CN103922936A - 咖啡酸酯类衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种医药化工技术领域的咖啡酸酯类衍生物的制备方法，利用金属三氟甲磺酸盐作为路易酸催化剂，与咖啡酸、醇和溶剂混合后于温和条件下酯化反应得到粗品，经提纯后得到咖啡酸酯类衍生物。本发明采用咖啡酸或其类似物和醇作为反应原料一步得到目标分子，摒弃多步骤反应或操作；采用金属三氟甲磺酸盐作为路易酸催化剂催化，在通用条件下实现多种咖啡酸酯类化合物的合成，减少生产周期和复杂操作工序；考虑催化剂、有机溶剂的回收，减少生产成本，减少废弃物的排放。

Description

咖啡酸酯类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种医药化工技术领域的方法，具体是一种咖啡酸酯类衍生物的制备方法。
背景技术
咖啡酸及其衍生物具有抗氧化、抗炎、镇痛、免疫调节、抗菌、抗病毒、降糖等多种重要的药理作用。它在防治氧化应激和炎症反应相关疾病中的具有良好的应用前景，进一步研究也有望为心血管疾病、癌症、人类免疫缺陷病毒感染、糖尿病等多种疾病提供新的治疗策略。咖啡酸酯是咖啡酸衍生物的重要组成部分，随着对咖啡酸酯特别是咖啡酸苯乙醇酯(CAPE)的生物作用的不断揭示，越来越多的咖啡酸酯类化合物被合成出来并加以研究。然而，由于咖啡酸的独特的结构(儿茶酚以及α,β不饱和羧酸结构)使得常规的酯合成方法并不能很好地应用于该类化合物的制备。虽然各种金属用作多种反应的催化剂已较为常见，但仅使用金属三氟甲磺酸盐作为催化剂至今还未成功用于咖啡酸及其类似物的酯化反应。这与咖啡酸等多羟基化合物易与金属络合而至催化剂失活有关，同时也与反应体系中多种条件的选择有关。
咖啡酸酯类衍生物的结构式为：其中R为含1‐18碳原子的直链或支链烷烃或不饱和烃，以及它们的脂环或苯环或杂环取代物。
目前，咖啡酸酯类化合物的制备方法可以分为三大类。
1.以咖啡酸和卤代物为原料
该方法是在碱性条件下，咖啡酸负离子亲核进攻卤代物正电性碳原子，离去卤负离子得到目标分子，收率20‐90％。但由于是亲核取代反应，卤代物的活性直接影响反应的时间和收率，对于一些惰性卤代物，反应难以进行，无法得到目标产品。另外，反应需要诸如DMF或DMSO或HMPA等水溶性强极性溶剂，产品分离困难，溶剂回收再利用困难，直接排放将给环境带来压力(Liu,J.等人U.S.Pat.Appl.Publ.,20110046410；Etzenhouser,B；et.al.Bioorg.Med.Chem.2001,9,199‐209)。
2.以咖啡酸和醇为原料
该方法又可分为4种。
①首先以过量的氯化亚砜氯代，得到咖啡酸酰氯中间体，再与过量的醇作用得到目标分子，层析分离产品，收率30‐70％。无水要求高，操作繁琐，收率不稳定，有盐酸气等酸性气体排放，使用过量的醇也带来浪费(Nagaoka,T.；et.al.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3351‐3359；Chen,W.K.；et.al.Chinese Pharmaceutical Journal(Taipei)1999,51,271‐278)。
②先保护咖啡酸的两个羟基，然后按①操作，最后脱除保护基，层析分离，个别产品收率达到60％以上。反应需要加保护基和脱保护基，反应步骤多，周期长，操作繁琐(Thomas,S.J.等人Bioorg.Med.Chem.2013,21,7182‐7193)。
③在DCC等缩合剂下缩合得到目标分子。该法收率较低(5‐40％)且重复性差；无水条件要求高，粗品组分复杂，必须经过层析分离得到纯品(Kubo,I.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,347‐350)。
④硫酸或对甲苯磺酸催化，通常选用苯或甲苯共沸剂去水，6‐80小时，个别产品收率达到80％以上。反应时间太长，能耗高，高级脂肪醇和芳香醇收率低(Kuo,Y.H.等人U.S.Pat.Appl.Publ.,20090143397；Orsoilc,N.等人Biol.Pharm.Bull.2005,28,1928‐1933)。
3.以3,4‐二羟基苯甲醛为原料，该方法主要有两种：
①Knoevenagel缩合反应
该方法需要先获得对应的丙二酸单酯，然后在碱性条件下进行Knoevenagel缩合反应得到目标分子，收率约20‐90％。一锅法合成工艺虽有改进但仍需要在监控丙二酸单酯生成后加入儿茶醛及其它试剂。该法工艺相对复杂且总反应时间较长，一般大于20小时(胡惟孝等人CN1730460；Menezes,JCJMDS等人Eur.J.Med.Chem.2011,46,773‐777)。
②Wittig反应
该方法需要使用对应的叶立德试剂，在碱性条件下进行Wittig反应得到目标分子，同时还有副产物三苯氧膦，部分产品收率可达50％以上。生产不同产品需要使用到不同叶立德试剂，该方法无论从成本、操作便捷度还是废物排放上都不是一个理想的方法(Mali,R.S.等人J.Chem.Res-s,2001,433–435)。
上述这些现有的制备方法各有特点，但都具有以下一种或几种缺陷：使用腐蚀性或难以获得的化学原料；废物排放较多，环境不友好；反应时间长，收率偏低且不稳定；投料或反应操作较为繁琐；产品分离纯化困难；方法通用性不强，收率随底物结构不同而差异巨大。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种咖啡酸酯类衍生物的制备方法，摒弃多步骤反应或操作，在通用条件下快速方便地实现咖啡酸或其类似物与醇类物质的直接酯化，过程中不需要任何除水操作的同时，减少生产周期和复杂操作工序，并能够有效减少废弃物的排放。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明利用金属三氟甲磺酸盐作为路易酸催化剂，与咖啡酸、醇和反应溶剂混合后于温和条件下酯化反应得到粗品，经提纯后得到咖啡酸酯类衍生物。
所述的温和条件是指：在70‐130℃条件下进行酯化反应2‐180分钟。
