EP2396311A2 - Composition pharmaceutique solide contenant le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta(c)chromen-3-yl sulfamate et polymorphes de ce dernier - Google Patents

Composition pharmaceutique solide contenant le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta(c)chromen-3-yl sulfamate et polymorphes de ce dernier

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EP2396311A2
EP2396311A2 EP10707096A EP10707096A EP2396311A2 EP 2396311 A2 EP2396311 A2 EP 2396311A2 EP 10707096 A EP10707096 A EP 10707096A EP 10707096 A EP10707096 A EP 10707096A EP 2396311 A2 EP2396311 A2 EP 2396311A2
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EP
European Patent Office
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compound
pharmaceutical composition
theta
compound according
characteristic peaks
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10707096A
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German (de)
English (en)
Inventor
Nathalie Mondoly
Bertrand Poirot
Anne Brochard
Joël Richard
Delphine Delahaye
Christian Diolez
Alain Rolland
Francis Diancourt
Gérard Coquerel
Damien Martins
Julie Linol
Ophélie HOUSSIN
Marie-Noêlle PETIT
Barry Victor Lloyd Potter
Lok Wai Lawrence Woo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
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Publication date
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Priority claimed from FR0900656A external-priority patent/FR2942226B1/fr
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Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition
  • a solid pharmaceutical composition comprising as active ingredient the compound 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate.
  • the invention also relates to the preparation of this pharmaceutical composition, its use as a medicament, and more particularly as a medicament for the treatment of certain cancers, the compound 1 targeting the steroid sulphatase enzyme.
  • a composition according to the invention containing as active principle the compound 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate (also called subsequently compound 1). advantage of being a stable oral pharmaceutical composition and offering appropriate bioavailability.
  • compositions such as tablets can be made by three methods: wet granulation, dry granulation and direct compression.
  • Compound 1 belongs to class 2 of the Biopharmaceutical Classification System (BCS) proposed by G. Amidon (see GL Amidon et al., "A guideline for a biopharmaceutical drug classification: the in vitro correlation drug dissolution and in vivo bioavailability ", Pharm Res, 12 (1995) 413-420). Its absorption, and therefore its bioavailability, thus strongly depend on the dissolution rate of the administered dosage form.
  • BCS Biopharmaceutical Classification System
  • aqueous phases such as self-emulsifying drug delivery systems, conventionally used to increase the apparent solubility of class 2 compounds, are not suitable because the excipients and the aqueous phases used are not compatible with compound 1, and lead to chemical degradation during the production step.
  • the low compressibility composition caused fragmentation during dry compression as well as a slow dissolution profile.
  • the components are mixed and granulated in the wet phase by means of a binder.
  • the binder can be either dissolved in the wet phase or incorporated into the powder mixture to be granulated.
  • the wet granules are then sieved, dried and optionally crushed before compression to form the tablets.
  • a novel solid pharmaceutical composition for oral administration of compound 1 has been found to solve the specific problems of this active ingredient and to obtain it by a wet granulation method.
  • This oral composition in tablet or capsule form, is stable with rapid dissolution of the solid form thus producing immediate release with effective bioavailability.
  • the present invention therefore relates to a solid pharmaceutical composition containing as active ingredient 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the subject of the present invention is also a solid pharmaceutical composition containing as active principle 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate and at least one pharmaceutically acceptable excipient, for oral administration and preferably for oral immediate release administration.
  • the present invention also relates to a solid pharmaceutical composition for oral administration comprising compound 1 as active ingredient and at least one disintegrating agent and one or more protective agents against moisture.
  • Such agents thus protect the active principle from hydrolysis and thus prevent its degradation.
  • compound 1 is micronized.
  • the present invention also relates to the process for the manufacture of pharmaceutical compositions as described below. It is thus possible to carry out the process according to the invention using adjuvants and excipients of the conventional type for the production of tablets using a wet granulation.
  • immediate oral administration or “immediate release oral form” or “immediate release composition” is meant according to the invention an administration or oral composition allowing an in vitro dissolution of at least 80% by weight of the active ingredient in 45 minutes, preferably 30 minutes in accordance with the appropriate in vitro dissolution test, developed for compound 1.
  • This test is carried out with a dissolution apparatus to pale at 37 ° C with stirring at 100 rpm, in buffered solution of hydrochloric acid at pH 1, 2 according to the standards of the US Pharmacopoeia, and comprising 0.1% of a surfactant, cetyl trimethyl ammonium bromide, which makes it possible to obtain sufficient solubility of the active principle in the test medium.
  • the assay is performed by ultraviolet (UV) / visible absorption spectrophotometry at the wavelength of 311 nm.
  • slip agent or “flow agents” used according to the invention is also meant adjuvants and excipients sometimes called lubricants and agents improving the fluidity and flow of granules.
  • centesimal formulation is meant according to the invention a proportion of active ingredient or excipient given in% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • binding agent or binder is meant according to the invention adjuvants or excipients used to maintain the structure and cohesion of the dosage form. They have the property of allowing the granular assembly of the ingredients during the granulation step and to ensure the cohesion of the dosage form after compression.
  • disintegrant is meant according to the invention excipients or adjuvants which can be added to the formulations to facilitate the disintegration of the tablets when they are in a liquid environment, such as water or gastric juices.
  • Fig. 1 shows the comparative dissolution curves of the composition of compound I as a function of time and the influence of the micronization of the active ingredient in the composition. Each curve corresponds to a solid composition comprising compound I with a different micronization.
  • Fig. 2 shows the comparative dissolution curves of different compositions of compound 1 as a function of time. Each curve corresponds to a solid composition containing different disintegrants.
  • Figures 1 and 2 show the effect of the excipients as well as the in vitro behavior of the solid composition.
  • the present invention shows many advantages, in particular the combination:
  • the method used for the preparation of the tablet according to the invention passes through a wet granulation step preceding the tablet forming step.
  • the tablet can be prepared by a process comprising a wet granulation step. Obtaining the tablet according to this method stabilization of the compound 1 in the aqueous phase in the presence of well-chosen excipients.
  • compound 1 is obtained by a suitable treatment in order to obtain a particle size of between 0.1 and 20 ⁇ m.
  • the compound 1 has a particle size of between 1 and 15 ⁇ m, and more preferably between 2 and 10 ⁇ m. Even more preferably, compound 1 has a size of 5 ⁇ m ⁇ 2 ⁇ m.
  • compositions of the invention may be, for example, maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, partially crosslinked poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) or crospovidone, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate (or copovidones) such as Kollidon copolymer VA64, carboxymethylcellulose , pregelatinized starch, methylcellulose, polyethylene glycol, macrogols, polyglycols, polyoxyethylene, pyrrolidone-2, colloidal silica, talc, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, sodium lauryl sulphate, calcium phosphate, sugars, dextrin, starch, gelatin, cellulose, wax
  • diluents such as, for example, mannitol, lactose or lactose monohydrate, starch, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, or maltodextrin;
  • disintegrants such as, for example, starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, or crospovidone;
  • binders such as, for example, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate (or copovidones), carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, or methylcellulose;
  • flow agents or slip agents such as, for example, colloidal silica, or talc
  • lubricants such as, for example, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, stearic acid or hydrogenated vegetable oil;
  • solubilizing agents such as macrogol (polyethylene glycol), polyglycol, polyoxyethylene glycol, polydiol, pyrrolidone-2, or polyvinylpyrrolidone; surfactants (or surfactants) such as sodium lauryl sulphate.
  • the present invention also relates to a solid pharmaceutical composition for oral administration of compound 1 as active ingredient, characterized in that it comprises compound 1 and at least one disintegrating agent, one or more diluents and one or more binders.
  • the compound is micronized.
  • the pharmaceutical composition according to the invention, in solid form for oral administration is a capsule.
  • the pharmaceutical composition according to the invention, in solid form for oral administration is a tablet.
  • each type of excipient may be alone or in admixture.
  • x% of a binder means x% of a single binder or a mixture of binders.
  • composition according to the invention may be formulated in a capsule according to a centesimal formulation containing: 1 to 30% of active ingredient, preferably 5 to 20%; 40 to 92% diluent, preferably 65 to 92%, most preferably 75 to 90%; 0 to 10% binder, preferably 0 to 8%; 0 to 30% disintegrant preferably 0 to 20%; 0 to 5% surfactant, preferably 0%; 0 to 5% solubilizing agent, preferably 0%; 0.1 to 3% flow agent, preferably 0.9 to 1.4%; 0.5 to 3% lubricant, preferably 0.6 to 2.8%.
  • a centesimal formulation containing: 1 to 30% of active ingredient, preferably 5 to 20%; 40 to 92% diluent, preferably 65 to 92%, most preferably 75 to 90%; 0 to 10% binder, preferably 0 to 8%; 0 to 30% disintegrant preferably 0 to 20%; 0 to 5% surfactant, preferably 0%; 0 to 5%
  • the pharmaceutical composition as defined above is a capsule; and more preferably a capsule of centesimal formulation comprising 5 to 30% of active principle; 40 to 92% diluent; 0 to 8% binder, preferably 0 to 5%; 0 to 30% disintegrant; 0 to 5% surfactant; 0 to 5% solubilizing agent; 0.1 to 3% flow agent; and 0.5 to 3% of lubricant.
  • the preferred pharmaceutically acceptable excipients for formulating these capsules are mannitol, lactose, corn starch, colloidal silica, magnesium stearate, and sodium lauryl sulphate, and more particularly mannitol, lactose, colloidal silica, and magnesium stearate.
  • composition according to the invention may also be formulated in a preferably film-coated tablet or a centesimal formulation film containing: 1 to 30% by weight relative to the total weight of the active ingredient composition, preferably 5 to 20% by weight and very preferably preferably 8 to 20%; 40 to 92% of diluent, preferably 65 to 92% and most preferably 70 to 85%; 0.1 to 20% disintegrant, preferably 0.1 to 10% and most preferably 1 to 5%; 0.1 to 8% of binder, preferably 2 to 5%; 0.1 to 3% slip agent preferably 0.5 to 1.4%; 0.2 to 3% of lubricant, preferably 0.5 to 2.8%.
  • Preferred excipients for formulating these tablets are maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose or lactose monohydrate, corn starch, sodium starch glycolate, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, copovidone, carboxymethylcellulose, colloidal silica, sodium stearyl fumarate, and magnesium stearate and more particularly microcrystalline cellulose, lactose, sodium starch glycolate, copovidone, colloidal silica, and magnesium stearate.
  • the pharmaceutical composition as defined above is a tablet preferably filmed, centesimal formulation comprising 8 to 20% of active ingredient; 70 to 85% diluent; 1 to 5% disintegrant; 2-5% binder; 0.5 to 1.4% flow agent; and 0.5 to 2.8% of lubricant relative to the total weight of the tablet as well as about 4.5 to 5%, preferably 4.8% of coating solution based on the total weight of the coated tablet.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises a diluent selected from the following excipients: mannitol, lactose or lactose monohydrate, starch, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, or maltodextrin.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises a disintegrant selected from the following excipients: starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, or crospovidone.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises a binder selected from the following excipients: polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate (copovidones), carboxymethylcellulose (CMC), pregelatinized starch, or methylcellulose.
  • a binder selected from the following excipients: polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate (copovidones), carboxymethylcellulose (CMC), pregelatinized starch, or methylcellulose.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises a lubricant selected from the following excipients: magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate or hydrogenated vegetable oil.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises either microcrystalline cellulose (MCC) and / or copovidone or microcrystalline cellulose (MCC) and / or carboxymethylcellulose (CMC).
  • the CMC is at a rate of 4 to 6%.
  • a The pharmaceutical composition according to the present invention comprises microcrystalline cellulose (MCC).
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises copovidone.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises microcrystalline cellulose (MCC) and copovidone.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises microcrystalline cellulose (MCC).
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises carboxymethylcellulose (CMC).
  • a pharmaceutical composition according to the present invention comprises microcrystalline cellulose (MCC) and carboxymethylcellulose (CMC).
  • the flow agent selected is colloidal silica (or colloidal solution of silicon dioxide).
  • the lubricant selected is magnesium stearate.
  • the disintegrant which is added to the formulation of the tablets as an excipient, increases the rate of dissolution, and allows immediate dissolutions, even with high cohesive tablets. According to the literature (eg J. Balasubramaniam, T. Bee, Pharmaceutical Technology Europe, Vol 21, No 9, 2009, pp 44-49), the most effective disintegrators are crospovidone type A and B, followed by croscarmellose sodium.
  • the disintegrant used is sodium starch glycolate, and preferably at a level of 1 to 5% and very preferably of 3 to 4%.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a tablet containing from 8 to 20% of compound 1; from 20 to 40% lactose and from 25 to 50% microcrystalline cellulose used as diluents; from 2 to 8% of copovidone used as a binding agent; from 1 to 5% of sodium starch glycolate used as a disintegrating agent; 0.2 to 1.4% flow agent; and 0.5 to 2% of lubricant relative to the total weight of the tablet,
  • the compound 1 from 30 to 40% lactose and from 40 to 50%, microcrystalline cellulose used as diluents; from 2 to 5% of copovidone used as a binding agent; from 3 to 4.5% of sodium starch glycolate used as a disintegrant; 0.2 to 1.4% flow agent; and 0.5 to 2% of lubricant relative to the total weight of the tablet.
  • the pharmaceutical composition as described above is a tablet containing about 10% of compound 1; 36.5% lactose; 45% microcrystalline cellulose; 3% copovidone; 4% sodium starch glycolate; 0.5% colloidal silica; 1% magnesium stearate based on the total weight of the tablet.
  • the term "about” means ⁇ 0.5%.
  • the composition may comprise a coating or film coating.
  • such a coating has no significant effect on the immediate release of the active principle, that is to say that the kinetics of in vivo release of the active principle is not modified.
  • the coating has the advantage of masking the taste of the active ingredient and allows secure handling for packaging the solid composition in tablet form.
  • the tablet comprises a coating
  • the latter preferably comprises a polymer selected from the group consisting of polyethylene glycols, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellullose (hypromellose) but not limited thereto.
  • Opadry ® II White is water soluble, and allows immediate disintegration of the oral pharmaceutical composition in tablet form.
  • the solid pharmaceutical composition according to the present invention is in tablet form.
  • the invention also relates to instant dissolving tablets as well as coated tablets or films.
  • compositions are described by way of example and in no way limit the scope of the invention.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compound according to the invention as described above, starting from 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3 -yl sulfamate characterized in that it comprises a step of reducing the size of the particles.
  • the size of the particles is reduced by micronization, either in an aprotic solvent medium or by the dry route.
  • the particle size is reduced by wet grinding with an aprotic organic solvent.
  • the invention also relates to the process for producing the solid pharmaceutical compositions of the invention, characterized by the following steps:
  • the mass of water relative to the total mass of the active ingredient and the binder, diluent and disintegrator mixed beforehand is between about 10 and 30%.
  • the granules are dried until a residual moisture content of less than 3% is obtained.
  • composition during all stages of the manufacturing process is produced using conventional equipment and known to those skilled in the art.
  • a formulation according to the present invention may be prepared according to the following method: a first mixture is made consisting of the active principle which is first sieved together with certain excipients entering the composition comprising a binder, and one or more diluents as well as a disintegrator.
  • the sieving step is carried out using a sieve in a suitable device such as a manual screen.
  • the sieved materials are then introduced into a mixer-granulator and mixed for about 5 minutes.
  • the mixing speed depends on the equipment chosen.
  • a mass of water for granulation is then prepared so that its proportion relative to the solid phase to be granulated is preferably between about 10 and 30%. It will be understood by solid phase to granulate the total mass of the active ingredient and excipients previously mixed, added the binder mass.
  • the binder for granulation is added in powder form to the mixer or preferably dissolved in the body of water to form the granulation solution.
