または無置換アリール［たとえばフェニル、ジエ チルフェニルなど］、アシル、たとえば低級アルカノイル［たとえばホルミル、 アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、インバレリル、 ピバロイル、ヘキサノイルなど〕、低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキ シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポキシカ ルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカルボニル、第三級ブトキシカル ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどコ、アロイ ル［たとえばベンゾイルなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボニ ル［たとえばベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニルな ど］、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである）の基などで、なか でも好ましいのは低級アルカノイルまたはアロイルであり、とくに好ましいのは アセチルまたはベンゾイルである。
好適な「アシル」ならびに「アシル低級アルキル」なる表現におけるアシル部分 としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；式ニーＣ０−Ｚ−ＯＲ４ （式中のＺおよびＲ４は各々上に定義した通りである）の基；低級アルキル、シ クロ低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル および複素環基からなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカルバモ イル；低級アルカノイル；アロイル；複素環カルボニル；低級アルキルスルホニ ルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはカルボキシ、エステル化されたカルボ キシ、式ニーＣｏ−Ｚ−ＯＲ（式中のＺおよびＲ４は各々上に定義した通りであ る）の基または低級アルキル、アル低級アルキルおよび低級アルコキシ低級アル キルからなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカルバモイルである 。
エステル化されたカルボキシは、置換または無置換低級アルコキシカルボニル［ たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ トキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２ −ヨードエトキシカルボニル、２．２．２−）リクロロエトキシカルボニルなど ］、置換または無置換アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボニ ル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなどコ、 置換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカル ボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４− ニトロベンジルオキシカルボニルなど］などであってよく、なかでも好ましいの は、低級アルコキシカルボニルまたはアル低級アルコキシカルボニルである。
低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ リル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどであってよい。
アロイルは、ベンゾイル、ナフトイル、低級アルキル置換ベンゾイル［たとえば トルオイル、キシロイルなどコなとであってよい。
好適な「複素環基」ならびに「複素環カルボニル」なる語における復業環部分と しては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を少なくとも１個含む 飽和または不飽和、単環式または多環式のものが挙げられる。
このように定義される「複素環基」の好ましい例は、１〜４個の窒素原子を含有 する３−８員、より好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえばピロ リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ジヒドロ ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ト リアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラゾリルなど； １〜４個の窒素原子を含有する３〜８員、より好ましくは５または６員の飽和複 素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ ルなど； １〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソ インドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、 イミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素 原子とを含有する３〜８員不飽和複業単環基、たとえばオキサシリル、インオキ サシリル、オキサジアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子と を含有する３〜８員飽和複素単環基、たとえばモルホリノ、シト１〜２個の酸素 原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオ キサシリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する３−８員不飽和複素単環 基、たとえばチアゾリル、インチアゾリル、チアジアゾリルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員不飽和複素単環基、たとえばチェニルな ど； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、た とえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； １個の酸素原子を含有する３〜８員不飽和複素単環基、たとえばフリルなど； １〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチェニルな ど； １〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾフラニルな ど； などである。
好適な「アミノ酸残基」は、アミノ酸から導かれた２価の残基を意味し、かかる アミノ酸は、グリシン、Ｄ−またはＬ−アラニン、β−アラニン、Ｄ−またはＬ −バリン、Ｄ−またはＬ−ロイシン、Ｄ−またはＬ−イソロイシン、Ｄ−または Ｌ−セリン、Ｄ−またはＬ−スレオニン、Ｄ−またはＬ−システィン、Ｄ−また はＬ−メチオニン、Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン、Ｄ−またはＬ−１−リブ トファン、Ｄ−またはＬ−チロシン、Ｄ−またはＬ−プロリン、Ｄ−またはＬ− ４−ヒドロキシプロリン、Ｄ−またはＬ−ピログルタミン酸などの中性アミノ酸 、Ｄ−またはＬ−グルタミン酸、Ｄ−またはＬ−アスパラギン酸、Ｄ−またはＬ −β−アスパラギン酸、Ｄ−またはＬ−グルタミン、Ｄ−またはＬ−アスパラギ ンなどの酸性アミノ酸およびＤ−またはＬ−リジン、Ｄ−またはＬ−アルギニン 、Ｄ−またはＬ−ヒスチジン、Ｄ−またはＬ−オルニチンなどの塩基性アミノ酸 、ならびにかかるアミノ酸の２個の組合せであってよく、なかでも好ましいのは フェニルアラニンである。
好適な「カルボキシ保護基」としては、上記のごとき低級アルキル、アリール（ たとえばフェニル、トリル、ナフチルなど）、アル低級アルキル（たとえばベン ジル、フェネチルなど）などの、アミノ酸およびペプチド化学の分野で使用され る慣用の保護基を挙げることができ、なかでも好ましいのは第三級ブチルである 。
好適な「Ｎ−含有複素環カルポニル」ならびにｒＮ−含有複葉環カルボニル低級 アルキル」なる表現におけるＮ−含有複素環カルボニル部分は、ピロリジニルカ ルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニル カルボニル、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルなどであってよい。
好適な化合物［ＩＩは、Ｒ１が水素または低級アルカノイル、Ｒ２がメチレンジ オキシで置換されていてもよいフェニル、Ｒ３がカルボキシ低級アルキルもしく はエステル化されたカルボキシ低級アルキルで置換されたテトラゾリル、カルボ キシ、エステル化されたカルボキシ、カルボキシ低級アルキルもしくはエステル 化されたカルボキシ低級アルキルで置換されたチアゾリルあるいはカルボキシも しくはエステル化されたカルボキシで１換されたチアジアゾリル、Ａがメチレン 、Ｘがメチレン、Ｙが単結合であるか、Ｒ１が水素、低級アルカノイルマたはア ロイル、Ｒがフェニル、Ｒ３がカルバモイルｉｌ＆アルキルもしくは低級アルキ ルカルバモイルｔｔａアルキルで置換されたテトラゾリル、Ａがメチレン、Ｘが メチレン、Ｙが単結合であるものである。
より好ましい化合物［ＩＩは、Ｒが水素、Ｒがフェニル、Ｒがカルボキシメチル テトラゾリル、カルボキシメチルチアゾリル、カルボキシチアゾリルまたはカル ボキシチアジアゾリル、Ａがメチレン、Ｘがメチレン、Ｙが単結合であるか、Ｒ がアセチル、Ｒ２がフェニル、Ｒがメチルカルバモイルメチルテトラゾリルまた はジメチルカルバモイルメチルテトラゾリル、Ａがメチレン、Ｘがメチレン、Ｙ が単結合であるものである。
目的化合物［ＩＩの医薬として許容しうる好適な塩は、慣用の無毒性塩であって 、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金 属塩［たととえばカルシウム塩、マグネシウム塩などコなどの金属塩、アンモニ ウム塩、有機塩基付加塩［たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩な どコなどを包含しうる。
目的化合物［ＩＩの製造法を以下に詳細に説明する。
１１豊１ 化合物［ＩＩ　またはその塩は、化合物［Ｉｔ　］またはそのカルボキシ基にお ける反応性誘導体あるいはそれらの塩を化合物［１１１１またはその塩と反応さ せることにより製造できる。
化合物［ＩＩ　］およびそのカルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩とし ては、化合物［ＩＩについて例示したものと同じ塩を挙げることができる。
化合物［ＩＩＩ　］の好適な塩は、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩、リン酸塩など］、有機酸付加塩したとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフ ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、トルエンスルホン酸塩などｊなどの酸付加塩である。
化合１１Ｊ［ＩＩ１のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハ ロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが包含されうる。それら 反応性誘導体の好適な例は、酸塩化物；酸アジド；置換リン酸［たとえばジアル キルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン 化リン酸など］、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［ たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸Ｃたとえば酢酸、プロピオ ン酸、酪酸、イソ酪酸、ピパル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪 酸、トリクロロ酢酸など］、芳瞥族カルボン酸［たとえば安息査酸なと］などの 酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−Ｉ換イミダゾール、ジ メチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エ ステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ ミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ”＝　ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパ ルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエス テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフ ェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ− ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８− キノリルチオエステルなど］、Ｎ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ　、　Ｎ−ジ メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ −ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げうる。これら反応性誘導体 は、使用せんとする化合物［ＩＩ　］の種類に応じて、それらの中から適宜選択 できる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなどコ、アセ トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ ン、その低反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒などの、慣用の溶媒中で行 われる。これら慣用の溶媒は水と混合して用いてもよい。