上述反应物和溶剂均为化学纯，无需额外无水处理，酯化反应生成的水也无需除去。
所述的酯化反应优选在结束后通过水洗分离出催化剂，水洗液经自然蒸发后可回收金属催化剂，或再以碳酸氢钠水溶液洗涤可去除酸类杂质，必要时还可采用活性炭脱色进一步去除杂质。减压浓缩过程中的馏液经干燥剂处理后可回收反应溶剂。
所述的提纯包括但不限于结晶或柱层析分离；提纯后得到的产品收率20％‐60％，纯度≥95％，重结晶后纯度可达98％以上。
所述的金属三氟甲磺酸盐中的金属包括但不限于：银、钪、钇、镨、镥、镝、铥、镱、钆、铟、铈、钕或汞等。
所述的反应溶剂包括但不限于：环己酮、氯仿、N，N‐二甲基甲酰胺、苯甲腈、1,4‐二氧六环、硝基甲烷、硝基乙烷、二甲苯、氯苯、硝基苯等中的一种或几种的组合。
所述的咖啡酸与醇的摩尔比为1∶0.4‐5，较佳的摩尔比为1:0.5‐3，咖啡酸与金属三氟甲磺酸盐的摩尔比为1∶0.001‐0.15，较佳的摩尔比为1:0.001‐0.05。
本发明涉及上述方法制备得到的咖啡酸酯类衍生物，含有肉桂酸结构单元，其结构通式为：其中：R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自以下任一基团：氢、羟基、C1‐C4烃基(包括烷基、环烷基、烯基、炔基)、C1‐C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、C1‐C4酰基、苯甲酰基、羧基或C1‐C4烷氧基羰基；R6选自以下任一基团：C1‐C18烃基(包括卤素、硝基、氰基、烃氧基取代的烷基、环烷基、烯基、炔基)、
R7‐R10分别独立选自以下任一基团：氢、羟基、C1‐C4烷基、C1‐C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、C1‐C4酰基、苯甲酰基、羧基或C1‐C4烷氧基羰基。
本发明涉及上述咖啡酸酯类衍生物的用途，将其用于制备药物或食品添加剂。
所述的药物包括但不限于：抗炎类药物、抗菌类药物、抗肿瘤类药物以及治疗糖尿病的药物等。
技术效果
与现有技术相比，本发明技术效果包括：1)反应普适性高，适用于咖啡酸或其类似物与多种芳香醇和脂肪醇的直接酯化，收率较高且非常稳定。2)反应时间短，能耗低。3)工艺简单，易于控制，无复杂和潜在危险性操作。4)原材料可回收，排放少，不涉及刺激性、腐蚀性和高毒物质，环境友好，非常有利于实验室合成和规模化生产应用。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
咖啡酸苯乙醇酯的制备
将1.0g(1.0当量)咖啡酸、678mg(1.0当量)苯乙醇、1mol％三氟甲磺酸盐与125mL的溶剂混合，置于120℃的热浴中搅拌40分钟，撤去热浴，待冷至室温后分别以30mL纯水，30mL2％wt碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。加入0.5g活性炭在80℃下搅拌30分钟后过滤，浓缩得粗品。
粗品经柱层析后得白色固体产品(758mg,48.0％)。Mp128‐130℃；IR(KBr)νmax3480,3328,1683,1601,1362,1301,1279,1182cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.34‐7.18(5H,m,CH2CH2C6H5),7.05(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.24(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.32(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.94(2H,t,J＝6.8Hz,OCH2CH 2)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.45,148.32,145.46,145.18,138.08,128.86,128.34,126.34,125.45,121.40,115.70,114.75,113.83,64.30,34.48ppm；HRMS‐ESI C17H16O4计量[M‐H]‐283.0970,测得283.0966.
实施例2
咖啡酸苯丙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(787mg,47.5％)。Mp122‐124℃；IR(KBr)νmax3495,3338,1683,1638,1602,1278,1184cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.47(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.32‐7.13(5H,m,CH2CH2CH2C6 H 5),7.07(1H,s,2‐ArH),7.01(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.78(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.27(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.10(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.67(2H,t,J＝7.6Hz,CH 2C6H5),1.93(2H,m,CH2CH 2CH2)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.57,148.26,145.45,145.04,141.19,128.31,128.28,125.84,125.52,121.37,115.68,114.76,113.96,63.11,31.49,29.88ppm；HRMS‐ESI C18H18O4计量[M‐H]‐297.1127,测得297.1135.
