Procédé de préparation de dérivés de la quinazoline
Cette invention a pour objet un procédé de prépa- ration des composés azotés hétérocycliques organiques nouveaux de formule I suivante qui sont intéressants pour réduire la tension artérielle des sujets hypertendus.
Le traitement des sujets souffrant d'hypertension demande que l'agent thérapeutique abaisse effectivement la tension artérielle du sujet traité à des doses qui ne provoquent pas d'autre effet indésirable chez le sujet. Les composés définis ci-après manifestent une activité d'hypotension à des doses pour lesquelles aucun effet néfaste ne se manifeste chez l'individu traité.
Les composés dont il s'agit sont ceux qui ont la formule suivante :
EMI1.1
et leurs sels d'addition acide, en particulier leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables.
Dans ces composés, X et Y sont de l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, CF3, alcoyle ou alcoxy, ayant jusqu'à 4 atomes de carbone dans les groupements alcoyle et alcoxy, et X et Y peuvent être identiques ou différents. Lorsqu'ils sont pris ensemble, X et Y sont les groupements benzo, méthylène-dioxy ou ethylene-dioxy accolés.
RI et Ru peuvent aussi être identiques ou différents et sont de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, un radical arylique ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical aralcoylique ayant jusqu'à 3 atomes de carbone dans la partie alcoyle et jusqu'à 7 atomes de carbone dans la partie aryle et dans lequel l'atome de carbone qui porte le substituant aryle peut être un site optiquement actif, un radical alcényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone,
ou un radical dialcoylaminoalcoyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoyle qui ponte
I'azote du substituant dialcoylaminoalcoyle et jusqu'à 3 atomes de carbone dans les parties alcoyle terminales du substituant dialcoylaminoalcoyle. En ce qui concerne le substituant dialcoylaminoalcoyle, la partie al- coyle qui ponte 1'azote est le groupement alcoyle qui est lié à l'atome d'azote en position 2 de la partie quinazoline et qui est aussi à l'atome d'azote qui fait partie du substituant dialcoylaminoalcoyle ; les parties alcoyle terminales sont les groupements alcoyle qui sont liés seulement à l'atome d'azote qui fait partie du substituant dialcoylaminoalcoyle.
Quand R, ou R2 est un radical aryle ou aralcoyle, la partie aryle peut être substituée par un halogène, par CF3 ou par un radical alcoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. R, et RS, pris ensemble, peuvent former un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone.
R et Rg peuvent aussi représenter, pris ensemble et avec l'atome d'azote, un groupement morpholinyle, N alcoyl-pipérazinyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone dans le groupement alcoyle, N-alcényl-pipérazinyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone dans le groupement alcényle, ou N-phényl-pipérazinyle où le groupement phényle peut être substitué par un halogène, par CF. par un radical alcoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par un radical alcoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone.
Ces composés sont efficaces pour provoquer un effet d'hypotension chez les sujets auxquels on administre une quantité active du composé. Des composés particulièrement préférés sont la 2-diéthylamino-3, 4-dihydro- 6, 7-diméthoxyquinazoline et la 2-diméthylamino-3, 4-di hydro-6, 7-diméthoxyquinazoline. Les sels d'addition aci des particulièrement préférés sont les chlorhydrates de ces composés.
Les composés peuvent être administrés aux sujets souffrants par voie orale ou par voie parentérale sous forme de doses convenables.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on réduit le composé 4-chloro-quinazoline correspon- dant, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium à support de charbon.
La réduction du composé 4-chloro peut être exécu- tée à la pression atmosphérique ou sous des pressions élevées, pendant une période de 0, 5 heure à 72 heures, à une température de 20 C à 120o C.
Les composés dans lesquels les positions 5-, 6-, 7ou 8 sont substituées par un groupement hydroxyle sont obtenus par O-désalcoylation des dérivés alcoxy correspondants, par exemple à l'aide d'acide bromhydrique aqueux à 48 lo.
Des quinazolines de départ, substituées sur une ou plusieurs des positions 5-, 6-, 7-ou 8, peuvent être obtenues à partir des divers esters d'acides o-amino-benzoï- ques substitués par une cyclisation.
Les méthodes bien connues utilisées pour préparer les sels des composés basiques peuvent s'appliquer aussi à la préparation des présents composés. De tels sels peuvent être formés aussi bien avec des sels pharmaceutiquement inacceptables qu'avec des sels pharmaceutiquement acceptables. Par pharmaceutiquement accepta bles on entend des acides formant des sels qui n'augmentent pas sensiblement la toxicité du composé basique. Les sels préférés, qui présentent un intérêt particulier en thérapeutique, sont les sels d'addition acide.
