CN103664716B

CN103664716B - 1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物及其制备方法

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Publication number: CN103664716B
Application number: CN201310692488.4A
Authority: CN
Inventors: 徐姣; 刘海洲; 吕红梅; 单军娜; 徐红丹; 陈丽娟; 祁永华; 谷建梅; 黄昕红; 王冠卓
Original assignee: Heilongjiang University of Chinese Medicine
Current assignee: Heilongjiang University of Chinese Medicine
Priority date: 2013-12-17
Filing date: 2013-12-17
Publication date: 2016-01-06
Anticipated expiration: 2033-12-17
Also published as: CN103664716A

Abstract

本发明涉及芳基砜类化合物，更具体的说是一种含薁类结构的1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物及其制备方法，其具有如下结构通式：

Description

1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及芳基砜类化合物，更具体的说是一种含薁类结构的1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物及其制备方法。

背景技术

芳基砜类化合物是功能性化合物的重要结构骨架。芳基砜类化合物作为有机合成的重要中间体（如：(a)Patai,S.,Rappoport,Z.,Stirling,C.J.M.,Eds.TheChemistryofSulfonesandSulfoxides;Wiley:NewYork,1988;(b)Simpkins,N.S.SulfonesinOrganicSynthesis;PergamonPress:Oxford,1993;(c)Petrini,M.;Shaikh,R.R.TetrahedronLett.,2008,49,5645-5648;(d)Palmieri,A.;Petrini,M.J.Org.Chem.2007,72,1863-1866）得到广泛应用。

芳基砜类化合物具有很好的药物动态和动力学性质，含有多种新颖结构类型的该类化合物被合成并应用于药理活性研究，作为生物活性化合物及其在药物研发方面表现出良好活性，如：抗炎、镇痛（Sanfrutos,J.M.;Jaramillo,F.J.L.;Mateo,F.H.;Gonzalez,F.S.J.Org.Chem.,2010,75,4039-4047），抗HIV-1(McMohan,J.B.;Gulakowsky,R.J.;Weislow,O.S.;Schoktz,R.J.;Narayanan,V.L.;Clanton,D.J.;Pedemonte,R.;Wassmundt,F.W.;Buckheit,R.W.,Jr.;Decker,W.D.;White,E.L.;Bader,J.P.;Boyd,M.R.Antimicrob.Agents.Chemother.1993,37,754-760)，非核苷逆转录酶抑制剂(Artico,M.;Silvestri,R.;Pagnozzi,E.;Bruno,B.;Novellino,E.;Greco,G.;Massa,S.;Ettorre,A.;Loi,G.;Scintu,F.;LaColla,P.J.Med.Chem.2000,43,1886-1891)，抗肿瘤（Artico,M.;Silvestri,R.;Massa,S.;Loi,A.G.;Corrias,S.;Piras,G.;LaColla,P.J.Med.Chem.1996,39,522-530)等作用。

自1863年薁类化合物被发现后便受到广泛关注，因其独特的化学结构以及表现出的特有的物理、化学和生物活性，在多个领域中都发挥着重要的作用。

在医药领域，薁类化合物表现出的抗炎（JP:55-129241）、抗癌（JP:61-161290）和抗溃疡（JP:61-180761）等作用；可用于治疗临床中出现的眼睛和牙周膜炎（JP:10-182546）及心血管疾病（JP:10-182546），还可用其医治神经衰退（US:5843999）和神经紊乱等病症。在化工领域，可用于激光打印和静电复印（US:20030129516），还可用作染料、液晶显示器（JP:2069437）、光感受器（US:4990649）等。在化妆品领域，薁类化合物也表现出良好的润肤、保湿和抗皱（JP:5178716）等功效。

愈创兰烃薁是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用（(a)Jung,F.Pharmazie1951,6,192;(b)Kouichi,N.;Tomio,N.;Hiroyuki,Y.;Shogo,I.;Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347），它的许多衍生物都表现出良好的生物活性（(a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569.(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311）。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种具有多个反应点，易于衍生化，适合分子多样性研究，可以选择性合成结构新颖多环化合物的1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物。

