HU211539A9 - Agents for lowering the blood pressure - Google Patents

Agents for lowering the blood pressure Download PDF

Info

Publication number
HU211539A9
HU211539A9 HU95P/P00286P HU9500286P HU211539A9 HU 211539 A9 HU211539 A9 HU 211539A9 HU 9500286 P HU9500286 P HU 9500286P HU 211539 A9 HU211539 A9 HU 211539A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
parts
antihypertensive
benzopyran
Prior art date
Application number
HU95P/P00286P
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Mathieu Xhonneux
Lommen Guy Rosalia Eugene Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22629045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211539(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU211539A9 publication Critical patent/HU211539A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A 4 654 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban β-adrenerg blokkoló tulajdonságú 2,2'-imino-bisz-eianol-származékokat írnak le. Most azt találtuk, hogy a bisz-etanol származékok bizonyos izomer csoportja fokozza vérnyomáscsökkentő szerek hatását.
A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek
juk elő, hogy egy (ΙΙ-a) vagy (11-b) képletű oxiránt (ΙΠ-a) vagy (111-b) képletű aminnal reagáltatunk.
<n-b> tni-b) vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely fokozza az (I) általános képletű szerektől eltérő adrenerg és/vagy értágító hatású vérnyomáscsökkentő szerek hatását.
Az (I) általános képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ιό szénatomos alkilcsoport lehet,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és R10 egymástól függetlenül jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, ciano-, karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportoL vagy
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és R10 közül két szomszédos csoport együtt -CH=CH-CH=CH- vagy -(CH2)4csoportot képez.
A fenti definíciókban a halogén jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, az „1-6 szénatomos alkil” jelentése egyenes vagy elágazó láncú, telített 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, 1metil-etil-,ll,l-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-nonil-, butil-, pentil- és hexilcsoport.
Az (I) általános képlettel kapcsolatosan használatos R és S a megfelelő szénatomok abszolút konfigurációját jelöli.
Az R1 csoportot hordozó szénatom konfigurációja R, míg a hidroxi le soportokat hordozó szénatomok, és az R2-t hordozó szénatomok S konfiguráciőjúak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R3, R4, R6, R6. R7, R8 és R10 hidrogénatomot jelent.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R5 és R9 hidrogén- vagy halogénatom, különösen fluoratom.
A legelőnyösebb vegyület a (2R,aS,2'S,a'S]-a,a'[imino-biszmetilén]bísz[6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol) vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi, a 4 654 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának néhány különösebb módját részleteiben az alábbiakban írjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatA (ΙΙΙ-a) és (ΙΙΙ-b) képletben P jelentése hidrogénatom vagy megfelelő védőcsoport, például allilcsoport, vagy különösen P benzilcsoportot jelenthet. Vagy, a P-NH2 képletű reagenst (ΙΙ-a) és (ΙΙ-b) képletű vegyülettel reagáltathatjuk egy egyedényes eljárásban. A fent leírt reakciók az (I) általános képletű vegyület előállítására véghezvihetők reakció inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy metil-benzolban, alkanolban, például metanolban, etanolban, propanolban, ketonban, például 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban, éterben például 1,4-dioxánban, tetrahidrofuránban, Ι,Ι'-oxibiszetánban; dipoláros aprotikus oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban. Bizonyos esetekben a reakció sebességének növelésére kívánatos lehet a reakcióelegyet melegíteni.
Ha a fenti reakciókban P jelentése hidrogéntől eltérő, akkor az (I) általános képletű N-védett származékokat kapjuk, melyekből az (I) általános képletű vegyületeket a védőcsoport eltávolításával kapjuk. Például, ha P allilcsoportot jelent, akkor a megfelelő nemesfém vegyülettel, például PdCl2-vel vagy Rh[P(C6H5)j]CIlel reagáltatjuk, ahol P jelentése benzilcsoport, egy katalitikus hidrogénezési eljárásban, például palládium vagy platina csontszén katalizátort használunk megfelelő oldószerben, például éterben, például 1,4-dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy alkanolban, például metanolban, etanolban, alkoxi-alkanolban, például metoxi-etanolban.
A (ΙΙΙ-a) vagy (ΙΙΙ-b) képletű intermediereket úgy kapjuk, hogy egy P-NH2 képletű amint (Π-b) vagy (ΙΙ-a) képletű vegyülettel vagy P2NH képletű vegyületet, például dibenzil-amint (ΙΙ-b) vagy (ΙΙ-a) képletű vegyülettel reagáltatunk, majd ezt követően szelektíven eltávolítjuk a P csoportok egyikét, például ha P benzilcsoportot jelent, akkor katalitikus hidrogénezési eljárással 1 ekvivalens hidrogént alkalmazva. A fent leírtakat a (ΙΙΙ-a) vagy (ΙΙΙ-b) képletű vegyületek előállítására ugyanilyen módon hajtjuk végre, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk.