实施例3
肉桂酸苯乙醇酯的制备
将1.0g(1.0当量)肉桂酸、824mg苯乙醇(1.0当量)、1.66mol％三氟甲磺酸盐与100mL的溶剂混合，置于120℃的热浴中搅拌，分别在回流2小时和4小时的时候再次加入1.66mol％三氟甲磺酸盐(共计加入5mol％三氟甲磺酸盐)，再经回流2小时撤去热浴，待冷至室温后分别以30mL纯水，30mL2％碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。
粗品在石油醚中结晶得白色固体产品(1630mg,95.8％)。Mp50‐52℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74‐7.68(2H,m,2,6‐ArH),7.64(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.42(3H,m,3,4,5‐ArH),7.35‐7.19(5H,m,2’,3’,4’,5’,6’‐ArH),6.62(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.36(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.97(2H,t,J＝6.8Hz,CH2CH 2C6H5)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.56,145.04,138.42,134.37,130.93,129.34,129.30,128.81,126.82,118.37,65.01,34.85ppm；HRMS‐ESI C17H16O2计量[M‐H]‐251.1072,测得251.1067.
实施例4
3‐氯肉桂酸苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例3。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得无色粘稠(1140g,72.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.85(1H,s,2‐ArH),7.68(1H,d,J＝7.6Hz,6‐ArH),7.62(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.50‐7.40(2H,m,4,5‐ArH),7.35‐7.15(5H,m,2’,3’,4’,5’,6’‐ArH),6.71(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.36(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.97(2H,t,J＝6.8Hz,CH2CH 2C6H5)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.34,143.42,138.38,136.64,134.17,131.09,130.49,129.30,128.81,128.36,127.45,126.82,120.11,65.14,34.82ppm；HRMS‐ESI C17H15ClO2计量[M‐H]‐285.0682,测得285.0679.
实施例5
对香豆酸苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例在加热回流1小时后停止反应。
粗品经柱层析后得白色固体产品(1150g,70.6％)。Mp90‐92℃；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH10.01(1H,s,4‐OH),7.54(3H,m,2,6‐ArH&CH＝CHCO),7.35‐7.18(5H,m,2’,3’,4’,5’,6’‐ArH),6.79(2H,d,J＝7.6Hz,3,5‐ArH),6.36(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.33(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),2.95(2H,t,J＝6.4Hz,CH2CH 2C6H5)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.94,160.28,145.73,138.50,130.77,129.29,128.79,126.78,125.45,116.18,114.45,64.73,34.91ppm；HRMS‐ESI C17H16O3计量[M‐H]‐267.1021,测得267.1016.
实施例6
4‐甲氧基肉桂酸苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例在加热回流1.5小时后停止反应。
粗品经柱层析及石油醚中结晶得白色固体产品(1147mg,72.4％)。Mp55‐56℃；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.66(2H,d,J＝8.0Hz,2,6‐ArH),7.58(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.35‐7.18(5H,m,2’,3’,4’,5’,6’‐ArH),6.97(2H,d,J＝8.0Hz,3,5‐ArH),6.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.34(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),2.96(2H,t,J＝6.4Hz,CH2CH 2C6H5)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.83,161.57,144.82,138.47,130.60,129.29,128.79,127.00,126.79,115.62,114.79,64.81,55.75,34.89ppm；HRMS‐ESI C18H18O3计量[M‐H]‐281.1178,测得281.1176.
实施例7
异阿魏酸苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例在加热回流1小时后停止反应。
粗品经柱层析及石油醚中结晶得白色固体产品(878mg,57.2％)。Mp79‐81℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δH7.57(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.35‐7.17(5H,m,2’,3’,4’,5’,6’‐ArH),7.13(1H,s,2‐ArH),7.01(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.83(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.27(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.41(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),3.91(3H,s,4‐OCH3),3.01(2H,t,J＝6.4Hz,CH2CH 2C6H5)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δC167.15,148.49,145.82,144.64,137.92,128.92,128.48,128.01,126.52,121.79,116.06,113.00,110.48,77.34,77.02,76.70,64.89,55.97,35.22ppm；HRMS‐ESI C18H18O4计量[M‐H]‐297.1127,测得297.1120.
实施例8
3,4‐二甲氧基肉桂酸苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例在加入0.5mol％三氟甲磺酸盐，加热回流1小时后停止反应。
粗品经柱层析及石油醚中结晶得白色固体产品(907mg,60.5％)。Mp98‐100℃；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.57(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.37‐7.18(7H,m,2’,3’,4’,5’,6’‐ArH&2,5‐ArH),6.97(1H,d,J＝8.4Hz,6‐ArH),7.01(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.52(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.35(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),3.80(3H,s,3‐OCH3),3.79(3H,s,4‐OCH3),2.96(2H,t,J＝6.4Hz,CH2CH 2C6H5)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.90,151.44,149.40,145.25,138.48,129.26,128.81,127.22,126.79,123.50,115.80,111.90,110.74,64.78,56.05,55.98,34.89ppm；HRMS‐ESI C19H20O4计量[M‐H]‐311.1283,测得311.1300.
实施例9
咖啡酸正丁醇酯的制备
将1.0g咖啡酸(1.0当量)、822mg正丁醇(2.0当量)、1mol％三氟甲磺酸盐与125mL的溶剂混合，置于120℃的热浴中搅拌60分钟，撤去热浴，待冷至室温后分别以30mL纯水，30mL2％碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。加入0.5g活性炭在80℃下搅拌30分钟后过滤，浓缩得粗品。
粗品经柱层析后得白色固体产品(388mg,29.6％)。Mp109‐111℃；IR(KBr)νmax3489,3343,2953,1685,1638,1604,1301,1279,1193cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.47(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.05(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),7.00(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.25(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.10(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),1.60(2H,m,OCH2CH 2CH2),1.35(2H,m,OCH2CH2CH 2CH3),0.90(3H,t,J＝7.2Hz,CH3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.59,148.25,145.44,144.95,125.49,121.33,115.67,114.71,114.01,63.40,30.33,18.67,13.57ppm；HRMS‐ESI C13H16O4计量[M‐H]‐235.0970,测得235.0979.
