CN103159702B - 1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪的合成及抗胃溃疡活性研究 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了愈创兰烃薁衍生物1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，其结构式如下：所述结构式中，R为C6H5O2S，4-CH3C6H4，COCH3，SO2CH3，COCH2Cl，COC6H5，1-SO2-4-BrC6H4，CH2C6H5，CH2CO2C2H5，CH3，COCF3，iso-C3H7，C4H9，1-CH2-4-CH3C6H4，1-CH2-2-ClC6H4，n-C3H7，C2H5，其物质依次分别用A，A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，A11，A12，A13，A14，A15，A16，A17表示，其中部分化合物能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有显著差异。其制备方法如下：1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪的制备。
Description
技术领域
本发明涉及愈创兰烃薁衍生物、愈创兰烃薁衍生物的制备方法及愈创兰烃薁衍生物的用途。
背景技术
愈创兰烃薁即1，4-二甲基-7-异丙基薁(1，4-dimethyl-7-isoproylazulene，Guaiazulene)，是植物洋菊花的有效成分，其结构式如下所示：
愈创兰烃薁具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性。复方愈创蓝油烃软膏(山西同生药业有限公司)可用于烧伤、烫伤、灼伤、冻疮、皲裂、褥疮、防辐射热、皮炎等。薁磺酸钠是愈创兰烃薁的水溶性衍生物，具有很好的抗炎和促进伤口愈合的特性，也是目前市售的治疗胃溃疡药物谷氨酰胺颗粒的主要成分。在这种药物中薁磺酸钠通过直接作用于炎症性粘膜，不仅对各种胃炎，而且对胃炎与溃疡的合并症都能发挥效果。虽然目前有很多治疗不同因素引起的胃溃疡的药物，但是患此类疾病的人数仍在增加。因此，开发出更多的具有抗胃溃疡活性的愈创兰烃薁的衍生物有着非常重要且实际的意义。
发明内容
本发明的目的是以愈创兰烃薁为先导化合物，合成愈创兰烃薁衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的抗胃溃疡类药物。
本发明所述愈创兰烃薁衍生物为1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪，其结构式如下：
所述结构式中，R为H，C6H5O2S，4-CH3C6H4，COCH3，SO2CH3，COCH2Cl，COC6H5，1-SO2-4-BrC6H4，CH2C6H5，CH2CO2C2H5，COCF3，iso-C3H7，C4H9，1-CH2-4-CH3C6H4，1-CH2-2-ClC6H4，n-C3H7，C2H5。
本发明通过实验证明，A1，A2，A4，A7，A9，A11能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有显著差异。可以作为抗胃溃疡药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。
本发明所述1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪的制备方法是利用愈创兰烃薁与乙酸酐和浓硫酸在室温下反应经NaOH中和生成薁磺酸钠，然后利用生成的薁磺酸钠与草酰氯在吡啶和DMF下生成薁磺酰氯，薁磺酰氯在弱碱条件与哌嗪反应，得到愈创兰烃薁衍生物1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪。其反应式如下：
上述反应式中：
1 愈创兰烃薁
2 薁磺酸钠
a：哌嗪
A：5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪
a1：苯磺酰氯
A1：1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a2：对甲苯磺酰氯
A2：1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪
a3：乙酰氯
A3：1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a4：甲烷磺酰氯
A4：1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a5：氯乙酰氯
A5：1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a6：苯甲酰氯
A6：1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a7：对溴苯磺酰氯
A7：1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a8：苄溴
A8：1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a9：溴乙酸乙酯
A9：1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
A10：1，3，8-三甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a11：三氟乙酸酐
A11：1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a12：溴异丙烷
A12：1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a13：碘丁烷
A13：1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a14：对甲基苄溴
A14：1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a15：邻氯苄氯
A15：1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a16：溴丙烷
A16：1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
a17：溴乙烷
A17：1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪
从上述反应式可以看出，具有如下的工艺步骤：
(1)薁磺酸钠的制备
原料及其配方：
愈创兰烃薁5mmol浓硫酸与乙酸酐的体积比：1∶4
溶剂0.8毫升/亳摩尔愈创兰烃薁；
工艺步骤：
于常压、0℃～25℃将愈创兰烃薁(5mmol)加入2mL乙酸酐中，在磁力搅拌下用滴液漏斗向反应液中缓慢滴加1mL浓硫酸和2mL乙酸酐的混合溶液，滴液漏斗上口加干燥管。室温反应3h，用TLC检测反应结束后，加入约4mL水，用NaOH溶液调PH＝8～9，冰箱冷冻0.5h待产物析出，抽滤，先用冷水洗涤，再用石油醚洗涤，真空干燥，得薁磺酸钠蓝色晶体。
(2)1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪的制备
原料及其配方：
薁磺酸钠与哌嗪的摩尔数之比为1∶1.5～2，
工艺步骤：
于常压、冰浴下向25mL的圆底烧瓶中称取薁磺酸钠(1mmol)，加入10mLCH2Cl2，并加入3-5滴DMF与0.5mL的吡啶；滴液漏斗中加入少量CH2Cl2并加入(COCl)2(2.5mmol)缓慢滴加到圆底烧瓶中，反应10min。然后用滴液漏斗缓慢向反应液中滴加2mLEt3N，1mL吡啶和哌嗪(1.5mmol)的的混合液。滴加完毕后室温反应1h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，稀盐酸调其pH＝5～6，CH2Cl2萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化得权利要求1所述N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，其R为H。
当R为C6H5O2S，4-CH3C6H4，COCH3，SO2CH3，COCH2Cl，COC6H5，1-SO2-4-BrC6H4，CH2C6H5，CH2CO2C2H5，CH3，COCF3时，其工艺步骤为：25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入R的药品，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪。
当R为iso-C3H7，C4H9，1-CH2-4-CH3C6H4，1-CH2-2-ClC6H4，n-C3H7，C2H5时，其工艺步骤为：25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入R的药品，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪。
上述方法中，制备1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪时，所用溶剂有二氯甲烷，THF，甲苯和丙酮。
1、本发明所述N-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪中，部分化合物能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有显著差异。因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种抗胃溃疡药物，具有明显的社会效益和经济效益。
2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率中等，能适合于工业化和扩大生产的需要。
3、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述1-取代基-5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪及其制备方法作进一步说明。
实施例1：本实施例制备5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪(简称A)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL的圆底烧瓶中称取薁磺酸钠(1mmol)，冰浴下加入10mL CH2Cl2，并加入3-5滴DMF与0.5mL的吡啶；滴液漏斗中加入少量CH2Cl2并加入(COCl)2(2.5mmol)，然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。反应结束后，用滴液漏斗缓慢向反应液中滴加2mL Et3N，1mL吡啶和3-溴苯胺(1.5mmol)的的混合液。滴加完毕后室温反应1h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，稀盐酸调其pH＝5～6，CH2Cl2萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率43.0％，m.p.56-58℃.|R(KBr)：3525，1618，1318，1292，1144；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(d，J＝11.2Hz，1H)，7.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.14(q，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.25～3.11(m，8H)，2.58(s，3H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd forC19H26N2O2S m/z346.1700，found m/z346.1787.
实施例2：本实施例制备1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A1)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入苯磺酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率56.9％，m.p.158-160℃.IR(KBr)：3443，2961，2930，2842，1543，1445，1355，1327，1305，1264，1174，1149，1095，944，898；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.01(s，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50～7.65(m，4H)，7.35(d，J＝10.0Hz，1H)，3.39(m，4H)，3.08～3.24(m，8H)，2.56(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C25H30N2O4S2m/z486.1600，found m/z486.1725.
实施例3：本实施例制备1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪(简称A2)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入对甲苯磺酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率48.4％，m.p.123-125℃.IR(KBr)：3458，2962，2360，1635，1455，1332，1311，1270，1147，1096，949，727，704；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57～7.63(m，3H)，7.26～7.37(m，3H)，3.37～3.40(t，4H)，3.21(s，3H)，3.08～3.13(m，5H)，2.56(s，3H)，2.44(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C26H32N2O4S2m/z500.1800，found m/z500.1887.
实施例4：本实施例制备1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A3)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入乙酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率49.0％，m.p.130-132℃。IR(KBr)：3429，2962，2857，1659，1542，1428，1369，1291，1250，1150，998，938，909，714；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.61(d，J＝11.2Hz，1H)，7.41(d，J＝11.2Hz，1H)，3.65(t，4H)，3.21(s，2H)，3.51(t，2H)，3.33(s，3H)，3.30(t，2H)，3.23(t，2H)，3.11(q，J＝6.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.09(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd forC21H28N2O3S m/z388.1800，found m/z388.1898.