この反応において、化合物［１１］を遊離酸または塩の形で使用するときには、 Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎｏ−モ ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−（４−ジエチル アミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ　、　Ｎ　’−ジエチルカルボジイ ミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロビル力ルポジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ”−（３− ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（２− メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジ フェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、ｌ−アルコ キシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エチル、ポリリ ン酸イソプロピル、オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）、三塩化リン、ジフェニ ルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリド、塩化チオニル、塩化オ ギザリル、ハロギ酸低級アルキル［たとえばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソ プロピルなど〕、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒトロキシベンゾ イソオキサジノウム塩、水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオ キサツリウム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−タ ロローＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ ル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によ りｖＡ製されるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下で反 応を行うことが好ましい。
反応は、重炭酸アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級ア ルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルベンジルアミンなどの無機または有 機塩基の存在下で行うこともできる。
反応温度は特に限定されないが、通常は、冷却ないし加熱下で反応を実施する。
！ｊ」Ｌ且 化合物［Ｉ　ｂ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ａ］またはその塩をメルカプト 保護基脱離反応に付すことにより製造できる。
化合物［Ｉａ］および［Ｉｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示 したものと同じものを挙げることができる。
反応は、加水分解などの常法に従って行う。
加水分解は、塩基またはルイス酸を含めての酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなどコ、ア ルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど〕、それらの水酸化物 もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、システアミン、トリアルキルア ミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１．５ −ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］］ノンー５−エン１．４−ジアザビシクロ［２ ，２，２］　オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７− エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸口 たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］ および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などコが学げられる。
反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化 メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさ ない任意の溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒としても使用できる。
反応温度は特に限定されはしないが、通常は、冷却ないし加温下で反応を行う。
この反応において、それぞれにエステル化されたカルボキシおよびエステル化さ れたカルボキシ低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されているテ トラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルをＲ３として有する化合物［ｒ　 ａ］を出発化合物として用いた場合には、反応条件に応じて、それぞれにカルボ キシおよびカルボキシ低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換されて いるテトラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルをＲ３として有する化合物 ［Ｉｂ］が得られることがある。この場合も本反応の範囲に含まれる。
製造法３ 化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］またはその塩を脱エステル化反 応に付すことにより製造できる。
化合物［Ｉｃ］および［Ｉ　ｄ］の好適な塩としては、化合物［Ｎについて例示 したものと同じものを学げうる。
この反応は、実質的に製造法２と同様にして実施することができ、従って、この 反応の反応様式および反応条件〔たとえば溶媒、反応温度など］については、聚 産迭主のところでの説明を参照されたい。
この反応において、Ｒ１がアシルである化合物［Ｉｃ］を出発化合物として用い た場合には、反応条件に応じて　Ｒ１が水素である化合物［Ｉｄ］が得られるこ とがある。この場合も本反応の範囲に含まれるものである。
製造法４ 化合物［Ｉｅ］　またはその塩は、化合物［Ｉｄ］またはそのカルボキシ基にお ける反応性誘導体あるいはそれらの塩をアミンと反応させることにより製造でき る。
化合物［Ｉｅ］ならびに［Ｉ　ｄ］およびそのカルボキシ基における反応性誘導 体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げう る。
好適なアミンは、アンモニア、低級アルキルアミン、シクロ低級アルキルアミン 、アリールアミン、アル低級アルキルアミン、低級アルコキシ低級アルキルアミ ン、倹素環基で置換されたアミン、アミノ酸、アミノ酸エステル、Ｎ−含有複索 環式化合物などである。
低級アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、インプ ロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルア ミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、 ジイソプロピルアミン、ジペンチルアミン、ジエチルアミンなどのモノまたはジ 低級アルキルアミンであってよく、なかでも好ましいのはメチルアミンまたはジ メチルアミンである。
アリールアミンは、アニリン、ナフチルアミンなどである。シクロ低級アルキル アミンは、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン 、シクロヘキシルアミンなどであり、なかでも好ましいのはシクロプロピルアミ ンである。
アミノ酸としては、グリシン、アラニン、β−アラニン、フェニルアラニン、イ ンロイシン、千ロジンなどが挙げられ、なかでも好ましいのはフェニルアラニン である。
アミノ酸エステルとしては、上記アミノ酸の低級アルキルエステルなどが挙げら れ、なかでも好ましいのは、フェニルアラニン第三級ブチルエステルである。
アル低級アルキルアミンは、ベンジルアミン、フェネチルアミン、フェニルプロ ピルアミンなどであり、なかでも好ましいのはベンジルアミンである。
低級アルコキシ低級アルキルアミンは、メトキシメチルアミン、メトキシエチル アミン、エトキシメチルアミン、エトキシエチルアミンなどであり、なかでも好 ましいのはメトキシエチルアミンである。
複素環基で置換されたアミンは、アミノチアゾール、アミノチアジアゾール、ア ミノトリアゾール、アミノテトラゾールなどの上記のごとき複素環基で置換され たものである。
Ｎ−含有複素環式化合物としては、ピロリジン、イミダゾリジン、とベリジン、 ピペラジン、Ｎ−低級アルキルピペラジン［たとえばＮ−メチルピペラジン、Ｎ −エチルピペラジンなど］、モルホリン、チオモルホリンなどのＮ、またはＮと Ｓ、またはＮと０を含有する飽和５または６員複素環式化合物が挙げられる。
この反応は、実質的に製造法１と同様にして実施でき、従って、この反応の反応 様式および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１のと ころでの説明を参照されたい。
この反応において、Ｒ１がアシルである化合物［Ｉｄｌを出発化合物として用い た場合には、反応条件に応じて、Ｒ１が水素である化合物［Ｉ　ｅ］が得られる ことがある。この場合も本反応の範囲に含まれる。
製造法５ 化合物［Ｉ　ａｌまたはその塩は、化合物［Ｉ　ｂ］またはその塩をメルカプト 保護基導入反応に付すことにより製造できる。
化合物［Ｉｄｌおよび［Ｉ　ｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例 示したものと同じものを挙げることができる。
この反応で使用される好適なメルカプト保護基導入剤としては、インブチレン、 ハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル［たとえば塩化メトキシメチル、塩化イ ンブトキシメチルなど］、ハロゲン化置換または無置換アル低級アルキル［たと えば塩化ベンジル、塩化メトキシベンジル、塩化ニトロベンジルなどコなどの上 記のごときアルキル基を導入しうるアルキル化剤、カルボン酸、炭酸、スルホン 酸、カルバミン酸、それらの反応性誘導体、たとえば酸ハロゲン化物、酸無水物 、活性アミド、イソシアネートなどの上記のごときアシル基を導入しうるアシル 化剤などがある。かかる反応性誘導体の好ましい例としては、酸塩化物、酸臭化 物、Ｉ換すン酸（たとえばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン 酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸 、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸（たとえばメチル炭酸、エチル炭酸、プロピル 炭酸など）、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、インペンタン 酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン 酸（たとえば安息香酸なと）などの酸との混合酸無水物、対称酸無水物、イミダ ゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾ ールなどのイミノ官能含有複素環化合物との活性酸アミド、活性エステル（りと えばｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリク ロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニル＋ｔエステル、ｐ−ニトロフェニ ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、 ピリジルエステル、ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエステル、あるい はＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリ ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールな どのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル）、イソシアネートなどが挙げられる。
この反応は、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど）、 アルカリ土類金属（たとえばカルシウムなど）、アルカリ金属水素化＊（たとえ ば水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシ ウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ ムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど） 、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸本案ナトリウム、炭酸水素カリウムな ど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属アルカン酸塩（た とえば酢酸ナトリウムなど）、トリアルキルアミン など）、ピリジン化合物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの有機または無機塩基の存在下で 行うことが好ましい。