本发明还提供一种1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：

1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物，具有如下结构通式：

上述1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物的制备方法，其特征在于：以愈创兰烃薁、芳香醛和芳基亚磺酸钠为反应原料，在催化剂作用下进行缩合反应，进行纯化处理，即得目的产物。

作为一种优选方案，本发明所述芳香醛为具有如下结构通式的化合物：

其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧羰基取代基中的一种。

进一步地，本发明所述催化剂为硫酸、磷酸、磷钨酸、甲基磺酸或对甲基苯磺酸中的一种。

进一步地，本发明所述催化剂为甲基磺酸或对甲基苯磺酸。

进一步地，本发明所述愈创兰烃薁、芳香醛和芳基亚磺酸钠的摩尔比依次为1：1～4：1～4。

进一步地，本发明所述愈创兰烃薁、芳香醛和芳基亚磺酸钠的摩尔比依次为1：1～2.5:1～2.5。

本发明合成原理为：

以愈创兰烃薁、芳香醛和芳基亚磺酸钠为反应原料，在催化剂作用下，进行缩合反应，按照常规方法进行纯化处理。

愈创兰烃薁的化学结构如下：

可从市场购得，也可按照文献方法制备（如，(a)Jacob,T.M.;Vatakencherry,P.A.;Dev,S.Tetrahedron1964,20,2821-2827;(b)Mukherjee,D.;Dunn,L.C.;Houk,K.N.J.Am.Chem.Soc.1979,101,251-252）。

芳香醛为具有如下结构通式的化合物：

其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧羰基等取代基中的一种。可从市场购得或按照文献方法制备（如，Hansen,T.V.;Skattebol,L。OrganicSyntheses,2005,Vol.82,p.64-68;2009,Coll.Vol.11,p.267-271）。

芳基亚磺酸钠为具有如下结构通式的化合物：

其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素等取代基中的一种。可从市场购得或按照文献方法制备（如，(a)Whitmore,F.C.;Hamilton,F.H.OrganicSyntheses,1941,Vol.1,p.492;1963,Coll.Vol.4,p.674;(b)Oxley,P.;Partridge,M.W.;Robson,T.d.;Short,W.F.J.Chem.Soc.1946,763）。

催化剂为硫酸、磷酸、磷钨酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸等，优选为甲基磺酸、对甲基苯磺酸。

反应可在甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺及二甲基亚砜等溶剂中进行。

本发明1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物具有多个反应点，易于衍生化，适合分子多样性的研究，可以选择性地合成结构新颖的多环化合物；同时，由于1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物有很好的药物动态和动力学性质，作为生物活性化合物及其在药物研发方面表现出良好活性，本发明可作为临床药物及其先导化合物，预期具有良好的药物使用前景。

本发明化合物合成方法简捷，在短时间内可以合成出大量化合物库，适用于化合物的分子多样性研究，为具有潜在药物或生物活性化合物的高通量筛选开辟了广阔的应用前景。

具体实施方式

本发明将以下面实施例作进一步说明，但本发明的内容并不受此实施例的限制。

实施例1

1-(1-苯砜基)苄基愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），苯甲醛（127mg,1.2mmol），苯亚磺酸钠（197mg,1.2mmol），溶于二氯甲烷（20mL）中，然后加入对甲基苯磺酸（20mg），常温搅拌（用硅胶层析板（TLC）监控反应），反应8小时，冷却，加入水（20mL），再用饱和碳酸氢钠水溶液中和，混合物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化（硅胶:160～200目；正己烷-乙酸乙酯(V/V=80:20)为洗脱剂），得到1-（1-苯砜基）苄基愈创兰烃薁，收率73%。

结构分析如下：

6.88(1H,d,J=10.4Hz),7.30-7.34(6H,m),7.42-7.46(1H,m),7.53(2H,d,J=7.6Hz),7.62(2H,d,J=7.2Hz),8.17(1H,s),8.47(1H,s)。

元素分析：C₂₈H₂₈O₂S实测值（理论值），C78.58（78.47）,H6.82（6.58）%.

实施例2

1-（1-苯砜基）（4-甲基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对甲基苯甲醛（144mg,1.2mmol），苯亚磺酸钠（197mg,1.2mmol），溶于乙腈（40mL）中，然后加入甲基磺酸（10mg），常温反应5小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（4-甲基苄基）愈创兰烃薁，收率78%.