  • the mixture obtained at the beginning of the process is then wet granulated with the granulation solution, in a mixer-granulator preferably of the "high shear” or “high shear” type.
  • the granulation time after addition of the solution to be granulated will be less than 10 minutes and preferably less than 5 minutes.
  • the granules resulting from this last step can then be dried in a conventional apparatus such as for example a fluidized air bed dryer.
  • a conventional apparatus such as for example a fluidized air bed dryer.
  • the granules are dried until a residual moisture of less than 3% is obtained.
  • the granules thus dried constitute the part conventionally called the internal phase of the tablet. They are then calibrated by grinding.
  • a second mixture is made, which consists of the previously obtained calibrated granules and a so-called external phase consisting of: a disintegrating portion, a flow agent that improves the fluidity of the powder, and finally a lubricant.
  • the excipients of the external phase are first screened in a suitable device such as a manual screen.
  • the granules, the disintegrant and the flow agent are then mixed and the lubricant is introduced.
  • the resulting final mixture can then be compressed by means of a press, rotary type for example.
  • the hardness for a 400 mg tablet can be between 6 and 12 kPascal (kPa).
  • the hardness of a 100 mg tablet can be between 4 and 8 kPa.
  • the tablets can then be coated in a coating turbine by spraying a coating suspension which has been prepared beforehand, preferably by addition of 16% Opadry II ® in purified water.
  • the temperature of the product during the filming will be between 35 and 55 ° C
  • the mass gain of the tablet after drying will be between 4 and 6% of the mass of the tablet before coating.
  • the tablets can then be packaged and kept in blister or vial.
  • the uncoated tablet preferably does not exceed a total weight of 800 mg, preferably 400 mg.
  • the invention finally relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention as described above for treating cancers, preferentially hormone-dependent cancers, and preferentially also, breast, prostate, endometrial cancers. or ovary.
  • the present application also relates to polymorphs of the compound 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate (or sulfamic acid)
  • the invention also relates to the preparation of these polymorphic forms, their use as an active ingredient, and more particularly as an active ingredient for the treatment of certain cancers.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions containing these polymorphic forms as an active ingredient
  • the applicant obtained crystals of compound 1 by an industrial process. Their observation under the microscope makes it possible to observe a gradual opacification of the crystal from about 140-145 ° C. The phenomenon is not reversible: the crystal does not return to its original appearance after slow or rapid cooling.
  • DSC an endothermic phenomenon corresponding to a solid-solid transition is observed at 140 ° C.
  • a second endothermic peak is observed at 170 ° C. corresponding to the fusion of the untransformed variety I.
  • a third endothermic peak is observed at 180 ° C. This third peak corresponds to the fusion of another polymorphic form generated during the solid-solid transition.
  • the crystals obtained under industrial conditions exhibit heterogeneities detected by DSC and / or by powder X-ray diffraction after heating at 160 ° C., heterogeneities which allow the germination and growth of another crystalline form during the heating of the compound, making the product unstable to heating.
  • Heterogeneities are understood to mean defects in or on crystals, including twins or polytypism, which can be detected by a conventional optical microscope or equipped with a polarized light device and / or by differential scanning and / or X-ray diffraction analysis. on powder and / or confocal Raman microscopy.
  • the presence of such heterogeneities in the crystals can thus generate numerous problems during the storage of the active ingredient, or during the manufacturing processes of tablets, capsules, creams or other galenic forms. For example, relative humidity stress can lead to unacceptable behaviors for a pharmaceutically active ingredient.
  • Y. Mnyukh has shown in Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001), defects can pre-code a solid-solid transition via a germination-growth mechanism.
  • the technical problem that the applicant proposes to solve is therefore to provide a stable and bioavailable form of compound 1 under conditions that can be used on an industrial scale.
  • the treatment aimed at reducing the particle size by mechanical treatment can introduce: defects, residual stresses in the crystallized phases, a polymorphic transition, a partial or total amorphization, possibly associated with a chemical degradation (Jet-Milling) from a particle perspective Predicting Particle Fracture based on Onno mechanical material properties
  • polymorphism The ability of a compound to exist in more than one crystalline form is defined by the term polymorphism and its different crystalline forms are known as "polymorphic varieties" or "polymorphs". Polymorphism can influence many properties of the solid state of an active ingredient. Different polymorphs of a substance can differ considerably from one to another, by their physical properties which can directly influence their solubility for example. Polymorphism has been demonstrated for many organic compounds.
  • this variety I of small particle size, object of the invention can be characterized by different analytical methods such as powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry (DSC), Raman spectroscopy, infrared spectroscopy or solid NMR. .
  • the subject of the invention is the form 2 crystalline DMSO solvate of compound 1, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle (° 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.6; 18.7; 24.2; 29.9.
  • the applicant has found that the form I crystals obtained under industrial conditions have heterogeneities that allow the germination and growth of another crystalline form during heating of the compound: form III, stable at high temperature .
  • the present invention relates to this new form III of compound 1.
  • This form III has the advantage of being thermodynamically stable at temperatures above 145 ° C.
  • FIG. 3 Calculated X-ray diffractogram of the DMSO solvate of form 2 of compound 1
  • FIG. 4 Experimental X-ray diffractogram on DMSO solvate powder of form 2 of compound 1
  • FIG. 5 Calculated X-ray diffractogram of compound I of compound 1
  • FIG. 6 Experimental powder X-ray diffractogram of variety I of compound 1
  • FIG. 10 Calculated X-ray diffractogram of the DMSO solvate of Form 1 of compound 1
  • FIG. 11 Experimental X-Ray Diffractogram on Powder of DMSO Solvate of Form 1 of Compound 1
  • FIG. 12 Calculated RX diffractogram of DMSO solvate of form 3 of compound 1
  • FIG. 13 Experimental X-Ray Diffractogram on Powder of DMSO Solubate of Form 3 of Compound 1
  • FIG. 15 Experimental X-Ray Diffractogram on Powder of Polymorphic Form III of Compound 1
  • FIG. 20 Experimental RX diffractogram on powder of 1,4-dioxane semisolvate of compound 1
  • FIG. 22 Experimental X-Ray Diffractogram on Powder of Polymorphic Form II of Compound 1
  • NMR spectrum of the solid of the polymorphic form II of the compound 1 Variety I of compound 1 can be characterized by powder X-ray diffraction with a diffractogram having in particular characteristic peaks expressed at an angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13, 1; 17.7; 19.0.
  • angles (° 2 theta) with an uncertainty of ⁇ 0.1 ° 2 theta represent the angle of reflection according to the Bragg Law, that is to say the angle of incidence of the beam of X-ray on the sample.
  • Variety I of compound 1 before particle size reduction can be characterized by single crystal X-ray analysis.
  • Variety I of compound 1, of reduced particle size can be characterized by a powder X-ray diffractogram (FIG. 6).
  • the Applicant therefore proposes the variety I of the compound 1 obtained by a suitable treatment in order to obtain a particle size of between 0.1 and 20 ⁇ m.
  • the present invention has many advantages, in particular increased stability and bioavailability.
  • the subject of the present invention is therefore a polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulphamate with a particle size of between 0.1 and 20 ⁇ m, and having by X-ray powder diffraction the characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) to ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; 19.0.
  • the compound according to the invention has a particle size of between 1 and 15 ⁇ m.
  • the compound according to the invention has a particle size of between 3 and 7 ⁇ m.
  • the compound according to the invention has a size of 5 ⁇ m ⁇ 1 ⁇ m.
  • the compound as defined above exhibits, by X-ray powder diffraction, the characteristic peaks expressed at an angle ( ⁇ 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 15.0; 15.8; 17.0; 17.7; 19.0; 22.5.
  • the compound as defined above is obtained by X-ray powder diffraction carried out after heating at 160 ° C. and then returning to temperature between 18 and 25 ° C. the following characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 13.1; 17.7; 19.0 without additional peaks corresponding to the shape generated during heating at 160 ° C.
  • the compound as defined above exhibits in DSC with a temperature ramp of 5 ° C. min -1 an endothermic melting point at 170 ° C. ⁇ 5 ° C. and an endothermic peak at 180 ° C. ⁇ 2 ° C it being understood that the peak at 180 ° C. represents at most 10% of the enthalpy exchanged during the melting at 170 ° C.
  • the compound as defined above does not have a DSC endothermic event between 140 and 155 ° C.
  • the compound as defined above exhibits, by infrared spectroscopy, the characteristic peaks expressed in cm -1 at ⁇ 5 cm -1: 3310; 3167; 3059; 891; 798; 733; 679; 455; and more preferably still characteristic peaks expressed in cm -1 to ⁇ 5 cm -1: 3310; 3167; 3059; 2928; 2858; 1690; 1605; 1454; 1385; 1261; 1188; 1126; 941; 891; 853; 798; 733; 679; 598; 544; 455.
  • the invention relates to a compound as defined above as a medicament.
  • the compound according to the invention can be formulated in various pharmaceutical compositions.
  • a solid form it may be for example powder, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • liquid form it may be, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • administration of the compound according to the invention may be carried out, for example, topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, subcutaneously and especially in the form of a capsule, tablet, patch or cream.
  • Suitable carriers or excipients may be, for example, maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, sodium croscarmellose, polyvinylpolypyrrolidone (or crospovidone), polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, methylcellulose, polyethylene glycol, macrogol, polyglycol, polyoxyethylene, polydiol, pyrrolidone-2, colloidal silica, talc, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, sodium lauryl sulphate, calcium phosphate, sugars, dextrin, starch, gelatin, cellulose, wax, or water organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in various proportions, with or without water.
  • These supports, added to the active ingredient have the function of being:
  • diluents such as mannitol, lactose, starch, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, or maltodextrin;
  • disintegrants such as starch, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, or crospovidone
  • binders such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, pregelatinized starch, or methylcellulose;
  • flow agents such as colloidal silica, or talc
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate or hydrogenated vegetable oil;
  • solubilizing agents such as polyethylene glycol, macrogol, polyglycol, polyoxyethylene, polydiol, pyrrolidone-2, or polyvinylpyrrolidone;
  • surfactants such as sodium lauryl sulphate.
  • composition according to the invention can be formulated in a capsule containing: 5 to 30% of active ingredient (preferably 6 to 13%); 40 to 92% of diluent (preferentially 65 to 92%, very preferably 85 to 90%); 0 to 30% of disintegrant (preferentially 0 to 22%, very preferably 0%); 0 to 5% of surfactant (preferentially 0%); 0 to 5% of solubilizing agent (preferentially 0%); 0.1 to 3% of flow agent (preferentially 0.9 to 1.4%); 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.6 to 2.8%).
  • the preferred excipients for formulating these capsules are mannitol, lactose, corn starch, colloidal silica, magnesium stearate, and sodium lauryl sulphate, and more particularly mannitol, lactose, colloidal silica, and the like. magnesium stearate.
  • composition according to the invention can also be formulated in a tablet containing: 5 to 30% of active principle (preferably 7 to 15% and very preferably 10 to 15%); 40 to 92% of diluent (preferentially 34 to 89% and very preferably 70 to 85%); 0 to 40% of disintegrant (preferentially 0 to 20% and very preferably 3 to 5%); 0 to 8% of binder (preferentially 2 to 5%); 0.1 to 3% of flow agent (preferentially 0.5 to 1.4%); 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.5 to 2.8%).
  • Preferred excipients for formulating these tablets are maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, colloidal silica, sodium stearyl fumarate, and the like.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active ingredient, 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate of particle size between 0.1 and 20 ⁇ m, in combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier; preferentially, the 6-oxo
  • chromen-3-yl sulfamate has a particle size of between 1 and 15 ⁇ m; more preferably between 3 and 7 ⁇ m and more preferably still 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate has a size of 5 ⁇ m ⁇ 1 ⁇ m.
  • the pharmaceutical composition as defined above comprises, as active ingredient, compound 1 of variety I as defined above.
  • the pharmaceutical composition as defined above is a capsule; and more preferably still a capsule comprising 5 to 30% of active ingredient; 40 to 92% diluent; 0 to 30% disintegrant; 0 to 5% surfactant; 0 to 5% solubilizing agent; 0.1 to 3% flow agent; and 0.5 to 3% of lubricant.
  • the pharmaceutical composition as defined above is a tablet, and more preferably still a tablet comprising 5 to 30% of active principle; 40 to 92% diluent; 0 to 40% disintegrant; 0 to 8% binder; 0.1 to 3% flow agent; and 0.5 to 3% of lubricant.
  • Compound 1 synthetic routes are contemplated in the prior art, as described in EP 880514 or by LW Woo, et al. in Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91.
  • the Applicant has found that this compound can be synthesized in two chemical steps.
  • the first step consists in condensing in a strong acid (such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid) 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol, the intermediate 3-hydroxy-8, 9,10, 11-Tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (7H) -one is isolated by precipitation with an alcohol / water mixture (for example by adding ethanol then water).
  • a strong acid such as sulfuric acid, trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid
  • 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol
  • chromen-6 (7H) -one is isolated by precipitation with an alcohol / water mixture (for example by adding ethanol then water).
  • sulfonylisocyanate chloride is converted, in toluene solution, sulfamoyl chloride by the action of formic acid, and then condensed on the previous intermediate dissolved in a solvent such as DMA.
  • the reaction medium is treated with water and extracted with an organic solvent (preferably 2-methyltetrahydrofuran: MeTHF), and the crude compound 1 is then precipitated from the organic phase by addition of an antisolvent (preferably methylcyclohexane).
  • an antisolvent preferably methylcyclohexane
  • the subject of the invention is also the process for preparing 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, characterized in that it comprises the steps following:
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compound according to the invention as described above, starting from 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate characterized in that it comprises a step of reducing the size of the particles.
  • the particle size is reduced by micronization.
  • the particle size is reduced by wet grinding with a non-protic organic solvent.
  • the subject of the present invention is also a polymorphic compound of 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c] chromen-3-yl sulfamate, exhibiting, by X-ray powder diffraction, the characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) to ⁇ 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11, 3; 28.6 (compound of Form III).
  • this compound of form III has the characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11, 3; 12.0; 16.6; 20.9; 23.0; 28.6.
  • the subject of the invention is more particularly a compound of form III as defined previously which exhibits, by X-ray diffraction on monocrystal, the following mesh parameters:
  • the subject of the invention is preferably a compound (IHI form) as defined previously which exhibits in DSC at 5 ° C. min -1 an endothermic melting peak of 180 ° C. ⁇ 2 ° C.
  • the compound (Form III) according to the invention exhibits, by infrared spectroscopy, the characteristic peaks expressed in cm -1 to the following ⁇ 5 cm -1 : 3406; 3217; 1678; 1011; 563;
  • the subject of the invention is a compound of form III as defined above, as a medicament.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a compound of HII form as defined above, in association with at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the subject of the invention is the form 1 crystalline DMSO solvate of compound 1, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle (° 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 6.6; 10.9; 13.1; 14.3; 15.7; 16.7; 17.4; 18.3; 19.6; 20.8; 21, 9; 22.6; 23.0; 24.7; 24.9; 25.2; 25.5; 25.8; 26.6; 26.9; 27.2; 28.3.
  • the object of the invention is the form 3 crystalline DMSO solvate of compound 1, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 9.8; 13.9; 16.0; 17.7; 19.1; 22.1.
  • the subject of the invention is also the crystalline 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1, exhibiting, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle (° 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 9.8; 10.0; 10.8; 13.6; 13.9; 14.1; 15.9; 16.1; 18.0; 18.3; 19.0; 19.6; 20.0; 20.1; 20.2; 20.6; 21, 4; 21, 7; 21, 8; 22.0; 22.2; 22.3;
  • the subject of the invention is also the polymorphic compound of compound 1, composed of form II, having, by powder X-ray diffraction, the characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) at ⁇ 0.1 ° 2 theta: 9, 4; 10.7; 12.8; 18.2; 18.9; 19.7; 20.4; 23.2; and preferentially the characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) to ⁇ 0.1 ° 2 theta: 9.4; 10.7; 12.2; 12.8; 15.1; 18.2; 18.9; 19.7; 20.4; 21, 1; 22.0; 23.2.
