CN103282349A - 吲哚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

取代的式(I)吲哚衍生物
Figure DDA00003104909200011
其中所述自由基有例如如下意义：R1是氢、-C1-6-烷基，R2是氢、-C1-6-烷基或环C3-12-烷基；R3是–ORR4是氢或卤素，R5是氢、-C1-6-烷基R6是氢、-C1-6-烷基R是氢或-C1-6-烷基；X是基团-C(O)CH2-或-CH=CH-；R7是氢其是Aβ肽聚合的强力抑制剂并可用于治疗例如阿尔茨海默氏病或眼科病症。

Description

吲哚衍生物及其制备方法
本发明涉及吲哚衍生物，其可用作β-淀粉样蛋白肽(Aβ肽)聚集和/或聚合的调控剂。本发明还针对吲哚衍生物的制备方法及其作为治疗和/或预防多种疾病和病症的药物的的用途。所述化合物例如可用于神经系统疾病和眼科(ocular)疾病。
本发明特别涉及预防和治疗中枢神经系统(CNS)相关性疾病及眼科疾病，特别是青光眼。所述化合物可通过阻断Aβ肽类的副作用来起作用。本发明也涉及起此种预防和治疗作用的药物组合物。
发明背景
CNS疾病及眼科疾病治疗是全球研究的重要领域。已知多种杂环化合物与CNS神经元释放的神经递质发生相互作用。已测试一些化合物用于治疗CNS病症，如阿尔茨海默氏病。科学研究还显示青光眼是失明的首要病因。青光眼的一项病理表现是视网膜神经节细胞及其形成视神经的轴突的进行性变性。青光眼的分类包括以下不同的疾病类型：
原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、激素性青光眼、外伤性青光眼、色素弥散
综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光
眼及其它不特别指出的眼病。
此外，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)是一种具有青光眼特征的常见状况，它会导致进行性视力丧失，最终导致失明。治疗眼科疾病包括治疗超过正常范围的眼压(IOP)升高。很多眼压明显升高的个体不发作青光眼，而很多青光眼患者并无眼压升高。
当前可用于治疗眼科疾病、特别是青光眼的药物/药品化合物属于几个药理类型，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、和α受体激动剂。它们都通过降眼压机制来起作用。这些现有的药物通常局部施用，如作为滴眼液。也可以静脉内方式施用高渗制剂(Hyperosmotics)作紧急治疗。此外，激光治疗和外科手术方法可用于眼科疾病的特殊病例。
不过，对更好的药用药物化合物和替代治疗策略仍存在医疗需要。特别对于眼压正常化但有进行性青光眼损害的患者，需要进行着重拯救变性视网膜神经节细胞的药物治疗。特别需要易于应用到人类和其他哺乳动物的稳定药物化合物。
对于视网膜神经节细胞变性的原因，有几种不同的科学理论，包括机械性、血管性和兴奋毒性机制。发现β-淀粉样蛋白肽与濒死视网膜神经节细胞共存[参见Yoneda S,“Vitreous fluid levels of beta-amyloid(1-42)and tau in patients with retinaldiseases”,Jpn.J.Ophthalmol.2005,49(2)p.106-108]。另外，动物研究证明可溶性Aβ1-42肽寡聚物是视网膜神经节细胞的强力毒素[参见Guo L,“Targeting amyloid-βinglaucoma treatment”,PNAS2007,104(33),p.13444-13449]。L.Guo的此项研究表明，抑制Αβ聚集可以降低视网膜神经节细胞的青光眼变性。用于动物实验的抑制物是已知的化合物，如重氮-二苯基-衍生物刚果红和Aβ抗体。然而，这些制剂只是药理研究工具。已知Aβ抗体特异性阻断Aβ聚集，但抗-Aβ抗体治疗人类青光眼的有用性受其已知副作用的限制。
一些β-分泌酶抑制物可对Aβ-相关性神经毒性产生有利作用，但在大鼠视网膜神经节细胞观察到的效果并不显著。文献中披露了多种取代的吲哚化合物具有令人感兴趣的药理性质。可将一些已知的肽类吲哚衍生物作药用，如治疗糖尿病、阿尔茨海默氏病等[参见例如WO2005/000193和WO2009/024346]。文献还描述了神经保护性药物组合物[参见WO2003/063760和WO2003/077869]。科技文献描述了多种抑制Aβ聚合并在动物模型有效的化合物，如环己六醇化合物[参见J.Mc Laurin,Nature Medicine12(7),2006,p.801-808]。
发现姜黄素(phenolic yellow curry pigment curcumin)溶液在体外抑制Aβ聚集[参见F.Yang,Journal of Biological Chemistry208(7),2005,p.5892-5901]。
然而现有技术中描述的物质通常对于抑制Aβ聚集和/或聚合并不足够有效或者具有不良副作用。
文献Y.K.Shue,“Double bond isosteres of the peptide bond:Synthesis andbiological activity of cholecystokinin(CCK)C-terminal hexapeptide analogs”(Bioorganics & Medicinal Chemistry1,No.3,1993,161-179)描述了几种吲哚化合物，它们可用于四-肽的合成。
一种化合物的结构显示为(D1)。
Figure BDA00003104909100021
文献B.E.Kornberg“Synthesis of TRP-VAL non-cleavable dipeptide transition stateisosteres”(Bioorganics & Medicinal Chemistry3,No.6,1993,1257-1262)描述了多步制备法。此文章中，显示如下反应会得到结构(D2)。
Figure BDA00003104909100022
文献Maria Teresa Garcia-Lopez“Synthesis and Inhibitory Activities against Aminopeptidase B andEnkephalin-Degrading Enzymes of Ketomethylene Dipeptide Analogues of Arphamenines”(Archiv derPharmazie,325,No.1,1992,3-8)描述了多种二肽化合物，它们对氨肽酶B具有抑制活性。
文献Maria Teresa Garcia-Lopez“Synthesis of ketomethylene dipeptides containing basic amino acidanalogues at C-terminus”(Tetrahedron,44,No.16,1988,1531-1538)描述了几种吲哚-衍生物，如下述化合物(D4)。
国际专利申请WO1988/03927公开了几种肾素抑制肽，其氨基酸包含L-色氨酸。申请WO2005/060683的文件公开了几种小的肽，其可用于治疗阿尔茨海默氏病。多种公开的肽都包含色氨酸结构。
发明详述
现已发现与现有技术所述化合物结构不同的某些吲哚衍生物可与中枢神经系统中的神经递质相互作用。所述化合物也是Aβ聚集和/或聚合的强力抑制物。因此，在治疗与异常Aβ聚集有关或调控Aβ聚集会产生治疗益处的状况中，如CNS和眼科疾病及其他疾病，这些吲哚衍生物会产生治疗益处。
本发明特别涉及式(I)吲哚化合物
Figure BDA00003104909100032
其中
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)-R或–C(O)OR；
R2是氢、-C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R是氢、-C1-6-烷基、或-C6-10-芳基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2-NH-C(O)-；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基
或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物(polymorph)。
本发明还包括式(I)化合物的所有光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物及多晶形物。本发明还涉及式(I)化合物的类似物和衍生物。
两个取代基R5和R6可以与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系。此环状体系也可包含一个选自-O-、-S-或–NH-组成的组的环状元素。典型的环状体系例如有环己烷、环戊烷、环丁烷、环丙烷、氧杂环丁烷(oxetane)和乙酰胞嘧啶核苷(acetidine)环。
基团R1、R2和R3通常彼此独立指氢或C1-3-烷基。
术语“C1-6-烷基”指直链或支链烷基基团如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基和叔丁基。
本发明一个实施方案中，烷基基团可以可选为选自卤素、氨基或羟基、或基团-CF3的一至五个取代基所取代。
术语“C2-6-烯基”指直链或支链烯基基团。
术语“环C3-12-烷基”指单环或双环的烷基基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。本发明一个实施方案中，环烷基基团可以可选为选自卤素、氨基或羟基的一至五个取代基所取代。
术语“C6-10-芳基”指苯基或萘基，其中在本发明一个实施方案中，所述苯基或萘基基团可以可选为选自卤素、氨基或羟基的一至五个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含一至四个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香族5-6元环，或指包含一个5-6元环与苯环或另一个5-6元环融合的双环基团，前后两个5-6元环均包含一至四个选自氧、硫和氮的杂原子，其中在本发明一个实施方案中，所述杂芳基基团可以可选为选自卤素、氨基或羟基的一或两个取代基所取代。
术语“卤素”代表代表氟、氯、溴和碘。
术语“类似物”或“衍生物”在本文用于常用的药理角度，指结构上类似参照分子的分子，但已通过靶向可控方式予以修饰，用替换取代基替代了参照分子的一个或多个特定取代基，从而产生了在结构上类似参照分子的分子。合成并筛选类似物(例如用结构或生化分析法)来鉴定稍加修饰的已知化合物形式，其可有改进的特性(例如对特定的靶向受体类型的效能和/或选择性较高、渗透入眼的能力较强、副作用较小)，这是常用的药物设计方法。
本发明还涉及式(I)化合物，其中
R1是氢、-C1-6-烷基、-C(O)-R或–C(O)-OR；
R2是氢或-C1-6-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基；
R5是氢或-C1-6-烷基；特别是-C1-3-烷基；