结构分析如下：

6.60(1H,s),6.90(1H,d,J=10.4Hz),7.16(2H,d,J=7.2Hz),7.15-7.22(3H,m),7.34-7.39(2H,m),7.52(2H,d,J=7.2Hz),7.66(2H,d,J=7.4Hz),8.19(1H,s),8.50(1H,s).

元素分析：C₂₉H₃₀O₂S实测值（理论值），C78.75（78.69）,H6.92（6.83）%.

实施例3

1-（1-(4-甲基苯砜基）)苄基愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），苯甲醛（127mg,1.2mmol），对甲基苯亚磺酸钠（214mg,1.2mmol），溶于二氯乙烷（25mL）中，然后加入甲基磺酸（20mg），常温搅拌，然后加入甲基磺酸（20mg），常温反应10小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-(4-甲基苯砜基）)苄基愈创兰烃薁，收率74%.

结构分析如下：

CH(CH3)2),6.45(1H,s),6.76(1H,d,J=8.6Hz),6.87(1H,d,J=10.2Hz),7.21(1H,d,J=10.2Hz),7.30-7.34(5H,m),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.45(1H,s).

元素分析：C₂₉H₃₀O₄S实测值（理论值），C78.82（78.69）,H6.96（6.83）%.

实施例4

1-（1-苯砜基）（4-甲氧基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对甲氧基苯甲醛（150mg,1.1mmol），苯亚磺酸钠（197mg,1.2mmol），溶于乙腈（30mL）中，然后加入对甲基苯磺酸（30mg），常温反应10小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（4-甲氧基苄基）愈创兰烃薁，收率75%.

结构分析如下：

6.58(1H,s),6.91(1H,d,J=10.2Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.33-7.39(2H,m),7.45-7.50(2H,m),7.66(2H,d,J=7.6Hz),7.91(2H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,s),8.50(1H,s).

元素分析：C₂₉H₃₀O₃S实测值（理论值），C75.84（75.95）,H6.75（6.59）%.

实施例5

1-（1-苯砜基）（2-甲氧基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），2-甲氧基苯甲醛（163mg,1.2mmol），苯亚磺酸钠（181mg,1.1mmol），溶于二氯乙烷（25mL）中，然后加入甲基磺酸（10mg），常温反应10小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（2-甲氧基苄基）愈创兰烃薁，收率70%。

结构分析如下：

6.60(1H,s),7.04(1H,d,J=9.8Hz),7.31-7.35(7H,m),7.49(1H,d,J=9.8Hz),7.62(2H,d,J=7.6Hz),8.20(1H,s),8.50(1H,s)。

元素分析：C₂₉H₃₀O₃S实测值（理论值），C76.14（75.95）,H6.67（6.59）%。

实施例6

1-（1-(4-甲基苯砜基）)（4-羟基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对羟基苯甲醛（158mg,1.3mmol），对甲基苯亚磺酸钠（196mg,1.1mmol），溶于乙酸乙酯（40mL）中，然后加入甲基磺酸（10mg），常温反应8小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-(4-甲基苯砜基）)（4-羟基苄基）愈创兰烃薁，收率82%。

结构分析如下：

6.56(1H,s),6.84(2H,d,J=8.4Hz),6.90(1H,d,J=10.2Hz),7.29(1H,d,J=10.2Hz),7.65(2H,d,J=7.8Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),8.18(1H,s),8.48(1H,s).

元素分析：C₂₉H₃₀O₃S实测值（理论值），C76.13（75.95）,H6.74（6.59）%。

实施例7

1-（1-苯砜基）（4-氟苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对氟苯甲醛（155mg,1.25mmol），苯亚磺酸钠（181mg,1.1mmol），溶于无水乙醇（30mL）中，然后加入对甲基苯磺酸（30mg），常温反应13小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（4-氟苄基）愈创兰烃薁，收率76%。

结构分析如下：

6.84(2H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,d,J=10.4Hz),7.33-7.40(2H,m),7.50-7.58(2H,m),7.63(2H,d,J=7.8Hz),7.90(2H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,s),8.38(1H,s).

