KR20130132829A - 인돌 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20130132829A
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울리히 아벨
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메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
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Abstract

화학식 (I) 의 치환 인돌 유도체:
Figure pct00053

(식 중, 라디칼은, 예를 들어 하기 의미를 가진다:
R1 은 수소, -C1-6-알킬이고;
R2 는 수소, -C1-6-알킬 또는 시클로C3-12-알킬이며;
R3 은 -OR 이고;
R4 는 수소 또는 할로겐이며;
R5 는 수소, -C1-6-알킬이고;
R6 은 수소, -C1-6-알킬이며;
R 은 수소 또는 -C1-6-알킬이고;
X 는 -C(O)CH2- 또는 -CH=CH- 기이며;
R7 은 수소이다)
는 Abeta 펩티드 중합의 강력한 저해제이며, 예를 들어 알츠하이머병 또는 안 장애의 치료에 사용할 수 있다.

Description

인돌 유도체 및 이의 제조 방법 {INDOLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 (Abeta 펩티드) 의 응집 및/또는 중합의 조절제로서 작용할 수 있는 인돌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인돌 유도체의 제조 방법 및 각종 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방용 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은, 예를 들어 신경 질환 및 안 장애에 대해서 사용할 수 있다.
본 발명은 특히 CNS-관련 질환 및 안 장애, 특히 녹내장의 예방 및 치료에 관한 것이다. 상기 화합물은 Abeta 펩티드의 부정적 효과의 차단을 통해서 작용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 예방 및 치료를 수행하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
CNS 질환 및 안 장애의 치료는 세계적인 중요 연구 분야이다. 여러가지 헤테로시클릭 화합물은 중추 신경계 (CNS) 의 신경세포에 의해 방출되는 신경전달물질과 상호작용하는 것으로 보고되어 있다. 일부 화합물은 알츠하이머병과 같은 CNS-장애의 치료를 위해 시험되었다. 과학적인 연구는 또한 녹내장이 실명의 주된 원인이라고 보고하고 있다. 녹내장의 한가지 병리학적 신호는 망막 신경절 세포 및 시신경을 형성하는 이의 축삭의 진행성 퇴화이다. 녹내장의 범주는 또한 하기 유형을 포함한다:
원발 폐쇄각 녹내장, 이차 개방각 녹내장, 스테로이드-유도 녹내장, 광각 녹내장, 색소 분산 증후군, 가성-수정체비늘 증후군, 이차 폐쇄각 녹내장, 신생혈관 녹내장, 포도막염 및 녹내장 및 기타 또다른 비특이적 안 병리.
또한, 노인성 황반변성은 녹내장의 특색을 갖는 대표적인 이상이며, 진행성 시력 상실을 일으켜, 결국 실명에 이르게 한다. 안 질환의 치료는 정상 범위를 넘어선 안압 (IOP) 상승의 치료를 포함한다. IOP 가 뚜렷하게 상승한 많은 사람은 녹내장을 발병하지 않으며, 녹내장을 앓고 있는 많은 사람들은 IOP 상승을 나타내지 않는다.
현재 이용할 수 있는 안 질환, 특히 녹내장 치료용 의약/약물 화합물은 β-아드레날린 차단제, 콜린성 작용제, 탄산 탈수효소 저해제 및 알파 작용제를 포함한, 여러가지 약리학적 부류에 속한다. 이들 모두는 IOP 를 저하시키는 기전하에서 작용한다. 현재의 이들 의약은 일반적으로, 예를 들어 점안액으로서 국소 투여된다. 또한, 응급 치료를 위해 고삼투압제가 정맥내 투여될 수 있다. 또한, 특정한 안 질환의 경우에는, 레이저 치료 및 수술 법이 적용된다.
그러나, 보다 양호한 약학적 약물 화합물 및 대안적인 치료 방법에 대한 충족되지 않는 의학적 요구가 존재한다. 특히, 정상화된 IOP 하에서 진행성 녹내장성 손상을 가지는 환자의 경우, 망막 신경절 세포의 퇴화의 갱생에 주력하는 약물 요법이 요구된다. 인간 및 다른 포유동물에 용이하게 적용할 수 있는 안정한 약물 화합물에 대한 특별한 요구가 존재한다.
역학적, 혈관 및 흥분독성적 기전을 포함한, 망막 신경절 세포의 퇴화의 원인에 관한 상이한 과학적 이론이 존재한다. β-아밀로이드 펩티드는 망막 신경절 세포를 사멸시키면서 동시-국소화하는 것으로 밝혀졌다 [Yoneda S, "Vitreous fluid levels of beta-amyloid (1-42) and tau in patients with retinal diseases", Jpn. J. Ophthalmol. 2005, 49(2) p.106-108 참조]. 또한, 동물 연구는 가용성 Aβ1-42 펩티드 올리고머가 망막 신경절 세포의 강력한 독소임을 증명하였다 [Guo L, "Targeting amyloid-β in glaucoma treatment", PNAS 2007, 104(33), p.13444-13449 참조]. 이러한 L. Guo 의 연구는 Abeta 의 응집의 저해가 망막 신경절 세포의 녹내장성 퇴화를 감소시키는 것을 밝혀냈다. 상기 동물 실험에서 사용된 저해제는 디아조-비페닐-유도체 콩고 레드 및 Abeta 항체와 같은 공지의 화합물이었다. 그러나, 이들 저해제는 약리학적 연구 도구일 뿐이다. Abeta 항체는 특히 Abeta 응집을 차단하는 것으로 알려져 있지만, 인간에서의 녹내장의 치료에 대한 항-Abeta 항체의 유용성은 공지된 부작용에 의해 제한된다.
일부 β-세크레타아제 저해제는 Abeta-관련 신경독성에 대해 유익한 효과를 가질 수 있지만, 쥐 망막 신경절 세포에서의 관찰 효과는 현저하지 않았다. 상기 문헌에는, 흥미로운 약학적 특성을 가지는 여러가지 유형의 치환 인돌 화합물이 개시되어 있다. 일부 공지의 펩티드성 인돌 유도체는 당뇨병, 알츠하이머병 등의 치료와 같은 약학적 목적에 사용할 수 있다 [예를 들어, WO2005/000193 및 WO2009/024346 참조]. 또한, 신경-보호성 약학 조성물이 개시되어 있다 [WO2003/063760 및 WO2003/077869 참조]. Abeta 중합을 저해하며, 동물 모델에 효과적인 여러가지 화합물, 예를 들어 시클로헥산헥솔 화합물이 과학 논문에 기재되어 있다 [J. Mc Laurin, Nature Medicine 12(7), 2006, p. 801-808 참조].
페놀성 옐로우 커리 안료 커큐민의 용액은 생체외에서 Abeta 응집을 저해하는 것으로 밝혀졌다 [F. Yang, Journal of Biological Chemistry 208(7), 2005, p. 5892-5901 참조].
그러나, 상기 선행 기술에 기재된 물질은 종종 Abeta 응집 및/또는 중합의 저해에 충분히 활성적이지 못하거나, 원치 않는 부작용을 가진다.
Y. K. Shue 의 간행물, "Double bond isosteres of the peptide bond: Synthesis and biological activity of cholecystokinin (CCK) C-terminal hexapeptide analogs" (Bioorganics & Medicinal Chemistry 1, No. 3, 1993, 161-179) 에는, 이러한 테트라-펩티드의 합성에 사용할 수 있는 여러가지 인돌 화합물이 기재되어 있다.
한가지 화합물로서, 구조 (D1) 이 제시된다.
Figure pct00001
B. E. Kornberg 의 간행물, "Synthesis of TRP-VAL non-cleavable dipeptide transition state isosteres" (Bioorganics & Medicinal Chemistry 3, No. 6, 1993, 1257-1262) 에는, 다단계 제조가 기재되어 있다. 이 문헌에는, 구조 (D2) 를 형성하기 위한 하기 반응이 제시된다.
Figure pct00002
Maria Teresa Garcia-Lopez 의 간행물, "Synthesis and Inhibitory Activities against Aminopeptidase B and Enkephalin-Degrading Enzymes of Ketomethylene Dipeptide Analogues of Arphamenines" (Archiv der Pharmazie, 325, No. 1, 1992, 3-8) 에는, 아미노펩티다아제 B 에 대해 저해 활성을 가지는 여러가지 디펩티드 화합물이 기재되어 있다.
Maria Teresa Garcia-Lopez 의 간행물, "Synthesis of ketomethylene dipeptides containing basic amino acid analogues at C-terminus" (Tetrahedron, 44, No. 16, 1988, 1531-1538) 에는, 하기 화합물 (D4) 와 같은 여러가지 인돌-유도체가 기재되어 있다.
Figure pct00003
국제 특허 출원 WO 1988/03927 에는, 하나의 아미노산으로서 L-트립토판을 포함할 수 있는 여러가지 유형의 레닌-저해 펩티드가 기재되어 있다. 문헌 WO 2005/060683 에는, 알츠하이머병의 치료에 유용할 수 있는 여러가지 유형의 저분자 펩티드가 기재되어 있다. 상기 개시된 펩티드의 일부는 트립토판 구조를 포함할 수 있다.
