CN103524349A - Ca-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途 - Google Patents

Ca-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途 Download PDF

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CN103524349A
CN103524349A CN 201310494676 CN201310494676A CN103524349A CN 103524349 A CN103524349 A CN 103524349A CN 201310494676 CN201310494676 CN 201310494676 CN 201310494676 A CN201310494676 A CN 201310494676A CN 103524349 A CN103524349 A CN 103524349A
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马铭怿
季梅
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    • C07C69/96Esters of carbonic or haloformic acids

Abstract

本发明涉及CA-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途。所述CA-4碳酸酯类衍生物是具有通式6的化合物,是CA-4分子中的酚羟基被氯甲酸酯酯化后而制得的一类侧链含有烷基酯基的CA-4酯类衍生物。本发明还提供该CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法和药物组合物。所述CA-4碳酸酯类衍生物用于制备抗肿瘤药物,特别是在抗人乳腺癌或白血病药物中的应用。

Description

CA-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种CA-4碳酸酯类衍生物及其制备方法和用途,属于碳酸酯类化合物合成技术领域。

背景技术

[0002] Combretastatins A_4 (CA-4)是从南非灌木矮生柳树(Combretum caff rum)树皮中分离得到的天然抗有丝分裂的苗类化合物,其中Combretastatin-4(CA-4)是这类化合物中抗肿瘤活性最好毒性最小的化合物之一,最早于1982年由Pettit等人分离、鉴定。CA-4能够识别肿瘤组织和正常组织内皮细胞的差异,选择性抑制肿瘤细胞微管蛋白的聚合,抑制肿瘤血管增生,从而作为一种强效的微管聚合抑制剂发挥抗肿瘤作用。由于CA-4的水溶性极差,限制了其临床应用。然而CA-4的磷酸酯前药(CA-4P)目前已进入III期临床研究。

[0003]

Figure CN103524349AD00041

[0004] 构效关系研究表明,CA-4结构中二苯乙烯的顺式结构和3,4,5_三甲氧基苯基是抗肿瘤活性的必要条件。而4'-甲氧基和3'-羟基则不是其活性的必要基团。CA-4极不稳定,顺式结构见光易异构成活性很低的反式构型,3'-羟基在空气中易氧化成醌。

[0005] CN101362736A公开了一种苯并磺酰胺类CA — 4类似物、合成方法及应用。化合物具有如通式I的结构,在结构特点上,与CA-4的化学结构具有较大的差别。制备方法是以N—叔丁基一苯磺酰胺衍生物为原料,在金属试剂作用下产生相应的碳负离子,再分别与含甲氧基和其它官能团取代的苯甲醛反应,生成仲醇,然后用氧化剂把仲醇进行氧化,再利用三甲基硅氯/NaI/乙腈试剂诱导的新型环合反应,合成一系列构象限制的CA - 4类似物。

目标化合物体外细胞生长抑制活性试验结果表明可作为抗肿瘤药物应用。

[0006]

Figure CN103524349AD00042

通式I[0007] CN102219811A提供了一类CA-4衍生物(通式II)、制备方法、以及对肿瘤血管抑

制作用。通式(II)的化合物如下:

[0008]

Figure CN103524349AD00051

[0009] 该衍生物是将CA-4中的羟基通过丙二酸、丁二酸等连接臂与氨基糖分子中的氨基偶联,得到多靶点的血管生成抑制剂。药理实验证明,本发明化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病,这些疾病包括各种癌症和慢性炎症,以及其它血管原性的疾病。该类化合物在原CA-4的结构中增加了 I个糖基,增大了该化合物的水溶性,与本发明申请的设计理念恰好相反。

发明内容

[0010] 针对现有技术的不足,本发明提供一类新的CA-4碳酸酯类衍生物、制备方法及用途。

[0011] 本发明的技术方案如下:

[0012] 一、化合物

[0013] CA-4碳酸酯类衍生物,是具有通式6的化合物,

[0014]

