CN1098686C - 黄嘌呤衍生物降低嗜酸性粒细胞的病理学高反应性的应用,黄嘌呤化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

叔1-(羟烷基)-4-烷基黄嘌呤适用于制备治疗与嗜酸性粒细胞的病理学高反应性有关的疾病的药物的应用。说明书涉及新黄嘌呤化合物及其制备方法。

Description

黄嘌呤衍生物降低嗜酸性粒细胞的 病理学高反应性的应用，黄嘌呤化合物及其制备方法
本发明涉及叔1-(羟烷基)-3-烷基黄嘌呤用于制备治疗与嗜酸性粒细胞的病理学高反应性有关的疾病的药物的应用，上述取代类型的新黄嘌呤化合物及其制备方法。
高反应性的嗜酸性粒细胞是令人关注的某些肺部、心脏和皮肤疾病的发病机理的焦点，这类疾病主要被划分为特应性类型。
特应性类型包括变应性疾病，它们是在由外原的非感染性物质(环境变应原)对免疫水平进行特异性限定的基础上产生的。原则上变应性疾病涉及人体的所有主要器官，并且表现为不同临床症状的多样性，例如关节痛，哮喘，渗出性多形红斑，肠炎，肾炎，鼻炎或脉管炎(Wien KlinWochenschr(1993)105/23：661-668)。
在临床实践中，免疫球蛋白E(IgE)介导的免疫反应(I型变态反应)的主要表现形式是过敏反应，过敏性支气管哮喘，过敏性鼻炎和结膜炎，过敏性荨麻疹，过敏性胃肠炎及特应性皮炎。这似乎是遗传素因对来自自然环境的物质(例如，草类花粉，芽胞，居室灰尘和螨，动物毛发或食物)的快速反应，即由特应性抗体(反应抗体)介导的快速类型的高过敏性反应。目前该反应的发生率约占人口的10％(Pschyrembel.KlinischesWorterbuch[Clinical Dictionary]，Walter de Gruyter-Verlag，255thEdition，1986，第148页)，并且还有持续上升的趋势，特别是在工业化的国家中。
令人担忧的是，尽管人们在不断努力提高诊断和治疗的可行性，但是全球的发病率仍在增加，与此相关的死亡率也在上升(例如，支气管哮喘的发病及死亡率)(Deutsche Apotheker Zeitung(1993)133/18：1635-1636)。以进行性炎症过程为特征的哮喘不可避免地对呼吸道构成损害，因此，它是工业化国家中的唯一慢性疾病，对哮喘的不当治疗导致死亡人数的上升(Therapiewoche(1993)43/7：140-141)。
现有技术已知，慢性炎症是发病机理的焦点，其中众多的免疫活性细胞参与前炎性递质的释放。因此设想被称为早期或快速反应的急性炎症主要与嗜碱性粒细胞和乳腺细胞有关，但对于进行性组织死亡的慢性症状学和晚期反应中的功能丧失而言，是嗜酸性粒细胞也可能是嗜中性粒细胞在起主要作用(Munch.med.Wschr.(1993)135/5：52)。
嗜碱性细胞和乳腺细胞(还已知为组胺细胞)不仅释放组胺，还释放许多其它的炎性递质，这种释放发生于通过B淋巴细胞中产生的IgE与细胞表面的特异性高度亲和的受体结合，随后相关抗原与结合的IgE分子交联激活后。这类递质包括蛋白酶，脂类递质，如血小板激活因子(PAF)、前列腺素和白细胞三烯，以及广泛的细胞因子(cytokins)(Immunopharmacology(1994)27：1-11)。
这些递质主要具有血管和支气管收缩作用，增强粘液的分泌及干涉止血调节作用。另外，这些递质具有趋化特性，这使其能调动与炎症过程有关的细胞，尤其是能调动导致后期反应的嗜酸性粒细胞，它们经脱粒激活后，同样分泌炎性递质，因此炎症过程得以持久并开始转入慢性期。
嗜酸性粒细胞是一种很强的效应器细胞，具有显著的白细胞特性，例如趋化性、粘附性、吞噬作用、蛋白粒的释放及类脂递质和反应性氧的形成和分泌，很清楚这些特性使得它们在过敏反应的发病过程中起主要作用。(Dt。Arzteblatt(1992)89/43，A1：3574-3585)。
与过敏源接触后，由骨髓补充嗜酸性细胞的这种过程就开始了，它们定向地侵入到受抗原影响的组织中，致使嗜酸性细胞聚集并随后激活。各种免疫活性细胞，例如Th2型T辅助细胞、巨嗜细胞、中性粒细胞、乳腺细胞和嗜酸性细胞自身，它们产生并分泌许多导致分化、增殖、迁移和激活的因子，参与这些病生理学过程。
这些因子包括免疫调节的细胞因子，例如T辅助细胞形成的嗜酸性细胞选择性的白细胞介素-5(IL-5)，它不仅调控嗜酸性粒细胞的分化和增殖而且控制其功能性激活，粒细胞/巨嗜细胞集落刺激因子(GM-CSF)具有显著的细胞激活作用；另外，趋化因子同时导致例如PAF和白细胞三烯B4(TLB4)的迁移和激活。
独特的是，补体分裂产物C5a也对嗜酸性细胞具有较强的趋化性和细胞刺激活性。
部分激活的嗜酸性粒细胞与递质反应生成并释放粒蛋白，类脂递质和细胞毒素氧的代谢产物。
前炎性类脂递质具体包括白细胞三烯C4(LTC4)、血栓烷A2(TXA2)和PAF，它们增强血管的通透性，引起血管收缩和支气管梗阻并刺激粘液产生(Pharmazie in unserer Zeit(1992)21/2：61-70)。在蛋白递质中，嗜酸性细胞过氧化物酶(EPO)影响酶促作用，尤其是与破坏性过程特别相关的非酶促碱性蛋白，例如多数碱性蛋白(MBP)、嗜酸性细胞阳性蛋白(ECP)和嗜酸性细胞衍生的神经毒素/嗜酸性细胞蛋白X(EDN/EPX)。其各种生物学特性中最重要的是对多种细胞的细胞毒性作用，所述细胞从寄生细胞延伸到支气管上皮细胞，神经细胞，心肌细胞直至肿瘤细胞。因此，它们与分泌的反应性氧代谢物一起对过敏性炎症反应区的组织破坏和进行性功能丧失起着重要的作用。
此外，它们还刺激组胺从乳腺细胞释放，这就引发了恶性循环，新一轮的早期反应再次发作。
高毒性的蛋白递质还具有很重要的诊断意义，例如具体地说，在患变应性类型疾病的患者中可测得血浆和体液中(例如支气管肺泡洗出液、唾液和鼻腔分泌物)ECP浓度的增高，并且在感染组织中发生蛋白沉积(嗜酸性细胞激活信号)，ECP血浆水平与疾病的严重程度密切相关，因此该参数恰当地表现出客观的疾病活动性并评价治疗介入后的治疗成功性(Therapiewoche(1991)41/45：2946-2947)。