  • this compound of form II exhibits at DSC at 5 ° C. min -1 an endothermic melting peak at 165 ° C.
  • the subject of the invention is the process for preparing a compound of form III as defined above from compound 1, according to one of the following methods:
  • the process according to the invention involves the desolvation in water of crystalline DMSO solvate of form 1 as defined above.
  • the process according to the invention involves the desolvation in water of crystalline DMSO solvate of form 3 as defined above.
  • the method according to the invention passes through the atomization in ethanol.
  • the process according to the invention is carried out by atomization in acetone.
  • the process according to the invention is carried out by recoating in cumene under reflux.
  • the process according to the invention passes through the heat treatment at a temperature of between 155 ° C. and 165 ° C. for 10 to 20 minutes, followed by micronization and then a second heat treatment at a temperature comprised between between 155 ° C and 165 ° C for 10 to 20 minutes;
  • the heat treatments are made at 160 ° C. ⁇ 1 ° C. for 15 minutes.
  • the process according to the invention involves the heat treatment of a compound of Form II as defined above, at a temperature of between 155 ° C. and 165 ° C. for 6 to 10 minutes; and preferentially the heat treatment is at 160 ° C ⁇ 1 ° C for 7.5 minutes.
  • the compound of form II as defined above is obtained by the atomization of compound 1 in 1,4-dioxane; or the compound of form II as defined above, is obtained by the desolvation of a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above.
  • the subject of the invention is the process for preparing crystalline DMSO solvate of form 1 as defined above, starting from compound 1, by stirring and precipitation in DMSO.
  • the subject of the invention is the process for preparing crystalline DMSO solvate of form 3 as defined above, starting from compound 1, by stirring and precipitation in DMSO.
  • the subject of the invention is the process for preparing a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above, starting from compound 1, by stirring and precipitation in 1,4-dioxane.
  • the subject of the invention is the process for preparing a compound of form II as defined above, starting from compound 1, according to one of the following methods:
  • the process for the preparation of a compound of form II as defined above passes through the desolvation of a crystalline 1,4-dioxane hemisolvate as defined above. Also preferably, the process for the preparation of a compound of form II as defined above, passes through the atomization in 1,4-dioxane.
  • the subject of the invention is the use of a compound of variety I or of form III as defined above for the manufacture of a medicament intended to treat cancers; preferentially hormone-dependent cancers and preferably also a cancer selected from breast, prostate, endometrial or ovarian cancers.
  • a tablet composition comprising Compound 1 as the active ingredient is shown in Table 1 below.
  • Such a composition can be prepared by wet granulation according to scheme 1 below for a batch of 5 kg and a dose of 40 mg.
  • the coating which has been applied to 40 mg tablets, consists of Opadry ® II white (Colorcon); it is a commercially available blend of coatings used for immediate release tablets.
  • the main purpose of this coating is to mask the bad taste of the drug substance. It also reduces the risks associated with handling during packaging operations for tablets containing strong active ingredients.
  • a capsule composition comprising Compound 1 as the active ingredient is shown in Table 2 below.
  • Table 5 Solid compositions containing compound 1 and using different excipients.
  • a compressed form (centesimal formula of Example 1a) was set to stability after blistering.
  • the goal is to check the stability of this form over periods of 6 months and 12 months.
  • the recommended normal storage conditions are 25 ° C and 60% relative humidity (25 ° C / 60% RH) and the data generated under these conditions are presented in Tables 6 and 7 for 5 mg tablets. and 40 mg respectively.
  • Table 6 Stability study on tablets packaged in blister packs containing 5 mg of active ingredient and stored at 25 ° C / 60% RH.
  • Table 6 are grouped tests of dosage, impurities and dissolution of the stability study on tablets packaged in blister containing 5 mg of active ingredient and stored at 25 ° C / 60% RH.
  • Table 7 Stability study on tablets packaged in blister packs containing 40 mg of active ingredient and stored at 25 ° C./60% RH.
  • Table 7 are grouped assays, impurities and dissolution of the stability study on tablets packaged in blister containing 40 mg of active ingredient and stored at 25 ° C / 60% RH.
  • Table 8 Stability studies on tablets packaged in blister packs containing 5 mg of active ingredient and stored under different storage conditions
  • Table 8 are grouped tests of dosage, impurities and dissolution of stability studies on tablets packaged in blister containing 5 mg of active ingredient and stored under different storage conditions.
  • Table 9 Stability studies on blister packs containing 40 mg of active ingredient and stored under different storage conditions
  • Table 8 are grouped tests of dosage, impurities and dissolution of stability studies on tablets packaged in blister containing 40 mg of active ingredient and stored under different conditions of conservation
  • Example 5 The first step consists in condensing in methanesulfonic acid 2-carbetoxycycloheptanone with resorcinol, the reaction is conducted at 25 ° C for 4 hours.
  • the 3-hydroxy-8,9,10,11-tetrahydrocyclohepta [c] chromen-6 (7H) -one intermediate thus formed precipitates by addition of ethanol and then water, and is then isolated by filtration, dried under vacuum at 60 ° C, a yield of 78% is obtained.
  • sulfonylisocyanate chloride is converted, in toluene solution, sulfamoyl chloride by the action of formic acid, and then condensed on the previous intermediate dissolved in N 1 N-dimethylacetamide (DMA).
  • DMA N 1 N-dimethylacetamide
  • the reaction medium is treated with water and extracted with 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF).
  • 2-MeTHF 2-methyltetrahydrofuran
  • the pure compound 1 is obtained by recrystallization of the crude product by hot dissolution in acetone and precipitation by addition of methylcyclohexane (the addition of the methylcyclohexane antisolvent whose main purpose is a yield gain).
  • Example 1 thus obtained can undergo an appropriate treatment aimed at reducing the particle size such as micronisation (point 5.3 below) or wet grinding (point 5. below).
  • the DMSO solvate of form 2 of compound 1 (Example 5b) is immersed in cold water and left stirring for five minutes at room temperature. The suspension was then filtered and dried.
  • Example 5b thus obtained can undergo appropriate treatment to reduce particle size such as micronization or wet milling.
  • Micronization is carried out using a compressed air jet micronizer at a temperature between 18 and 25 ° C.
  • the characteristics of the compressed air used are as follows:
  • Example 5c Variety I of compound 1 with particle size of 3 ⁇ m
  • compound 1 (example 1) are micronized using a compressed air jet micronizer.
  • the micronization parameters are: 80 psi Venturi pressure, 110 psi micronizer pressure and 12 kg feed rate. h "1 .
  • Example 3-1 is thus obtained with a yield of 97%.
  • Example 5d Variety I of Compound 1 with a Granulometry of 5 ⁇ m
  • Example 5 16.5 kg of compound 1 (Example 5) are micronized using a compressed air jet micronizer.
  • the micronization parameters are: 80 psi Venturi pressure, 32 psi micronizer pressure and 14.4 kg feed rate. h "1 .
  • Example 5d is thus obtained with a yield of 98% and presented below.
  • Example 5e Variety I of compound 1 with a particle size of 9 ⁇ m
  • 150 g of compound 1 (Example 51) are micronized using a compressed air jet micronizer.
  • the micronization parameters are: 50 psi Venturi pressure, 60 psi micronizer pressure, and 15 kg feed rate. h "1 .
  • Example 5e is thus obtained with a yield of 98%.
  • Example 5f Variety I of compound 1 with a particle size of 15 ⁇ m
  • 39 g of compound 1 (Example 5) are micronized using a compressed air jet micronizer.
  • the micronization parameters are: Venturi pressure of 30 psi, micronizer pressure of 10 psi and feed rate of 40 g in 15 minutes.
  • Example 5f is thus obtained with a yield of 74%.
  • Example 5q 0.69 g of compound 1 (Example 5) are ground with 0.068 g of methylcyclohexane in a model P4 planetary type Fritsch ball mill.
  • the parameters of the wet grinding are: 7 agate balls 10 mm in diameter, a grinding torque ⁇ (speed of rotation of the disc) - co (rotational speed of the bottles) of 100 - 100 rpm, a duration of 12 hours effective over a total of 18 hours according to the following 72 sequences: 10 minutes of grinding - 5 minutes break, a ball mass / solute mass ratio of 14.1; a temperature of 22 ° C. and a mass ratio of compound 1 / mass of methylcyclohexane of 9%.
  • Example 5g is thus obtained with a yield of 99% and presented below. 6. DESCRIPTION OF THE CRYSTALS OBTAINED
  • Dispersion medium 0.50% (m / v) Nonidet in water
  • the reduced coordinates of the hydrogen atoms (x10 4 ) of the compound 1 variety I are as follows:
  • the atomic coordinates of the atoms in the mesh (x10 4 ) and equivalent isotropic displacement parameters (A 2 x 10 3 ) (U (eq) is one third of the value of the orthogonal tensor Uij) of the form 2 DMSO solvate of the compound 1 are the following:
  • the 2-DMSO solvate powder X-ray diffractogram of compound 1 has the following characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: ( Figures 1 and 2). 7.6; 18.7; 24.2; 29.9.
  • the powder X-ray diffractogram of variety I of compound 1 after micronization or wet grinding exhibits the following characteristic peaks expressed as angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 1, 7; 13.1; 14.6; 15.0; 15.8; 17.0; 17.3; 17.5; 17.7; 17.9; 19.0; 19.9; 20.0; 21, 4; 21, 8; 22.5; 23.5; 23.9; 24.7; 24.9; 25.5; 25.9; 26.2; 26.4; 26.6; 27.2; 27.4; 27.6; 27.8; 28.2; 28.8; 29.0; 29.4; 29.8.
  • the X-ray powder diffractogram of variety I of compound 1 after micronisation or wet grinding and then heating at 160 ° C. has the following characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ⁇ 2 theta: 7 , 5; 10.9; 11, 7; 13.1; 14.6; 15.0; 15.8; 17.0; 17.3; 17.5; 17.7; 17.9; 19.0; 19.9; 20.0; 21, 4; 21, 8; 22.5; 23.5; 23.9; 24.7; 24.9; 25.5; 25.9; 26.2; 26.4; 26.6; 27.2; 27.4; 27.6; 27.8; 28.2; 28.8; 29.0; 29.4; 29.8 without additional peaks corresponding to the new shape generated during heating at 160 ° C.
  • thermogram obtained at 5 ° C. min -1 of variety I of compound 1 after micronisation or wet grinding comprises the melting peak of variety I (onset 170 ° ⁇ 5 ° C.), possibly a small peak of melting of a new polymorphic form generated during the analysis (onset 180 ⁇ 2 ° C) representing less than 10% of the enthalpy exchanged during the melting peak of the variety I and exhibits no endothermic event (or less than 0.5 J / g) between 140-155 ° C.
  • the variety I of the compound 1 according to the invention can be formulated in a capsule containing: 5 to 30% of active principle (preferably 6 to 13%), 40 to 92% of diluent (preferably 65 to 92%, very preferably at 90%), 0 to 30% of disintegrant (preferentially 0 to 22%, very preferably 0%), 0 to 5% of surfactant (preferentially 0%), 0 to 5% of solubilizing agent (preferentially 0%) 0.1 to 3% of flow agent (preferably 0.9 to 1.4%), 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.6 to 2.8%).
  • active principle preferably 6 to 13%)
  • 40 to 92% of diluent preferably 65 to 92%, very preferably at 90%
  • 0 to 30% of disintegrant preferentially 0 to 22%, very preferably 0%
  • surfactant preferentially 0%
  • solubilizing agent preferentially 0%
  • flow agent preferably 0.9 to 1.4%
  • the preferred excipients for formulating these capsules are mannitol, lactose, corn starch, colloidal silica, magnesium stearate, and sodium lauryl sulphate, and more particularly mannitol, lactose, colloidal silica, and the like. magnesium stearate.
  • the capsules presented below were made by mixing powder according to conventional techniques known to those skilled in the art.
  • M mannitol
  • L lactose
  • AM corn starch
  • LS sodium lauryl sulphate
  • PEG polyethylene glycol
  • SC colloidal silica
  • SM magnesium stearate
  • Example 7i The example of capsules 7j is prepared from compound 1 of example 5: 40 mg of compound 1 are mixed with 260 mg of lactose and put in capsules.
  • Example 7k The example of capsules 7k is prepared according to formula 7g with active ingredient Example 5c instead of Example 5d.
  • Example of capsules 71 is prepared with 7.2% of Example 5d, 31.9% of mannitol, 59.4% of lactose and 1.5% of colloidal silica.
  • Example 7m The example of capsules 7m is prepared according to formula 7g with active ingredient as example 5d.
  • Example 7n The example of capsules 4n is prepared according to formula 4g with active ingredient Example 5e instead of Example 5d.
  • EXAMPLE 7O The example of capsules 40 is prepared with the active principle of Example 5f: 40 mg of Example 5f are mixed with 260 mg of lactose and put into capsules.
  • the variety I of the compound 1 according to the invention can be formulated in a tablet containing: 5 to 30% of active principle (preferably 7 to 20% and very preferably 10 to 15%), 40 to 92% of diluent (preferentially at 89% and very preferably 70 to 85%), 0 to 40% of disintegrant (preferentially 0 to 20% and very preferably 3 to 5%), 0 to 8% of binder (preferentially 2 to 5%), 0.1 at 3% of flow agent (preferably 0.5 to 1.4%), 0.5 to 3% of lubricant (preferentially 0.5 to 2.8%).
  • the preferred excipients for formulating these capsules are maltodextrin, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, sodium starch glycolate, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, colloidal silica, stearyl fumarate and the like.
  • the tablets shown below were made by wet granulation according to conventional techniques known to those skilled in the art.
  • the dissolution kinetics (expressed as a percentage of dissolved compound 1 as a function of time) are measured according to standard techniques known to those skilled in the art, and presented in the table below.
  • AUC Area under the curve
  • the operating conditions of the HPLC method are as follows:
  • Form III of compound 1 as described in the present application is obtained by a synthesis step of compound 1 (Example 5) followed by an additional step which can be:
  • Example 9aa Form 1 DMSO solvate of compound 1
  • Example 9aa The DMSO solvate of Form 1 of compound 1 (Example 9aa) is immersed in cold water and stirred for five minutes at room temperature. The suspension was then filtered and dried.
  • the DMSO solvate of form 3 of compound 1 (Example 3ba) is immersed in cold water and left stirring for five minutes at room temperature. The suspension was then filtered and dried.
  • the product obtained is produced with a B -chi 190 spray-dryer.
  • the dry air inlet temperature was adjusted to 90 ° C with a pressure of 3 bar.
  • the outlet temperature was measured at 38 ° C during atomization.
  • the output rate was set at 700 NI / hour. 570 mg of dry powder are recovered and analyzed by powder X-ray diffraction. This analysis shows that it is form III of structurally pure compound 1 in comparison with the diagram calculated from the resolved structure on single crystal.
  • the product obtained is produced with a B ⁇ chi B290 spray dryer with an inerting loop.
  • the dry air inlet temperature was adjusted to 70 ° C.
  • the outlet temperature was measured at 50 ° C during atomization.
  • the output rate has been set to 600 NI / hour.
  • 1 g of dry powder is recovered and analyzed by X-ray powder diffraction. This analysis shows that it is form III of structurally pure compound 1 in comparison with the diagram calculated from the resolved structure on single crystal.
  • 150 g of compound 1 are heated in a ventilated oven at 160 ° C. for 15 minutes.
  • the product thus heated is then micronized using a compressed air jet micronizer.