Figure CN103524349AD00052

[0015] 其中,R为C1-18直链或支链的链状烷基、苯基或苄基。

[0016]根据本发明优选的,R 为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3 > -CH2CH2CH2CH3 > -CH2CH (CH3) CH3 > -CH2CH2CH2CH2CH3 > -CH2 (CH2) 10CH3、_CH2 (CH2) 14CH3、-Ar、_CH2Ar (Ar表示苯环)。

[0017] 根据本发明优选的,CA-4碳酸酯类衍生物是下列化合物之一:

[0018]

Figure CN103524349AD00061

[0020] 为了表达简介明了,在本说明书中通用以上11种具体化合物的编号,含义相同。

[0021] 二、制备方法

[0022] 本发明的CA-4碳酸酯类衍生物(式6的化合物)是CA-4分子中的羟基被含有侧链

的氯甲酸酯取代而制得的。

[0023] 本发明的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法,使下式CA-4化合物:

[0024]

XXJoh

Figure CN103524349AD00062

[0025] 与式5化合物

[0026]

Figure CN103524349AD00063

[0027] 在吡啶存在下于溶剂中进行酯化反应制得式6化合物;

[0028]

Figure CN103524349AD00071

[0029] 其中,式5中的R与式6中的R含义相同,R为C1-18直链或支链的链状烷基、苯

基或苄基;

[0030] 反应温度10~30°C,CA-4化合物与式5化合物的用量摩尔比为1:2~6,反应时间12~48小时。

[0031] 根据本发明优选的,式5化合物(含有侧链的氯甲酸酯)为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正十二烷基酯或氯甲酸正十六烷基酯。

[0032] 根据本发明优选的,所述溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷。

[0033] 根据本发明,一个优选的方案,CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法,步骤如下:

[0034] (I) CA-4化合物用无水二氯甲烷溶解,CA-4化合物与二氯甲烷比例为1:1.5~20,单位mmol/mL,置于0°C酒精浴中,搅拌冷却至0°C ;

[0035] (2)按CA-4化合物与吡啶比例为1:1.5~2,单位mmol/mL,加入无水吡啶,搅拌5分钟;按CA-4化合物与式5化合物摩尔比为1:2~6,滴加式5化合物,通入氮气保护,在(TC搅拌30分钟,使反应物充分混合均匀,然后,

[0036] (3)于10~30°C温度下继续搅拌反应12~48小时,得产物。

[0037] 继续以下步骤可得到纯化产品:

[0038] (4)产物纯化:将上述步骤(3)的产物通过柱层析色谱分离得到纯化产品。纯化产品外观为浅黄色糖浆状物或者浅黄色固体。

[0039] 根据本发明,进一步优选的,所述反应温度为20~25°C,CA-4化合物与式5化合物的用量摩尔比为1:3~4,反应时间为24~36小时。

[0040] 上述方法所用原料CA-4可为天然植物中提取的,也可按照文献方法(Gaukroger, K.et al, The Journal of Organic Chemistry, 2001,66,8135)制得。本发明提供以下CA-4的制备方法:

[0041] (l)CA-4的制备:①3,4,5_三甲氧基苯乙酸(化合物I)、异香草醛(化合物2)、醋酸、三乙胺140°C回流3小时发生柏金缩合(Perkin缩合),生成3'-羟基乙酰化产物,该乙酰化产物3再水解17小时生成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3'-羟基-4'-甲氧基-(E)苯乙烯酸(化合物3)。②化合物3与铜粉和喹啉于220°C发生脱羧反应生成CA-4。快速柱层析色谱法分离得到纯的CA-4。

[0042] 以3,4,5_三甲氧基苯乙酸(化合物I)为初始原料合成本发明目标化合物的合成

路线如下:

[0043]

Figure CN103524349AD00081

[0044] 三、组合物

[0045] 根据本发明,一种药物组合物,其中含有任一种式6化合物和药学上可接受的载体或药用辅料。

[0046] 所述的药物组合物制成不同剂型的药物制剂。可按照药剂学常规生产工艺制成片剂、胶囊剂、滴丸和栓剂的剂型之一。

[0047] 所述的不同剂型的药物制剂详细说明如下:

[0048] 1、CA-4碳酸酯类衍生物胶囊剂的制备

[0049] 取CA-4碳酸酯类衍生物,以CA-4碳酸酯类衍生物重量为基数计,加入淀粉12~14重量倍,糊精2~3重量倍,少量的微晶纤维素和硬脂酸镁,混匀,制粒,整粒,装入胶囊壳,即得。

[0050] 2、CA-4碳酸酯类衍生物滴丸的制备

[0051] 取一种CA-4碳酸酯类衍生物,以CA-4碳酸酯类衍生物重量为基数计,加入3~5倍重量体积比(g/mL)的无水乙醇,溶解,滤过,将滤液加入6~8重量倍的聚乙二醇4000熔融液中,60°C水浴恒温搅拌,挥尽乙醇,85°C条件下滴制滴丸,以二甲基硅油为冷凝液冷却,收集滴丸,即得。

[0052] 3、CA-4碳酸酯类衍生物栓剂的制备

[0053] 取一种CA-4碳酸酯类衍生物,加入已加热融化的36型半合成脂肪酸甘油酯中,搅拌,50°C条件下注入栓模中,凝固,刮平,取出,即得。或者,

[0054] 取一种CA-4碳酸酯类衍生物,加入已加热融化的PEG4000和PEG6000 (7:1质量t匕)的混合物中,搅拌均匀,注入涂有液状石蜡的栓模中,冷却凝固,刮平,取出,即得。

[0055] 4、CA-4碳酸酯类衍生物软膏剂的制备

[0056] 取液体石蜡或植物油中的一种,加入凡士林或羊毛脂中的一种,再加入尼泊金类抑菌剂如尼泊金乙酯,研匀,即得其油脂性软膏剂基质。然后加入一种CA-4碳酸酯类衍生物,研匀,即得。或者,[0057] 取硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、白凡士林、甘油或液体石蜡中的一种或若干种,加入油酸和尼泊金类抑菌剂如尼泊金乙酯,加热至80°C左右使熔化,搅拌均匀,再加入一种CA-4碳酸酯类衍生物药物,搅拌均匀,得含药的油相。另取十二烷基硫酸钠、海藻酸钠或吐温80中的一种或者两种,加入蒸馏水、乳化剂三乙醇胺,加热至约80°C,搅拌均匀,得水相。在80°C条件下,将水相缓缓加入到油相中,边加入边搅拌,至均匀,冷却至室温,即得。

[0058] 本发明的具有抗肿瘤作用的CA-4碳酸酯类衍生物及其药物组合物制剂用于肿瘤的治疗。

[0059] 四、医药用途

[0060] 根据本发明,CA-4碳酸酯类衍生物的医药用途,其特征在于式6化合物(CA-4碳酸酯类衍生物)在制备抗肿瘤药物中的应用。尤其是在制备抗人乳腺癌或白血病药物中的应用。

[0061] 本发明提供的系列CA-4碳酸酯类衍生物,用人乳腺癌细胞MCF-7和人白血病细胞K562细胞株进行初步活性筛选,发现这些CA-4衍生物对测试的肿瘤细胞均有很强的抑制增殖作用,活性与CA-4相似,IC50值均达到了 nM数量级,其中某些化合物显示了比CA-4更高的抗肿瘤活性,如CA-4与氯甲酸乙酯的反应产物CA-4碳酸乙酯(化合物6-2),对上述测试细胞的IC5tl值在0.0013-0.0025^之间,均小于CA-4的IC5tl值。更为详细的实验将在具体实施方式中加以说明。

[0062] 本发明对CA-4的结构修饰是在保留顺势结构和3,4,5_三甲氧基苯基活性部分的基础上,对3'-羟基进行结构改造,引入一系列长链,由于空间位阻作用,阻碍CA-4双键的异构化,从而增加其稳定性,保留其抗肿瘤活性。