实施例5：本实施例制备1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A4)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入甲烷磺酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率81.6％，m.p.133-135℃；IR(KBr)：3422，2983，2958，2920，1587，1545，1462，1326，1267，1246，1211，1132，1088，958，883，782，757，703；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.62(d，J＝10.8Hz，1H)，7.41(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(t，4H)，3.30～3，32(m7H)，3.16(q，J＝7.2Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.59(s，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMScalcd for C20H28N2O4S2m/z424.1500，found m/z424.1575.
实施例6：本实施例制备1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A5)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入氯乙酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色絮状物)，产率45.0％，m.p.121-123℃；IR(KBr)：3444，2963，2932，1672，1542，1369，1269，1144，1057，939，819，788；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝11.2Hz，1H)，7.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(t，4H)，3.30～3，32(m，7H)，4.06(s，2H)，3.68(t，2H)，3.58(t，2H)，3.25～3.36(m，7H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS calcd forC21H27C1N2O3S m/z422.1400，found m/z424.1506.
实施例7：本实施例制备1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A6)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入苯甲酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率38.4％，m.p.124-126℃；IR(KBr)：3426，2958，1614，1437，1371，1285，1152，916，876，704；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(d，J＝11.2Hz，1H)，7.37～7.42(m，6H)，3.40～3.90(m，4H)，3.19～3，38(m，7H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd forC26H30N2O3S m/z450.2000，found m/z450.2057.
实施例8：本实施例制备1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A7)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入对溴苯磺酰氯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色絮状物)，产率49.0％，m.p.157-159℃；IR(KBr)：3448，3418，2959，2922，2859，1573，1462，1332，1312，1266，1166，1097，1009，948，822，753，708；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(m，2H)，7.58～7.61(m，3H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，3.38～3.40(t，4H)，3.21(s，3H)，3.09～3，14(m，5H)，2.57(s，3H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS calcd for C25H29BrN2O4S2m/z564.0800，foundm/z564.0821.
实施例9：本实施例制备1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A8)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入苄溴，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率35.7％，m.p.56-58℃；IR(KBr)：3436，2958，2807，1521，1454，1369，1293，1206，1147，986，928，739，701；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7.60(d，J＝11.2Hz，1H)，7.40(d，J＝11.2Hz，1H)，7.24～7.30(m，5H)，3.50(s，2H)，3.35(s，3H)，3.27(m，4H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)2.57(s，3H)，2.48(t，4H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C26H32N2O2S m/z436.2200，found m/z436.2262.
实施例10：本实施例制备1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A9)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴乙酸乙酯，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率48.1％，m.p.57-59℃；IR(KBr)：3448，2959，2867，2358，1741，1540，1463，1372，1292，1193，915，827，724；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.11(s，1H)，7.60(d，J＝11.2Hz，1H)，7.40(d，J＝11.2Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，1H)，3.33(m，7H)，3.17(s，2H)，3.12(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.65(t，4H)，2.57(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)，1.26(t，3H)；HRMS calcd for C23H32N2O4S m/z432.2100，found m/z432.2166.
实施例12：本实施例制备1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A11)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入三氟乙酸酐，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率50.9％，m.p.109-111℃；IR(KBr)：3432，2961，2928，2865，2339，1696，1457，1371，1305，1146，924，878，702；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.63(d，J＝11.2Hz，1H)，7.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.76(t，2H)，3.67(t，2H)，3.27～3.35(m，7H)，3.16(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C21H25F3N2O3S m/z442.1500，found m/z442.1618.
实施例13：本实施例制备1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A12)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴异丙烷，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色油状物)，产率22.3％；IR(KBr)：3423，2959，2924，2856，1636，1462，1371，1298，1148，923，724；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.51(d，J＝11.2Hz，1H)，7.31(d，J＝11.2Hz，1H)，3.26(m，7H)，3.05(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.68(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.53(m，7H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)；HRMScalcd for C22H32N2O2S m/z388.2200，found m/z388.2264.
实施例14：本实施例制备1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A13)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入碘丁烷，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率25.8％，m.p.69-71℃；IR(KBr)：3446，2958，2926，2859，1523，1463，1371，1288，1145，1059，922，827，730；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7.58(d，J＝11.2Hz，1H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.28(t，4H)，2.57(s，3H)，2.47(t，4H)，2.33(t，2H)，1.45(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(m，2H)，0.89(t，3H)；HRMS calcd for C23H34N2O2S m/z402.2300，found m/z402.2412.