R6是氢或-C1-6-烷基；特别是-C1-3-烷基；或
R5和R6与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系；
R是氢或-C1-6-烷基；特别是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢或甲基；
或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
本发明还涉及式(I)化合物，其中
R1是氢、-C1-3-烷基、或-C(O)-CH3；
R2是氢或-C1-3-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢或卤素；
R5是-C1-3-烷基；
R6是-C1-3-烷基;
R是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢；
或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
本发明还涉及式(I)化合物，其中
R1是氢、-C1-3-烷基、或-C(O)-CH3；
R2是氢；
R3是-OR或-NHR；
R4是氢；
R5是氢或-C1-3-烷基；
R6是氢或-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢；
或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
本发明还涉及式(I)化合物，其中
R1是氢或-C(O)-CH3;
R2是氢；
R3是-OR或-NHR；
R4是氢；
R5是-C1-3-烷基；
R6是-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢；
或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
式(I)化合物中
Figure BDA00003104909100061
-基团R1常指氢或–C(O)-CH3。
-基团R2常指氢。
-基团R3常指-OH、-OCH3或-NH-CH3。
-基团R4常指氢。
-基团R5和R6通常一样，它们特别指-CH3。
-基团X代表-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-(基团X的定向参照指示，左侧与携带手性碳原子的氨基基团相连)。
本发明还涉及式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中基团X指-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-。
本发明还涉及式(I)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中所述手性中心携氨基基团，且基团X有R构型。
本发明还涉及根据权利要求1式(I)配制并具有本申请试验部分所引用的化学名称之一的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
本发明其它方面是，上述式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物用作药物。所述药物可配制为不同配方剂型，并可用于多种治疗用途。
本发明其它方面是，式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物用于治疗或预防CNS病症、特别是阿尔茨海默氏病。
本发明其它方面是，上述式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物用于治疗或预防与Aβ肽异常聚集或聚合有关的病症或疾病。
本发明其它方面是，式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物用于治疗或预防眼科病症或疾病、特别是青光眼。
本发明其它方面是，式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物用于治疗或预防选自如下组成的组的病症或疾病：
原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角型(wide-angle)青光眼、激素性青光眼、外伤性青光眼、色素弥散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光眼、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、退行性视神经病变和其他表征为视力逐渐丧失的眼病。
本发明还包括治疗用药物组合物，其中待治疗状况选自如下组成的组：原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角型青光眼、激素性青光眼、外伤性青光眼、色素弥散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光眼、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、退行性视神经病变和其他表征为视力逐渐丧失，最终导致失明的眼病。此组合物可制备成仅包含治疗有效量的式(I)化合物或其与至少一种可有效治疗所述光学状况的其它药剂的组合。
根据本发明，可施用针对式(I)β-淀粉样蛋白肽(Aβ肽)的聚集或聚合的调控剂用于提供神经保护和/或疾病改善(modification)，也针对下述急性或慢性病理状况或疾病：
阿尔茨海默氏病、克雅氏病综合征(Creutzfeld-Jakob's syndrome)/病、牛海绵状脑病(BSE)、β-淀粉样蛋白相关性疾病和/或滔蛋白病变(tauopathy)、运动神经元疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、橄榄脑桥小脑萎缩(olivoponto-cerebellar atrophy)、术后认知功能障碍(POCD)、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、神经元蜡样质脂褐素沉积病(Neuronal CeroidLipofuscinosis)、神经退化性小脑性共济失调(neurodegenerative cerebellar ataxias)、帕金森病、帕金森病性痴呆(Parkinson's dementia)、轻度认知功能障碍(cognitive impairment)、表现为多种形式的轻度认知功能障碍的认知障碍(cognitive deficits)、表现为多种形式的痴呆的认知障碍、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、血管和额叶痴呆、认知功能障碍、学习功能障碍、眼科外伤、眼睛疾病、眼睛状况、青光眼、视网膜病变、黄斑变性、头或脑或脊髓的损伤(injury)、头或脑或脊髓的外伤(trauma)、外伤、低血糖、缺氧、围产期缺氧、缺血、抽搐、癫痫抽搐、癫痫、颞叶癫痫、肌阵挛性癫痫、内耳损伤(insult)、耳鸣、L-多巴-诱发性运动障碍、运动障碍、舞蹈病(chorea)、亨廷顿舞蹈病(Huntington'schorea)、手足徐动症(athetosis)、张力障碍(dystonia)、刻板动作刻板症(stereotypy)、颤搐(ballism)、迟发性运动障碍、抽动障碍(tic disorder)、痉挛性斜颈(torticollis spasmodicus)、睑痉挛(blepharospasm)、局限性和全身性张力障碍、眼球震颤、遗传性小脑性共济失调、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、震颤、特发性震颤(essential tremor)、滥用(abuse)、成瘾(addiction)、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾、安非他命滥用、焦虑症、恐慌症(panic disorders)、焦虑恐慌症、社交焦虑症(SAD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷综合症(ADS)、不宁腿综合症(RLS)、儿童多动症、自闭症、痴呆、阿尔茨海默氏病性痴呆(dementia in Alzheimer's disease)、科尔萨科夫综合征性痴呆(dementia inKorsakoff syndrome)、科尔萨科夫综合征、血管性痴呆、重度抑郁症(major depressive disorder)、抑郁、躁郁症(bipolar manic-depressive disorder)、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、精神分裂症、痉挛状态(spasticity)、抽动秽语综合征(Tourette's syndrome)、睡眠失调、焦虑症、强迫症、恐慌症(panic disorders)、创伤后应激障碍、社交恐惧症、恐惧症(phobic disorders)和类精神分裂症(schizophreniform disorder)、唐氏综合症、糖尿病(II型)、家族性淀粉样多神经病和淀粉样脑血管病(cerebrat amyloid angiopathy)。
可选地，所述组合物还可包含其它不是式(I)化合物的活性成分。本发明还涉及共同施用到人类或动物活体的组合，其为治疗有效量的上述化合物(I)与至少一种有效治疗例如CNS病症或眼部(ophthalmic)状况的其它药剂的组合，其中所述化合物(I)与至少一种其它药剂的组合可有效治疗所述状况。
所述其它药剂，例如选自为治疗或预防CNS病症(如阿尔茨海默氏病)或治疗眼病而施用的药物化合物。常用的组合药物是抗阿尔茨海默氏病药、抗青光眼药、抗生素、消炎药、类固醇激素、抗过敏药物和人工泪液。
本发明的其它实施方案是含至少两种不同活性成分的药物组合物，其中所述组合物含至少一种上述限定的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，并含至少一种其它活性成分，及一或多种可药用赋形剂。所述两种活性成分(药物化合物)可原则上一起或分开施用。此种其它的额外活性成分(药物化合物)例如选自：
