CN110950880A - 侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其制备和应用 - Google Patents

侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种三尖杉酯碱类似物及其制备方法和药用用途。其结构通式如(1)所示，R表示链疏水部分的基团，R是含1‑20碳的直链或者支链的末端含5‑7元杂环的取代基；R1、R2、R3分别是氢、卤素、1‑20碳的直连或者支链的烷基，1‑20碳的直连或者支链的烯基，1‑20碳的直连或者支链的炔基，被一个或多个1‑4碳烷基取代的苯基，1‑20碳的含苯基的烃基，1‑20碳的取代的或者未取代的含3‑7元环状取代基的烃基，单取代或者多取代的苄基，1‑20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1‑20碳的取代的或者未取代的含5‑7元杂环的烃基，1‑20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子；X是氧、硫、氮等。本发明化合物广泛应用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物。

Description

侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其制备和应用
技术领域
本发明属于化学合成和医药技术领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的三尖杉酯碱类似物及其制备方法和药用用途。
背景技术
1970年，Paudler和Powell等(Tetrahedron Lett.1970，47，815；Tetrahedron1972，28，1995)从三尖杉属植物中分离鉴定出四种三尖杉酯碱，即三尖杉酯碱a(Harringtonine，HT)，高三尖杉酯碱b(Homoharringtonine，HHT)，脱氧三尖杉酯碱c(Deoxyharringtonine，DHT)和异三尖杉酯碱d(Isoharringtonine，IHT)，并发现均具有显著的抗肿瘤活性，其中高三尖杉酯碱b于1990年载入我国药典用于临床治疗急性非淋巴性白血病，并一直临床应用至今(中国药典1990年版二部，1990，588；中国药典2005年版二部，2005，629)。
Figure BSA0000171225790000011
Gin等人报道(Chem.Eur.J.2008，14，4293)的离体活性测试结果表明：三尖杉酯类生物碱的超强细胞毒性除表现为对造血癌细胞(HL-60，HL-60/RV+，JURKAT，ALL3，NCEB1，JEKO，MOLT-3)的IC50值低于0.1μM的高药物活性外，对多种实体瘤癌细胞(SKNLP，PC9，H1650，H1975，H2030，H3255，A431，HeLa，TC71，HTB-15，WD0082)也表现出低于0.1μM的IC50值的高药物活性。所以，三尖杉酯类生物碱具有广谱的高效抗癌活性。自发现三尖杉酯类生物碱以来，它们一直是临床医学研究的热点问题，作为药物候选物的高三尖杉酯碱及其类似物具有很好的临床应用前景和潜在市场。
虽然高三尖杉酯碱在临床治疗白血病方面已经取得了很好的效果，生物活性的初步研究结果表明这类化合物对多种实体瘤也具有很高的抑制活性，但是高三尖杉酯碱的天然来源稀缺、化学合成困难、以及血液毒性(Leukemia 1998，12，1539)和存在多药耐药性(即抗性)等问题，使得高三尖杉酯碱仅仅能用于慢性粒细胞白血病的联合化学治疗。从三尖杉酯碱发现以来，这类化合物的构效关系研究很少，需要设计、合成更多的类似物，以期发现生物活性更优于天然三尖杉酯碱的化合物。
本发明专利合成了一系列三尖杉酯碱类似物，其体外活性试验结果显示了比用作对照样的HHT更强的对白血病和结肠癌的抑制作用及较好的脑胶质瘤抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的侧链末端含杂环的三尖杉酯类生物碱及其药用用途。本发明所述的三尖杉酯类生物碱可用于抗肿瘤、抗疟、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物的制备。
本发明提供的一种光学纯的三尖杉酯碱类似物的结构通式如(1)所示：
式中，R表示链疏水部分的基团，R是含1-20碳的直链或者支链的末端含5-7元杂环的取代基；R1、R2、R3分别是氢、卤素、1-20碳的直连或者支链的烷基，1-20碳的直连或者支链的烯基，1-20碳的直连或者支链的炔基，被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基，1-20碳的含苯基的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含3-7元环状取代基的烃基，单取代或者多取代的苄基，1-20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含5-7元杂环的烃基，1-20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子；X是氧、硫、氮等。
Figure BSA0000171225790000021