선행 기술에 기재된 화합물과는 구조가 상이한 특정한 인돌 유도체가 중추 신경계에서의 신경전달물질과 상호작용할 수 있다는 것을 이제 발견하였다. 상기 화합물은 또한 Abeta 응집 및/또는 중합의 강력한 저해제이다. 그러므로, 이들 인돌 유도체는 CNS 및 안 장애 및 질환과 같은, 비정상적인 Abeta 중합을 수반하거나 또는 Abeta 중합의 조절이 치료적 이득을 야기하는 이상의 치료에서 치료상으로 이로울 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 (I) 의 인돌 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00004
(식 중,
R1 은 수소, -C1-6-알킬, 시클로C3-12-알킬, -C(O)-R 또는 -C(O)OR 이고;
R2 는 수소, -C1-6-알킬 또는 시클로C3-12-알킬이며;
R3 은 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, -C1-6-알킬, -C6-10-아릴, 헤테로아릴, -OR, -NHR, -NRR, -C(O)-R 또는 -C(O)-NHR 이며;
R5 는 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고; 또는
R5 및 R6 은 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성하며;
R6 은 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
R 은 수소, -C1-6-알킬 또는 -C6-10-아릴이며;
X 는 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-NH-C(O)- 기이고;
R7 은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필이다).
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 모든 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 유사체 및 유도체에 관한 것이다.
2 개의 치환기 R5 및 R6 은 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성할 수 있다. 이 시클릭 계는 또한 -O-, -S- 또는 -NH- 기로부터의 하나의 고리 원소를 함유할 수 있다. 전형적인 시클릭 계는, 예를 들어 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄, 시클로프로판, 옥세탄 및 아세티딘 고리이다.
R1, R2 및 R3 기는 종종 서로 독립적으로 수소 또는 C1-3-알킬을 나타낸다.
용어 "C1-6-알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸 및 tert-부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 한가지 구현예에서의 알킬기는 할로겐, 아미노 또는 히드록실에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 또는 -CF3 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C2-6-알케닐" 은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다.
용어 "시클로C3-12-알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함한 모노시클릭 또는 비시클릭 알킬기를 나타낸다. 본 발명의 한가지 구현예에서의 시클로알킬기는 할로겐, 아미노 또는 히드록실에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C6-10-아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 상기 페닐 또는 나프틸기는 본 발명의 한가지 구현예에서 할로겐, 아미노 또는 히드록실에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 은 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5-6 원 고리, 또는 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 고리와 융합된 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 고리를 포함하는 비시클릭기를 나타내며, 본 발명의 한가지 구현예에서의 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 아미노 또는 히드록실에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "유사체" 또는 "유도체" 는 본원에서 종래의 약학적 의미로, 지칭 분자와 구조적으로 닮았지만, 지칭대상 분자의 하나 이상의 특정한 치환기를 교체 치환기로 대체하도록 목표로 하는 제어된 방식으로 변성시킴으로써, 지칭 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 나타내기 위해 사용된다. 향상된 특성 (예를 들어, 특정한 대상 수용체 유형에서 높은 효능 및/또는 선택성, 눈에의 양호한 침투력, 적은 부작용) 을 가질 수 있는 공지 화합물의 다소의 변성물을 확인하기 위한 유사체의 합성 및 검사 (예를 들어, 구조적 또는 생화학적 분석을 이용) 는 전형적인 약물 설계안이다.
본 발명은 또한
R1 이 수소, -C1-6-알킬, -C(O)-R 또는 -C(O)-OR 이고;
R2 가 수소 또는 -C1-6-알킬이며;
R3 이 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
R4 가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, -C1-6-알킬이며;
R5 가 수소 또는 -C1-6-알킬; 특히 -C1-3-알킬이고;
R6 이 수소 또는 -C1-6-알킬; 특히 -C1-3-알킬이며; 또는
R5 및 R6 이 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성하고;
R 이 수소 또는 -C1-6-알킬; 특히 수소 또는 -C1-3-알킬이며;
X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이고;
R7 이 수소 또는 메틸인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 이 수소, -C1-3-알킬 또는 -C(O)-CH3 이고;
R2 가 수소 또는 -C1-3-알킬이며;
R3 이 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
R4 가 수소 또는 할로겐이며;
R5 가 -C1-3-알킬이고;
R6 이 -C1-3-알킬이며;
R 이 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이며;
R7 이 수소인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 이 수소, -C1-3-알킬 또는 -C(O)-CH3 이고;
R2 가 수소이며;
R3 이 -OR 또는 -NHR 이고;
R4 가 수소이며;
R5 가 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
R6 이 수소 또는 -C1-3-알킬이며;
R 이 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이며;
R7 이 수소인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
R1 이 수소 또는 -C(O)-CH3 이고;
R2 가 수소이며;
R3 이 -OR 또는 -NHR 이고;
R4 가 수소이며;
R5 가 -C1-3-알킬이고;
R6 이 -C1-3-알킬이며;
R 이 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 이며;
R7 이 수소인
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
화학식 (I) 의 화합물에 있어서,
Figure pct00005
- R1 기는 종종 수소 또는 -C(O)-CH3 를 나타낸다.
- R2 기는 종종 수소를 나타낸다.
- R3 기는 종종 -OH, -OCH3 또는 -NH-CH3 를 나타낸다.
- R4 기는 종종 수소를 나타낸다.
- R5 및 R6 기는 종종 동일하고, 특히 이들은 -CH3 를 나타낸다.
- X 기는 -C(O)CH2- 또는 -CH(OH)CH2- 또는 -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- (X 기의 배향은 상기 나타낸 바와 같으며, 왼쪽이 키랄 탄소 원자를 가지는 아미노기와 연결된다) 를 나타낸다.
본 발명은 또한 X 기가 -C(O)CH2- 또는 -CH(OH)CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아미노기 및 X 기를 가지는 키랄 중심이 R-배치를 갖는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제 1 항의 화학식 (I) 에 따르며, 본 명세서의 실험부에서 언급되는 화학명 중 하나를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 또다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체이다. 상기 의약은 상이한 제제로 제조할 수 있으며, 다양한 치료 목적에 사용할 수 있다.
본 발명의 한가지 또다른 양태는 CNS-장애, 특히 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체이다.
본 발명의 한가지 또다른 양태는 Abeta 펩티드의 비정상적인 응집 또는 중합과 관련된 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체이다.
본 발명의 한가지 또다른 양태는 안 장애 또는 질환, 특히 녹내장의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체이다:
원발 폐쇄각 녹내장, 이차 개방각 녹내장, 광각 녹내장, 스테로이드-유도 녹내장, 외상 녹내장, 색소 분산 증후군, 가성 수정체비늘 증후군, 이차 폐쇄각 녹내장, 신생혈관 녹내장, 포도막염 및 녹내장, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 퇴행성 시신경병증, 및 진행성 시력 상실을 특징으로 하는 기타 안 병리.
본 발명은 또한 치료하고자 하는 이상이 원발 폐쇄각 녹내장, 이차 개방각 녹내장, 광각 녹내장, 스테로이드-유도 녹내장, 외상 녹내장, 색소 분산 증후군, 가성 수정체비늘 증후군, 이차 폐쇄각 녹내장, 신생혈관 녹내장, 포도막염 및 녹내장, 노인성 황반변성, 당뇨병성 망막증, 퇴행성 시신경병증, 및 진행성 시력 상실을 특징으로 하여 결국 실명에 이르게 하는 안 병리로 이루어진 군에서 선택되는, 치료용 약학 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 단독으로, 또는 안 이상의 치료에 유효한 하나 이상의 부가적인 약제와 조합하여 포함하도록 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 화학식 (I) 의 β-아밀로이드 펩티드 (Abeta 펩티드) 의 응집 또는 중합의 조절제는 또한 하기 급성 또는 만성 병리학적 이상 또는 질환에 대해 신경보호 및/또는 질환 완화를 부여하도록 투여될 수 있다:
알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군/질환, 소 해면양 뇌증 (BSE), β-아밀로이드 및/또는 타우패씨 (tauopathy) 를 포함한 질환, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 올리브교소뇌 위축, 수술후 인지 결함 (POCD), 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 신경 세로이드 리포푸스신증, 신경변성 소뇌성 운동실조, 파킨슨병, 파킨슨 치매, 인지 장애, 다양한 형태의 경도 인지 장애에서의 인지 결함, 다양한 형태의 치매에서의 인지 결함, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 학습 장애, 안 손상, 안 질환, 안 장애, 녹내장, 망막증, 황반변성, 머리 또는 뇌 또는 척수 손상, 머리 또는 뇌 또는 척수 외상, 외상, 저혈당증, 저산소증, 주산기 저산소증, 국소빈혈, 경련, 간질성 경련, 간질, 측두엽 간질, 근간대성 간질, 내이 손상, 이명, L-도파-유도 운동장애, 운동장애, 무도병, 헌팅톤 무도병, 무정위운동, 근육긴장이상, 상동증, 발리즘, 지연성 운동장애, 틱 장애, 연축성 사경, 안검연축, 국소성 및 전신성 근육긴장이상, 안진, 유전성 소뇌성 운동실조, 피질기저 퇴화, 진전, 본태성 진전, 남용, 중독, 니코틴 중독, 니코틴 남용, 알코올 중독, 알코올 남용, 아편제 중독, 아편제 남용, 코카인 중독, 코카인 남용, 암페타민 중독, 암페타민 남용, 불안 장애, 공황 장애, 불안 및 공황 장애, 사회적 불안 장애 (SAD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 증후군 (ADS), 하지불안 증후군 (RLS), 아동의 과잉행동, 자폐증, 치매, 알츠하이머병에서의 치매, 코르사코프 증후군에서의 치매, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, 주요 우울 장애, 우울증, 양극성 조울 장애, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증 (MS), 근육 경련, 통증, 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 정신분열증, 경직, 투렛 증후군, 수면 장애, 불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 공포 장애 및 정신분열형 장애, 다운 증후군, 당뇨병 (II 형), 가족성 아밀로이드 말초신경병증 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증.
임의로, 상기 조성물은 추가로 화학식 (I) 의 화합물이 아닌 다른 유효 성분을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 CNS-장애 또는 안 이상의 치료에 유효한 하나 이상의 부가적인 약제와 조합한 치료적 유효량의 상기 화합물 (I) 의, 살아있는 사람 또는 동물에 공동-투여되는 조합물에 관한 것이며, 상기 화합물 (I) 과 하나 이상의 부가적인 약제의 조합물은 상기 이상의 치료에 효과적이다.
상기 부가적인 약학 물질은, 예를 들어 CNS-장애 (예, 알츠하이머) 의 치료 또는 예방 또는 안 질환의 치료를 위해 투여되는 약물 화합물에서 선택된다. 전형적인 조합 약물은 항-알츠하이머 약물, 항-녹내장 약물, 항생제, 항-염증성 약물, 스테로이드, 항-알레르기성 약물 및 인공 누액이다.
본 발명의 또다른 구현예는 2 개 이상의 상이한 유효 성분을 포함하는 약학 조성물이며, 상기 조성물은 상기 정의한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 함유하고, 하나 이상의 추가의 유효 성분, 및 하나 또는 몇개의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다. 2 개의 유효 성분 (약물 화합물) 은 주로 함께 또는 별도로 투여할 수 있다. 이러한 추가의 부가적인 유효 성분 (약물 화합물) 은, 예를 들어 하기에서 선택된다:
아세타졸라미드, 디클로페나미드, 카르테올롤, 티몰롤, 메티프라놀롤, 베탁솔롤, 핀돌롤, 레보분돌롤, 브리모니딘, 클로니딘, 필로카르핀, 카르바콜, 디피베프린, 아프라클로니딘, 브린졸라미드, 도르졸라민드, 비마트로프로스트, 트라바프로스트, 라타노프로스트, 클로르테트라사이클린, 시프로플록사신, 오플록사신, 후시딘산, 겐타마이신, 카나마이신, 레보플록사신, 로메플록사신, 옥시테트라사이클린, 나타마이신, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 토브라마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신-B, 아카클로비르, 트리플루리딘, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오로메톨론, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 리멕솔론, 크로모글리케이트, 아젤라스틴, 로독사미드, 에메다스틴, 네도크로밀, 레보카브스틴, 올로파타디니아, 케토이펜, 히알루로네이트, 덱스판테놀, 테트리졸린, 트록세루틴, 트라마졸린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 페닐레프린 및 안타졸린.
CNS-적용의 경우, 부가적인 약물 화합물은, 예를 들어 메만틴, 갈란타민, 도네페질 및 리바스티그민에서 선택된다. 특히 관심있는 것은 화학식 (I) 의 화합물과 메만틴의 조합이다.
화학식 (I) 의 화합물 또는 조합 생성물은, 예를 들어 1 일 1 회, 1 일 2 회 또는 1 일 3 회 투여된다. 종종 장기적으로 투여된다. 한가지 구현예에 있어서, 상기 조성물은 점안액, 아이 크림 및 안내 저장 제제의 형태로 투여된다. 상기 조성물은 또한 속방성 제제 또는 방출 조절형 제제로 투여할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물 및 부가적인 약제는 별도로 또는 함께 투여할 수 있다.
이들 화학식 (I) 의 화합물은, 바람직하게는 사람 또는 동물에게 적용하기가 용이하며, 화학식 (I) 의 화합물이 하나 또는 몇개의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 존재하는 약학 조성물의 형태로 투여된다.
본 발명의 한가지 또다른 양태는 유효 성분으로서 상기 정의한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를, 하나 또는 몇개의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 이용한 Abeta 중합의 조절을 수반하는, 원하지 않는 CNS 장애의 신규 치료, 제거, 경감, 완화 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 인돌 유도체의 제조 방법의 제공이다. 그러므로, 본 발명은 중간체인 화학식 (II) 의 화합물:
Figure pct00006
(식 중,
Xa 는 -CHO 와 같은 카르보닐 작용기 함유 기이고,
다른 라디칼은 상기 정의한 바와 같다)
에서 출발한 후, 바람직하게는 축합제의 존재하에 하나 또는 몇가지 공정에서 변환시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득하고, 이어서 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로 전환시키는 공정을 포함하는 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
(식 중,
R1 은 수소, -C1-6-알킬, 시클로C3-12-알킬, -C(O)-R 또는 -C(S)-R 이고;
R2 는 수소, -C1-6-알킬 또는 시클로C3-12-알킬이며;
R3 은 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -C1-6-알킬, -C6-10-아릴, 헤테로아릴, -OR, -NHR, -NRR, -C(O)-R 또는 -C(O)-NHR 이며;
R5 는 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
R6 은 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이며; 또는
R5 및 R6 은 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성하고;
R 은 수소 또는 -C1-6-알킬이며;
X 는 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-NH-C(O)- 기이고;
R7 은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필이다).
또한, 화학식 (I) 의 화합물의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 다형체의 제조도 본 발명의 일부이다. 또한, 의약의 제작 또는 제조도 본 발명의 일부이다.
본 발명은 또한 방사성 원자로 표시되는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 전형적인 화합물은 하나 이상의 수소가 삼중수소로 치환되는 것, 하나 이상의 C12 가 C14 로 치환되는 것, 하나 이상의 불소 원자가 F18 또는 다른 동위원소로 치환되는 것을 포함한다. 이들은 질환 (예를 들어, 암) 의 치료 뿐만 아니라, 진단 목적에도 사용될 수 있다. 분자내에서 교환된 방사성 원자는 종종 탄소, 수소, 할로겐, 황 또는 인의 동위원소이다.
본 발명은 일반적으로 의약의 제조 및 인간을 포함한 포유동물에서의 상기 여러가지 질환의 치료를 위한 Abeta 펩티드의 중합의 조절제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (II) 의 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
(식 중, Xa 는 카르보닐 작용기 함유 기, 예를 들어 -CHO 이다).
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물이, 바람직하게는 R-배치 화합물을 생성하는 거울상이성질체-선택적 반응으로 제조되는 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 화학식 (I) 의 Abeta 펩티드의 중합의 조절제는, 상이한 기전에 의해서 신경 효과를 발휘하는 다른 물질과 조합하여 투여하는 경우에 높은 활성을 가진다. 본 발명은 또한 하나 이상의 상기 화학식 (I) 의 화합물을 함유하고, 또한 하나 이상의 NMDA-길항제를 함유하는 2 개 이상의 상이한 유효 성분을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 CNS-관련 질환의 치료, 인지 증진 및 신경-보호에 사용할 수 있다. Abeta 펩티드의 중합의 조절제와 NMDA 수용체 길항제의 동시 투여는 동물 모델에서 신경보호를 제공할 수 있다.
상기 화학식 (I) 의 화합물에 관해서, 조합 요법은 Abeta 펩티드의 중합의 조절제 또는 NMDA 수용체 길항제에 의한 단일요법보다 양호한 신경보호 효과를 나타낸다. 특히 활성 NMDA 수용체 길항제로서는 화합물 메만틴이 언급될 수 있으며, 이는 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄으로도 알려져 있다 (US 4,122,193; US 4,273,774; 및 US 5,061,703 참조).