据述变应性类型疾病的发病机理关系清楚地表明作为早期和晚期反应焦点的过敏性炎症过程是免疫细胞和其炎性递质间的复杂相互作用的结果，因此治疗进程中期望最好有一种多功能药物，它即可阻断快速反应的递质，还能持续地抑制慢性后期反应中嗜酸性细胞的增加和(尤其是)激活(Pharmazeutische Zeitung(1992)137/5：249-258；Agents and Actions(1991)32/1+2：24-33)。
出人意料的是，我们发现在1位烷基上具有叔羟基的式I的1，3-二羟基黄嘌呤，完全符合适于治疗变应性类型疾病的治疗性要求。
公开的WO 87/00523中描述了1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。其中提出该化合物用于治疗外周和脑循环疾病及线粒体mypopathies，但未提示它可用于降低嗜酸性粒细胞的病理学高反应性，因而用于治疗所给出的变应性疾病的用途。
不可否认，已知许多黄嘌呤化合物由于其磷酸二酯酶抑制作用而具有支气管解痉活性，因此适于预防由支气管早期反应过程中的递质诱发的急性支气管痉挛及其症状的治疗，但不能治愈变应性疾病，因为它们遗留下未受影响的潜在症状，即嗜酸性细胞介导的后期反应的慢性炎症过程。这组物质的最重要代表是茶碱。
最近报道一些8-取代的1，3-二烷基黄嘌呤(EP 389 286；WO 92/11260)，1，3，7-三烷基黄嘌呤(EP 421 587)及7-磺化的1，3-二烷基化黄嘌呤和1，3，7，8-四取代的黄嘌呤(WO 92/11260)减少人工诱导的嗜酸性细胞动物模型的血中嗜酸性细胞的数量。但无论如何也不可能看出其对功能状态的嗜酸性细胞的抑制，该细胞在病理学上出现于变应性疾病并主要在受过敏性炎症过程影响的组织的最终测试中决定疾病的过程，因此无法证实所述化合物的治疗价值。另一方面，在与病情相关的细胞递质水平中，式I的化合物表现出对早期反应的抑制；但在晚期反应过程中它不仅抑制嗜酸性细胞的增加，而且减少它们在靶组织中病理学高反应性，因此它选择性地阻断慢性疾病过程中的高效炎症细胞的效应器功能。
公开出版的EP 544 391提出1，3，7-三烷基化黄嘌呤己酮可可豆碱(3，7-二甲基-1-(5-氧己基)黄嘌呤)，丙戊茶碱(3-甲基-1-(5-氧环己基-7-丙基黄嘌呤)和托巴茶碱(7-乙氧甲基-1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤)用于局部治疗牛皮癣和特应性皮炎，但并未指出1.)这类黄嘌呤衍生物在非局部性应用中也有活性，或者2.)还可局部或非局部地使用以治疗其它特应性类型的疾病。
因此本发明涉及至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理可耐受盐和/或式I化合物的立体异构体用于制备降低嗜酸性粒细胞的病理学高反应性的药物的应用，式I中
Figure C9519234200081
R1是甲基或乙基，
R2是1-4个碳原子的烷基且
X是氢原子或羟基且
n是1-5的整数。式I化合物特别适用于预防和治疗特应性疾病，例如过敏症，过敏性支气管哮喘，过敏性鼻炎和结膜炎，荨麻疹，过敏性胃肠炎或特应性皮炎。
在此优选使用其中R2是甲基或乙基的式I化合物。
另外，优选的式I化合物是其中R1和R2各自独立地是甲基或乙基，X是氢原子或羟基并且n是3-5的整数的那些式I化合物。
尤其优选使用1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。
本发明还涉及新的式I化合物和/或式I化合物的生理可耐受盐和/或式I化合物的立体异构体形式，式I中
R1是甲基或乙基，
R2是1-4个碳原子的烷基且
X是氢原子或羟基且
n是1-5的整数，其中不包括1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤。
优选的式I化合物是其中R2是甲基或乙基，但是如果X是氢原子且n是4则R1和R2不同时为甲基。
另外，还优选其中X是氢原子，但是如果n是4则R1和R2不同时为甲基的式I化合物。
最终，特别优选的式I化合物是那些其中
R1是甲基，
R2是甲基或乙基，
X是氢原子或羟基且
n是1-5的整数，但是如果n是4则R2不是甲基的式I化合物。
本发明还涉及制备新的式I化合物的类似方法，WO 87/00523从原理上描述了这些实施方案。一种可采用的有益方法是使式II的3，7-二取代的黄嘌呤衍生物在碱性缩合剂或者其盐的存在下简便地[式II中R2是1-4个碳原子的烷基且Ra是与一种便于消除的离去基团，如可水解除去的甲、乙、丙或丁氧甲基或者可还原除去带有未取代或取代的苯环的苄基或二苯甲基]a)与式III的烷基化试剂进行反应
Figure C9519234200092
[式III中R1，X和n的含义如上所述，Z是卤素，优选是氯、溴或碘，或者磺酸酯基或磷酸酯基]得到式IV的1，3，7-三取代黄嘌呤
Figure C9519234200101
其中式IV中R1，R2，Ra，X和n的含义如上所定义，或者可选择X是氢]，b)与式V的酮化合物反应
                 H3C-CO-(CH2)n-Z  (V)其中n和Z的含义如上所述得到式VI的1，3，7-三取代黄嘌呤然后用甲基或乙基金属化合物(R1-M)，优选甲基或乙基锂(R1-Li)或者相应的格利雅化合物(R1-MgHal)，使羰基还原烷基化，将其转化得到式VII的1，3，7-三取代黄嘌呤
Figure C9519234200103
其中式VII中R1，R2，Ra和n的含义如上所述，或者可选择X是氢且R1是甲基，c)与式VIII的羧酸酯进行反应
 (C1-C4)烷基-O-CO-(CH2)n-Z  (VIII)其中n和Z的含义如上所述得到式IX的1，3，7-三取代黄嘌呤然后用两当量的甲基金属化合物，优选CH3-Li或CH3-MgHal，使酯官能基双还原烷基化，将其转化为式X的1，3，7-三取代黄嘌呤其中R2，Ra和n的含义如上所述，最后，通过从中间体式IV，VII或X消除离去基Ra得到本发明式I的黄嘌呤。