实施例10
咖啡酸异戊醇酯的制备
操作步骤参照实施例9。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(530mg,38.1％)。Mp126‐128℃；IR(KBr)νmax3486,3318,2960,1682,1635,1602,1279,1185cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.47(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.05(1H,s,2‐ArH),7.00(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.25(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.13(2H,t,J＝6.8Hz,OCH2),1.67(1H,m,CH3CHCH3),1.51(2H,td,J＝6.8,6.8Hz,OCH2CH 2CH),0.90(6H,t,J＝6.8Hz,CH 3CHCH 3)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.57,148.28,145.47,144.97,125.48,121.34,115.68,114.71,114.01,62.16,37.02,24.59,22.30ppm；HRMS‐ESI C14H18O4计量[M‐H]‐249.1127,测得249.1135.
实施例11
咖啡酸环己醇酯的制备
将1.0g咖啡酸(1.0当量)、833mg环己醇(1.5当量)、1mol％三氟甲磺酸盐与125mL的溶剂混合，置于120℃的热浴中搅拌120分钟，撤去热浴，待冷至室温后分别以30mL纯水，30mL2％碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。加入0.5g活性炭在80℃下搅拌30分钟后过滤，浓缩得粗品。
粗品经柱层析后得白色固体产品(471mg,32.3％)。Mp152‐154℃；IR(KBr)νmax3446,3273,2940,1686,1634,1601,1274,1182cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.04(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.74(1H,m,OCH),1.88‐1.64(4H,m,CH 2CHCH 2),1.56‐1.16(6H,m,CH2CH 2CH 2CH 2CH2)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.93,148.19,145.43,144.79,125.53,121.27,115.67,114.72,114.47,71.66,31.28,24.91,23.31ppm；HRMS‐ESI C15H18O4计量[M‐H]‐261.1127,测得261.1144.
实施例12
咖啡酸2’‐甲基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(804mg,48.5％)。Mp129‐131℃；IR(KBr)νmax3460,3333,1697,1636,1597,1299,1275,1176cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.23‐7.09(4H,m,3’,4’,5’,6’‐ArH),7.04(1H,d,J＝1.6Hz,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0,1.6Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.24(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.29(2H,t,J＝7.2Hz,OCH 2),2.94(2H,t,J＝7.2Hz,CH 2C6H4),2.31(3H,s,CH3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.47,148.33,145.45,145.21,136.12,136.05,130.04,129.41,126.48,125.91,125.43,121.42,115.69,114.71,113.81,63.45,31.84,18.95ppm；HRMS‐ESI C18H18O4计量[M‐H]‐297.1127,测得297.1134.
实施例13
咖啡酸2’‐羟基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(384mg,23.0％)。Mp162‐164℃；IR(KBr)νmax3440,3332,3219,1664,1629,1611,1597,1455,1362,1278,1227cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.10(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz,6’‐ArH),7.07‐7.01(2H,m,4’‐ArH&2‐ArH),6.99(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.81(1H,d,J＝8.0Hz,3’‐ArH),6.84‐6.70(2H,m,5’‐ArH&5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.27(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.89(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.48,155.29,148.27,145.44,145.02,130.57,127.55,125.47,123.77,121.36,118.92,115.68,114.86,114.70,113.98,63.06,29.41ppm；HRMS‐ESI C17H16O5计量[M‐H]‐299.0919,测得299.0934.
实施例14
咖啡酸2’‐甲氧基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(714mg,40.9％)。Mp146‐148℃；IR(KBr)νmax3488,3452,3319,3084,1686,1663,1605,1534,1495,1385,1284,1188cm‐1；1HNMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.25‐7.16(2H,m,3’,6’‐ArH),7.04(1H,s,2‐ArH),7.01‐6.94(2H,m,2‐ArH&5’‐ArH),6.88(1H,t,J＝7.2Hz,4’‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.4Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.27(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.78(3H,s,OCH3),2.92(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.43,157.28,148.27,145.45,145.03,130.37,127.92,125.57,125.48,121.36,1220.26,115.69,114.71,113.94,110.66,63.08,55.29,29.31ppm；HRMS‐ESI C18H18O5计量[M‐H]‐313.1076,测得313.1082.
实施例15
咖啡酸3’‐三氟甲基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(1011mg,51.7％)。Mp120‐122℃；IR(KBr)νmax3458,3116,1667,1607,1443,1328,1281,1241,1116cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.66(1H,s,4’‐ArH),7.63‐7.51(3H,m,2’,5’,6’‐ArH),7.47(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.04(1H,d,J＝1.6Hz,2‐ArH),6.97(1H,d,J＝8.0,1.6Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.36(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.06(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.34,148.34,145.45,145.23,139.74,133.10,129.30,129.22,128.91,125.49(d),125.41,123.10(d),121.40,115.67,114.69,113.68,63.85,34.06ppm；HRMS‐ESI C18H15F3O4计量[M‐H]‐351.0844,测得351.0851.