アシル化剤を遊離の形またはその塩の形でこの反応に用いる場合には、カルボジ イミド化合物［たとえばＮ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ”　−（４− ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジエチルカルボ ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’　−（ ３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど］、ケテンイミン化合物［た とえばＮ、Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレ ンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル イミンなど）、オレフィン性またはアセチレン性エーテル化合物（たとえばエト キシアセチレン、β−シクロビニルエーテル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール誘導体［たとえば１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ ロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど］のスルホン酸エステルなどの慣用の縮合剤 の存在下に反応を行うことが好ましい。
反応は、通常、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ ン、ピリジン、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に悪影響を 及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、塩基またはメルカプト保護基導入剤 が液状である場合には、それを溶媒として用いることができる。
反応温度は特に限定されるものではなく、冷却ないし加熱下で反応を実施できる 。
この反応において、各々にカルボキシおよびカルボキシ低級アルキルからなる群 から選ばれた置換基で置換されているテトラゾリル、チアゾリルまたはチアジア ゾリルをＲ３として有する化合物［Ｉｂ］を出発化合物として用いた場合には、 反応条件に応じて、Ｒ３として各々にエステル化されたカルボキシおよびエステ ル化されたカルボキシ低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で置換された テトラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルを有する化合物［Ｉ　ａ］が得 られることがある。この場合も、本反応の範囲に含まれるものである。
上記諸方法によって得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフ ィー、再沈殿などの常法により単離、精製できる。
なお、化合物［Ｉ］およびその他の化合物は、不斉炭素原子に基く１個以上の立 体異性体を包含しうるが、かかる異性体のすべておよびそれらの混合物がこの発 明の範囲内に包含されるものである。
ＮＥＰに対して阻害活性を有する目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許容し うる塩は、ヒトまたは動物における高血圧、心不全、狭心症などの心血管疾患、 腎不全、周期性浮腫、高アルデステロン症、高カルシウム尿症なとの治療および ／または予防に有用である。さらに、目的化合物ＣＩ］は、緑内障、唱患、炎症 、疼痛、てんかん、痴呆、肥満、胃腸障害（とくに下痢および過敏性腸症候群） の治療および／または予防薬として、また胃酸分泌調節および高レニン血症の治 療に有用であると期待される。
化合物［Ｉ］の有用性を例証するために、化合物［Ｉ］の薬理データを以下に示 す。
氏！： 中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性友迭： Ｊ　Ｌ　ゾンネンベルクらがペプチド第９巻１７３−１８０頁（１９８８年）に 記載している方法により雄性スプラーグ・ドーリ−ラットの腎臓から調製した精 製ＮＥＰを用いた。
ＮＥＰ阻害活性は次のようにして測定した。
インキュベーション混合物（全量２６２μｌ）には、０．１Ｍトリス緩衝液（ｐ Ｈ７，４）　、０．１ｍｇ／　ｍｌ　ａ　−ｈＡＮＰ　（ａ−ヒ）ＡＮＰ）、試 験化合物（２μｍのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解したもの）およびＮＥ Ｐ　（４５〜５０Ｕ／ｍｌ）を含有させた。反応混合物を３７℃で１５分間イン キュベートし、１０％酢酸５０βｌを加えて反応を停止させた。反応混合物の５ ０μｍをＨＰＬＣに注入し、Ｃ１８カラム（ＹＭＣ，０ＤＳ−Ａ２００５）を用 いての逆相ＨＰＬＣによりα−ｈＡＮＰの加水分解を測定した。０．０５％トリ フルオロ酢酸＝６０％ＣＨ３ＣＮ（７〇二３０）から０．０５％トリフルオロ酢 酸：６０％ＣＨ３ＣＮ　（５４：４６）の１５分間の直線勾配溶出を用いた。Ｎ ＥＰ阻害活性を、ａ−ｈ、ＡＮＰ加水分解阻害であると定義した。
■： 治療目的には、本発明の化合物［１］を、経口、非経口投与または外用（局所投 与）に適した有機もしくは無機の固体、半固体もしくは液状の賦形剤などの製薬 上許容される担体との混合物として該化合物を活性成分として含有する医薬製剤 の形で使用できる。医薬製剤とじては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、坐 剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などが挙げられる。所 望により、これらの製剤に、補助物質、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤 、その他の常用の添加剤を含ませることができる。
化合物［Ｉ］の用法、用量は、患者の年令、状態によっても変るであろうが、化 合物［Ｉ］の平均−同量として約０．１ｍｇ、ＩＢ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１０ ０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１１０００１Ｉ１が上記諸疾患の治療に有効 でありうる。一般に、１日当り、Ｏ，１ｍｇ／個体〜約１．ｏｏｏｍｇ／個体の 間の量を投与すればよい。
以下の製造例および実施例は、この発明を説明する目的で示したものである。
！ｊＵｌ上 ＩＨ−５−アミノテトラゾール（７，２４ｇ）　、３−ブロモプロピオン酸第三 級ブチル（１５，０７ｇ）および粉末炭酸カリウム（１１，７６ｇ）のア七トン （１０００１１）中混合物を還流下に８．５時間撹拌し、−過する。溶媒を蒸発 させたのち、残留物を、クロロホルム−メタノール（５０：１−２０：１）混合 物を溶離剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２− （５−アミノ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピオン酸第三級ブチル（１ ，５６ｇ）を得る。
ＩＲ（７４ｈム）　：　３３４０．　３２４０．　１７２５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３５　（９Ｈ，ｓ）、　２．８６　（２１（、 ｔ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　４．５６　（２８，ｔ、Ｊ−６，３）１ｚ）、　５．９９ （２Ｈ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　２１４ 製造例２ 製造例１と同様にして、次の化合物を得る。
２−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピオン酸エチル ｍｐニア２−７４℃ ＩＲ（ヌｈ−ル）　：　３４００．　３３２０．　１７４０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１７　（３Ｈ，ｔ、Ｊす、ＩＨｚ）、　１．７ ２（３）１．ｄ、Ｊ−７，２）１ｚ）、　４．１５　（２）１．ｑ、Ｊ＝７．１ ！（ｚ）、　５．６８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．１２　（２Ｈ，ｂ ｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　１８５ 製造例３ チオフェノール（１１，０２ｇ）と水酸化ナトリウム（４，００ｇ）とのエタノ ール（６０ｍｌ）中混合物に、２−ブロモプロピオン酸第三級ブチル（２０，９ １ｇ）のエタノール（２１ｍｌ）溶液を、０℃で１０分間かけて、滴下する。反 応混合物を外界温度で一夜撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を水とジエチル エーテルとの間で分配させる。有機層を、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および 食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留 物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：　１００−１＝２０）混合物を溶離剤と してのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−フェニルチオ プロピオン酸第三級ブチル（ｚ３．ｏｏｇ）を得る。
ＩＲ（フィルＡ）　：　１７２０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１ ．３５　（９Ｈ，ｓ）、　１．４４　（３Ｌｄ。
Ｊ＝７．１）１ｚ）、　３．７３　（ＬＨ，ｑ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　７．２− ７．６（５Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　２３８ 製造例４ ２−フェニルチオプロピオン酸第三級ブチル（７，１５ｇ）のジエチルエーテル （１００ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安だ、香酸（８０％、６．４７ｇ）のジエ チルエーテル（３０ｍｌ）溶液を、０℃で２０分間かけて滴下する。反応混合物 を０℃で１０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタンで希釈する。溶液を 、チオスルホン酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液および食塩水で順 次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、酢酸 エチル−ｎ−ヘキサン（１：　９）混合物を溶離剤としてのシリカゲルカラムク ロマトグラフィーにより！１Ｍして、２−フェニルスルフィニルプロピオン酸第 三級ブチル（ｓ、１３ｇ）を得る。
ＩＲ（フィルム）　：　１７２０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１ ．２８および１．４７　（全部で３８゜各々ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３７ および１．４１　（全部で９８、各々Ｓ）、　３．４２および３．７１　（全部 でＩＨ，各々Ｑ、Ｊ＝７．１）１ｚ）、　７．４５−７．７　（５Ｈ，［０）Ｍ ＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　２５４ 製造例５ ２−フェニルスルフィニルプロピオン酸第三級ブチル（４，３４ｇ　＞　、無水 酢酸（２，４２ｍ１）およびメタンスルホン酸（０，１２ｍ１　）のジブロモメ タン（１０７ｍｌ）中混合物を還流下に６時間撹拌し、減圧下に蒸発させる。残 留物を水とジエチルエーテルに分配する。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物にチオ酢酸（２，４３ｍ１）を 加える。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、２回トルエンと共に蒸発させて過 剰のチオ酢酸を除去する。残留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２０）を 溶離剤としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＭ製して、３−アセ チルチオ−２−フェニルチオプロピオン酸第三級ブチル（２，７２ｇ）を得る。
ＩＲ（）４ｈム）　：　１７２０．　１６８５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３． δ）　：　１．４０　（９Ｈ，ｓ）、　２．３２　（３ｔ（、ｓ）、　３．１４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１３．６）１ｚ）、３．３５　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５．５Ｈｚ、１３．６）１ｚ）、　３．６８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，５Ｈ ｚ。
９．９Ｈｚ）、７．２５−７．６　（５Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ　（ｍＨｚ）　：　３ １２．　２５６．　２３８．　２３６賢ｊロ１見 ３−アセチルチオ−２−フェニルチオプロピオン酸第三級ブチル（２，１９ｇ） のジクロロメタン（２２ｍｌ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（５，４ｍ１ ）を加える。反応混合物を０℃で３０分間、外界温度で２時間撹拌し、減圧下に 蒸発させる。残留物を、メタノール−クロロホルム（１：５０）混合物を溶離剤 としてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−アセチルチ オ−２−フェニルチオプロピオン酸（１，１３ｇ）を得る。
ＩＲ（フィルム）　＋　２６３０．　１７００　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３． δ）　＋　２．３５　（３Ｈ，ｓ）、　３．１４　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝９．８Ｈｚ、　１３．７Ｈｚ）、　３．３７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，７） １ｚ。