메만틴은 하기 수용체에 대해 적당한 친화력을 갖는 전신적-활성 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. NMDA 길항제와 화학식 (I) 의 조절제의 조합은 하나의 약학 제제내에서 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 단일 약학 조성물 (대체로 선행 기술에 기재된 바와 같음), 또는 공동 (동시 또는 순차) 으로 투여되는, 약학 제제내에서 하나는 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하고, 하나는 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 2 개의 별도의 약학 조성물 또는 제제에서 실현될 수 있다. 그러나, "공동" 으로 여겨지는 순차 투여의 경우, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 및 NMDA 수용체 길항제는 포유동물에서 수득되는 유익한 효과를 여전히 허용하는 시간 간격으로 분리 투여하여야 한다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물 및 NMDA 수용체 길항제는 같은 날 (예, 각각 - 1 일 1 회 또는 2 회), 바람직하게는 서로 1 시간 이내, 가장 바람직하게는 동시에 투여하여야 한다.
하기 반응식은 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 설명한다. 모든 출발 물질은 유기 화학에서의 통상의 숙련자에게 충분히 공지된 절차에 의해서 이들 반응식에 기재한 절차로 제조할 수 있거나, 또는 상업적으로 수득할 수 있다. 본 발명의 최종 화합물은 모두 이들 챠트에 기재한 절차, 또는 유기 화학에서의 통상의 숙련자에게 충분히 공지된 이와 유사한 절차로 제조할 수 있다. 반응식에서 사용되는 모든 변수는 하기에서 또는 특허청구범위에서 정의하는 바와 같다. 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화합물은 여러가지 입체이성질체의 라세미체 또는 혼합물로서 제조한 후, 분리할 수 있다. 그러나, 이들은 또한 특별한 거울상이성질체-선택적 합성으로 제조할 수 있다. 몇가지 키랄 화합물의 경우, 거울상이성질체는 약리학적 활성이 상이하다.
본 발명의 인돌 화합물은 숙련된 화학자에게 대체로 공지된 반응을 이용하여 상이한 합성 경로로 합성할 수 있다.
스페이서 원소 X 가
-C(O)CH2-,
-CH(OH)CH2-,
-CH=CH- 또는
-CH2-NH-C(O)- 기 인지에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 몇가지 바람직한 제조 방법을 하기 일반 반응식 I 에 요약한다:
Figure pct00009
Figure pct00010
(식 중,
Xa 는 예를 들어 -CHO (또는 -CH2-NH2) 이고;
Xb 는 예를 들어 (Ph)2P(O)CH2- (Ph 는 페닐이다) (또는 -COOH) 이며;
R8 은 예를 들어 -CH2O-TBS 또는 CH2O-Si(알킬)3 (TBS 는 트리부틸실릴이다) (또는 -COOCH3) 이다).
반응식 II 는 실시예 6 내지 14 의 유형의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
Figure pct00011
반응식 III 은 실시예 1 의 유형의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
Figure pct00012
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태 (및 특히 광학 이성질체) 는 당업계에 공지된 절차를 적용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성질체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피와 같은 물리적 분리 방법으로 분리할 수 있다. 거울상이성질체 (광학 활성 이성질체) 는 이들의 광학 활성 산과의 부분입체이성질체염의 선택적 결정화에 의해서 서로 분리할 수 있다. 대안적으로, 거울상이성질체는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 기술로 분리할 수 있다.
상기 순수한 입체이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단, 상기 반응은 입체선택적으로 일어난다. 화학식 (I) 의 입체이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
치료 용도의 경우, 화학식 (I) 의 화합물의 염은 반대이온이 약학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 산 (및 염기) 의 염도 또한, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 발견할 수 있다. 약학적으로 허용 가능하거나 허용 가능하지 않은 모든 염이 본 발명에 포함된다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I) 의 화합물을 형성할 수 있는 치료적 활성의 비-독성 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 등과 같은 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술폰산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산과 같은 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
약학 조성물의 제조
본 발명의 화학식 (I) 의 유효 성분은 하나 이상의 통상적인 부형제 (보조제, 담체 또는 희석제) 와 함께, 약학 조성물 및 이의 단위 투여형의 형태내에 놓일 수 있다. 상기 조성물은 코팅 또는 비코팅 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 유화액 또는 이들이 충전된 캡슐과 같은 액체로서 사용될 수 있다. 상기 조성물은 경구용으로 제조할 수 있다.
이들은 직장 투여용 좌제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
상기 조성물은 비경구 (정맥내 또는 피하를 포함) 용의 멸균 주사 가능한 용액의 형태일 수 있다. 이들은 눈에 대한 안과용 액체 또는 반-액체 형태일 수 있다.
이러한 약학 조성물 및 이의 단위 투여형은 부가적인 활성 화합물의 존재 또는 부재하에, 통상적인 또는 신규의 성분을 통상적인 또는 특별한 비율로 포함할 수 있다. 이러한 단위 투여형은 사용되는 의도하는 1 일 투여량 범위에 비례하는 임의의 적당한 유효량의 화학식 (I) 의 유효 성분을 함유할 수 있다.
단위 투여당 0.5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎ 의 유효 성분을 함유하는 조성물이 적당한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 약학 조성물에 적용되는 용어 "부형제" 는 화학식 (I) 의 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 담체를 의미한다. 이러한 약학적 부형제는 종종 물 또는 식염수 용액과 같은 멸균 액체이다. 투여 종류에 따라서, 기타 부형제는 덱스트로오스 수용액, 글리세롤 수용액, 및 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함하는 오일일 수 있다 (A. R. Gennaro, 20th Edition, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" 참조).
바람직한 치료 지수를 동시에 제공하면서, 높은 활성도 및 낮은 독성으로 인해, 화학식 (I) 의 화합물은 이것에 민감한 징후 또는 이상, 또는 대표적으로는 본 명세서의 다른 곳에서 설명한 징후 또는 이상의 치료, 경감, 또는 개선, 완화, 또는 제거를 위해서, 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 공동으로, 동시에 또는 함께, 특히 이의 약학 조성물의 형태로, 경구, 직장, 비경구 또는 국소 경로에 의해, 유효량으로, 대상, 예를 들어 살아있는 포유동물 (인간을 포함) 신체에 투여할 수 있다. 적합한 투여량 범위는 늘 그렇듯이 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여가 지향하는 징후, 관련 대상 및 관련 대상의 체중, 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라서, 1 일 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 1 일 5 내지 500 ㎎, 특히 1 일 10 내지 500 ㎎ 이다. 투여량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적 유효" 는 이를 필요로 하는 살아있는 동물 신체에 투여시 원하는 활동을 야기하는데 충분한 화합물 또는 약학 조성물의 양을 의미한다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 통상적인 비-독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 단위 투여 제제로 경구, 국소, 비경구 또는 점막 (예, 구강, 흡입 또는 직장) 투여될 수 있다.
안과 용도의 경우 (안 질환 및 장애의 경우) 에는, 종종 국소 제제가 적용된다. 이들은 종종 수계 용액 또는 분산액이다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 캡슐, 정제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition 참조). 경구 투여 조성물은 확산-제어 시스템, 삼투성 장치, 용해-제어 매트릭스, 및 침식 가능한/분해 가능한 매트릭스를 포함하는 시간-제어 방출형 비히클의 형태로 투여될 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 화학식 (I) 의 화합물은 결합제 (예, 알파화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨 및 기타 환원 및 비-환원당, 미정질 셀룰로오스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등); 붕괴제 (예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 설페이트), 착색 및 풍미제, 젤라틴, 감미료, 천연 및 합성 검 (예, 아카시아, 트라가칸드 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 같은 비-독성의, 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 정제는 당업계에 충분히 공지된 방법에 의해서 코팅될 수 있다.
액체 형태로의 경구 투여의 경우, 약물 성분은 비독성의, 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체 또는 용매 (예, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁제 (예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예, 아몬드유, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일), 방부제 (예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 또한, 산화방지제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산) 와 같은 안정화제가 제형을 안정화시키기 위해서 첨가될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 폴리글리콜산/락트산 (PGLA) 으로부터 제작된 비이드, 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐에 도입될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽, 유화액 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용전에 물 또는 다른 적당한 비히클을 이용한 재구성을 위해 건조물로서 존재할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 또는 지연 방출을 제공하도록 적절히 제형화될 수 있다.
화학식 (I) 의 활성 약물은 또한 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 충분히 공지되어 있는 바와 같이, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학식 (I) 의 활성 화합물은 또한 표적 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필 메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함한다. 또한, 화학식 (I) 의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 결합될 수 있다.
흡입 투여의 경우, 활성 화합물로서 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 치료제는 적당한 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄 또는 다른 적당한 가스를 이용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 편리하게 전달될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 본 발명의 제제는 비경구적으로, 즉, 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 피하 (s.d.) 또는 피내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 지속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다.
주사용 제제 (특히 안 적용의 경우) 는 방부제가 첨가된 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 다중-투여 용기 내에 존재할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액일 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 적당한 부형제, 예를 들어 발열인자-비함유 멸균수를 이용한 재구성을 위해 분말형일 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물은 또한 직장 투여를 위해, 예를 들어 좌제 또는 정체 관장제 (예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유함) 로서 제형화될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 조성물은, 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유할 수 있고/거나 투여량 적정을 용이하게 하기 위해서 상이한 투여 레벨을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 존재할 수 있다. 상기 팩은 블리스터 팩과 같이, 금속 또는 플라스틱 박을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 설명서가 첨부될 수 있다. 또한, 상용성 약학적 담체 중에서 제형화된 본 발명의 조성물을 제조하여, 적절한 용기 내에 넣고, 지시된 이상의 치료용으로 표식할 수 있다.