[0063] 本发明的特点是以天然产物CA-4为先导化合物,将一系列甲酸酯接到CA-4的羟基侧链上得到一系列的CA-4衍生物。这是一类结构全新的化合物,初步药理活性筛选试验表明这些化合物均具有较好的抗肿瘤活性,某些化合物表现出比CA-4更优的抗肿瘤活性。本发明设计合理,制备简单,适于实用。

附图说明

[0064] 图1为实施例1的产物化合物6-1的氢谱。

具体实施方式

[0065] 本发明结合实例作进一步的说明。以下的实例是说明本发明的,而不是以任何方式限制本发明。

[0066] 实施例1:CA_4碳酸甲酯(化合物6-1)的制备

[0067]使CA-4与氯甲酸甲酯酯化反应,得通式6中R为甲基的化合物6-1。

[0068]

Figure CN103524349AD00101

[0069] 步骤如下:CA-4 (0.316g,lmmol)用20mL无水CH2Cl2溶解,转移至50mL三颈瓶,放置(TC酒精浴中,搅拌冷却至(TC。加入无水吡啶2ml,搅拌5分钟。缓慢滴加氯甲酸甲酯

0.3mL (3.9mmol),滴加完后,通入氮气保护,在0°C搅拌30分钟后,移至室温下继续搅拌24小时,停止反应,得到CA-4的氯甲酸甲酯的修饰产物粗品。通过柱层析色谱分离得到浅黄色糖浆状物,收率:61%。

[0070] 1H-NmrGoomHz, CDCl3): δ =7.09-7.15 (m, 2H, Ar-H X 2), 6.87 (d, J=8.7Hz, 1H, Ar-H),6.49 (s, 2H, Ar-HX 2),6.46 (s, 2H, =C-HX 2),3.86 (s, 3H, OCH3),3.84 (s, 3H, OCH3), 3.82(s, 3H, OCH3),3.70 (s, 6H, OCH3 X 2).[0071] 实施例2:CA-4碳酸乙酯(化合物6-2)的制备

Figure CN103524349AD00102

[0073] 使CA-4与氯甲酸乙酯进行酯化反应,得通式6中R为乙基的化合物6-2。步骤操作过程、反应时间、反应温度、各试剂的量及反应物摩尔比均与实施例1相同,所不同的是用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯,得到浅黄色糖浆状物,收率62%。

[0074] 1H-NmrOoomHz, CDCl3): δ =7.11-7.14 (m, 2H, Ar-H X 2), 6.86 (d, J=9.3Hz, 1H, Ar-H),6.50 (s, 2H, Ar-H X 2),6.45 (s, 2H, =C-HX 2),4.27 (q, J=7.2Hz, 2H, OCH2),3.83 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3),3.69 (s, 6H, OCH3 X 2),1.34 (t, J=7.2Hz, 3H, CH3).[0075] 实施例3:CA-4碳酸正丙酯(化合物6-3)的制备

[0076]

Figure CN103524349AD00111

[0077] 使CA-4与氯甲酸正丙酯进行酯化反应,得通式6中R为正丙基的化合物6_3。步骤操作过程、各试剂的量与实施例1相同,所不同的是用氯甲酸正丙酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸正丙酯的摩尔比为1:5,10°C条件下反应时间为12小时,得到浅黄色糖浆状物,收率52%。

[0078] 1H-匪 R (300MHz, CDCl3): δ =7.11-7.14 (m, 2H, Ar-H X 2), 6.87 (d, J=9Hz, 1H, Ar-H),6.50 (s, 2Η, Ar-HX 2),6.45 (s, 2Η, =C-HX 2),4.18 (t, J=6.9Hz, 2Η, OCH2),3.83 (s, 3Η, OCH3),3.82 (s, 3Η, OCH3),3.70 (s, 6Η, OCH3X 2),1.69-1.80 (m, 2Η, CH2),0.99 (t, J=7.8Hz, 3Η, C