实施例15：本实施例制备1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A14)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入对甲基苄溴，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率57.79％，m.p.47-48℃；IR(KBr)：3454，2959，2921，2855，1516，1453，1369，1292，1205，1146，1059，923，819，725；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，6H)，3.46(s，2H)，3.34(s，3H)，3.27(t，4H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.46(t，4H)，2.32(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS calcd for C27H34N2O2S m/z450.2300，found m/z450.2413.
实施例16：本实施例制备1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A15)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入邻氯苄氯，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色油状物)，产率51.5％；IR(KBr)：3429，2959，2330，1635，1521，1444，1394，1295，1147，923，754；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.58(d，J＝10.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16～7.25(m，2H)，3.62(s，2H)，3.35(s，3H)，3.28(t，.3H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.54～2.60(m，7H)，1.38(d，J＝7.2Hz，6H)；HRMS calcd for C26H31C1N2O2S m/z470.1800，found m/z470.1864.
实施例17：本实施例制备1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A16)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴丙烷，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率44.6％，m.p.72-73℃；IR(KBr)：3451，2961，2867，2807，1541，1463，1370，1292，1149，1059，985，934，828，722；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(s，1H)，8.12(s，1H)，7.58(d，J＝11.2Hz，1H)，7.38(d，J＝11.2Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.29(t，4H)，3.14(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.46(t，4H)，2.30(t，2H)，1.48(m，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)，0.90(t，3H)；HRMS calcd for C22H32N2O2S m/z388.2200，found m/z388.2263.
实施例18：本实施例制备1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(简称A17)
本实施例的工艺步骤如下：
25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再分别加入溴乙烷，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(紫色晶体)，产率46.2％，m.p.62-64℃；IR(KBr)：3444，2963，1457，1380，1292，1144，911，725，635；8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50(d，J＝10.8Hz，1H)，7.30(d，J＝10.8Hz，1H)，3.23～3.26(m，7H)，3.05(q，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.33～2.41(m，6H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)，0.98(t，3H)；HRMS calcd for C21H30N2O2S m/z374.2000，foundm/z374.2114.
实施例19：生物活性试验
1、实验药品
受试药：
(1)实施例1～实施例18制备的愈创兰烃薁磺胺类衍生物：A～A17。
A：5-异丙基-3，8-二甲基薁磺酰哌嗪(实施例1制备)
A1：1-(苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例2制备)
A2：1-(对甲苯磺酰基)-5-异丙基-3，8-二甲基-1-薁磺酰哌嗪(实施例3制备)
A3：1-(乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例4制备)
A4：1-(甲烷磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例5制备)
A5：1-(氯乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例6制备)
A6：1-(苯甲酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例7制备)
A7：1-(对溴苯磺酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例8制备)
A8：1-苄基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例9制备)
A9：1-(乙酸乙酯基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例10制备)
A10：1，3，8-三甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例11制备)
A11：1-(三氟乙酰基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例12制备)
A12：1-异丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例13制备)
A13：1-丁基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例14制备)
A14：1-(对甲基苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例15制备)
A15：1-(邻氯苄基)-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例16制备)
A16：1-丙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例17制备)
A17：1-乙基-3，8-二甲基-5-异丙基-1-薁磺酰哌嗪(实施例18制备)
