KR20220089943A - 베타형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디하이드로아르테미시닌으로부터 아세탈 아르테미시닌 유도체를 합성할 때 보린산 유도체를 촉매로 사용하여 원하는 위치 이성질체를 선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 목적하는 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 고수율로 합성할 수 있어 정제 비용을 줄임으로써 약물개발을 효율적으로 가능하게 한다.

Description

베타형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법{Process for stereospecific production of beta form acetal artemisinin derivatives}
본 발명은 디하이드로아르테미시닌으로부터 아세탈 아르테미시닌 유도체를 합성할 때 보린산 유도체를 촉매로 사용하여 원하는 위치 이성질체를 선택적으로 합성하는 방법에 관한 것이다.
유기물을 화학 합성할 때 알파 및 베타 이성체가 생성되므로 반응이 100%가 되어도 실제 수율은 매우 낮다. 그러므로 실제 약물 등을 합성할 때 정제비용이 많이 발생한다. 더욱이 이성체의 생물활성이 다른 경우가 많고 경우에 따라서는 활성이 있고 없고의 차이뿐 아니라 독성 등의 문제도 생길 수 있다. 따라서 알파 및 베타 이성체를 특이적으로 합성하는 방법이 필요하다.
아르테미시닌 유도체도 알파 및 베타형에 따라 활성이 달라진다. 아르테이서(artheehter)도 베타형이 말라리아 약제로 사용되고 있고, 아르테미시닌 유도체 중 글루코실아르테미시닌의 말라리아 억제 활성은 베타형의 IC50은 255ng/ml인 반면 알파형은 항말라리아 활성이 없다(Ramu, K.; Baker, J. K.; Synthesis, Characterization, and Antimalarial Activity of the Glucuronides of the Hydroxylated Metabolites of Arteether; J. Med. Chem. 1995, 38, 1911).
아르테미시닌은 개똥쑥에서 유래된 말라리아 치료약제로서 인체에 안전한 약물이며 더욱이 내성이 잘 생기지 않는 것으로 알려졌다(Engineering 2019, 5, 32). 아르테미시닌은 좋은 활성에도 불구하고 낮은 생리활성으로 인해 다양한 유도체가 개발되었다. 특히, 아르테미시닌을 환원하여 얻은 디하이드로아르테미시닌(Lin, A. J.; Klayman, D. L.; Milhous, W. K. J. Med. Chem. 1987, 30, 2147.)은 아르테미시닌보다 높은 항말라리아 활성을 가진다. (Coordinating Group for Research on the Structure of Qing Hau Sau. K'o Hsueh Tung Bao 1977, 22, 142; Chem Abstr. 1977, 87, 98788g.)
다양한 항말라리아제, 항암제를 비롯한 다양한 약제를 개발하기 위해 많은 유도체들이 합성되었으며 아래 반응식 1과 같이 적당한 산촉매하에서 디하이드로아테르테미시닌에 알코올 화합물을 첨가하면 아세탈형 아르테미시닌을 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
예를 들어, 메탄올을 첨가하면 반응식 2와 같이 β-artemether와 α-artemether를 제조할 수 있다(China Cooperative Research Group on Qinghaosu J. Trad. Chin. Med,1982, 2, 17. ).
[반응식 2]
Figure pat00002
그러나 아세탈형 아르테미시닌을 합성하는 과정에서 항상 두 개의 입체이성질체가 생성되며 이 유도체들을 선택적으로 얻기 위해 여러 가지 합성 방법이 시도되었다.
처음으로 시도한 방법은 반응식 3과 같이 BF3Et2O를 이용하는 반응이었지만 이중 결합을 가지고 있는 화합물(anhydroartemisinin)이 주로 생성되었다(O'Neill, P. M., Miller, A.; Ward, S. A.; Park, B. K.; Scheinmann, F.; Stachulski, A. V. Tetrahedron Letters 1999, 40, 9129-9132).
[반응식 3]
Figure pat00003
가장 입체 선택적인 결과를 보인 것은 반응식 4와 같이 Mitsunobu reaction 반응을 이용하는 것이지만 총 수율이 27%에 불과하여 상업적으로 이용하기 어렵다(Varasi, M.; Walker, K.A.M.; Maddox, M.L. J. Org. Chem., 1987, 52, 4235., Hughes, D.L.; Reamer, R.A.; Bergan, J.J.; Grabowski, E.J.J. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6487.)
[반응식 4]
Figure pat00004
다양한 시도 중에서 가장 효율적이라고 할 수 있는 TMSOTf-AgCIO4 촉매도 역시 두 개의 이성질체가 생성되는 것을 차단할 수 없다(Toshima, K.; Matsuo, G.; Tatsuta, K. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2175.).
따라서 아르테미시닌 유도체를 이용하여 항말라리아제, 항암제 등의 약제를 개발하는 연구는 입체 선택적으로 아세탈형 아르테미시닌 유도체를 제조할 수 있는 기술이 먼저 확보되어야 한다.
본 발명의 과제는 디하이드록시아르테미시닌으로부터 아세탈형 아르테미시닌 유도체들을 합성할 때 β형만 주로 생산을 하거나 α형 이성질체의 생성을 최소화하여 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 달성하기 위해 본 발명은
하기 화학식 1의 디하이드로아르테미시닌과 ROH로 표시되는 알코올을 반응시킬 때 하기 화학식 2의 10H-디벤조[b,e][1,4]옥사보리닌-10-올(10H-Dibenzo[b,e][1,4]oxaborinin-10-ol)을 촉매로 사용하여 하기 화학식 3의 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
(상기 ROH 및 상기 화학식 3에서,
R은 치환 또는 비치환된 C3-20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C3-20 헤테로 지방족 고리기, 치환 또는 비치환된 C5-20의 방향족 탄화수소 고리기, 치환 또는 비치환된 C5-20의 헤테로 방향족 탄화수소 고리기 및 치환 또는 비치환된 C7-20의 아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고,
상기 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로 지방족 고리기, 방향족 탄화수소 고리기, 헤테로 방향족 탄화수소 고리기, 아릴알킬기는 각각 할로겐기, 시아노기; 니트로기; 알데히드기; C1-4의 알킬; 및 C1-4의 알킬옥시기 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.)
본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 목적하는 상기 화학식 3의 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 고수율로 합성을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 목적하는 형 아세탈 아르테미시닌 유도체에 대한 수율을 향상시켜 정제 비용을 줄임으로써 약물개발을 효율적으로 가능하게 한다.
도 1은 본 발명에 따른 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법의 반응 메커니즘을 나타낸 모식도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 베타형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은, 하기 화학식 1의 디하이드로아르테미시닌과 ROH로 표시되는 알코올을 반응시킬 때 하기 화학식 2의 10H-디벤조[b,e][1,4]옥사보리닌-10-올(10H-Dibenzo[b,e][1,4]oxaborinin-10-ol)을 촉매로 사용하여 하기 화학식 3의 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조한다:
[화학식 1]
Figure pat00008
[화학식 2]
Figure pat00009
[화학식 3]
Figure pat00010
(상기 ROH 및 상기 화학식 3에서,
R은 치환 또는 비치환된 C3-20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C3-20 헤테로 지방족 고리기, 치환 또는 비치환된 C5-20의 방향족 탄화수소 고리기, 치환 또는 비치환된 C5-20의 헤테로 방향족 탄화수소 고리기 및 치환 또는 비치환된 C7-20의 아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고,
상기 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로 지방족 고리기, 방향족 탄화수소 고리기, 헤테로 방향족 탄화수소 고리기, 아릴알킬기는 각각 할로겐기, 시아노기; 니트로기; 알데히드기; C1-4의 알킬; 및 C1-4의 알킬옥시기 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.)
도 1은 본 발명에 따른 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법의 반응 메커니즘을 나타낸 모식도이다.
도 1을 참조하면, 중간체 1(intermediate 1)의 반응 자리는 평면 구조를 이루고 있고, 가상적인 3차원 구조를 보면 퍼옥사이드(peroxide) 산소들이 왼쪽에 자리하고 있다. 일반적인 루이스 산은 구조가 작으므로 작용점의 왼쪽에 자리를 잡아도 들어오는 친핵체를 모두 가리지 못하므로 비록 β-이성질체가 주생성물이지만 α-이성질체도 같이 생성된다. 그러나 본 발명에서 사용한 보린산 유도체인 10H-디벤조[b,e][1,4]옥사보리닌-10-올(10H-Dibenzo[b,e][1,4]oxaborinin-10-ol)은 거대 평면구조를 가지고 있어, α-이성질체가 생성될 수 있는 공격면을 완전히 차단하고 있어 대부분 β-이성질체가 생성될 수 있는 것으로 생각된다.
상기 촉매는 화학식 1의 디하이드로아르테미시닌의 몰 수에 대해 0.05 내지 1의 몰%로 사용될 수 있다.
반응 용매의 예로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로 퓨란, 메틸렌크로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 중에서 하나 또는 두 혼합용매를 사용하며 가장 유용한 용매는 디클로로메탄이다.
반응온도조건은 20 내지 50℃ 미만이며 가장 좋은 반응 조건은 실온의 온도조건이다. 반응 시간은 보통 십 여분에서 24시간 안에 진행되지만 가장 좋은 조건은 10시간에서 12시간의 범위이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 ROH 및 상기 화학식 3에서 R은
Figure pat00011
으로 이루어진 화합물 군에서 선택된 하나로 구체화 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 방법에서, 상기 화학식 2로 표시되는 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체는 아래 화합물로 구체화 될 수 있다:
10β-펜옥시아르테미시닌(10β-Phenoxyartemisinin);
10β-톨릴옥시아르테미시닌(10β-(p-tolyloxy)artemisinin);
10β-(4-메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-methoxyphenoxy)artemisinin);
10β-(4-클로로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-chlorophenoxy) artemisinin);
10β-(3,5-디메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxyphenoxy)artemisinin);
10β-(4-플루오르펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-fluorophenoxy) artemisinin);
10β-(4-니트로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-nitrophenoxy) artemisinin);
10β-(4-캅알데히드펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-carbaldehydehenoxy) artemisinin);
10β-벤질옥시아르테미시닌 (10β-benzyloxy artemisinin);
10β-(3,5-디메톡시벤질옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxybenzyloxy)artemisinin)
이하, 본 발명의 내용을 하기의 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 이와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
실시예 1
1.1 디하이드로아르테미시닌(Dihydroartemisinin)의 제조
[반응식 5]
Figure pat00012
Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 697-706에 기재된 내용을 참조하여, 반응식 5에 나타낸 바와 같이 아르테미시닌으로부터 디하이드로아르테미시닌을 합성하였다.
아르테미시닌(Artemisinin) 5g(17.7mmol)을 메탄올 200㎖에 녹인 후, 얼음 중탕에서 수소화붕소나트륨(NaBH4) 3g(39mmol)을 천천히 적가한 후, 실온에서 4시간 교반하고, 박층 크로마토그래피로 출발 물질이 없어진 것을 확인한 다음 과량의 수소화붕소나트륨을 제거하기 위해 아세트산을 1㎖ 정도 넣어주고, 10분간 다시 교반하였다. 그 후 용매를 제거하기 위하여 감압 하에서 증류하고, 남은 여액에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 추출(100㎖X3회)하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 감압 하에 에틸아세테이트를 증류하였다. 순수한 생성물을 얻기 위해 헥산(Hexane)/에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 재결정하여 고체상 화합물 디하이드로아데미시닌 4.9g(수율 91%)을 얻었다.
1.2 10β-펜옥시아르테미시닌(10β-Phenoxyartemisinin, 2a )의 제조
[반응식 6]
Figure pat00013
디하이드로아데미시닌(284mg 1.0mmol)을 CH2Cl2(Dichloromethane)에 녹이고 10H-Dibenzo[b,e][1,4]oxaborinin-10-ol(0.1mmol)과 phenol (1.0mmol)을 가한 후 12시간 교반하였다. 반응종결 후 sat-NaHCO3로 중화시키고 CH2Cl2로 추출한 후 MgSO4로 수분을 건조하여 여과하였다. 여액을 강압증류를 이용하여 용매을 증발시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Hexane:Ethyl acetate=5:1)를 이용하여 정제하였다.
2a; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.13 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.39 (dt, 1H), 2.81 (m, 1H), 5.50 (d, 2H), 6.99 (t, J=7.9Hz, 1H, aromatic), 7.22 (d, J=8.8Hz, 2H, aromatic), 7.29 (t, J=8.8Hz, 2H, aromatic); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157, 129, 122, 116, 104, 100, 88, 81, 52, 44, 37, 36, 34, 31, 26, 25, 24, 20, 12ppm.
실시예 2
2.1 10β-톨릴옥시아르테미시닌(10β-(p-tolyloxy)artemisinin, 2b )과 10α-톨릴옥시아르테미시닌 (10α-(p-tolyloxy)artemisinin, 3b )의 제조
[반응식 7]
Figure pat00014
반응식 7에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-톨릴옥시아르테미시닌(10β-(p-tolyloxy)artemisinin, 2b)와 10α-톨릴옥시아르테미시닌 (10α-(p-tolyloxy)artemisinin, 3b)(8:1)를 88%의 수율로 합성하였다.
2b; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.99 (d, J=5.7Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.20-2.07 (m, 10H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (dt, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.43 (d, J=3.4Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 7.01 (m, 4H, aromatic) ppm; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156, 131, 129, 117, 104, 100, 88, 81, 77, 60, 53, 44.5, 37, 36, 35, 31, 26, 24, 21, 20, 14, 13 ppm.
3b 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J=4.7Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.23-2.07 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (dt, 1H), 2.71 (m, 1H), 4.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.05 (m, 4H, aromatic) ppm; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156, 131.5, 130, 117, 104, 99, 91, 80, 52, 45, 37, 36, 34, 33, 26, 25, 22, 20.5, 20, 12.5 ppm.
실시예 3
3.1 10β -(4- 메톡시펜옥시 ) 아르테미시닌 ( 10β -(4-methoxyphenoxy)artemisinin, 2c )의 제조
[반응식 8]
Figure pat00015
반응식 8에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(4-메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-methoxyphenoxy)artemisinin, 2c)를 68%의 수율로 합성 하였다.
2c; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J=3.6Hz, 3H), 1.02 (d, J=1.2, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.21-2.07 (m, 10H), 2.38 (dt, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.76 (s, OMe), 5.37 (d, J=3.3, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.83 (m, 2H aromatic), 7.03 (m, 2H aromatic); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155, 152, 118, 115, 104, 102, 88, 81, 56, 53, 44, 37, 36, 35, 31, 26, 25, 24, 20, 13 ppm.
실시예 4
4.1 10β-(4-클로로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-chlorophenoxy) artemisinin, 2d )과 10α-(4-클로로펜옥시)아르테미시닌 (10α(4-chlorophenoxy)artemisinin, 3d )의 제조
[반응식 9]
Figure pat00016
반응식 9에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(4-클로로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-chlorophenoxy) artemisinin, 2d)와 10α-(4-클로로펜옥시)아르테미시닌 (10α(4-chlorophenoxy)artemisinin, 3d)(10:1)를 85%의 수율로 합성 하였다.
2d; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.21-2.07 (m, 10H), 2.38 (dt, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.37 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.94-7.10 (m, 4H, aromatic) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159, 156, 154, 118, 116, 104, 101, 86, 81, 52.5, 44, 37, 36, 35, 31, 26, 25, 20, 13ppm.
3d 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, J=1.8Hz, 3H), 1.00 (d, J=3.0Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25-2.07 (m, 10H), 2.37 (dt, J=13.8, 3.8Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.94 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H aromatic), 7.03-7.08 (m, 2H aromatic) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160, 156, 154, 118.5, 118, 116, 115, 104, 100, 91, 80, 51.5, 45, 37, 36, 34, 32, 26, 25, 22, 20, 12ppm.
실시예 5
5.1 10β-(3,5-디메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxyphenoxy)artemisinin, 2e )의 제조
[반응식 10]
Figure pat00017
반응식 10에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(3,5-디메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxyphenoxy)artemisinin, 2e)를 79%의 수율로 합성 하였다.
2e; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78 (d, J=3.6Hz, 3H), 0.99 (d, J=1.2Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.19-2.06 (m, 10H), 2.42 (dt, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.56 (s, 3H, OMe), 3.57 (s, 3H, OMe), 5.17 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.00 (s, 1H, aromatic), 6.02 (s, 1H, aromatic), 8.33 (s, 1H, aromatic) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160, 154, 149, 118, 115, 105, 104, 102, 88, 83, 56, 53, 44, 37, 36, 35, 31, 27 25, 24, 20, 12 ppm.
실시예 6
6.1 10β-(4-플루오르펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-fluorophenoxy) artemisinin, 2f )과 10α-(4-플루오르펜옥시)아르테미시닌 (10α(4-fluorophenoxy)artemisinin, 3f )의 제조
[반응식 11]
Figure pat00018
반응식 11에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(4-플루오르펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-fluorophenoxy) artemisinin, 2f)와 10α-(4-플루오르펜옥시)아르테미시닌 (10α(4-fluorophenoxy)artemisinin, 3f)(6.5:1)를 72%의 수율로 합성하였다.
2f; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.21-2.07 (m, 10H), 2.38 (dt, 1H), 2.79 (m, 1H), 5.39 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.91-7.10 (m, 4H aromatic) pp.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160, 156.5, 154, 118, 116, 104, 101, 86, 81, 52.5, 44, 37, 36, 35, 31, 26, 25, 20, 13 ppm.
3f: 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=3.0Hz, 3H), 1.25-2.07 (m, 10H), 1.44 (s, 3H), 2.40 (dt, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.95 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H, aromatic), 7.05-7.09 (m, 2H, aromatic) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160, 157, 154, 118.5, 118, 116, 115.5, 104.5, 100, 91, 80, 51.5, 45, 37, 36, 34, 32, 26, 25, 22, 20, 12 ppm.
실시예 7
7.1 10β-(4-니트로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-nitrophenoxy) artemisinin, 2g )의 제조
[반응식 12]
Figure pat00019
반응식 12에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(4-니트로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-nitrophenoxy) artemisinin, 2g)를 71%의 수율로 합성 하였다.
2g; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.21-2.07 (m, 10H), 2.37 (dt, 1H), 2.77 (m, 1H), 5.35 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.90-7.08 (m, 4H, aromatic) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157, 155, 154, 119, 118, 114, 103, 101, 84, 81, 52, 44, 37, 36, 35, 30, 24, 23, 20, 12 ppm.
실시예 8
8.1 10β-(4-캅알데히드펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-carbaldehydehenoxy) artemisinin, 2h )과 10α-(4-캅알데히드펜옥시)아르테미시닌 (10α-(4-carbaldehydephenoxy)artemisinin, 3h )의 제조
[반응식 13]
Figure pat00020
반응식 13에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(4-캅알데히드펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-carbaldehydehenoxy) artemisinin, 2h)와 10α-(4-캅알데히드펜옥시)아르테미시닌 (10α-(4-carbaldehydephenoxy)artemisinin, 3h)(9:1)를 64%의 수율로 합성 하였다.
2h; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25-2.05 (m, 10H), 2.37 (dt, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.41 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.95-7.12 (m, 4H, aromatic), 9.89(s, 1H, CHO) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 198, 164, 158, 157, 119, 118, 116, 104, 102, 86, 81, 52, 44, 37, 36, 34, 31, 27, 25, 21, 13 ppm.
3h; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.25-2.07 (m, 10H), 2.40 (dt, J=13.8, 3.8 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.95 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H, aromatic), 7.05-7.09 (m, 4H, aromatic), 9.89(s, 1H, CHO) ppm.; 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 194, 162, 153, 151, 119, 118, 116, 115, 104, 102, 92, 81, 51, 45, 38, 36, 34, 31, 26, 25, 23, 20, 12 ppm.
실시예 9
9.1 10β-벤질옥시아르테미시닌 (10β-benzyloxy artemisinin, 2i )과 10α-벤질옥시아르테미시닌 (10α-benzyloxyartemisinin, 3i )의 제조
[반응식 14]
Figure pat00021
반응식 14에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-벤질옥시아르테미시닌 (10β-benzyloxy artemisinin, 2i)와 10α-벤질옥시아르테미시닌 (10α-benzyloxyartemisinin, 3i)(7.5:1)를 77%의 수율로 합성 하였다.
2i; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.87-1.97 (m, 9H), 2.07 (1H, ddd, J=14.5, 4.68, 2.92Hz, 1H), 2.41 (ddd, J 17.6, 9.49, 3.94Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.55 (d, J=12.4Hz, 1H, benzyl), 4.94 (d, J=12.4Hz, benzyl), 4.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H, aromatic) ppm.;
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm.
3i; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 0.87-1.97 (m, 9H), 2.01 (1H, ddd, J=14.5, 4.68, 2.92Hz, 1H), 2.40 (ddd, J=17.6, 9.49, 3.94Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.55 (d, J=12.4Hz, 1H, benzyl), 4.92 (d, J=12.4Hz, benzyl), 4.94 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H, aromatic) ppm.; ppm.;
13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ ppm.
실시예 10
10.1 10β-(3,5-디메톡시벤질옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxybenzyloxy)artemisinin, 2j )의 제조
[반응식 15]
Figure pat00022
반응식 15에 기재된 바에 따라 상기 실시예 1의 1.2에 기재된 방법과 동일하게 실시하여 10β-(3,5-디메톡시벤질옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxybenzyloxy)artemisinin, 2j)를 85%의 수율로 합성 하였다.
2j; 1Η-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.87-1.97 (m, 9H), 2.07 (ddd, J=14.5, 4.68, 2.92Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=17.6, 9.49, 3.94Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.95 (d, J=12.4Hz, 1H, benzyl), 4.96 (d, J=3.55Hz, 1H, benzyl), 5.49 (s, H1), 6.02 (2H, s, aromatic), 8.50 (s. 1H, aromatic) ppm.
아세탈아테미시닌 합성시 oxaboraanthracene borinic acid 촉매(실시예 1 내지 10)와 TMSOTf-AgCIO4 사용에 따른 베타형 아세탈아르테미시닌 합성 비율을 아래 표 1에 나타내었다.
실시예
(촉매 oxaboraanthracene borinic acid 사용)		 비교예
(촉매 TMSOTf-AgCIO4 사용)
수율 (%) 비율 (β:α) 수율 (%) 비율 (β:α)
실시예 1 76 β 만 생성 68 4:1
실시예 2 88 8:1 84 5:1
실시예 3 68 β 만 생성 73 4:1
실시예 4 85 10:1 62 5:1
실시예 5 79 β 만 생성 - -
실시예 6 72 6.5:1 60 3:1
실시예 7 71 β 만 생성 - -
실시예 8 64 9:1 - -
실시예 9 77 7.5:1 - -
실시예 10 85 β 만 생성 - -
이상의 결과로 볼 때, oxaboraanthracene borinic acid를 촉매로 사용하여 합성한 아세탈형 아테미시닌 유도체들은 β형만 주로 생산을 하거나 α형 이성질체의 생성을 최소화할 수 있었다. 이 방법은 기존의 방법 중에서 가장 효율이 좋은 TMSOTf-AgCIO4 촉매를 쓰는 경우보다 더 우수한 입체선택성을 보였음을 확인할 수 있었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 디하이드로아르테미시닌과 ROH로 표시되는 알코올을 반응시킬 때 하기 화학식 2의 10H-디벤조[b,e][1,4]옥사보리닌-10-올(10H-Dibenzo[b,e][1,4]oxaborinin-10-ol)을 촉매로 사용하여 하기 화학식 3의 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00023

    [화학식 2]
    Figure pat00024

    [화학식 3]
    Figure pat00025

    (상기 ROH 및 상기 화학식 3에서,
    R은 치환 또는 비치환된 C3-20 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-20 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 C3-20 헤테로 지방족 고리기, 치환 또는 비치환된 C5-20의 방향족 탄화수소 고리기, 치환 또는 비치환된 C5-20의 헤테로 방향족 탄화수소 고리기 및 치환 또는 비치환된 C7-20의 아릴알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고,
    상기 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 헤테로 지방족 고리기, 방향족 탄화수소 고리기, 헤테로 방향족 탄화수소 고리기, 아릴알킬기는 각각 할로겐기, 시아노기; 니트로기; 알데히드기; C1-4의 알킬; 및 C1-4의 알킬옥시기 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 ROH 및 상기 화학식 3에서 R은
    Figure pat00026

    으로 이루어진 화합물 군에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 β형 아세탈 아르테미시닌 유도체는
    10β-펜옥시아르테미시닌(10β-Phenoxyartemisinin);
    10β-톨릴옥시아르테미시닌(10β-(p-tolyloxy)artemisinin);
    10β-(4-메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-methoxyphenoxy)artemisinin);
    10β-(4-클로로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-chlorophenoxy) artemisinin);
    10β-(3,5-디메톡시펜옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxyphenoxy)artemisinin);
    10β-(4-플루오르펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-fluorophenoxy) artemisinin);
    10β-(4-니트로펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-nitrophenoxy) artemisinin);
    10β-(4-캅알데히드펜옥시)아르테미시닌 (10β-(4-carbaldehydehenoxy) artemisinin);
    10β-벤질옥시아르테미시닌 (10β-benzyloxy artemisinin); 또는
    10β-(3,5-디메톡시벤질옥시)아르테미시닌 (10β-(3,5-dimethoxybenzyloxy)artemisinin)
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방법은 디클로로메탄 용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 촉매는 상기 화학식 1의 디하이드로아르테미시닌의 몰 수에 대해 0.05 내지 1의 몰%인 것을 특징으로 하는 방법.
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