本文中使用的式II的3，7-二取代黄嘌呤为起始原料和式III，V和VIII的烷基化试剂是广为人知的或可通过文献已知的方法简便地制备(参见，如WO 87/00523)。例如，式III的叔醇可通过有机金属合成法得到，使用烷基金属化合物R1-M(其中，M是金属，具体地说是镁、锌或锂)，例如烷基卤化镁R1-MgHal(格利雅试剂)或烷基锂化合物R1-Li，在常规条件下，使无空间位阻的式(CH2)n-CO-CO2X卤代酮进行羰基还原烷基化的所谓合成反应。同样，式Hal-(CH2)n-CO-R1的卤代酮与卤化甲基镁的相似反应生成X是氢的式III化合物。所提供的一种获得其中R1是甲基且X是氢的式III化合物的简便方法是，通过w-卤代链烷酸烷基酯(Hal-(CH2)n-COO-烷基)与两当量的甲基金属化合物反应，该酯反应经过酮，引入两个甲基得到叔醇。可以相同的方式，在羟基保护或未受保护的条件下，用甲基金属化合物将w-羟基羧酸酯转化为二醇，例如可以四氢吡喃-2-基或甲氧基甲基醚的形式或者，如果适宜可以内酯作为环酯，由此通过伯羟基功能基与磺酸或磷酸的卤化物或酸酐的选择性酯化反应获得式III的活性烷基化试剂。
式II的二取代黄嘌呤衍生物与式III，V或VIII的烷基化试剂的反应通常在对反应物惰性的分散试剂或溶剂中进行。具体地说，溶剂可以是偶极、质子化溶剂，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲，六甲基磷酰三胺，二甲亚砜，丙酮或丁酮；但也可以使用醇类，例如甲醇，乙二醇和其一或二(C1-C4)烷基醚，乙醇，丙醇，异丙醇和各种丁醇；烃类，例如苯，甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；吡啶及上述溶剂的混合物或它们与水的混合物。
在碱性缩合剂的存在下可方便地进行烷基化反应。例如适宜的碱性缩合剂是碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，氢化物或者烷氧化物和有机碱，例如三烷基胺(如三乙或三丁基胺)，季铵或氢氧化鏻和固定的交联树脂(具有选择性取代的铵或鏻基)。但也可直接使用分离制备的盐形式的黄嘌呤衍生物，例如碱金属、碱土金属或选择性取代的铵或鏻盐。另外，二取代的黄嘌呤化合物可在下述条件下简便地进行，即在上述无机缩合试剂，和以其碱金属或碱土金属形式且借助另外的所谓相转移催化剂(例如叔胺、季铵或鏻盐或者另外是冠醚)的存在下，优选在相转移催化条件下的两相体系中进行。特别适宜的最易购得的相转移催化剂是四(C1-C4)烷基-及甲基三辛基铵和鏻盐，甲基、十四烷基、苯基和苄基-三((C1-C4)烷基和十六烷基铵盐及(C1-C12)烷基和苄基三苯基鏻盐，但原则上证明具有较大和较强对称结构阴离子的那些化合物是比较有效的。在上述方法中，该反应一般在0℃和每次所用反应介质的沸点温度之间进行，优选在20℃和130℃之间进行；如果合适可在升高或降低的压力下，但通常是在大气压下进行；该反应时间可短则不足一小时长则数小时。
在1位上官能化的黄嘌呤VI和IX的有机金属反应情况下，原则上该反应以与制备所述用式III的叔醇作为烷基化时试剂的相同方式进行。酮VI或酯IX的还原性烷基化例如可使用烷基-钾、钠、锂、镁、锌、钙、铝和锡化合物。最近还建议可使用烷基-钛和锆化合物(D.Seebach等，Angew.Chem.95(1983)，第12-26页)。然而，烷基化金属化合物中的钠盐和钾盐由于它们的高反应性而易于发生副反应，锌和钙盐则对反应相对惰性，因此通常优选烷基锂和烷基镁(格利雅)化合物。
强亲核性有机金属化合物极易水解和氧化。因此其安全操作要求在无水介质中，如适于在保护气的氛围下进行。常用的溶剂或分散试剂原则上是那些适于制备烷基金属化合物的溶剂或试剂。具体地说，它们来自具有一个或多个醚氧原子的醚，例如乙醚、丙醚、丁醚或异戊醚、1，2-二甲氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷、四氢吡喃、呋喃和苯甲醚，以及脂肪或芳香烃，如石油醚、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙基苯和四氢化萘；然而，也可成功地使用叔胺，如三乙胺，或偶极、质子化溶剂，如六己基磷酰三胺及上述溶剂的混合物。在羰基化合物VI或IX与式R1 MgHal的格利雅化合物的反应情况下，可采用的一种有益方法是在开始以醚的形式引入有机金属化合物，再滴加酮或醚的二氯甲烷或1，2-二氯乙烷溶液。常建议加入溴化镁，这是因为它以类似复合环迁移的状态参与，可提高有机金属化合物的亲核性。酮或醚和有机金属化合物的纯化一般在-20℃-100℃，优选在0℃-60℃或没有外部冷却的室温下进行，通常使用稍稍过量的烷基金属化合物。一般通过短时的加热回流结束该反应，原则上加热回流的时间在几分钟到数小时就足够了。优选使用氯化铵水溶液或稀乙酸分解生成的烷氧化物。
在标准条件下，从式IV，VII和X的化合物上消除离去基Ra形成本发明的式I黄嘌呤，所述标准条件具体是在生物碱和肽合成中的保护基技术范围内发展而成的，因此设想它是众所周知的。
然后优选还原除去在苯环上选择性取代的苄基或二苯甲基。除化学还原外，优选适用于此目的的方法具体地说是在液氨中在贵金属催化剂的辅助下，通过催化氢解除去苄基化合物钠盐中的两个上述的芳基，已证明分子的氢适宜被甲酸铵提供的氢置换。在这种情况下常用的反应介质是低级醇，如果适宜还可加入甲酸或氨；也可使用质子化溶剂，如二甲基甲酰胺或尤其是冰乙酸；以及它们与水的混合物。特别适宜的氢化催化剂是钯黑和活性炭钯或硫酸钡，但其它贵金属，如铂、铑和钌由于其竞争性核氢化作用，常产生副反应，因此仅可一定限度地使用。氢解作用可方便地在20℃-100℃和大气压下或高达约10巴的低超压(slight overpressure)之间进行，原则上的反应时间需几分钟至数小时。
式IV，VII和X的1，3，7-三取代黄嘌呤，它们在Ra位置上带有烷氧甲基，是O，N-醛缩醇类，因而可在常规的酸水解条件下脱除。例如，优选的基团是甲氧、乙氧、丙氧和丁氧甲基。有利于该反应进行的条件是使用温热的稀无机酸，如盐酸或硫酸，如果适宜可加入冰乙酸、二恶烷、四氢呋喃或低级醇为增溶剂。偶尔也适宜使用高氯酸或有机酸，如三氟乙酸、甲酸和乙酸与催化量的无机酸。原则上，醚基的开裂可借助路易斯酸(如溴化锌和四氯化钛)在无水介质(优选二氯甲烷或氯仿)中进行。在无机酸溶液中开裂时，所选择的反应温度下，1位的的叔羟烷基应不发生明显脱水；因此原则上该温度不超过60℃。
式I化合物可在7位上去质子，与碱性试剂形成盐和溶剂化物。适于此目的的盐优选是可药用的碱金属和碱土金属盐及与有机碱(如乙二胺)或者碱性氨基酸(赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸)成的盐和溶剂化物。因此，本发明还涉及式I的1，3-二烷基黄嘌呤的可药用盐和/或溶剂化物。
如果X是羟基或X是氢且R1是乙基，则式I的叔1-(羟烷基)-3-烷基黄嘌呤具有非对称碳原子。因此，这些化合物可以立体异构体形式存在。故本发明涉及该纯的立体异构体化合物及其混合物。依据本发明的式I的新的黄嘌呤化合物由于其有用的药理学特性而特别适于用作药物活性化合物，具体地说，它们可有效地预防和治疗由病理学嗜酸性细胞高反应性引起的疾病，如那些变应性类型疾病；可见它们代表了实际增加的药物来源。它们本身例如可以微囊，与另一种的混合物或与赋形剂结合的形式服用。
最后，本发明还涉及至少含有一种式I化合物(除1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤为活性成份的药物。
本发明涉及由式I化合物而来的所有化合物的另一方面是生产在嗜酸性粒细胞的病理学升高的反应性的疾病中经口服、直肠、局部、非胃肠道或吸入给药的药物制剂。适宜的固体或液体药物制剂形式是，例如颗粒剂、粉剂、片剂、包衣的片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、乳剂、悬浮剂、洗剂、霜剂、软膏剂、胶凝剂、气雾剂、滴剂或安瓿形式的注射液以及延长活性化合物释放的制剂，常用于这些制剂中的辅助剂是，例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、滑动剂或润滑剂、芳香剂、甜味剂或增溶剂。常用的可指出的辅助剂例如是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、牛乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素和其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂，例如无菌水、醇、甘油和多元醇。
药物制剂优选以剂量单位形式制备和施用，每单位含有一定剂量的式I化合物为活性成份。在固体单位药剂时，如片剂、胶囊和栓剂，该剂量可高达1000mg，但优选为100-600mg，在安瓿形式的注射液时，该剂量可最高达300mg，但优选20-200mg。对于成人患者的治疗-依赖于式I化合物在人中的效能-口服情形下，指示的每日剂量为100-2000mg的活性成份，优选300-900mg；在静脉内施用的情形下，该剂量为10-500mg，优选为20-200mg。
对于成年患者的治疗取决于式I化合物在人中的有效性，口服情况下，指示的剂量为每日100-2000mg，优选300-900mg的活性化合物；在静脉施用的情况下，该剂量为10-500mg，优选20-200mg。
但在某些情况下，较高或较低的每日剂量也是适宜的。每日剂量可以单一剂量单位或几个较小的剂量单位单次施用，或者在特定间隔分剂量多次施用。
最后，在上述药物剂型制备期间，如果需要式I的黄嘌呤衍生物可与其它适宜的活性化合物一起配制，上述活性活化物例如抗组胺物质，抗胆碱能物质，β2-模拟物(mimetic)，磷酸二酯酶，磷脂酶A2和脂氧合酶抑制剂，PAF和白细胞三烯拮抗剂，皮质激素，色缩水甘油酸(chromo-glycic acid)，萘多罗米以及环孢菌素A。
下面描述的和汇编在表1中的所有结构都得到元素分析和IR及1H-NMR谱的证实。
制备实施例实施例1：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基黄嘌呤a)1-氯-2-羟基-2-甲基丙烷
在搅拌和0-5℃下，将46.3g1-氯-2-丙烷的50ml无水乙醚溶液滴加到44.9g(0.6摩尔)氯化甲基镁的四氢呋喃溶液(20％)和200ml干燥乙醚中。然后先在室温下搅拌该混合物1小时，之后再煮沸回流1小时，加入50％的氯化铵水溶液分解生成的叔烷氧化物，分离出醚相，水相用乙醚振摇提取。将合并的醚提取液依次用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和少量水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再将液体残渣进行分馏。收率：31.1g(理论值的57.3％)
沸点：125-127℃
C4H9ClO(MW＝108.6)
也可以相似方式用两倍摩尔量的甲基溴化镁由氯乙酸甲酯或乙酯得到理论值的约60％。b)7-苄基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基黄嘌呤
在110-120℃和搅拌下，在500ml二甲基甲酰胺中加热25.6g(0.1摩尔)7-苄基-3-甲基黄嘌呤，15.2g(0.11摩尔)碳酸钾和11.9g(0.11摩尔)由a)得到的叔醇混合物8小时，然后热过滤并减压蒸发。用氯仿收集残渣，并先用1N氢氧化钠溶液洗再用水洗至中性，干燥，真空下蒸除溶剂，固体残渣在乙酸乙酯中加入石油醚重结晶。收率：26.6g(理论值的81.0％)
  熔点：115-117℃
  C17H20N4O3(MW＝328.4)分析：计算值：C 62.18％    H 6.14％N 17.06％
  实测值：C 62.60％H 6.18％N 17.00％
为制备化合物，也可先使7-苄基-3-甲基黄嘌呤与1-氯-2-丙酮或者氯乙酸甲酯或乙酯在先前所述条件下反应得到7-苄基-3-甲基-1-(2-氧丙基)黄嘌呤或7-苄基-1-(甲或乙)氧羰基甲基-3-甲基黄嘌呤，然后类似于步骤a)在无水乙醚中，用甲基氯化镁还原甲基化氧丙基或烷氧羰基甲基侧链。c)1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基黄嘌呤
在60℃和3.5巴下，在200ml冰乙酸中用1.5g活性炭钯(10％)震荡氢化步骤b)得到的13.1g7-苄基黄嘌呤100小时。冷却后用氮气覆盖混合物，滤除催化剂，减压浓缩滤液，固体残渣用乙酸乙酯重结晶。收率：7.8g(理论值的81.8％)
  熔点：215-217℃
  C10H14N4O3(MW＝238.3)分析：计算值：C 50.41％    H 5.92％N 23.52％
  实测值：C 50.10％  H 5.90％  N 23.40％实施例2：3-乙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)黄嘌呤a)7-苄基-3-乙基黄嘌呤
将溶于200ml水的20g(0.5摩尔)氢化钠加到90g(0.5摩尔)3-乙基黄嘌呤的500ml甲醇悬浮液中并于70℃搅拌该混合物1小时，然后在相同温度下滴加69.6g(0.55摩尔)苄基氯，使反应混合物在70-80℃保持3小时。然后冷却，用吸滤器滤出固体，产物在吸滤器上用水洗，溶于1000ml 1N氢氧化钠溶液，过滤并在搅拌下用4N盐酸缓慢调PH至9.5。从仍温热的溶液中滤出结晶，并用水洗至无氯化物，再真空干燥。收率：131g(理论值的96.9％)    熔点：217-218℃
  C14H14N4O2(MW＝270.3)b)3-乙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)黄嘌呤
类似于实施例1b)，由步骤a)的7-苄基-3-乙基黄嘌呤与由步骤1a)的1-氯-2-羟基-2-甲基丙烷反应得到7-苄基-3-乙基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-黄嘌呤(C18H22N4O3(MW＝342.2)；收率：理论值的46.1％)，随后按照实施例1c)氢解脱去苄基，得到粗品终产物，它可用乙醇重结晶进行纯化。
熔点：217-219℃
C11H16N4O3(MW＝252.3)分析：计算值：C 52.37％    H 6.39％  N 22.21％
  实测值：C 52.19％  H 6.29％  N 21.75％实施例3：1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤a)1-氯-3-羟基-3-甲基丁烷
类似于实施例1a)，以二氯甲烷为反应介质，由甲基碘化镁和1-氯-3-丁烷(可通过将氯化氢加到甲基乙烯基甲酮的乙醚液中得到)或由甲基氯化镁和3-氯丙酸乙酯制备化合物。收率：理论值的60-70％
  沸点(18毫巴)：66-68℃
  C5H11ClO(MW＝122.6)b)7-苄基-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤  类似于实施例1b)由7-苄基-3-甲基黄嘌呤和步骤a)的叔醇制备。收率：理论值的70％
  熔点：92-94℃
 C18H22N4O3(MW＝324.4)分析：计算值：C 63.14％    H 6.48％  N16.36％
  实测值：C 63.10％  H 6.43％  N 16.28％c)1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基黄嘌呤
类似于实施例1c)通过氢解脱去步骤b)产物的苄基来制备。收率：理论值的87.2％
  熔点：203-205℃
  C11H16N4O3(MW＝252.3)分析：计算值：C 52.37％  H 6.39％  N 22.21％s
  实测值：C 52.13％  H 6.52％  N 22.08％实施例4：3-乙基-1-(3-羟基-3-甲基丁基)黄嘌呤a)7-苄基-3-乙基-1-(3-羟基-3-甲基丁基)黄嘌呤
类似于实施例1b由7-苄基-3-乙基黄嘌呤(实施例2a)和1-氯-3-羟基-3-甲基丁烷(实施例3a)制备。收率：理论值的71.8％
  熔点：133-135℃
  C19H24N4O3(MW＝356.4)b)3-乙基-1-(3-羟基-3-甲基丁基)黄嘌呤
按照实施例1c)步骤a)的产物通过氢解脱苄基得到。收率：理论值的88.2％
  熔点：241-243℃
  C12H18N4O3(MW＝266.3)分析：计算值：C 54.12％  H 6.81％  N 21.04％
  实测值：C 53.89％  H 6.86％  N 21.03％实施例5 1-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-甲基黄嘌呤a)7-苄基-3-甲基-1-(4-氧戊基)黄嘌呤
首先，类似于实施例1b，使38.4g(0.1 5摩尔)7-苄基-3-甲基黄嘌呤和22.4g(0.162摩尔)碳酸钾和26.7g(0.162摩尔)1-氯-4-乙二醇缩酮在600ml二甲基甲酰胺中反应得到7-苄基-1-(4，4-亚乙二氧基戊基)-3-甲基黄嘌呤，该产物无需加热即可在600ml 1N盐酸中加热回流2小时使醇缩酮开裂。混合物用浓氢氧化钠溶液中和后，将生成的酮加到氯仿中，氯仿提取液用水洗，硫酸钠干燥并减压蒸发至干。收率：50.4g(理论值的98.7％)
  熔点：104-105℃
  C18H20N4O3(MW＝340.4)b)7-苄基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-甲基黄嘌呤
使9g(0.12摩尔)甲基氯化镁(以可购得的20％四氢呋喃溶液的形式)和300ml二氯甲烷的混合物冷却到-25℃，然后滴加34g(0.1摩尔)步骤a)的产物，使温度升至20℃。随后，在室温下搅拌该混合物1小时，再用饱和氯化铵溶液处理，分离有机相，水相用二氯甲烷振摇提取数次，将合并的二氯甲烷提取液用水洗，干燥并蒸发，得到的固体残渣在乙酸乙酯中重结晶。收率：28.3g(理论值的79.4％)
  熔点：132-133℃
  C19H24N4O3(MW＝356.4)c)1-(4-羟基-4-甲基戊基)-3-甲基黄嘌呤
按照实施例1c)氢解脱去步骤b)产物的苄基。收率：理论值的65.9％
  熔点：188-189℃
  C12H18N4O3(MW＝266.3)分析：计算值：C 54.12％  H 6.81％  N 21.04％
   实测值：C 53.89％  H6.86％  N20.93％实施例6 3-乙基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)黄嘌呤a)7-苄基-3-乙基-1-(4-氧戊基)黄嘌呤
类似于实施例5a)以7-苄基-3-乙基黄嘌呤为起始原料进行制备收率：理论值的82.4％
  熔点：139-141℃
  C19H22N4O3(MW＝354.4)b)7-苄基-3-乙基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)黄嘌呤
类似于实施例5b)，使步骤a)的产物与甲基氯化镁反应。收率：理论值的81.9％
  熔点：155-157℃
  C20H26N4O3(MW＝370.5)分析：计算值：C 64.84％  H 7.07％  N 15.12％
  实测值：C 64.95％  H 7.18％  N 15.10％c)3-乙基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)黄嘌呤
按照实施例1c)氢解脱去步骤b)产物的苄基得到化合物。收率：理论值的71.3％
  熔点：214-216℃
  C13H20N4O3(MW＝280.3)分析：计算值：C 55.70％  H 7.19％  N 19.99％
  实测值：C 55.50％  H 7.20％  N 20.23％实施例7：1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤
PCT申请WO 87/00523中详细描述了该化合物的制备方法。实施例8：1-(5，6-二羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤a)1-氯-5，6-亚异丙二氧基-5-甲基黄嘌呤
在40℃、氮气覆盖和搅拌下，在10分钟内，将1000ml无水二甲亚砜滴加到264g(1.2摩尔)三甲基氧化锍碘化物和28.8g(1.2摩尔)氢化钠的混合物中。待不冒气泡后(约2小时)，在20分钟内滴加134.6g(1摩尔)1-氯-5-己酮的30ml二甲亚砜溶液。在室温搅拌该混合物2小时并在冰冷却下用500ml冰水缓慢处理，再用乙醚提取生成的1-氯-5，6-环氧-5-甲基己烷(收率：130.5g(理论值的87.8％)；C7H13ClO(MW＝148.6))。为氢解开裂该环氧环，使该产物在室温下在60ml水，600ml四氢呋喃和1ml 70％高氯酸的混合物中搅拌5天。然后用碳酸钠溶液中和，最大限度地蒸出四氢呋喃并用氯仿萃取得到的1-氯-5，6-二羟基-5-甲基己烷。(收率：124.8g(理论值的85.3％)；C7H15ClO2(MW＝166.6))。
然后，采用常规方法在丙酮中酸催化，用2，2-二甲氧基丙烷将二醇转化为二氧戊环。收率：理论值的67.2％
  沸点(0.5毫巴)：84-86℃
  C10H19ClO2(MW＝206.7)b)1-(5，6-二羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤
类似于实施例1b)，使步骤a)的二醇定量地与7-乙氧甲基-3-甲基黄嘌呤反应得到7-乙氧甲基-1-(5，6-亚异丙二氧基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤(C19H30N4O5，MW＝394.5)，由此通过酸水解同时打开二氧戊环并除去7位上的乙氧甲基，得到终产物。为达到此目的，于70℃在300ml1N盐酸和30ml冰乙酸的化合物中加热并搅拌19.7g(0.05摩尔)的黄嘌呤化合物，冷却后用碳酸钠使该混合物呈碱性，并用氯仿洗，之后用1N盐酸中和再用氯仿提取。以氯仿/甲醇(10∶1)洗脱剂经硅胶柱过滤后，蒸发的残留物在乙酸乙酯中重结晶。收率：(11.5g)理论值的77.6％
  熔点：181-182℃
  C13H20N4O4(MW＝296.3)分析：计算值：C 52.69％  H 6.80％  N 18.91％
  实测值：C 52.46％  H 6.90％  N 18.66％实施例9：1-(5-羟基-5-甲基庚基)-3-甲基黄嘌呤
类似于实施例1b)由7-苄基-3-甲基黄嘌呤制备7-苄基-3-甲基-1-(5-氧己基)黄嘌呤，再按照实施例5b)用乙基氯化镁使酮基还原乙基化，并在实施例1c)的条件下将以该方法达到的7-苄基-1-(5-羟基-5-甲基庚基)-3-甲基黄嘌呤氢解脱苄基。收率：理论值的70.2％
  熔点：169-170℃
  C14H22N4O3(MW＝294.4)分析：计算值：C 57.13％  H 7.53％  N 19.03％
  实测值：C 56.90％  H 7.55％  N 18.96％实施例10：3-乙基-1-(5-羟基-5-甲基己基)黄嘌呤
按照实施例1b)，由7-苄基-3-乙基黄嘌呤(实施例2a)和1-氯-5-羟基-5-甲基己烷(WO 87/00523)制备7-苄基-3-乙基-1-(5-羟基-5-甲基己基)黄嘌呤(收率为理论值的65％(C21H28N4O3)；熔点：112-114℃)，然后使用甲酸铵为氢源氢解脱去苄基。为此，将3.84g(0.01摩尔)苄基化合物和30ml乙醇中的1.0g(0.016摩尔)甲酸铵在2g活性炭钯的作用下于35℃搅拌数天，再继续加入另外的甲酸铵至证明是适宜的总量4.4g(0.07摩尔)。过滤该混合物，滤液浓缩，将残留物加到碳酸钠溶液中并用氯仿洗，用盐酸将水相PH调至4，再用氯仿振摇提取产物，干燥后蒸发，在乙酸乙酯中重结晶。收率：2.0g(理论值的67.9％)
  熔点：180-182℃
  C14H22N4O3(MW＝294.4)分析：计算值：C 57.12％  H 7.53％  N 19.04％
  实测值：C 56.77％  H 7.66％  N 18.93％实施例11：3-乙基-1-(5-羟基-5-甲基庚基)黄嘌呤
类似于实施例1b)，由7-苄基-3-乙基黄嘌呤(实施例2a)和1-氯-5-己酮得到7-苄基-3-乙基-1-(5-氧己基)黄嘌呤(C20H24N4O3，(MW＝368.4)；收率；理论值的81.7％；熔点：123-125℃)。然后按照实施例5b)，用乙基氯化镁将酮基还原乙基化得到7-苄基-3-乙基-1-(5-羟基-5-甲基庚基)黄嘌呤(C22H30N4O3，(MW＝398.5)；收率；理论值的86.9％；熔点：93-94℃)，类似于实施例10氢解脱去苄基。终产物可在乙醇中重结晶。收率：理论值的66.5％
  熔点：165-166℃
  C15H24N4O3(MW＝308.4)分析：计算值：C 58.42％  H 7.84％  N 18.17％
  实测值：C 58.30％  H 8.05％  N 18.33％实施例12：1-(6-羟基-6-甲基庚基)-3-甲基黄嘌呤
类似于实施例1b)，由7-苄基-3-甲基黄嘌呤和1-溴-6-羟基-5-甲基庚烷(WO 87/00523)制备7-苄基-1-(6-羟基-6-甲基庚基)-3-甲基黄嘌呤(C21H28N4O3，MW＝384.5；熔点：83-85℃)，收率为77.5％，再按照实施例1c)氢解脱苄基。收率：理论值的82.2％
  熔点：166-167℃
  C14H22N4O3(MW＝294.4)分析：计算值：C 57.12％    H 7.53％    N 19.04％
  实测值：C 56.82％    H 7.74％    N 19.01％实施例13：3-乙基-1-(6-羟基-6-甲基庚基)黄嘌呤
按照实施例12，用实施例2a)的7-苄基-3-乙基黄嘌呤进行
  反应，再类似于实施例10用甲酸铵进行氢解脱苄基。收率：理论值的72.4％
  熔点：163-165℃
  C15H24N4O3(MW＝294.4)分析：计算值：C 58.42％  H 7.84％  N 18.17％
  实测值：C 57.83％  H 7.64％  N 18.04％表1：式I的化合物实施例 n                                   熔点℃1      1      X      R1       R2       215-2172      1      H      CH3      CH3      217-2193      2      H      CH3      C2H5    203-2054      2      H      CH3      CH3      241-2435      3      H      CH3      C2H5    188-1896      3      H      CH3      CH3      214-2167      4      H      CH3      CH3      192-193  8         4      OH     CH3      CH3     181-1829         4      H      C2H5     CH3    169-17010        4      H      CH3      C2H5   180-18211        4      H      C2H5     C2H5  165-16612        5      H      CH3      CH3     166-16713        5      H      CH3      C2H5   163-165药理试验和结果1.对早期反应的前炎性递质的抑制作用
在离体白化病豚鼠的呼吸道器官片段上，观察到式I化合物对前炎性早期递质组胺、PAF和白细胞三烯D4(LTD4)的抑制作用，采用通过这些递质产生的收缩抑制作为测量参数。
为进行试验，在每次测试中使用新鲜制备的雄性动物器官。
将气管切分成段环，在每次试验中将其中的5段气管环用丝线连接成一链，在0.5g的拉力下将其悬浮于37℃的含有台罗德式溶液的器官浴中，在有或没有测试物质的存在下，通过加入组胺二盐酸盐(浴浓度：3×10-7g/ml)使其收缩。
将肺沿长度切成2至3段，并按所述方法使用它们。但拉力为1g，并在10-9或10-8g/ml的浴浓度下通过PAF或LTD4诱导收缩。
每次试验包括对6份器官制品的平行观测(n＝6)。
借助IC50值评价对制品的作用，该值表示在对照试验中产生的器官收缩被减小一半的浓度(ug/ml)。该结果汇集在表2中。表2：对前炎性早期递质的抑制作用由实施例          抗缩窄作用(IC50，ug/ml)得到的化合物    组胺      PAT      LTD4
            气管      肺       肺
4          10         1-3
5          30         3          10
6          30         3          1-3
7          10-30      10-30      10-30
8          10-30      6          10
9          10-30      10         10-30
12         3-10       3-6        6-10
13         10-30      1己酮可可豆碱   30-60      3          30-60托巴茶碱       60         3-6        10-302.对预先敏化的豚鼠中抗原诱导的早期反应的抑制
在每次试验中，连续两天通过皮下施用1 mg卵清蛋白(0.1％生理盐水溶液)使体重180-220g的两性白化病豚鼠敏化。