Ceux-ci comprennent les sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, iodhydrique, bromhydrique, phosphorique, métaphosphorique et sulfurique, ainsi que les sels d'acides organiques tels que les acides tartrique, acétique, citrique, malique, maléique, méthylsulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène-sulfo- nique et gluconique, ainsi que d'autres acides convenables.
Les sels d'addition acide pharmaceutiquement inac ceptables bien qu'inutiles pour la thérapeutique sont valables pour servir à isoler et à purifier ces composés récemment découverts. En outre, ils sont utiles pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables et théra peutiquement intéressants. Dans ce groupe, les sels les plus courants comprennent ceux qui sont formés avec les acides fluorhydrique et perchlorique. Les fluorhydrates sont particulièrement utiles pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés préparés selon cette invention peuvent etre administrés aux sujets hypertendus afin d'atténuer cet état d'hypertension. Les composés peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables. La proportion relative de l'ingrédient actif et de l'excipient est déterminée par la solubilité et par la nature chimique des composés thérapeutiques, par la voie d'administration choisie, et par les exigences de la pratique pharmaceutique ordinaire. Par exemple, quand ces composés sont adminis- trés sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique.
On peut utiliser aussi divers agents de désagrégation tels que l'ami- don, les acides alginiques, et certains silicates complexes, en compagnie d'agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le lauryl sulfate de sodium et le talc, pour produire des comprimés destinés à l'administration orale de ces composés. Pour l'administration orale sous forme de capsules, le lactose et les polyéthylene glycols de haut poids moléculaire constituent des produits préférés servant d'excipients pharmaceutiquement acceptables.
Quand on doit utiliser des suspensions aqueuses pour 1'administration orale, les composés peuvent être combinés à des agents émulsifiants ou de mise en suspension.
On peut employer des diluants tels que l'éthanol, le propylène glycol, la glycérine et leurs combinaisons, ainsi que d'autres produits. On peut employer des solutions des composés en combinaison avec d'autres solutés tels que le glucose ou le sérum physiologique, quand les com- posés doivent être administrés par voie parentérale. De telles solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées, si nécessaire, pour les rendre isotoniques.
La dose nécessaire pour réduire la tension artérielle des sujets hypertendus sera déterminée par la nature et l'importance de l'hypertension. En général, de petites doses seront administrées initialement, en augmentant progressivement la dose jusqu'à ce que la dose optimale ait été déterminée pour le sujet particulier en traitement.
On constatera en général que, lorsque la composition est administrée par voie orale, de plus grandes quantités de l'ingrédient actif seront nécessaires pour produire le même degré de réduction de la tension artérielle que celui qui serait produit par une quantité plus petite de composé actif administrée par voie parentérale. En gé- néral, les doses seront comprises dans l'intervalle d'environ 0, 1 à 40 milligrammes d'ingrédient actif par kilogramme de poids corporel du sujet, administrés en doses unitaires uniques ou multiples. A ce niveau, les doses réduiront effectivement la tension artérielle chez les sujets hypertendus. Les comprimés contenant 0, 1 à 50 milligrammes d'ingrédient actif s'avèrent particu1iière- ment utiles.
Les effets thérapeutiques des composés préparés selon cette invention ont été évalués sur des chiens. On a constaté que les composés manifestaient une action thérapeu- tique pendant des périodes de temps prolonges et qu'ils étaient facilement absorbés par les sujets traités par administration orale. L'efficacité des composés de cette invention comme agents thérapeutiques a été mesurée par rapport à celle des agents d'hypotension connus.
Les exemples suivants sont fournis en guise d'illustration.
Exemple 1 Preparation
du chlorhydrate de 2-Diéthylan7ino-3, 4-dShydro-6, 7 Dimethoxyquinazoline A-Préparation de la 2-diéthylamino-4-chloro-6, 7-di-
nlétho, :
Un mélange de 10 g de chlorhydrate de 2-diéthyl- amino-6, 7-diméthoxy-4 (3H) quinazoline dans 50ml d'oxychlorure de phosphore a été mis à reflux pendant deux heures.
Les liquides ont été concentrés pour donner du chlorhydrate de 2-diéthylamino-4-chloro-6, 7-diméthoxy- quinazoline sous la forme d'un résidu cristainn, p. f. 175 1860. Ce produit a été dissous dans une solution diluée de bicarbonate de sodium, et la solution a été extraite plusieurs fois au chloroforme. Les extraits chloroformi- ques réunis ont été sèches sur du sulfate de sodium, et le solvant a été chassé pour fournir 7, 6 g (82 /z,) de 2-di éthylamino-4-chloro-6, 7-diméthoxyquinazoline,
Analyse calculée pour C14H18O2N3Cl :
C = 56, 86 H = 6, 13 N = 14, 21.
Trouvée : C = 56, 81 H = 6, 08 N = 13, 97.
B-Préparation du chlorhydrate de 2-diéthylamino-3,4
dihydro-6,7-diméthoxyquinazoline :
A une solution de 34, 1 g de chlorhydrate de 2-di éthylamino-4-chloro-6, 7-diméthoxyquinazoline dans 500 ml d'éthanol, on a ajouté 1, 5 g de catalyseur à ! 0 /o de palladium sur charbon, et le mélange a été hydrogéné sous la pression atmosphérique. Quand deux moles d'hydrogène eurent été absorbées, le catalyseur a été filtré et le filtrat a été concentré à sec. La recristallisation du résidu dans l'éthylacétate-méthanol a donné 184 g (77"/o) de chlorhydrate de 2-diéthylamino-3, 4-dihydro6, 7-diméthoxyquinazoline.
Analyse calculée pour C14H21N3O2, HCl :
C = 56, 09 H = 7, 04 N = 14, 01
Cl = 11,82.
Trouvée : C = 55, 88 H = 7, 35 N = 13, 86
Cl = 11, 66.
Exemple II
Préparation
du chlorhydrate de 2-Diméthylamino-3,4-dihydro-6,7
Diméthoxyquinazoline A-Préparation de la 2-diméthylamino-4-chloro-67-di-
méthoxyquinazoline :
On a repris les méthodes de la partie A de l'exem- ple I en utilisant comme réactif de départ la 2-diméthylamino-6, 7-diméthoxy-4- quinazoline. On a obtenu la 2-diméthylamino-4-chloro-6, 7-diméthoxyquinazoline correspondante avec un rendement de 90%, et elle présentait un point de fusion de 175-1800 C.
B-Preparation du chlorhydrate de 2-diméthylamino
3, 4-dihydro-6, 7-dimthoxyquinazoline :
On a repris la méthode de la partie B de 1'exemple I en utilisant la 2-diméthylamino-4-chloro-6, 7-diméthoxy- quinazoline produite par la méthode exposée dans la section A ci-dessus. La 2-diméthylamino-3, 4-dihydro-6, 7 diméthoxyquinazoline résultante a été produite avec un rendement de 43 ()/o et a présenté un point de fusion de 301-302 C.
Exemple III
Les méthodes des exemples I et II sont utilisées pour réparer les composés énumérés dans le tableau cidessous, en partant de la 4-chloro-quinazolinone appropriée.
EMI3.1
XYR, R, H-8-chloro H CH3 7-méthyl H CH3 C3H7 8-iodo H CH3 phényl 7-fluoro H C6H13 phényl 7-CF3 H o-tolyl H 6-chloro 8-chloro 3' (o-xylyl) 2-hexyl
H 5-méthoxy -CH2-CH2-CH2
EMI3.2
<tb> CH2-CH-CH. <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> CHS-CH-CHs
<tb> 6 <SEP> LO <SEP> CH <SEP> ; <SEP> 7 <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> |-CH2-CH2-(CH) <SEP> s-CH2-cHs
<tb> <SEP> J <SEP> !
<tb> <SEP> J
<tb> <SEP> benzo <SEP> H-H2C-CH <SEP> = <SEP> CH2
<tb> <SEP> -O-CH.-O-CH,- <SEP> (CH,),-N <SEP> (CH
<tb> <SEP> C2Ho
<tb> <SEP> -0-CH2-CH2-0-H
<tb> <SEP> l
<tb> <SEP> CSHQ
<tb>
EMI4.1
<tb> <SEP> X <SEP> Y <SEP> R, <SEP> R2
<tb> H <SEP> 5-meth, <SEP> xy-CHZ-C-CH. <SEP> ;
<SEP> H
<tb> <SEP> in
<tb> <SEP> CH,
<tb> <SEP> CHj
<tb> H <SEP> 5-méthoxy- <SEP> (chu) <SEP> 4N <SEP> H
<tb> <SEP> C3H,
<tb>
Exemple IV
Préparation
du bron7hydrate de 2-Diméthyla/lino-7-i7Jdroxy-34- Dihydroquinazoline
A 5, 0 g de 2-diméthylamino-7-méthoxy-3, 4-dihydroquinazoline on a ajoute 100 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48"/o, et le mélange a été mis à reflux pendant trois heures. La solution obtenue a été refroidie, et le précipité a été filtré et lavé à l'éther, en donnant un produit cristallin qui a été recristallisé dans le mélange éthanol-éther pour donner le produit désiré.
Pour mettre en évidence les avantages des composés ci-dessus, il est donné quelques indications d'application. a) Comprimés.
Un support de comprimé est préparé en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions pondérâtes indiquées :
Sucrose, U. S. P. 80, 3
Amidon de tapioca 13, 2
Stéarate de magnésium 6, 5
Dans ce Support de comprimé on mélange une quantité suffisante de chlorhydrate de 2-diéthylamino-6, 7-di méthoxy-3, 4-dihydroquinazoline pour former des comprimés contenant 0, 1, 10 et 50 mg d'ingrédient actif par comprimé. b) Capsules :
On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants :
Carbonate de calcium, U. S. P. 17, 6
Phosphate dicalcique. 18, 8
Trisilicate de magnésium, U. S. P. 5, 2
Lactose, U. S.
P. 5, 2
Fécule de pomme de terre 5, 2
Stéarate de magnésium A 0, 8
Stéarate de magnésium B 0, 35
A ce mélange on ajoute une quantité suffisante de chlorhydrate de 2-diméthylamino-6, 7-diméthoxy-3, 4-di- hydroquinazoline pour former des capsules contenant 0, 1, 10 et 50mg d'ingrédient actif par capsule. c) Preparation injectable :
1000 g de chlorhydrate de 2-diéthylamino-6, 7-di méthoxy-3, 4-dihydroquinazoline sont mélangés intimement et broyés avec 2500g d'ascorbate de sodium. Le mélange sec broyé est placé dans des fioles et stérilisé, après quoi les fioles sont bouchées de façon stérile.
Pour 1'administration intraveineuse, on ajoute une quantité d'eau suffisante aux produits contenus dans les fioles pour former une solution contenant lOmg d'ingré- dient actif par millilitre de solution injectable. d) Suspension :
On prépare une suspension de 2-diméthylamino-6, 7 diméthoxy-3, 4-dihydroquinazoline ayant la composition suivante :
Ingrédient actif 31, 42 g
Sorbitol aqueux à 70 O/o 741, 29 g
Glycérine, U. S. P. 185, 35g
Gomme acacia (solution à 10 /0) 100, 0 ml
Polyvinylpyrrolidone 0, 5 g
Eau distillée Quantité suffisante
pour faire 1 litre.
A cette suspension, on peut ajouter divers agents adoucissants et divers parfums pour améliorer le goût de la suspension. La suspension contient à peu près 25 mg d'agent actif par millilitre. e) Solution :
On prépare une solution de 2-diméthylamino-6, 7-di méthoxy-3, 4-dihydroquinazoline ayant la composition suivante :
Ingrédient actif 30, 22 g
Chlorure de magnésium hexahydraté 12, 36 g
Monoéthanolamine 8, 85 ml
Propylène glycol 376, 0 g
Eau distillée 94, 0 ml
La solution obtenue a une concentration en ingré- dient actif de 50 mg par millilitre et elle convient pour l'administration parentérale et notamment pour l'admi- nistration intramusculaire.
On a mesuré l'activité d'hypotension chez des chiens conscients et hypertendus ayant une tension artérielle systolique d'au moins 160 mm Hg. L'hypertension a été produite par la technique donnée par H. Goldblatt, J.
Lynch, R. F. Hansel et W. W. Summerville, J. Exp. Med., 59, 347 (1934). Les enregistrements de tension artérielle ont été effectués selon la méthode de M. A. Prioli et
M. M. Winbury, J. Appl. Physiol., 15, (1960).
Des doses orales de 20 mg/kg de chlorhydrate de 2 diméthylamino-6, 7-diméthoxy-3, 4-dihydroquinazoline et de chlorhydrate de 2-diéthylamino-6, 7-diméthoxy-3, 4-dihydroquinazoline ont été administrées aux chiens hy- pertendus. La tension artérielle des chiens ainsi traités a été réduite d'environ 25 mm Hg par l'administration de doses de chacun des composés, respectivement.