본원에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 조성물 중의 성분의 투여량은, 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 투여량이 시험 동물 및 환자의 개인적인 상태에서의 결과를 고려한 후에 결정되는 양을 확실히 넘지 않도록 결정된다. 특정한 투여량은 당연히 투여 절차, 환자 또는 대상 동물의 상태, 예를 들어 연령, 체중, 성별, 민감도, 음식, 투여 기간, 병용 약물, 질환의 중증도에 따라 변한다. 특정한 조건하에서의 적절한 투여량 및 투여 시간은 상기 기술한 지침에 근거한 시험에 의해서 결정될 수 있지만, 표준 임상 기술에 따른 의사의 판단 및 각 환자의 상황 (연령, 일반적인 상태, 증상의 심각도, 성별 등) 에 따라서 개선 및 궁극적으로는 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서의 표준 약학적 절차에 의해서, 예를 들어 LD50 (모집단의 50 % 치사량) 및 ED50 (모집단의 50 % 에서 치료적으로 유효한 투여량) 을 측정함으로써 결정할 수 있다. 치료 효과와 독성 효과의 투여량 비가 치료 지수이며, 비 ED50/LD50 으로서 표시할 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다.
실시예
일반적으로 사용되는 용매 및 부형제를 사용하여, 화학식 (I) 의 화합물은 액체 제제로 제형화시키거나, 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 드립 용액제, 좌제, 주사제 및 주입제로 가공할 수 있으며, 국소, 경구, 직장, 비경구, 및 부가의 경로에 의해서 치료적으로 적용할 수 있다.
국소적인 (눈을 포함) 멸균 용액의 경우에는, 여과, 앰플에의 무균 충전, 및 필요에 따라서 멸균을 위한 오토클레이빙과 같은 통상적인 절차에 따라서, 예를 들어 염화나트륨 및 2 번 증류한 물의 충분량과 같은 통상적인 양의 통상적인 부형제와 함께 화학식 (I) 의 화합물을 사용한다.
A) 인돌-유도체의 제조
실시예 1 화합물 (121) 의 합성
Figure pct00013
화합물 (121) 은 하기 공정에 따라서 제조하였다:
Figure pct00014
a) 화합물 22
화합물 1 (10.0 g, 33 mmol) 및 THF (50 mL) 의 용액을 N2 분위기하에서 0 ℃ 로 냉각시킨 후, BH3/THF 를 적하하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온시켰다. 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 K2CO3 (aq.) 로 급냉시키고, EtOAc (100 mL×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 (PE/EtOAc = 4:1) 으로 정제하여 생성물 22 를 백색 고체로서 수득하였다 (5.72 g, 60 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.46 (s, 9H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
b) 화합물 23
화합물 22 (4.0 g, 14 mmol) 의 DCM (10 mL) 교반 용액에 DMSO (15 mL) 및 Et3N (3.23 g, 32 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, SO3·Py (4.83 g, 30 mmol) 의 DMSO (15 mL) 용액을 N2 분위기하에서 적하하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음/물 (20 mL) 에 붓고, EtOAc (100 mL×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 정제없이 수득하였다 (2.86 g, 71 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (s, 9H), 3.02-2.85 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
c) 화합물 24
화합물 23 (500 ㎎, 1.7 mmol) 의 DCM (25 mL) 교반 용액에 BnNH2 (214 ㎎, 2.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.1 g, 5.2 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음/물 (20 mL) 에 붓고, DCM/MeOH (10:1, 20 mL×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 20/1) 로 정제하여 생성물 24 를 백색 고체로서 수득하였다 (370 ㎎, 56 % 수율).
d) 화합물 25
화합물 24 (150 ㎎, 0.4 mmol) 의 MeOH (10 mL) 교반 용액에 Pd(OH)2 (50 ㎎) 및 HOAc (촉매) 를 첨가하였다. H2 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고, DCM/MeOH (10:1, 20 mL×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 30/1) 로 정제하여 생성물 25 를 백색 고체로서 수득하였다 (83 ㎎, 70 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (s, 9H), 3.02-2.85 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
e) 화합물 26
화합물 25 (350 ㎎, 1.20 mmol) 의 DMF (10 mL) 교반 용액에 2-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로판산 (256 ㎎, 1.6 mmol), HOBt (243 ㎎, 1.8 mmol), EDC (607 ㎎, 2.5 mmol) 및 DIEA (774 ㎎, 6.0 mmol) 를 첨가하였다. N2 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고, EtOAc (20 mL×3) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH = 30/1) 로 정제하여 생성물 26 을 백색 고체로서 수득하였다 (338 ㎎, 67 % 수율).
f) 화합물 27
화합물 26 (417 ㎎, 1 mmol) 의 MeOH/H2O (5:2, 7 mL) 교반 용액에 LiOH·H2O (168 ㎎, 4 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 HCl (con.) 을 첨가하여 pH 5 로 하고, EtOAc (20 mL×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 생성물 27 을 백색 고체로서 수득하였다 (256 ㎎, 81 % 수율).
g) 화합물 121
화합물 27 (200 ㎎, 0.500 mmol) 의 EtOAc/HCl (20 mL, 4 M) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 생성물 121 을 백색 고체로서 수득하였다 (136 ㎎, 80 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 6H), 3.20-2.85 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.50-7.90 (m, 4H), 11.04 (s, 1H). LCMS [이동상: 6 min 간 95 % 물 (0.02 % NH4Ac) 및 5 % CH3CN 내지 40 % 물 (0.02 % NH4Ac) 및 60 % CH3CN, 마지막으로 이들 조건하에서 0.5 min]. 순도 98.3 %, Rt = 2.974 min; MS 계산값: 303.1; MS 측정값: 304.1 ([M+1]+).
실시예 2 화합물 (171) 의 합성
Figure pct00015
화합물 (171) 은 하기 공정에 따라서 제조하였다:
Figure pct00016
a) 화합물 29
화합물 28 (20.0 g, 0.12 mol) 의 DCM (200 mL) 교반 용액에 TBSCl (21.8 g, 0.14 mol), Et3N (20.2 g, 0.20 mol) 및 DMAP (8.0 g, 65.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 (PE) 으로 정제하여 생성물을 수득하였다 (32.0 g, 95 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.08 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.00 (s, 6H), 3.40 (s, 4H).
b) 화합물 31
화합물 30 (3.31 g, 17.8 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, BuLi (헥산중 2.5 M, 9.3 mL, 23.1 mmol) 을 적하하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 화합물 29 (4.98 g, 17.8 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (sat., 20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (200 mL) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (PE:EtOAc = 4:1) 으로 정제하여 생성물 31 을 수득하였다 (4.20 g, 60 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.03 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.04 (s, 6H), 2.44 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 7.50-7.45 (m, 6H), 7.86-7.70 (m, 4H).
c) 화합물 32
화합물 1 (3.04 g, 10.0 mmol) 의 DMF (20 mL) 교반 용액에 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 (1.95 g, 20.0 mmol), HOBt (1.35 g, 10.0 mmol), EDC (2.90 g, 15.0 mmol) 및 DIEA (774 ㎎, 6.0 mmol) 를 첨가하였다. N2 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O (100 mL) 에 붓고, EtOAc (40 mL×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (PE:EtOAc = 6:1) 으로 정제하여 생성물 32 를 백색 고체로서 수득하였다 (3.06 g, 88 % 수율).
d) 화합물 33
화합물 32 (6.50 g, 18.7 mmol) 의 DCM (100 mL) 교반 용액에 Boc2O (8.20 g, 37.4 mmol), DMAP (1 g, 8.2 mmol) 및 DIEA (2.58 g, 20 mmol) 를 첨가하였다. N2 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O (100 mL) 에 붓고, EtOAc (100 mL×3) 로 추출하고, 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (PE:EtOAc = 10:1) 으로 정제하여 생성물 33 을 수득하였다 (7.30 g, 87 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 1.70 (s, 9H), 3.20-3.01 (m, 5H), 3.73 (s, 1H), 5.40-5.00 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H).
e) 화합물 34
LAH (111 ㎎, 2.9 mmol) 의 THF (10 mL) 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 화합물 33 (1.0 g, 2.2 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 서서히 적하하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 KHSO4 (sat.) 로 급냉시키고, EtOAc (20 mL×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 HCl (1 N) (50 ㎖×2) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물 34 를 수득하였다 (609 ㎎, 70 % 수율).