  • the micronization parameters are for the first pass: a Venturi pressure of 80 psi, a micronizer pressure of 120 psi and a feeding speed of 1.2 kg. h "and 1 for the second pass.. a venturi pressure of 50 psi, a pressure of 50 psi and micronizer a feed rate of 1, 2 kg h -1
  • the yield of micronization is 69% 15.
  • the product thus obtained is heated at 160 ° C. for 15 minutes in a ventilated oven.
  • Form II of compound 1 can be obtained according to two synthetic routes:
  • the hringsolvate of 1, 4-dioxane compound 1 (Example 9) was heated to 20 to 80 ° C at 5 ° C min "1 under a stream of inert gas and provides, for the desolvation Form II of compound 1 characterized by its X-ray diffraction pattern.
  • Example 9i The dry powder recovered from compound 1 of Form II (Example 9i) was placed in an oven at 160 ° C. for a period of between 6 and 10 minutes, preferably for 7.5 minutes.
  • the powder recovered after this treatment analyzed by X-ray diffraction, shows that it is form III of structurally pure compound 1 as compared with the calculated diagram obtained from the resolved single-crystal structure.
  • Wavelength 1, 54056 Cu, voltage 40 KV, current 40 mA
  • the X-ray powder diffractogram of Form I of Compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: 7.5; 10.9; 11, 7; 13.1; 14.6; 15.0; 15.8; 17.0; 17.3; 17.5; 17.7; 17.9; 19.0; 19.9; 20.0; 21, 4; 21, 8; 22.5; 23.5; 23.9; 24.7; 24.9; 25.5; 25.9; 26.2; 26.4; 26.6; 27.2; 27.4; 27.6; 27.8; 28.2; 28.8; 29.0; 29.4; 29.8.
  • I has the following characteristic peaks expressed as angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: 6.6; 10.9; 13.1; 14.3; 15.7; 16.7; 17.4; 18.3; 19.6; 20.8; 21, 9; 22.6; 23.0; 24.7; 24.9; 25.2; 25.5; 25.8; 26.6; 26.9; 27.2; 28.3 ( Figures 1 and 2).
  • the DMSO 3-form DMSO solvate powder X-ray diffractogram of compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed at angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: ( Figures 3 and 4). 9.7; 13.9; 16.0; 17.8; 19.1; 22.1. 2.2.4 Single-crystal RX of Form III
  • the crystalline structure of the compound 1 form has the following mesh parameters:
  • Example 9a is identical to Example 9b, Example 9c, Example 9d, in Example 9e, Example 9f and Example 9g.
  • the X-ray powder diffractogram of Form III of Compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed as angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: 8.6; 11, 3; 12.0; 16.7; 17.4; 17.9; 20.9; 22.6; 23.0; 23.4; 23.8; 25.7; 28.6 ( Figures 5 and 6).
  • thermogram of Form III of Compound 1 comprises the melting peak of Form III (onset 180 ° ⁇ 2 ° C) ( Figure 7).
  • the IR spectrum of Form III of Compound 1 shows the characteristic peaks expressed in cm -1 at approximately ⁇ 5 cm -1 : 3406, 3217, 3082, 2924, 1678, 138, 1269, 1134, 1011, 934, 845; 601, 563, 536 ( Figure 8).
  • the solid NMR form III spectrum exhibited the following characteristic peaks expressed in ppm at approximately ⁇ 0.2 ppm: 162.9; 156.4; 151, 3; 126.1; 124.7; 118.8; 117.1; 112.9; 35; 20 ( Figure 9).
  • the crystalline structure of the 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 has the following mesh parameters:
  • the X-ray powder diffractogram of 1,4-dioxane hemisolvate of compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed as angle ( ⁇ 2 theta) at approximately ⁇ 0.1 ° 2 theta: 9.8; 10.0; 10.8; 13.6; 13.9; 14.1; 15.9; 16.1; 18.0; 18.3; 19.0; 19.6; 20.0; 20.1; 20.2; 20.6; 21, 4; 21, 7; 21, 8; 22.0; 22.2; 22.3; 23.4; 23.9; 24.3; 24.4; 24.9; 25.3; 25.4; 26.2; 27.0; 27.1; 27.3; 27.5; 28.2; 28.4;
  • thermogram of 1,4-dioxane hemisolvate of Compound 1 shows that the solvate releases 1,4-dioxane from 75 ° C to give Form II of Compound 1 ( Figure 12).
  • the X-ray powder diffractogram of Form II of Compound 1 exhibits the following characteristic peaks expressed in angle (° 2 theta) at approximately
  • thermogram of form II of compound 1 comprises an endothermic phenomenon which corresponds to the metastable melting of form II at 165 ° C ⁇ 5 ° C, followed by recrystallization to other forms, followed by other melting ( Figure 14).
  • the IR spectrum of Form II of Compound 1 shows characteristic peaks expressed in cm -1 at approximately ⁇ 5 cm -1 : 3356; 3321; 3186; 3078; 2932; 2851; 1693; 1609; 1504; 1462; 1377; 1265; 1192; 1123; 937; 872; 837; 787; 594 (Figure 15).
  • the Applicant has carried out conversion experiments between the different polymorphic forms of compound 1 which have shown that form III is the form stable at high temperature (T> 145 ° C). This important property allows vacuum heating to remove traces of solvent (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Ed Hilfiker, Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0). By returning to ambient temperature, the form III of compound 1 remains unchanged which is, again, a primary advantage in the pharmaceutical industry.
  • the operating conditions of the HPLC method are as follows:

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Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique solide comprenant le principe actif 6-oxo-6,7,8,9, 10, 11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate. La présente invention concerne égalament des polymorphes du composé 6- oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate.

Description

Compositions pharmaceutiques au 11-hexahvdrocyclohepta
Mchromen-3-vl sulfamate
La présente invention concerne une composition pharmaceutique solide comprenant comme principe actif le composé 6-oxo-6,7,8,9, 10, 11 -hexahydrocyclohepta[c]chromen- 3-yl sulfamate. L'invention concerne également la préparation de cette composition pharmaceutique, son utilisation comme médicament, et plus particulièrement comme médicament pour le traitement de certains cancers, le composé 1 ciblant l'enzyme stéroïde sulfatase.
Une composition selon l'invention, contenant comme principe actif le composé 6-oxo- 6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (appelé également par la suite composé 1) a l'avantage d'être une composition pharmaceutique orale stable et offrant une biodisponibilité appropriée.
Le composé 1 , de structure :
est décrit dans le brevet EP 880514. De nos jours, une attention croissante est portée à ce composé pour son activité inhibitrice des sulfatases et les applications thérapeutiques qu'elle implique, comme le décrivent L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91. L'inhibition de la stéroïde-sulfatase (STS), l'enzyme responsable de l'hydrolyse des stéroïdes sulfates, représente par exemple un nouveau traitement prometteur chez les patientes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant (Clin. Cancer Res. 2006 ; 12 (5).
En règle générale, les compositions pharmaceutiques telles que des comprimés peuvent être fabriquées selon trois procédés : la granulation humide, la granulation par voie sèche et la compression directe.
Le composé 1 appartient à la classe 2 du Système de Classification des Biopharmaceutiques ("Biopharmaceutical Classification System" ou BCS) proposé par G. Amidon (cf G. L. Amidon et al., "A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification : the corrélation in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability", Pharm. Res. 12 (1995) 413-420). Son absorption, et donc sa biodisponibilité, dépendent ainsi fortement de la vitesse de dissolution de la forme pharmaceutique administrée.
Les procédés et formulations connues de l'art antérieur utilisant des phase aqueuses, telles que les formulations auto-émulsionnantes ("Self-Emulsifying Drug Delivery Systems") classiquement utilisée pour augmenter la solubilité apparente des composés de classe 2 ne conviennent pas, car les excipients et les phases aqueuses utilisées ne sont pas compatibles avec le composé 1 , et conduisent à des dégradations chimiques pendant l'étape de production.
En raison de problèmes de stabilité et une faible solubilité inhérents du composé 1 , il était difficile d'obtenir une formulation permettant la production de comprimés suffisamment stables dans le temps et comprenant une concentration suffisante en principe actif. De plus, la composition peu compressible occasionnait des fragmentations durant la compression à sec ainsi qu'un profil de dissolution trop lent.
En raison de l'instabilité du composé 1 en présence d'eau qui est facilement hydrolysable, il était difficile d'envisager un procédé de granulation humide.
De façon inattendue, des formulations permettant d'obtenir des formes orales sèches du composé 1 par un procédé de granulation humide ont été obtenues.
Dans le cas de la granulation par voie humide, les composants sont mélangés et granulés en phase humide au moyen d'un liant. Le liant peut être soit dissous dans la phase humide soit incorporé dans le mélange de poudre à granuler. Les granules humides sont alors tamisées, séchées et éventuellement broyées, avant compression pour former les comprimés.
De manière inattendue, il a été trouvé une nouvelle composition pharmaceutique solide destinée à l'administration par voie orale du composé 1 , permettant de résoudre les problèmes spécifiques de ce principe actif et de l'obtenir par un procédé de granulation humide.
Cette composition orale, sous forme de comprimé ou de gélule, est stable avec une dissolution rapide de la forme solide produisant ainsi une libération immédiate avec une biodisponibilité efficace.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique solide contenant comme principe actif le 6-oxo-6,7,8,9, 10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique solide contenant comme principe actif le 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour une administration orale et de préférence pour une administration orale à libération immédiate.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique solide pour administration par voie orale comprenant le composé 1 comme principe actif et au moins un agent désintégrant ainsi qu'un ou plusieurs agents protecteurs contre l'humidité. De tels agents protègent ainsi de l'hydrolyse le principe actif et donc prévenant sa dégradation. De préférence, le composé 1 est micronisé.
Il a été observé que cette dégradation se produit principalement durant la fabrication de la composition pharmaceutique et en particulier lors de l'étape de granulation humide. De manière inattendue, il a été mis en évidence un effet protecteur du principe actif apporté par l'ajout d'excipients, utilisés pour leur propriétés de liant et de diluants dans le domaine technique considéré.
La présente invention a aussi pour objet le procédé de fabrication des compositions pharmaceutiques telles que décrites ci-dessous. On peut ainsi réaliser le procédé selon l'invention en utilisant des adjuvants et excipients du type classique pour la fabrication des comprimés utilisant une granulation humide.
Par "administration orale à libération immédiate" ou "forme orale à libération immédiate" ou encore "composition à libération immédiate", on entend selon l'invention une administration ou composition orale permettant une dissolution in vitro d'au moins 80% en poids du principe actif en 45 minutes, de préférence en 30 min conformément au test de dissolution in vitro approprié, développé pour le composé 1. Ce test est effectué avec un appareil de dissolution à pâles à 37°C avec une agitation à 100 t/min, en solution tamponnée d'acide chlorhydrique à pH 1 ,2 selon les normes de la Pharmacopée US, et comportant 0,1% d'un surfactant, le bromure de céthyl triméthyl ammonium, qui permet d'obtenir une solubilité suffisante du principe actif dans le milieu test. Le dosage est effectué par spectrophotométrie d'absorption ultra-violet (UV)/visible à la longueur d'onde 311 nm.
Par le terme "agent de glissement" ou "agents d'écoulement" utilisé selon l'invention, on entend aussi les adjuvants et excipients parfois appelés lubrifiants et les agents améliorant la fluidité et l'écoulement des granulés. Par le terme "formulation centésimale" on entend selon l'invention une proportion de principe actif ou d'excipient donnée en % de poids, par rapport au poids total de la composition.
Par le terme "agent liant" ou liant on désigne selon l'invention des adjuvants ou excipients utilisés pour maintenir la structure et la cohésion de la forme galénique. Ils ont la propriété de permettre l'assemblage sous forme de granulés des ingrédients lors de l'étape de granulation et d'assurer la cohésion de la forme galénique après compression.
Par le terme "désintégrant" on désigne selon l'invention des excipients ou adjuvants pouvant être ajoutés aux formulations afin de faciliter la désintégration des comprimés lorsqu'ils se trouvent dans un environnement liquide, tel que l'eau ou les sucs gastriques.
Description des figures :
La Fig. 1 : montre les courbes comparatives de dissolution de la composition du composé I en fonction du temps et l'influence de la micronisation du principe actif dans la composition. Chaque courbe correspond à une composition solide comprenant le composé I avec une micronisation différente.
La Fig. 2 : montre les courbes comparatives de dissolution de différentes compositions du composé 1 en fonction du temps. Chaque courbe correspond à une composition solide contenant différents désintégrants.
Les figures 1 et 2 montrent l'effet des excipients ainsi que le comportement in vitro de la composition solide.
La présente invention montre de nombreux avantages, en particulier la combinaison :
• d'une stabilité accrue et
• d'une biodisponibilité accrue liée à la dissolution immédiate (80 % au moins en
30 minutes) de la forme pharmaceutique.
De préférence, le procédé utilisé pour la préparation du comprimé selon l'invention passe par une étape de granulation humide précédant l'étape de formation du comprimé.
En effet, il a été montré que de façon inattendue, malgré la faible stabilité du composé 1 en phase aqueuse, le comprimé peut être préparé par un procédé comprenant une étape de granulation humide. L'obtention du comprimé selon ce procédé bénéficie d'une stabilisation du composé 1 en phase aqueuse en présence d'excipients bien choisis.
Selon une première caractéristique de l'invention, le composé 1 est obtenu par un traitement approprié afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 0,1 et 20 μm. Préférentiellement, le composé 1 a une granulométrie comprise entre 1 et 15 μm, et plus préférentiellement entre 2 et 10 μm. Encore plus préférentiellement le composé 1 a une taille de 5 μm ± 2 μm.
Des excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés pour la fabrication des compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) partiellement réticulée ou crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N- vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidones) tels que le copolymère Kollidon VA64, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, les macrogols, les polyglycols, le polyoxyéthylène, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces excipients, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être:
- des diluants, tels que par exemple le mannitol, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon, le carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine;
- des désintégrants, tels que par exemple l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone;
- des liants, tels que par exemple la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl- 2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidones), la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose;
- des agents d'écoulement ou agent de glissement, tels que par exemple la silice colloïdale, ou le talc;
- des lubrifiants, tels que par exemple le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique ou l'huile végétale hydrogénée;
- des agents de solubilisation, tels que le macrogol (polyéthylène glycol), le polyglycol, le polyoxyéthylène glycol, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone; - des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique solide pour administration par voie orale du composé 1 comme principe actif, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé 1 et au moins un agent désintégrant, un ou plusieurs diluants et un ou plusieurs liants. De préférence, le composé est micronisé.
De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme solide pour administration orale, est une gélule. De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme solide pour administration orale, est un comprimé.
Dans les compositions ci-dessous, chaque type d'excipient peut être seul ou en mélange. Ainsi "x% d'un liant" signifie x % d'un liant seul ou d'un mélange de liants.
La composition selon l'invention, peut être formulée dans une gélule selon une formulation centésimale contenant : 1 à 30 % de principe actif, de préférence 5 à 20 %; 40 à 92 % de diluant, de préférence 65 à 92 %, très préférentiellement 75 à 90 %; 0 à 10 % de liant, de préférence, 0 à 8 % ; 0 à 30 % de désintégrant de préférence de 0 à 20 %; 0 à 5 % de tensioactif, de préférence 0 %; 0 à 5 % d'agent de solubilisation, de préférence 0 %; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement, de préférence 0,9 à 1 ,4 %; 0,5 à 3 % de lubrifiant de préférence 0,6 à 2,8 %.
Préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est une gélule ; et plus préférentiellement une gélule de formulation centésimale comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 8% de liant, de préférence 0 à 5% ; 0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement; et 0,5 à 3 % de lubrifiant.
Les excipients pharmaceutiquement acceptables préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.