元素分析：C₂₈H₂₇FO₂S实测值（理论值），C75.44（75.31）,H5.95（6.09）%。

实施例8

1-（1-苯砜基）（4-氯苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对氯苯甲醛（182mg,1.3mmol），苯亚磺酸钠（181mg,1.1mmol），溶于无水乙醇（30mL）中，然后加入对甲基苯磺酸（30mg），常温反应15小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（4-氯苄基）愈创兰烃薁，收率68%。

结构分析如下：

d,J=10.4Hz),7.28-7.33(5H,m),7.43-7.47(3H,m),7.59(2H,d,J=8.4Hz),8.15(1H,s),8.38(1H,s).

元素分析：C₂₈H₂₇ClO₂S实测值（理论值），C72.82（72.63）,H5.97（5.88）%。

实施例9

1-（1-苯砜基）（2，4-二甲氧基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），2,4二甲氧基苯甲醛（199mg,1.2mmol），苯亚磺酸钠（181mg,1.1mmol），溶于N,N-二甲基甲酰胺（20mL）中，然后加入甲基磺酸（20mg），常温反应12小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（2，4-二甲氧基苄基）愈创兰烃薁，收率89%。

结构分析如下：

J=8.4Hz),6.92(1H,d,J=10.2Hz),7.19(1H,s),7.33-7.40(3H,m),7.53-7.59(3H,m),8.08(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,s),8.50(1H,s)。

元素分析：C₃₀H₃₂O₄S实测值（理论值），C73.94（73.74）,H6.55（6.60）%。

实施例10

1-（1-(4-甲基苯砜基）)（4-甲氧基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对甲氧基苯甲醛（163mg,1.2mmol），对甲基苯亚磺酸钠（214mg,1.2mmol），溶于二氯乙烷（25mL）中，然后加入对甲基苯磺酸（20mg），常温搅拌，然后加入甲基磺酸（20mg），常温反应12小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-(4-甲基苯砜基）)（4-甲氧基苄基）愈创兰烃薁，收率78%。

结构分析如下：

CH(CH3)2),3.95(3H,s,OCH3),6.48(1H,s),6.79(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,d,J=10.2Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,d,J=10.2Hz),7.91(2H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.42(1H,s).

元素分析：C₃₀H₃₂O₄S实测值（理论值），C73.83（73.74）,H6.87（6.60）%。

实施例11

1-（1-苯砜基）（4-硝基苄基）愈创兰烃薁的合成

将愈创蓝烃薁（198mg,1.0mmol），对硝基苯甲醛（226mg,1.5mmol），苯亚磺酸钠（181mg,1.1mmol），溶于二甲基亚砜（20mL）中，然后加入甲基磺酸（30mg），常温反应16小时。

反应产物的分离、纯化按照实施例1的处理方法进行，得到1-（1-苯砜基）（4-硝基苄基）愈创兰烃薁，收率62%。

结构分析如下：

d,J=10.4Hz),7.11(2H,d,J=8.8Hz),7.32-7.39(3H,m),7.46-7.52(3H,m),7.68(2H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,s),8.42(1H,s).

元素分析：C₂₈H₂₇NO₄S实测值（理论值），C71.23（71.01）,H5.86（5.75）%。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物，其特征在于，具有如下结构通式：

其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧羰基取代基中的一种；R'为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代基中的一种。

2.权利要求1所述1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物的制备方法，其特征在于：以愈创兰烃薁、芳香醛和芳基亚磺酸钠为反应原料，在催化剂作用下进行缩合反应，进行纯化处理，即得目的产物；

所述芳香醛为具有如下结构通式的化合物：

其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧羰基取代基中的一种；

所述芳基亚磺酸钠为具有如下结构通式的化合物：

其中，R'为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代基中的一种；

所述催化剂为甲基磺酸或对甲基苯磺酸。

3.根据权利要求2所述1-(1-芳砜基)苄基愈创兰烃薁类化合物的制备方法，其特征在于：所述愈创兰烃薁、芳香醛和芳基亚磺酸钠的摩尔比依次为1：1～4：1～4。