实施例16
咖啡酸2’,4’,5’‐三氟苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(1012mg,53.9％)。Mp146‐148℃；IR(KBr)νmax3489,3315,1688,1633,1601,1522,1279,1180cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.57‐7.40(3H,m,3’,6’‐ArH&CH＝CHCO),7.04(1H,s,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.21(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.31(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),2.95(2H,t,J＝6.4Hz,CH 2C6H2)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.29,148.39,145.48,145.30,125.38,122.08(m),121.43,118.98(dd),115.68,114.71,113.57,105.62(dd),62.63,37.26ppm；HRMS‐ESI C17H13F3O4计量[M‐H]‐337.0688,测得337.0685.
实施例17
咖啡酸3’,5’‐二氟苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(918mg,51.6％)。Mp148‐150℃；IR(KBr)νmax3484,3301,1683,1636,1603,1535,1391,1363,1303,1281,1186cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.09‐7.03(3H,m,2’,4’,6’‐ArH),7.03(1H,s,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.4Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.4Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.34(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),2.98(2H,t,J＝6.4Hz,OCH2CH 2C6H3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.36,162.26(dd),148.38,145.47,145.30,142.93(t),125.40,121.42,115.69,114.75,113.65,112.04(dd),101.81(t),63.51,34.02ppm；HRMS‐ESI C17H14F2O4计量[M‐H]‐319.0782,测得319.0778.
实施例18
咖啡酸3’,4’,5’‐三甲氧基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(836mg,40.2％)。Mp131‐133℃；IR(KBr)νmax3408,3188,1666,1596,1511,1455,1397,1303,1193,1134cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.47(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.05(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.58(2H,s,2’,6’‐ArH),6.26(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.31(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.75(6H,s,3’,5’‐OCH3),3.62(3H,s,4’‐OCH3),2.88(2H,t,J＝7.6Hz,CH 2C6H2)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.44,152.71,148.32,145.46,145.14,135.97,133.72,125.45,121.37,115.69,114.71,113.91,106.12,64.34,59.93,55.75,34.77ppm；HRMS‐ESI C20H22O7计量[M‐H]‐373.1287,测得373.1291.
实施例19
咖啡酸2‐戊醇酯的制备
操作步骤参照实施例9。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(491mg,35.3％)。Mp99‐102℃；IR(KBr)νmax3462,3114,2968,1666,1622,1604,1441,1280,1186cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.04(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.92(1H,m,OCH),1.53(2H,m,CHCH 2),1.31(2H,m,CH 2CH3),1.20(3H,d,J＝6.4Hz,CHCH 3),0.88(3H,t,J＝7.2Hz,CH2CH 3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.20,148.20,145.42,144.79,125.49,121.27,115.67,114.71,114.40,69.74,37.57,19.94,18.17,13.74ppm；HRMS‐ESI C14H18O4计量[M‐H]‐249.1127,测得249.1136.
实施例20
咖啡酸2’‐氟苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(808mg,48.1％)。Mp130‐132℃；IR(KBr)νmax3484,3323,1686,1636,1602,1280,1185cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.44(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.36(1H,m,4’‐ArH),7.28(1H,m,3’‐ArH),7.19‐7.12(2H,m,5’,6’‐ArH),7.04(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),6.98(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.21(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.32(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.99(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.34,161.95,159.53,148.33,145.45,145.23,131.42,131.37,128.63,128.55,125.41,124.82,124.66,124.41,124.37,121.41,115.69,115.22,115.00,114.72,113.70,63.00,27.88,27.86ppm；HRMS‐ESI C17H15FO4计量[M‐H]‐301.0876,测得301.0877.
实施例21
咖啡酸3’‐氟苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(887mg,52.8％)。Mp120‐123℃；IR(KBr)νmax3482,3333,1683,1636,1602,1301,1278,1182cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.34(1H,m,5’‐ArH),7.17‐7.01(5H,m,2,6‐ArH&2’,4’,6’‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.33(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.97(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.41,163.37,160.95,148.36,145.47,145.25,141.16,141.09,130.20,130.11,125.42,125.03,125.00,121.43,115.70,115.49,114.74,113.74,113.23,113.02,63.90,34.09ppm；HRMS‐ESI C17H15FO4计量[M‐H]‐301.0876,测得301.0889.
实施例22
咖啡酸4’‐氟苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(776mg,46.2％)。Mp145‐147℃；IR(KBr)νmax3475,3360,1684,1633,1597,1534,1511,1362,1276,1181cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.32(2H,m,2’,6’‐ArH),7.12(2H,t,J＝8.0Hz,3’,5’‐ArH),7.04(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),6.99(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.30(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.93(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.42,162.15,159.75,148.32,145.43,145.20,134.29,134.26,130.72,130.64,125.41,121.42,115.67,115.12,114.91,114.73,113.76,64.23,33.59ppm；HRMS‐ESI C17H15FO4计量[M‐H]‐301.0876,测得301.0871.
实施例23
咖啡酸2’‐氯苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(715mg,40.4％)。Mp150‐152℃；IR(KBr)νmax3464,3302,1694,1627,1607,1529,1444,1280,1188cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.48‐7.24(5H,m,CH＝CHCO&C6H4),7.04(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),6.98(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.21(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.34(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.08(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.35,148.34,145.27,135.48,133.23,131.39,129.25,128.47,127.28,125.41,121.42,115.69,114.70,113.68,62.64,32.18ppm；HRMS‐ESI C17H15ClO4计量[M‐H]‐317.0581,测得317.0576.