La composition selon l'invention, peut également être formulée dans un comprimé de préférence filmé ou pellicule de formulation centésimale contenant : 1 à 30 % en poids par rapport au poids total de la composition de principe actif, de préférence 5 à 20 % et très préférentiellement 8 à 20 % ; 40 à 92 % de diluant de préférence 65 à 92 % et très préférentiellement 70 à 85 % ; 0,1 à 20 % de désintégrant de préférence 0,1 à 10 % et très préférentiellement 1 à 5 % ; 0,1 à 8 % de liant de préférence 2 à 5 % ; 0,1 à 3 % d'agent de glissement de préférence 0,5 à 1 ,4 % ; 0,2 à 3 % de lubrifiant de préférence 0,5 à 2,8 %.
Les excipients préférés pour formuler ces comprimés sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la copovidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de sodium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la copovidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.
Préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que définie ci- dessus est un comprimé de préférence filmé, de formulation centésimale comprenant 8 à 20 % de principe actif ; 70 à 85 % de diluant ; 1 à 5 % de désintégrant ; 2 à 5 % de liant ; 0,5 à 1 ,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 2,8 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé ainsi qu'environ 4,5 à 5 %, de préférence 4,8 % de solution d'enrobage par rapport au poids total du comprimé enrobé.
De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un diluant sélectionné parmi les excipients suivants : le mannitol, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon, le carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine.
De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un désintégrant sélectionné parmi les excipients suivants : l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone.
De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un le liant sélectionné parmi les excipients suivants : la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidones), la carboxyméthylcellulose (CMC), l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose.
De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un le lubrifiant sélectionné parmi les excipients suivants : le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée.
De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend soit de la cellulose microcristalline (MCC) et/ou de la copovidone soit de la cellulose microcristalline (MCC) et/ou de la carboxyméthylcellulose (CMC). De préférence, la CMC est à un taux de 4 à 6 %. Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC). Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la copovidone. Très préférentiellement également, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC) et de la copovidone. Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC). Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la carboxyméthylcellulose (CMC).Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC) et de la carboxyméthylcellulose (CMC).
De préférence également, l'agent d'écoulement choisi est de la silice colloïdale (ou solution colloïdale de dioxyde de silicium).
De préférence également, le lubrifiant choisi est le stéarate de magnésium. Le désintégrant qui est ajouté à la formulation des comprimés comme excipient, augmente la vitesse de dissolution, et permet d'obtenir des dissolutions immédiates, même avec des comprimés de haute cohésion. Selon la littérature (e.g. J. Balasubramaniam, T. Bee, Pharmaceutical Technology Europe, Vol. 21 , Numéro 9, 2009, pp 44-49), les désintégrants les plus efficaces sont les crospovidone de type A et B, suivies de la croscarmellose sodique.
De préférence, dans les formulations de comprimés selon la présente invention, le désintégrant utilisé est le glycolate d'amidon sodique, et de manière préférentielle à un taux de 1 à 5 % et très préférentiellement de 3 à 4 %.
De préférence, la composition pharmaceutique selon la présente invention est un comprimé contenant de 8 à 20 % du composé 1 ; de 20 à 40% de lactose et de 25 à 50 % de cellulose micro-cristalline utilisés comme diluants ; de 2 à 8 % de copovidone utilisé comme agent liant ; de 1 à 5 % de glycolate d'amidon sodique utilisé comme agent désintégrant ; 0,2 à 1 ,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 2 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé,
et, de manière très préférentielle, 8 à 15 % du composé 1 ; de 30 à 40 % de lactose et de 40 à 50 %, de cellulose micro-cristalline utilisés comme diluants ; de 2 à 5 % de copovidone utilisé comme agent liant ; de 3 à 4,5 % de glycolate d'amidon sodique utilisé comme agent désintégrant ; 0,2 à 1 ,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 2 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé.
Très préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que décrite ci- dessus est un comprimé contenant environ 10 % du composé 1 ; 36,5% de lactose ; 45 % de cellulose micro-cristalline ; 3 % de copovidone ; 4 % de glycolate d'amidon sodique ; 0,5 % de silice colloidale ; 1 % de stéarate de magnésium par rapport au poids total du comprimé. Le terme "environ" signifie ± 0,5 %.
Selon une variante de l'invention, la composition peut comprendre un enrobage ou pelliculage.
De préférence un tel enrobage n'a pas d'effet significatif sur la libération immédiate du principe actif, c'est-à-dire que la cinétique de libération in vivo du principe actif n'est pas modifiée.
De préférence également, l'enrobage présente l'avantage de masquer le goût du principe actif et permet une manipulation sécurisée pour le conditionnement de la composition solide sous forme de comprimé.
Les procédés d'enrobage pouvant être utilisés pour le comprimé décrit dans l'invention sont bien connus de l'homme du métier.
Lorsque le comprimé comprend un enrobage ce dernier comprend de préférence un polymère choisi dans le groupe constitué par les polyéthylènes glycols, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, rhydroxypropylméthylcellullose (hypromellose) mais non limités à ceux-ci. On peut utiliser en particulier un mélange de pelliculage contenant du polyéthylène glycol (macrogol) et de rhydroxypropylméthylcellullose déjà formulé, pour le revêtement de pellicule aqueuse de formes pharmaceutiques orales solides tel que celui commercialisé sous la dénomination Opadry® II blanc (monohydrate de lactose, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine) par la société Colorcon. Opadry® II blanc est soluble dans l'eau, et permet une désintégration immédiate de la composition pharmaceutique orale sous forme de comprimé.
De manière préférentielle, la composition pharmaceutique solide selon la présente invention se présente sous forme de comprimé. L'invention se réfère également aux comprimés à dissolution immédiate ainsi qu'aux comprimés recouverts d'un enrobage ou pellicules.
Des compositions pharmaceutiques sont décrites à titre d'exemples et ne limitent en aucune manière la portée de l'invention.
Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé selon l'invention tel que décrit précédemment, à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules. Préférentiellement, la taille des particules est réduite par micronisation, soit en milieu solvant aprotique, soit par voie sèche.
Préférentiellement également, la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique aprotique.
L'invention concerne également le procédé de fabrication des compositions pharmaceutiques solides de l'invention, caractérisé par les étapes suivantes:
• tamisage des composants ;
• préparation des comprimés sans enrobage (granulation humide, mélange et compression) ;
• préparation de la solution d'enrobage.
De préférence, selon le procédé selon l'invention, lors de l'étape de granulation humide, la masse d'eau par rapport à la masse totale du principe actif et des liant, diluant et désintégrant mélangés au préalable, est comprise entre environ 10 et 30%.
De préférence, selon le procédé selon l'invention, après l'étape de granulation humide, les granulés sont séchés jusqu'à l'obtention d'une humidité résiduelle inférieure à 3 %.
La composition durant toutes les étapes du procédé de fabrication est produite au moyen d'équipements conventionnels et connus de l'homme du métier.
Une formulation selon la présente invention peut être préparée selon le procédé suivant : un premier mélange est effectué constitué du principe actif qui est d'abord tamisé en même temps que certains excipients entrant dans la composition comprenant un liant, et un ou plusieurs diluants ainsi qu'un désintégrant.
L'étape de tamisage est effectuée à l'aide d'un tamis dans un dispositif adapté tel qu'un tamis manuel.
Les matières tamisées sont ensuite introduites dans un mélangeur-granulateur et mélangées pendant environ 5 min. La vitesse de mélange est fonction de l'équipement choisi.
Une masse d'eau pour la granulation est ensuite préparée de sorte que sa proportion par rapport à la phase solide à granuler est préférentiellement comprise entre environ 10 et 30 %. On comprendra par phase solide à granuler la masse totale du principe actif et des excipients mélangés au préalable, additionnée de la masse de liant. Le liant pour la granulation est ajouté sous sa forme pulvérulente dans le mélangeur ou préférentiellement dissous dans la masse d'eau pour constituer la solution de granulation.
Le mélange obtenu au début du procédé est ensuite granulé par voie humide avec la solution de granulation, dans un mélangeur-granulateur de préférence de type "fort cisaillement" ou "high shear". Le temps de granulation après ajout de la solution à granuler sera inférieur à 10 min et préférentiellement inférieur à 5 minutes.
Les granulés résultant de cette dernière étape peuvent être ensuite séchés dans un appareil conventionnel comme par exemple un sécheur à lit d'air fluidisé. De manière préférentielle, les granulés sont séchés jusqu'à l'obtention d'une humidité résiduelle inférieure à 3 %. Les granulés ainsi séchés constituent la partie classiquement dénommée phase interne du comprimé. Ils sont ensuite calibrés par broyage.
Un second mélange est effectué, qui est constitué des granulés calibrés précédemment obtenus et une phase dite externe constituée de : une portion de désintégrant, un agent d'écoulement qui permet d'améliorer la fluidité de la poudre, et finalement un lubrifiant.
Les excipients de la phase externe sont d'abord tamisés dans un dispositif adapté tel qu'un tamis manuel.
Les granulés, le désintégrant et l'agent d'écoulement sont ensuite mélangés puis le lubrifiant est introduit.
Pour la préparation de formulation sous forme de comprimés, le mélange final résultant peut être ensuite mis en comprimé à l'aide d'une presse, de type rotative par exemple.
La dureté pour un comprimé de 400 mg peut être comprise entre 6 et 12 kPascal (kPa).La dureté d'un comprimé de 100 mg peut être comprise entre 4 et 8 kPa.
Les comprimés peuvent être ensuite enrobés dans une turbine de pelliculage par pulvérisation d'une suspension d'enrobage qui aura été préparée au préalable, de préférence par ajout de 16 % d'Opadry II® dans de l'eau purifiée.
La température du produit pendant le pelliculage sera comprise entre 35 et 55° C,
De préférence, le gain de masse du comprimé après séchage sera entre 4 et 6 % de la masse du comprimé avant pelliculage. Les comprimés peuvent être ensuite conditionnés et conservés sous blister ou en flacon.
Selon l'invention le comprimé non enrobé n'excède de préférence pas un poids total de 800 mg, de préférence 400 mg.
L'invention concerne enfin l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment pour traiter les cancers, préférentiellement les cancers hormono-dépendants, et préférentiellement également, les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire.
La présente demande concerne également des polymorphes du composé 6-oxo- 6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (ou sulfamic acid
6,7,8,9, 10,11-hexahydro-6-oxobenzo[b]cyclohepta[d]pyran-3-yl ester ou composé 1 ).
L'invention concerne également la préparation de ces formes polymorphiques, leur utilisation comme principe actif, et plus particulièrement comme principe actif pour le traitement de certains cancers. L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques contenant ces formes polymorphes comme principe actif
La forme succinctement décrite par Woo et appelée ultérieurement variété I donne des bandes d'absorption caractéristiques en infrarouge. La demanderesse a obtenu des monocristaux de taille et de qualité convenables pour une caractérisation complète de sa structure.
Les cristaux obtenus dans l'art antérieur ne permettent pas une bonne biodisponibilité et leur préparation n'est pas transposable à l'échelle industrielle.
Par ailleurs, la demanderesse a obtenu des cristaux du composé 1 par un procédé industriel. Leur observation au microscope permet d'observer une opacification progressive du cristal à partir d'environ 140-145° C. Le phénomène n'est pas réversible : le cristal ne retrouve pas son aspect initial après refroidissement lent ou rapide. En DSC, un phénomène endothermique correspondant à une transition solide- solide est observé dès 140° C. Un deuxième pic endothermique est observé à 170° C correspondant à la fusion de la variété I non transformée. Un troisième pic endothermique est observé à 180° C. Ce troisième pic correspond à la fusion d'une autre forme polymorphique générée lors de la transition solide-solide. Par diffraction RX sur poudre réalisée sur le composé successivement chauffé à 160° C puis refroidi à une température comprise entre 18 et 25° C, des pics additionnels à ceux caractéristiques de la variété I du composé 1 sont observés, ces pics correspondant à une autre forme polymorphique générée lors du chauffage. Ainsi, les cristaux obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités détectées par DSC et/ou par diffraction RX sur poudre après chauffage à 160° C, hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre forme cristalline lors du chauffage du composé, rendant le produit peu stable au chauffage.
Par hétérogénéités on entend ici des défauts dans ou sur les cristaux y compris les macles ou le polytypisme qui peuvent être détectés par un microscope optique conventionnel ou équipé d'un dispositif de lumière polarisée et/ou par analyse enthalpique différentielle et/ou par diffraction X sur poudre et/ou par microscopie Raman confocale. La présence de telles hétérogénéités dans les cristaux peut ainsi engendrer de nombreux problèmes lors du stockage du principe actif, ou lors des processus de fabrication de comprimés, de gélules, de crèmes, ou d'autres formes galéniques. Par exemple, un stress en humidité relative peut engendrer des comportements inacceptables pour un ingrédient pharmaceutiquement actif. De plus, comme l'a montré Y. Mnyukh dans Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001), les défauts peuvent pré-coder une transition solide - solide via un mécanisme de germination - croissance.
Or, pour un développement clinique de cette molécule il est nécessaire de choisir une forme cristalline, parvenir à son obtention dans des conditions industrielles, des facteurs clés étant sa stabilité thermique et sa biodisponibilité.
Le problème technique que se propose de résoudre la demanderesse est donc de fournir une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle.
L'homme de l'art sait que le traitement visant à la réduction de la taille des particules par traitement mécanique peut introduire : des défauts, des contraintes résiduelles dans les phases cristallisées, une transition polymorphique, une amorphisation partielle ou totale, éventuellement associée à une dégradation chimique (Jet-Milling ; from a particle perspective Predicting particle Fracture based on mechanical material properties Onno
M. de Vegt ; PhD thesis University of Groningen ; 19 October 2007 ; Garnier, S.; Petit, S.; Mallet, F.; Petit, M.-N.; Lemarchand, D.; Coste, S.; Lefebvre, J.; Coquerel, G.,
Influence of ageing, grinding and preheating on the thermal behaviour of α-lactose monohydrate. Int. J. Pharm. 2008, 361, 131-140).
La capacité d'un composé à exister sous plus d'une forme cristalline se définit par le terme de polymorphisme et ses différentes formes cristallines sont connues comme des "variétés polymorphiques" ou "polymorphes". Le polymorphisme peut influencer de nombreuses propriétés de l'état solide d'un principe actif. Différents polymorphes d'une substance peuvent différer considérablement de l'un à l'autre, par leurs propriétés physiques qui peuvent influencer directement leur solubilité par exemple. Le polymorphisme a été démontré pour de nombreux composés organiques.
De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé à présent qu'un traitement approprié du composé 1 obtenu dans des conditions industrielles, visant à réduire la taille des particules peut produire la variété I de composé 1 avec une granulométrie compatible avec la formulation du composé actif tout en réduisant de façon concomitante la concentration en hétérogénéités dans les cristaux, fournissant ainsi une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle. Les analyses en DSC et en diffraction RX sur poudre telles que décrites dans la partie expérimentale permettent de mettre en évidence que la variété I ainsi obtenue a une stabilité accrue.
Ainsi, cette variété I de faible granulométrie, objet de l'invention, peut être caractérisée par différentes méthodes analytiques telles la diffraction RX sur poudre, l'analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie Raman, la spectroscopie infrarouge ou la RMN du solide.
Également, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin de forme 2 du composé 1 , présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta :. 7,6 ; 18,7 ; 24,2 ; 29,9.
De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé que les cristaux de forme I obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre forme cristalline lors du chauffage du composé : la forme III, stable à haute température. La présente invention a pour objet cette nouvelle forme III du composé 1. Cette forme III présente l'avantage d'être thermodynamiquement stable à des températures supérieures à 145° C.
Il existe plusieurs voies de synthèse du composé 1 de forme III, selon l'invention, dont l'une passe par l'intermédiaire d'une autre nouvelle forme cristalline du composé 1 , appelée forme II.
Description des figures :
Figure 3 : Diffractogramme RX calculé du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1
Figure 4 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1
Figure 5 : Diffractogramme RX sur poudre calculé de la variété I du composé 1 Figure 6 : Diffractogramme RX sur poudre expérimental de la variété I du composé 1
Figure 7 : Thermogramme DSC de la variété I du composé 1
Figure 8 : Spectre IR de la variété I du composé 1
Figure 9 : Spectre RMN du solide de la variété I du composé 1
Figure 10 : Diffractogramme RX calculé du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1
Figure 11 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1
Figure 12 : Diffractogramme RX calculé du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1
Figure 13 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1
Figure 14 : Diffractogramme RX calculé de la forme polymorphique III du composé 1
Figure 15 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique III du composé 1
Figure 16 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 17 : Spectre IR de la forme polymorphique III du composé 1
Figure 18 : Spectre RMN du solide de la forme polymorphique III du composé 1
Figure 19 : Diffractogramme RX calculé de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1
Figure 20 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1
Figure 21 : Thermogramme TG-DSC de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1
Figure 22 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique II du composé 1
Figure 23 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique II du composé 1
Figure 24 : Spectre IR de la forme polymorphique II du composé 1
Figure 25 : Spectre RMN du solide de la forme polymorphique II du composé 1 La variété I du composé 1 peut être caractérisée par diffraction RX sur poudre avec un diffractogramme ayant notamment des pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0, 1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13, 1 ; 17,7 ; 19,0.
Les angles (°2 thêta) avec une incertitude de ± 0,1 °2 thêta représentent l'angle de réflexion selon la Loi de Bragg c'est-à-dire l'angle d'incidence du faisceau de rayon X sur l'échantillon.
La variété I du composé 1 avant réduction de la taille des particules peut être caractérisée par une analyse RX sur monocristal.
La variété I du composé 1 , de granulométrie réduite, peut être caractérisée par un diffractogramme RX sur poudre (Figure 6).
La variété I du composé 1 , comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un thermogramme DSC (Figure 7).
La variété I du composé 1 , comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre infrarouge (Figure 8).
La variété I du composé 1 , comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre RMN du solide (Figure 9).
La déposante propose donc la variété I du composé 1 obtenue par un traitement approprié afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 0,1 et 20 μm.
La présente invention présente de nombreux avantages, en particulier une stabilité accrue et une biodisponibilité.
La présente invention a donc pour objet un composé polymorphe du 6-oxo- 6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 μm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0.
Préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 1 et 15 μm.
Plus préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 3 et 7 μm.
Encore plus préférentiellement le composé selon l'invention a une taille de 5 μm ± 1 μm. De manière préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,7 ; 19,0 ; 22,5.
Préférentiellement également, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160° C puis retour à température comprise entre 18 et 25° C les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à 160° C.
De manière très préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente en DSC avec une rampe de température de 5° C. min"1 un pic endothermique de fusion à 170° C ± 5° C et un pic endothermique à 180° C ± 2° C étant entendu que le pic à 1800 C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à 1700 C.
De manière très préférentielle également, le composé tel que défini ci-dessus ne présente pas en DSC d'événement endothermique entre 140 et 155° C.
De manière encore plus préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par spectroscopie infrarouge, les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à ± 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455 ; et plus préférentiellement encore les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à ± 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455.
Selon une variante, l'invention concerne un composé tel que défini ci-dessus comme médicament.
Le composé selon l'invention peut être formulé dans des compositions pharmaceutiques diverses. Dans le cas d'une forme solide, il peut s'agir par exemple de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de liposomes ou de suppositoires.
Dans le cas d'une forme liquide, il peut s'agir par exemple, de solutions, d'émulsions, de suspensions ou de sirops. L'administration du composé selon l'invention pourra se faire par exemple par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée et notamment sous forme de gélule, de comprimé, de patch ou de crème.
Des supports ou excipients appropriés peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la polyvinyl-polypyrrolidone (ou crospovidone), la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces supports, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être :
- des diluants, tels que le mannitol, le lactose, l'amidon, la carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine ;
- des désintégrants, tels que l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone ;
- des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose ;
- des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale, ou le talc ;
- des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée ;
- des agents de solubilisation, tels que le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone ;
- des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium.
La composition selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %); 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %; très préférentiellement 85 à 90 %) ; 0 à 30 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %; très préférentiellement 0 %) ; 0 à 5 % de tensioactif (préférentiellement 0 %) ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %) ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à 1 ,4 %) ; 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %).
Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium. La composition selon l'invention, peut également être formulée dans un comprimé contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 15 % et très préférentiellement 10 à 15 % ) ; 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à 89 % et très préférentiellement 70 à 85 %) ; 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 20 % et très préférentiellement 3 à 5 %) ; 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 %) ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1 ,4 %) ; 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %).
Les excipients préférés pour formuler ces comprimés sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.
Selon une variante, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 μm, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable ; préférentiellement, le 6-oxo-
6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 μm ; plus préférentiellement entre 3 et 7 μm et plus préférentiellement encore le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une taille de 5 μm ± 1 μm.
Préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, comprend à titre de principe actif, le composé 1 de variété I tel que défini précédemment.
Très préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est une gélule ; et plus préférentiellement encore une gélule comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement; et 0,5 à 3 % de lubrifiant.
Très préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que définie ci- dessus est un comprimé, et plus préférentiellement encore un comprimé comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 40 % de désintégrant ; 0 à 8 % de liant ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant. Des voies de synthèse du composé 1 sont envisagées dans l'art antérieur, comme décrites dans le brevet EP 880514 ou par L.W. Woo, et al. dans Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91.
A présent, la demanderesse a trouvé que ce composé peut-être synthétisé en deux étapes chimiques. La première étape consiste à condenser dans un acide fort (tel que l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide méthanesulfonique) de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, l'intermédiaire 3-hydroxy-8, 9,10,11- tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one est isolé par précipitation à l'aide d'un mélange alcool/eau (par exemple par addition d'éthanol puis d'eau). Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle, par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans un solvant tel que le DMA. Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par un solvant organique (de préférence le 2-méthyltétrahydrofurane : MeTHF), et le composé 1 brut est alors précipité de la phase organique par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane). Enfin le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et précipitation par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane).
Par conséquent, l'invention a également pour objet le procédé de préparation du 6-oxo- 6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
- condensation de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol dans un acide fort,
isolation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one ainsi obtenue par précipitation à l'aide d'une mélange alcool / eau, condensation de la 3-hydroxy-8, 9, 10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6( 7H)- one avec du chlorure de sulfamoyle dans un solvant aprotique, recristallisation du produit brut obtenu par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et addition d'un antisolvant tel que le méthylcyclohexane. Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 sous forme de variété I par un traitement visant à réduire la taille des particules.
Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé selon l'invention tel que décrit précédemment, à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules.
Préférentiellement, la taille des particules est réduite par micronisation.
Préférentiellement également, la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique non protique.
Lia présente invention a également pour objet un composé polymorphe du 6-oxo- 6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 8,6 ; 11 ,3 ; 28,6 ( composé de forme III). De préférence, ce composé de forme III présente les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0, 1 °2 thêta : 8,6 ; 11 ,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6.
L'invention a plus particulièrement pour objet un composé de forme III tel que défini précédemment qui présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants :
les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) suivants :
les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) suivants :
les distances inter-réticulaires suivantes : L'invention a préférentiellement pour objet un composé (forme IHI) tel que défini précédemment qui présente en DSC à 5° C. min"1 un pic endothermique de fusion de 180° C ± 2° C.
De manière préférentielle le composé (forme III) selon l'invention, tel que défini précédemment, présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à ± 5 cm"1 suivants : 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563 ;
et très préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à ± 5 cm"1 suivants : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ; 601 ; 563 ; 536.
Selon une variante, l'invention a pour objet un composé de forme III tel que défini ci- dessus, à titre de médicament.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif, un composé de forme HII tel que défini précédemment, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable.
Également, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin de forme 1 du composé 1 , présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ; 17,4 ; 18,3 ; 19,6 ; 20,8 ; 21 ,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ; 26,9 ; 27,2 ; 28,3.
Également, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin de forme 3 du composé 1 , présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 9,8 ; 13,9 ; 16,0 ; 17,7 ; 19,1 ; 22,1.
De plus, l'invention a aussi pour objet l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane cristallin du composé 1 , présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1°2 thêta : 9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 ; 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21 ,4 ; 21 ,7 ; 21 ,8 ; 22,0 ; 22,2 ; 22,3 ;
23.4 ; 23,9 ; 24,3 ; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 ; 28,2 ; 28,4 ;
28.5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4.
En outre, l'invention a aussi pour objet le composé polymorphe du composé 1 , composé de forme II, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,8 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 23,2 ; et préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 15,1 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 21 ,1 ; 22,0 ; 23,2. Préférentiellement, ce composé de forme II présente en DSC à 5° C. min"1 un pic endothermique de fusion à 165° C ± 5° C ; plus préférentiellement, il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à ± 5 cm"1 : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 1504 ; 872 ; 787 ; et encore plus préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à ± 5 cm"1 : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 ; 2851 ; 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594.
Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 par une étape supplémentaire qui peut être :
- une désolvatation du solvate de DMSO de forme 1 dans l'eau,
- une désolvatation du solvate de DMSO de forme 3 dans l'eau,
- une atomisation dans l'éthanol,
- une atomisation dans l'acétone,
- un réempâtage dans le cumène au reflux,
- un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement thermique, ou bien
- un traitement thermique de la forme II.
Ainsi, selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme III tel que défini précédemment à partir du composé 1 , selon l'une des méthodes suivantes :
- a) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire au solvate de DMSO cristallin de forme 1 tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté dans l'eau ;
- b) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire au solvate de DMSO cristallin de forme 3 tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté dans l'eau ;
- c) par atomisation dans l'éthanol ;
- d) par atomisation dans l'acétone ;
- e) par réempâtage dans le cumène au reflux ; - f) par traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes,
- g) par traitement d'un composé de forme II tel que défini précédemment, et obtenu :
- soit par atomisation du composé 1 dans le 1 ,4-dioxane,
- soit par agitation et précipitation du composé 1 dans le 1 ,4-dioxane afin de conduire à l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté par chauffage de 20 à 80° C à 5° C. min'1 sous courant de gaz inerte,
traitement qui consiste en un traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes.
Préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par la désolvatation dans l'eau du solvate de DMSO cristallin de forme 1 tel que défini précédemment.
Préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par la désolvatation dans l'eau du solvate de DMSO cristallin de forme 3 tel que défini précédemment.
Préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par l'atomisation dans l'éthanol.
Préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par l'atomisation dans l'acétone.
Très préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le réempâtage dans le cumène au reflux.
Encore plus préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 10 à 20 minutes ;
et de manière préférentielle, les traitements thermiques sont faits à 160° C ± 1 ° C pendant 15 minutes.
Encore plus préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique d'un composé de forme II tel que défini précédemment, à une température comprise entre 155° C et 165° C pendant 6 à 10 minutes ; et préférentiellement le traitement thermique se fait à 160° C ± 1 ° C pendant 7,5 minutes.
De manière préférentielle également, le composé de forme II tel que défini précédemment, est obtenu par l'atomisation du composé 1 dans le 1 ,4-dioxane ; ou bien, le composé de forme II tel que défini précédemment, est obtenu par la désolvatation d'un hémisolvate de 1 ,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment.
Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation du solvate de DMSO cristallin de forme 1 tel que défini précédemment, à partir du composé 1 , par agitation et précipitation dans le DMSO.
Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation du solvate de DMSO cristallin de forme 3 tel que défini précédemment, à partir du composé 1 , par agitation et précipitation dans le DMSO.
Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un hémisolvate de 1 ,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, à partir du composé 1 , par agitation et précipitation dans le 1 ,4-dioxane.
La forme II mentionnée ci-dessus peut être obtenue quant à elle selon deux voies de synthèse :
- directement, par atomisation dans le 1 ,4-dioxane
par désolvatation de l'hémisolvate de 1-4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1 ,4-dioxane.
Aussi, selon une autre variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme II tel que défini précédemment, à partir du composé 1 , selon l'une des méthodes suivantes :
- atomisation dans le 1 ,4-dioxane ;
- agitation et précipitation dans le 1 ,4-dioxane afin de conduire à un hémisolvate de 1 ,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, composé qui subit ensuite une désolvatation par chauffage de 20 à 80° C à 5° C.min"1 sous courant de gaz inerte.
Préférentiellement, le procédé de préparation d'un composé de forme II tel que défini précédemment, passe par la désolvatation d'un hémisolvate de 1 ,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment. Préférentiellement également, le procédé de préparation d'un composé de forme II tel que défini précédemment, passe par l'atomisation dans le 1 ,4-dioxane.
Alternativement, l'objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de variété I ou de forme III tel que défini précédemment pour fabriquer un médicament destiné à traiter les cancers ; préférentiellement les cancers hormono-dépendants et préférentiellement également, un cancer choisi parmi les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire.
La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention.
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie expérimentale :
1. Compositions selon l'invention
Exemple 1 a:
Une composition sous forme de comprimé et comprenant le composé 1 comme principe actif est présentée dans le tableau 1 ci-dessous. Une telle composition peut être préparée par granulation humide selon le schéma 1 ci-dessous pour un lot de 5 kg et une dose de 40 mg.
Tableau 1 composition centésimale d'un comprimé et enrobage
L'enrobage, qui a été appliqué aux comprimés de 40 mg, se compose de Opadry ® II white (Colorcon); c' est un mélange disponible dans le commerce de revêtements utilisés pour les comprimés à libération immédiate. L'objectif principal de cet enrobage est de masquer le mauvais goût de la substance médicamenteuse. Il réduit aussi les risques liés à la manutention lors des opérations d'emballage pour les comprimés contenant des principes actifs puissants.
Exemple 1 b:
Une composition sous forme de gélule et comprenant le composé 1 comme principe actif est présentée dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2 : composition centésimale d'une gélule
2. Effet du désintégrant sur les profils de dissolutions
Tous les excipients sont analysés selon les monographies de la Pharmacopée Européenne actuelle.
L'effet du désintégrant apparaît par comparaison des valeurs de dissolution à 30 minutes des compositions 2 et 17 décrites au chapitre 3 ci-dessous, sans glycolate d'amidon sodique.
Différents tests ont été effectués sur l'effet de l'addition d'un désintégrant sur le profil de dissolution et de temps de désagrégation du comprimé a été étudié. Quatre compositions de comprimés ont été fabriquées pour étudier l'effet de deux désintégrants, glycolate d'amidon sodique, type A (Explotab®) et l'amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500 ®).
Les résultats obtenus montrent que l'ajout d'un désintégrant accélère le profil de dissolution du comprimé pour le rendre plus proche de la capsule de référence (cf. Figure 2).
3. Effet protecteur des liants sur le principe actif lors du procédé de granulation humide
Une étude mettant en évidence l'effet protecteur de liant et/ou diluant (la cellulose microcristalline, la copovidone, la carboxyméthyl cellulose) a été effectuée par comparaison du taux final d'impureté ainsi que le comportement de ces formulations lors de leur fabrication. Différentes compositions solides obtenues par granulation humide on été analysées par HPLC, sur une chaîne Alliance 2695 avec détecteur UV 2487 de chez Waters (chromatographie en phase liquide à haute performance) selon les conditions décrites dans le tableau (tableau 4) ci-dessous. Tableau 4: méthode analytique HPLC d'analyse de comprimés à 40mg de composé
Tableau 5 : Compositions solides contenant le composé 1 et utilisant différents excipients.
4. Stabilité des comprimés dosés à 5 mq et à 40 mg en fonction des conditions de stockage, à 6 mois et à 12 mois en blister
Une forme comprimé (formule centésimale de l'exemple 1a) a été mise en stabilité après conditionnement primaire en blister.