f) 화합물 35
화합물 31 (4.2 g, 10.3 mmol) 의 THF (50 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, BuLi (헥산중 2.5 M, 4.5 mL, 11.3 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 화합물 34 (4.0 g, 10.3 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (sat., 20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (200 mL) 로 추출하고, 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (PE:EtOAc = 10:1) 으로 정제하여 생성물 35 를 수득하였다 (1.0 g, 17 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.01 (s, 6H), 0.93-0.85 (m, 15H), 1.28 (s, 9H), 1.68 (s, 9H), 3.00-2.90 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H).
g) 화합물 36
화합물 35 (1 g, 1.8 mmol) 의 THF (10 mL) 용액에 TBAF (913 ㎎, 3.49 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고, EA (50 mL×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (PE:EtOAc = 4:1) 으로 정제하여 생성물 36 을 수득하였다 (721 ㎎, 90 % 수율).
h) 화합물 37
화합물 36 (459 ㎎, 1.00 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 PDC (1.90 g, 5.00 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고, EtOAc (50 mL×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 (PE:EtOAc = 8:1) 으로 정제하여 생성물 37 을 수득하였다 (396 ㎎, 86 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.62 (s, 9H), 2.80-2.70 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H), 5.61 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.24 (br s, 1H).
i) 화합물 171
화합물 37 (236 ㎎, 0.5 mmol) 의 EtOAc/HCl (10 mL, 4 M) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시키고, 분취용 HPLC 로 정제하여 생성물 171 의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (201 ㎎, 75 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) 3.25-2.85 (m, 2H), 4.5-3.85 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-7.90 (br s, 3H), 10.98 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H). LCMS [이동상: 6 min 간 95 % 물 (0.02 % NH4Ac) 및 5 % CH3CN 내지 40 % 물 (0.02 % NH4Ac) 및 60 % CH3CN, 마지막으로 이들 조건하에서 0.5 min]. 순도 > 95 %, Rt = 3.127 min; MS 계산값: 272.1; MS 측정값: 273.1 ([M+1]+).
실시예 3 및 4 화합물 (172) 및 (173) 의 합성
Figure pct00017
Figure pct00018
화합물 (172) 및 (173) 은 하기 공정에 따라서 제조하였다:
Figure pct00019
a) 화합물 38
화합물 37 (100 ㎎, 0.20 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 NH4Cl (54 ㎎, 1.0 mmol), HOBt (57 ㎎, 0.40 mmol), EDC (96 ㎎, 0.50 mmol) 및 DIEA (258 ㎎, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. N2 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O (50 mL) 에 붓고, EtOAc (20 mL×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1/1) 로 정제하여 생성물 38 을 백색 고체로서 수득하였다 (77 ㎎, 78 % 수율).
b) 화합물 39
화합물 37 (100 ㎎, 0.20 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 염 (68 ㎎, 1.0 mmol), HOBt (57 ㎎, 0.40 mmol), EDC (96 ㎎, 0.50 mmol) 및 DIEA (258 ㎎, 2.0 mmol) 를 첨가하였다. N2 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O (50 mL) 에 붓고, EtOAc (20 mL×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 2/1) 로 정제하여 생성물 39 를 백색 고체로서 수득하였다 (82 ㎎, 84 % 수율).
c) 화합물 172
화합물 38 (0.4 mmol) 의 EtOAc/HCl (10 mL, 4.0 M) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 화합물 172 의 HCl 염 (52 ㎎, 42 % 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 3.90-3.42 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20-6.99 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20-7.95 (br s, 3H), 10.98 (s, 1H). LCMS [이동상: 6 min 간 95 % 물 (0.05 % TFA) 및 5 % CH3CN 내지 5 % 물 (0.05 % TFA) 및 95 % CH3CN, 마지막으로 이들 조건하에서 0.5 min]. 순도 > 95 %, Rt = 2.552 min; MS 계산값: 271.1; MS 측정값: 272.1 ([M+1]+).
d) 화합물 173
화합물 39 (0.4 mmol) 의 EtOAc/HCl (10 mL, 4.0 M) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여 화합물 173 의 HCl 염 (51 ㎎, 40 % 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20-6.99 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25-8.10 (br s, 3H), 11.00 (s, 1H). LCMS [이동상: 6 min 간 95 % 물 (0.05 % TFA) 및 5 % CH3CN 내지 5 % 물 (0.05 % TFA) 및 95 % CH3CN, 마지막으로 이들 조건하에서 0.5 min]. 순도 > 95 %, Rt = 2.606 min; MS 계산값: 285.1; MS 측정값: 286.1 ([M+1]+).
실시예 5 화합물 (271) 의 합성
Figure pct00020
화합물 (271) 은 하기 공정에 따라서 제조하였다:
Figure pct00021
a) 화합물 45
화합물 37 (2.5 g, 5.3 mmol) 의 DCM (20 mL) 교반 용액에 디아조메탄의 Et2O (53 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 12 h 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 화합물 45 (2.37 g, 92 % 수율) 를 수득하였으며, 이것을 정제없이 다음 공정에 사용하였다.
b) 화합물 46
화합물 45 (250 ㎎, 0.514 mmol) 의 HCl/EtOAc (10 ㎖, 2.9 M) 교반 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 화합물 46 (147 ㎎, 100 % 수율) 을 수득하였으며, 이것을 정제없이 다음 공정에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.51-5.57 (m, 2H), 5.71-5.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.37-7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H).
c) 화합물 47
화합물 46 (147 ㎎, 0.514 mmol) 및 Et3N (79 ㎎, 0.771 mmol) 의 THF (5 ㎖) 교반 용액에 N2 분위기하에서 냉각시킨 빙수에서 Ac2O (308 ㎎, 2.57 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL) 으로 증류시키고, 포화 NaHCO3 aq (3 ㎖×2) 및 염수 (5 ㎖) 로 세정하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득한 후, 분취용 TLC (DCM:MeOH = 20:1) 로 정제하여 목적 생성물 47 (150 ㎎, 89 % 수율) 을 수득하였다.
d) 화합물 271
화합물 47 (150 ㎎, 0.457 mmol) 의 EtOH (4 ㎖) 교반 용액에 4 N NaOH (1.4 mL) 를 첨가하였다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, HCl (2 N) 로 반응 혼합물을 pH = 5.0 으로 조정하고, DCM (40 mL) 으로 희석시키고, 유기상을 분리 제거하고, 수성층을 DCM/MeOH (10:1, 20 ㎖×2) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득한 후, 분취용 TLC (DCM:MeOH = 10:1) 로 정제하여 목적 생성물 271 (110 ㎎, 76 % 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.32-7.34 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.53-7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.22 (s, 1H). LCMS (이동상: 6 min 간 95 % 물 (0.02 % NH4Ac) 및 10 % CH3CN 내지 40 % 물 (0.02 % NH4Ac) 및 60 % CH3CN, 마지막으로 이들 조건하에서 0.5 min). 순도 > 95 %, Rt = 2.687 min, MS 계산값: 314.1; MS 측정값: 315.2 (M++H).
실시예 6 내지 14
하기 인돌 유도체 (E6 내지 E14) 및 (E14a 내지 E14j) 는 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 내지 5 와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
B) 제제예
화학식 (I) 의 화합물의 조성물의 실례로서 하기 실시예가 제공된다. 유효 성분으로서는, 실시예 1 에 따른 화합물이 하기 조성물에서 사용될 수 있다.
실시예 15 정제 제제
실시예 1 의 유효 성분 10 ㎎ 을 함유하는 정제 제제는 다음과 같다:
Figure pct00041
실시예 16 코팅된 정제 제제
실시예 2 의 화합물 100 ㎎ 을 함유하는 또다른 적합한 정제 제제는 다음과 같다:
Figure pct00042
실시예 17 캡슐 제제
실시예 1 의 유효 성분 50 ㎎ 을 함유하는 적합한 캡슐 제제는 다음과 같다:
Figure pct00043
상기 제제를 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
실시예 18 주사용 용액
적합한 주사용 용액 제제는 다음과 같다:
Figure pct00044
실시예 19 액체 제제
혼합물 1 mL 중에 유효 성분 2 ㎎ 을 함유하는 적합한 안과용 용액 1 L 제제는 다음과 같다:
Figure pct00045
실시예 20 안과용 제제
용액 100 g 은 하기 성분을 함유한다:
Figure pct00046
실시예 21 현탁액 제제
현탁액 1.0 g 은 하기 성분을 함유한다:
Figure pct00047
히프로멜로오스를 고속 믹서/블렌더로 물에 균일하게 분산시킨다. 히프로멜로오스의 약 1 시간의 수화 시간 후, 유효 성분을 히프로멜로오스 용액에 균일하게 블렌드시킨다. 히프로멜로오스의 양으로 현탁액의 점도를 조절함으로써, 입자 침강 및 입자 응집 경향이 매우 느린 매우 안정한 현탁액을 수득할 수 있다.
실시예 22 주사용 용액
용액 1.0 ㎖ 는 하기 성분을 함유한다:
Figure pct00048
유효 성분을 교반 및 가열하여 DMSO 에 용해시킨다 (용액 1). 만니톨을 WFI 에 용해시킨다 (용액 2). 실온으로 냉각시킨 후, 연속 교반에 의해 용액 1 을 용액 2 와 혼합시킨다. 이 용액을 여과 또는 오토클레이빙에 의해 멸균시킨다.
C) 약리학 시험
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 및 이것을 함유하는 약학 조성물은 이로운 특성을 특징으로 한다. 상기 화합물 및 약학 조성물은 표준의 용인된 신뢰할 만한 시험 절차에서, 하기의 매우 유용한 특성 및 특징을 나타낸다:
약리학적 시험 모델 1
녹내장의 실험 모델에서는, 망막 신경절 세포 (RGC) 에서 아밀로이드 전구 단백질 (APP) 의 발현 증가 및 가능한 관련 세포자멸사가 있다 [McKinnon, S.J., "Caspase activation and amyloid precursor protein cleavage in rat ocular hypertension", Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 Apr; 43(4): 1077-87]. 또한, Aβ1-42 의 주입은 RGC 에서 세포자멸사를 유발한다. 항체의 유리체내 적용, β-세크레타아제 활성의 저해 또는 올리고머화 저해와 같은 APP-Aβ 경로에 의한 간섭은 안압 상승이 원인인 녹내장에서 RGC 세포자멸사를 적어도 일시적으로 (치료에 따름) 방지한다 (Guo, et al., 2007). 그러므로, 이원적 작용 기전, 즉, β-시이트 파괴 활성 및 올리고머화 저해를 나타내는 화학식 (I) 의 물질은 신경보호 활성을 나타낸다고 결론지을 수 있다.
수컷의 검은 아구티 쥐 모델에 있어서, 고장성 식염수 50 ㎕ 를 한쪽 눈의 상공막 정맥에 주입하여 안압 상승 (만성 고안압증 - OHT) 을 유발함으로써 녹내장이 발병하도록 하고, 반대쪽 눈은 대조의 역할을 하도록 한다 [Morrison J.C., "A rat model of chronic pressure-induced potic nerve damage", Exp Eye Res. 1997; 64(1): 85-96]. 처리군 (군 당 N = 4-6) 에 있어서, 다양한 투여량의 본 발명의 물질을 녹내장 유발 직전에 (5 ㎕ 부피로) 유리체내 주사한다. 각 동물에서 만성 고안압증 (OHT) 유발후 3 주 및 6 주째에 동적 동일초점 주사 레이저 검안경검사 및 형광-표지 아넥신 V 로 RGC 세포자멸사의 정도를 평가한다.
6 주 후에 동물을 희생시키고, 눈을 적출하여 4 % 파라포름알데히드 중에서 하룻밤 응고시킨다. 그 후, 예를 들어 FITC Annexin V kit (BD Biosciences, Franklin Lakes, USA) [Cordeiro, M.F. 2004 "Real-time imaging of single nerve cell apoptosis in retinal neurodegeneration", Proc Natl Acad Sci USA, 101, 13352-6; Kietselaer, B.L., 2003, "The role of labeled Annexin A5 in imaging of programmed cell death. Form animal to clinical imaging", Q J Nucl Med, 47, 349-61], 또는 TUNEL (dUTP nick end labeling) [Roche, In situ cell death detection kit, fluorescein labeled] [Szydlowsky K., Kaminska B., 2007, "Neuroprotective activity of selective mGlu1 and mGlu5 antagonists in vitro and in vivo", Eur. J. Pharmacol. 554, 18-29] 로 가시화되는 세포자멸사 관련 변화를 평가하기 위해서 망막을 분리한다. 본 발명의 실험 물질로 처리한 동물에서는, 1 회 이상 평가한 시점에서 0.1 ㎎/㎖ 의 투여량에서 RGC 세포자멸사의 감소가 있다.
약리학적 시험 모델 2
또다른 실험에 있어서, 쥐를 전신적으로 (s.c.) 처리하고, 실험을 상기와 같이 반복한다. 이 연구의 목적은 유리체내 적용후와 비슷한 안 농도를 초래하는 화학식 (I) 의 화합물의 전신적 투여가 또한 IOP-유발 세포자멸사에 대해 신경보호 효과를 제공하는 지를 입증하는 것이다. 상기 물질로 전신적으로 처리된 동물에서는, 240 ㎎/㎏ (메실레이트) 의 투여량에서 유의성을 보이며, 녹내장 유발후 6 주째에 관찰되는, RGC 세포자멸사에서 투여량 의존적 감소가 있다.
약리학적 시험 모델 3
또한, 단량체성 Aβ1-42 에 대한 화학식 (I) 의 화합물의 효과는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 에 의해서 측정할 수 있다.
물질 및 방법
Aβ 의 제조
Aβ1-42 (#60-0-80, American Peptide, Sunnyvale, CA USA) 를 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP) 에 1 ㎎/㎖ 로 용해시켰다. 튜브를 단단히 밀봉하고, 실온에서 1.5 h 동안 진탕시키면서 숙성시켰다. 저 결합 에펜도르프 튜브내에서 100 ㎍ 분취량을 제조하고, -80 ℃ 에서 30-60 분간 냉동시켰다. 하룻밤 동결건조시킨 후, 사용할 때까지 상기 분취량을 -20 ℃ 에서 보관하였다. 하나의 HFIP 처리 Aβ 분취량을 해동시키고, 새로이 DMSO (무수) 에 용해시킨 후, 고정화 직전에 이 5 mM 원액을 10 mM 나트륨 아세테이트 (pH 4.0) 중에 100 μM 로 희석시켰다.
표면 플라즈몬 공명 (SPR)
센서 칩 상에 2 개의 플로우 셀을 갖춘 Biacore X100 바이오센서 기기 (GE Lifesciences, Uppsala, Sweden) 를 이용하여 SPR 연구를 실행하였다. Aβ 단량체를 아민 커플링 키트 (Amine Coupling Kit) (GE Lifesciences, Uppsala, Sweden) 를 이용하여 1 차 아민에 의해 CM7 센서 칩 (GE Lifesciences, Uppsala, Sweden) 의 하나의 플로우 셀에 공유적으로 연결시켰다. 대조군으로서, 에탄올아민을 기준 채널 상에 고정시켰다. 3 개의 상이한 칩을 사용하고, Aβ 에 대한 고정화 수준을 비교하였다 (각각 21605 RU, 22180 RU 및 21929 RU). 1 RU 는 센서 칩의 표면 기질 상의 분석물 약 1 pg/㎟ 를 나타낸다.
화합물을 DMSO 에 용해시키고, 추가로 DMSO 중에 희석시켜 1000x 농축 원액을 수득하였다. 이어서, 이것을 0.01 M HEPES, pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA 및 0.005 % 의 계면활성제 P20 을 함유하는 HBS-EP 완충액 중에 1:1000 희석시켰다. 분석 수행 완충액으로서는, 0.1 % (v/v) DMSO 를 함유하는 HBS-EP 를 사용하였다. 화합물을 0.1 nM 내지 300 nM 범위의 농도로 25 ℃ 에서 180 s 동안 10 ㎕/min 의 유속으로 센서 칩 상에 주입하였다. 농도를 2 배로 하여 시험하였다.
에탄올아민 제어 플로우 셀에 주입한 화합물로 유도한 RU 를 기준 응답으로 정하고, Aβ 포화 플로우 셀에 주입한 동일 화합물로 유도한 RU 로부터 공제하였다. 결합의 정상 상태 (결합 곡선의 안정기) 에서 수득한 각 RU 와 화합물의 각 농도의 관계를 플롯하였다.
분석물 주입을 중단한 후, HBS-EP 완충액을 180 s 동안 칩 상에 유동시켜 고정화 Aβ 로부터 결합 분석물을 해리시키고, 해리 곡선을 수득하였다. 해리 단계 후, 재생 용액 (1 M NaCl, 50 mM NaOH) 을 주입하고, 30 s 동안 칩 상에 유동시켜 고정화 Aβ 로부터 잔여 결합 분석물을 제거하였다.
Biacore X100 control software Ver 1.1 을 이용하여 결합 곡선을 기록하고, Biacore X100 evaluation software Ver 1.1 을 이용하여 이것을 분석하였다 (정상 상태에서의 각 RU 대 분석물의 농도를 플롯하고, 플롯을 확정하고, KD 값을 측정함). 최대 RU Rmax 를 평가하고 Rmax 의 1/2 을 유도하는 화합물의 농도로서 KD 를 산출하는, 정상 상태 수준으로부터 고정화 Aβ 에 대한 분석물의 해리 평형 상수 KD 를 측정하였다.
반복 시험을 실행함으로써, 실시예 화합물에 대한 하기 IC-50 값을 발견할 수 있다:
Figure pct00049
이들 데이터는 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물이 알츠하이머병의 치료 및 녹내장과 같은 안 질환의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
또한, 화학식 (I) 의 화합물과, 녹내장에 일반적으로 사용되는 안압 저하제 또는 산화방지제, 칼슘 통로 차단제, NO 합성효소 저해제, 뉴로트로핀 및 항세포자멸사제와 같은 다른 약물 화합물과의 조합 치료로부터 수긍할 수 있는 상승적인 치료 효과를 발견할 수 있다.
또한, 화학식 (I) 의 화합물 (예를 들어, 실시예 1) 과 약물 화합물 메만틴의 조합 투여로부터 상승 효과를 발견할 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체:
    Figure pct00050

    (식 중,
    R1 은 수소, -C1-6-알킬, 시클로C3-12-알킬, -C(O)-R 또는 -C(O)OR 이고;
    R2 는 수소, -C1-6-알킬 또는 시클로C3-12-알킬이며;
    R3 은 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
    R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, -C1-6-알킬, -C6-10-아릴,
    헤테로아릴, -OR, -NHR, -NRR, -C(O)-R 또는 -C(O)-NHR 이며;
    R5 는 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
    R6 은 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이며; 또는
    R5 및 R6 은 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성하고;
    R 은 수소, -C1-6-알킬 또는 -C6-10-아릴이며;
    X 는 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-NH-C(O)- 기이고;
    R7 은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 수소, -C1-6-알킬, -C(O)-R 또는 -C(O)-OR 이고;
    R2 가 수소 또는 -C1-6-알킬이며;
    R3 이 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
    R4 가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, -C1-6-알킬이며;
    R5 가 수소 또는 -C1-6-알킬이고;
    R6 이 수소 또는 -C1-6-알킬이며;
    R5 및 R6 이 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성하고;
    R 이 수소 또는 -C1-6-알킬이며;
    X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이고;
    R7 이 수소 또는 메틸인
    화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 수소, -C1-3-알킬 또는 -C(O)-CH3 이고;
    R2 가 수소 또는 -C1-3-알킬이며;
    R3 이 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
    R4 가 수소 또는 할로겐이며;
    R5 가 -C1-3-알킬이고;
    R6 이 -C1-3-알킬이며;
    R 이 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
    X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이며;
    R7 이 수소인
    화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소, -C1-3-알킬 또는 -C(O)-CH3 이고;
    R2 가 수소이며;
    R3 이 -OR 또는 -NHR 이고;
    R4 가 수소이며;
    R5 가 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
    R6 이 수소 또는 -C1-3-알킬이며;
    R 이 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
    X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이며;
    R7 이 수소인
    화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 수소 또는 -C(O)-CH3 이고;
    R2 가 수소이며;
    R3 이 -OR 또는 -NHR 이고;
    R4 가 수소이며;
    R5 가 -C1-3-알킬이고;
    R6 이 -C1-3-알킬이며;
    R 이 수소 또는 -C1-3-알킬이고;
    X 가 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2NHC(O)- 기이며;
    R7 이 수소인
    화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 기가 -C(O)CH2- 또는 -CH(OH)CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기 및 X 기를 가지는 키랄 중심이 R-배치를 갖는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  8. 제 1 항의 화학식 (I) 에 따르며, 하기 화학명 중 하나를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    N-((R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로필)-2,2-디메틸-말로남산,
    (E)-(R)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산,
    (E)-(R)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산 아미드,
    (E)-(R)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산-메틸아미드,
    (E)-(R)-5-아세틸아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산,
    (R)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-4-옥소-헥산산,
    (R)-5-아미노-4-히드록시-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥산산,
    (R,E)-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-5-(N-메틸아세트아미드)헥스-3-엔산,
    (E)-(R)-5-아세틸아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산-아미드,
    (E)-(R)-5-아세틸아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산-메틸아미드,
    (E)-(S)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산-아미드,
    (E)-(S)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-헥스-3-엔산-메틸아미드,
    (R)-5-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-4-옥소-헥산산-메틸아미드,
    (R)-5-아세틸아미노-6-(1H-인돌-3-일)-2,2-디메틸-4-옥소-헥산산.
  9. 화학식 (I) 에 따르며, 하기 화학명 중 하나를 가지는 화합물:
    (R)-N1-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)-2,2-디메틸말론아미드,
    (R,E)-3-(3-아미노-4-(1H-인돌-3-일)부트-1-엔-1-일)옥세탄-3-카르복실산,
    (R,E)-3-(3-아미노-4-(1H-인돌-3-일)부트-1-엔-1-일)옥세탄-3-카르복시아미드,
    (R)-3-((2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)카르바모일)옥세탄-3-카르복실산,
    (R)-N-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)옥세탄-3,3-디카르복스아미드,
    (R)-3-((2-(3,3-디메틸부탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로필)아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로판산,
    (R)-N1-(2-(3,3-디메틸부탄아미도)-3-(1H-인돌-3-일)프로필)-2,2-디메틸말론아미드,
    (R)-3-((3-(1H-인돌-3-일)-2-피발아미도프로필)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소프로판산,
    (R)-N1-(3-(1H-인돌-3-일)-2-피발아미도프로필)-2,2-디메틸말론아미드,
    (R)-N1-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)-N3-(tert-부틸)-2,2-디메틸말론아미드.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Abeta 펩티드의 비정상적인 응집 또는 중합과 관련한 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 안 장애 또는 질환, 특히 녹내장을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체:
    알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥 증후군/질환, 소 해면양 뇌증 (BSE), β-아밀로이드 및/또는 타우패씨 (tauopathy) 를 포함한 질환, 운동 신경 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 올리브교소뇌 위축, 수술후 인지 결함 (POCD), 전신성 홍반성 루푸스, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 신경 세로이드 리포푸스신증, 신경변성 소뇌성 운동실조, 파킨슨병, 파킨슨 치매, 인지 장애, 다양한 형태의 경도 인지 장애에서의 인지 결함, 다양한 형태의 치매에서의 인지 결함, 권투선수 치매, 혈관성 및 전두엽 치매, 인지 장애, 학습 장애, 안 손상, 안 질환, 안 장애, 녹내장, 망막증, 황반변성, 머리 또는 뇌 또는 척수 손상, 머리 또는 뇌 또는 척수 외상, 외상, 저혈당증, 저산소증, 주산기 저산소증, 국소빈혈, 경련, 간질성 경련, 간질, 측두엽 간질, 근간대성 간질, 내이 손상, 이명, L-도파-유도 운동장애, 운동장애, 무도병, 헌팅톤 무도병, 무정위운동, 근육긴장이상, 상동증, 발리즘, 지연성 운동장애, 틱 장애, 연축성 사경, 안검연축, 국소성 및 전신성 근육긴장이상, 안진, 유전성 소뇌성 운동실조, 피질기저 퇴화, 진전, 본태성 진전, 남용, 중독, 니코틴 중독, 니코틴 남용, 알코올 중독, 알코올 남용, 아편제 중독, 아편제 남용, 코카인 중독, 코카인 남용, 암페타민 중독, 암페타민 남용, 불안 장애, 공황 장애, 불안 및 공황 장애, 사회적 불안 장애 (SAD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 주의력 결핍 증후군 (ADS), 하지불안 증후군 (RLS), 아동의 과잉행동, 자폐증, 치매, 알츠하이머병에서의 치매, 코르사코프 증후군에서의 치매, 코르사코프 증후군, 혈관성 치매, 주요 우울 장애, 우울증, 양극성 조울 장애, 과민성 대장 증후군 (IBS), 편두통, 다발성 경화증 (MS), 근육 경련, 통증, 만성 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 정신분열증, 경직, 투렛 증후군, 수면 장애, 불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 공포증, 공포 장애 및 정신분열형 장애, 다운 증후군, 당뇨병 (II 형), 가족성 아밀로이드 말초신경병증 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증.
  15. 하나 또는 몇개의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 유효 성분으로서 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 광학 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 화학식 (II) 의 화합물:
    Figure pct00051

    (식 중,
    Xa 는 -CHO 기와 같은 카르보닐 작용기 함유 기이다)
    에서 출발한 후, 바람직하게는 축합제의 존재하에 하나 또는 몇가지 공정에서 변환시켜 화학식 (I) 의 화합물을 수득하고, 이어서 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로 전환시키는 공정을 포함하는 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00052

    (식 중,
    R1 은 수소, -C1-6-알킬, 시클로C3-12-알킬, -C(O)-R 또는 -C(O)-OR 이고;
    R2 는 수소, -C1-6-알킬 또는 시클로C3-12-알킬이며;
    R3 은 -OR, -NHR 또는 -NR2 이고;
    R4 는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, -C1-6-알킬, -C6-10-아릴, 헤테로아릴, -OR, -NHR, -NRR, -C(O)-R 또는 -C(O)-NHR 이며;
    R5 는 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고;
    R6 은 수소, -C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이며;
    R5 및 R6 은 이들을 가지는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 6 의 시클릭 계를 형성하고;
    R 은 수소 또는 -C1-6-알킬이며;
    X 는 -C(O)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH=CH- 또는 -CH2-NH-C(O)- 기이고;
    R7 은 수소이다).
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