实施例24
咖啡酸3’‐氯苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(837mg,47.3％)。Mp130‐132℃；IR(KBr)νmax3486,3298,1682,1637,1604,1280,1185cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.44(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.38(1H,s,2’‐ArH),7.36‐7.23(2H,m,4’,5’,6’‐ArH),7.04(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),6.99(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.32(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.96(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.38,148.35,145.44,145.25,140.80,132.92,130.14,128.76,127.65,126.35,125.40,121.42,115.67,114.72,113.71,63.88,34.00ppm；HRMS‐ESI C17H15ClO4计量calcd[M‐H]‐317.0581,测得317.0596.
实施例25
咖啡酸4’‐氯苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(793mg,44.8％)。Mp159‐161℃；IR(KBr)νmax3462,3353,1697,1632,1596,1275,1178cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.38‐7.28(4H,m,2’,3’,5’,6’‐ArH),7.04(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),6.99(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.30(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.94(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.41,148.33,145.44,145.23,137.22,131.02,130.75,128.45,125.42,121.42,115.68,114.75,113.74,64.00,33.74ppm；HRMS‐ESI C17H15ClO4计量[M‐H]‐317.0581,测得317.0601.
实施例26
咖啡酸2’‐溴苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(817mg,40.5％)。Mp164‐166℃；IR(KBr)νmax3463,3298,1694,1629,1606,1443,1279,1188cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.60(1H,d,J＝8.0Hz,3’‐ArH),7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.40(1H,d,J＝8.0Hz,6’‐ArH),7.34(1H,t,J＝7.2Hz,5’‐ArH),7.18(1H,t,J＝7.2Hz,4’‐ArH),7.04(1H,s,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.33(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.09(2H,t,J＝7.6Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.35,148.34,145.45,145.29,137.17,132.54,131.38,128.72,125.84,127.86,125.42,123.99,121.43,115.69,114.71,113.68,62.71,34.66ppm；HRMS‐ESI C17H15BrO4计量[M‐H]‐361.0075,测得361.0062.
实施例27
咖啡酸3’‐溴苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(918mg,45.5％)。Mp140‐142℃；IR(KBr)νmax3472,3315,1686,1624,1604,1442,1278,1180cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.52(1H,s,2’‐ArH),7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.42(1H,d,J＝7.2Hz,4’‐ArH),7.32‐7.24(2H,m,5’,6’‐ArH),7.04(1H,d,J＝1.6Hz,2‐ArH),6.99(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.4Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.32(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.95(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.37,148.33,145.44,145.25,141.10,131.65,130.45,129.24,128.03,125.41,121.60,121.43,115.68,114.74,113.72,63.90,33.97ppm；HRMS‐ESI C17H15BrO4计量[M‐H]‐361.0075,测得361.0083.
实施例28
咖啡酸4’‐溴苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(880mg,43.6％)。Mp182‐184℃；IR(KBr)νmax3467,3332,1692,1634,1598,1275,1181cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH9.60(1H,s,br,4‐OH),9.13(1H,s,br,3‐OH),7.49(2H,d,J＝8.0Hz,3’,5’‐ArH),7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.25(2H,d,J＝8.0Hz,2’,6’‐ArH),7.04(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.31(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.92(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.40,148.43,145.55,145.25,137.65,131.17,125.42,121.40,119.48,115.72,114.84,113.72,63.93,33.80ppm；HRMS‐ESIC17H15BrO4计量[M‐H]‐361.0075,测得361.0083.
实施例29
咖啡酸3’‐甲基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(887mg,53.5％)。Mp116‐118℃；IR(KBr)νmax3486,3304,1682,1636,1603,1281,1185cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH9.59(1H,s,br,4‐OH),9.14(1H,s,br,3‐OH),7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.19(1H,t,J＝7.2Hz,5’‐ArH),7.11‐7.01(4H,m,2’,4’,6’‐ArH&2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0,1.6Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.30(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.90(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4),2.28(3H,s,CH3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.44,148.41,145.55,145.17,137.91,137.38,129.53,128.53,128.23,126.99,125.89,125.44,121.35,115.73,114.82,113.84,64.31,34.43,20.98ppm；HRMS‐ESI C18H18O4计量[M‐H]‐297.1127,测得297.1125.
实施例30
咖啡酸4’‐甲基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(784mg,47.3％)。Mp158‐160℃；IR(KBr)νmax3458,3237,1686,1637,1605,1517,1263,1187cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.18‐7.08(4H,m,2’,3’,5’,6’‐ArH),7.05(1H,d,J＝1.6Hz,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0,1.6Hz,6‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.28(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.89(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4),2.26(3H,s,CH3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.45,148.29,145.44,145.14,135.29,134.91,128.92,128.72,125.45,121.39,115.68,114.74,113.85,64.41,34.07,20.62ppm；HRMS‐ESI C18H18O4计量[M‐H]‐297.1127,测得297.1137.
实施例31
咖啡酸3’‐甲氧基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(530mg,30.4％)。Mp131‐133℃；IR(KBr)νmax3485,3320,1682,1636,1603,1280,1184cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.21(1H,t,J＝8.0Hz,5’‐ArH),7.05(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.4Hz,6‐ArH),6.88‐6.74(4H,m,2’,4’,6’‐ArH&5‐ArH),6.24(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.31(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.72(3H,s,3’‐OCH3),2.92(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.44,159.26,148.30,145.45,145.17,139.65,129.34,125.45,121.39,121.06,115.69,114.48,113.85,111.83,64.23,54.88,34.50ppm；HRMS‐ESI C18H18O5计量[M‐H]‐313.1076,测得313.1084.