乙酰唑胺、双氯非那胺(diclofenamide)、卡替洛尔(carteolol)、噻吗咯尔(timolol)、美替洛尔(metipranolol)、倍他洛尔(betaxolol)、心得乐(pindolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、溴莫尼定(brimonidine)、可乐定(clonidine)、匹鲁卡品(pilocarpine)、卡巴可(carbachol)、地匹福林(dipivefrine)、阿可乐定(apraclonidine)、布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolaminde)、比马前列素(bimatroprost)、他氟前列素(travaprost)、拉坦前列素(latanoprost)、金霉素(chlortetracycline)、环丙氟哌酸(ciprofloxacine)、氧氟沙星(ofloxacine)、夫西地酸(fusidinic acid)、硫酸庆大霉素(gentamicine)、卡纳霉素(kanamycine)、左氧氟沙星(levofloxacine)、洛美沙星(lomefloxacine)、土霉素(oxytetracycline)、游霉素(natamycine)、叠氮氯霉素(azidamfenicole)、氯霉素(chloramphenicole)、妥布霉素(tobramycine)、红霉素(erythromycin)、多粘菌素B(polymyxin-B)、阿昔洛韦(acaclovir)、曲氟尿苷(trifluridine)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟米龙(fluorometholone)、氢化可的松(hydrocortisone)、氢化波尼松(prednisolone)、利美索龙(rimexolone)、色甘酸(cromoglicate)、氮卓斯汀(azelastine)、洛多酰胺(lodoxamide)、依美斯汀(emedastine)、萘多罗米(nedocromile)、左旋卡巴司汀(levocabstine)、奥洛他定(olopatadinea)、酮替芬(ketoifene)、透明质酸盐(hyaluronate)、右泛醇(dexpanthenole)、四氢唑啉(tetryzoline)、曲克芦丁(troxerutine)、曲马唑啉(tramazoline)、萘甲唑啉(naphazoline)、赛洛唑啉(xylometazoline)、苯肾上腺素(phenylephrine)和安他唑啉(antazoline)。
对于CNS应用，其它的药物化合物例如选自美金刚胺(memantine)、加兰他敏(galantamine)、多奈哌齐(donepezile)和卡巴拉汀(rivastigmine)。特别感兴趣的是式(I)化合物与美金刚胺的组合。
式(I)化合物或组合产品例如以一天一次、一天两次或一天三次施用。通常长期施用它。在一个实施方案中，所述组合物以滴眼剂、眼药膏和眼内储库型(depot)制剂形式施用。所述组合物也可以速释或改良释放(modified release)制剂施用。所述式(I)化合物及其它药剂可分别或结合施用。
这些式(I)化合物优选以易用于人或动物的药物组合物形式施用，其中所述式(I)化合物与一或多种可药用稀释剂、载体或赋形剂共存。
本发明的一个其它方面提供了药物组合物，其包含至少一种如上限定的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物作为活性成分，和一或多种可药用赋形剂。
本发明另一个目的是提供治疗、消除、减轻、缓和或改善不愿见到的CNS病症的新型方法，其涉及通过应用式(I)化合物或含有它的药物组合物来调控Aβ聚合。
本发明其它目的是提供制备所述吲哚衍生物的方法。因此，本发明涉及式(I)化合物的制备方法，
Figure BDA00003104909100091
在所述式(I)化合物中
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)-R或-C(S)-R；
R2是氢、-C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系；
R是氢或-C1-6-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2-NH-C(O)-；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
所述方法包含从中间产物式(II)化合物开始的步骤
在所述式(II)化合物中
Xa是携基团(例如–CHO)的羰基官能团
及其他如上所限的自由基，
然后所述式(II)化合物在一或多步中，优选在凝聚剂存在时，转化产生式(I)化合物，然后如果需要的话，所述式(I)化合物再转化为可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
而且，制备式(I)化合物的光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、及多晶形物是本发明的一部分。而且，制造或制备药物也是本发明的一部分。
本发明还涉及用放射性原子标记的式(I)化合物。常用的化合物包括一或多个氢为氚取代的、一或多个C12为C14取代的、一或多个氟原子为F18或其他同位素取代的那些化合物。这些不仅可用于治疗疾病(例如癌症)，而且可用于诊断目的。在分子中替换的放射性原子通常是碳、氢、卤素、硫或磷的同位素。
本发明通常涉及Aβ肽聚合的调控剂用于制备药物及用于治疗哺乳动物包括人类的多种上述疾病的用途。
本发明还涉及中间产物式(II)的化合物
Figure BDA00003104909100101
其中Xa是携羰基官能团的基团，例如–CHO。
本发明还涉及制备方法，其中在对映体-选择性反应中制备所述式(I)化合物，优选得到R构型的化合物。
另外，上述式(I)的Aβ肽聚合的调控剂，在与其它经不同机制起神经作用的物质组合施用时具有高活性。本发明还涉及含至少两种不同活性成分的药物组合物，其包含至少一种上述限定的式(I)化合物，并还含至少一种NMDA-拮抗剂，以及一或多种可药用赋形剂。这些组合物可用于治疗CNS相关疾病、认知增强(cognitive enhancement)及神经保护。同时施用Aβ肽聚合的调控剂和NMDA受体拮抗剂可给动物模型提供神经保护。
对于上述的式(I)化合物，组合疗法比仅用Aβ肽聚合调控剂或NMDA受体拮抗剂的单一疗法显示出更强的神经保护作用。作为特别有活性的NMDA受体拮抗剂，化合物美金刚胺还有个名字叫1-氨-3,5-二甲基金刚烷(参见美国专利4,122,193；美国专利4,273,774；和美国专利5,061,703)。
美金刚胺是全身活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，其对于受体具有中等亲和力。在单一药物组合物中可实现NMDA拮抗剂与式(I)调控剂的组合(主要在现有技术中描述)，其含有的本发明的式(I)化合物和NMDA受体拮抗剂可在一个药物制剂中或在两个分开的药物组合物或制剂中，在后面的情况，一个药物制剂中包含本发明的式(I)化合物，另一个药物制剂中包含NMDA受体拮抗剂，来共同(conjointly)施用(同时或顺序)。然而，对于认为是“共同”的顺序施用，本发明的式(I)化合物和NMDA受体拮抗剂必须分开施用一定时间间隔，才能保证在哺乳动物中达到有益效果。例如，式(I)化合物和NMDA受体拮抗剂必须同日施用(例如每种各每日一或两次)，优选彼此的施用间隔在一小时内，最优选同时施用。
如下图式描述了本发明式(I)化合物的制备。所有原材料都可以用这些图式中描述的方法来制备，所用方法是一般有机化学技术人员公知的，或可以购买获得。所有本发明的最终化合物可用这些图表中所述的方法或通过类似方法来制备，这是一般有机化学技术人员公知的。所有图式中所用变量都在如下予以限定或如权利要求所限定。含一或多个手性中心的化合物可制备成消旋体或多个立体异构体的混合物，然后再作分离。然而，它们也可通过特殊的对映体选择性合成来制备。对于几种所述的手性化合物，对映体的药理活性不同。
本发明的吲哚化合物可以通过不同合成途径、利用使用熟练化学家大多已知的反应来合成。
式(I)化合物的一些优选制备方法
Figure BDA00003104909100111
取决于垫片元素(spacer element)X是否为基团
-C(O)CH2-，
-CH(OH)CH2-，
-CH=CH-或
-CH2-NH-C(O)-
都汇总在下面的通式图式I中
图式I
其中
Xa例如是-CHO(或–CH2-NH2);
Xb例如是(Ph)2P(O)CH2-，Ph为苯基，(或–COOH)；
R8例如是–CH2O-TBS或CH2O-Si(烷基)3，TBS为三丁基甲硅烷，(或–COOCH3)。
图式II显示了制备实施例6-14中那类化合物的方法。
Figure BDA00003104909100121
图式III显示了制备实施例1那类化合物的方法。
Figure BDA00003104909100122
可通过使用本领域已知的方法来获得本发明化合物及中间产物的纯粹立体异构形式(特别是光学异构体)。非对映异构体可以通过物理分离方法分离，如选择性结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱。对映体(光学活性异构体)可彼此分离，这是通过用光学活性酸(optically active acid)选择性结晶它们的非对映异构体盐实现的。或者，可通过使用手性固定相的色谱技术来分离对映体。
所述纯粹立体异构形式也可衍生自合适原材料的对应的纯粹立体异构形式，前提是以立体选择性方式发生衍生反应。式(I)的立体异构形式也包括在本发明范围内。
为治疗用途，式(I)化合物的盐类中有可药用的平衡离子。但不可药用的酸类(和碱类)的盐类也可发现用于，例如制备和纯化可药用化合物中。无论可药用与否的所有盐都包括在本发明中。上述的可药用盐应包含式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒性盐形式。后者可方便地通过用合适的酸类处理碱形式而获得，所述合适的酸类可以是例如无机酸类，如氢卤(hydrohalic)酸如盐酸、氢溴酸等等，硫酸，硝酸，磷酸等，或是有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、丙酮酸(oxopropanoic acid)、草酸、丙二酸(malonic acid)、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-二羟基苯甲酸等酸。相反，所述盐形式可通过碱处理转变成游离碱形式。
药物组合物的制备
本发明式(I)的活性成分与一或多种常用赋形剂(佐剂、载体或稀释剂)一起可制成药物组合物及其单位剂量的形式。所述组合物的使用形式可以是固体，如包衣片剂或无包衣(uncoated)片剂或填充胶囊(filled capsule)，或液体如溶液、悬液、乳液(emulsion)、或其填充胶囊。所述组合物可配制口服用。
它们可以栓剂或胶囊形式用于直肠施用。
组合物可以是作胃肠外(包括静脉内或皮下)使用的无菌注射液。它们可以是液体或半液体形式作眼科用途用于眼部。
这些药物组合物及其单位剂型可包含常用或特殊比例的常用或新的成分，带或不带其他活性化合物。这些单位剂型可包含与每日应使用剂量范围相应的任何合适的有效量的活性成分式(I)。
每个应用单位含0.5-1000毫克、优选1-100毫克活性成分的组合物是合适的代表性单位剂型。
用于本发明药物组合物的术语“赋形剂”指与活性式(I)化合物一起施用的稀释剂、佐剂或载体。这些药物赋形剂通常是无菌液体，如水或生理盐水溶液。取决于施用类型，其它赋形剂可以是葡萄糖水溶液，甘油水溶液，和油类，包括动物源性的、植物源性的或合成来源的油(参见A.R.Gennaro,20th Edition,"Remington:The Science and Practice of Pharmacy")。