优选地，化合物(1)选自下列化合物，R是含1-20亚甲基的末端为取代或者未取代的呋喃、噻吩、苯并二氢呋喃、四氢吡喃的取代基；Rn是1-20碳的直连或者支链的烷基，1-20碳的直连或者支链的烯基，1-20碳的直连或者支链的炔基，被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基，1-20碳的含苯基的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含3-7元环状取代基的烃基，单取代或者多取代的苄基，1-20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含5-7元杂环的烃基，1-20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子；R1、R2是氢、氯、甲基；X是氧；R3是甲基。
Figure BSA0000171225790000022
本发明进一步优选，选自下列化合物：
Figure BSA0000171225790000031
本发明提供的三尖杉酯碱类似物的制备方法主要有两种，方法一包括如下的步骤：
Figure BSA0000171225790000032
方法一合成步骤一：通式为(7)的化合物和取代的烯酮在Lewis催化下，在惰性溶剂中反应；其中R如权利要求1中所定义；该反应的溶剂为卤代烃、乙醚、四氢呋喃；Lewis酸可以是三氟化硼乙醚、无水氯化镁、无水氯化锌、无水溴化镁、无水溴化锌、三氯化铝、四氯化钛、三甲基三氟甲磺酸硅；Lewis酸先与化合物(7)混合，再与取代烯酮反应，或将化合物(7)与取代烯酮混合后，再加入Lewis酸，或先加入Lewis酸；该反应在-80℃～50℃温度范围内进行；R1为三甲基硅基、二甲基苯基硅基或二甲基异丙氧基硅基。上述反应的粗产物在惰性溶剂中，在-30℃～30℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到通式为(8)的化合物；所说的惰性溶剂为乙腈；氟化试剂为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐(Et3N·3HF)、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼、四丁基氟化氨。
方法一合成步骤二：通式为(8)的化合物和甲醇钠，在惰性溶剂中反应，其中R如权利要求1中所定义；该反应的溶剂为醇或卤代烃；该反应在-30℃～30℃，优选是-20℃～10℃的温度范围内进行。
方法二包括如下的步骤：
Figure BSA0000171225790000041
方法二合成步骤：通式为(7)的化合物和取代的烯醇硅醚在Lewis酸催化下，在惰性溶剂中反应；其中R如权利要求1中所定义，R1、R2为-H、-Cl、-CH3；X为O或者S；该反应的溶剂为卤代烃、乙醚、四氢呋喃；Lewis酸可以是三氟化硼乙醚、无水氯化镁、无水氯化锌、无水溴化镁、无水溴化锌、三氯化铝、四氯化钛、三甲基三氟甲磺酸硅；Lewis酸先与化合物(7)混合，再与取代的烯醇硅醚反应，或将化合物(7)与取代的烯醇硅醚混合后，再加入Lewis酸，或先加入Lewis酸；该反应在-80℃～50℃温度范围内进行；R3为三甲基硅基、二甲基苯基硅基或二甲基异丙氧基硅基。
本发明的化合物具有广泛应用于抗肿瘤(恶性和非恶性肿瘤)、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的生理活性。
本发明提供的三尖杉酯碱类似物可用于制备药物，尤其是抑制肿瘤的药物。对通式(1)所示的化合物的体外抑制肿瘤细胞的实验表明，其对人白血病肿瘤细胞株及结肠癌细胞株的抑制效果高于天然高三尖杉酯碱。
本发明中的化合物具有比三尖杉酯碱更高的细胞活性，因而可用于制备含有这种衍生物作为有效成分的药物。
具体实施方式
以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(9)制备
Figure BSA0000171225790000051
将BF3·Et2O(0.057mL，0.45mmol)加入化合物3(105mg，0.225mmol)的CH2Cl2溶液中，冰水浴下滴加三甲基硅烯酮(52mg，0.45mmol)的CH2Cl2溶液，加完后撤去冰水浴，5h后原料反应完，加10％Na2CO3水溶液调pH到7-8，有机相用NaHSO3饱和溶液洗涤后，旋去溶剂，溶于乙腈，加入KF·2H2O(85mg，0.9mmol)，搅拌6h后，干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析，得到浅黄色固体104mg，收率91％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.29(s，1H)，6.60(s，1H)，6.59(s，1H)，6.26(s，1H)，5.96(d，J＝3.2Hz，1H)，5.92(d，J＝9.5Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.75(s，1H)，5.10(s，1H)，3.83(d，J＝9.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.14-3.05(m，2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.96(d，J＝16.0Hz，1H)，2.90(d，J＝16.0Hz，1H)，2.65-2.52(m，3H)，2.52-2.44(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，2.23(td，J＝12.8，11.2，5.6Hz，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)ppm.
实施例2 β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(10)制备
Figure BSA0000171225790000052
同实施例1的方法，得到本标题化合物(10)的淡黄色固体产物(yield 72％)。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.76(s，1H)，6.61(s，1H)，6.59(s，1H)，5.94(d，J＝9.5Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.68(s，1H)，5.11(s，1H)，3.84(d，J＝9.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.19-3.04(m，2H)，3.01(d，J＝16.5Hz，1H)，2.99-2.87(m，1H)，2.84(d，J＝16.5Hz，1H)，2.72(td，J＝11.9，4.8Hz，1H)，2.65-2.50(m，3H)，2.36(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.28(td，J＝11.7，5.0Hz，1H)，2.11-1.98(m，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.82-1.69(m，2H).
实施例3 β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(11)制备
Figure BSA0000171225790000061
同实施例1的方法，得到本标题化合物(11)的浅黄色固体(yield 83％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.95(s，1H)，6.84(d，J＝6.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.58(s，1H)，5.94(d，J＝9.5Hz，1H)，5.81(d，J＝1.6Hz，1H)，5.61(d，J＝1.6Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.55(t，J＝8.7Hz，2H)，3.84(d，J＝9.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.17(t，J＝8.7Hz，2H)，3.15-3.04(m，2H)，2.97(d，J＝16.5Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.78(d，J＝16.5Hz，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.43(td，1H)，2.35(dd，J＝14.2，6.9Hz，1H)，2.30-2.09(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.97-1.83(m，2H)，1.82-1.70(m，2H).
实施例4 β-环丁内酯三尖杉酯类生物碱(12)制备
Figure BSA0000171225790000062
同实施例1的方法，得到本标题化合物(12)淡黄色固体产物(yield 79％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.60(s，1H)，6.59(s，1H)，5.90(d，J＝9.5Hz，1H)，5.86(d，J＝1.5Hz，1H)，5.85(d，J＝1.5Hz，1H)，5.08(s，1H)，3.93(dd，J＝11.1，4.5Hz，2H)，3.81(d，J＝9.5Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.34(td，J＝11.8，1.9Hz，3H)，3.12-3.03(m，1H)，2.97(d，J＝16.5Hz，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.71(d，J＝16.5Hz，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.34(dd，J＝14.1，6.8Hz，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.81-1.70(m，2H)，1.63-1.50(m，4H)，1.44-1.34(m，2H)，1.27-1.17(m，5H).
实施例5 三尖杉酯物碱类似物(13)制备
Figure BSA0000171225790000071
0℃下，将现制NaOMe(2.2mL，1.1mmol)甲醇溶液滴加入化合物9(1mmol)的甲醇溶液中，15min后加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，加入H2O和乙醚分液，乙醚萃取水相后，合并有机相，干燥，过滤，旋去溶剂。柱层析，得到本标题化合物(13)的淡黄色固体产物(yield99％)，1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.27(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.55(s，1H)，6.25(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)，6.03(d，J＝9.8Hz，1H)，5.92(d，J＝3.1Hz，1H)，5.85(d，J＝1.6Hz，1H)，5.79(d，J＝1.6Hz，1H)，5.05(s，1H)，3.79(d，J＝9.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.62-3.59(m，1H)，3.56(s，3H)，3.22-3.07(m，2H)，3.04-2.93(m，1H)，2.72-2.58(m，3H)，2.45-2.36(m，2H)，2.32(d，J＝16.6Hz，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)ppm.
实施例6 三尖杉酯物碱类似物(14)制备
Figure BSA0000171225790000072
同实施例5的方法，得到本标题化合物(14)的淡黄色固体产物(yield 92％)。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.10(d，J＝4.1Hz，1H)，6.94-6.87(m，1H)，6.73(d，J＝3.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，6.05(d，J＝9.7Hz，1H)，5.85(d，J＝1.6Hz，1H)，5.77(d，J＝1.6Hz，1H)，5.08(s，1H)，3.80(d，J＝8.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.64(s，1H)，3.58(s，3H)，3.23-3.09(m，2H)，3.03-2.85(m，2H)，2.68-2.53(m，3H)，2.40(dd，J＝14.1，6.8Hz，1H)，2.31(d，J＝16.6Hz，1H)，2.11-2.00(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.97(d，J＝16.6Hz，1H)，1.81(s，4H)..
实施例7 三尖杉酯物碱类似物(15)制备
Figure BSA0000171225790000081
同实施例5的方法，得到本标题化合物(15)淡黄色固体产物(yield 93％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.94(s，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.55(s，1H)，6.05(d，J＝9.8Hz，1H)，5.84(d，J＝1.6Hz，1H)，5.74(d，J＝1.6Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.54(t，J＝8.6Hz，2H)，3.81(d，J＝8.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.58(s，3H)，3.21-3.06(m，4H)，3.02-2.90(m，1H)，2.67-2.51(m，3H)，2.38(dd，J＝14.1，6.8Hz，1H)，2.35-2.23(m，1H)，5.29(d，J＝16.4Hz，1H)，2.09-1.99(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.96(d，J＝16.4Hz，1H)，1.83-1.75(m，2H)，1.77-1.62(m，3H)ppm.
实施例8 三尖杉酯物碱类似物(16)制备
Figure BSA0000171225790000082
同实施例5的方法，得到本标题化合物(16)的淡黄色固体产物(yield 92％)。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.62(s，1H)，6.53(s，1H)，5.98(d，J＝9.7Hz，1H)，5.87(d，J＝1.6Hz，1H)，5.85(d，J＝1.5Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.93(dd，J＝11.2，2.8Hz，2H)，3.77(d，J＝9.9Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.57(s，3H)，3.50(s，1H)，3.34(td，J＝11.7，2.1Hz，2H)，3.15-3.03(m，2H)，3.01-2.88(m，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.37(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，2.25(d，J＝16.5Hz，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.89(d，J＝16.5Hz，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.34(m，3H)，1.28-1.12(m，6H)ppm.
实施例9 三尖杉酯物碱类似物(14)制备
Figure BSA0000171225790000083
-60℃下，将氯代烯醇硅醚(151mg，0.68mmol)加入化合物10(115mg，0.24mmol)的CH2Cl2溶液中，滴加三氟化硼乙醚(50mg，0.36mmol)的CH2Cl2溶液，加完后撤去冰水浴，5h后原料反应完，加10％Na2CO3水溶液调pH到7-8，有机相用NaHSO3饱和溶液洗涤后，旋去溶剂，溶于乙腈，加入KF·2H2O(85mg，0.9mmol)，搅拌6h后，干燥，过滤，旋去溶剂，柱层析，得到浅黄色固体104mg，收率91％.。
化合物(17)：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.11(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.53(s，1H)，6.04(d，J＝9.8Hz，1H)，5.86(d，J＝1.5Hz，1H)，5.74(d，J＝1.5Hz，1H)，5.11(s，1H)，3.80(d，J＝9.8Hz，1H)，3.68(s，6H)，3.66(s，1H)，3.59(s，1H)，3.21-3.06(m，2H)，2.96(td，J＝11.6，6.9Hz，1H)，2.85(td，J＝13.7，4.5Hz，1H)，2.66-2.59(m，2H)，2.59-2.50(m，1H)，2.43(dd，J＝14.2，6.8Hz，1H)，2.28(td，J＝13.3，4.5Hz，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.96-1.89(m，1H)，1.81-1.74(m，3H).
化合物(18)：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.11(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.72(d，J＝4.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，2H)，5.88(d，J＝9.5Hz，1H)，5.78(d，J＝1.7Hz，1H)，5.54(d，J＝1.6Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.79(d，J＝9.7Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.68(d，J＝3.5Hz，1H)，3.29(s，1H)，3.27-3.15(m，1H)，3.08(s，1H)，2.91(q，J＝10.4Hz，1H)，2.62-2.38(m，5H)，1.92-1.83(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.66(s，1H)，1.55(ddd，J＝14.1，10.9，5.4Hz，1H).
向化合物(17)和(18)的混合物中加入锌粉和四氢呋喃，再慢慢滴入冰乙酸，室温搅拌7h。10％NaHCO3溶液淬灭反应，二氯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。得化合物(14)。
化合物(21)、(22)；(25)、(26)；(29)、(30)也可通过此法获得。
实施例10 三尖杉酯物碱类似物(19)制备
Figure BSA0000171225790000091
-25℃下，将二甲基烯醇硅醚(105mg，0.6mmol)加入化合物10(153mg，0.32mmol)的CH2Cl2溶液中，滴加三氟化硼乙醚(72mg，0.5mmol)的CH2Cl2溶液，加完后撤去冰水浴，5h后原料反应完，饱和Na2CO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到本标题化合物(15)的白色无定形产物，收率94％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.09(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.74(d，J＝3.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.59(s，1H)，6.07(d，J＝10.0Hz，1H)，5.79(d，J＝1.6Hz，1H)，5.54(d，J＝1.6Hz，1H)，5.09(s，1H)，3.83(d，J＝9.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.63(s，3H)，3.62(s，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.94(td，J＝12.2，11.7，6.8Hz，1H)，2.68-2.58(m，3H)，2.39(dd，J＝14.2，6.8Hz，1H)，2.08-2.03(m，4H)，1.94-1.87(m，1H)，1.80-1.72(m，2H)，1.02(s，3H)，0.77(s，3H).
化合物(23)、(27)、(31)也可通过此法获得。
实施例11 三尖杉酯物碱类似物(20)制备
Figure BSA0000171225790000101
-40℃下，将甲基烯醇硅醚(96mg，0.6mmol)加入化合物10(153mg，0.32mmol)的CH2Cl2溶液中，滴加三氟化硼乙醚(72mg，0.5mmol)的CH2Cl2溶液，加完后撤去冰水浴，5h后原料反应完，饱和Na2CO3溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到本标题化合物(15)的黄色无定形产物，收率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.2，3.4Hz，1H)，6.72(d，J＝3.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.54(s，1H)，6.03(d，J＝9.8Hz，1H)，5.84(d，J＝1.5Hz，1H)，5.69(d，J＝1.5Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.79(d，J＝9.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.56(s，3H)，3.23-3.08(m，3H)，3.01-2.92(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.65-2.56(m，2H)，2.48(td，J＝13.6，4.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H)，1.95-1.87(m，2H)，1.77(dd，J＝9.9，4.2Hz，2H)，1.67-1.59(m，1H)，1.25(d，J＝3.3Hz，2H)，1.07(d，J＝7.3Hz，3H).
化合物(24)、(28)、(32)也可通过此法获得。
实施例13 三尖杉酯类生物碱抗肿瘤生物活性体外筛选试验
采用四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium，MTT)还原法的筛选方法，作用人白血病细胞株HL-60、结肠癌细胞株HCT116、脑胶质瘤细胞株U87，作用时间为72小时。结果见表1。
表1：对人白血病肿瘤细胞株HL-60生长的抑制率％
Figure BSA0000171225790000111

Claims (9)

1.一种光学纯的三尖杉酯碱类似物，其特征在于它具有如式(1)所示的结构化合物：
式中，R表示链末端部分的基团；R是含1-20碳的直链或者支链的末端含5-7元杂环的取代基；R1、R2、R3分别是氢、卤素、1-20碳的直连或者支链的烯基，1-20碳的直连或者支链的炔基、苯基，被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基，1-20碳的含苯基的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含3-7元环状取代基的烃基、苄基，单取代或者多取代的苄基，1-20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含5-7元杂环的烃基，1-20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子；X是氧、硫、氮等。
Figure FSA0000171225780000011
2.按照权利要求1所述的三尖杉酯碱类似物，其特征在于：R是含1-20亚甲基的末端为取代或者未取代的呋喃、噻吩、苯并二氢呋喃、四氢吡喃的取代基；n＝1-20；Rn是1-20碳的直连或者支链的烷基，1-20碳的直连或者支链的烯基，1-20碳的直连或者支链的炔基，被一个或多个1-4碳烷基取代的苯基，1-20碳的含苯基的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含3-7元环状取代基的烃基，单取代或者多取代的苄基，1-20碳的含单或者多个卤原子取代的烃基，1-20碳的取代的或者未取代的含5-7元杂环的烃基，1-20碳的直连或者支链的含单或多个羟基的烃基，所述烃基还可以包括一个或者多个杂原子；R1、R2是氢、氯、甲基；X是氧；R3是甲基。
Figure FSA0000171225780000012
3.按照权利要求2所述的三尖杉酯碱类似物，其特征在于它是选自下列化合物：
Figure FSA0000171225780000021
4.权利要求1所述的三尖杉酯碱类似物的合成方法，其特征在于包括的两种合成方法的步骤：
方法一包括如下的步骤：
Figure FSA0000171225780000022
合成方法一步骤一：通式为(7)的化合物和取代的烯酮在Lewis催化下，在惰性溶剂卤代烃、乙醚或四氢呋喃中反应；其中R如权利要求1中所定义；反应在-80℃～50℃温度范围内进行；R1为三甲基硅基、二甲基苯基硅基或二甲基异丙氧基硅基；
上述反应的粗产物在惰性溶剂乙腈中，在-30℃～30℃的温度范围内，与氟化试剂反应，脱去硅基得到通式为(8)的化合物；
合成步骤二：通式为(8)的化合物和甲醇钠，在甲醇或CH2Cl2溶剂中反应，其中R如权利要求1中所定义；反应在-30℃～30℃的温度范围内进行。
合成方法一步骤二：通式为(8)的化合物和甲醇钠，在惰性溶剂中反应，其中R如权利要求1中所定义；该反应的溶剂为醇或卤代烃；该反应在-30℃～30℃，优选是-20℃～10℃的温度范围内进行。
方法二包括如下的步骤：
Figure FSA0000171225780000031
方法二合成步骤：通式为(7)的化合物和取代的烯醇硅醚在Lewis酸催化下，在惰性溶剂中反应；其中R如权利要求1中所定义，该反应在-80℃～50℃温度范围内进行；R3为三甲基硅基、二甲基苯基硅基或二甲基异丙氧基硅基。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于所述的Lewis酸是三氟化硼乙醚、无水氯化镁、无水氯化锌、无水溴化镁、无水溴化锌、三氯化铝、四氯化钛或三甲基三氟甲磺酸硅。
6.按照权利要求4所述的方法，其特征在于所述的氟化试剂为氟化钾、氟化铯、三乙胺三氢氟酸盐(Et3N·3HF)、三氟乙酸、氟化氢、三氟化硼或四丁基氟化氨。
7.按照权利要求4所述的方法，其特征在于所述的烯醇硅醚为TBS-烯醇硅醚、氯代TMS-烯醇硅醚、甲基TMS-烯醇硅醚、双甲基TMS-烯醇硅醚。
8.权利要求1所述的三尖杉酯碱类似物的应用，其特征在于用于制备抗肿瘤、抗寄生虫、抗真菌和抗菌化疗的药物。
9.根据权利要求7所述的三尖杉酯碱类似物的应用，其特征在于用于制备抗人白血病肿瘤、结肠癌和脑胶质瘤的药物。
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