Le but est de vérifier la stabilité de cette forme sur des périodes de 6 mois et de 12 mois.
Les conditions normales recommandées pour la conservation sont de 25° C et 60 % d'humidité relative (25° C / 60 %HR) et les données générées dans ces conditions sont présentées dans les tableaux 6 et 7 pour les comprimés dosés à 5 mg et 40 mg respectivement.
En complément, d'autres conditions de conservation (e.g. 40° C / 75 %HR) ont également été investiguées jusqu'à l'échéance de stabilité 6 mois et les données générées sont présentées dans les tableaux 8 et 9 pour les comprimés dosés à 5 mg et 40 mg respectivement.
Tableau 6 : Étude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5mg de principe actif et conservés à 25° C / 60 %HR.
Au tableau 6 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution de l'étude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5 mg de principe actif et conservés à 25° C / 60 %HR. Tableau 7 : Etude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40mg de principe actif et conservés à 25° C / 60 %HR.
Au tableau 7 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution de l'étude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40 mg de principe actif et conservés à 25° C / 60 %HR.
Tableau 8 : Études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation
Au tableau 8 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution des études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5 mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation. Tableau 9 : Études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40 mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation
Au tableau 8 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution des études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40 mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation
Après 12 mois de stockage à 25° C / 60 %HR, aucun changement significatif n'a été observé pour le dosage et la dissolution.
L'analyse statistique des résultats obtenus par droite de régression avec un intervalle de confiance de 95 % donne une espérance de conformité aux spécifications de qualité du produit d'au moins trois ans.
Les stabilités accélérées à une température de 40° C et 75 % d'humidité relative (40° C / 75 %HR) montrent des résultats conformes aux spécifications de qualité du produit.
La stabilité du produit dans les conditions les plus sévères conforte la confiance dans les projections réalisées pour les comprimés conservés à 25° C / 60 %HR. 5. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 VARIÉTÉ I
5.1 Synthèse du composé 1
Exemple 5 : La première étape consiste à condenser dans l'acide méthanesulfonique de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, la réaction est menée à 25° C pendant 4 heures. L'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11- tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7/-/)-one ainsi formé précipite par addition d'éthanol puis d'eau puis est isolé par filtration, séché sous vide à 60° C, on obtient un rendement de 78 %. Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans le N1N- diméthylacétamide (DMA). Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par du 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF). Le composé 1 brut est alors obtenu par filtration du précipité obtenu par addition de méthylcyclohexane dans la phase organique. Enfin, le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone et précipitation par addition de méthylcyclohexane (l'addition de l'antisolvant méthylcyclohexane ayant pour but principal un gain de rendement).
Le composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 65 %, et présenté ci-après.
L'exemple 1 ainsi obtenu peut subir un traitement approprié visant à réduire la taille des particules tel que la micronisation (point 5.3 ci-dessous) ou le broyage humide (point 5. ci-dessous).
5.2 Désolvatation du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 dans l'eau
Exemple 5a : solvate de DMSO de forme 2 du composé 1
Dans un pilulier, on verse 1 mL de DMSO (Bp = 189° C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 1). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. On ajoute de nouveau 1 g de composé 1 , toujours sous agitation magnétique. Le solide se dissout en partie, puis une prise en masse est observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci- après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 (Exemple 5a). Exemple 5b :
Le solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 (Exemple 5b) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante. La suspension a ensuite été filtrée et séchée.
Le composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après.
L'exemple 5b ainsi obtenu peut subir un traitement approprié visant à réduire la taille des particules tel que la micronisation ou le broyage humide.
5.3 Micronisation
La micronisation est réalisée en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé à une température comprise entre 18 et 25° C. Les caractéristiques de l'air comprimé utilisé sont les suivantes :
- CO : < 5 ppm,
- CO2 : < 500 ppm,
- Hydrocarbures : < 0,5 mg.m'3,
- Nombre de particules par ft3 > 0,5 μ : < 10000,
- Performances maximales : 2300 cfm à 13 bar,
- Pression maximale d'exploitation : 13 bar.
Exemple 5c : Variété I du composé 1 de granulométrie 3 μm
249 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 110 psi et une vitesse d'alimentation de 12 kg. h"1.
L'exemple 3-1 est ainsi obtenu avec un rendement de 97 %. Exemple 5d : Variété I du composé 1 de granulométrie 5 μm
16,5 kg de composé 1 (exemple 5) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 32 psi et une vitesse d'alimentation de 14,4 kg. h"1.
L'exemple 5d est ainsi obtenu avec un rendement de 98 % et présenté ci-après.
Exemple 5e : Variété I du composé 1 de granulométrie 9 μm
150 g de composé 1 (exemple 51) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 60 psi et une vitesse d'alimentation de 15 kg. h"1.
L'exemple 5e est ainsi obtenu avec un rendement de 98 %.
Exemple 5f : Variété I du composé 1 de granulométrie 15 μm
39 g de composé 1 (exemple 5) sont micronisés en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 30 psi, une pression du microniseur de 10 psi et une vitesse d'alimentation de 40 g en 15 minutes.
L'exemple 5f est ainsi obtenu avec un rendement de 74 %.
5.4 Broyage humide
Exemple 5q : 0,69 g de composé 1 (exemple 5) sont broyés avec 0,068 g de méthylcyclohexane dans un broyeur à billes Fritsch type planétaire modèle P4.
Les paramètres du broyage humide sont : 7 billes en agate de 10 mm de diamètre, un couple de broyage Ω (vitesse de rotation du disque) - co (vitesse de rotation des flacons) de 100 - 100 rpm, une durée de 12 heures effectives sur 18 heures au total selon les 72 séquences suivantes : 10 minutes de broyage - 5 minutes de pause, un ratio masse de billes/masse de soluté de 14,1 ; une température de 22° C et un ratio masse de composé 1 /masse de méthylcyclohexane de 9 %.
L'exemple 5g est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après. 6. DESCRIPTION DES CRISTAUX OBTENUS
6.1 Matériel utilisé
6.1.1 RX sur poudre et sur monocristal
Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations
• Longueur d'onde : 1 ,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA
• Gamme de mesure : 3° - 30°2 thêta
• Intervalle : 0,04°2 thêta
• Durée de l'intervalle : 4s
• Fentes fixes: 1 ,6 mm
- Filtre Kβ (Ni)
• Sans référence interne
• Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données
Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel
• Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la matrice du cristal
• Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données
• Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure
6.1.2 DSC
- Netzsch DSC 204F1
• Capsule en Aluminium et couvercle percé
• Atmosphère : Hélium
• Température initiale : 20° C
• Température finale : 200° C • Rampe de température : 5° C. min"1
6.1.3 IR
• Capsule de KBr
• Spectromètre Bruker type IFS28
• Gamme du spectre : 400-4000cm~1
6.1.4 RMN du solide
• Spectromètre Bruker Avance 500 MHz
• Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm
• Logiciel Bruker Xwinnmr
- VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal64, 65 kHz)
• Référence externe : Adamantane
6.1.5 Distribution qranulométriαue
• Granulomètre laser Malvern Mastersizer S
• Taille de l'échantillon : 30 à 50 mg
• Milieu de dispersion : 0,50 % (m/v) Nonidet dans l'eau
• Théorie de Mie avec comme indices de réfraction : Rl particules = 1 ,55 ; Rl imaginaire = 1 ,00 ; Rl dispersant = 1 ,38
• Temps de sonication : 60 secondes
• Énergie de sonication : 50 à 60 Hz
• Temps de recirculation : 30 secondes à 2000 tr.min"1
• Obscuration : 15-25 %
6.2 Caractérisation des exemples
6.2.1 Exemples 5 et 5b II a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée dans l'éthanol à 4° C pendant 2 jours. Ces monocristaux ont permis de résoudre la structure complète de la variété I du composé 1 par diffraction des rayons X.
RX sur monocristal : la structure cristalline du composé 1 variété I a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :
Les coordonnées réduites (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x103) du composé 1 variété I sont les suivants :
Les coordonnées réduites des atomes d'hydrogène (x104) du composé 1 variété I sont les suivantes :
Les distances inter-réticulaires du composé 1 variété I sont les suivantes
6.2.2 Exemple 5a
II a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée de DMSO à température ambiante. Ces monocristaux ont permis de résoudre la structure complète du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 par diffraction des rayons X.
RX sur monocristal : la structure cristalline du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :
Les coordonnées atomiques des atomes dans la maille (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 sont les suivants :
Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 sont les suivants :
Les distances inter-réticulaires du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 sont les suivantes :
Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1 °2 thêta : (Figures 1 et 2). 7,6 ; 18,7 ; 24,2 ; 29,9.
6.2.3 Exemples 5c-5q
6.2.3.1 RX sur poudre (Figures 5 et 6)
Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 1 1 ,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 ; 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21 ,4 ; 21 ,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8.
Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide et ensuite chauffage à 1600 C présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1 β2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11 ,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 ; 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21 ,4 ; 21 ,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8 sans pics additionnels correspondant à la nouvelle forme générée pendant le chauffage à 160° C.
6.2.3.2 DSC (Figure 7)
En DSC, le thermogramme obtenu à 5° C. min"1 de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide comprend le pic de fusion de la variété I (onset 170° ± 5°C), éventuellement un petit pic de fusion d'une nouvelle forme polymorphe générée lors de l'analyse (onset 180 ± 2°C) représentant moins de 10 % de l'enthalpie échangée lors du pic de fusion de la variété I et ne présente pas d'événement endothermique (ou inférieur à 0,5 J/g) entre 140-155° C.
6.2.3.3 IR (Figure 8)
Le spectre IR de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à approximativement ! 5 cm"1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679 ; 598 ; 544 ; 455. 6.2.3.4 RMN du solide (Figure 9)
Le spectre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement ± 0,2 ppm 163,1 ; 156,1 ; 153,8 ; 153,1 ; 130,4 ; 127,6 ; 107,6 ; 35 ; 25.
6.2.3.5 Granulométrie
La distribution granulométrique de la variété I du composé 1 après micronisation selon l'exemple 2-2 est la suivante : D10(%) = 1 ,2 μm ; D50(%) = 5,2 μm et D90(%) = 11 ,0 μm.
La distribution granulométrique de la variété I du composé 1 après broyage humide selon l'exemple 3 est la suivante : D10(%) = 0,6 μm ; D50(%) = 3,1 μm et D90(%) = 13,7 μm.
7. FORMULATION
7.1 Formulation sous forme de gélules
La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %, très préférentiellement 85 à 90 %), 0 à 30 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %, très préférentiellement 0 %), 0 à 5 % de tensioactif (préférentiellement 0 %), 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à 1 ,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %).
Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.
Les gélules présentées ci-dessous ont été fabriquées par mélange de poudre selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art.
M = mannitol; L = lactose ; AM = Amidon de maïs ; LS = Laurylsulfate de sodium ; PEG = polyéthylène glycol ; SC = silice colloïdale ; SM = stéarate de magnésium
Exemple 7i : l'exemple de gélules 7j est préparé à partir du composé 1 de l'exemple 5 : 40 mg de composé 1 sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules.
Exemple 7k : l'exemple de gélules 7k est préparé selon la formule 7g avec comme principe actif l'exemple 5c au lieu de l'exemple 5d.
Exemple 71 : l'exemple de gélules 71 est préparé avec 7,2 % d'exemple 5d, 31 ,9 % de mannitol, 59,4 % de lactose et 1 ,5 % de silice colloïdale.
Exemple 7m : l'exemple de gélules 7m est préparé selon la formule 7g avec comme principe actif l'exemple 5d.
Exemple 7n : l'exemple de gélules 4n est préparé selon la formule 4g avec comme principe actif l'exemple 5e au lieu de l'exemple 5d.
Exemple 7o : l'exemple de gélules 4o est préparé avec comme principe actif l'exemple 5f : 40 mg de l'exemple 5f sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules.
7.2 Formulation sous forme de comprimés
La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans un comprimé contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 20 % et très préférentiellement 10 à 15 % ), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à 89 % et très préférentiellement 70 à 85 %), 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 20 % et très préférentiellement 3 à 5 %), 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 %), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1 ,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %). Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.
Les comprimés présentés ci-dessous ont été fabriqués par granulation humide selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art.
8. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUE
8.1 Cinétique de dissolution
Les cinétiques de dissolution (exprimées en pourcentage de composé 1 dissous en fonction du temps) sont mesurées selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art, et présentées dans le tableau ci-dessous.
Les résultats de dissolution ci-dessus sont exprimés en pourcentage de force théorique. La force théorique dans les gélules 7j à 7n est de 40 mg de principe actif. Ces exemples sont expérimentaux, un léger excès de substance active lors de la pesée est possible et explique des pourcentages supérieurs à 100% au point final de la dissolution.
8.2 Biodisponibilité
La biodisponibilité comparée du composé 1 a été étudiée chez le chien après une administration unique de deux gélules par voie orale. Les prélèvements sanguins sont effectués à 1 ; 1 ,5 ; 2 ; 4 ; 6 ; 9 ; 12 ; 24 ; 30 et 48 heures après administration. L'aire sous la courbe (AUC) est un des paramètres pharmacocinétiques mesurés dans les échantillons de plasma des chiens. Les résultats obtenus sont présentés de le tableau ci-dessous.
8.3 Stabilité chimique
Une étude de stabilité a été réalisée à 100° C entre la variété I du composé 1 et le composé 1 décrit dans le brevet EP 880514. La stabilité chimique du composé 1 est étudiée par HPLC à différents pointages.
Les conditions opératoires de la méthode HPLC sont les suivantes :
colonne : Interchim UP3HDO-15XS, 150 x 4,6 mm,
éluant A : - eau 2500
- acide trifluoroacétique 0,5
éluant B : - acétonitrile radient :
détection : 205 nm,
injection : 20 microlitres,
température : 40°C,
solution injectée : 0,5 mg.mL"1 (acétonitrile)
9. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 DE FORME III
La forme III du composé 1 telle que décrite dans la présente demande est obtenue par une étape de synthèse du composé 1 (exemple 5) suivie d'une étape supplémentaire qui peut être :
- une désolvatation du solvate de DMSO de forme 1 dans l'eau : exemple 9a,
- une désolvatation du solvate de DMSO de forme 3 dans l'eau : exemple 9b,
- une atomisation dans l'éthanol : exemple 9c,
- une atomisation dans l'acétone : exemple 9d
- un réempâtage dans le cumène au reflux : exemple 9e,
- un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement thermique : exemple 9f,
- un traitement thermique de la forme II : exemple 9g.
9.1 Désolvatation du solvate de DMSO de forme 1 dans l'eau
Exemple 9aa : solvate de DMSO de forme 1 du composé 1
Dans un pilulier, on verse 1 ml_ de DMSO (Bp = 189° C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 5). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. On ajoute de nouveau 1 g de composé 1 , toujours sous agitation magnétique. Le solide se dissout en partie, puis une prise en masse est observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci- après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 (Exemple 9aa).
Exemple 9a :
Le solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 (Exemple 9aa) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante. La suspension a ensuite été filtrée et séchée.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après. 9.2 Désolvatation du solvate de DMSO de forme 3 dans l'eau
Exemple 9ba : solvate de DMSO de forme 3 du composé 1
Dans un pilulier, on verse 1 ml_ de DMSO (Bp = 1890 C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 1). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 24h. Une prise en masse est alors observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci-après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 (Exemple 9ba).
Exemple 9b :
Le solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 (Exemple 3ba) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante. La suspension a ensuite été filtrée et séchée.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après.
9.3 Atomisation dans l'éthanol
Exemple 9c :
Le produit obtenu est réalisé avec un spray-dryer Bϋchi 190. 2 g de composé 1 (exemple 5) ont été dissous dans 200 mL d'éthanol (Bp = 78° C). La température d'entrée de l'air sec a été ajustée à 90° C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 38° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 700 NI / heure. 570 mg de poudre sèche sont récupérés et analysés en diffraction X sur poudre. Cette analyse montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé à partir de la structure résolue sur monocristal.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 29 % et présenté ci-après.
9.4 Atomisation dans l'acétone
Exemple 9d :
Le produit obtenu est réalisé avec un spray-dryer Bϋchi B290 comportant une boucle d'inertage. 2 g de composé 1 (exemple 1) ont été dissous dans 10O mL d'acétone (Bp = 56° C). La température d'entrée de l'air sec a été ajustée à 70° C. La température de sortie a été mesurée à 50° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 600 NI / heure. 1 g de poudre sèche sont récupéré et analysé en diffraction X sur poudre. Cette analyse montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé à partir de la structure résolue sur monocristal.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci- après.
9.5 Réempâtage dans le cumène au reflux
Exemple 9e :
10 g de composé 1 (exemple 5) sont mis en suspension dans 10O mL de cumène (Bp = 152° C). Le mélange est porté au reflux sous agitation, puis refroidi à température ambiante. L'analyse de la poudre récupérée et séchée montre qu'il s'agit de la forme III de composé 1.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après.
9.6 Traitement thermique puis micronisation. puis deuxième traitement thermique
Exemple 9f :
150 g de composé 1 sont chauffés en étuve ventilée à 160° C pendant 15 minutes. Le produit ainsi chauffé est ensuite micronisé en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont pour le premier passage : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 120 psi et une vitesse d'alimentation de 1 ,2 kg. h"1 et pour le deuxième passage : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 50 psi et une vitesse d'alimentation de 1 ,2 kg. h'1. Le rendement de la micronisation est de 69 %. 15 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à 160° C pendant 15 minutes en étuve ventilée.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 69 % et présenté ci-après. 9.7 Traitement thermique de la forme II
9.7.1 Obtention de la forme II
La forme II du composé 1 peut être obtenue selon deux voies de synthèse :
par désolvatation de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1 ,4-dioxane ;
- directement, par atomisation dans le 1 ,4-dioxane.
Exemple 9h : hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1
Une solution de composé 1 (exemple 5) dans le 1 ,4-dioxane a été préparée à température ambiante et laissée sous agitation pendant 24 heures. Durant l'agitation, une forte précipitation a été observée. Le solide a ensuite été filtré et analysé par diffraction des rayons X sur poudre. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1.
L'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 80 % et présenté ci-après.
Exemple 9i : composé 1 de forme II
Selon une première voie de synthèse, l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 (exemple 9h) est chauffé de 20 à 80° C à 5° C. min"1 sous courant de gaz inerte et donne, par désolvatation la forme II du composé 1 caractérisée par son diagramme de diffraction X.
Le composé 1 de forme II est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après.
Selon une deuxième voie de synthèse, le composé 1 de forme II peut être obtenu de la manière suivante : 1 g de composé 1 (exemple 5) a été dissous dans 10O mL de 1 ,4-dioxane (Bp = 101° C). La température d'entrée : de l'air sec exempt de poussière a été ajustée à 130° C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 88° C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 700 NI / heure. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est la forme II.
Le composé 1 de forme II est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après. 9.7.2 Obtention de la forme III
Exemple 9g :
La poudre sèche récupérée de composé 1 de forme II (exemple 9i), a été placée à l'étuve à 1600 C pendant une durée située entre 6 et 10 minutes, de préférence pendant 7,5 minutes. La poudre récupérée après ce traitement, analysée en diffraction X, montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé obtenu à partir de la structure résolue sur monocristal.
Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après.
10. CARACTÉRISATION DES PHASES SOLIDES OBTENUES
10.1 Matériel utilisé
10.1.1 RX sur poudre et sur monocristal
Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations
Longueur d'onde : 1 ,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA
- Gamme de mesure : 3° - 30°2 thêta
- Intervalle : 0,04°2 thêta
Durée de l'intervalle : 4s
Fentes fixes: 1 ,6 mm
- Filtre Kβ (Ni)
- Sans référence interne
- Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données
Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel
Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la matrice du cristal
- Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure
10.1.2 DSC
- Netzsch DSC 204F 1 - Capsule en Aluminium et couvercle percé
- Atmosphère : Hélium
- Température initiale : 20° C
- Température finale : 200° C Rampe de température : 5° C. min'1 10.1.3 TG-DSC
- Netzsch STA449C
- Caspule en Aluminium et couvercle percé
- Atmosphère : Hélium
- Température initiale : 25° C - Température finale : 200° C
Rampe de température : 5° C. min"1 10.1.41R
- Capsule de KBr
- Spectromètre Bruker type IFS28 - Gamme du spectre : 400-4000cm"1
10.1.5 RMN du solide
- Spectromètre Bruker Avance 500 MHz
- Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm Logiciel Bruker Xwinnmr - VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal 64, 65 kHz)
Référence externe : Adamantane
10.2 Caractérisation des exemples
10.2.1 Forme I du composé 1
Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme I du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11 ,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 ; 17,9 ; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21 ,4 ; 21 ,8 ; 22,5 ; 23,5 ; 23,9 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ; 26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8.
10.2.2 Solvate de DMSO de forme 1 du composé 1
II a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée de DMSO à température ambiante. Ces monocristaux ont permis de résoudre la structure complète du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 par diffraction des rayons X.
RX sur monocristal : la structure cristalline du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :
Les coordonnées atomiques des atomes dans la maille (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :
Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :
Les distances inter-réticulaires du solvate de DMSO forme 1 sont les suivantes
Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO de forme 1 du composé
I présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1 °2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ; 17,4 ; 18,3 ; 19,6 ; 20,8 ; 21 ,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ; 26,9 ; 27,2 ; 28,3 (Figures 1 et 2).
2.2.3 Solvate de DMSO de forme 3 du composé 1
II a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée de DMSO à température ambiante. Ces monocristaux ont permis de résoudre la structure complète du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 par diffraction des rayons X.
RX sur monocristal : la structure cristalline du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :
Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) szont les suivants :
Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :
Les distances inter-réticulaires du solvate de DMSO forme 3 sont les suivantes
Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1°2 thêta : (Figures 3 et 4). 9,7 ; 13,9 ; 16,0 ; 17,8 ; 19,1 ; 22,1. 2.2.4 RX sur monocristal de la forme III
Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé 1 dans un mélange acétone/n-heptane à 50 % v/v, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de la forme III du composé 1 par diffraction des rayons X.
La structure cristalline du composé 1 forme présente les paramètres de maille suivants :
Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) du composé 1 forme III sont les suivants :
Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :
Les distances inter-réticulaires sont les suivantes : 10.2.5 Exemples 9a-9g : composé 1 de forme III
Les analyses par diffraction RX sur poudre, par diffraction RX sur monocristal, par DSC1 par IR et par RMN du solide montrent que l'exemple 9a est identique à l'exemple 9b, à l'exemple 9c, à l'exemple 9d, à l'exemple 9e, à l'exemple 9f et à l'exemple 9g.
10.2.5.1 RX sur poudre
Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1°2 thêta : 8,6 ; 11 ,3 ; 12,0 ; 16,7 ; 17,4 ; 17,9 ; 20,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 23,4 ; 23,8 ; 25,7 ; 28,6 (Figures 5 et 6).
10.2.5.2 DSC
En DSC, le thermogramme de la forme III du composé 1 comprend le pic de fusion de la forme III (onset 180° ± 2°C) (Figure 7).
10.2.5.3 IR
Le spectre IR de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm'1 à approximativement ± 5 cm"1 : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 138 5; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ; 601 ; 563 ; 536 (Figure 8).
10.2.5.4 RMN du solide
Le spectre de la forme III obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement ± 0,2 ppm : 162,9 ; 156,4 ; 151 ,3 ; 126,1 ; 124,7 ; 118,8 ; 117,1 ; 112,9 ; 35 ; 20 (Figure 9).
10.2.6 Exemple 9h : Hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1
10.2.6.1 RX sur monocristal
Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé 1 dans le 1 ,4-dioxane, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 par diffraction des rayons X.
La structure cristalline de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 présente les paramètres de maille suivants :
Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du com osé 1 sont les suivants :
Les coordonnées des hydrogènes (x104) et les paramètres de déplacement équivalent isotropiques (A2 x 103) de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 sont les suivants :
Les distances inter-réticulaires de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane sont les suivantes :
10.2.6.2 RX sur poudre
Le diffractogramme des rayons X sur poudre de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement ± 0,1 °2 thêta :9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ; 15,9 ; 16,1 ; 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21 ,4 ; 21 ,7 ; 21 ,8 ; 22,0 ; 22,2 ; 22,3 ; 23.4 ; 23,9 ; 24,3 ; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4 ; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3 ; 27,5 ; 28,2 ; 28,4 ;
28.5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4 (Figures 10 et 11).
10.2.6.2 TG-DSC
En TG-DSC, le thermogramme de l'hémisolvate de 1 ,4-dioxane du composé 1 montre que le solvate relargue le 1 ,4-dioxane à partir de 75° C pour donner la forme II du composé 1 (Figure 12).
10.2.7 Exemple 9i : composé 1 de forme II
10.2.7.1 RX sur poudre
Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme II du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle (°2 thêta) à approximativement
± 0,1°2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 14,3 ; 15,1 ; 15,9 ; 16,9 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,4 ;
19.7 ; 20,4 ; 21 ,1 ; 21 ,4 ; 21 ,8 ; 22,0 ; 22,7 ; 23,0 ; 23,2 ; 23,7 ; 23,9 ; 24,4 ; 24,8 ; 25,5 ;
26.8 ; 27,1 ; 27,4 ; 28,1 ; 28,3 ; 29,5 (Figure 13).
10.2.7.2 DSC
En DSC, le thermogramme de la forme II du composé 1 comprend un phénomène endothermique qui correspond à la fusion métastable de la forme II à 165° C ± 5° C, puis la recristallisation en d'autres formes, suivie d'autres phénomènes de fusion (Figure 14).
10.2.7.3 IR
Le spectre IR de la forme II du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à approximativement ± 5 cm"1 : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 ; 2851 ; 1693 ; 1609 ; 1504 ; 1462 ; 1377 ; 1265 ; 1192 ; 1123 ; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594 (Figure 15).
10.2.7.4 RMN du solide
Le spectre de la forme II obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement ± 0,2 ppm : 163,0 ; 154,5 ; 153,5 ; 151 ,6 ; 128,6 ; 118,5 ; 111 ,4 ; 108,2 ; 35 ; 25 (Figure 16).
11. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES
11.1 Expériences de conversion
La demanderesse a effectué des expériences de conversion entre les différentes formes polymorphiques du composé 1 qui ont montré que la forme III est la forme stable à haute température (T> 145° C). Cette propriété importante permet par un chauffage sous vide d'éliminer des traces de solvant (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Ed Hilfiker ; Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0). Par retour à la température ambiante, la forme III du composé 1 reste inchangée ce qui constitue, là aussi, un avantage primordial dans l'industrie pharmaceutique.
11.2 Stabilité chimique
Une étude de stabilité a été réalisée à 150° C entre le composé 1 de forme III et le composé 1 décrit dans le brevet EP 880514. Cette stabilité chimique est étudiée par HPLC.
Les conditions opératoires de la méthode HPLC sont les suivantes :
radient :
détection : 205 nm,
injection : 20 microlitres,
température : 40° C,
solution injectée : 0,5 mg.mL"1 (acétonitrile)

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique solide contenant le 6-oxo-6,7,8,9, 10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle la forme solide pour administration orale est une gélule.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le forme solide est un comprimé.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 dans laquelle le comprimé comprend par rapport au poids total de la composition 1 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0,1 à 20 % de désintégrant ; 0,1 à 8% de liant ; 0,1 à 3 % d'agent de glissement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant ainsi qu'environ 4,8% de solution d'enrobage par rapport au poids total du comprimé enrobé.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le diluant est sélectionné parmi les excipients suivants : le mannitol, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon, le carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le désintégrant est sélectionné parmi les excipients suivants : l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le liant est sélectionné parmi les excipients suivants : la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidones), la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le lubrifiant est sélectionné parmi les excipients suivants : le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée.
9. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2 à 8, comprenant soit de la cellulose microcristalline (MCC) ou/et de la copovidone soit de la cellulose microcristalline (MCC) et/ou de la carboxyméthylcellulose (CMC).
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 3 à 9, sous forme de comprimé et contenant de 8 à 20 % de principe actif; de 20 à 40 % de lactose et de 25 à 50 % de cellulose micro-cristalline utilisés comme diluants ; de 2 à 8 % de copovidone utilisé comme agent liant ; de 1 à 5 % de glycolate d'amidon sodique utilisé comme agent désintégrant ; 0,2 à 1 ,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 2 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 20 μm.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 μm.
13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est à libération immédiate.
14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes et dans laquelle le comprimé non enrobé n'excède pas le poids total de 800 mg, de préférence 400 mg.
15. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide selon l'une des revendications précédentes à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11- hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules du principe actif.
16. Procédé selon la revendication 15 dans lequel la taille des particules est réduite par micronisation.
17. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique solide selon l'une des revendications 1 à 14 comprenant les étapes suivantes :
• tamisage des composants
• granulation humide puis le mélange des composants et la compression
• préparation de la solution d'enrobage caractérisé en ce que le mélange peut comprendre une substance qui, ajoutée à la poudre permet d'améliorer sa fluidité tel qu'un agent de glissement.
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'agent de glissement est une solution colloïdale de dioxyde de silicium.
19. Procédé selon la revendication 17, dans lequel lors de l'étape de granulation humide, la masse d'eau par rapport à la masse totale du principe actif et des liant, diluant et désintégrant mélangés au préalable, est comprise entre environ 10 et 30 %.
20. Procédé selon la revendication 17, dans lequel après l'étape de granulation humide, les granulés sont séchés jusqu'à l'obtention d'une humidité résiduelle inférieure à 3 %.
21. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 μm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0.
22. Composé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 1 et 15 μm.
23. Composé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 3 et 7 μm.
24. Composé selon la revendication 21 caractérisé en ce qu'il a une taille de 5 μm ± 1 μm.
25. Composé selon l'une des revendications 21 à 24 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,7 ; 19,0 ; 22,5.
26. Composé selon l'une des revendications 21 à 25 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160° C puis retour à température comprise entre 18 et 25° C les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à 160° C.
27. Composé selon l'une des revendications 21 à 25 caractérisé en ce qu'il présente en DSC pour une vitesse de chauffage de 5° C.min'1 un pic endothermique de fusion à 170° C ± 5° C et un pic endothermique à 180° C ± 2° C étant entendu que le pic à 180° C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à 1700 C.
28. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il ne présente pas en DSC d'événement endothermique entre 140 et 155° C.
29. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm'1 à ± 5 cm"1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455.
30. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 8,6 ; 11 ,3 ; 28,6.
31. Composé selon la revendication 30 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ± 0,1 °2 thêta : 8,6 ; 11 ,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6.
32. Composé selon l'une des revendications 30 ou 31 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants :
les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) suivants :
33. Composé selon l'une des revendications 30 à 32 caractérisé en ce qu'il présente en DSC à 5° C. min"1 un pic endothermique de fusion de 180° C ± 2° C.
34. Composé selon l'une des revendications 30 à 33 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à ± 5 cm"1 : 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563.
35. Composé selon la revendication 34 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm"1 à ± 5 cm"1 : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ; 601 ; 563 ; 536.
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Inventor name: BROCHARD, ANNE

Inventor name: LINOL, JULIE

Inventor name: DELAHAYE, DELPHINE

Inventor name: ROLLAND, ALAIN

Inventor name: DIOLEZ, CHRISTIAN

Inventor name: HOUSSIN, OPHELIE

Inventor name: PETIT, MARIE-NOELLE

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