CA2751393A1 - Compositions pharmaceutiques du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta [c]chromen-3-yl sulfamate - Google Patents

Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique solide comprenant le principe actif 6-oxo-6,7,8,9, 10, 11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate. La présente invention concerne égalament des polymorphes du composé 6- oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate.

Description

Compositions pharmaceutiques au -oxo-s,7,ts,u,10,11-hexahydrocyclohepta fclchromen-3-vl sulfamate La présente invention concerne une composition pharmaceutique solide comprenant comme principe actif le composé 6-oxo-6,7,8,9,1 0,11 -hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate. L'invention concerne également la préparation de cette composition pharmaceutique, son utilisation comme médicament, et plus particulièrement comme médicament pour le traitement de certains cancers, le composé 1 ciblant l'enzyme stéroïde sulfatase.

Une composition selon l'invention, contenant comme principe actif le composé 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (appelé également par la suite composé 1) a l'avantage d'être une composition pharmaceutique orale stable et offrant une biodisponibilité appropriée.

Le composé 1, de structure :

O
HzN, 0 O O
O

est décrit dans le brevet EP 880514. De nos jours, une attention croissante est portée à ce composé pour son activité inhibitrice des sulfatases et les applications thérapeutiques qu'elle implique, comme le décrivent L.W. Woo, et al. dans Chemistry &
Biology, 2000, 7, 773-91. L'inhibition de la stéroïde-sulfatase (STS), l'enzyme responsable de l'hydrolyse des stéroïdes sulfates, représente par exemple un nouveau traitement prometteur chez les patientes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant (Clin. Cancer Res. 2006 ; 12 (5).

En règle générale, les compositions pharmaceutiques telles que des comprimés peuvent être. fabriquées selon trois procédés : la granulation humide, la granulation par voie sèche et la compression directe.

Le composé 1 appartient à la classe 2 du Système de Classification des Biopharmaceutiques ("Biopharmaceutical Classification System" ou BCS) proposé
par G. Amidon (cf G.L. Amidon et al., "A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification : the correlation in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability", Pharm. Res. 12 (1995) 413-420). Son absorption, et donc sa biodisponibilité,

2 dépendent ainsi fortement de la vitesse de dissolution de la forme pharmaceutique administrée.

Les procédés et formulations connues de l'art antérieur utilisant des phase aqueuses, telles que les formulations auto-émulsionnantes ("Self-Emulsifying Drug Delivery Systems") classiquement utilisée pour augmenter la solubilité apparente des composés de classe 2 ne conviennent pas, car les excipients et les phases aqueuses utilisées ne sont pas compatibles avec le composé 1, et conduisent à des dégradations chimiques pendant l'étape de production.

En raison de problèmes de stabilité et une faible solubilité inhérents du composé 1, il était difficile d'obtenir une formulation permettant la production de comprimés suffisamment stables dans le temps et comprenant une concentration suffisante en principe actif. De plus, la composition peu compressible occasionnait des fragmentations durant la compression à sec ainsi qu'un profil de dissolution trop lent.
En raison de l'instabilité du composé 1 en présence d'eau qui est facilement hydrolysable, il était difficile d'envisager un procédé de granulation humide.

De façon inattendue, des formulations permettant d'obtenir des formes orales sèches du composé 1 par un procédé de granulation humide ont été obtenues.

Dans le cas de la granulation par voie humide, les composants sont mélangés et granulés en phase humide au moyen d'un liant. Le liant peut être soit dissous dans la phase humide soit incorporé dans le mélange de poudre à granuler. Les granules humides sont alors tamisées, séchées et éventuellement broyées, avant compression pour former les comprimés.

De manière inattendue, il a été trouvé une nouvelle composition pharmaceutique solide destinée à l'administration par voie orale du composé 1, permettant de résoudre les problèmes spécifiques de ce principe actif et de l'obtenir par un procédé de granulation humide.

Cette composition orale, sous forme de comprimé ou de gélule, est stable avec une dissolution rapide de la forme solide produisant ainsi une libération immédiate avec une biodisponibilité efficace.

La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique solide contenant comme principe actif le 6-oxo-6,7,8,9, 10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

3 La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique solide contenant comme principe actif le 6-oxo-6,7,8, 9, 10, 11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour une administration orale et de préférence pour une administration orale à libération immédiate.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique solide pour administration par voie orale comprenant le composé 1 comme principe actif et au moins un agent désintégrant ainsi qu'un ou plusieurs agents protecteurs contre l'humidité. De tels agents protègent ainsi de l'hydrolyse le principe actif et donc prévenant sa dégradation. De préférence, le composé 1 est micronisé.

Il a été observé que cette dégradation se produit principalement durant la fabrication de la composition pharmaceutique et en particulier lors de l'étape de granulation humide. De manière inattendue, il a été mis en évidence un effet protecteur du principe actif apporté par l'ajout d'excipients, utilisés pour leur propriétés de liant et de diluants dans le domaine technique considéré.

La présente invention a aussi pour objet le procédé de fabrication des compositions pharmaceutiques telles que décrites ci-dessous. On peut ainsi réaliser le procédé
selon l'invention en utilisant des adjuvants et excipients du type classique pour la fabrication des comprimés utilisant une granulation humide.

Par "administration orale à libération immédiate" ou "forme orale à libération immédiate" ou encore "composition à libération immédiate", on entend selon l'invention une administration ou composition orale permettant une dissolution in vitro d'au moins 80% en poids du principe actif en 45 minutes, de préférence en 30 min conformément au test de dissolution in vitro approprié, développé pour le composé 1. Ce test est effectué avec un appareil de dissolution à pâles à 37 C avec une agitation à
100 t/min, en solution tamponnée d'acide chlorhydrique à pH 1,2 selon les normes de la Pharmacopée US, et comportant 0,1% d'un surfactant, le bromure de céthyl triméthyl ammonium, qui permet d'obtenir une solubilité suffisante du principe actif dans le milieu test. Le dosage est effectué par spectrophotométrie d'absorption ultra-violet (UV)/visible à la longueur d'onde 311 nm.

Par le terme "agent de glissement" ou "agents d'écoulement" utilisé selon l'invention, on entend aussi les adjuvants et excipients parfois appelés lubrifiants et les agents améliorant la fluidité et l'écoulement des granulés.

4 Par le terme "formulation centésimale" on entend selon l'invention une proportion de principe actif ou d'excipient donnée en % de poids, par rapport au poids total de la composition.

Par le terme "agent liant" ou liant on désigne selon l'invention des adjuvants ou excipients utilisés pour maintenir la structure et la cohésion de la forme galénique. Ils ont la propriété de permettre l'assemblage sous forme de granulés des ingrédients lors de l'étape de granulation et d'assurer la cohésion de la forme galénique après compression.

Par le terme "désintégrant" on désigne selon l'invention des excipients ou adjuvants pouvant être ajoutés aux formulations afin de faciliter la désintégration des comprimés lorsqu'ils se trouvent dans un environnement liquide, tel que l'eau ou les sucs gastriques.

Description des figures :

La Fig. 1 : montre les courbes comparatives de dissolution de la composition du composé I en fonction du temps et l'influence de la micronisation du principe actif dans la composition. Chaque courbe correspond à une composition solide comprenant le composé I avec une micronisation différente.

La Fig. 2: montre les courbes comparatives de dissolution de différentes compositions du composé 1 en fonction du temps. Chaque courbe correspond à une composition solide contenant différents désintégrants.

Les figures 1 et 2 montrent l'effet des excipients ainsi que le comportement in vitro de la composition solide.

La présente invention montre de nombreux avantages, en particulier la combinaison ^ d'une stabilité accrue et ^ d'une biodisponibilité accrue liée à la dissolution immédiate (80 % au moins en minutes) de la forme pharmaceutique.

De préférence, le procédé utilisé pour la préparation du comprimé selon l'invention passe par une étape de granulation humide précédant l'étape de formation du comprimé.

30 En effet, il a été montré que de façon inattendue, malgré la faible stabilité du composé
1 en phase aqueuse, le comprimé peut être préparé par un procédé comprenant une étape de granulation humide. L'obtention du comprimé selon ce procédé
bénéficie d'une stabilisation du composé 1 en phase aqueuse en présence d'excipients bien choisis.

Selon une première caractéristique de l'invention, le composé 1 est obtenu par un traitement approprié afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm.
Préférentiellement, le composé 1 a une granulométrie comprise entre 1 et 15 pm, et plus préférentiellement entre 2 et 10 pm. Encore plus préférentiellement le composé 1 a une taille de 5 pm 2 pm.

Des excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés pour la fabrication des compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) partiellement réticulée ou crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidones) tels que le copolymère Kollidon VA64, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, les macrogols, les polyglycols, le polyoxyéthylène, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces excipients, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être:

- des diluants, tels que par exemple le mannitol, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon, le carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine;

- des désintégrants, tels que par exemple l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone;

- des liants, tels que par exemple la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidones), la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose;

- des agents d'écoulement ou agent de glissement, tels que par exemple la silice colloïdale, ou le talc;

- des lubrifiants, tels que par exemple le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique ou l'huile végétale hydrogénée;

- des agents de solubilisation, tels que le macrogol (polyéthylène glycol), le polyglycol, le polyoxyéthylène glycol, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone;

- des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique solide pour administration par voie orale du composé 1 comme principe actif, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé 1 et au moins un agent désintégrant, un ou plusieurs diluants et un ou plusieurs liants. De préférence, le composé est micronisé.

De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme solide pour administration orale, est une gélule. De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention, sous forme solide pour administration orale, est un comprimé.

Dans les compositions ci-dessous, chaque type d'excipient peut être seul ou en mélange. Ainsi "x% d'un liant" signifie x % d'un liant seul ou d'un mélange de liants.

La composition selon l'invention, peut être formulée dans une gélule selon une formulation centésimale contenant : 1 à 30 % de principe actif, de préférence

5 à 20 %;
40 à 92 % de diluant, de préférence 65 à 92 %, très préférentiellement 75 à 90 %; 0 à
10 % de liant, de préférence, 0 à 8 % ; 0 à 30 % de désintégrant de préférence de 0 à
%; 0 à 5 % de tensioactif, de préférence 0 %; 0 à 5 % d'agent de solubilisation, de préférence 0 %; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement, de préférence 0,9 à 1,4 %; 0,5 à 3 %
de lubrifiant de préférence 0,6 à 2,8 %.

Préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est une 20 gélule ; et plus préférentiellement une gélule de formulation centésimale comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 8% de liant, de préférence 0 à 5% ;
0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation ;
0,1 à 3 % d'agent d'écoulement; et 0,5 à 3 % de lubrifiant.

Les excipients pharmaceutiquement acceptables préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.

La composition selon l'invention, peut également être formulée dans un comprimé de préférence filmé ou pelliculé de formulation centésimale contenant : 1 à 30 %
en poids par rapport au poids total de la composition de principe actif, de préférence 5 à 20 % et très préférentiellement 8 à 20 % ; 40 à 92 % de diluant de préférence 65 à 92 % et très préférentiellement 70 à 85 % ; 0,1 à 20 % de désintégrant de préférence 0,1 à
10 % et très préférentiellement 1 à 5 % ; 0,1 à 8 % de liant de préférence 2 à 5 % ;
0,1 à 3 %

d'agent de glissement de préférence 0,5 à 1,4 % ; 0,2 à 3 % de lubrifiant de préférence 0,5 à 2,8 %.

Les excipients préférés pour formuler ces comprimés sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la copovidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de sodium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la copovidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.

Préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est un comprimé de préférence filmé, de formulation centésimale comprenant 8 à 20 % de principe actif ; 70 à 85 % de diluant; 1 à 5 % de désintégrant ; 2 à
5 % de liant ; 0,5 à 1,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 2,8 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé ainsi qu'environ 4,5 à 5 %, de préférence 4,8 % de solution d'enrobage par rapport au poids total du comprimé enrobé.

De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un diluant sélectionné parmi les excipients suivants : le mannitol, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon, le carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine.

De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un désintégrant sélectionné parmi les excipients suivants : l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone.

De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un le liant sélectionné parmi les excipients suivants : la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (copovidones), la carboxyméthylcellulose (CMC), l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose.

De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend un le lubrifiant sélectionné parmi les excipients suivants : le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée.

De manière préférentielle, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend soit de la cellulose microcristalline (MCC) et/ou de la copovidone soit de la cellulose microcristalline (MCC) et/ou de la carboxyméthylcellulose (CMC).
De préférence, la CMC est à un taux de 4 à 6 %. Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC). Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la copovidone. Très préférentiellement également, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC) et de la copovidone. Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC). Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la carboxyméthylcellulose (CMC).Très préférentiellement, une composition pharmaceutique selon la présente invention comprend de la cellulose microcristalline (MCC) et de la carboxyméthylcellulose (CMC).

De préférence également, l'agent d'écoulement choisi est de la silice colloïdale (ou solution colloïdale de dioxyde de silicium).

De préférence également, le lubrifiant choisi est le stéarate de magnésium. Le désintégrant qui est ajouté à la formulation des comprimés comme excipient, augmente la vitesse de dissolution, et permet d'obtenir des dissolutions immédiates, même avec des comprimés de haute cohésion. Selon la littérature (e.g. J.
Balasubramaniam, T. Bée, Pharmaceutical Technology Europe, Vol. 21, Numéro 9, 2009, pp 44-49), les désintégrants les plus efficaces sont les crospovidone de type A et B, suivies de la croscarmellose sodique.

De préférence, dans les formulations de comprimés selon la présente invention, le désintégrant utilisé est le glycolate d'amidon sodique, et de manière préférentielle à un taux de 1 à 5 % et très préférentiellement de 3 à 4 %.

De préférence, la composition pharmaceutique selon la présente invention est un comprimé contenant de 8 à 20 % du composé 1; de 20 à 40% de lactose et de 25 à
50 % de cellulose micro-cristalline utilisés comme diluants ; de 2 à 8 % de copovidone utilisé comme agent liant ; de 1 à 5 % de glycolate d'amidon sodique utilisé
comme agent désintégrant ; 0,2 à 1,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 2 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé, et, de manière très préférentielle, 8 à 15 % du composé 1 ; de 30 à 40 % de lactose et de 40 à 50 %, de cellulose micro-cristalline utilisés comme diluants ; de 2 à
5 % de copovidone utilisé comme agent liant ; de 3 à 4,5 % de glycolate d'amidon sodique utilisé comme agent désintégrant ; 0,2 à 1,4 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à
2 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé.

Très préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus est un comprimé contenant environ 10 % du composé 1; 36,5% de lactose 45 % de cellulose micro-cristalline ; 3 % de copovidone ; 4 % de glycolate d'amidon sodique ; 0,5 % de silice colloidale ; 1 % de stéarate de magnésium par rapport au poids total du comprimé. Le terme "environ" signifie 0,5 %.

Selon une variante de l'invention, la composition peut comprendre un enrobage ou pelliculage.

De préférence un tel enrobage n'a pas d'effet significatif sur la libération immédiate du principe actif, c'est-à-dire que la cinétique de libération in vivo du principe actif n'est pas modifiée.

De préférence également, l'enrobage présente l'avantage de masquer le goût du principe actif et permet une manipulation sécurisée pour le conditionnement de la composition solide sous forme de comprimé.

Les procédés d'enrobage pouvant être utilisés pour le comprimé décrit dans l'invention sont bien connus de l'homme du métier.

Lorsque le comprimé comprend un enrobage ce dernier comprend de préférence un polymère choisi dans le groupe constitué par les polyéthylènes glycols, l'éthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellullose (hypromellose) mais non limités à ceux-ci. On peut utiliser en particulier un mélange de pelliculage contenant du polyéthylène glycol (macrogol) et de l'hydroxypropylméthylcellullose déjà
formulé, pour le revêtement de pellicule aqueuse de formes pharmaceutiques orales solides tel que celui commercialisé sous la dénomination Opadry Il blanc (monohydrate de lactose, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine) par la société Colorcon.
Opadry Il blanc est soluble dans l'eau, et permet une désintégration immédiate de la composition pharmaceutique orale sous forme de comprimé.

De manière préférentielle, la composition pharmaceutique solide selon la présente invention se présente sous forme de comprimé. L'invention se réfère également aux comprimés à dissolution immédiate ainsi qu'aux comprimés recouverts d'un enrobage ou pelliculés.

Des compositions pharmaceutiques sont décrites à titre d'exemples et ne limitent en aucune manière la portée de l'invention.

Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé
selon l'invention tel que décrit précédemment, à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules.

Préférentiellement, la taille des particules est réduite par micronisation, soit en milieu solvant aprotique, soit par voie sèche.

Préférentiellement également, la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique aprotique.

5 L'invention concerne également le procédé de fabrication des compositions pharmaceutiques solides de l'invention, caractérisé par les étapes suivantes:

= tamisage des composants ;

= préparation des comprimés sans enrobage (granulation humide, mélange et compression) ;

10 = préparation de la solution d'enrobage.

De préférence, selon le procédé selon l'invention, lors de l'étape de granulation humide, la masse d'eau par rapport à la masse totale du principe actif et des liant, diluant et désintégrant mélangés au préalable, est comprise entre environ 10 et 30%.
De préférence, selon le procédé selon l'invention, après l'étape de granulation humide, les granulés sont séchés jusqu'à l'obtention d'une humidité résiduelle inférieure à 3 %.
La composition durant toutes les étapes du procédé de fabrication est produite au moyen d'équipements conventionnels et connus de l'homme du métier.

Une formulation selon la présente invention peut être préparée selon le procédé
suivant : un premier mélange est effectué constitué du principe actif qui est d'abord tamisé en même temps que certains excipients entrant dans la composition comprenant un liant, et un ou plusieurs diluants ainsi qu'un désintégrant.

L'étape de tamisage est effectuée à l'aide d'un tamis dans un dispositif adapté tel qu'un tamis manuel.

Les matières tamisées sont ensuite introduites dans un mélangeur-granulateur et mélangées pendant environ 5 min. La vitesse de mélange est fonction de l'équipement choisi.

Une masse d'eau pour la granulation est ensuite préparée de sorte que sa proportion par rapport à la phase solide à granuler est préférentiellement comprise entre environ 10 et 30 %. On comprendra par phase solide à granuler la masse totale du principe actif et des excipients mélangés au préalable, additionnée de la masse de liant.

Le liant pour la granulation est ajouté sous sa forme pulvérulente dans le mélangeur ou préférentiellement dissous dans la masse d'eau pour constituer la solution de granulation.

Le mélange obtenu au début du procédé est ensuite granulé par voie humide avec la solution de granulation, dans un mélangeur-granulateur de préférence de type "fort cisaillement" ou "high shear". Le temps de granulation après ajout de la solution à
granuler sera inférieur à 10 min et préférentiellement inférieur à 5 minutes.

Les granulés résultant de cette dernière étape peuvent être ensuite séchés dans un appareil conventionnel comme par exemple un sécheur à lit d'air fluidisé. De manière préférentielle, les granulés sont séchés jusqu'à l'obtention d'une humidité
résiduelle inférieure à 3 %. Les granulés ainsi séchés constituent la partie classiquement dénommée phase interne du comprimé. Ils sont ensuite calibrés par broyage.

Un second mélange est effectué, qui est constitué des granulés calibrés précédemment obtenus et une phase dite externe constituée de : une portion de désintégrant, un agent d'écoulement qui permet d'améliorer la fluidité de la poudre, et finalement un lubrifiant.

Les excipients de la phase externe sont d'abord tamisés dans un dispositif adapté tel qu'un tamis manuel.

Les granulés, le désintégrant et l'agent d'écoulement sont ensuite mélangés puis le lubrifiant est introduit.

Pour la préparation de formulation sous forme de comprimés, le mélange final résultant peut être ensuite mis en comprimé à l'aide d'une presse, de type rotative par exemple.
La dureté pour un comprimé de 400 mg peut être comprise entre 6 et 12 kPascal (kPa).La dureté d'un comprimé de 100 mg peut être comprise entre 4 et 8 kPa.

Les comprimés peuvent être ensuite enrobés dans une turbine de pelliculage par pulvérisation d'une suspension d'enrobage qui aura été préparée au préalable, de préférence par ajout de 16 % d'Opadry Il dans de l'eau purifiée.

La température du produit pendant le pelliculage sera comprise entre 35 et 55 C, De préférence, le gain de masse du comprimé après séchage sera entre 4 et 6 %
de la masse du comprimé avant pelliculage.

Les comprimés peuvent être ensuite conditionnés et conservés sous blister ou en flacon.

Selon l'invention le comprimé non enrobé n'excède de préférence pas un poids total de 800 mg, de préférence 400 mg.

L'invention concerne enfin l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment pour traiter les cancers, préférentiellement les cancers hormono-dépendants, et préférentiellement également, les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire.

La présente demande concerne également des polymorphes du composé 6-oxo-

6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate (ou sulfamic acid 6,7,8,9,10,11-hexahydro-6-oxobenzo[b]cyclohepta[d]pyran-3-yl ester ou composé
1).
L'invention concerne également la préparation de ces formes polymorphiques, leur utilisation comme principe actif, et plus particulièrement comme principe actif pour le traitement de certains cancers. L'invention concerne en outre les compositions pharmaceutiques contenant ces formes polymorphes comme principe actif La forme succinctement décrite par Woo et appelée ultérieurement variété I
donne des bandes d'absorption caractéristiques en infrarouge. La demanderesse a obtenu des monocristaux de taille et de qualité convenables pour une caractérisation complète de sa structure.

Les cristaux obtenus dans l'art antérieur ne permettent pas une bonne biodisponibilité
et leur préparation n'est pas transposable à l'échelle industrielle.

Par ailleurs, la demanderesse a obtenu des cristaux du composé 1 par un procédé
industriel. Leur observation au microscope permet d'observer une opacification progressive du cristal à partir d'environ 140-145 C. Le phénomène n'est pas réversible : le cristal ne retrouve pas son aspect initial après refroidissement lent ou rapide. En DSC, un phénomène endothermique correspondant à une transition solide-solide est observé dès 140 C. Un deuxième pic endothermique est observé à 170 C
correspondant à la fusion de la variété I non transformée. Un troisième pic endothermique est observé à 180 C. Ce troisième pic correspond à la fusion d'une autre forme polymorphique générée lors de la transition solide-solide. Par diffraction RX sur poudre réalisée sur le composé successivement chauffé à 160 C puis refroidi à une température comprise entre 18 et 25 C, des pics additionnels à ceux caractéristiques de la variété I du composé 1 sont observés, ces pics correspondant à
une autre forme polymorphique générée lors du chauffage.

Ainsi, les cristaux obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités détectées par DSC et/ou par diffraction RX sur poudre après chauffage à 160 C, hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre forme cristalline lors du chauffage du composé, rendant le produit peu stable au chauffage.

Par hétérogénéités on entend ici des défauts dans ou sur les cristaux y compris les macles ou le polytypisme qui peuvent être détectés par un microscope optique conventionnel ou équipé d'un dispositif de lumière polarisée et/ou par analyse enthalpique différentielle et/ou par diffraction X sur poudre et/ou par microscopie Raman confocale. La présence de telles hétérogénéités dans les cristaux peut ainsi engendrer de nombreux problèmes lors du stockage du principe actif, ou lors des processus de fabrication de comprimés, de gélules, de crèmes, ou d'autres formes galéniques. Par exemple, un stress en humidité relative peut engendrer des comportements inacceptables pour un ingrédient pharmaceutiquement actif. De plus, comme l'a montré Y. Mnyukh dans Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001), les défauts peuvent pré-coder une transition solide - solide via un mécanisme de germination - croissance.

Or, pour un développement clinique de cette molécule il est nécessaire de choisir une forme cristalline, parvenir à son obtention dans des conditions industrielles, des facteurs clés étant sa stabilité thermique et sa biodisponibilité.

Le problème technique que se propose de résoudre la demanderesse est donc de fournir une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à l'échelle industrielle.

L'homme de l'art sait que le traitement visant à la réduction de la taille des particules par traitement mécanique peut introduire : des défauts, des contraintes résiduelles dans les phases cristallisées, une transition polymorphique, une amorphisation partielle ou totale, éventuellement associée à une dégradation chimique (Jet-Milling; from a particle perspective Predicting particle Fracture based on mechanical material properties Onno M. de Vegt ; PhD thesis University of Groningen ; 19 October 2007; Garnier, S.; Petit, S.; Mallet, F.; Petit, M.-N.; Lemarchand, D.; Coste, S.; Lefebvre, J.;
Coqueret, G., Influence of ageing, grinding and preheating on the thermal behaviour of a-lactose monohydrate. Int. J. Pharm. 2008, 361, 131-140).

La capacité d'un composé à exister sous plus d'une forme cristalline se définit par le terme de polymorphisme et ses différentes formes cristallines sont connues comme des "variétés polymorphiques" ou "polymorphes". Le polymorphisme peut influencer de nombreuses propriétés de l'état solide d'un principe actif. Différents polymorphes d'une substance peuvent différer considérablement de l'un à l'autre, par leurs propriétés physiques qui peuvent influencer directement leur solubilité par exemple. Le polymorphisme a été démontré pour de nombreux composés organiques.

De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé à présent qu'un traitement approprié du composé 1 obtenu dans des conditions industrielles, visant à
réduire la taille des particules peut produire la variété I de composé 1 avec une granulométrie compatible avec la formulation du composé actif tout en réduisant de façon concomitante la concentration en hétérogénéités dans les cristaux, fournissant ainsi une forme stable et biodisponible du composé 1 dans des conditions utilisables à
l'échelle industrielle. Les analyses en DSC et en diffraction RX sur poudre telles que décrites dans la partie expérimentale permettent de mettre en évidence que la variété I
ainsi obtenue a une stabilité accrue.

Ainsi, cette variété I de faible granulométrie, objet de l'invention, peut être caractérisée par différentes méthodes analytiques telles la diffraction RX sur poudre, l'analyse calorimétrique différentielle (DSC), la spectroscopie Raman, la spectroscopie infrarouge ou la RMN du solide.

Également, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin de forme 2 du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta:. 7,6 ; 18,7 ; 24,2 ; 29,9.

De façon très inattendue, la demanderesse a trouvé que les cristaux de forme I
obtenus dans des conditions industrielles présentent des hétérogénéités qui permettent la germination et la croissance d'une autre forme cristalline lors du chauffage du composé : la forme III, stable à haute température. La présente invention a pour objet cette nouvelle forme III du composé 1. Cette forme III présente l'avantage d'être thermodynamiquement stable à des températures supérieures à 145 C.

Il existe plusieurs voies de synthèse du composé 1 de forme III, selon l'invention, dont l'une passe par l'intermédiaire d'une autre nouvelle forme cristalline du composé 1, appelée forme Il.

Description des figures :

Figure 3: Diffractogramme RX calculé du solvate de DMSO de forme 2 du composé

Figure 4: Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 Figure 5 : Diffractogramme RX sur poudre calculé de la variété 1 du composé 1 Figure 6: Diffractogramme RX sur poudre expérimental de la variété I du composé 1 Figure 7: Thermogramme DSC de la variété I du composé 1 Figure 8: Spectre IR de la variété I du composé 1 Figure 9: Spectre RMN du solide de la variété I du composé 1 5 Figure 10: Diffractogramme RX calculé du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 Figure 11 : Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 Figure 12: Diffractogramme RX calculé du solvate de DMSO de forme 3 du composé

Figure 13: Diffractogramme RX expérimental sur poudre du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 Figure 14: Diffractogramme RX calculé de la forme polymorphique III du composé

Figure 15: Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 16: Thermogramme DSC de la forme polymorphique III du composé 1 5 Figure 17: Spectre IR de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 18: Spectre RMN du solide de la forme polymorphique III du composé 1 Figure 19 : Diffractogramme RX calculé de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 20: Diffractogramme RX expérimental sur poudre de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 21 : Thermogramme TG-DSC de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Figure 22: Diffractogramme RX expérimental sur poudre de la forme polymorphique II du composé 1 Figure 23 : Thermogramme DSC de la forme polymorphique Il du composé 1 Figure 24: Spectre IR de la forme polymorphique Il du composé 1 i Figure 25: Spectre RMN du solide de la forme polymorphique Il du composé 1 RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA/EP

La variété I du composé 1 peut être caractérisée par diffraction RX sur poudre avec un diffractogramme ayant notamment des pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à approximativement 0,1 2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7;
19,0.

Les angles ( 2 thêta) avec une incertitude de 0,102 thêta représentent l'angle de réflexion selon la Loi de Bragg c'est-à-dire l'angle d'incidence du faisceau de rayon X
sur l'échantillon.

La variété I du composé 1 avant réduction de la taille des particules peut être caractérisée par une analyse RX sur monocristal.

La variété I du composé 1, de granulométrie réduite, peut être caractérisée par un diffractogramme RX sur poudre (Figure 6).

La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un thermogramme DSC (Figure 7).

La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre infrarouge (Figure 8).

La variété I du composé 1, comme décrite ci-dessus, peut aussi être caractérisée par un spectre RMN du solide (Figure 9).

La déposante propose donc la variété I du composé 1 obtenue par un traitement approprié afin d'obtenir une granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm.

La présente invention présente de nombreux avantages, en particulier une stabilité
accrue et une biodisponibilité.

La présente invention a donc pour objet un composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,102 thêta : 7,5 ;
10,9 ; 13,1 17,7 ; 19,0.

Préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 1 et 15 pm.

Plus préférentiellement, le composé selon l'invention a une granulométrie comprise entre 3 et 7 pm.

Encore plus préférentiellement le composé selon l'invention a une taille de 5 pm t 1 Pm.

De manière préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à
0,1 2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0; 15,8 ; 17,0 ; 17,7 ; 19,0 ; 22,5.

Préférentiellement également, le composé tel que défini ci-dessus présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160 C puis retour à
température comprise entre 18 et 25 C les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à 160 C.

De manière très préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente en DSC
avec une rampe de température de 5 C.min-1 un pic endothermique de fusion à
170 C 5 C et un pic endothermique à 180 C 2 C étant entendu que le pic à
180 C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à
170 C.

De manière très préférentielle également, le composé tel que défini ci-dessus ne présente pas en DSC d'évènement endothermique entre 140 et 155 C.

De manière encore plus préférentielle, le composé tel que défini ci-dessus présente par spectroscopie infrarouge, les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à 5 cm-1 :
3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455 ; et plus préférentiellement encore les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à 5 cm-1 : 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 1690; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188; 1126 ; 941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ;
679 ; 598 ;
544 ; 455.

Selon une variante, l'invention concerne un composé tel que défini ci-dessus comme médicament.

Le composé selon l'invention peut être formulé dans des compositions pharmaceutiques diverses. Dans le cas d'une forme solide, il peut s'agir par exemple de poudre, de granules, de comprimés, de gélules, de liposomes ou de suppositoires.
Dans le cas d'une forme liquide, il peut s'agir par exemple, de solutions, d'émulsions, de suspensions ou de sirops. L'administration du composé selon l'invention pourra se faire par exemple par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée et notamment sous forme de gélule, de comprimé, de patch ou de crème.

Des supports ou excipients appropriés peuvent être, par exemple, la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la croscarmellose de sodium, la polyvinyl-polypyrrolidone (ou crospovidone), la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, la méthylcellulose, le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium, l'huile végétale hydrogénée, le laurylsulfate de sodium, le phosphate de calcium, les sucres, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cire, ou encore l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, avec ou sans eau. Ces supports, ajoutés au principe actif, ont pour fonction d'être :

- des diluants, tels que le mannitol, le lactose, l'amidon, la carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine ;

- des désintégrants, tels que l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone ;

- des liants, tels que la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose ;

- des agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale, ou le talc ;

- des lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée ;

- des agents de solubilisation, tels que le polyéthylène glycol, le macrogol, le polyglycol, le polyoxyéthylène, le polydiol, la pyrrolidone-2, ou la polyvinylpyrrolidone ;

- des surfactants (ou tensioactifs) tels que le laurylsulfate de sodium.

La composition selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à
% de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %); 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %; très préférentiellement 85 à 90 %) ; 0 à 30 %
de 25 désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %; très préférentiellement 0 %) ; 0 à 5 % de tensioactif (préférentiellement 0 %) ; 0 à 5 % d'agent de solubilisation (préférentiellement 0 %) ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à
1,4 %) ; 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %).

Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon 30 de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.

La composition selon l'invention, peut également être formulée dans un comprimé
contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 15 % et très préférentiellement 10 à 15 % ) ; 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à
89 % et très préférentiellement 70 à 85 %) ; 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à
20 % et très préférentiellement 3 à 5 %) ; 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 %) ;
0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1,4 %) ; 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %).

Les excipients préférés pour formuler ces comprimés sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.

Selon une variante, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 pm, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable ; préférentiellement, le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 pm ; plus préférentiellement entre 3 et 7 pm et plus préférentiellement encore le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une taille de 5 pm 1 pm.

Préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, comprend à titre de principe actif, le composé 1 de variété I tel que défini précédemment.

Très préférentiellement, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est une gélule ; et plus préférentiellement encore une gélule comprenant 5 à 30 %
de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 30 % de désintégrant ; 0 à 5 % de tensioactif ;
0 à 5 % d'agent de solubilisation ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement; et 0,5 à 3 % de lubrifiant.

Très préférentiellement également, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus est un comprimé, et plus préférentiellement encore un comprimé
comprenant 5 à 30 % de principe actif ; 40 à 92 % de diluant ; 0 à 40 % de désintégrant ; 0 à 8 % de liant ; 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant.

Des voies de synthèse du composé 1 sont envisagées dans l'art antérieur, comme décrites dans le brevet EP 880514 ou par L.W. Woo, et al. dans Chemistry &
Biology, 2000, 7, 773-91.

A présent, la demanderesse a trouvé que ce composé peut-être synthétisé en deux 5 étapes chimiques. La première étape consiste à condenser dans un acide fort (tel que l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide méthanesulfonique) de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, l'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one est isolé par précipitation à l'aide d'un mélange alcool/eau (par exemple par addition d'éthanol puis d'eau). Dans une 10 deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle, par action de l'acide formique, puis condensé
sur l'intermédiaire précédent dissout dans un solvant tel que le DMA. Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par un solvant organique (de préférence le 2-méthyltétrahydrofurane : MeTHF), et le composé 1 brut est alors précipité de la 15 phase organique par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane).
Enfin le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à
chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et précipitation par addition d'un antisolvant (de préférence le méthylcyclohexane).

Par conséquent, l'invention a également pour objet le procédé de préparation du 6-oxo-20 6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

- condensation de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol dans un acide fort, - isolation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one ainsi obtenue par précipitation à l'aide d'une mélange alcool / eau, - condensation de la 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one avec du chlorure de sulfamoyle dans un solvant aprotique, - recristallisation du produit brut obtenu par dissolution à chaud dans l'acétone ou l'acétate d'éthyle et addition d'un antisolvant tel que le méthylcyclohexane.

Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 sous forme de variété I par un traitement visant à réduire la taille des particules.

Ainsi, l'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé
selon l'invention tel que décrit précédemment, à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules.

Préférentiellement, la taille des particules est réduite par micronisation.
Préférentiellement également, la taille des particules est réduite par broyage humide avec un solvant organique non protique.

Lla présente invention a également pour objet un composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta : 8,6 ; 11,3; 28,6 ( composé de forme III). De préférence, ce composé de forme III présente les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à
0,1 02 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6.

L'invention a plus particulièrement pour objet un composé de forme III tel que défini précédemment qui présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants :

Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n 9) Paramètre de maille a 11,327(1)A
Paramètre de maille b 20,489(2)A
Paramètre de maille c 7,870(1)A
Paramètre de maille (3 131,55(1) Volume de maille 1366,9(2)A3 Nombre de molécules 4 par maille : Z
Densité calculée 1,53 g.cm-3 les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) suivants :

X y z U(eq) S(1) 14534(l) -1891(l) 11571(l) 41(l) 0(l) 9079(2) -569(l) 5756(3) 39(l) 0(2) 13824(2) -1450(l) 12407(3) 48(l) 0(3) 6862(3) -250(l 2510(3) 57(l) 0(4) 13672(3) -1754(l) 92463 0(5) 14551(3) -2522(l) 122775 N(1) 16289(3) -1661(2) 12982 5 55 1 C(1) 12910(3) -904(l) 11114 4 36 1 C(2) 11424(3) -995(l) 9041 4 37 1 C(3) 10541(3) -449(l) 78144 31 1 C(4) 11093(3) 187(l) 8587 4 32 1 C(5) 12593(3) 249(l) 10745 4 401 C(6) 13504(3) -284(l) 119964 42(l) C(7) 8111(3) -78(l) 4284 4 39 1 C(8) 8699(3) 589(l) 4976 4 37 1 c(g) 10098(3) 718(l) 7049 4 341 C(10) 10637(3) 1421(l) 7790 5 431 C(11) 9541(4) 1809(l) 7904 5 46 1 C(12) 8072(4) 2076(l) 5641 5 56 1 C(13) 6921(4) 1568(2) 3890 5 55 1 C(14) 7630(4) 1111(l) 3226 5 48 1 les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) suivants :

X y z U(eq) HN1 16970 60 -1842(18) 14350 80 78(13) HN2 16430 50 -1342(19) 12870 60 56(12) H(2) 11025 -1412 8483 44 H(5) 12982 664 11349 48 H(6) 14506 -231 13414 50 H(10B) 11693 1424 9273 52 H(11A) 9218 1531 8530 55 H(11B) 10129 2172 8944 55 H(12B) 8398 2347 5004 67 H(13B) 6550 1309 4487 66 H(14B) 8227 1369 2988 57 les distances inter-réticulaires suivantes :

H K L 2Theta/deg d/A 1/rel, F hkl 0 2 0 8,63 10,24 16,76 35,88 1 1 0 11,29 7,83 37,69 49,89 -1 1 1 12,05 7,34 59,53 66,98 1 3 0 16,66 5,32 57,37 91,43 -1 3 1 17,18 5,16 11,98 43,15 0 2 1 17,35 5,11 92,5 121,09 -2 2 1 17,92 4,95 73,94 111,89 2 0 0 20,94 4,24 13,54 79,54 -2 0 2 22,60 3,93 89,64 221,49 2 2 0 22,69 3,92 23,89 81,17 0 4 1 22,99 3,87 27,76 88,74 -2 4 1 23,43 3,79 43,01 112,65 1 1 1 23,81 3,73 20,41 78,91 1 5 0 24,10 3,69 13,86 65,87 -2 2 2 24,23 3,67 3,27 32,19 -3 1 1 24,64 3,61 12,1 63 -1 1 2 24,92 3,57 10,88 60,46 -3 1 2 25,73 3,46 100 189,5 0 6 0 26,07 3,41 11,99 94,11 2 4 0 27,29 3,27 2,04 28,78 -3 3 1 27,59 3,23 12,23 71,34 -3 3 2 28,57 3,12 46,83 144,9 L'invention a préférentiellement pour objet un composé (forme 1111) tel que défini précédemment qui présente. en DSC à 5 C.min-' un pic endothermique de fusion de 180 C 2 C.

De manière préférentielle le composé (forme III) selon l'invention, tel que défini précédemment, présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-' à 5 cm-' suivants : 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563 ;

et très préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en cm-' à 5 cm-' suivants : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ;
601 ; 563 ; 536.

Selon une variante, l'invention a pour objet un composé de forme III tel que défini ci-dessus, à titre de médicament.

L'invention aégalement pour objet une composition pharmaceutique comprenant à
titre de principe actif, un composé de forme 1111 tel que défini précédemment, en association avec au moins un support pharmaceutiquement acceptable.

Également, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin de forme 1 du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2.thêta) à 0,1 2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ;
17,4 ; 18,3 19,6 ; 20,8 ; 21,9; 22,6; 23,0; 24,7 ; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ; 26,9 ; 27,2 ; 28,3.
Également, l'invention a pour objet le solvate de DMSO cristallin de forme 3 du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta : 9,8 ; 13,9 ; 16,0 ; 17,7 ; 19,1 ; 22,1.

De plus, l'invention a aussi pour objet l'hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin du composé 1, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta : 9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ;
15,9 ; 16,1 18,0 ; 18,3 ; 19,0 ; 19,6 ; 20,0 ; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21,4 ; 21,7 ; 21,8 ;
22,0 ; 22,2 ; 22,3 ;
23,4 ; 23,9 ; 24,3; 24,4 ; 24,9 ; 25,3; 25,4; 26,2 ; 27,0 ; 27,1 ; 27,3; 27,5 ; 28,2 ; 28,4;
28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4.

En outre, l'invention a aussi pour objet le composé polymorphe du composé 1, composé de forme II, présentant par diffraction RX sur poudre les pics caractéristiques exprimés -en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,8 ; 18,2 ;
18,9 ; 19,7 20,4 ; 23,2 ; et préférentiellement les pics caractéristiques exprimés en angle ( 2 thêta) à 0,1 2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 15,1 ; 18,2 ; 18,9 ; 19,7 ; 20,4 ; 21,1 ; 22,0 ;
23,2.

Préférentiellement, ce composé de forme Il présente en DSC à 5 C.min-' un pic endothermique de fusion à 165 C 5 C ; plus préférentiellement, il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm"' à 5 cm-' : 3356 ;
3321 ; 3186 ; 1504 ; 872 ; 787 ; et encore plus préférentiellement les pics 5 caractéristiques exprimés en cm-' à 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ;
2932 ; 2851 1693; 1609; 1504; 1462; 1377; 1265; 1192; 1123; 937; 872; 837; 787; 594.

Le composé selon l'invention, tel que décrit précédemment, est obtenu à partir du composé 1 par une étape supplémentaire qui peut être :

- une désolvatation du solvate de DMSO de forme 1 dans l'eau, 10 - une désolvatation du solvate de DMSO de forme 3 dans l'eau, - une atomisation dans l'éthanol, - une atomisation dans l'acétone, - un réempâtage dans le cumène au reflux, - un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement 15 thermique, ou bien - un traitement thermique de la forme Il.

Ainsi, selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme III tel que défini précédemment à partir du composé 1, selon l'une des méthodes suivantes :

20 - a) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire au solvate de DMSO
cristallin de forme 1 tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté
dans l'eau ;

- b) par agitation et précipitation dans le DMSO afin de conduire au solvate de DMSO
cristallin de forme 3 tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté
25 dans l'eau ;

- C) par atomisation dans l'éthanol ;
- d) par atomisation dans l'acétone ;

- e) par réempâtage dans le cumène au reflux ;

- f) par traitement thermique à une température comprise entre 155 C et 165 C
pendant 10 à 20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155 C et 165 C pendant 10 à
20 minutes, - g) par traitement d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, et obtenu :
- soit par atomisation du composé 1 dans le 1,4-dioxane, - soit par agitation et précipitation du composé 1 dans le 1,4-dioxane afin de conduire à l'hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, composé qui est ensuite désolvaté par chauffage de 20 à
80 C à 5 C.min-1 sous courant de gaz inerte, traitement qui consiste en un traitement thermique à une température comprise entre 155 C et 165 C pendant 6 à 10 minutes.

Préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par la désolvatation dans l'eau du solvate de DMSO cristallin de forme 1 tel que défini précédemment.

Préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par la désolvatation dans l'eau du solvate de DMSO cristallin de forme 3 tel que défini précédemment.
Préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par l'atomisation dans l'éthanol.

Préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par l'atomisation dans l'acétone.

Très préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le réempâtage dans le cumène au reflux.

Encore plus préférentiellement, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique à une température comprise entre 155 C et 165 C pendant 10 à
20 minutes, suivi d'une micronisation, puis d'un deuxième traitement thermique à une température comprise entre 155 C et 165 C pendant 10 à 20 minutes ;

et de manière préférentielle, les traitements thermiques sont faits à 160 C

pendant 15 minutes.

Encore plus préférentiellement également, le procédé selon l'invention passe par le traitement thermique d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, à
une température comprise entre 155 C et 165 C pendant 6 à 10 minutes ;

et préférentiellement le traitement thermique se fait à 160 C l' C pendant

7,5 minutes.

De manière préférentielle également, le composé de forme Il tel que défini précédemment, est obtenu par l'atomisation du composé 1 dans le 1,4-dioxane ;
ou bien, le composé de forme Il tel que défini précédemment, est obtenu par la désolvatation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment.
Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation du solvate de DMSO cristallin de forme 1 tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le DMSO.

Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation du solvate de DMSO cristallin de forme 3 tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le DMSO.

Selon une variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, à partir du composé 1, par agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane.

La forme Il mentionnée ci-dessus peut être obtenue quant à elle selon deux voies de synthèse :

- directement, par atomisation dans le 1,4-dioxane - par désolvatation de l'hémisolvate de 1-4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1,4-dioxane.

Aussi, selon une autre variante, l'invention a pour objet le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, à partir du composé 1, selon l'une des méthodes suivantes :

- atomisation dans le 1,4-dioxane ;

- agitation et précipitation dans le 1,4-dioxane afin de conduire à un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment, composé qui subit ensuite une désolvatation par chauffage de 20 à 80 C à 5 C.min-1 sous courant de gaz inerte.
Préférentiellement, le procédé de préparation d'un composé de forme Il tel que défini précédemment, passe par la désolvatation d'un hémisolvate de 1,4-dioxane cristallin tel que défini précédemment.

Préférentiellement également, le procédé de préparation d'un composé de forme II tel que défini précédemment, passe par l'atomisation dans le 1,4-dioxane.

Alternativement, l'objet de l'invention est l'utilisation d'un composé de variété I ou de forme III tel que défini précédemment pour fabriquer un médicament destiné à
traiter les cancers ; préférentiellement les cancers hormono-dépendants et préférentiellement également, un cancer choisi parmi les cancers du sein, de la prostate, de l'endomètre ou de l'ovaire.

La partie expérimentale suivante est présentée pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doit en aucun cas être considérée comme une limite à la portée de l'invention.

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.

Partie expérimentale :

1. Compositions selon l'invention Exemple 1 a:

Une composition sous forme de comprimé et comprenant le composé 1 comme principe actif est présentée dans le tableau 1 ci-dessous. Une telle composition peut être préparée par granulation humide selon le schéma 1 ci-dessous pour un lot de 5 kg et une dose de 40 mg.

Tableau 1 composition centésimale d'un comprimé et enrobage Composition composition masse formule m /tablet centésimale(%) Composé 1 40.0 10.0 Lactose monohydraté 146.0 36.5 Cellulose microcristalline 180.0 45.0 Glycolate d'amidon sodique, type A 16.0 4.0 Copovidone 12.0 3.0 Silice colloïdale 2.0 0.5 Stéarate de magnésium 4.0 1.0 Eau - -Masse totale du comprimé 400.0 100.0 Composition composition masse formule centésimale (mg/comprimé (/0) comprimé 400.0 95.2 Opadry Il 20.0 4.8 White/enrobage Schéma 1 Ingrédients Procédé
Composé 1 (500 g) 1.Tamiser Cellulose microcristalline (2250 (tamis ouverture 1 mm) g) Lactose monohydraté
(1825 g) Glycolate d'amidon 2. Mélanger sodiaue (100 a) 5 min à 20t/min Copovidone (150 g) 3. Dissoudre 4. Granuler Eau purifiée (24%) 3 min à 120t/min 5. Sécher à 65 C pdt environ 1 h taux d'humidité résiduel < 2%
6. Broyer à 2000t/min Glycolate d'amidon sodique (100 g) 7. Tamiser 8. Mélange final Silice colloïdale (25 g) 15-25 t/min pdt 5 min Stéarate de magnésium (50 g) 9. Compression Dureté 8 kPa Opadry II (16%) 10. Préparation de Eau purifiée la suspension 11. Pelliculage (45 C) E
12. Conditionnement en vrac des comprimés 13. Échantillonnage pour contrôle qualité
14. Conditionnement L'enrobage, qui a été appliqué aux comprimés de 40 mg, se compose de Opadry Il white (Colorcon); c' est un mélange disponible dans le commerce de revêtements utilisés pour les comprimés à libération immédiate. L'objectif principal de cet enrobage est de masquer le mauvais goût de la substance médicamenteuse. Il réduit aussi les risques liés à la manutention lors des opérations d'emballage pour les comprimés contenant des principes actifs puissants.

Exemple 1 b:

Une composition sous forme de gélule et comprenant le composé 1 comme principe actif est présentée dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2: composition centésimale d'une gélule Composition Formule centésimale (%) Composé 1 7.0 Mannitol 31.0 Lactose monohydraté 57.7 silice colloïdale anhydre 1.4 stéarate de magnésium 2.8 gélule -2. Effet du désintégrant sur les profils de dissolutions Tous les excipients sont analysés selon les monographies de la Pharmacopée Européenne actuelle.

L'effet du désintégrant apparaît par comparaison des valeurs de dissolution à

minutes des compositions 2 et 17 décrites au chapitre 3 ci-dessous, sans glycolate d'amidon sodique.

Différents tests ont été effectués sur l'effet de l'addition d'un désintégrant sur le profil de dissolution et de temps de désagrégation du comprimé a été étudié. Quatre compositions de comprimés ont été fabriquées pour étudier l'effet de deux désintégrants, glycolate d'amidon sodique, type A (Explotab ) et l'amidon de maïs prégélatinisé (Starch 1500 ).

Tableau 3: Composition du comprimé sans enrobage Formulation centésimale Composition 1 2 3 4 phase interne Composé I 15.0 15.0 15.0 15.0 Glycolate d'amidon sodique, type A - 1.0 - 1.5 Lactose 30.0 26.0 30.0 25.0 Cellulose microcristalline 49.2 37.4 46.0 36.4 Copovidone 4.2 4.0 4.0 4.0 phase externe - - - -amidon de maïs prégélatinisé - 15.0 - 15.0 Glycolate d'amidon sodique, type A - - 3.0 1.5 silice colloïdale anhydre 0.8 0.8 1.0 0.8 stéarate de magnésium 0.8 0.8 1.0 0.8 Total 100.0 100.0 100.0 100.0 Les résultats obtenus montrent que l'ajout d'un désintégrant accélère le profil de dissolution du comprimé pour le rendre plus proche de la capsule de référence (cf.
Figure 2).

3. Effet protecteur des liants sur le principe actif lors du procédé de granulation humide Une étude mettant en évidence l'effet protecteur de liant et/ou diluant (la cellulose microcristalline, la copovidone, la carboxyméthyl cellulose) a été effectuée par comparaison du taux final d'impureté ainsi que le comportement de ces formulations lors de leur fabrication. Différentes compositions solides obtenues par granulation humide on été analysées par HPLC, sur une chaîne Alliance 2695 avec détecteur UV
2487 de chez Waters (chromatographie en phase liquide à haute performance) selon les conditions décrites dans le tableau (tableau 4) ci-dessous.

Tableau 4: méthode analytique HPLC d'analyse de comprimés à 40mg de composé I.
méthode HPLC utilisée pour le dosage du composé I et impuretés Paramètres Conditions Colonne Phenomenex POLAR RP 250x4,6 mm - tailles de particules 4pm Vitesse d'élution 1,2 ml/min Température de la colonne 20 2 C
Détection UV 215 nm Acétonitrile isocratique / eau Phase mobile acidifiée (0,1% acide ortho hos hori ue 51/49 v/v Temps d'analyse 15 min Diluant acétonitrile Solution de référence 0,2 mg/ml en solution dans l'acétonitrile Solution échantillon 0,2 mg/ml dans l'acétonitrile Temperature des Temperature abiante échantillons Tableau 5 : Compositions solides contenant le composé 1 et utilisant différents excipients.

Composé 1 Copovidone Silice % Lactose Stéarate de Impuretés N de réf. Micronisé mannitol MCC /o colloïdale m/m % % % /0 ma nésium composition % % (m/m) g %
Pm / (m/m) (m/m) (m/m) m/m / (m/m) (m/m) 1 7 31.0 - 57.8 - 1.4 2.8 9,9%
2 7 - 31.0 52.8 5.0 1.4 2.8 1,4%
17 15 - 49.2 30.0 4.2 0.8 0.8 1,7%
Composé 1 Silice Lactose carbox Stéarate de Impuretés N de réf. Micronisé mannitol MCC /o % Y colloïdale % methyl % magnésium %
composition 5 Pm % /o (m/m) (m/m) (m/m) cellulose % (m/m) (m/m) m/m m/m 3 7 - 31.0 52.8 5 1.4 2.8 1.1 4. Stabilité des comprimés dosés à 5 mg et à 40 mg en fonction des conditions de stockage, à 6 mois et à 12 mois en blister Une forme comprimé (formule centésimale de l'exemple la) a été mise en stabilité
après conditionnement primaire en blister.

Le but est de vérifier la stabilité de cette forme sur des périodes de 6 mois et de 12 mois.

Les conditions normales recommandées pour la conservation sont de 25 C et 60 %
d'humidité relative (25 C / 60 %HR) et les données générées dans ces conditions sont présentées dans les tableaux 6 et 7 pour les comprimés dosés à 5 mg et 40 mg respectivement.

En complément, d'autres conditions de conservation (e.g. 40 C / 75 %HR) ont également été investiguées jusqu'à l'échéance de stabilité 6 mois et les données générées sont présentées dans les tableaux 8 et 9 pour les comprimés dosés à 5 mg et 40 mg respectivement.

Tableau 6 : Étude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5mg de principe actif et conservés à 25 C / 60 %HR.

Pointa ges de stabilité mois Tests initial 3 6 9 12 Dosage : Composé 1 5,0 5,0 4,9 5,0 5,0 (mg/unité) Impurités (%) (m/m) < 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Dissolution % compose I dissout (Min - Max) au temps [min]
10 minutes 58 - 64 61-66 61 - 65 61-64 62-65 minutes 76 - 80 78-82 77 - 81 77-80 79-82 minutes 83 - 87 85-90 84 - 89 84-87 86-89 60 minutes 91 - 95 92-97 91 - 97 91-95 94-98 90 minutes 92 - 97 95-100 94 - 99 94-98 96-101 Au tableau 6 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution de l'étude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5 mg de principe actif et conservés à 25 C / 60 %HR.

Tableau 7 : Etude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40mg de principe actif et conservés à 25 C / 60 %HR.

Pointa ges de stabilité mois Tests initial 3 6 9 12 Dosage : Composé 1 38,9 39,2 38,7 39,4 39,4 (mg/unité) Impurités (%) (m/m) < 0,1 0,2 0,2 0,3 0,4 Dissolution % compose I dissout (Min - Max) au temps [min]
10 minutes 62-66 63-65 64-65 63-65 64-66 20 minutes 77-80 77-79 77-79 78-79 78-80 30 minutes 83-86 84-86 83-85 84-86 84-86 60 minutes 90-94 91-93 91-93 91-93 92-93 90 minutes 93-97 94-96 93-96 94-96 95-96 Au tableau 7 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution de l'étude de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40 mg de 5 principe actif et conservés à 25 C / 60 %HR.

Tableau 8 : Études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation Pointa es de stabilité (mois) / conditions de conservation Tests 6 mois / 6 mois /
initial 6 mois / 2 8 C 25 C/60%HR 40 C/75%HR

Dosage : Composé 1 5,0 5,0 4,9 4,8 (mg/unité) Impurités (%) (m/m) < 0,1 < 0,1 0,3 1,9 Dissolution % compose I dissout (Min - Max) au temps [min]
10 minutes 58 - 64 59 - 65 61 - 65 62 - 65 20 minutes 76 - 80 77 - 82 77 - 81 78 - 82 30 minutes 83 - 87 85 - 89 84 - 89 85 - 89 60 minutes 91 - 95 92 - 98 91 - 97 92 - 98 90 minutes 92 - 97 94 - 100 94 - 99 95 - 100 Au tableau 8 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution des 10 études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 5 mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation.

Tableau 9 : Études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40 mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation Pointages de stabilité (mois) / conditions de conservation Tests 6 mois / 6 mois /
initial 6 mois / 2-8 C 25 C/60%HR 40 C/75%HR
Dosage : Composé 1 38,9 39,0 38,7 38,3 (m unité) lmpurités (%) (m/m) < 0,1 < 0,1 0,2 1,4 Dissolution % compose I dissout (Min - Max) au temps [min]
minutes 62-66 62-65 64-65 62-65 minutes 77-80 76-78 77-79 78-79 minutes 83-86 83-84 83-85 84-85 60 minutes 90-94 90-92 91-93 91-93 90 minutes 93-97 93-94 93-96 94-95 Au tableau 8 sont regroupés des tests de dosage, d'impuretés et de dissolution des 5 études de stabilité sur des comprimés conditionnés en blister contenant 40 mg de principe actif et conservés dans différentes conditions de conservation Après 12 mois de stockage à 25 C / 60 %HR, aucun changement significatif n'a été
observé pour le dosage et la dissolution.

L'analyse statistique des résultats obtenus par droite de régression avec un intervalle 10 de confiance de 95 % donne une espérance de conformité aux spécifications de qualité du produit d'au moins trois ans.

Les stabilités accélérées à une température de 40 C et 75 % d'humidité
relative (40 C / 75 %HR) montrent des résultats conformes aux spécifications de qualité du produit.

15 La stabilité du produit dans les conditions les plus sévères conforte la confiance dans les projections réalisées pour les comprimés conservés à 25 C / 60 %HR.

5. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 VARIÉTÉ I
5.1 Synthèse du composé 1 Exemple 5: La première étape consiste à condenser dans l'acide méthanesulfonique de la 2-carbétoxycycloheptanone avec du résorcinol, la réaction est menée à 25 C
pendant 4 heures. L'intermédiaire 3-hydroxy-8,9,10,11-tétrahydrocyclohepta[c]chromen-6(7H)-one ainsi formé précipite par addition d'éthanol puis d'eau puis est isolé par filtration, séché sous vide à 60 C, on obtient un rendement de 78 %. Dans une deuxième étape, du chlorure de sulfonylisocyanate est transformé, en solution toluènique, en chlorure de sulfamoyle par action de l'acide formique, puis condensé sur l'intermédiaire précédent dissout dans le N,N-diméthylacétamide (DMA). Le milieu réactionnel est traité à l'eau et extrait par du 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF). Le composé 1 brut est alors obtenu par filtration du précipité obtenu par addition de méthylcyclohexane dans la phase organique.
Enfin, le composé 1 pur est obtenu par recristallisation du produit brut par dissolution à chaud dans l'acétone et précipitation par addition de méthylcyclohexane (l'addition de l'antisolvant méthylcyclohexane ayant pour but principal un gain de rendement).

Le composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 65 %, et présenté ci-après.
L'exemple 1 ainsi obtenu peut subir un traitement approprié visant à réduire la taille des particules tel que la micronisation (point 5.3 ci-dessous) ou le broyage humide (point 5. ci-dessous).

5.2 Désolvatation du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 dans l'eau Exemple 5a : solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 Dans un pilulier, on verse 1 mL de DMSO (Bp = 189 C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 1). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. On ajoute de nouveau 1 g de composé 1, toujours sous agitation magnétique. Le solide se dissout en partie, puis une prise en masse est observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé
encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci-après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 (Exemple 5a).

Exemple 5b:

Le solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 (Exemple 5b) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante.
La suspension a ensuite été filtrée et séchée.

Le composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après.
L'exemple 5b ainsi obtenu peut subir un traitement approprié visant à réduire la taille des particules tel que la micronisation ou le broyage humide.

5.3 Micronisation La micronisation est réalisée en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé
à une température comprise entre 18 et 25 C. