PT90095B - Processo para a preparacao de derivados de 2,2'-iminobisetanol destiandos a potenciacao dos efeitos de agentes redutores da pressao sanguinea - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Raymond Mathieu Xhonneux e Guy Rosalia Eugène Van Lommen, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,2'-IMINOBISETANOL DESTINADOS A POTENCIAÇÃO DOS EFEITOS DE AGENTES REDUTORES DA PRESSÃO SANGUÍNEA.
Descrição
Antecedentes da Invenção
Na Patente Norte Americana N2. 4 654 362 encontram-se descritos os derivados de 2,2'-iminobisetanol que possuem propriedades bloqueadoras adrenérgicas. Descobriu-se agora que uma determinada classe de isómeros dos referidos derivados de bisetanol potenciam a actividade dos agentes redutores da pressão sanguínea.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a um grupo de compostos capaz de potenciar os efeitos dos agentes redutores da pressão sanguínea, os quais são representados pela fórmula
(I) ou aos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis
ANA · em que
Ί-6'
2
R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo
R% R4, R% R6, R7, R% R9 e são cada um independentemente hidrogénio, halo, alquilo θ, alquiloxi hidroxi, ciano, carboxi ou alquiloxicarbonilo 0^_θ;
ou dois radicais vizinhos entre R,R,R,R,R,R,R eR considerados em conjunto podem formar um radical -CH=CH-CH=CHou -(CH2)4.
Conforme é utilizado nas definições anteriores, o termo halo é genérico de flúor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo C. define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia l—o linear e ramificada com 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e similares.
As letras R e S conforme utilizadas na fórmula (I) . indica a configuração absoluta nos átomos de carbono respectivos O átomo de carbono que suporta R^ tem a configuração R, enquanto que os átomos de carbono que suportam as funções hidroxi e , 2 os átomos de carbono que suportam R têm a configuração S.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que R% r4( r^, r7 , r® e R^ são hidrogénio.
Particularmente preferidos são aqueles compostos pre5 9 feridos em que R e R sao hidrogénio ou halo, particularmente flúor.
O composto mais preferido é [^2R ,«.S , 2 1 S ,ot' sj-oçct' - QiminobismetiloJ bis Qô-flúoro-3,4-dihidro-2_H-l-benzopiran-2-metanol~J ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados seguindo-se os processos descritos na Patente Norte Americana NS.
654 362. Algumas vias particulares para a obtenção dos compostos de fórmula (I) serão descritas a seguir com mais pormenor .
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um oxirano de fórmula (ΙΙ-a) ou (ΙΙ-b) com uma amina de fórmula (III-a) ou
Em (III-a) e (Ill-b), P ou é hidrogénio ou é um grupo de protecção apropriado, por exemplo, um grupo alilo, ou em particular P pode ser um grupo benzilo. Ou, um reagente P-Nt^ pode ser feito reagir com (ΙΙ-a) e (ΙΙ-b) num processo de uma etapa. As reacçóes atrás descritas para preparar um composto de fórmula (I) podem ser conduzidas num solvente inerte à reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno ou metilbenzeno; um alcanol, por exemplo metanol, etanol, propanol; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; um éter, por exemplo 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 1,1'-oxibisetano; um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetilformamida ou N_, N-dimetilacetamida e solventes similares. Em determinados casos, a fim de se aumentar a velocidade de reacção, pode ser apropriado aquecer-se a mistura de reacção .
Se nas reacções anteriores P fôr diferente de hidrogénio, os derivados N-protegidos de fórmula (I) são obtidos pela mesma via que a dos próprios compostos de fórmula (I), ou seja por uma reacção de desprotecção. Por exemplo, quando P é alilo, por reacção com um composto de metal nobre apropriado tal como PdCl^ ou Rh Q? ()^2 Cl, ou quando P é benzilo, por um processo de hidrogenação catalítica, por exemplo paládio ou platina sobre carvão num solvente adequado tal como éter, por exemplo
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, um alcanol, por exemplo metanol, etanol, um alcoxialcanol, por exemplo, metoxietanol e similares .
Os intermediários de fórmula (IlI-a) ou (ΙΙΙ-b) são obtidos pela reacção da amina P-NH2 com (ΙΙ-b) ou (ΙΙ-a) ou, por reacção de um reagente P^NH, por exemplo dibenzilamina, com (ΙΙ-b) ou (ΙΙ-a) e subsequentemente pela remoção selectiva de um dos grupos -P, por exemplo quando P é benzilo por um processo de hidrogenação catalítica utilizando-se um equivalente de hidrogénio. As reacções atrás descritas para preparar (IlI-a) ou (ΙΙΙ-b) são conduzidas seguindo-se os mesmos processos que os descritos anteriormente para a preparação dos compostos de fórmula (I).
Os materiais de partida (ΙΙ-a) são obtidos por uma reacção de formação de oxirano a partir de um aldeído de fórmula (IV-a), por exemplo por reacção do último com um haleto de trimetilsulfoxónio, ou a partir de um etileno de fórmula (V-a) por reacção do último com um peróxido, por exemplo um ácido haloperbenzóico. Da mesma forma, o intermediário (Il-b) é obtido a partir dos isómeros-S correspondentes (IV-b) ou (V-b). Os oxiranos de fórmula (XV-a-1) obtidos na reacção de formação de oxirano atrás mencionada são separados nos seus estereoisómeros, por exemplo por CLAP ou por cristalização selectiva.
-SS88”’
Os compostos de fórmula (IV-a), (IV-b), (V-a) ou (V-b) são obtidos por um processo de separação adequado, isto é, por CLAP, ou por uma reacção de redução dos ácidos racémicos opticamente activos correspondentes, pelo que (IV-a) ou (IV-b) pode ser convertido em (v-a) ou (V-b) por meio de uma reacção de Wittig. Os ácidos opticamente activos correspondentes podem, por sua vez ser obtidos por técnicas de separação convencionais, i.e. por formação de sal ou de amida com o reagente opticamente activo e por um processo de cristalização selectiva ou por separação por CLAP.
Os compostos de fórmula (I) têm propriedades básicas e, consequentemente, podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de ácidos não-tóxicos terapêutícamente activos por tratamento com ácidos apropriados, tal como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroálico, por exemplo clorídrico, bromídrico, etc, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos semelhantes.
Contrariamente, a forma salina pode ser convertida por tratamento com alcali na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I), com a excepção de etanodioato de ( RSSS )-OC,cC - Qiminobis ( metileno ) bis ( 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol2f (1:1) são considerados compostos novos e constituem uma caracteristica adicional da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis potenciam a actividade dos agentes redutores da pressão sanguínea. Em particular, eles potenciam a redução da pressão sanguínea e do ritmo cardíaco.
Como agentes redutores da pressão sanguínea cuja actividade é potenciada, podem-se mencionar agentes que apresentam
actividade adrenérgica e/ou vasodilatadora. Em particular, tais agentes podem ser os compostos mencionados nas Patentes Norte Americanas N°s. 3 663 607 e 3 836 671, em particular o atenolol; nas Patentes Norte Americanas NQs. 3 337 628 e 3 520 919, em particular o propranolol; na Patente Norte Americana NQ.3 873600, em particular metoprolol; na Patente Norte Americana NQ.3 511836, em particular a prazosin; na Patente Norte Americana NQ.2 484 029, em particular a hidralazina; na Patente Norte Americana NQ.
928 829, em particular a guanetidina; na Patente Norte Americana NQ. 2 503 059, em particular a fentolamina; na Patente Norte Americana NQ. 3 261 859, em particular o verapamil; na Patente Norte Americana NQ. 3 485 847, em particular a nifedipina; na Patente Norte Americana NQ. 3 910 924, em particular o carteolol; nas Patentes Alemãs NQs. 2 458 624 e 2 458 625, em particular o celiprolol. Um grupo particular de compostos redutores da pressão sanguínea são os compostos da Patente Norte Americana NQ. 4 654 362 diferente dos compostos de fórmula (I) e em particular os enantiómeros dos compostos de fórmula (I), i.e. os isomeros SRRR. Um composto particular é o Q2S,ctR,2 'R,a'R]-tf,a'-^im inobismetileno^bis £6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol. Estes grupos de ingredientes activos são referidos com o objectivo de proporcionar exemplos representativos, mas não com o fim de restringir o âmbito da presente invenção. Os referidos isomeros e o referido composto particular podem ser preparados seguindo-se os mesmos processos que os previamente descritos para a preparação dos compostos de fórmula (I), mas partindo-se dos enantiómeros dos intermediários (Il-a), (IlI-a), (ΙΙ-b) e (Ill-b). Os últimos enantiómeros podem, por sua vez, ser obtidos pelo processo descrito para a preparação de (Il-a), (IlI-a), (II—b) e (Ill-b) mas partindo-se dos enantiómeros de (IV-a) ou (V-a), e por isolamento dos estereoisómeros apropriados nos processos de separação estereoquímica. Os enantiómeros de (IV-a) e (V-a), da mesma maneira, podem ser obtidos pelo processo descrito para a preparação de (IV-a) e (V-a), partindo-se dos materiais de partida enantióméricos apropriados e/ou por isolamento dos estereoisómeros apropriados nas separações estereoquímicas.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição
de ácido podem ser administrados antes, durante ou após a administração do agente redutor da pressão sanguínea desde que o tempo de administração dos compostos de fórmula (I) em relação à administração do agente redutor da pressão sanguínea permita que o composto de fórmula (I) seja eficaz em potenciar os efeitos do agente redutor da pressão sanguínea. Preferivelmente, o composto de fórmula (I) e o agente redutor da pressão sanguínea são administrados na forma de composições adequadas. Estas composições também podem compreender produtos contendo um composto de fórmula (I) como definida anteriormente e um agente redutor da pressão sanguínea, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia de redução da pressão sanguínea. Estes produtos podem por exemplo -compreender um conjunto compreendendo um contentor com uma.composição adequada contendo um composto de fórmula (I) e um outro contentor contendo uma composição com um agente redutor da pressão sanguínea. Um tal produto pode ter a vantagem de permitir que o médico que pretende realizar a terapia de redução da pressão sanguínea poder seleccionar, baseado no diagnóstico do doente a ser tratado, as quantidades apropriadas de ambos os componentes e a sequência de administração .
Quando administrada durante a administração do agente redutor da pressão sanguínea, pode ser conveniente empregar-se uma composição que contenha o agente redutor da pressão sanguínea e o ingrediente activo de fórmula (I).
De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição compreendendo uma quantidade capaz de potenciar os efeitos dos agentes redutores da pressão sanguínea de um composto de fórmula (I), conforme definido anteriormente, e o agente redutor da pressão sanguínea. Nesta composição, a relação molar entre o composto de fórmula (I) e o agente redutor da pressão sanguínea pode ser diferente de 1:1 mas em particular pode ser 1:1. A quantidade do ingrediente activo de fórmula (I) nesta composição será tal que se obtenha o efeito potenciador sob os efeitos dos agentes redutores da pressão sanguínea; a quantidade do agente redutor da pressão
sanguínea será tal que, quando potenciado, se obtenha um efeito redutor da pressão sanguínea após administração. Em particular, está previsto que a relação molar do composto de fórmula (I) para o composto redutor da pressão sanguínea se situe entre 50:1 e 1:50, em particular entre 20:1 e 1:20, ou entre 10:1 e 1:10, ou entre 5:1 e 1:5, mais particularmente entre 2:1 e 1:2.
Tais composições particulares são aqueles em que o agente redutor da pressão sanguínea é um dos agentes pertencentes às patentes citadas anteriormente, e mais particularmente os agentes especificamente mencionados anteriormente.
pensões, xaropes, tais como anidros
A presente invenção também proporciona uma composição compreendendo um veículo farmacêuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade capaz de potenciar os efeitos dos agentes redutores da pressão sanguínea de um novo composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, conforme definido anteriormente.
Para preparar tais composições farmacêuticas, uma quantidade eficaz do composto ou compostos particulares, na forma de sal de adição de ácido ou de base, como ingrediente ou ingredientes activos, é combinada muito bem com um veículo farmacêuticamente aceitável, o qual pode estar numa ampla gama de variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejávelmente numa forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral, retal ou parentérica. Por exmeplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, podem-se empregar quaisquer um dos veículos farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis , óleos, alcóois e similares no caso de preparações líquidas orais, tais como suselixires e soluções; ou veículos sólidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa da sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo o caso os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Para composições
parentéricas, o veículo será normalmente água esterilizada, pelo menos numa grande parte, embora se possam empregar outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem-se preparar soluções injectáveis onde, por exemplo, o veículo compreende uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de uma solução salina e de uma solução de glucose. Podem-se também preparar suspensões injectáveis nas quais se podem empregar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente aumentador da penetração e/ou um agente humidificante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não causem um efeito prejudicial à pele. Estes aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, ou como uma pomada. Os sais de adição de ácido de fórmula (I), dado que a sua solubilidade em água é superior à da forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas atrás mencionadas numa forma limitada de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem conforme é utilizada na memória descritiva e reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas para dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade pré-determinada de um ingrediente activo calculada para produzir um efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos destas formas de unidade de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de substância em pó, ósteas, soluções ou suspensões injectáveis, conteúdo de uma colher de chá cheia, conteúdo de uma colher cheia, etc., e múltiplos dos mesmos isolados.
de
A presente invenção potenciação dos efeitos dos também diz respeito a agentes redutores da um método pressão
sanguínea em animais de sangue quente com necessidade de medicação para reduzir a pressão sanguínea, o qual compreende a administração aos ditos animais de sangue quente de uma quantidade eficaz de um agente redutor da pressão sanguínea e de um composto de fórmula (I) conforme definido anteriormente.
Ou alternativamente, a presente invenção diz respeito a um método de abaixamento da pressão sanguínea em animais de sangue quente que padeçam daquela doença, o qual compreende a administração aos referidos animais de sangue quente de uma quantidade eficaz de um agente redutor da pressão sanguínea e de um composto de fórmula (I) conforme definido atrás.
Os especialistas no tratamento de indivíduos que sofrem de pressão sanguínea elevada, podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados dos ensaios apresentados a seguir. Normalmente, está previsto que uma dose diária eficaz dos compostos de fórmula (I) ou dos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, deverá ser entre 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, em particular de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal e preferivelmente de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal.
Todas as referências citadas anteriormente são incorporadas aqui por referência.
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Ά menos que estabelecido de outra forma, todas as partes serão em peso.
Nos seguintes exemplos, A referir-se-á sempre ao isómero que foi isolado em primeiro lugar e B àquele que foi isolado a seguir.
PARTE EXPERIMENTAL
A. Preparação dos intermediários
Exemplo 1
Uma mistura de 63,4 partes de ácido 6-flúor-4-oxo-4H-l-benzopiran-2-carboxílico e 400 partes de ácido aeético foi hidrogena- 10 -
da à pressão normal e à temperatura ambiente com 3 partes de catalizador de paládio sobre carvão a 10%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido recolhida, o catalizador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi agitado em éter de petróleo. O produto foi extraído por filtração e foi seco no vácuo a 70°C, produzindo-se 49 partes (83%) de ácido 6-flúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico) (int. 1) .
b) A uma solução agitada de 9,75 partes do intermediário 1 em 90 partes de metilbenzeno adicionaram-se 16 partes de cloreto de tionilo. A mistura foi agitada durante 2 horas a 60°C. A mistura de reacção foi evaporada. o resíduo foi recolhido duas vezes em 45 partes de metilbenzeno e este foi evaporado de cada uma das vezes. O resíduo foi recolhido em 90 partes de metilbenzeno. Adicionaram-se am primeiro lugar 10,5 partes de
N-dietiletanamina a depois uma solução de 14,25 partes de ( + )-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-l,4a-dimetilo-7-(1-metiletilo)-1-fenantrenometanamina £( +)-deidroabietilaminaj em 45 partes de metilbenzeno. Após agitação durante 2 horas, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, com uma solução a 10% de hidróxido de sódio, com uma solução a 10% de ácido clorídrico e água, foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi recoi lhido em 120 partes de etanol quente. O produto foi extraído por filtração e foi cristalizada a partir de etanol, produzindo 6,6 partes (28,4%) de ( A )-6-f lúor-3,4-dihidro-N- [JdeidroabietiloJ -2H-l-benzopiran-2-carboxamida (int. 2).
c) Uma mistura de 6,8 partes do intermediário 2, 75 partes do ácido acético e 36 partes de ácido clorídrico concentrado foi agitada durante 24 horas à temperatura de refluxo. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi deitada em água. O produto foi extraído com 1,1'-oxibisetano. O extracto foi lavado duas vezes com água, foi seco, foi filtrado e evaporado. O resíduo foi recolhido em 1,1'-oxibisetano. Adicionaram-se 5 partes de uma solução de hidróxido de sódio. O produto foi extraído por filtração, foi recolhido em triclorometano e foi tratado com 50 partes de uma solução a 10% de ácido clorídrico. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada, produzindo-se 1,1 partes
de ácido (+)-(S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxílico; p.j. 99,7°C = +14,88° (c= 1% em DMF) (int. 3).
d) A uma solução agitada de 22,5 partes do intermediário 3 em
180 partes de tetrahidrofurano adicionaram-se 18,7 partes de 1,1'-carbonilbis (lH-imidazoleJ. 0 todo foi agitado durante 1 hora à temperatura ambiente e foi arrefecido até -70°C. Adicionaram-se gota a gota durante um período de 20 minutos 136 partes de uma solução a 25% de hidreto de (bis(2-metilpropil)(alumínio em metilbenzeno. Depois de completada a adição, a agitação continuou durante 20 minutos a -70°C. Adicionaram-se 40 partes de metanol e a mistura foi deitada em água. O produto foi extraído com 1,1'-oxibisetano. O extracto foi lavado sucessivamente com uma solução a 10% de ácido clorídrico, água e uma solução de hidrogeno carbonato de sódio, foi seco, foi filtrado e evaporado, produzindo-se 12 partes (57,9%) de (+)-(S)-6-flúor3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxaldeido na forma de um resíduo oleoso (int. 4).
e) 6,3 Partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio foram lavadas duas vezes com éter de petróleo e depois recolhidas em 250 partes de sulfóxido de dimetilo. Adicionaram-se durante um período de 30 minutos 29 partes de íodeto de trimetilsulfoxónio e a agitação continuou durante 20 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução de 12 partes do intermediário 4 em 10 partes de sulfóxido de dimetilo e depois da adição ter terminado, a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura de reacção foi deitada em água e o produto foi extraído com 1,1'-oxibisetano. O extracto foi lavado três vezes com água, foi seco, foi filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (CLAP) sobre sílica gel utilizando-se uma mistura de metilbenzeno e acetato de etilo (90:10 por volume) como eluente. As fracções puras foram recolhidas e o eluente foi evaporado, produzindo-se 2,1 partes (9,8%) de (+)-(s (S)J-6-flúor-3,4-dihidro-2-oxiranilo-2H-l-benzopiran na forma de um resíduo oleoso (int. 5 ) .
Exemplo 2
a) No processo descrito anteriormente no exemplo lb) obtiveram12
-se 6,1 partes (26,3%) do composto (B)-6-flúor-3,4-dihidro-N- [deidroabietilj-2H-l-benzopiran-2-carboxamida (int. 6) na forma de um resíduo.
b) Uma mistura de 6,1 partes do intermediário 6, 75 partes de ácido acético e 36 partes de ácido clorídrico concentrado foi agitada durante 24 horas à temperatura de refluxo. A mistura de reacção foi deitada em água. O produto foi extraído com 1,1 -oxibisetano. 0 extracto foi lavado duas vezes com água, foi seco, filtrado e evaporado no vácuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir de éter de petróleo. 0 produto foi extraído por filtração e foi seco, produzindo-se 0,9 partes de ácido (-)-(R)-6-flúor-3,4-dihidro~2H-l-benzopiran-2-carboxílico; p.j. 102,5°C =13,39° (c= 1% em DMF) (int. 7).
c) Adicionaram-se 1,8 partes de ácido sulfúrico a uma solução agitada e ao refluxo de 36 partes do intermediário 7 em 400 partes de metanol. A mistura foi ainda submetida ao refluxo du rante 4 noras. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi evaporada. O resíduo foi recolhido em 1,11-oxibisetano. A mis tura foi lavada sucessivamente, por duas vezes, com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e uma vez com água, foi seca, foi filtrada e evaporada, produzindo-se 33 partes (82,6%) de
6-flúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-carboxilato de (-)-(R)-metilo, na forma de um resíduo oleoso (int. 8).
d) A uma solução agitada e arrefecida (-80°C) de 33 partes do intermediário 8 em 450 partes de metilbenzeno foram adicionadas gota a gota 255 partes de uma solução de hidreto de Qbis(2-metilpropilo)^ alúminio em metilbenzeno sob uma atmosfera de azoto. A agitação continuou durante 30 minutos a -80°C. Adicionaram-se 16 partes de metanol e a mistura de teacção foi deitada em água. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico e separaram-se as duas camadas. A fase orgânica, foi seca, filtrada e evaporada, produzindo-se um resíduo oleoso de 32 partes (o resíduo era o aseto). 9,6 Partes de uma dispersão de hidreto de sódio a 50% foram lavadas em primeiro lugar três vezes com éter de petróleo e depois recolhidas em 500 partes de sulfóxido de dimetilo. Adicionaram-se 44 partes de iodeto de trimetilsul· foxónio, em porções, e depois da adição estar completa, o todo foi agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura assim obtida adicionou-se gota a gota uma solução de 32 partes do resíduo oleoso que foi determinado ser o aseto (ver anteriormente), em 20 partes de sulfóxido de dimetilo. Depois de completada, a agitação continuou durante 20 minutos à temperatura ambiente,. O todo foi deitado em água e o produto foi extraído com 2,21-oxibispropano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi separado por cromatográfia de coluna (CLAP) sobre sílica gel utilizando-se uma mistura de hexano e acetato de etilo (82:20 em volume) como eluente. As fracções desejadas foram recolhidas e o eluente foi evaporado, produzindo-se 8,2 partes (24,8%) de (-)-(r(S)]-6-flúor-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopiran sob a forma de um resíduo (int. 9) .
e) Uma solução de 8,2 partes do intermediário 9 e 20 partes de benzenometanamina em 80 partes de metanol foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi recolhido em 2,2'-oxibispropano. O produto precipitado foi extraído por filtração e foi cristalizado a partir de acetonitrilo. O produto foi extraído por filtração e foi seco, produzindo-se 4,6 partes (38,1%) de (-)-[r(S )J-6-f lúor-3,4-dihidro-o.- ct? fenilmetil) aminc?] me tiloj -2H-l-benzopiran-2-metanol (int. 10).
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo 3
a) Una solução de 1,8 partes do intermediário 5 e 2 partes do intermediário 10, em 40 partes de etanol, foi agitada durante 4 horas à temperatura de refluxo. A mistura de reacção foi evaporada, produzindo-se 3,5 partes (100%) de Γ2Κ ,<tS , 2 ' S ,Oí' Sj-<X,ot' - [£( fenilmetil) iminoj bismetilenoj bis - [6-flúor-3,4-tiihidro-2H-l-benzopiran-2-metanolJ sob a forma de um resíduo (int. 11).
b) Uma mistura de 3,5 partes do intermediário 11 e 250 partes de 2-metoxietanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com duas partes do catalizador de paládio sobre carvão a 10%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido recolhido, o catalizador foi extraído por filtração e o
filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi recolhido em triclorometano e foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando-se triclorometano como eluente. As fracções puras foram recolhidas e o eluente foi evaporado. 0 resíduo foi cristalizado duas vezes a partir de acetonitrilo. 0 produto foi extraído por filtração e foi seco, produzindo-se 1,2 partes (42%) de pR^SX^oCS^-oqcr-pLminobismetileno^bis^õ-f lúor-3,4-di.hidro-2H-l-benzopiran-2-metanolJ ; p.j. 142,7°C (composto 1).
Exemplo 4
Uma mistura de 19,4 partes de (RS , SS )-ec,oc1 - ££( f enilmetil) iminoj bis-(metileno)bis^3,4-dihidro-2H-l-benzop.iran-2-metanolj, preparada da maneira descrita na Patente Norte Americana Nô. 4.654.362 (ver composto 16 na parte experimental da última; a designação : A B+ refere-se ao isómero RSSS), e 243 partes de 2-metoxietanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes do catalizador do paládio sobre carvão a 10%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido recolhida, a mistura de reacção foi filtrada sobre terra de diatomáceas e foi evaporada. O resíduo foi cristalizado duas vezes com acetonitrilo, produzindo-se 6,8 partes (43,8%) de { RS , SS )-«,<*'-Eiminobis ( metileno QJ bis ^3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol3 ; p.j. 136,1°C (composto 2).
Exemplo 5
Uma mistura de 6 partes do intermediário 10,5 partes de (SS)-3,4-dihidro-2-oxiranilo-2H-l-benzopiran, preparada da maneira descrita do Exemplo 17 da Patente Norte Americana 4.654.362 (intermediário 53, a designação B+ refere-se ao isómero SS), e 119 partes de etanol foi submetida a refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi adicionado a 275 partes de 2-metoxietanol e foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes do catalizador de paládio sobre carvão a 10%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido recolhida, o catalizador foi extraído por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrilo produzindo-se 3,8 par tes (49,3%) de (RSSS)-ot-£££2-(3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-ilo) - 2-hidroxi stiljaminc^ metilcTJ - 6-f lúor-3 ,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol; p.j. 154,2°C (composto 3).
Exemplo 6
Seguindo-se os mesmos processos que os descritos no exemplo 5 e partindo-se de (SS)-6-flúor-3,4-dihidro-ft-£Γ(fenilmetil)aminojmetilo^-2H-l-benzopiran-2-metanol (obtido a partir da reacção do intermediário 5 com benzenometanamina) e (SR)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopiran (obtido da maneira descrita no exemplo 17, composto 52 da Patente Norte Americana N°. 4.654.362; a designação A refere-se ao isómero SR), preparou-se ( SSSR ) -ot- £££2- ( 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-i l.o) -2-hidroxietilj amino^J -metilj-6-f lúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol; p.j. 140,7°C (composto 4).
C. Exemplos farmacológicos
Ratazanas adultas espontaneamente hipertensivas (6 meses de idade) foram anestesiadas por meio de inalação de éter A artéria femoral foi dirsectada e canulada, e o catéter foi ligado a um transdutor de. pressão sanguínea dotado de um manómetro indicador da tensão. Depois dos animais estarem totalmente acordados, foram novamente submetidos a tensão e procedeu-se ao registo contínuo da pressão sanguínea arterial sistólica e diastólica. Um período de observação de pelo menos 30 minutos precedeu a administração do composto de ensaio. Todos os compostos de ensaio foram dissolvidos em propileno glicol a 20% e injectados intraperitonealmente. Após a administração da droga de ensaio, a pressão sanguínea arterial sistólica e diastólica e o ritmo cardíaco foram registados durante um perío do de 120 minutos. A pressão sanguínea e o ritmo cardíaco médios foram calculados a partir dos resultados obtidos nos varia dos intervalos de tempo após a administração da droga de ensaio O seguinte quadr/o ilustra a diferença entre os animais tratados e não tratados, expressa como uma percentagem (£%), relativamunte à pressão sanguínea sistólica e diastólica e ao ritmo car díaco.
variações (média de 120 min) nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica (PSS,PSD) e no ritmo cacdíaco (RC) em ratazanas espontaneamente hipertensivas.
| * 1,25 npk | Hidralazina 0,63 mpk | Guanetidina 2,5 mpk | Fentolamina 0,63 mpk | |
| PSS | 0 | -7,5 | -9,3 | -9,85 |
| PSD | + 2,1 | -9,9 | -6,2 | -13,1 |
| RC | 0,5 | -1,45 | -7,9 | + 5,1 |
| - | Hidralazina 0,63 mpk + * 1,25 | Guanetidina 2,5 mpk * 1,25 | Fentolamina 0,63 mpk + * 1,25 | |
| PSS | -20,9 | -15,7 | -16,7 | |
| PSD | -28 | -16,7 | -21,2 | |
| RC | -3,6 | -17,6 | + 0,9 |
| * 2,5 mpk | Atenolol 10 mpk | Propranolol 5 mpk | Metoprolol 10 mpk | Prazosin 0,01 mpk | |
| PSS | _ 7 | -3,7 | -2 | -1,2 | -10,9 |
| PSD | 0 | + 5,9 | + 12,4 | + 12,8 | -11,3 |
| RC | 0 | -28,1 | -20,7 | -16,6 | +1,6 |
| Atenolol | ^ropranolol | Metoprolol | Prazosin | ||
| 10 mpk + * | 5 mpk + * | 10 mpk + * | 0,01 mpk | ||
| 2,5 | 2,5 | 2,5 | + * 2,5 | ||
| PSS | -21 | -9,6 | -12,7 | -27,6 | |
| PSD | -21 | + 3,2 | -4 | -28,7 | |
| RC | -32 | -33,1 | -28,25 | -6,8 |
* = ^2R ,arS , 2 1 S ,et'sj -OÇeC - £iminobismetilenoj bis jj5-f lúor-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-2-metanol3 . (composto 1).
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável úteis para a potenciação dos efeitos de agentes redutores da pressão sanguínea, na qual1 ? ,R e R ' são cada um independentemente hidrogénio ou alquiloR3 , R4 , R5, R8 , R7, R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo alquiloxi hidroxi, ciano, carboxi ou alquiloxicarbonilo
- 3 4 5 5 7 3 9 ou os dois radicais vicinais entre R,R,R,R,R,R,R e R'1'8 tomados em conjunto podem formar um radical -CH=CH-CH=CHou -(CH?)^-, caracterizado por se fazer reagir um oxirano de fórmula com uma amina de fórmula (IlI-a) ou por se fazer reagir um reagente PNH2 com (ΙΙ-a) e (Il-b) num processo de um só passo, num solvente inerte à reacção e em que P é hidrogénio ou um grupo de N-protecção; e em que P é um grupo de N-protecção, desprotegendo-se deste modo os derivados N-protegidos de fórmula (I) assim obtidos e, se desejado, por se preparar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por tratamento com um ácido, ou, contrariamente, por se preparar a forma de base livre por tratamento com uma base.- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R3, R4, R8, R7, R8 eR10 são hidrogénio.- 3§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ser Q2R ,aS-2 ' S ,<*' sj-oçot1 - βίιτιίnobismetilenojbis Qô-flúor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanolj .- 4â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturarem um veículo farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um agente redutor da pressão sanguínea.- 5â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar uma composição f armacêut.ica em que o agente redutor da pressão sanguínea é seleccionado de entre atenolol, proparnolol, metoprolol, prazosin, hidralazina, guanetidina, fentolamina, verapamil, nifedipina, carteolol, celiprolol.- 6ã Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que o agente redutor da pressão sanguínea é Q2S,ocR,2'R,oL'R)-o(,e<'-£im.inobismetileno2bis£6-flúor-3,4-dihidro-2_H-l-benzopiran-2-metanolj.- 7â Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que a relação molar entre ambos os ingredientes activos é de 1:1.ι- 8® - | íProcesso de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica em que a relação molar entre ambos os ingredientes activos ó í diferente de 1:1.i - 9s !t1 i j Processo para a preparação de um preparado ca! racterizado por se combinar um composto de fórmula (I), confor ij me definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, com um l agente redutor da pressão sanguínea, para utilização simultâ- ;nea, separada ou sequencial em terapia de redução da pressão j sanguínea. j ii i i1 ’ | - 10ê - ' li ;í ί [ iProcesso de acordo com qualquer das reivindica•j ções 1 a 3» caracterizado por se obter um composto químico de j í fórmula I, excepto o composto (RSSS)-ac,cc' -/Iminobis(metileno)-j ! -bis(3 ,4-dihidro-2íj-l-benzopiran-2-metanol7-etanodioato , !(1:1).i- llÊ processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente | activo uma quantidade capaz de potenciar os efeitos de agentes 5 redutores da pressão sanguínea de um composto de fórmula (I), ! quando produzido de acordo com a reivindicação 10, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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