由于高活性、低毒性、并呈现了良好的治疗指数，所以所述式(I)化合物可施用给受试者，如活体哺乳动物的(包括人)身体，用于治疗、缓和、或改善、减轻或消除易感指征或状况或者本申请另外所述的代表性指征或状况，优选其以有效量与一或多种可药用赋形剂同步(concurrently)、同时、或一起，特别是以其药物组合物形式，无论是通过口服、直肠、胃肠外还是局部途径来施用。合适的剂量范围为每日1-1000毫克、优选5-500毫克、并特别10-500毫克，这通常取决于确切施用模式、施用形式、施用针对的指征、涉及的受试者及涉及的受试者体重，及主治医师或兽医的偏好及经验。对剂量或量使用的术语“治疗有效的”指化合物或药物组合物经施用到有需要的活体人体而足以得到理想活性的量。
本发明式(I)化合物可以含有常用的无毒性可药用赋形剂的剂量单位配方制剂，通过口服、局部、胃肠外、或粘膜(如通过口颊(buccally)、通过吸入或直肠)方式施用。
对于眼部应用(用于眼科疾病和病症)而言，通常应用局部(topic)配方制剂。它们通常是基于水的溶液或分散体。
也可以胶囊、片剂等剂型口服施用式(I)化合物(参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,20th Edition)。所述口服施用组合物可以定时释放(time-controlled)载体形式施用，包括扩散控释(diffusion-controlled)体系、渗透装备(osmotic device)、溶解控释基质(dissolution-controlled matrices)、和可侵蚀/可降解基质(erodible/degradable matrices)。
对于以片剂或胶囊形式口服施用而言，式(I)化合物可与如下组合：无毒性可药用赋形剂如结合剂(如预明胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其他还原糖类和非还原糖类、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、硬脂酸钙等)；崩解剂(如马铃薯淀粉或羧甲基淀粉钠)；或润湿剂(wettingagent)(如十二烷基硫酸钠)、着色剂和调味剂(flavoring agent)、明胶、甜味剂、天然和合成的树胶(如阿拉伯树胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)或海藻酸盐(alginates))、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。含式(I)化合物的片剂可用本领域公知方法包衣。
对于以液体形式口服施用而言，药物组分可与下述组合：无毒性可药用惰性载体或溶剂(如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水相载体(如杏仁油、油酯(oily ester)、乙酸乙酯或分馏植物油(fractionatedvegetable oils))、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙基或山梨酸)等。也可加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯(propyl gallate)、抗坏血酸钠、柠檬酸)来稳定剂型。
本发明含式(I)化合物的组合物也可在珠子、微球或微胶囊(如用聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构造)中引入。口服施用的液体制剂可呈溶液、糖浆、乳液或悬液形式，或它们可作为干燥产物存在，用于在使用前用水或其它合适载体来重建(reconstitution)。可合适地配制口服施用的制剂来得到可控释放或延迟释放的(postponed release)活性化合物。
式(I)活性药物也可以脂质体递送体系形式施用，如小单室脂质体(small unilamellarvesicle)，大单室脂质体(large unilamellar vesicle)和多室脂质体(multilamellar vesicle)。现在可用多种公知脂质，如胆固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)来制成脂质体。
活性式(I)化合物也可与可溶性聚合物偶联作为靶向药物载体。这些聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-苯酚(polyhydroxy-propylmethacrylamide-phenol)、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚(polyhydroxy-ethyl-aspartamide-phenol)、聚氧化乙烯-聚赖氨酸(polyethyleneoxide-polylysine)，其为棕榈酰残基取代。另外，式(I)化合物可与一类生物降解的聚合物偶联，所述聚合物用于实现下述药物的可控释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸或聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯(polyepsilon caprolactone)、聚-β-羟基丁酸(polyhydroxybutyric acid)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚乙缩醛(polyacetal)、多氢吡喃(polyhydropyran)、聚氰基丙烯酸(polycyanoacrylate)、和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
对于吸入施用而言，本发明含式(I)化合物作为活性化合物的治疗剂，可用合适的助推剂(propellant)，例如二氯二氟甲烷或其它合适气体，方便地自压力包(pack)或喷雾器中以气溶胶形式喷出。
本发明含式(I)化合物的配方制剂可胃肠外递送，即通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、真皮下(s.d.)、或真皮内(i.d.)施用、通过直接注射，例如经大剂量注射(bolus injection)或持续输注。
注射用配方制剂(特别用于眼)可与添加的防腐剂一起，以单位剂型存在，如在安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以是悬液、溶液或乳液，例如在水载体中，并可包含赋形剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述式(I)化合物可呈粉末形态，与重建用的合适赋形剂，如无菌无致热源水，用于重建。
本发明含式(I)化合物的组合物也可配制作直肠施用，如栓剂或保留灌肠(retentionenemas)(如含常用栓剂基质如可可脂(cocoa butter)或其他甘油酯)。
所述含式(I)化合物的组合物可存在包或分配装置(dispenser device)中，其可含含活性成分的一或多种单位剂型和/或可含不同剂量水平来便于作剂量滴定。该包可包括金属或塑料箔，如泡罩(blister)包。所述包或分配装置还可附带施用说明书。也可制备在相容药用载体中配制的本发明组合物，将其置于合适容器内，并标注用于治疗指定状况。
如本文公开，要确定本发明组合物中的组分剂量，确保连续或间歇地施用该剂量不会超出考虑到被试动物及患者具体状况后确定的量。特定剂量发生的相应变化取决于给药方法、患者或受试动物的状况、如年龄、体重、性别、敏感性、进食、剂量周期、结合用药、疾病严重程度。在某些情况下，合适的剂量和给药时间可用基于上述指数的测验来确定，但可修正(refined)，并根据医师判断和每名患者的情况(年龄、一般状况、症状严重程度、性别等)，根据标准临床技术，来最后确定。
本发明所述组合物的毒性和治疗有效性可用在试验动物身上进行的标准药物方法来确定，如通过测定LD50(对50%人群致命的剂量)和ED50(对50%人群治疗有效的剂量)。治疗有效性和毒性的剂量比率是治疗指数，它可用ED50/LD50的比率表示。优选那些显示出治疗指数大的药物组合物。
本发明实施例
借助常卖的溶剂和赋形剂，可将式(I)化合物变为液体配方制剂或加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂和输液制品，并可通过局部、口服、直肠、胃肠外和其他途径做治疗使用。
对局部(包括眼部)无菌溶液而言，式(I)化合物与常量的常用赋形剂(如例如氯化钠和适量(q.s.)双蒸水)一起使用，根据常用方法，如过滤、无菌灌装到安瓶，如果必要的话，用高压灭菌来消毒。
A)吲哚-衍生物的制备
实施例1化合物(121)的合成
N-((R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)-2,2-二甲基-丙酰胺酸(malonamic acid)
化合物(121)用如下步骤制备：
Figure BDA00003104909100161
a)化合物22
在N2氛围中将化合物1(10.0g,33mmol)和THF(50mL)的溶液冷却至0°C，然后逐滴加入BH3/THF。允许反应混合物的温度升高至室温。搅拌16小时后，用K2CO3(水溶液(aq.))冷浸(quench)反应混合物，用EtOAc(100mL×3)抽提后，用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥后，真空浓缩并用柱(PE/EtOAc=4:1)纯化，就得到白色固态产物22(5.72g,60%产率)。1H NMR(400MHz,CDC13):δ1.46(s,9H),3.02(d,J=6.8Hz,2H),3.80-3.55(m,2H),4.10-3.95(m,1H),4.86(br s,1H),7.07(s,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H)。
b)化合物23
向化合物22(4.0g,14mmol)的DCM(10mL)搅拌(stirred)溶液中加DMSO(15mL)和Et3N(3.23g,32mmol)。冷却混合物至0°C，然后在N2氛围中逐滴加入SO3·Py(4.83g,30mmol)的DMSO(15mL)溶液。在室温搅拌1小时后，将混合物倒入冰/水(20mL)，然后用EtOAc(100mL×3)抽提，用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥后，真空浓缩得到未纯化的粗产物(2.86g,71%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.37(s,9H),3.02-2.85(m,1H),3.20-3.12(m,1H),4.14-4.05(m,1H),4.20-4.06(m,1H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),9.55(s,1H),10.88(s,1H)。
c)化合物24