(2)愈创兰烃薁：江西依思特香料有限公司。
奥美拉唑肠溶胶囊：20mg/粒 批号：100701，山东莱阳生物化学制药厂生产。
2、实验动物
昆明种小白鼠，雌雄各半，体重25g左右，由华西动物中心提供。
3、实验仪器
(1)电子天平，由常熟双杰测试仪器厂生产，型号T1000，Max＝1000g，d＝0.1g；由北京赛多利斯天平有限公司生产，型号BS210S，Max＝210g，d＝0.1mg。
4、药品配制
(1)取20mg奥美拉唑，量取0.5％CMC溶液配制成0.67mg/mL混悬液。
(2)将实施例1～实施例18制备的愈创兰烃薁衍生物A～A17用0.5％CMC配制成含薁磺酸钠0.15mg/mL混悬液。
5、实验方法
取昆明种小鼠按体重随机分组(其中一个模型对照组或阴性对照组，一个奥美拉唑对照组或阳性对照组，一个薁磺酸钠对照组，12个受试药组)，每组8只，雌雄各半。
给药：模型组灌服(0.5％CMC液)0.4mL/20g；奥美拉唑组灌服(奥美拉唑)0.4mL/20g；各受试药组分别灌服各自药物0.4mL/20g。以上各组小鼠，每日给药一次，连续给药五天，于末次给药后0.5小时，各组小鼠灌服无水乙醇0.3mL，灌服无水乙醇一小时，处死小鼠，解剖取胃，洗净，根据病变的程度进行记分。局部充血的发红为1分；点状出血或糜烂，各为1分，线状糜烂1个为3分。进行统计分析。计算溃疡分数，进行组间显著差比较并计算溃疡抑制率[溃疡抑制率＝(模型组胃溃疡分数-给药组胃溃疡分数)/模型组胃溃疡分数]。实验结果见表1。
表1化合物对乙醇所致小鼠胃溃疡的影响
与模型对照组比较*p＜0.05**p＜0.01
结论
由表显示，原料药和A1、A2、A4、A7、A9、A11化合物给小鼠灌服，每日一次，连续5天，能明显减轻无水乙醇所致的小鼠胃溃疡病变的程度，其溃疡分数与模型对照组比较具有显著性差异。
Claims (4)
1.1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，其特征在于结构式如下：
所述结构式中，R为H，C6H5O2S，4-CH3C6H4，COCH3，SO2CH3，COCH2Cl，COC6H5，1-SO2-4-BrC6H4，CH2C6H5，CH2CO2C2H5，COCF3，iso-C3H7，C4H9，1-CH2-4-CH3C6H4，1-CH2-2-ClC6H4，n-C3H7，C2H5。
2.一种1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
原料及其配方：
薁磺酸钠与草酰氯的摩尔比为1∶2.5～3，与取代哌嗪的摩尔比为1∶1.5～2；
工艺步骤：
25mL梨形瓶中称取薁磺酸钠，冰浴下加入CH2Cl2，再加入3-5d DMF，继续加入吡啶；滴液漏斗中加入少量CH2Cl2并加入(COCl)2，缓慢滴加到圆底烧瓶中；反应结束后，再用滴液漏斗缓慢向反应液中加入2mL Et3N、1mL吡啶和哌嗪的混合液；滴加完毕后室温反应1h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，用稀盐酸调其pH＝5～6，CH2Cl2萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，其R为H；
当R为C6H5O2S，4-CH3C6H4，COCH3，SO2CH3，COCH2Cl，COC6H5，1-SO2-4-BrC6H4，CH2C6H5，CH2CO2C2H5，COCF3时，其工艺步骤为：25mL梨形瓶中加入10ml的无水THF，再加入0.5g的NaH，再次加入0.2g的R为H的N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再加入苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，乙酰氯，甲烷磺酰氯，氯乙酰氯，苯甲酰氯，对溴苯磺酰氯，苄溴，溴乙酸乙酯，三氟乙酸酐的一种药品，使其在室温下反应，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪；
当R为iso-C3H7，C4H9，1-CH2-4-CH3C6H4，1-CH2-2-ClC6H4，n-C3H7，C2H5时，其工艺步骤为：25mL梨形瓶中加入5ml的甲苯和5ml的丙酮，再依次加入0.8g的K2CO3和0.2g的R为H的N-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪，再加入异溴丙烷，碘丁烷，对甲基苄溴，邻氯苄氯，溴丙烷，溴乙烷的一种药品，使其加热至45℃，时间不等，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，得权利要求1所述1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪。
3.根据权利要求2所述的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪的制备方法，其特征在于：R为H的1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪是一个中间体；苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，乙酰氯，甲烷磺酰氯，氯乙酰氯，苯甲酰氯，对溴苯磺酰氯，苄溴，溴乙酸乙酯，三氟乙酸酐是一类反应；异溴丙烷，碘丁烷，对甲基苄溴，邻氯苄氯，溴丙烷，溴乙烷是一类反应。
4.权利要求1所述1-取代基-5-异丙基-3，8二甲基薁磺酰哌嗪在制备抗胃溃疡药物中的应用。
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2013
- 2013-04-15 CN CN201310127788.8A patent/CN103159702B/zh active Active
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Denomination of invention: Synthesis of 1-substituent-5-isopropyl-3, 8-dimethyl azulenyl sulfonyl piperazine and anti-gastric ulcer activity research Effective date of registration: 20160126 Granted publication date: 20141001 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd Chengdu Qingyang branch Pledgor: Sichuan Guokang Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2016990000074 |
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Denomination of invention: Synthesis of 1-substituent-5-isopropyl-3, 8-dimethyl azulenyl sulfonyl piperazine and anti-gastric ulcer activity research Effective date of registration: 20180201 Granted publication date: 20141001 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited by Share Ltd Chengdu Qingyang branch Pledgor: Sichuan Guokang Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2018510000010 |
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