A (ΙΙ-a) általános képletű kiindulási anyagokat
I
HU 211 539 A9 (IV-a) képletű aldehidből állítjuk elő oxirán-képző reakcióval, például úgy, hogy a (IV-a) általános képletű vegyületet trimetil-szulfoxónium-halogeniddel reagáltatjuk, vagy egy (V-a) képletű etilénből indulunk ki, és utóbbit peroxiddal, például halogén-perbenzoesavval reagáltatjuk. Ugyanilyen módon a (ΙΙ-b) képletű intermediereket a megfelelő (IV-b) vagy (V-b) képletű Sizomerekből kapjuk. A (IV-a-1) képletű oxiránokat a fent említett oxirán-képzési reakcióval választjuk kü-
lön sztereoizomerjeikké, például nagynyomású folyadékkromatográfiásán vagy szelektív kristályosítással:
1. reakcióvázlat
A (IV-a), (IV-b), (V-a), (V-b) általános képletű vegyületeket megfelelő elválasztási eljárással kapjuk, például HPLC-vel vagy a megfelelő optikailag aktív racém savak redukálásával, míg a (IV-a) vagy (IV-b) képletű vegyületeket Wittig-reakció révén alakíthatjuk (V-a) vagy (V-b) képletű vegyületekké. A megfelelő optikailag aktív savakat viszont a szokásos elválasztási eljárásokkal kaphatjuk meg, például optikailag aktív reagenssel sót vagy amidot képezünk, vagy szelektív kristályosítással vagy HPLC elválasztással.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért átalakíthatók gyógyászatilag hatásos nemtoxikus savaddíciós sókká megfelelő savval, például szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel, például sósavval és hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, vagy szerves savval, például ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxo-propánsawal, etán-dikarbonsavval, propán-dikarbonsavval, bután-dikarbonsavval, (Z)-2-butén-dikarbonsavval, (E)-2-butén-dikarbonsavval, 2-hidroxibután-dikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavval, 2-hidroxi- 1,2,3-propán-trikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metilbenzolszulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, 2hidroxi-benzoesavval, és 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval reagáltatva.
Fordítva a sóformát átalakíthatjuk a szabad bázis formává, ha lúggal kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek a (RSSS)-a.a'[imino-bisz(metilén)bisz(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-metanol]-etán-dioát (1:1) kivételével új vegyületek, és a találmány további részét képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik fokozzák vérnyomáscsökkentő szerek hatását. Különösen fokozzák a vérnyomást és a szívfrekvenciát.
Vérnyomást csökkentő szerként, melyek hatását fokozhatjuk, megemlíthetjük az adrenerg és/vagy értágító hatású szereket. Különösen megemlíthető azok a vegyületek, melyek leírása megtalálható a 3 663 607 és 3 836 671 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, itt különösen az atenolol érdemes említésre; továbbá a 3 337 628 és a 3 520 919 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ahol különösen a propanolol szerepel, a 3 873 600 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból különösen érdekes a metoprolol; a 3 511 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból megismerhető különösen a prazosin, a 2 484 029 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból különösen a hidralazin, a 2 928 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert különösen a guanetidin; a 2 503 059 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból különösen a fentolamin; a 3 261 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különösen a verapamil; a 3 485 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból különösen a nifedipin, a 3 910 924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból különösen a karteolol; és a 2 458 624 és 2 458 625 számú német szabadalmi leírásokból különösen a celiprolol említhető. A vérnyomáscsökkentő vegyületek egy külön csoportját képezik a 4 654 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületektől eltérő vegyületek, és különösen az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei, azaz SRRR-izomerek. Külön említendő a (2S,a,R,2'R,a'R)-a,a'-[iminobiszmetilén]-bisz[6-fluor3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol. Ezeket a hatóanyagokat reprezentatív példaként említettük. Az SRRR izomerek és maga a vegyület a fent leírt, az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárással állíthatók elő, de kiindulási anyagként a (U-a), (ΙΠ-a), (ΙΙ-b) és (ΙΙΙ-b) képletű intermedierek enantiomerjeil használjuk. Ez utóbbi enantiomereket a (Il-a), (ΙΠ-a), (Π-b), (ΙΠ-b) képletű vegyületek előállításánál leírt módon állíthatjuk elő, de a (IV-a) vagy (V-a) képletű enantiomerekből indulunk ki, és a megfelelő sztereoizomereket sztereokémiailag ismert elválasztási módszerei izoláljuk.