向化合物23(500mg,1.7mmol)的DCM(25mL)搅拌溶液加入BnNH2(214mg,2.0mmol)和NaBH(OAc)3(1.1g,5.2mmol)。在室温搅拌16小时后，将混合物倒入冰/水(20mL)，并用DCM/MeOH(10:1,20mL×3)抽提。用浓盐水(50mL)洗合并的有机相后，经Na2SO4干燥和真空浓缩，用Prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)纯化残余物，得到白色固态产物24(370mg,56%产率)。
d)化合物25
向化合物24(150mg,0.4mmol)的MeOH(10mL)搅拌溶液加入Pd(OH)2(50mg)和HOAc(催化剂)。在室温在H2氛围搅拌16小时后，将混合物倒入水(50mL)，并用DCM/MeOH(10:1,20mL×3)抽提。用浓盐水(50mL)洗合并的有机相后，经Na2SO4干燥和真空浓缩，用Prep-TLC(DCM/MeOH=30/1)纯化残余物，得到白色固态的产物25(83mg,70%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.37(s,9H),3.02-2.85(m,1H),3.20-3.12(m,1H),4.14-4.05(m,1H),4.20-4.06(m,1H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.17(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),9.55(s,1H),10.79(s,1H)。
e)化合物26
向化合物25(350mg,1.20mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液加入2-(甲氧羰基)-2-甲基丙酸(256mg,1.6mmol)、HOBt(243mg,1.8mmol)、EDC(607mg,2.5mmol)和DIEA(774mg,6.0mmol)。在室温在N2氛围搅拌16小时后，将混合物倒入水(50mL)，并用EtOAc(20mL×3)抽提。用浓盐水(50mL)洗有机相后，经Na2SO4干燥和真空浓缩，用Prep-TLC(DCM/MeOH=30/1)纯化残余物，得到白色固态产物26(338mg,67%产率)。
f)化合物27
向化合物26(417mg,1mmol)的MeOH/H2O(5:2.7mL)搅拌溶液加入LiOH·H2O(168mg,4mmol)。在室温搅拌4小时后，向混合物加入HCl(浓(con.))以使PH为5，用EtOAc(20mL×3)抽提后，用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥和真空浓缩，得到白色固态产物27(256mg,81%产率)。
g)化合物121
在室温搅拌化合物27(200mg,0.500mmol)的EtOAc/HCl(20mL,4M)溶液2小时，然后真空浓缩得到白色固态产物121(136mg,80%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(s,6H),3.20-2.85(m,2H),3.50-3.25(m,3H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),9.50-7.90(m,4H),11.04(s,1H)。LCMS[流动相梯度为0.02%NH4Ac水溶液：CH3CN从95%：5%到40%：60%，流出时间从6分钟到最后在这些条件下0.5分钟]纯度为98.3%,Rt=2.974min;MS Calcd.:303.1;MS Found:304.1([M+1]+)。
实施例2化合物(171)的合成
Figure BDA00003104909100171
(E)-(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸
化合物(171)用如下步骤制备：
Figure BDA00003104909100181
a)化合物29
向化合物28(20.0g,0.12mol)的DCM(200mL)搅拌溶液加入TBSCl(21.8g,0.14mol)、Et3N(20.2g,0.20mol)和DMAP(8.0g,65.2mmol)。在室温搅拌混合物16小时，然后真空浓缩并用柱(PE)纯化得到产物(32.0g,95%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.08(s,6H),0.92(s,9H),1.00(s,6H),3.40(s,4H)
b)化合物31
将化合物30(3.31g g,17.8mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78°C，然后逐滴加入BuLi(2.5M的己烷溶液,9.3mL,23.1mmol)。在相同温度搅拌1小时后，在-78°C逐滴加入化合物29(4.98g,17.8mmol)。允许反应混合物升温至室温。搅拌3小时后，用NH4Cl(饱和,20mL)冷浸反应混合物，再用EtOAc(200mL)抽提。用浓盐水(50mL)洗有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，用柱(PE:EtOAc=4:1)纯化残余物来得到产物31(4.20g,60%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.03(s,6H),0.92(s,9H),1.04(s,6H),2.44(d,J=10.8Hz,2H),3.31(s,2H),7.50-7.45(m,6H),7.86-7.70(m,4H)。
c)化合物32
向化合物1(3.04g,10.0mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液加入N-甲氧-N-甲基胺盐酸盐(Hydrochloride)(1.95g,20.0mmol)、HOBt(1.35g,10.0mmol)、EDC(2.90g,15.0mmol)和DIEA(774mg,6.0mmol)。在室温在N2氛围搅拌16小时后，将混合物倒入H2O(100mL)并用EtOAc(40mL×3)抽提。用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，用柱(PE:EtOAc=6:1)纯化残余物得到白色固态产物32(3.06g,88%产率)。
d)化合物33
向化合物32(6.50g,18.7mmol)的DCM(100mL)搅拌溶液加入Boc2O(8.20g,37.4mmol)、DMAP(1g,8.2mmol)和DIEA(2.58g,20mmol)。在室温在N2氛围搅拌16小时后，将混合物倒入H2O(100mL)中并用EtOAc(100mL×3)抽提，再用浓盐水(100mL)洗，经Na2SO4干燥并真空浓缩后，用柱(PE:EtOAc=10:1)纯化残余物得到产物33(7.30g,87%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.43(s,9H),1.70(s,9H),3.20-3.01(m,5H),3.73(s,1H),5.40-5.00(m,1H),7.35-7.20(m,2H),7.46(s,1H),7.56(d,J=7.2Hz,1H),8.14(br s,1H)
e)化合物34
将LAH(111mg,2.9mmol)在THF(10mL)中的混合物冷却至-78°C，然后慢慢逐滴加入化合物33(1.0g,2.2mmol)的THF(10mL)溶液。在0°C搅拌2小时后，用KHSO4(饱和)冷浸反应混合物并用EtOAc(20mL×3)抽提。用HCl(1N)(50mL×2)和浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产物34(609mg,70%产率)。
f)化合物35
将化合物31(4.2g g,10.3mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78°C，然后逐滴加入2.5M BuLi的己烷溶液(4.5mL,11.3mmol)并在相同温度搅拌混合物1小时，再在-78°C逐滴加入化合物34(4.0g,10.3mmol)的THF(10mL)溶液。允许反应混合物升温至室温。搅拌3小时后，用NH4Cl(饱和,20mL)冷浸反应混合物，并用EtOAc(200mL)抽提，再用浓盐水(50mL)洗有机相，经Na2SO4干燥后，真空浓缩并用柱(PE:EtOAc=10:1)纯化残余物得到产物35(1.0g,17%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.01(s,6H),0.93-0.85(m,15H),1.28(s,9H),1.68(s,9H),3.00-2.90(m,2H),3.27(s,1H),4.61-4.50(m,2H),5.39(dd,J=15.6,5.6Hz,1H),5.57(d,J=16.0Hz,1H),7.36-7.20(m,2H),7.41(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),8.20-8.10(m,1H)。
g)化合物36
向化合物35(1g,1.8mmol)的THF(10mL)溶液加入TBAF(913mg,3.49mmol)，在室温搅拌3小时后，将混合物倒入水(50mL)并用EA(50mL×3)抽提，用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥后，真空浓缩并用柱(PE:EtOAc=4:1)纯化残余物，就得到产物36(721mg,90%产率)。
h)化合物37
向化合物36(459mg,1.00mmol)的DMF(10mL)溶液加入PDC(1.90g,5.00mmol)。在室温搅拌24小时后，将混合物倒入水(50mL)并用EtOAc(50mL×3)抽提，用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥后，真空浓缩并用柱(PE:EtOAc=8:1)纯化残余物，就得到产物37(396mg,86%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12(s,3H),1.18(s,3H),1.32(s,9H),1.62(s,9H),2.80-2.70(m,2H),4.28-4.15(m,2H),5.61(dd,J=15.6,6.0Hz,1H),5.65(d,J=16.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),7.43(s,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),12.24(br s,1H)。
i)化合物171
在室温搅拌化合物37(236mg,0.5mmol)的EtOAc/HCl(10mL,4M)溶液2小时，然后真空浓缩并用Prep-HPLC纯化得到白色固态的产物171的TFA盐(201mg,75%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.03(s,3H),1.14(s,3H)3.25-2.85(m,2H),4.5-3.85(m,1H),5.48(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),5.80(d,J=16.4Hz,1H),7.18-6.99(m,3H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),8.20-7.90(br s,3H),10.98(s,1H),12.41(br s,1H).LCMS[流动相梯度为0.02%NH4Ac水溶液：CH3CN从95%：5%到40%：60%，流出时间从6分钟到最后在这些条件下0.5分钟]纯度>95%,Rt=3.127min;MS Calcd.:272.1;MS Found:273.1([M+1]+)。
实施例3和4化合物(172)和(173)的合成
(E)-(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸酰胺
(E)-(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲基酰胺(methylamide)
化合物(172)和(173)用如下步骤制备：
Figure BDA00003104909100211
a)化合物38
向化合物37(100mg,0.20mmol)的DMF(10mL)溶液加入NH4Cl(54mg,1.0mmol)、HOBt(57mg,0.40mmol)、EDC(96mg,0.50mmol)和DIEA(258mg,2.0mmol)。在室温在N2氛围搅拌16小时后，将混合物倒入H2O(50mL)并用EtOAc(20mL×3)抽提。用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，用Prep-TLC(PE/EtOAc=1/1)纯化残余物得到白色固态产物38(77mg,78%产率)。
b)化合物39
向化合物37(100mg,0.20mmol)的DMF(10mL)溶液加入甲基胺盐酸盐(68mg,1.0mmol)、HOBt(57mg,0.40mmol)、EDC(96mg,0.50mmol)和DIEA(258mg,2.0mmol)。在室温在N2氛围搅拌16小时后，将混合物倒入H2O(50mL)并用EtOAc(20mL×3)抽提，再用浓盐水(50mL)洗合并的有机相，经Na2SO4干燥并真空浓缩，用Prep-TLC(PE/EtOAc=2/1)纯化残余物得到白色固态产物39(82mg,84%产率)。
c)化合物172
将化合物38(0.4mmol)的EtOAc/HCl(10mL,4.0M)溶液在室温搅拌2小时，真空浓缩反应混合物并用Prep-HPLC纯化残余物得到白色固态的172的盐酸盐(52mg,42%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.00(s,3H),1.10(s,3H),3.20-2.95(m,2H),3.90-3.42(m,1H),5.51(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),5.79(d,J=15.6Hz,1H),6.76(s,1H),6.90(s,1H),7.20-6.99(m,3H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),8.20-7.95(br s,3H),10.98(s,1H).LCMS[流动相梯度为0.05%TFA水溶液：CH3CN从95%：5%到5%：95%，流出时间从6分钟到最后在这些条件下0.5分钟]纯度>95%，Rt=2.552min;MS Calcd.:271.1;MS Found:272.1([M+1]+)。
d)化合物173
将化合物39(0.4mmol)的EtOAc/HCl(10mL,4.0M)溶液在室温搅拌2小时，真空浓缩反应混合物并用Prep-HPLC纯化残余物得到白色固态的172的盐酸盐(51mg,40%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.00(s,3H),1.10(s,3H)2.51(s,3H),3.20-2.90(m,2H),3.95-3.80(m,1H),5.51(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),5.74(d,J=15.6Hz,1H),7.20-6.99(m,4H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),8.25-8.10(br s,3H),11.00(s,1H).LCMS[流动相梯度为0.05%TFA水溶液：CH3CN从95%：5%到5%：95%，流出时间从6分钟到最后在这些条件下0.5分钟]纯度>95%,Rt=2.606min;MS Calcd.:285.1;MS Found:286.1([M+1]+).
实施例5化合物(271)的合成
Figure BDA00003104909100221
(E)-(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸
化合物(271)用如下步骤制备：
Figure BDA00003104909100222
a)化合物45
向化合物37(2.5g,5.3mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液加入重氮甲烷的Et2O溶液(53mmol)。在室温搅拌12小时后，真空浓缩混合物得到45(2.37g,92%产率)，未纯化用于下步。
b)化合物46
将化合物45(250mg,0.514mmol)的HCl/EtOAc(10ml,2.9M)搅拌溶液在室温搅拌2小时。真空去除溶剂得到粗制品46(147mg,100%产率)，未纯化用于下步。
1H NMR(400MHz,CDCl3).1.26(d,J=14.4Hz,6H),1.95(s,3H),3.00-3.11(m,2H),3.66(s,3H),4.88-4.91(m,1H),5.51-5.57(m,2H),5.71-5.75(d,J=16.4Hz,1H),7.02(s,1H),7.13-7.23(m,2H),7.37-7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.63(d,J=7.6Hz,1H),8.28(s,1H)。
c)化合物47
在N2氛围冰水冷却条件，向化合物46(147mg,0.514mmol)和Et3N(79mg,0.771mmol)的THF(5ml)搅拌溶液加入Ac2O(308mg,2.57mmol)。将混合物升温至室温，搅拌过夜。用DCM(15mL)蒸馏回收(distilled)混合物，用饱和NaHCO3水溶液(3ml×2)和浓盐水(5ml)洗。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，经预制备(prepare)Prep-TLC(DCM:MeOH=20:1)纯化，得到理想产物47(150mg,89%产率)。
d)化合物271
向化合物47(150mg,0.457mmol)的EtOH(4ml)搅拌溶液加入4N NaOH(1.4mL)。在室温搅拌2小时后，用盐酸(2N)调节反应混合物pH至5.0，用DCM(40mL)蒸馏回收混合物，分离出有机相，用DCM/MeOH(10:1,20ml×2)抽提水相。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，经预制备Prep-TLC(DCM:MeOH=10:1)纯化，得到白色固态的理想产物271(110mg,76%产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)..1.09(s,3H),1.14(s,3H),1.80(s,3H),3.66(s,3H),2.82-2.85(m,2H),4.50-4.53(m,1H),6.95-6.99(m,1H),7.04-7.07(m,2H),7.32-7.34(d,J=8Hz,1H),7.53-7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.92-7.94(d,J=8.4Hz,1H),10.79(s,1H),12.22(s,1H).LCMS(流动相梯度为0.02%NH4Ac水溶液：CH3CN从95%：10%到40%：60%，流出时间从6分钟到最后在这些条件下0.5分钟]纯度>>95%,Rt=2.687min,MS Calcd.:314.1;MS Found:315.2(M++H)。
实施例6-14
如下吲哚衍生物(E6至E14)和(E14a至E14j)可使用适当原材料类似实施例1-5来制备。
Figure BDA00003104909100231
(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-氧代-己烯酸
Figure BDA00003104909100241
(R)-5-氨基-4-羟基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己烯酸
(R,E)-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-5-(N-甲基乙酰胺)己-3-烯酸
Figure BDA00003104909100243
(E)-(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-酰胺
Figure BDA00003104909100251
(E)-(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯-酸-甲基酰胺
(E)-(S)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯-酸-酰胺
Figure BDA00003104909100253
(E)-(S)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯-酸-甲基酰胺
Figure BDA00003104909100261
(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-氧代-己烯酸-甲基酰胺
Figure BDA00003104909100262
(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-氧代-己烯酸
Figure BDA00003104909100263
(R)-N1-(2-氨-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-2,2-二甲基丙二酰胺(malonamide)
Figure BDA00003104909100271
(R,E)-3-(3-氨-4-(1H-吲哚-3-基)丁-1-烯-1-基)氧杂环-3-羧酸
Figure BDA00003104909100272
(R,E)-3-(3-氨-4-(1H-吲哚-3-基)丁-1-烯-1-基)氧杂环-3-甲酰胺(carboxyamide)
(R)-3-((2-氨-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氨甲酰基)氧杂环-3-羧酸
Figure BDA00003104909100281
(R)-N-(2-氨-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氧杂环-3,3-二甲酰胺(dicarboxamide)
Figure BDA00003104909100282
(R)-3-((2-(3,3-二甲基丁酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氨-2,2-二甲基-3-丙酮酸
Figure BDA00003104909100283
(R)-N1-(2-(3,3-二甲基丁酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-2,2-二甲基丙二酰胺
Figure BDA00003104909100291
(R)-3-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-新戊酰胺丙基)胺)-2,2-二甲基-3-丙酮酸
Figure BDA00003104909100292
(R)-N1-(3-(1H-吲哚-3-基)-2-新戊酰胺丙基)-2,2-二甲基丙二酰胺
Figure BDA00003104909100293
(R)-N1-(2-氨-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-N3-(叔-丁基)-2,2-二甲基丙二酰胺
B)配方制剂实施例
如下实施例仅为举例说明式(I)化合物的组合物。实施例1的化合物作为活性成分可用于如下组合物。
实施例15片剂配方制剂
含10毫克实施例1活性成分的片剂的配方制剂见下：
实施例16包衣片剂的配方制剂
含100mg实施例2化合物的片剂的另一合适配方制剂见下：
Figure BDA00003104909100302
实施例17胶囊配方制剂
含50毫克实施例1活性成分的胶囊的合适配方制剂如下：
Figure BDA00003104909100304
该配方制剂填入明胶胶囊。
实施例18注射用溶液
注射用溶液的合适配方制剂如下：
活性成分        mg        10
氯化钠          mg        适量
注射用水        mL        补足至1.0
实施例19液体配方制剂
1升眼用溶液的合适配方制剂如下，所述溶液含于1毫升混合物中的2毫克活性成分：
Figure BDA00003104909100311
实施例20眼用配方制剂
100g溶液含：
Figure BDA00003104909100312
实施例21悬液配方制剂
1.0g悬液含如下：
用高速混合机/搅拌机将羟丙甲纤维素均匀分散于水中。羟丙甲纤维素水合作用约1小时后，将活性成分均匀混合到羟丙甲纤维素溶液中。可以通过羟丙甲纤维素的量来调节悬液粘度，从而得到颗粒沉淀和颗粒聚集趋势很慢的很稳定的悬液。
实施例22注射用溶液
1.0ml溶液含：
Figure BDA00003104909100321
通过搅拌加热使活性成分溶于DMSO(溶液1)。使甘露醇溶于WFI(溶液2)。冷却至室温后，通过持续搅拌将溶液1与溶液2混合。通过高压过滤来消毒溶液。
C)药理试验
本发明式(I)化合物及其药物组合物表征为性质优异。在普遍接受的可靠试验方法中，所述化合物及药物组合物显示如下有利性质及特性：
药理实验模型1
在青光眼实验模型中，淀粉样蛋白前体蛋白(APP)表达增加并且视网膜神经节细胞(RGC)有可能相关的凋亡[McKinnon,S.J.,“Caspase activation and amyloid precursor protein cleavage inrat ocular hypertension”,Invest Ophthalmol Vis Sci.2002Apr;43(4):1077-87]。而且注射Aβ1-42诱导RGC凋亡。干扰APP-Aβ通路，如玻璃体内应用抗体、抑制β-分泌酶活性或寡聚抑制，至少暂时抑制眼压升高所致青光眼中的RGC凋亡(取决于治疗)(Guo,et al.,2007)。因此可推论，显示两种作用机制(即打碎β片层的活性和寡聚抑制)的式(I)物质显示出神经保护活性。
在雄性Dark Agouti大鼠模型中，通过注射50μl高渗盐水到一只眼的巩膜外静脉，诱导眼压升高，来诱发青光眼(慢性眼高压–OHT)，而对侧眼作为对照[Morrison J.C.,“A rat model ofchronic pressure-induced optic nerve damage”,Exp Eye Res.1997;64(1):85-96]。在治疗组(每组N=4-6)中，在诱发青光眼前不久，于玻璃体内注射多个剂量的本发明物质(5μl体积)。在诱发慢性眼高压(OHT)后3周和6周，通过动态共焦激光扫描眼底镜和荧光素标记重组膜粘连蛋白(Annexin)V，评估每只动物的RGC凋亡程度。
6周后处死动物，取其眼，过夜固定在4%福尔马林中。之后，分离视网膜评估凋亡相关改变，观测方法例如用FITC Annexin V试剂盒(BD Biosciences,Franklin Lakes,USA制)[Cordeiro,M.F.2004“Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinalneurodegeneration”,Proc Natl Acad Sci USA,101,13352-6;Kietselaer,B.L.,2003,”The role oflabeled Annexin A5in imaging of programmed cell death.Form animal to clinical imaging”,Q JNucl Med,47,349-61]、或TUNEL(dUTP缺口末端标记法)[Roche制，荧光素(fluorescein)标记的原位细胞凋亡检测试剂盒][Szydlowsky K.,Kaminska B.,2007,“Neuroprotective activity ofselective mGlu1and mGlu5antagonists in vitro and in vivo”,Eur.J.Pharmacol.554,18-29]。在用本发明实验物质治疗的动物中，在剂量0.1mg/ml，至少在一个时间点评估有RGC凋亡下降。
药理实验模型2
在进一步实验中，全身(s.c.)治疗大鼠，如上重复实验。研究目的是确认，将与玻璃体内施用会产生相似眼浓度的式(I)化合物进行全身施用，是否也会产生抗IOP–诱发凋亡的神经保护作用。在用所述物质全身治疗的动物中，RGC凋亡存在剂量依赖性下降，在剂量240mg/kg(甲磺酸盐)达到显著性，并在青光眼诱发后(post)6周观察到。
药理实验模型3
另外，式(I)化合物对单体Aβ1-42的作用可通过表面等离子共振(SPR)来确定。
材料和方法
Aβ的制备
将Aβ1-42(#60-0-80,American Peptide,Sunnyvale,CA USA制)以浓度1mg/ml溶于六氟异丙醇(HFIP)。密封试管，在室温振摇温育1.5小时。在低吸附离心管(eppendorf tube)中制备100μg的小份，并在-80°C冷冻30-60分钟。过夜冻干后，在-20°C储存小份备用。在固定前，解冻一个HFIP处理的Aβ小份，新鲜溶于DMSO(无水)中，将此5mM原液(stock solution)在10mM乙酸钠(pH4.0)中稀释至100μM。
表面等离子共振(SPR)
进行SPR研究使用Biacore X100生物传感器(biosensor instrument)(GE Lifesciences,Uppsala,Sweden制)，配备在传感芯片上的两个流动细胞。用Amine Coupling Kit(GE Lifesciences,Uppsala,Sweden制)，将Aβ单体经伯胺共价偶联到CM7传感芯片(GE Lifesciences,Uppsala,Sweden)的一个流动细胞。对照为，将乙醇胺固定在参照通道上。用3个不同芯片，Aβ的固定水平相当(分别为21605RU、22180RU和21929RU)。一个RU代表在传感芯片的表面基质上的约1pg/mm2分析物。
将化合物溶于DMSO，在DMSO中进一步稀释得到1000x浓缩原液。然后在HBS-EP缓冲液中稀释至1:1000，其含有0.01M HEPES,pH7.4,0.15M NaCl,3mM EDTA和0.005%的表面活性剂P20。用含0.1%(v/v)DMSO的HBS-EP作分析用缓冲液。在25°C，将浓度从0.1nM到300nM的化合物以流速10μl/min注射到传感芯片表面，达180秒。每个浓度做一式双份测验。
将注入乙醇胺对照流细胞的化合物所引起的RU设置为参考响应，从注入Aβ饱和流细胞的相同化合物所引起的RU中减去。将在结合稳态获得的每个RU(结合曲线平台期)与每种化合物浓度之间的关系作图。
在停止注入分析物后，使HBS-EP缓冲液流过芯片达180秒，允许结合的分析物从固定的Aβ解离，并得到解离曲线。在解离阶段后，注入再生溶液(1M NaCl，50mM NaOH)，使其流过芯片达30秒，从而移除固定的Aβ上的残留结合分析物。
用Biacore X100control software(版本1.1)来记录结合曲线，并用Biacore X100evaluation software(版本1.1)对其进行分析(对每个稳态RU与分析物浓度作图，拟合图，以确定KD值)。从稳态水平估计最大RU，即Rmax，并计算KD为引发了一半Rmax的化合物的浓度，从而确定分析物与固定的Aβ的解离平衡常数KD。
重复进行试验，可测定实施例化合物的如下IC-50值：
Figure BDA00003104909100341
这些数据表明，本发明式(I)化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病并治疗眼科疾病，如青光眼。
此外，还发现式(I)化合物与目前用于青光眼的降眼压药或其他药物化合物如抗氧化剂、钙通道阻滞剂、NO合酶抑制剂、神经营养因子和抗凋亡药的组合治疗具有合理的协同治疗效果。
发现组合施用式(I)化合物(如实施例1)和药物化合物美金刚胺具有进一步的协同效应。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物
Figure FDA00003104909000011
其中
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)-R或–C(O)OR；
R2是氢、-C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系；
R是氢、-C1-6-烷基、或-C6-10-芳基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2-NH-C(O)-；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中