H3).实施例4:CA-4碳酸异丙酯(化合物6-4)的制备

Figure CN103524349AD00112

化合物6-4

[0080] 使CA-4与氯甲酸异丙酯进行酯化反应,得通式6中R为异丙基的化合物6_4。步骤操作过程、反应时间、各试剂的量及反应物摩尔比均与实施例1相同,所不同的是用氯甲酸异丙酯代替氯甲酸甲酯,在20°C条件下进行反应,得到浅黄色糖浆状物,收率58%。

[0081] 1H-匪 R (300MHz, CDCl3): δ =7.10-7.14 (m, 2H, Ar-HX 2), 6.85 (d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H),6.50 (s, 2H, Ar-HX 2),6.84 (s, 2H, =C-HX 2),4.88-4.96 (m, 1H, OCH),3.83 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.70 (s, 6H, OCH3 X 2),1.35 (d, J=6.3Hz, 6H, CH3X 2).[0082] 实施例5:CA-4碳酸正丁酯(化合物6-5)的制备

Figure CN103524349AD00113

[0084] 使CA-4与氯甲酸正丁酯进行酯化反应,得通式6中R为正丁基的化合物6-5。步骤操作过程、反应温度、反应时间与实施例1相同,所不同的是用氯甲酸正丁酯代替氯甲酸甲酯,

[0085] 加入的CA-4与氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:3.5,得到浅黄色糖浆状物,收率63%。

[0086] 1H-Nmr(SoomHz1CDCI3): δ =7.11-7.14 (m, 2H, Ar-H X 2), 6.85 (d, J=8.1Hz, 1H, Ar-H),6.50 (s, 2H, Ar-H X 2),6.45 (s, 2H, =C-HX 2),4.22 (t, J=6.6Hz, 2H, OCH2),3.84 (s, 3H, OCH3),3.82 (s, 3H, OCH3),3.70 (s, 6H, OCH3 X 2), 1.66-1.75 (m, 2H, CH2),1.38-1.50 (m, 2H, CH2),

0.96 (t, J=7.2Hz, 3H, CH3).[0087] 实施例6:CA-4碳酸异丁酯(化合物6-6)的制备

Figure CN103524349AD00121

[0089] 使CA-4与氯甲酸异丁酯进行酯化反应,得通式6中R为异丁基的化合物6_6。步骤操作过程实施例1相同,所不同的是用氯甲酸异丁酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸异丁酯的摩尔比为1:5.6,反应在温度为20°C条件下进行,反应时间为12h,得到浅黄色糖浆状物,收率58%。

[0090] 1H-Nmr(SoomHz1CDCI3): δ =7.11-7.14 (m, 2H, Ar-HX 2), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H),6.50 (s, 2H, Ar-H X 2),6.46 (s, 2H, =C-HX 2),4.01 (d, J=6.6Hz, 2Η, OCH2),3.84 (s, 3Η, OCH3),3.82 (s, 3Η, OCH3),3.70 (s, 6Η, OCH3X 2),1.97-2.10 (m, 1Η, CH),0.98 (d, J=6.6Hz, 6Η, CH3X 2).[0091] 实施例7:CA-4碳酸正戊酯(化合物6-7)的制备

Figure CN103524349AD00122

[0093] 使CA-4与氯甲酸正戊酯进行酯化反应,得通式6中R为正戊基的化合物6_7。步骤操作过程实施例1相同,所不同的是用氯甲酸正戊酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸正戊酯的摩尔比为1:2.4,反应在室温条件下进行,反应时间为48h,得到浅黄色糖浆状物,收率54%。

[0094] 1H-NmrOoomHz, CDCl3): δ =7.09-7.13 (m, 2H, Ar-HX2), 6.86 (d, J=8.7Hz, 1H, Ar-H),6.48 (s, 2H, Ar-H X 2),6.44 (s, 2H, =C-HX 2),4.20 (t, J=6.9Hz, 2H, OCH2),3.82 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 6H, OCH3X 2),1.67-1.77 (m, 2H, CH2), 1.31-1.42 (m, 4H, CH2X

2),0.84-0.97 (m, 3H, CH3).[0095] 实施例8:碳酸正十二烷基酯(化合物6-8)的制备

[0096]

Figure CN103524349AD00131

化合物6-8

[0097] 使CA-4与氯甲酸十二烷基酯进行酯化反应,得通式6中R为十二烷基的化合物6-8。步骤操作过程实施例1相同,所不同的是用氯甲酸十二烷基酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸十二烷基酯的摩尔比为1:2.5,反应在30°C条件下进行,反应时间为36小时,得到浅黄色糖浆状物,收率54%。

[0098] 1H-Nmr(SoomHz1CDCI3): δ =7.11-7.14 (m, 2H, Ar-H X 2), 6.85 (d, J=8.1Hz, 1H, Ar-H),6.49 (s, 2H, Ar-H X 2),6.46 (s, 2H, =C-HX 2),4.21 (t, J=6.9Hz, 2Η, OCH2),3.84 (s, 3Η, OCH3), 3.82 (s, 3Η, OCH3), 3.70 (s, 6Η, OCH3X 2),1.65-1.77 (m, 2Η, CH2), 1.20-1.45 (m, 18Η, CH2X 9), 0.88 (t, J=6.9Hz, 3Η, CH3).[0099] 实施例9:碳酸正十六烷基酯(化合物6-9)的制备

[0100]

Figure CN103524349AD00132

化合物6-9

[0101] 使CA-4与氯甲酸十六烷基酯进行酯化反应,得通式6中R为十六烷基的化合物6-9。步骤操作过程实施例1相同,所不同的是用氯甲酸十六烷基酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸十六烷基酯的摩尔比为1:2,反应在温度20°C条件下进行,反应时间为12小时,

[0102] 得到浅黄色固体,收率45%。

[0103] 1H-Nmr(SoomHz1CDCI3): δ =7.11-7.14 (m, 2H, Ar-H X 2), 6.85 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H),6.49 (s, 2H, Ar-H X 2),6.45 (s, 2H, =C-HX 2),4.21 (t, J=6.9Hz, 2Η, OCH2),3.84 (s, 3Η, OCH3), 3.82 (s, 3Η, OCH3), 3.70 (s, 6Η, OCH3X 2),1.65-1.78 (m, 2Η, CH2), 1.20-1.47 (m, 26Η, CH2X 13),0.88 (t, J=6.9Hz, 3Η, CH3) ppm.[0104] 实施例10:CA-4碳酸苯酯(化合物6-10)的制备

[0105]

Figure CN103524349AD00141

[0106] 使CA-4与氯甲酸苯酯进行酯化反应,得通式6中R为苯基的化合物6_10。步骤操作过程实施例1相同,所不同的是用氯甲酸苯酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:6,反应持续在温度15°C条件下进行,反应时间为24小时,得到浅黄色糖浆状物,收率57%。

[0107] 1H-NmrGoomHz, CDCl3): δ =7.36-7.41 (m, 2H, Ar-HX 2),7.19-7.25 (m, 4H, Ar-H X 4),7.13-7.17 (m, 1H, Ar-H),6.88 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H),6.50 (s, 2H, Ar-HX 2),6.47 (s, 2H,=C-H X 2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 6H, OCH3 X 2).[0108] 实施例11:CA-4碳酸苄酯(化合物6-11)的制备

[0109]

Figure CN103524349AD00142

[0110] 使CA-4与氯甲酸苄酯进行酯化反应,得通式6中R为苄基的化合物6-11。步骤操作过程实施例1相同,所不同的是用氯甲酸苄酯代替氯甲酸甲酯,加入的CA-4与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:5,反应在温度10°C条件下进行,反应时间为18小时,得到浅黄色糖浆状物,收率50%。

[0111] 1H-Nmr(SoomHz1CDCI3): δ =7.32-7.44 (m, 5H, Ar-HX 5), 7.11-7.14 (m, 2H, Ar-HX2),6.85 (d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H),6.49 (s, 2H, Ar-H X 2),6.45 (s, 2H, =C-HX 2),5.24 (s, 2H, OCH2),3.83 (s, 3H, OCH3),3.78 (s, 3H, OCH3),3.69 (s, 6H, OCH3X 2).[0112] 实施例12:CA-4碳酸酯类衍生物片剂的制备

[0113] 实施例1所得的CA-4碳酸酯类衍生物10g,加入淀粉100g,糊精50g,蔗糖粉5g,羧甲基淀粉钠17.5g,混匀,制成颗粒,整粒,加入滑石粉1.5g,羧甲基淀粉钠17.5g,混匀,压制成1000片。

[0114] 实施例13:CA-4碳酸酯类衍生物胶囊剂的制备

[0115] 实施例2所得的CA-4碳酸酯类衍生物20g,加入淀粉250g,糊精45g,微晶纤维素

3.5g,混匀,制成颗粒,整粒,加入硬脂酸镁1.5g,混匀,装入胶囊壳1000粒,即得。

[0116] 实施例14:CA-4碳酸酯类衍生物滴丸的制备

[0117] 实施例4中所得的CA-4碳酸酯类衍生物10g,加入30~50ml无水乙醇,微热溶解,滤过,将滤液加入85g的聚乙二醇4000熔融液中,60°C水浴恒温搅拌,挥尽乙醇,85°C条件下滴制滴丸,滴距3cm,以二甲基硅油为冷凝液,控制冷凝液温度20°C至0°C梯度冷却,收集滴丸,制得滴丸约1000粒。

[0118] 实施例15:CA-4碳酸酯类衍生物栓剂的制备(I)

[0119] 取实施例7中所得的CA-4碳酸酯类衍生物2g,另取36型半合成脂肪酸甘油酯(市售)98g,置水浴上加热融化,待温度降至约60°C时,加入准备好的CA-4衍生物,搅拌至约50 V,注入栓模中,凝固,刮平,取出,制得栓剂100粒。

[0120] 实施例16:CA-4碳酸酯类衍生物栓剂的制备(2)

[0121] 取实施例7中所得的CA-4碳酸酯类衍生物lg,另取87g的PEG4000和12g的PEG6000,混合加热至融化,再将所取得CA-4衍生物加入融化的PEG混合物中,继续加热搅拌均匀,然后注入涂有液状石蜡的栓模中,冷却凝固,刮平,取出,制备栓剂100粒。

[0122] 实施例17:CA_4碳酸酯类衍生物软膏剂的制备(I)

[0123] 取液体石蜡3mL,加入羊毛脂10g,再加入尼泊金乙酯0.2g,研匀,即得其油脂性软膏剂基质。将实施例2所得的CA-4碳酸乙酯Ig加入上述软膏基质中,研匀,即得。

[0124] 实施例18:CA-4碳酸酯类衍生物软膏剂的制备(2)

[0125] 取单硬脂酸甘油脂5g,液体石蜡4.5mL,加入油酸0.5g,尼泊金乙酯0.2g,80°C水浴中研匀,将实施例2所得的药物CA-4碳酸乙酯1.5g加入,搅拌均匀,得含药的油相。另取十二烷基硫酸钠1.8g,甘油2.5g,乳化剂三乙醇胺0.2g,加入蒸馏水12mL,80°C水浴中搅拌均匀,得水相。80°C水浴条件下,将水相缓缓加入油相中,边加边搅拌至混合均匀,冷却至

室温,即得。

[0126] 实施例19:CA_4碳酸酯类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用

[0127] 1.实验材料

[0128] 细胞株:人乳腺癌细胞MCF-7、人白血病细胞K562。

[0129] 培养基:RPMI1640培养基,含10%胎牛血清。

[0130] 药物及配置:药物为上述合成的CA-4碳酸酯类类似物,药物首先溶于DMS0,然后用培养基稀释后加入细胞中。

[0131] 2.实验方法

[0132] ⑴肿瘤细胞体外培养

[0133] 选取肿瘤细胞MDA-MB-231,MCF-7,K562,A549于37°C、5%C02细胞培养箱中孵育,待细胞长到80%-90%时传代,用于以后实验所需。

[0134] ⑵WST-1法测定CA-4碳酸酯类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用

[0135] 将肿瘤细胞以合适浓度接种于96孔培养板中,每孔100 μ L,培养六小时后加不同浓度的药,使最终体系为200 μ L,每个浓度设5个复孔。细胞在37°C、5%C02细胞培养箱中孵育72h后,每孔加入WST-1溶液10 μ L,37°C恒温箱放置2h避光,用酶标仪于450nm和630nm双波长下测定各孔的OD值,计算细胞抑制率。

[0136] 细胞抑制率%=(对照组OD值-用药组OD值)/对照组OD值X 100%用Bliss法求出IC5Q。

[0137] ⑶实验结果

[0138] CA-4碳酸酯类衍生物作用于肿瘤细胞72h后,测定OD值,计算IC5tl值。结果参见表1。结果表明,这类化合物都具有显著的抗肿瘤活性,大部分化合物的抗肿瘤活性与CA-4接近,其中活性最好的化合物是化合物6-2,该化合物表现出比CA-4更强的肿瘤细胞抑制作用,其IC50值在0.0013-0.0025 μ M之间。

[0139] 表1CA-4碳酸酯类衍生物72小时对肿瘤细胞的体外抑制作用

Figure CN103524349AD00161

Claims (10)

1.CA-4碳酸酯类衍生物,是具有通式6的化合物,
Figure CN103524349AC00021
其中,R为C1-18直链或支链的链状烷基、苯基或苄基。
2.如权利要求1所述的CA-4碳酸酯类衍生物,其特征在于,R为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) CH3 > -CH2CH2CH2CH3 > -CH2CH (CH3) CH3 > -CH2CH2CH2CH2CH3 > -CH2 (CH2) 10CH3、-CH2 (CH2) 14CH3 > -Ar 或-CH2Ar。
3.权利要求1或2所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法, 使下式CA-4化合物:
Figure CN103524349AC00022
与式5化合物
Figure CN103524349AC00023
在吡啶存在下于溶剂中进行酯化反应,制得式6化合物;
Figure CN103524349AC00024
其中,式5中的R与式6中的R含义相同,R为C1-18直链或支链的链状烷基、苯基或苄基; 所述反应温度10~30°C,CA-4化合物与式5化合物的用量摩尔比为1:2~6,反应时间12~48小时。
4.如权利要求3所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于所述式5化合物选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正十二烷基酯或氯甲酸正十六烷基酯。
5.如权利要求3所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于所述溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷。
6. 如权利要求3所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于步骤如下: (1) CA-4化合物用无水二氯甲烷溶解,CA-4化合物与二氯甲烷比例为1:1.5~20,单位mmol/mL,置于(TC酒精浴中,搅拌冷却至(TC ; (2)按CA-4化合物与吡啶比例为1:1.5~2,单位11111101/1^,加入无水吡啶,搅拌5分钟;按CA-4化合物与式5化合物摩尔比为1:2~6,滴加式5化合物,通入氮气保护,在(TC搅拌15~30分钟,使反应物充分混合均匀,然后, (3)于10~30°C温度下继续搅拌反应12~48小时,得产物; (4)产物纯化:将上述产物通过柱层析色谱分离得到油状固体。
7.如权利要求3或5所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法,其特征在于反应温度为20~25°C,CA-4化合物与式5化合物的用量摩尔比为1:3~4,反应时间为24~36小时。
8.一种药物组合物,其中含有权利要求1或2任一种式6化合物和药学上可接受的载体或药用辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其中该药物组合物制成片剂、胶囊剂、滴丸、栓剂或软膏剂的剂型之一。
10.权利要求1或2所述CA-4碳酸酯类衍生物的医药用途,其中式6化合物在制备抗肿瘤药物中的应用;进一步优选在制备抗人乳腺癌或白血病药物中的应用。
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