A (IV-a) és (V-a) képletű enantiomereket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint ahogy a (TV-a) és (V-a) képletű vegyületek előállításánál szerepel. A megfelelő enantiomer kiindulási anyagokból kiindulva és/vagy a megfelelő sztereoizomereket sztereokémiái elválasztási módszerrel izoláljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat a vérnyomás csökkentő szer adagolása előtt, alatt vagy után adagolhatjuk, feltéve, hogy az (I) általános képletű vegyületek adagolása a vérnyomáscsökkentő szer adagolásával kapcsolatosan lehetővé teszi, hogy az (I) általános képletű vegyület hatékonyan növelje a vérnyomáscsökkentő szer hatását. Az (I) általános képletű vegyületet és a vérnyomáscsökkentő szert előnyösen megfelelő készítmény formájában adagoljuk. A készítmények tartalmazzák a fent definiált (I) általános képletű vegyületet tartalmazó terméket, és egy vérnyomáscsökkentő szert, mint egy kombinált készítményt szimultán vagy külön-külön történő vagy egymást követő alkalmazásra a vérnyomáscsökkentő terápia során. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak például egy kittet, amely áll egy konténerből, az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó megfelelő összetétellel, és egy másik konténerből, amely a vérnyomáscsökkentő szer készítményét tartalmazza. Az ilyen készítmény előnye, hogy az orvos, aki a vérnyomáscsökkentő terápiát alkalmazza, a kezelendő páciens diagnózisától függően a megfelelő mennyiséget adagolhatja mindkét komponensből, és megválaszthatja az adagolás sorrendjét.
Ha az adagolás a vérnyomáscsökkentő szer adagolásával egyidejűleg történik, akkor kényelmes lehet, hogyha mind a vérnyomáscsökkentő szert, mind az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményt adagoljuk.
A találmány egy további tárgya egy olyan készítmény, amely az (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő szer hatását fokozza, és egy vérnyomáscsökkentő szert tartalmaz. A készítményben az (I) általános képletű vegyület és a vérnyomáscsökkentő szer mólaránya eltérhet 1:1-től, de különösen jó, ha 1:1. Az (I) általános képletű hatóanyag mennyisége az ilyen készítményben olyan, hogy vérnyomáscsökkentő szer hatásának fokozását étjük el, a vérnyomáscsökkentő szer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy adagolás után az alkalmazásnak megfelelően vérnyomáscsökkentő hatást kapjunk. Különösen előnyös, hogyha az (I) általános képletű vegyület és a vérnyomáscsökkentő vegyület mólaránya 50:1 és 1:50 között, különösen 20:1 és 1:20 között, vagy 10:1 és 1:10 között, vagy 5:1 és 1:5 között, különösen 2:1 és 1:2 között legyen. Különösen jók azok a készítmények, ahol a vérnyomáscsökkentő szer az egyike azon szereknek, melyeket a fenti szabadalmakban idéztünk, és még előnyösebb, hogyha az ott konkrétan megnevezett szereket használjuk.
A jelen találmány kiteljed olyan készítményre is, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót és hatóanyagot tartalmaz megfelelő mennyiségben ahhoz, hogy az új (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vérnyomáscsökkentő hatását növelje.
Az ilyen gyógyszerkészítmény előállítására hatékony mennyiségű vegyületet vagy vegyületeket használunk bázisban vagy savaddíciós só formájában, minthogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat alaposan elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval, mely hordozó az adagolásnak megfelelő formától függően változik. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánatosán egységdózis formában vannak, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injekció formájában történő adagolásnak megfelelően. Például az orális dózisforma készítmény előállításához bármelyik szokásos gyógyászati közeg alkalmazható, ilyen például a víz, glikol, olaj, alkohol, orális folyékony készítmények esetén például szuszpenzió, szirup, elixír és oldat. vagy szilárd hordozók alkalmazásakor például keményítő, cukor, kaolin, kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer, por, pirula, kapszula vagy tabletta formájában. A könnyű adagolhatóság miatt a legelőnyösebb dózisegység forma a tabletta vagy kapszula, ez esetben szilárd gyógyászati hordozókat használunk nyilvánvalóan. Parenterális készítményekhez a készítmény rendszerint tartalmaz steril vizet, legalább nagy részben, bár más komponenseket, például az oldékonyságot elősegítő szert is beiktathatunk. Az injekció formájában bejuttatható oldatokat például úgy állítjuk elő, hogy hordozóként fiziológiás sóoldatot, glükóz oldatot vagy fiziológiás só és glükóz oldat elegyét használjuk. Az injekció útján bejuttatható szuszpenziót előállíthatjuk úgy, hogy megfelelő folyékony hordozót és szuszpendálószert használunk. A perkután adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményben a hordozó adott esetben behatolást fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert és adott esetben megfelelő bármilyen természetű adalékot adunk kisebb részletekben, ahol az adalék nem okoz lényeges káros hatást a bőrnek. Az adalékok megkönnyíthetik a bőrre az adagolást és/vagy segíthetnek a kívánt készítmény előállításában. Ezeket a készítményeket különböző módon, például transzdermális folt, vagy spot-on vagy kenőcs formájában adagolhatjuk. A fokozott vízoldékonyságuk következtében az (I) általános képletű savaddíciós sók a megfelelő bázis formával összevetve nyilvánvalóan előnyösebbek vizes készítmények előállításánál.
Különösen előnyös a fenti említett gyógyszerkészítmény előállítása dózisegység formában, könynyebb adagolhatóság és az egységes dózis elérése céljából. A dózisegység formát a leírás és az igénypontok során fizikailag elválasztható egységekként definiáljuk, melyek egységdózisként használhatók és minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, melyet azért számítunk ki, hogy a kívánt terápiás hatást érjük el a kívánt gyógyászati hordozóval együtt. Az ilyen dózisegység formák a tabletták, beleértve az elválasztott vagy bevont tablettákat, kapszulák, pirulák, por csomagok, ostyák, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, teáskanalak és teáskanálnyi gyógyszerek és ennek többszörösei.
A szakember számára, akik fokozott vérnyomásban szenvednek, könnyen meghatározható a teszt eredményekből a hatékony mennyiség. Általában feltételezik, hogy a hatékony napi dózis az (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójából 0,01 mg/kg-50 mg/testsúly kg, különösen 0,1-10 mg/testsúly kg, és előnyösen 0,1— 1 mg/testsúly kg.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk illusztrálni. Hacsak másképp nem említjük, valamennyi részen tömegrészt értünk.
Ha az alábbi példákban „A szimbólumot használunk, akkor ez az az izomer, amelyet először izolállunk. és a „B” amelyet ezt követően izoláltunk.
HU 211 539 A9
Kísérleti rész
A. Az intermedierek előállítása
1. példa
a) 63,4 rész 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav és 400 rész ecetsav elegyét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os palládium csontszén katalizátoron hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot petroléterben keverjük. A terméket leszűijük, vákuumban 70 C-on szárítjuk. 49 rész (83%) 6-fluor-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk, amely az 1. intermedier.
b) 9,75 rész 1. intermedier 90 rész metil-benzollal készített kevert oldatához 16 rész tionil-kloridot adunk. Az elegyet 60 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2x45 rész metil-benzolban felvesszük, és az utóbbit minden alkalommal lepároljuk. A maradékot 90 rész metil-benzolban felvesszük. Hozzáadunk először 10,5 rész Ν,Ν-dietil-etán-amint, majd 14,25 rész (+)l,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahidro-l,4a-dimetil-7-(l-metil-etil)-l-fenantrén-metánamin [(+)-dehidro-abietil-amin] 45 rész metil-benzollal készített oldatát adjuk hozzá. 2 órát keveijük, majd a szerves fázist egymás után vízzel, 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd 10%-os sósav-oldattal, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot felvesszük 120 rész meleg etanolban. A terméket leszűijük és etanolból kristályosítjuk. 6,6 rész (28,4%) (A)-6-fluor-3,4-dihidro-N-[dehidro-abietil]-2H-1 -benzopirán-2-karboxamidot kapunk 2. számú intermedierként.
c) 6,8 rész 2. számú intermedier, 75 rész ecetsav és 36 rész koncentrált sósav elegyét 24 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket l,l'-oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot Ι,Γ-oxibiszetánban felvesszük. 5 rész nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A terméket leszűrjük, triklór-metánban felvesszük és 50 rész 10%-os sósav-oldattal kezeljük. A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 1,1 rész (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2karbonsavat kapunk, amely 99,7 C-on olvad.
Md = +14,88° (c=l% dimetil-formamidban (3. intermedier).
d) 22,5 rész 3. intermedier 180 rész tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 18,7 rész l.l'-karbonil-bisz[lH-imidazol]-t adunk. Az egészet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, lehűtjük -70 ’Cra. Hozzáadunk 136 rész 25%-os [bisz(2-metil-propil)]-alumínium-hidridet metil-benzolban cseppenként 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után még 20 percig -70 C-on keverjük, hozzáadunk 40 rész metanolt, és az elegyet vízbe öntjük. A terméket 1,1'oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően 10%-os-os sósav-oldattal, vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 12 rész (57,9%) (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karboxaldehidet kapunk olajos maradék formájában 4. intermedierként.
e) 6,3 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót kétszer mosunk petroléterrel, majd felvesszük 250 rész dimetil-szulfoxidban. 30 perc alatt hozzáadunk 29 rész trimetil-szulfoxónium-jodidot, és még 20 percig keverjük. 12 rész 4, intermedier 10 rész dimetil-szulfoxiddal készített oldatát hozzácsepegtetjük, és az adagolás után az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket l,l'-oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízzel, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (HPLC) szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metil-benzol és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük és az eluálószert bepároljuk. 2,1 rész (9,8 %) (+)-[S(S)]-6-fluor3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopiránt kapunk olajos maradék formájában 5. intermedierként.