R1是氢、-C1-6-烷基、-C(O)-R或–C(O)-OR；
R2是氢或-C1-6-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基；
R5是氢或-C1-6-烷基；
R6是氢或-C1-6-烷基；
R5和R6与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系
R是氢或-C1-6-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢或甲基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中
R1是氢、-C1-3-烷基、或-C(O)-CH3；
R2是氢或-C1-3-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢或卤素；
R5是-C1-3-烷基；
R6是-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中
R1是氢、-C1-3-烷基、或-C(O)-CH3；
R2是氢；
R3是-OR或-NHR；
R4是氢；
R5是氢或-C1-3-烷基；
R6是氢或-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢。
5.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中
R1是氢或-C(O)-CH3；
R2是氢；
R3是–OR或-NHR；
R4是氢；
R5是-C1-3-烷基；
R6是-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2NHC(O)-；
R7是氢。
6.根据权利要求1-5任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中基团X代表-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-或-CH=CH-。
7.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物，其中所述手性中心携氨基基团且基团X有R构型。
8.根据权利要求1并具有下述化学名称之一的式(I)化合物或其可药用盐：
N-((R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基)-2,2-二甲基-丙酰胺酸，
(E)-(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸，
(E)-(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸酰胺，
(E)-(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲基酰胺，
(E)-(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸，
(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-氧代-己烯酸，
(R)-5-氨基-4-羟基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己烯酸，
(R,E)-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-5-(N-甲基乙酰胺)己-3-烯酸，
(E)-(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-酰胺，
(E)-(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯-酸-甲基酰胺，
(E)-(S)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-酰胺，
(E)-(S)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-己-3-烯酸-甲基酰胺
(R)-5-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-氧代-己烯酸-甲基酰胺
(R)-5-乙酰氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基-4-氧代-己烯酸。
9.根据式(I)并具有下述化学名称之一的化合物：
(R)-N1-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-2,2-二甲基丙二酰胺，
(R,E)-3-(3-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)丁-1-烯-1-基)氧杂环-3-羧酸，
(R,E)-3-(3-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)丁-1-烯-1-基)氧杂环-3-甲酰胺，
(R)-3-((2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氨甲酰基)氧杂环-3-羧酸，
(R)-N-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氧杂环-3,3-二甲酰胺，
(R)-3-((2-(3,3-二甲基丁酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)氨基-2,2-二甲基-3-丙酮酸，
(R)-N1-(2-(3,3-二甲基丁酰胺)-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-2,2-二甲基丙二酰胺，
(R)-3-((3-(1H-吲哚-3-基)-2-新戊酰胺丙基)胺)-2,2-二甲基-3-丙酮酸，
(R)-N1-(3-(1H-吲哚-3-基)-2-新戊酰胺丙基)-2,2-二甲基丙二酰胺，
(R)-N1-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-N3-(叔-丁基)-2,2-二甲基丙二酰胺。
10.根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，用作药物。
11.根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，用于治疗或预防与Aβ肽异常聚集或聚合有关的病症或疾病。
12.根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
13.根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，用于治疗或预防眼科病症或疾病，特别是青光眼。
14.根据权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物，用于治疗或预防选自如下组成的组的病症或疾病：
阿尔茨海默氏病、克雅氏病综合征/病、牛海绵状脑病(BSE)、β-淀粉样蛋白相关性疾病和/或滔蛋白病变、运动神经元疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、橄榄脑桥小脑萎缩、术后认知功能障碍(POCD)、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、干燥综合征、神经元蜡样质脂褐素沉积病、神经退化性小脑性共济失调、帕金森病、帕金森病性痴呆、轻度认知功能障碍、表现为多种形式的轻度认知功能障碍的认知障碍、表现为多种形式的痴呆的认知障碍、拳击员痴呆、血管和额叶痴呆、认知功能障碍、学习功能障碍、眼科外伤、眼睛疾病、眼睛状况、青光眼、视网膜病变、黄斑变性、头或脑或脊髓的损伤、头或脑或脊髓的外伤、外伤、低血糖、缺氧、围产期缺氧、缺血、抽搐、癫痫抽搐、癫痫、颞叶癫痫、肌阵挛性癫痫、内耳损伤、耳鸣、L-多巴-诱发性运动障碍、运动障碍、舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、手足徐动症、张力障碍、刻板动作刻板症、颤搐、迟发性运动障碍、抽动障碍、痉挛性斜颈、睑痉挛、局限性和全身性张力障碍、眼球震颤、遗传性小脑性共济失调、皮质基底节变性、震颤、特发性震颤、滥用、成瘾、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾、安非他命滥用、焦虑症、恐慌症、焦虑恐慌症、社交焦虑症(SAD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷综合症(ADS)、不宁腿综合症(RLS)、儿童多动症、自闭症、痴呆、阿尔茨海默氏病性痴呆、科尔萨科夫综合征性痴呆、科尔萨科夫综合征、血管性痴呆、重度抑郁症、抑郁、躁郁症、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、精神分裂症、痉挛状态、抽动秽语综合征、睡眠失调、焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍、社交恐惧症、恐惧症和类精神分裂症、唐氏综合症、糖尿病(II型)、家族性淀粉样多神经病和淀粉样脑血管病。
15.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-9任一项限定的式(I)化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或多晶形物作为活性成分，以及一或多种可药用赋形剂。
16.式(I)化合物的制备方法，
Figure FDA00003104909000051
所述式(I)化合物中
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)-R或-C(S)-R；
R2是氢、-C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-NRR、-C(O)-R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R5和R6与携它们的碳原子一起构成带3-6个碳原子的环状体系；
R是氢或-C1-6-烷基；
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH=CH-或-CH2-NH-C(O)-；
R7是氢；
该方法包含从式(II)化合物开始的步骤
Figure FDA00003104909000052
在所述式(II)化合物中Xa是携，例如基团–CHO，的羰基官能团，
然后所述式(II)化合物在一或多步中，优选在凝聚剂存在时，转化产生式(I)化合物，然后如果需要的话，所述式(I)化合物再转化为可药用盐、水合物、溶剂化物、或多晶形物。
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