CN105642260B - 一种树枝状碳十八二氧化硅微球固定相及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种树枝状碳十八二氧化硅微球固定相制备及其在碱性化合物分离中的应用。首先在硅球表面引入3‑氨丙基，然后通过Michael加成在3‑氨丙基功能化硅球表面接枝树枝状丙烯酸丙炔酯，再加入1‑十八硫醇和光引发剂，1‑十八硫醇在光引发剂的调控下进行巯基‑炔加成反应，制备出表面修饰树枝状十八烷基的固定相。该固定相的制备过程简单、反应条件温和，并成功应用于碱性化合物的分离。
Description
技术领域
本发明涉及碱性化合物的分离，具体地说是一种树枝状碳十八功能化二氧化硅微球固定相及其制备，以及其在碱性化合物分离中的应用。
背景技术
由于超过70％的药物是碱性化合物(文献1.Chen et.al“Analysis of the acid–base reaction between solid indomethacin and sodium bicarbonate usinginfrared spectroscopy,X-ray powder diffraction,and solid-state nuclearmagnetic resonance spectroscopy”,《Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis》,2005,38(4),670-677.)，因而碱性化合物的分离是一项很有意义的工作。目前，高效液相色谱是碱性化合物分离常用的一种方式。在液相色谱中反相模式是使用最广泛的分离模式，其原因是在反相色谱中容易实现梯度洗脱；通过调节流动相pH或者使用有机添加剂可以在分离中出现多种保留机制；丰富的知识和经验对于分析一种指定的样品很方便。然而，通过反相液相色谱来分离亲水碱性化合物并不容易，例如，这些化合物在疏水固定相上不能充分地保留。添加强离子对试剂(如：表面活性剂)可以增强分析物的保留(文献2.Saxer et.al“Simultaneous determination of levodopa and 3-O-methyldopa inhuman plasma by liquid chromatography with electrochemical detection”《Journalof Chromatography B》,2004,802(2),299-305.文献3.Horvath et.al“Enhancement ofretention by ion-pair formation in liquid chromatography with nonpolarstationary phases”《Analytical Chemistry》,1977,49(14),2295-2305.文献4.Molemanet.al“Application of a sodium gradient in dynamic cation-exchange systems forrapid analysis by high-performance liquid chromatography and electrochemicaldetection of urinary catecholamines after a single purification step withaluminium oxide”《Journal of Chromatography B》,1982,232(2),418-423.)。但是添加离子对试剂使得分离与质谱检测不兼容，而且这些添加物往往会强烈地粘附在固定相上这样色谱柱不容易恢复。虽然阳离子交换色谱也用于分离高极性碱性化合物，但是使用高浓度的盐溶液为流动相也使得它不能与质谱检测兼容。亲水作用色谱是分析碱性化合物的另一种方法，但是高浓度有机相的使用对环境不友好，而且对于溶解高极性碱性化合物也不利。此外，在反相色谱分析碱性化合物过程中，往往会出现严重的色谱峰拖尾和过载现象，这些问题往往与反相填料表面结构相关。对于硅胶基质的填料来说，即使使用较小的硅烷化试剂封尾，空间位阻存在使得表面硅羟基不能被彻底反应掉，因而表面仍然会有硅羟基。这些硅羟基的pKa值大约是7.1(文献5.McCalley et.al“The challenges of theanalysis of basic compounds by high performance liquid chromatography:Somepossible approaches for improved separations”《Journal of Chromatography A》,2010,1217(6),858-880.)，而且硅胶中的金属杂质也会增强硅羟基的酸性。流动相的pH值会影响硅羟基和碱性化合物的存在形式，例如，质子化和去质子化，因而流动相和硅胶基质固定相之间的相互作用往往涉及到疏水相互作用和离子交换相互作用。去质子化的硅羟基与质子化的碱性化合物间的强烈相互作用往往会产生慢的吸附-脱附动力学，从而造成色谱峰的拖尾。离子化羧基包埋在疏水连接剂中的硅基固定相(SiELC PrimesepTM)在低pH值分析少量样品时，得到比固定相XTerra RP-18(包埋有中性的羧酸酯基团)更好的峰形(文献6.Davies et.al“A study of retention and overloading of basic compounds withmixed-mode reversed-phase/cation-exchange columns in high performance liquidchromatography”《Journal of Chromatography A》,2007,1138(1),65-72.)。由于包埋在烷基链中离子化基团的位置与包埋在疏水连接剂下面的离子化硅羟基位置不同，这样两种固定相交换的动力学也不相同。因此，在Primesep固定相中，除了有离子交换和疏水相互作用外，可能存在其它协同相互作用。受这一结果启发，发展新作用机制的固定相对于碱性化合物的分析是很有必要的。
树枝形分子是一种非常对称、高度分支而且末端带有功能基团的大分子，它的多样性是由功能单体代数和末端基团的修饰来控制的(文献7.Tomalia et.al“A new classof polymers:starburst-dendritic macromolecules”《Polymer Journal》,1985,17(1),117-132.)。巯基-炔点击化学对于构建树枝形大分子多样性来说是一种非常有用的技术，因为该反应具有转化率高，反应时间短以及反应条件温和等特点。邻二硫醚可以由巯基和炔在加热或者紫外光照射等条件下引发合成。基于树枝形大分子具有综上所述的各种优点，我们通过巯基-炔点击化学方式制备了表面带有树枝形碳十八基团的硅胶固定相。用Tanaka测试评价了这一新型固定相的色谱参数，并将其应用于碱性化合物的分离，结果表明其分离效果明显优于Waters公司的Atlantis dC18柱。
发明内容
本发明的目的在于提供一种树枝状碳十八二氧化硅微球固定相及其制备和应用，其可用作高效液相色谱的固定相高效快速地完成碱性化合物的分离。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种树枝状碳十八二氧化硅微球固定相，树枝状碳十八二氧化硅微球固定相的结构式如下，
所述树枝状碳十八二氧化硅微球固定相粒径为5μm，孔径为20nm，比表面积为159.8m2/g。
可按如下步骤操作，
(1)二氧化硅微球表面修饰3-氨丙基官能团；
具体为：取4.0-8.0g二氧化硅微球在超声作用下分散在30-90mL的无水甲苯中(内含1.0-4.0mL干燥吡啶)，在氮气保护下，室温滴加2-8mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，在120℃油浴中回流16-60h，取出二氧化硅微球用无水乙醇洗涤，然后置于40-80℃的真空干燥箱中干燥2-24h；
(2)丙烯酸丙炔酯树枝形分子修饰的二氧化硅微球的制备；
具体为：取1.0-5.0g干燥的3-氨丙基功能化二氧化硅微球分散于20-70mL甲醇中，然后向其中滴加丙烯酸丙炔酯0.5-2.0mL，最终的混合物在室温下搅拌18-48h，取出二氧化硅微球用无水乙醇洗涤，然后置于40-80℃的真空干燥箱中干燥2-24h；
(3)按点击化学方式制备树枝状碳十八二氧化硅微球固定相材料；
具体为：取步骤(2)制备的丙烯酸丙炔酯树枝形分子修饰的二氧化硅微球1.0-3.0g加入到500mL烧杯中，并向其中加入30-100mL乙醇，超声分散10-40min，再加入0.5-1.5g 1-十八硫醇，3.0-30.0mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，在室温下搅拌10-40min，最后在冰浴氛围中紫外光(波长365nm)照射1h，产物依次用四氢呋喃、乙醇洗涤后，置于50℃的真空干燥箱中干燥2-24h；
(4)树枝状碳十八二氧化硅微球固定相的填装：
具体为：运用匀浆法将步骤(3)制备的树枝状碳十八二氧化硅微球固定相填装到高效液相色谱的柱管中。取步骤(3)制备的固定相3-5g并向其中加入20-70mL异丙醇中，超声分散5-15min，所得手性固定相匀浆装入匀浆罐中，在乙醇做顶替液的情况下，通过气动泵压入不锈钢柱管中。色谱柱的规格为150×4.6mm(I.D.)。填充压力为35-60MPa。
所述树枝状碳十八二氧化硅微球固定相可用于碱性化合物的分离。
本发明具有如下优点：
1.该合成路线步骤少，反应条件温和，反应效率高，这有利于树枝状碳十八二氧化硅微球的快速、高效合成。
2.合成的固定相中树枝形的丙烯酸丙炔酯结构对称，而且高度分支，有利于传质过程。
3.在Michael加成结束后，二氧化硅微球上残余的3-氨丙基基团不仅可以屏蔽硅羟基与被分析物的相互作用而且也减少了固定相的疏水相互作用，这使得所合成的固定相可以使用环境友好的水含量高的流动相，而且还减缓了碱性化合物的拖尾。
附图说明
图1为树枝状碳十八二氧化硅微球固定相的制备示意图。
图2为终端炔基化合物进行巯基-炔点击化学时的自由基调节机理。
图3为材料的红外光谱图：(a)SiO2-NH2,(b)SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2,
(c)SiO2-(C18)4。
图4为材料的拉曼光谱图：(a)SiO2-(C18)4,(b)SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2。
图5为被分析的碱性化合物结构式。
图6为碱性化合物分离的色谱图：(a)Atlantis dC18柱(5μm,4.6mm×150mm),流动相,乙腈/水,50/50(V/V),流速,0.9mL/min,柱温,20℃,(b)Atlantis dC18柱(5μm,4.6mm×150mm),流动相,乙腈/水,20/80(V/V),流速,0.9mL/min,柱温,20℃,(c)SiO2-(C18)4柱(5μm,2004.6mm×150mm),流动相,乙腈/水,5/95(V/V),流速,0.9mL/min,柱温,20℃。
具体实施方式
实施例利用树枝状碳十八二氧化硅微球固定相分离碱性化合物。
树枝状碳十八二氧化硅微球固定相的制备：
1)取8.50g二氧化硅微球分散到60mL干燥甲苯(内含3mL无水吡啶)，然后向其中加入7mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，最终的反应液在氩气保护下回流24h，产物用30mL乙醇洗5次，置于50℃的真空干燥箱中干燥24h，得3-氨丙基功能化的二氧化硅微球(SiO2-NH2)；
2)取2.5g SiO2-NH2分散到甲醇中，然后向其中滴加丙烯酸丙炔酯1.4mL，最终的混合物在室温下搅拌36h，取出二氧化硅微球用无水乙醇洗涤，然后置于50℃的真空干燥箱中干燥12h，得到树枝状丙烯酸丙炔酯修饰的二氧化硅微球(SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2)；
3)取2.5g SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2加入到500mL烧杯中，并向其中加入90mL乙醇，超声分散15min，再加入0.8g 1-十八硫醇，10.0mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，在室温下搅拌30min，最后在冰浴氛围中紫外光照射1h，产物依次用四氢呋喃、乙醇洗涤后，置于50℃的真空干燥箱中干燥12h，得到树枝状碳十八二氧化硅微球(SiO2-(C18)4)；
4)取2.3g SiO2-(C18)4并向其中加入30mL异丙醇中，超声分散10min，所得固定相匀浆装入匀浆罐中，在乙醇做顶替液的情况下，通过气动泵压入不锈钢柱管中。色谱柱的规格为150×4.6mm(I.D.)。填充压力为50MPa。
产物表征
在FT-IR谱中，471,801以及1100cm-1分别属于Si-O-Si伸缩振动，[SiO4]环振动和Si-O的弯曲振动。2942和2856cm-1属于CH2的振动吸收峰。在SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2(图3(b))的FT-IR谱中，新出现的1742cm-1属于C＝O的振动吸收峰，这个特征峰的出现说明丙烯酸丙炔酯单体成功接枝到二氧化硅微球表面。在SiO2-(C18)4(图3(c))的FT-IR谱中，2942和2856cm-1增强烷基链的吸收峰说明1-十八硫醇单体成功地接枝到二氧化硅微球表面。
在拉曼光谱图(图4(a))中，2130cm-1炔基峰的消失，2857,2891和2930cm-1对应的CH2峰信号的增强以及975和1040cm-1对应的C-C峰信号的增强都说明了1-十八硫醇单体成功地接枝到二氧化硅微球表面。由于巯基-炔点击化学在很多条件下反应迅速，选择性地产生单加成或双加成产物(图2)。因此，确定本实验条件下端炔化合物在进行巯基-炔点击化学时究竟生成单加成还是双加成产物，对于准确理解固定相表面结构是很有必要的。在图4(a)中，C＝C-R的特征吸收1610cm-1没有出现，这说明本实验条件下端炔化合物生成了双加成产物。
元素分析(表1)中，在SiO2-NH2中，氮元素的出现说明了3-氨丙基三乙氧基硅烷成功接枝到二氧化硅微球表面；与SiO2-NH2相比，SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2中碳、氢含量的增加说明丙烯酸丙炔酯成功地加成到SiO2-NH2上；相对于SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2，SiO2-(C18)4中碳、氢含量的进一步增加证实了1-十八硫醇单体成功接枝到微球表面。
流动相和样品的制备：乙腈和超纯水这些流动相在使用前用超声仪超声30min。
样品是用甲醇将吲哚洛尔配成0.15mg/mL，将阿普洛尔配成1.75mg/mL，将普奈洛尔配成0.26mg/mL，上样量为5μL。
分析结果：上述三种化合物在树枝状碳十八二氧化硅微球固定相上能实现基线分离；在同样的分离条件下，上述三种化合物在Waters公司的Atlantis dC18柱上分不开或者拖尾。
表1.SiO2-NH2,SiO2-N(CO2CH2C≡CH)2和SiO2-(C18)4材料的元素分析数据
本发明固定相的制备过程简单、反应条件温和，并成功应用于碱性化合物的分离。
Claims (5)
1.一种树枝状十八烷基二氧化硅微球固定相，该固定相是通过二氧化硅微球表面上的硅烷化反应和点击化学在硅胶上键合树枝状十八烷基，其结构式如下，
2.一种权利要求1所述树枝状十八烷基二氧化硅微球固定相的制备方法，其特征在于：
在二氧化硅微球表面修饰3-氨丙基后，加入丙烯酸丙炔酯，通过Michael加成在二氧化硅微球表面接枝树枝状丙烯酸丙炔酯，再加入巯基-炔点击化学反应的功能单体和引发剂，在引发剂的诱导下将功能单体接枝到二氧化硅微球表面形成树枝状功能单体杂化的二氧化硅微球。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：可按如下步骤操作，
(1)二氧化硅微球表面修饰3-氨丙基：取4.0-8.0g二氧化硅微球在超声作用下分散在30-90mL的无水甲苯中，其中无水甲苯内含1.0-4.0mL干燥吡啶，在氮气保护下，室温滴加2-8mL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，在120℃油浴中回流16-60h，取出二氧化硅微球用无水乙醇洗涤，然后置于40-80℃的真空干燥箱中干燥2-24h；
(2)树枝状丙烯酸丙炔酯修饰的二氧化硅微球的制备：取1.0-5.0g干燥的3-氨丙基功能化二氧化硅微球分散于20-70mL甲醇中，然后向其中滴加丙烯酸丙炔酯0.5-2.0mL，最终的混合物在室温下搅拌18-48h，取出二氧化硅微球用无水乙醇洗涤，然后置于40-80℃的真空干燥箱中干燥2-24h；
(3)按点击化学方式制备树枝状十八烷基二氧化硅微球固定相：取步骤(2)制备的树枝状丙烯酸丙炔酯修饰的二氧化硅微球1.0-3.0g加入到烧杯中，并向其中加入30-100mL乙醇，超声分散10-40min，再加入0.5-1.5g 1-十八硫醇，3.0-30.0mg 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，在室温下搅拌10-40min，最后在冰浴氛围中波长为10-400nm的紫外光照射1-3h，产物依次用四氢呋喃、乙醇洗涤后，置于50℃的真空干燥箱中干燥2-24h。
4.一种权利要求1所述树枝状十八烷基二氧化硅微球固定相的应用，其特征在于：树枝状十八烷基二氧化硅微球作为高效液相色谱固定相应用于碱性化合物的分离。
5.按照权利要求4所述树枝状十八烷基二氧化硅微球的应用，其特征在于：树枝状十八烷基二氧化硅微球固定相的填装：采用匀浆法将制备的树枝状十八烷基二氧化硅微球固定相填装到高效液相色谱的柱管中；
取权利要求3中步骤(3)制备的固定相3-5g并向其中加入20-70mL异丙醇中，超声分散5-15min，所得固定相匀浆装入匀浆罐中，在乙醇做顶替液的情况下，通过气动泵压入不锈钢柱管中；色谱柱的规格为150×4.6mm(I.D.)；填充压力为35-60MPa。
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