20天后，按照Konzett和Rosslerd的方法(Arch.exp.Path.und Pharmak.(1940)195：75)进行试验。为此，将动物用戊巴比妥进行麻醉，人工换气，并用氯化二丙烯正箭毒碱排除自发性呼吸，每次都将动物分成6只一组。通过以1mg/kg的剂量静脉施用卵清蛋白为抗原诱发长时间哮喘的发作(作为在哮喘早期反应中由介质诱导的急性支气管痉挛的结果)，发作的强度通过胸动描记图中的收缩高度来确定。
测试的制剂也可在抗原激发前15分钟静脉施用。对照组的动物接受纯的0.9％盐水溶液代替测试制剂。为评价制剂的作用，确定各组的其中哮喘反应至少降低到对照组动物的40％的方便动物数。该结果列于表3。3.对后期反应的介质激活嗜酸性细胞的抑制
借助于光泽精依赖的化学荧光(CL)反应观测式I黄嘌呤对后期介质IL-5、GM-CSF、C5a和PAF激活人嗜酸性粒细胞能力的抑制。表3：对豚鼠中抗原诱导的早期反应的抑制实施例          静脉施用后受保护的动物数得到的          10mg/kg           25mg/kg化合物        数量    百分数    数量    百分数2           2/6      33        4/6      674           1/6      17        3/6      507           2/6      33        4/6      678           3/6      50        3/6      509           4/6      67        5/6      8312          3/6      50        4/6      67己酮可可豆碱  1/6      17        2/6      33托巴茶碱      0/6      0         0/6      0
为此，按已知方法从静脉人血中获得纯的嗜酸性细胞(Arch.Dermatol.Res.(1987)279：470-477和Invest.Dermatol.(1986)86：523-528)，在37℃，以100um的试验物质或纯水(阳性对照(A))预处理10分钟，用IL-5(102U/ml)，GM-CSF(103U/ml)，C5a(10-7M)或PAF(10-6M)激活或者用水处理确定基础活性(B)。37℃下，以CL反应检测30分钟的测量过程。根据下式计算用试验物质预处理的细胞的残留活性占阳性对照的百分数： C L X - C L B C L A - C L B × 100 CLX说明用黄嘌呤预处理的细胞刺激后的活性，CLA说明用水预处理的细胞刺激后的活性，和CLB说明用水预处理的细胞未受刺激的基础活性。
试验结果显示于表4。表4：对后期介质的嗜酸性细胞激活的抑制实施例             残留活性占阳性对照A的百分数得到的             刺激后化合物    IL-5      GM-CSF     C5a    PAF2       2/6        33        4/6     674       1/6        17        3/6     507       2/6        33        4/6     674.对抗原诱导的后期反应的抑制
在用人血清抗原激发的豚鼠的慢性长期试验中，观测式I化合物对嗜酸性粒细胞的趋化浸润进入腹腔(体内)及其功能状态(体内)的病理学增加的抑制作用。用试验物质以每日80mg/kg的口服剂量处理制剂组动物(n＝6)15周，对照组动物则接受载体(羧甲基纤维素)。处理3周后，通过每周施用1ml人血清抗原的12只动物全部被激发，并在48小时后，用50ml 5％葡萄糖溶液使腹膜裂开，它们经非连续性Percoll密度梯度液(纯度＞95％；V能力＞98％)分离，借助肌动蛋白聚合作用和Boden室技术，与两组动物比较，用细胞流量计测定其对PAF和C5a的反应性。
在这方面，例如与对照动物(42.2 5.8％)相比，制备实施例7的化合物明显减少嗜酸性细胞迁移到腹腔中的数量(34.9 3.8％；x SD)。另外，处理动物的嗜酸性细胞与对照动物相比，由PAF或C5a诱导的趋化迁移表现出明显地减弱(P＜0.05)；由PAF(10nm)诱导的初期(＜10s)肌动蛋白聚合也明显减少。这十分清楚地证实了式I化合物降低炎症组织中抗原诱导的嗜酸性粒细胞的病理学高反应性的事实，因此式I化合物特别适于预防和治疗变应性类型的疾病。

Claims (8)

1.至少一种式I化合物和/或式I化合物的可药用盐和/或式I化合物的立体异构体用于生产降低嗜酸性粒细胞的病理学高反应性的药物的应用，其中
Figure C9519234200021
R1是甲基或乙基，
R2是1-4个碳原子的烷基且
X是氢原子或羟基且
n是1-5的整数。
2.权利要求1的应用，其中使用至少一种式I化合物或其盐，其中R2是甲基或乙基。
3.权利要求1或2的应用，其中使用至少一种式化合物或其盐，其中
R1和R2彼此独立地为甲基或乙基，
X是氢原子或羟基且
n是3-5的整数。
4.权利要求1或2的应用，其中式I化合物为1-(5-羟基-5-甲基己基)-3-甲基黄嘌呤或其盐。
5.权利要求1或2的应用，其中所述式I化合物和/或式I化合物的可药用盐和/或I化合物立体异构体用于生产用于治疗和/或预防变应性类型的疾病的药物中用途。
6.权利要求1或2的应用，其中所述式I化合物和/或式I化合物的可药用盐和/或I化合物立体异构体用于生产用于治疗和/或预防过敏反应，过敏性支气管哮喘，过敏性鼻炎和结膜炎，过敏性荨麻疹，过敏性胃肠炎及特应性皮炎的药物中用途。
7.权利要求1或2的应用，其中所述药物是经口服、直肠、局部、经非胃肠道或吸入给药的药物。
8.权利要求7的应用，其中另外还使用至少一种有效量的化合物，它们选自抗组胺物质，抗胆碱能物质，β2-模拟物，磷酸二酯酶，磷脂酶A2和脂氧合酶抑制剂，PAF和白细胞三烯拮抗剂，皮质激素，色缩水甘油酸，萘多罗米，以及环孢菌素A。
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