2. példa
a) A fent leírt módon az 1 b) példa szerinti eljárással 6,1 rész, 26,3% (B)-6-fluor-3,4-dihidro-N-[dehidroabietil]-2H-l-benzopirán-2-karboxamidot (6. intermedier) kapunk maradékként.
b) 6,1 rész 6. intermedier, 75 rész ecetsav és 36 rész koncentrált sósav elegyét reílux hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket l,l'-oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 0,9 rész (-)-(R)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav terméket kapunk, amely 102,5 ’C-on olvad.
Md = -13,39’ (c=l% dimetil-formamidban (7. intermedier).
c) 36 rész 7. intermedier 400 rész metanollal készített kevert és reíluxált oldatához 1,8 rész kénsavat adunk. Az elegyet tovább melegítjük 4 óra hosszat visszafolyatő hűtő alatt keverés közben. Hűtés után a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot felvesszük l,l'-oxibiszetánban. Az elegyet egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, és vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 33 rész (82,6%) (-)-(R)-metil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karboxilátot kapunk olajos maradékként (8. intermedier).
d) 33 rész 8. intermedier 450 rész metil-benzollal készített kevert és -80 C-ra hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 255 rész [bisz(2-metil-propil)]-alumínium-hidrid metil-benzollal készített oldatát nitrogéngáz atmoszférában. Még 30 percig keverjük 80 ’C-on. 16 rész metanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet vízbe öntjük. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 32 rész olajos maradékot kapunk, ezt a maradékot félretesszük. 9,6 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót először háromszor petroléterrel mossuk, majd felvesszük 500 rész dimetil-szulfoxidban, részletekben hozzáadunk 44 rész trimetil-szulfoxónium-jodidot, és az adagolás
HU 211 539 A9 befejezése után az egészet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 32 rész félretett olajos maradék oldatát, 20 rész dimetil-szulfoxidban. Az adagolás befejezése után még 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az egészet vízbe öntjük, és a terméket 2,2'-oxibiszpropánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan HPLC szilikagélen elválasztjuk, hexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk eluálószerként. A kívánt frakciókat elkülönítjük, az eluálószert lepároljuk, 8,2 rész, 24,8% (-)-[R(S)]-6-fluor-3,4- dihidro-2-oxiranil-2R-l-benzopiránt kapunk maradékként (9. intermedier).
e) 8,2 rész 9. intermedier és 20 rész benzol-metánamin 80 rész metanollal készített oldatát egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot felvesszük 2,2'-oxibiszpropánban. A kicsapódott terméket leszűrjük, acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 4,6 rész (38,1%) (-)-[(S)]-6-fIuor-3,4-dihidro-a[[(fenil-metil)amino]-metil]-2H-l-benzopirán-2-metanolt kapunk (10. intermedier).
B. A végtermékek előállítása
3. példa
a) 1,8 rész 5 intermedier és 2 rész 10. intermedier 40 rész etanollal készített oldatát 4 óra hosszat keverjük visszafolyató hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, 3,5 rész (100%) [2R,aS,2'S,a'S)-a,a'-[[(fenil-metil)-imino]-biszmetilén]bisz-[6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol]-t kapunk maradékként (11. intermedier).
b) 3,5 rész 11. intermedier és 250 rész 2-metoxietanol elegyét atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 rész 10%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot triklórmetánban felvesszük, szilikagélen oszlopkromatográlással tisztítjuk. Eluálószerként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk acetonitrilből. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 1,2 rész (42%)[2R,aS,2'S,a'S)-a,a'-[iminobiszmetilén]bisz [6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol]-t kapunk. Olvadáspont: 142,7 C (1. számú vegyület).
4. példa
19,4 rész (RS,SS)-a,a'-[[(fenil-metil)-imino]bisz(metilén)bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2metanol]-t, amelyet a 4 654 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk elő (lásd ez utóbbi kísérleti részének 16. vegyületet az „AB+” az RSSS izomert jelöli) és 243 rész 2-metoxi-etanol elegyét atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük 2 rész 10%-os palládium csontszén katalizátor segítségével. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a reakcióelegyel diatómaföldön keresztül leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kétszer kristályosítjuk. 6,8 rész (43,8%) (RS,SS)-a,a'-[imino bisz(metilén)]]bisz[3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2 -metanol]-l kapunk. Olvadáspont: 136.1 °C (2. vegyület).