１３．７Ｈｚ）、　３．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、　９．８Ｈｚ） 、　７．２５−７．６　（５Ｈ，ｍ）、　９．９０　（ＩＬｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ 　（口／ｚ）　：　２５６．２３８．１８０１＾Ａユ ５−アミノ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸メチル（０，９４ｇ）およびピ リジン（０，５８ｍ１）のジクロロメタン（１７ｍ１　）中懸濁液に、氷水で冷 却しながら、塩化２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル（１，６ ９ｇ）のジクロロメタン（２，８ｍ１）溶液を滴下する。反応混合物を３．５− ４．０℃で１．５時間撹拌したのち、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルと ５％塩酸との間で分配し、有機層を、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水 で順次洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残 留物を、クロロホルム−メタノール（１００：１）混合物を溶離剤としてのシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−アセチルチオメチ ル−３−フェニルプロピオンアミド）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸メチ ル（１，９８ｇ）を油状物として得る。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３４２０．３２４０．１７５０．１７２０．１６８０ ゜１５３０　ｃｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　２．３０　（３）！、ｓ）、　２．８−３．２ 　（５Ｈ，ｍ）。
３．８１　（３Ｈ，ｓ）、　５．４０　（２Ｈ，ｓ）、　７Ａ−７，３（５Ｈ， ｍ）。
９．６６　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍＨｚ）　：　３７７、３３４．３０２．２８８１叛］ユ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。
１）５−（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド）−１Ｈ− テトラゾール−１−イル酢酸メチル ｍ＋）　：　１００−１０１℃ ＩＲ（Ｊバー＄）　：　３１８０．　１７５０．　１７１０．　１６９０　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　２．９−３． ４　（５）１．ｍ）。
３．８０　（３Ｈ，ｓ）、５．２４　（２１（、ｓ）、７．１−７．３　（５） １．ｍ）。
１１．０　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍＨｚ）：　３７７．３３５，３０２，２８８２）２−（２−アセ チルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イル酢酸エ チルＩＲ（１ｔｈム）　：　３２５０．　１７２０．　１６８０．　１６５０　 ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｊ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、　２．３０　（３）１゜ｓ）、　２．７−３．２　（５Ｈ，ｍ）、　４． １５　（２Ｈ，四重線。
Ｊ−７，１）１ｚ）、　６．７９　（１）１．ｓ）、　７．０−７．３　（５Ｈ ，ｍ）、　９．４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍＨｚ）　：　４０６．３６３．３３０．３１７３）２−（２−ア セチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカル ボン酸メチルｍｐ　：　１４０−１４１℃ ＩＲ＜Ｘバール）　：　３２６０．　３２２０．　１７１５．　１６８０．　１ ５４０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　２．２８　（３）１．ｓ）、 　２．８−３．３　（５Ｈ，ｍ）。
３．８８　（３）１．ｓ）、　７．０−７．３　（５）１．１１１）、　７．８ ６　（１）１．ｓ）。
１０．２３　（１）１．ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍＨｚ）　：　３７８．３３５．２８９４）５−［２−アセチルチ オメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミド］−２ Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　δ）　：　２．３０　（３）１．ｓ）、　２．７−３．２　 （５Ｈ，ｌ１１）。
３゜ ３．８１　（３Ｈ，ｓ）、５．４１　（２）１．ｓ）、５．８８　（２Ｈ，ｓ） 、６．６５（２）１．ｓ）、６．７１　（ＩＨ，ｓ）、９．７４　（ＩＨ，ｂｒ 　ｓ）実施例３ ５−（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド）−２Ｈ−テト ラゾール−２−イル酢酸メチル（１，０１ｇ）のメタノール（６，４ｍ１）溶液 に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（６，４２ｍ１）を加え、得られた溶液を水冷 下に３０分間撹拌する。反応混合物をＩＮ塩酸（６，４ｍ１）で中和し、酢酸エ チルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下に濃縮する。残留物を、トルエン、酢酸エチル、酢酸の混合物＜２０：　２　 ：　１）を用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジイ ソプロピルアルコールから再結晶して、５−（２−メルカプトメチル−３−フェ ニルプロピオンアミド）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸（０，６３ｇ）を 得る。
ｍｐ　：　１７３−１７５℃（分解） ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　３２００．　１７６０．　１６９０．　１６８０．　 １６４０　ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６．　δ　）　二　２．３５　（ ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　２．５−３．１（５）１．ｍ）、　５．５７　 （２Ｈ，ｓ）、　７．１−７．４　（５Ｈ，ｍ）、　１１．２２（ＬＨ，ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍＨｚ）　：　３２１．２８８．２７４及ム■ま 実施例３と同様にして、下記の化合物を得る。
１）５−（２−メルカプトメチル−３−フェニルブロピオンアミド）−１Ｈ−テ トラゾール−１−イル酢酸１Ｒ（ＣＨＣＩ３）　：　３２２０．１７２５．１５ ７０　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．３５　（ｌ）１．ｔ、Ｊ＝８． １Ｈｚ）、　２．４−３．０（５）１．ｍ）、　５．３７　（２）１．ｓ）、　 ６．８−７．３　（５８，ｍ）、　９．２２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　１０．６９ 　（ＩＨ，ｂｒ　５）２）２−（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオ ンアミド）チアゾール−４−イル酢酸ｍｐ　：　１４９　１５０℃（分解） ＩＲ（ヌノｗ−ｈ）　：　３１８０．　２５６０．　１６８５．　１５６０　ａ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３３　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−８，１ Ｈｚ）、　２．５−３．１（５Ｈ，ｍ）、　３．５８　（２Ｈ，ｓ）、　６．９ ３　（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７．４（５Ｈｍ）、　１２．２７　（２Ｈ，ｂｒ 　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３６．３０３．２８９３）２−（２−メル カプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）チアゾール−４−イルカルボン 酸ｍｐ　：　２０２−２０４℃ ＩＲ（ヌハーｋ）　：　３１７０．　３１４０．　１６８０．　１５５０　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．４０　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−８，１Ｈ ｚ）、　２．６−３．１（５Ｈｍ）、　７．１−７．３　（５）１．ｍ）、　７ ．９６　（ＩＨ，ｓ）、　１２．５６（ＩＨ，ｓ）、　１２．８４　（ＬＨ，ｂ ｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　＋　３２２．２８９．２７５４）５−［２−ア セチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオンアミ ド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸 ｍｐ　：　１５９−１６１℃ ＩＲ（スハール）　：　３２２０．　１７６０．　１７００．　１５７０．　１ ５４０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３３　（ＬＨ，ｔ、 Ｊ−８，１）１ｚ）、　２．５−３．１（５Ｈ，ｍ）、５．６０　（２１Ｌｓ） 、５．９６　（２Ｈ，ｓ）、６．６６　（ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、６．８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，９）１ ｚ）。
６．８２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１１．２１　（ＬＨ，ｓ）ＭＡＳＳ 　（ｍ／ｚ）：　３６５，３２１．２９０叉ＡＭ旦 ５−アミノ−１、２，、４−チアジアゾール−３−イルカルボン酸エチル（０， ５０ｇ）のピリジン（０，４９ｍ１）−ジクロロメタン（５，０ｍ１）混合物中 溶液に、０℃で、塩化２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル（０ ，７７ｇ）のジクロロメタン（７，７ｍ１）溶液を５分間かけて滴下する。反応 混合物を同温度で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、５％塩酸水、水、飽和重 炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗う。この抽出液を無水硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合物（ １：　３）を溶離剤としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し 、５−（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド）−１，２， ４−チアジアゾール−３−イルカルボン酸エチル（０，７７ｇ）を無色油状物と して得る。
ＩＲ（７＜ルム）　：　３２００．　１７２０．　１６８０．　１５３０　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ） 、　２．２８　（３Ｈ。
ｓ）、　２．９−３．４　（５Ｈ，ｍ）、　４．４６　（２）１．Ｑ、Ｊ−７， １）１ｚ）。
７．０−７．２　（５Ｈ，ｍ）、　１０．９５　（ＩＨ，ｂｒ　５）ＩＪＡｓｓ 　（ｍ／ｚ）　：　３９３．　３６３．　３１７．　３０４実施例６ 実施例５と同様にして、下記化合物を得る。
１）５−［２−アセチルチオメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル ）プロピオンアミド］−１，２゜４−チアジアゾール−３−イルカルボン酸エチ ルＩＲ（７４にム）　：　３５００　（ｂｒ）、３２００　（ｂｒ）、１７００ 　（ｂｒ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＊７．１ ）１ｚ）、　２．２９　（３Ｈ。
ｓ）、　２．８−３．３　（５Ｈ，ｍ）、　４．４８　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７，１ Ｈｚ）。
５．８８　（２Ｈ，ｓ）、　６．５３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、　８． ０Ｈｚ）。
６．５５−６．６５　（２Ｈ，ｍ）、　１０．９４　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳ Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　４３７　（Ｍ”）２）５（２−アセチルチオメチル−３− フェニルプロＩＲ（フィルム）　：　３２２５．　１７５０−１６６０　（ｂｒ ）、１５２０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　２．３０　（３Ｈ， ｓ）、　２．７−２．８５　（ＬＨ，ｍ）。
６′ ２．９−３．１　（４Ｈ，ｍ）、　５．１９　（２Ｈ，ｓ）、　５．８４　（２ Ｈ，ｓ）。
７．１５−７．３５　（５Ｈ，ｍ）、　７．３９　（５Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　１１ ．２８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（＋ｎ／ｚ）：　４５３．４１１及膏■ユ ５−（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド）−１，２，４ −チアジアゾール−３−イルカルボン酸エチル（０，６７ｇ）のメタノール（６ ，８ｍ１）溶液に、０℃で窒素雰囲気下に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（６， ８ｍｌ　）を加える。反応混合物を外界温度で１時間撹拌し、濃縮する。残留物 を水とジエチルエーテルに分配する。水層をＩＮ塩酸水（６，８ｍ１）で中和し て、白色沈殿を得る。この沈殿を３３％含水エタノールから再結晶して、５−（ ２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド）−１，２，４−チアジ アゾール−３−イルカルボン酸の白色結晶（０，２８ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１８ｇ−１８９℃（分解） ＩＲ（１／＊−ル）　：　３１５０．　２８００−２４００．　１７１０．　１ ６８０゜１５３５　ｃｍ−” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．４５−２．６　（ＩＨ，ｍ）、　２． ６５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、　２．９−３．０５　（２Ｈ，ｍ）、　３．１− ３．３　（ＩＨ，ｍ）。
７．０５−７．３５　（５Ｈ，ｍ）、　１３．３８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　１ ３．６７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２３．２７７Ｘ１１」一 実施例７と同様にして、下記化合物を得る。
１）５−［２−メルカプトメチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル） プロピオンアミド］　−１，２，４−チアジアゾール−３−イルカルボン酸ｍｐ 二１８０−１８２℃（分解） ＩＲ（ヌハール）　：　３１５０．　２８００−２４００．　１７１５．　１６ ８０゜１５３０　ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．４５−２．６　（ＩＨ，口）、　２． ６５−２．９（４８，ｍ）、　３．０−３．１５　（ＩＨ，ｍ）、　５．９６　 （２Ｈ，ｓ）、　６．６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ、　８．０）１ｚ）、 　６．７−６．８５　（２Ｈ，ｍ）。
１３．３７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１３．６８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　 （ｍ／ｚ）：　３２３ ２）　５−　［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド ］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸 ｍｐ　：　１７２−１７４℃ （Ｒ（ｊ７ｉ−ル）　：　３２３０．　２７１０．　２６００．　２５２０．　 １７４０．　１６９０゜１５５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　２．３４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ雛８．１）１ｚ） 、　２．４−３．２６′ （５Ｈ，ｍ）、　５．６０　（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７．’４　（５Ｈ，ｍ） 、　１１．２３（ＬＨ，ｓ）、　１３．５　（ＬＨ，ｂｒ　５）３）　ｓ　−［ （Ｒ）　−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド〕−２Ｈ−テ トラゾール−２−イル酢酸 ＩＲ（ヌｈ−ル）　：　３２００．　１７３０．　１６８０．　１５３５　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　δ）　：　２．３４　（ＬＨ，ｔ、Ｊ−８，１Ｈｚ ）、　２．５−３．１６゜ （５Ｈ，ｍ）、　５．６０　（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７．４　（５Ｈ，ｍ）、 　１１．２２（ＬＨ，ｓ）、　１３．７　（ＩＨ，ｂｒ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ） 　：　３２１．２８８．２７４４）　２−１５−　Ｃ（Ｓ）−メルカプトメチル −３−フェニルプロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル１プロピ オン酸 ＩＲ（フィルム）　：　３４００．　３０００−２７００．　１７１０．　１６ ９０．　１５７０゜１５４５　ｃｍ’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．７８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ） 、　２．３５（ＬＨ，ｂｒ　ｔ）、２．５５−３．０５　（５Ｈ，０１）、５． ７８　（ＩＨ，Ｑ。
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１−７．３５　（５Ｈ，ｍ）、１１．２２　（ＩＨ，ｂ ｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３５ ５）５−（２−メルカプトメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−２Ｈ−テ トラゾール−２−イル酢酸ｍｐ　：　１５５−１５７℃ ＩＲ（ヌク１−ル）　：　３２６５．　３２２５．　２７１５．　２６００．　 ２５３０．　１７３５゜１６８５、１５４５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．８６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，１Ｈｚ） 、　０．９１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　１．２−１．４　（ＩＨ，ｍ） 、　１．４−１．７　（２Ｈ。
ｍ）、　２．２８　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ）、　２．６−２．９　（３Ｈ，ｍ）、　 ５．６１（２Ｈ，ｓ）、　１１．２４　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　１３．７０　（ ＩＨ，ｂｙ　５）６）　５−　［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−（２−メ チルフェニル ゾール−２−イル酢酸 ｌＩｌｐ　：　１８０−１８２℃ ＩＲ　（ｚ７冒−ル）　：　３２２０，　１７３０．　１６８０．　１５７５． 　１５５０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　２．３１　（３） ！，ｓ）、　２．３９　（１）１，ｔ。
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　２．５−３．１　＜５）１，ｍ）、　５．５９　（２８， ｓ）、　７．０−７、２　（４Ｈ，ｍ）、　１１．１７　（ＩＨ．ｓ）、　１３ ．７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３５．　３０２．　２ ８８２５、６　。
［α］　−　８７．８”　（Ｃ＝０．５，　ＭｅＯＨ）実施例９ １）　（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−ロピオン酸く１ｇ）の乾燥ジクロロメ タン（１０ｍｌ）　１？ｉｆｆｌに、塩化チオニル（０．９２ｍｌ）およびＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加える。反応混合物をタト界温度で２時間 撹拌し、溶媒を蒸発させて、塩化（Ｓ）　−２−アセチルチオメチル−３−フェ ニルプロピオニルｇ）を得る。
２）５−アミノ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸第三級ブチル（ｘ．１３ｇ ）とピリジン（０．５５ｍｌ）との乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、乾 燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−フェニ ルプロビオニル（１．４６ｇ）を５℃で滴下する．反応混合物を５℃で３０分間 、外界温度で１時間、撹拌する。減圧下に溶媒を蒸発させ、得られた残留物Ｃ； 酢酸エチルを加える。この溶液をＩＮ塩酸水および食塩水で順次洗い、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下↓こ濃縮する。残留物を、メタノールとクロロホ ルムとの混合物（　１　：　１００）を溶離剤としてシリカゲＪシカラムクロマ トグラフィーにより精製して、ｓ−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フ ェニルプロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸第三級ブチル （１．７５ｇ）を得る。
ＩＲ　（７１ルム）　：　３２２５−３２７５　（ｂｙ）、１７５０　（ｂｒ） 、１６８５（ｂｒ）、　１５３０−１５６０　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　δ 　）　：　１．５０　（９１（、ｓ）、２．３３　（３Ｈ，ｓ）、２．９２−３ 、２０　（５Ｈ．ｍ）、５．２７　（２８，ｓ）、　７．１４−７．２６　（５ ）１，ｍ）。
８、８１　（ＩＬｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）：　４１９ 実施例１０ 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。
１）　ｓ−　［　（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンア ミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸ベンジル ｍｌ）　：　９６−１００℃ ＩＲ　（、１バール）　：　３２７０，　１７４５．　１６８８．　１５４５． 　１４１５。
１３４３　ｃｍ−１ ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ　δ）　：　２．３２　（３Ｈ．ｓ）、　２．９２−３．２ ０　（５Ｈ，ｍ）。
５、２３　（２）１．ｓ）、５．４１　（２）１．ｓ）、　７．１５−７．２６ 　（５）１．ｍ）。
７、３３−７．３７　（５Ｈ．ｍ）、　８．７８　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ 　（ｍ／ｚ）　：　４５３ ［α］八へ・’　ニー２５．３°（Ｃ・０．４９．　ＣＨ３０Ｈ）２）　５−　 ［　（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド〕−２Ｈ −テトラゾール−２−イル酢酸メチル ＩＲ　（スフ１−ル）　：　３２２０．　１？５０．　１６９０．　１５４０　 ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｔ　δ）　：　２．３５　（３）１．ｓ）、２．８− ３．４　（５Ｈ，ｍ）。
３、８１　（３Ｈ．ｓ）、　５．３８　（２Ｈ．ｓ）、　７．１−７．４　（５ Ｈ．＋ｏ）。
ａ．５１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｌｌｌ／ｚ）　：　３７７３）　５−　［（Ｒ）　−２−アセチル チオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル 酢酸メチル ＩＲ（ＣＨＣＩ　）　：　３２３０．　１７６０．　１６９５．　１５５０　ｃ ｍ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３１　（３Ｈ，ｓ）、　２．９−３． ３　（５Ｈ，ｍ）。
３．８　（３Ｈ，ｓ）、　５．３９　（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７．３　（５Ｈ ，ｍ）。
９．３１　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３７８．２８８４）　３−１５−　［（Ｓ）−２− アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール −２−イル）プロピオン酸第三級ブチル ｍｐ：８３−８６℃ ＩＲ（ヌノｉ−ル）　：　３２２０．　１７１０．　１６９０．　１５６５．　 １５３５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４　（９Ｈ，ｓ）、 　２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　３．０２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，２Ｈｚ）、　２． ８５−３．２　（５Ｈ，ｍ）、　４．８２　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　７．１−７．２５　（５）１．ｍ）、　９．３９　（ ＬＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４３４ ５）５−（３−アセチルチオ−２−フェニルチオプロピオンアミド）−２Ｈ−テ トラゾール−２−イル酢酸第三級ブチル ｍｐ　：　１３０−１３３℃ ＩＲ（Ｊ）ｉ−ル）　：　３２８０．　３２４０．　３０９０．　１７４５．　 １６９０．　１６８０゜１５６５、　１５３０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４８　（９Ｈ，ｓ）、　２．３３　（３Ｈ ，ｓ）、　３．３５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、　１３．８Ｈｚ）、　３． ４５　（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５．８Ｈｚ、１３．８Ｈｚ）、３．９−４．１　（ＩＨ，ｍ）、５．２８　 （２Ｈ。
ｓ）、７．２５−７．３５　（３Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５５　（２ｔ（、ｍ ）、９．５９（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）：　４３８ ６）２−　＋５−（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンア ミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピオン酸エチル ｔａｐ　：　１０９−１１３℃ ［Ｒ（７ハール）　：　３２２０．　３０５０．　１７４０．　１７１５．　１ ６８５．　１５６０゜１５３０　ａｍ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　 ２．０１　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　２．３０　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　２．８５−３．２ 　（５Ｈ，ｍ）。
４．２３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　５．５７　（ＬＨ，ｑ、Ｊ−７， ４Ｈｚ）。
７．０５−７．２５　（５Ｈ，ｍ）、　９．６７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ 　（ｍ／ｚ）　：　４０５ ７）５−（２−アセチルチオメチル−４−メチルペンタノイルアミノ）−２Ｈ− テトラゾール−２−イル酢酸メチル ＩＲ（フィルＡ）　：　３２３０．　１７５０．　１６８５．　１５３５　ａｍ −’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，ＩＨｚ） 、　１．４−１．５５（ＬＨ，ｍ）、１．６−１．９　（２Ｈ，ｍ）、２．３０ 　（３Ｈ，ｓ）、２．８−３．０（ＩＨ，ｍ）、３．０８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ− ８，４Ｈｚ、１３．５Ｈｚ）、３．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，６Ｈｚ、１３． ５Ｈｚ）、３．８２　（３Ｌｓ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、１０．３６　（ＩＨ ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２８．３００８）ｓ−［（Ｓ）−２ −アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオンアミド］　−２ Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸メチル ＩＲ（ヌノドル）　：　３２３０．　１７５０．　１６８０．　１５４０　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３２　（６Ｈ，ｓ）、　２．８−３． ４　（５Ｈ，ｍ）。
３．８１　（３１（、ｓ）、　５．３８　（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．２　（ ４Ｈ，ｍ）。
８．９３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３９２．３９１．３１６．３０２１１匹旦 ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　 −２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸第三級ブチル（１，７４ｇ）のジクロロメ タン（１８ｍ１　）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（３，２ｍ１）を加える 。反応混合物を０℃で３０分間、外界温度で一夜撹拌する。減圧下に溶媒を除去 し、残留物を、メタノールとクロロホルムとの混合物（１：５０）を溶離剤とす るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルを用い て粉末化し、５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオ ンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸（０，４５ｇ）を得る。
ｏｐ　：　１２６　１３０℃ ＩＲ（１）１−ル）　：　３２２５．　１７６０．　１６８５−１６９５．　１ ５６５゜１５４０　ｃＩｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　２．７６−２．８ ９　（ＬＨ，ｍ）。
２．９５−３．０３　（４Ｈ，ｍ）、　５．６０　（２Ｈ，ｓ）、　７．２０− ７．３３（５Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ　（＋ｎ／ｚ）　：　３６３ １６．７　。
［α］　、　−２５，５°（Ｃ＝０．５１．　ＣＨ３０Ｈ）実施例１２ 実施例１１と同様にして、下記化合物を得る。
１）Ｎ−１５−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンア ミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イルアセチル）フェニルアラニン ｍｐ　：　１２２−１２６℃（分解） ＩＲ（１）Ｗ−ル）　：　３２９０．　３２２０．　２８００−２５００．　１ ６７５゜１５６０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．２９　（３Ｈ，ｓ）、　２．７−３． ２　（８Ｈ，ｍ）。
４．３−４．４５　（１）１．ｍ）、　５．３３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ） 、　５．４１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７１（ｚ）、７Ａ−７，３（１０Ｈ，ｍ）、８ ．６２　（ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　１１．２４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　 ：　４３４ ２８゜ （α］　、　１４．２６’　（Ｃ−１，１５，ＣＨ３０Ｈ）２）３−１５−　［ （Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロビオンアミド］　−２Ｈ− テトラゾール−２−イル）プロピオン酸 ＩＲ（７（ルム）　：　３４００．　１６８５．　１５７０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　２．７−２．８５　（ ＬＨ，＋ｎ）。
２．９−３．１　（６）１．ｍ）、　４．７６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ） 、　７．１５−７．３５　（５Ｈ，ｍ）、　１１．１９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）Ｍ ＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３７７ ３）５−（３−アセチルチオ−２−フェニルチオプロピオンアミド）−２Ｈ−テ トラゾール−２−イル酢酸ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３０００−２７００．１６８４ ．１５８５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３４　（３）１ ．ｓ）、　３．１３　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１０．５Ｈｚ、　１３．４Ｈｚ）、　３．３１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９ Ｈｚ。
１３．４Ｈｚ）、　４．０５−４．２　（ＬＨ，ｍ）、　５．３１　（２）１． ｓ）、　７．３−７．５　（５１（、ｍ）、　１１．５５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３０６ 実施例１３ ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　 −２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸ベンジル（０，５ｇ）のメタノール（２， ５ｍ１）生態濁液に、外界温度で窒素雰囲気下に、２５％メチルアミン水溶液（ ０，６８ｇ）を滴下する。混合物を２０分間撹拌したのち、水（３０ｍｌ）に注 ぐ。生じた沈殿をｒ取し、クロロホルムとメタノールとの混合物（２０：１）を 溶離剤とするシリカゲル（Ｌｏｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。
所望の化合物を含有する両分を集め、減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテ ルに懸濁し、Ｐ取して、５−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプ ロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル−Ｎ−メチルアセトアミド （０，１２ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１９５−１９７℃ ＩＲ（Ｚバーに’）　：　３３６０、３２２０．　１６８０．　１５８０．　１ ５５０　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ　’）　：　２．３４　（１） １．ｔ、Ｊ−８，３８Ｚ）、２．６４−２．９８　（８）１．ｍ）、５．３３　 （２Ｈ，ｓ）、７．１８−７．３２　（５１（、ｍ）。
８．３６　（１）１．ｍ）、１１．２　（ＬＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）：　 ３０４．３０１．２８７２２．４　。
（α］　、６９．６°（Ｃ−０，４９，ＣＨ３０Ｈ）実施例１４ ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］− ２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸ベンジル（２，２７ｇ）のメタノール（９， ９ｍ１）生態濁液に、窒素雰囲気下で、２８％アンモニア水溶液を加える。混合 物を外界温度で２０分間撹拌し、重硫酸カリウム（８，１７ｇ）を含有する水（ ５０ｍｌ）に注ぐ。生じた沈殿を一取し、水で洗い、減圧下に乾燥して、５−［ （Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド］−２Ｈ−テト ラゾール−２−イルアセトアミド（１，６０ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１７４−１７６℃ ＩＲ（ｘ）冑−ル）　：　３３９０．　３２６０．　３２２０．　１６７５．　 １６０８゜１５５０　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−８，０Ｈｚ） 、　２．５−３．１（５８，ｍ）、　５．３２　（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７． ４　（５）１．ｍ）、　７．５２（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．８５　（１）１． ｂｒ　ｓ）、　１１．２０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３ ２０．２８７．２７３２２．５　。
［α］　、　７３．２　（Ｃ−０，５０，ＣＨ３０Ｈ）１１匠長 ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　 −２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸ベンジル（１，９３ｇ）のエタノール（７ ｍｌ）生態濁液に、窒素雰囲気下、２８％アンモニア水溶液（２，８７ｍ１）を 滴下する。得られた混合物を外界温度で２０分間撹拌し、５％重硫酸ナトリウム 水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させる。残留物を、酢酸エチルと メタノールとの混合物（１０：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより精製して、５−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニル プロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イルアセトアミド（１，０４ ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１７２−１７４℃ ＩＲ（Ｊバール）　：　３３７０．　３２５０．　３２００．　１６７０．　１ ６０５゜１５４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ） 、　２．５−３．１（５Ｈ，ｍ）、　５．３３　（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７． ４　（５Ｈ，ｍ）、　７．８５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　８．３１　（ＩＨ，ｂｒ 　ｓ）、　１１．２１　（ＬＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２０ 実施例１６ 実施例１５と同様にして、次の化合物を得る。
１）　５−　［（Ｓ）　−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミ ド〕−２Ｈ−テトラゾール−２−イルーＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド ＩＲ（ヌハール）　’　１６６０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１ ．６５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５）１ｚ）、　２．５−２．８（ＬＨ，ｍ）、２ ．８−３．１　（４Ｈ，ｍ）、３．００　（３Ｈ，ｔ）、３．１０（３Ｈ，ｓ） 、５．４７　（２Ｈ，ｓ）、７．０−７．４　（５Ｈ，ｍ）、９．３４（１）１ ．ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）：　３４８．　３０１２）５−　［（Ｓ）−２−メルカプ トメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル −Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドｍｌ）　：　１５０−１５２℃ ＩＲ（Ｊ９ｉ−ル）　：　３３００．　３２００．　１６７５．　１５７５．　 １５４５　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３４　（ＬＨ，ｔ 、Ｊ−７，９Ｈｚ）、　２．５−３．２（５Ｈ，ｍ）、　３．２−３．５　（７ Ｈ，ｍ）、　５．３６　（２Ｈ，ｓ）、７．１−７．４ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　 ：　３７８ ３）５−［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド］− ２Ｈ−テトラゾール−２−イル−Ｎ−ベンジルアセトアミド ｍｐ　：　１２９−１３２℃ ＩＲ（ヌク１−ル）　：　３２７０．　１６７５．　１６６０．　１５４０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ ）、　２．４−２．７（３Ｈ，ｍ）、　２．７−３．１　（４Ｈ，ｍ）、　４． ４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，６Ｈｚ）。
５．４１　（２）１．ｓ）、　７．０−７．４　（ＩＯＨ，ｍ）、　９．６７　 （ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４１０．３６３寒Ｍｉｆｆ’ｌ ■ ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　 −２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸（０，４５ｇ　）　、メチルアミン塩酸塩 （０，０８４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，１７ｇ）のジ クロロメタン（４，５ｍ１）生態濁液に、氷水で冷却下に、１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，２１ｇ）を加える。混合物 を外界温度で一夜撹拌し、ついで減圧下に蒸発させる。残留物をクロロホルムで 希釈し、５％塩酸および食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、− 過する。ｒ液を減圧下に蒸発させ、得られた粗製の粉末（０，４１ｇ）をエタノ ールとジエチルエーテルとの混合物から再結晶して、５−［（Ｓ）−２−アセチ ルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イ ル−Ｎ−メチルアセトアミド（０，１８ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１６８−１７０℃ ＩＲ（ヌｈ−ｋ）　：　３３４０．　３１８０．　１６７０．　１５６５．　１ ５３５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３４　（３Ｈ，ｓ）、　 ２．８３　（３Ｈ，ｄ。
Ｊ冨４．８Ｈｚ）、　２．９−３．３　（５Ｈ，ｍ）、　５．３０　（２Ｈ，ｓ ）、　６．２７（ＬＨ，ｂｒ）、　７．１−７．３　（５Ｈ，ｍ）、　８．７６ 　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３７６、２８７１１旦卦 実施例１７と同様にして、下記化合物を得る。
１）５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルブロピオンアミド ］−２Ｈ−テトラゾール−２−イルーＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド ｍｐ　：　１４５−１４９℃（分解） ＩＲ（ｚバール）　：　３２２０．　１６８０．　１６５５．　１５３０　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３１　（３Ｈ，ｓ）、　２．９９　（ ３Ｈ，ｓ）、　３．０９（３Ｈ，ｓ）、　２．８３−３．２　（５Ｈ，ｍ）、　 ５．４６　（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７．３　（５Ｈ，ｍ）、　９．３２　（Ｌ Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３９１ （α）２３ニー３３．３０°（Ｃ−１，０６，ＣＨＣｌ３）２）５−　［（Ｓ） −２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　−２Ｈ−テトラ ゾール−２−イル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドｍｐ　：　１０３ −１０５℃ ＩＲ（Ｘ）＊−ｋ）　：　３２９０．　３１９０．　１７００．　１６７０．　 １５７０゜１５４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．３２　（３８，８）、　２．９−３．３　 （５Ｈ，ｍ）。
３．３１　（３Ｈ，ｓ）、　３．４−３．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．３２　（２ Ｈ，ｓ）、　６．７３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．１−７．４　（５Ｈ，ｍ）、 　９．２０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４２０．３３１３ ）Ｎ−１５−［（Ｓ）−２−７セチルチオメチルー３−フェニルプロピオンアミ ド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イルアセチル）フェニルアラニン第三級ブチ ルエステル ＩＲ（フィルＡ）　：　３３２０．　１７３０．　１６８０．　１５３５　ｃｍ −１＋１１ＭＲ’　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３９　（９Ｈ，ｓ）、　２． ３１　（３Ｈ，ｓ）、　２．９−３．２５　（７Ｈ，ｍ）、４．６５−４．８　 （ＩＨ，ｍ）、５．３２　（２Ｈ，ｓ）。
６．８２　（１）１．ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０５−７．３　（１０Ｈ，ｍ ）、９．１９（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ＩＩｌ／ｚ）：　５６７ ２３　。
［α］　、１１．９１°（Ｃ＝０．９９．　Ｃ）ＩｃＩ３）大ａｍ堕 ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　 −２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸（５４５ｍｇ）　、ベンジルアミン（１７ ７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｚｏ３ｍｇ）のジクロロメ タン（１０ｍｌ）生態濁液に、水冷下に、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１６ｍｇ）を加える。生じた混合物を同 温度で２時間撹拌し、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルと５％塩酸との間 で分配させる。有機層を飽和重硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、クロロホルムと メタノールとの混合物（１５：１）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより精製して、５−［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニ ルプロピオンアミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル−Ｎ−ベンジルアセトア ミド（５０２ｍｇ）を得る。
ｍｐ　：　１６２−１６３℃ ＩＲ（ｊバール）　：　３２８０．　１６８５．　１６４５．　１５４５　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　２．７− ３．２　（５Ｈ，ｍ）、４．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　５．４４ 　（２）１．ｓ）、　７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）、８．９６　（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝５．８）１ｚ）、１１．２５　（ＬＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）：　４５ ２ ２２　。
（α］　、−１９，８°　（Ｃ＝０．５．ＤＭＦ）叉１」１銭 ５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］− ２Ｈ−テトラゾール−２−イル酢酸（３，６３ｇ）の９．４％アンモニア水（２ ０ｍ１　）生態濁液を、窒素雰囲気下に外界温度で２０分間撹拌する。得られた 透明溶液を、重硫酸カリウム（１７，７ｇ）含有水（８８，，５ｍ１）に注ぎ、 酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下に蒸発させる。残留物を酢酸エチルに懸濁し、−過して、５−［（Ｓ）−２ −メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド］−２Ｈ−テトラゾール− ２−イル酢酸（２，６６ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１７２−１７４℃ ＩＲ（１’）＊−ル）　：　３２３０．　２７１０．　２６００．　２５２０． 　１７４０．　１６９０゜１５５０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ） 、　２．４−３．２（５Ｈ，ｍ）、　５．６０　（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７． ４　（５Ｈ，ｍ）、　１１．２３（ＬＨ，ｓ）、　１３．５　（ＩＨ，ｂｒ　５ ）２６゜ ［α］　、６９．２°（Ｃ＝０．５．　ＣＨ３０Ｈ）実施例２１ ３−１５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミ ド］　−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピオン酸（０，５７ｇ）の水（１ ｍｌ）生態濁液に、窒素雰囲気下に外界温度で、２８％アンモニア水溶液（１ｍ ｌ）を加える。反応混合物を外界温度で１０分間撹拌し、１０％重硫酸カリウム 水溶液（３０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物を、クロロホルムとメタノール との混合物（３０：１）を用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 精製して、３−（５−［（Ｓ）　−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピ オンアミド］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピオン酸（０，３２ｇ）を １与る。
ＩＲ（フィルム）　：　３４００．　３０００−２５００．　１７００．　１５ ６０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ −８，１Ｈｚ）、　２．５５−３．１（７Ｈ，ｍ）、　４．７６　（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．５）１ｚ）、　７．１−７．３５　（５）１゜ｍ）、１１．１５　（Ｌ Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３５ 実施例２２ 実施例２１と同様にして、下記化合物を得る。
５−（３−メルカプト−２−フェニルチオプロピオンアミド）−２Ｈ−テトラゾ ール−２−イル酢酸Ｉｏｐ　：　１９６−１９９℃（分解）ＩＲ（ヌハール）　 ：　３１７５．　２５６０．　１７６０．　１６８５．　１５４０　ｃｍ−’Ｎ １ＩＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．６５−３．０　（２Ｈ，ｍ）、　３ ．９５−４．２５（ＩＨ，ｍ）、　５．６３　（２Ｈ１ｓ）、　７．２５−７． ４　（６ｔ（、ｍ）、　１１．６１（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　１３．７５　（ＬＨ ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３０６ 実施例２３ ５−　［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド］−２ Ｈ−テトラゾール−２−イルアセトアミド（０，８３ｇ）とピリジン（０，３２ ｍ１）とのジクロロメタン（１５ｍｌ）生態濁液に、窒素雰囲気下に０〜５℃で 、塩化ベンゾイル（０，２２ｍ１）を滴下する。生じた混合物を０〜５℃で１時 間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を５％塩酸、飽和 重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮する。残留物を、クロロホルムとメタノールとの混合物（１０：１ ）を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。目的化 合物を含有する内分を集め、減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶し、５−　 ［（Ｓ）−２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　−２ Ｈ−テトラゾール−２−イルアセトアミド（０，８４ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１８０−１８２℃ ＩＲ（ｚ）ｍ−ル）　：　３４１０．　３２６０．　１６７５．　１６５０．　 １５５０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：２゜７−３．４　（５Ｈ， ｍ）、　５．３２　（２Ｈ，ｓ）。
７．１−７．４　（５Ｈ，ｍ）、　７．４−８．０　（７Ｈ，ｍ）、　１１．２ ７　（ＬＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４２４ ２８．０　。
（ａ　］　、−６６，０°（Ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）１１血記 実施例２３と同様にして、次の化合物を得る。
５−　［（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオンアミド］　 −２８−テトラゾール−２−イルアセトアミド ｍｐ　：　１６６−１６７℃ ＩＲ（、ヌハール）　＋　３３７５．　３２７０．　３２１０、１６７５．　１ ６１０゜１５４５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　２．６−３． １　（５Ｈ，ｍ）。
５．３３　（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７．４　（５Ｈ，ｍ）、　７．５２　（Ｉ Ｈ，ｂｒ　ｓ）。
７．８４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３６３ 実施例２５ ５−アミノメチル−ＩＨ−テトラゾール塩酸塩（１，３６ｇ）の乾燥ピリジン（ ｘ５ｍｌ）溶液に、０℃で、塩化２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ オニル（２，５７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下 する。反応混合物を外界温度で４．５時間撹拌し、冷１０％塩酸水に注ぎ、酢酸 エチルで抽出して、不溶物を得る。これをエタノールを用いて粉末化し、５−［ （２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニルアミノメチル］−１Ｈ− テトラゾール（０，５３ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１７５　１７６℃（分解） ＩＲ（Ｊバール）　：　３２７５．　１６９０．　１６５０．　１５４０　ａｍ −１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．２７　（３Ｈ，ｓ）、　２．６− ３．０　（５Ｈ，ｍ）。
４．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　７．０５−７．３　（５Ｈ，ｍ） 、　８．７４（ＩＨ，ｂｒ　ｔ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）：　３１９ 実施例２６ ５−［（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル）アミノメチル］ −１Ｈ−テトラゾール（０，１８ｇ）のメタノール（３，６ｍ１）生態濁液に、 ０℃で、システアミン（０，０５ｇ）を加える。反応混合物を６時間撹拌し、外 界温度で一夜放置し、減圧下に濃縮する。残留物を１０％塩酸水で酸性化し、不 溶物を水を用いて粉末化し、５−［（２−メルカプトメチル−３−フェニルプロ ピオニル）アミンメチル］−１Ｈ−テトラゾール（０，０７ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１５７−１６０℃（分解） ＩＲ（ｙ）１−ル）　：　３２８０．　２８００−２５００．　１６９０．　１ ６５５゜１５４５　ａｍ” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．１５−２．３５　（ＬＨ，ｍ）、　２ ．４−３．０（５）１．ｍ）、　４．５２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．７）１ｚ）、 　５．９５　（２Ｈ，ｓ）。
６．５７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、　６．６５−６．８　（２Ｈ，ｍ） 、　８．６９（ＩＨ，ｂｒ　ｔ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２１ 大［Ｆｌ証 ５−　［（Ｓ）−２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオンアミド−２Ｈ −テトラゾール−２−イル酢酸（０，８２ｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍ ｌ）溶液を７０℃で一夜撹拌し、外界温度まで冷却し、これにＩＮ水酸化ナトリ ウム水溶液＜６．１ｍ１）を加える。生じた混合物を酢酸エチルで洗い、水層を ＩＮ塩酸で酸性化し、酢酸：ｌ−チルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下に濃縮する。残留物をクロロホルムを用いて粉末化し、ビス［（Ｓ）− （２−カルボキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル）−３− フェニルプロビル］ジスルフイド（０，７４ｇ）を得る。
ｍｐ　：　１４６℃ ＩＲ（Ｊ）＋−ル）　：　１７５０．　１６９５．　１５８０．　１５５０　ｃ ｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．５−３．１　（１０Ｈ，ｍ）、 　５．５７　（４Ｈ，ｓ）。
７．０−７．４　（１０Ｈ，ｍ）、　１１．３０　（２Ｈ，ｓ）ＦＡＢ−ＭＡＳ Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　６４１国際調査鰯失 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４１７／１２　 ３１７　９０５１−４Ｃ（７２）発明者　水野　裕章 大阪府大阪市平野区瓜破東５−３−３４Ｉ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］の化合物およびその医薬として許容さ れる塩。 式中、Ｒ１は水素またはメルカプト保護基、Ｒ２は低級アルキルまたは低級アル キレンジオキシで置換されていてもよいアリール、 Ｒ３は、それぞれにアシルおよびアシル低級アルキルからなる群から選ばれた置 換基で置換されていてもよいテトラゾリル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル 、Ａは低級アルキレン、 Ｘは低級アルキレンまたはＳ、 Ｙは単結合または低級アルキレン をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ３がテトラゾリルまたはチアゾリルであるときは 、Ｙは低級アルキレンであるものとする。
  2. ２．Ｒ２が低級アルキレンジオキシで置換されていてもよいアリール、 Ｒ３が、それぞれにアシルおよびアシル低級アルキルからなる群から選ばれた置 換基で置換されたテトラゾリル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル、Ｘが低級 アルキレン、 Ｙが単結合である 請求項１に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ１が水素または低級アルカノイル、Ｒ２がメチレンジオキシで置換されて いてもよいフェニル、 Ｒ３が、カルボキシ低級アルキル、エステル化されたカルボキシ低級アルキル、 カルバモイル低級アルキルもしくは低級アルキルカルバモイル低級アルキルで置 換されたテトラゾリル、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、カルボキシ 低級アルキルもしくはエステル化されたカルボキシ低級アルキルで置換されたチ アゾリルあるいはカルボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換された チアジアゾリル、 Ａがメチレン、 Ｘがメチレン である請求項２に記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１が水素またはアセチル、 Ｒ２がフェニル、 Ｒ３が、カルボキシメチル、メチルカルバモイルメチルもしくはジメチルカルバ モイルメチルで置換されたテトラゾリル、カルボキシメチルチアゾリル、カルボ キシチアゾリルまたはカルボキシチアジアゾリルである請求項３に記載の化合物 。
  5. ５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、Ｒ１は水素またはメルカプト 保護基、Ｒ２は低級アルキルまたは低級アルキレンジオキシで置換されていても よいアリール、 Ｒ３は、それぞれアシルおよびアシル低級アルキルからなる群から選ばれた置換 基で置換されていてもよいテトラゾリル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル、 Ａは低級アルキレン、 Ｘは低級アルキレンまたはＳ、 Ｙは単結合または低級アルキレン をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ３がテトラゾリルまたはチアゾリルであるときは 、Ｙは低級アルキレンであるものとする。］の化合物またはその塩を製造するた めに、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ＩＩ］の化合物またはそのカルボキシ基に おける反応性誘導体あるいはそれらの塩を式 Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３［ＩＩＩ］ の化合物またはその塩と反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ ］の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘおよ びＹは各々上に定義した通りである。］、または ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉａ］の化合物またはその塩をメルカプト 保護基脱離反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉｂ］の化合物またはその塩を得ること［ 上記式中、■はメルカプト保護基を表わし、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは各々 上に定義した通りである。］、またはｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉｃ］の化合物またはその塩を脱エステル 化反応に付して、式▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉｄ］の化合物または その塩を得ること〔上記式中、■は、それぞれにエステル化されたカルボキシお よびエステル化されたカルボキシ低級アルキルからなる群から選ばれた置換基で 置換されたテトラゾリル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル、 ■は、それぞれにカルボキシおよびカルボキシ低級アルキルからなる群から選ば れた置換基で置換されたテトラゾリル、チアゾリルもしくはチアジアゾリルをそ れぞれ表わし、 Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである。］、または ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉｄ］の化合物またはそのカルボキシ基に おける反応性誘導体あるいはそれらの塩をアミンと反応させて、式▲数式、化学 式、表等があります▼［Ｉｅ］の化合物またはその塩を得ること［上記式中、■ は、それぞれにＮ−含有複素環カルボニル、Ｎ−含有複素環カルボニル低級アル キル、式：−ＣＯ−Ｚ−ＯＲ４（式中、Ｚはアミノ酸残基、Ｒ４は水素またはカ ルボキシ保護基をそれぞれ表わす）の基、式：−ＣＯ−Ｚ−ＯＲ４（式中、Ｚお よびＲ４は各々上に定義した通りである）の基で置換された低級アルキル、カル バモイルおよびヵルバモイル低級アルキル（それらのカルバモイルは、低級アル キル、シクロ低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ低級 アルキルおよび複素環基からなる群から選ばれた置換基で置換されていてもよい ）からなる群から選ばれた置換基で置換されたテトラゾリル、チアゾリルもしく はチアジアゾリルを表わし、 Ｒ１、Ｒ２、■、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである。］、または ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉｂ］の化合物またはその塩をメルカプト 保護基導入反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉａ］の化合物またはその塩を得ること［ 上記式中、■、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは各々上に定義した通りである。］ を特徴とする、上記式［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法。
  6. ６．製剤上許容される実質的に無毒な担体または賦形剤と組合せて、請求項１の 化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
  7. ７．医薬として使用するための請求項１の化合物。
  8. ８．請求項１の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することを特徴とする、 種々の心血管障害、腎不全、周期性浮腫、高アルドステロン症または高カルシウ ム尿症を治療および／または予防する方法。
  9. ９．ヒトまたは動物における種々の心血管障害、腎不全、周期性浮腫、高アルド ステロン症または高カルシウム尿症の治療および／または予防のための薬剤を製 造するために請求項１の化合物を用いること。
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