实施例32
咖啡酸4’‐甲氧基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(733mg,42.0％)。Mp192‐194℃；IR(KBr)νmax3410,3331,1682,1629,1595,1511,1275,1178cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH9.34(2H,br,3,4‐di‐OH),7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.19(2H,d,J＝8.4Hz,2’,6’‐ArH),7.05(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.86(1H,d,J＝8.4Hz,3’,5’‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.23(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.27(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.72(3H,s,4’‐OCH3),2.87(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.45,157.84,148.43,145.56,145.15,129.84,125.44,121.37,115.72,114.81,113.84,113.77,64.55,54.95,33.62ppm；HRMS‐ESI C18H18O5计量[M‐H]‐313.1076,测得313.1072.
实施例33
咖啡酸4’‐羟基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(482mg,28.9％)。Mp184‐186℃；IR(KBr)νmax3465,3344,1686,1612,1596,1514,1368,1249,1187cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH9.55(1H,br,4’‐OH),9.20(2H,br,3,4‐di‐OH),7.47(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.20‐6.90(4H,m,3’,5’‐ArH&2,6‐ArH),6.85‐6.66(2H,m,2’,6’‐ArH&5‐ArH),6.27(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.24(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),2.82(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.47,155.72,148.36,145.48,145.12,129.76,127.99,125.38,121.40,115.67,115.08,114.69,113.85,64.67,33.68ppm；HRMS‐ESI C17H16O5计量[M‐H]‐299.0919,测得299.0933.
实施例34
咖啡酸4’‐三氟甲基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(906mg,46.3％)。Mp176‐178℃；IR(KBr)νmax3480,3318,1685,1635,1602,1336,1279,1179cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.66(2H,d,J＝8.0Hz,3’,5’‐ArH),7.52(2H,d,J＝8.0Hz,2’6’‐ArH),7.45(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.04(1H,d,J＝2.0Hz,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0,2.0Hz Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.36(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.05(2H,t,J＝6.8Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.41,148.34,145.44,145.30,143.25,129.72,127.30,126.98,125.12(q),121.44,115.66,114.76,113.68,63.76,34.20ppm；HRMS‐ESIC18H15F3O4计量[M‐H]‐351.0844,测得351.0856.
实施例35
咖啡酸4’‐硝基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(970mg,53.0％)。Mp174‐176℃；IR(KBr)νmax3474,3420,1691,1633,1597,1508,1355,1340,1299,1277,1169cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH9.60(1H,br,4‐OH),9.13(1H,br,3‐OH),8.17(2H,d,J＝12.8Hz,3’,5’‐ArH),7.58(2H,d,J＝12.8Hz,2’,6’‐ArH),7.44(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.04(1H,d,J＝1.6Hz,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0,1.6Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.21(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.38(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),3.10(2H,t,J＝6.4Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.36,148.46,146.68,146.24,145.55,145.35,130.21,125.40,123.39,121.42,115.70,114.84,113.60,63.49,34.21ppm；HRMS‐ESI C17H15NO6计量[M‐H]‐328.0821,测得328.0814.
实施例36
咖啡酸4’‐氰基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(1038mg,60.4％)。Mp171‐173℃；IR(KBr)νmax3465,3339,2222,1696,1634,1597,1533,1357,1300,1275,1178cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.77(2H,d,J＝8.0Hz,3’,5’‐ArH),7.50(2H,d,J＝8.0Hz,2’,6’‐ArH),7.43(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.03(1H,s,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.21(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.35(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),3.04(2H,t,J＝6.4Hz,CH 2C6H4)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.37,148.36,145.46,145.31,144.38,132.19,130.01,125.40,121.45,118.90,115.68,114.76,113.64,109.27,63.55,34.46ppm；HRMS‐ESIC18H15NO4计量[M‐H]‐308.0923,测得308.0929.
实施例37
咖啡酸4’‐乙酰基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(1019mg,56.2％)。Mp183‐185℃；IR(KBr)νmax3361,3320,1684,1625,1602,1529,1446,1361,1288,1275,1180cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.90(2H,d,J＝7.2Hz,3’,5’‐ArH),7.44(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.43(2H,d,J＝7.2Hz,2’,6’‐ArH),7.04(1H,s,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.36(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),3.03(2H,t,J＝6.4Hz,CH 2C6H4),2.55(3H,s,COCH 3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC197.55,166.42,148.35,145.46,145.27,143.96,135.17,129.18,128.31,125.41,121.44,115.59,114.75,113.71,63.80,26.63ppm；HRMS‐ESI C19H18O5计量[M‐H]‐325.1076,测得325.1072.
实施例38
咖啡酸4’‐羟基‐3’‐硝基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(1103mg,57.5％)。Mp172‐174℃；IR(KBr)νmax3478,3310,1686,1634,1604,1536,1282,1189cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.82(1H,s,2’‐ArH),7.47(1H,d,J＝8.4Hz,6’‐ArH),7.44(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.07(1H,d,J＝8.4Hz,5’‐ArH),7.04(1H,s,2‐ArH),6.98(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.76(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.22(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.29(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),2.93(2H,t,J＝6.4Hz,OCH2CH 2C6H3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.38,150.67,148.33,145.46,145.22,136.31,136.03,129.45,125.45,124.99,121.43,119.05,115.68,114.73,113.74,63.95,32.99ppm；HRMS‐ESIC17H15NO7计量[M‐H]‐344.0770,测得344.0764.
实施例39
咖啡酸3’,4’‐二甲氧基苯乙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(671mg,35.1％)。Mp143‐145℃；IR(KBr)νmax3509,3394,1678,1635,1609,1595,1515,1362,1289,1259,1169cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.04(1H,s,2‐ArH),6.99(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.90‐6.84(2H,2’‐ArH&5‐ArH),6.80‐6.74(2H,m,5’,6’‐ArH),6.24(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.29(2H,t,J＝6.8Hz,OCH 2),3.73(3H,s,4’‐OCH 3),3.71(3H,s,3’‐OCH 3),2.87(2H,t,J＝6.8Hz,OCH2CH 2C6H3)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.45,148.58,148.31,147.37,145.45,145.11,130.41,125.44,121.38,120.71,115.69,114.71,113.90,112.74,111.82,64.53,55.46,55.37,34.06ppm；HRMS‐ESI C19H20O6计量[M‐H]‐343.1182,测得343.1191.
实施例40
咖啡酸4’‐甲氧基苯丙醇酯的制备
操作步骤参照实施例1。
本实施例得到的产物粗品经柱层析后得白色固体产品(643mg,38.8％)。Mp145‐156℃；IR(KBr)νmax3485,3306,1684,1637,1604,1514,1281,1185cm‐1；1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δH7.46(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),7.13(2H,d,J＝8.4Hz,2’,6’‐ArH),7.06(1H,s,2‐ArH),7.01(1H,d,J＝8.0Hz,6‐ArH),6.84(2H,d,J＝8.4Hz,3’,5’‐ArH),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,5‐ArH),6.27(1H,d,J＝16Hz,CH＝CHCO),4.08(2H,t,J＝6.4Hz,OCH 2),3.71(3H,s,OCH 3),2.61(2H,t,J＝7.6Hz,CH2CH 2C6H4),1.90(2H,m,OCH2CH2CH 2)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO‐d6)δC166.58,157.45,148.28,145.46,145.02,132.98,129.21,125.51,121.38,115.67,114.74,113.96,113.72,63.08,54.91,30.56,30.09ppm；HRMS‐ESI C19H20O5计量[M‐H]‐327.1232,测得327.1237.
以下为上述部分咖啡酸酯类衍生物的抗肿瘤活性检测数据：
实验方法：MTT法，具体为：
分别取处于对数生长期的、浓度为1～5x104个cell/mL的单细胞悬液90μL接种于96孔板每孔中，于37℃含5％CO2的培养箱中培养12h。将咖啡酸酯类似物溶于DMSO中，分别用完全培养基稀释，细筛浓度选择100μM，75μM，50μM，25μM，10μM，DMSO在96孔板中的作用终浓度不超过5‰.每孔中加10μL药物，设3个复孔。紫杉醇作为阳性对照药物,并设空白对照组(只加培养基)和阴性对照组。细胞连续培养48小时，每孔加20μL含5mg/mL MTT的PBS溶液，培养箱中培养4h。小心弃掉上清液，每孔加100μL DMSO溶液，震荡使结晶物充分溶解，用酶标仪在570nm处测OD值。根据公式计算抑制率，并使用SPSS软件算出相应的IC50值。药物对细胞的抑制率％＝[1‐(OD实验组/OD对照组)]x100％。

Claims (10)

1.一种咖啡酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，利用金属三氟甲磺酸盐作为路易酸催化剂，与咖啡酸、醇和反应溶剂混合后于温和条件下酯化反应得到粗品，经提纯后得到咖啡酸酯类衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的温和条件是指：在70‐130℃条件下进行酯化反应2‐180分钟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的提纯包括结晶或柱层析分离；提纯后得到的产品收率20％‐60％，纯度≥95％，重结晶后纯度达98％以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的金属三氟甲磺酸盐中的金属包括：银、钪、钇、镨、镥、镝、铥、镱、钆、铟、铈、钕或汞。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的反应溶剂采用环己酮、氯仿、N，N‐二甲基甲酰胺、苯甲腈、硝基甲烷、硝基乙烷、二甲苯、氯苯或硝基苯中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的咖啡酸与醇的摩尔比为1∶0.4‐4，咖啡酸与金属三氟甲磺酸盐的摩尔比为1∶0.001‐0.15。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征是，所述的咖啡酸与醇的摩尔比为1:0.5‐3，咖啡酸与金属三氟甲磺酸盐的摩尔比为1:0.002‐0.03。
8.一种根据上述任一权利要求所述方法制备得到的咖啡酸酯类衍生物，其特征在于，含有肉桂酸结构单元，其结构式为：其中：R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自以下任一基团：氢、羟基、C1‐C4烃基、C1‐C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、C1‐C4酰基、苯甲酰基、羧基或C1‐C4烷氧基羰基；R6选自以下任一基团：C1‐C18烃基、R7‐R10分别独立选自以下任一基团：氢、羟基、C1‐C4烷基、C1‐C4烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、C1‐C4酰基、苯甲酰基、羧基或C1‐C4烷氧基羰基。
9.一种根据上述任一权利要求所述方法制备得到的咖啡酸酯类衍生物的应用，其特征在于，将其用于制备药物或食品添加剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征是，所述的药物包括：抗炎类药物、抗菌类药物、抗肿瘤类药物以及治疗糖尿病的药物。
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