5. példa rész 10. intermedier, 5 rész 4 654 362. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17. példája szerint előállított (SS)-3,4-dihidro-2-oxiranil2H-l-benzopirán (53. intermedier, a „B+” jelölés az SS-izomerre utal) és 119 rész etanol elegyét 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepároljuk, a maradékot hozzáadjuk 275 rész 2-metoxi-etanolhoz, és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristáyosítjuk, és 3,8 rész (49,3%) (RSSS)a-[[[2-(3,4-diidro-2H-l-benzopirán-2-il)-2-hidroxi-e til]-amino]-metil]-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopi rán-2-metanolt kapunk. Olvadáspont: 154,2 ’C (3. számú vegyület).
6. példa
Az 5. példában leírt eljárással és az 5. intermedier és benzol-metán-amin reakciójából kapott (SS)-6-fluor-3,4dihidro-a-[[(fenil-metil)-amino]-metil]-2H-1 -benzopir án-2-metanolból kiindulva és (SR)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopiránból (melyet a 4 654 362 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17. példája szerinti 52. vegyületként kapunk, és az „A-” jelzés az SR-izomerre utal) állítjuk elő a (SSSR)-a-[[((3,4-dihidro-2H-1 -benzpirán -2- i l)-2-hidr oxi-etil] -amino] -metil] 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2metanolt is. Olvadáspont: 140,7 ’C (4. számú vegyület).
C. Farmakológiai példák
Éter belélegzéssel érzéstelenítünk 6 hónapos korú spontán magas vérnyomásos felnőtt patkányokat. A femorális artériát kivágjuk és kanült vezetünk bele. A katétert összekapcsoljuk egy túlfeszített vérnyomásmérő transzduktorral. Amikor az állatok teljesen éberek, akkor lefogjuk őket, és folyamatosan regisztráljuk a szisztolés és diasztolés arteriális vérnyomásukat. A teszt vegyület adagolását megelőzte egy legalább 30 perces megfigyelési periódus. Valamennyi teszt-vegyületet feloldunk 20%-os polipropilén-glikolban és intraperitoneálisan befecskendezzük. A teszt gyógyszer adagolása után regisztráljuk egy 120 perces periódusban a szisztolés és diasztolés arteriális vérnyomást és a szív frekvenciát. Az átlagos vérnyomást és szív frekvenciát a teszt vegyület adagolása után különböző idő intervallumokban kapott eredményekből számítjuk ki. Az alábbi táblázat a kezelt és kezeletlen állatok közötti különbséget illusztrálja, és ezt százalékosan fejezzük ki a szisztolés és diasztolés vérnyomás és szívfrekvencia százalékában. (Δ)
HU 211 539 A9
Δ% 120perces átlagos változás a spontán magas vérnyomásos patkányok szisztolés és diasztolés (SBP és DBP) vérnyomásában és szív frekvenciájában (HR)
l ,25 mpk Hidralazin 0,63 mpk Guaneti- din 2,5 mpk Fentola- min 0,63 mpk
SBP 0 -7,5 -9,3 -9,85
DBP +2,1 -9,9 -6,2 -13,1
HR 0,5 -1,45 -7,9 +5,1
Hidralazin 0,63 mpk+* 1,25 Guanetidin 2,5 mpk+* 1,25 Fentolamin 0,63 mpk+* 1,25
SBP -20,9 -15,7 -16,7
DBP -28 -16,7 -21,2
HR -3,6 -17,6 +0,9
* 2,5 mpk Atenolol 10 mpk Propra- nolol 5 mpk Metoprolol 10 mpk Prazosin 0,01 mpk
SBP -7 -3,7 -2 -1,2 -10,9
DBP 0 +5,9 + 12,4 +12,8 -11,3
HR 0 -28,1 -20,7 -16,6 +1,6
Atenolol 10 mpk+* 2,5 Proprano- lol 5 mpk+* 2,5 Metopro- lol 10 mpk+* 2,5 Prazosin 0,01 mpk+* 2,5
SBP -21 -9,6 -12,7 -27,6
DPB -21 +3,2 -4 -28,7
HR -32 -33,1 -28,25 -6,8
* = [2R,aS,2'S,a'S]-a,a'-[imino-biszmetilén]bisz(6fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanoll (1. számú vegyület)

Claims (14)

  1. I. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alkalmazása az (I) általános képletű szerektől eltérő adrenerg és/vagy értágító hatású vérnyomáscsökkentő szerek hatásának fokozására - a képletben
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy Ιό szénatomos alkilcsoport,
    R\ R4. R5, R6, R7, R8, R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, karboxil vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy
    R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9 és R10 közül két szomszédos csoport együtt képezhet -CH=CH-CH=CH-csoportot vagy -(CH2)4-csoportot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerint alkalmazás, ahol R3, R4,
    R6, R7, R8, R10 hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerint alkalmazás, ahol a vegyület [2R,aS,-2'S,<x'S)-a,a'-[iminobiszmetilén]bisz[6fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol],
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót, 1-3. igénypont szerint (I) általános képletű vegyületet és vérnyomáscsökkentő adrenerg és/vagy értágító hatású szert tartalmaz, amely szer más, mint az (I) általános képletű vegyület.
  5. 5. A 4. igénypont szerint készítmény, ahol a vérnyomáscsökkentő szer lehet atenolol, propranolol, metoprolol, prazosin, hidralazin, guanetidin, fentolamin, verapamil, nifedipin, karteolol vagy celiprolol.
  6. 6. A 4. igénypont szerint készítmény, ahol a vérnyomáscsökkentő szer [2S,aR,2'R,a'R)-a,a'-[iminobiszmetilén]bisz[6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol.
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerint készítmény, ahol a két hatóanyag mólaránya 1:1.
  8. 8. Az 6. vagy 6. igénypont szerint készítmény, ahol mindkét hatóanyag mólaránya más, mint 1:1.
  9. 9. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet és vérnyomáscsökkentő szert kombinált formában tartalmazó termék szimultán külön-külön vagy egymás utáni alkalmazásra a vérnyomáscsökkentő gyógyászatban.
  10. 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, kivéve a (RSSS)-a,a'-[iminobisz(metilén)bisz-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2 -metanol jetándioát (1:1).
  11. 11. A 10. igénypont szerint vegyület gyógyszerként történő alkalmazása.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hordozót és hatóanyagként a 10. igénypont szerint igényelt (I) általános képletű vegyület vérnyomáscsökkentő hatását fokozó mennyiségét tartalmazza.
  13. 13. Eljárás a 4-8. igénypontok és 12. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy komponenseket alaposan összekeverjük gyógyászati hordozóval.
  14. 14. Eljárás a 10. igénypont szerint vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΙΙ-a) vagy (ΙΙ-b) képletű oxiránt egy (Ill-a) vagy (ΠΙ-b) kcplelű aminnal
    P-KH-CH,- (Ill-b) reagáltatunk, vagy egy
    PNHj képletű reagenst (Π-a) cs (Il-b) kcplelű vegyülettel reagáltatunk egy egyedényes eljárásban inért oldószerben, és ahol P hidrogénatom vagy N-védőcsoport, és ha P N-védőcsoport, akkor az így kapott (I) általános képletű
    5 N-védett származék védőcsoportját eltávolítjuk és kívánt esetben savas kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót állítunk elő, vagy fordítva, bázissal történő kezeléssel a szabad bázist állítjuk elő.
HU95P/P00286P 1988-03-23 1995-06-20 Agents for lowering the blood pressure HU211539A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17274788A 1988-03-23 1988-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211539A9 true HU211539A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=22629045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00286P HU211539A9 (en) 1988-03-23 1995-06-20 Agents for lowering the blood pressure

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0334429B1 (hu)
JP (1) JPH0637487B2 (hu)
KR (1) KR970011287B1 (hu)
AU (1) AU621591B2 (hu)
CA (1) CA1337432C (hu)
CY (1) CY1802A (hu)
DE (2) DE68903516C5 (hu)
DK (1) DK174422B1 (hu)
ES (1) ES2052881T3 (hu)
GR (1) GR3006972T3 (hu)
HK (1) HK123594A (hu)
HU (1) HU211539A9 (hu)
IE (1) IE62159B1 (hu)
IL (1) IL89691A (hu)
LU (1) LU88842I2 (hu)
NL (1) NL950031I2 (hu)
NZ (1) NZ228321A (hu)
PT (1) PT90095B (hu)
ZA (1) ZA892179B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
TW355683B (en) * 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
SK282144B6 (sk) * 1994-12-28 2001-11-06 Janssen Pharmaceutica N. V. Liečivo na terapeutické a profylaktické ošetrenie degeneratívnych chorôb vaskulárneho systému a nervovej sústavy, ktoré súvisia s oxidačným stresom
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
EP1121111B1 (en) 1998-10-15 2010-02-10 Imperial Innovations Limited Compounds for the treatment of weight loss
DE60233140D1 (de) 2001-05-02 2009-09-10 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
KR100896266B1 (ko) 2004-07-30 2009-05-08 토렌트 파마슈티칼스 리미티드 네비볼올 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 네비볼올의제조방법 및 네비볼올의 약학적 조성물
ATE465157T1 (de) * 2004-08-11 2010-05-15 Hetero Drugs Ltd Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten
CN100341866C (zh) * 2004-08-30 2007-10-10 中国科学院理化技术研究所 α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法
WO2006083779A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Mylan Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
WO2006083780A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Mylan Laboratories, Inc. Glucuronidated nebivolol
CN100546987C (zh) * 2005-03-03 2009-10-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 Dl-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法
EP1803716B1 (en) * 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
US7560575B2 (en) 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
WO2007083318A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
ITMI20061889A1 (it) * 2006-10-03 2008-04-04 Zambon Spa Processo di preparazione di nebivololo
CA2667919C (en) 2006-11-27 2014-10-28 Zach System S.P.A. Process for preparing nebivolol
CN101541791B (zh) * 2006-11-27 2014-01-29 Zach系统股份公司 制备奈必洛尔的方法
GB0624282D0 (en) 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
CA2675538C (en) 2007-01-22 2017-02-28 Genpharm Ulc Oral pharmaceutical compositions comprising unmicronized nebivolol or a nebivolol analogue as active ingredient, and a decreased ratio of wetting agent to active ingredient
CN101463024B (zh) 2007-12-21 2011-06-08 上海现代制药股份有限公司 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法
CN101531651B (zh) * 2008-03-13 2011-05-04 四川大学 光学活性3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氢-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸类化合物的制备方法
ITMI20080547A1 (it) * 2008-03-31 2009-10-01 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1395354B1 (it) 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
IT1397962B1 (it) * 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
US8785664B2 (en) 2010-02-11 2014-07-22 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Process for the preparation of nebivolol
IT1402974B1 (it) * 2010-11-30 2013-09-27 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
ITRM20110418A1 (it) 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
WO2014111903A2 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Cadila Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene- 2-carbaldehyde
ES2700973T3 (es) 2014-02-14 2019-02-20 Corden Pharma Int Gmbh Proceso sin base para la preparación de compuestos intermedios de cetona que se pueden usar para fabricar nebivolol
EP2907810A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Corden Pharma International GmbH A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
DE102014107132A1 (de) 2014-05-20 2015-11-26 Corden Pharma International Gmbh Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind
JP6847095B2 (ja) 2015-05-19 2021-03-24 チョーチアン オウスン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ネビボロールの合成方法及びその中間化合物
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法
ITUB20160227A1 (it) 2016-01-21 2017-07-21 Menarini Int Operations Luxembourg Sa Processo per la sintesi di intermedi di Nebivololo

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol

Also Published As

Publication number Publication date
GR3006972T3 (hu) 1993-06-30
NL950031I1 (hu) 1996-02-01
DE19675037I1 (de) 2003-09-04
NZ228321A (en) 1991-02-26
IE62159B1 (en) 1994-12-28
IL89691A0 (en) 1989-09-28
PT90095A (pt) 1989-11-10
KR970011287B1 (ko) 1997-07-09
EP0334429A1 (en) 1989-09-27
PT90095B (pt) 1994-11-30
EP0334429B1 (en) 1992-11-19
AU621591B2 (en) 1992-03-19
DK146289D0 (da) 1989-03-22
HK123594A (en) 1994-11-18
ZA892179B (en) 1990-11-28
DE68903516C5 (de) 2017-07-13
IL89691A (en) 1994-04-12
KR890014510A (ko) 1989-10-24
DE68903516D1 (de) 1992-12-24
LU88842I2 (fr) 1997-01-27
DE68903516T2 (de) 1993-04-01
JPH01283220A (ja) 1989-11-14
CA1337432C (en) 1995-10-24
JPH0637487B2 (ja) 1994-05-18
NL950031I2 (nl) 1997-01-06
DK174422B1 (da) 2003-02-24
ES2052881T3 (es) 1994-07-16
CY1802A (en) 1995-02-17
IE890906L (en) 1989-09-23
AU3074289A (en) 1989-09-28
DK146289A (da) 1989-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211539A9 (en) Agents for lowering the blood pressure
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
EP0370901B1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6545040B1 (en) Method of lowering the blood pressure
FR2529547A1 (fr) Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation dans le reglage de l&#39;hemostase vasculaire
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
LU85191A1 (fr) Nouveaux derives de la benzo(g)quinoleine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2621587A1 (fr) Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant
EP0351255A2 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH093068A (ja) ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
FR2643634A1 (fr) Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH10175954A (ja) ４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン誘導体およびそれらを含有するメイラード反応阻害剤
LU86770A1 (fr) Nouveaux derives de la purine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
FR2878524A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;arylpiperazine
JPH01311064A (ja) サリチル酸誘導体
LU87945A1 (fr) Derive de la dichloroaniline
US3284490A (en) 1-(2, 5-dialkoxyphenyl)-2-tertiary-alkylamino propanols
JPS6148829B2 (hu)
JPH0138089B2 (hu)
Morzycki et al. Three new derivatives of 3-amino-1, 2-propanediol, their spectral properties and biological evaluation
Adam Nor-mefloquine: Stereospecific synthesis and biological properties
EP1980562A1 (en) Taxol derivatives with antitumor activity
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique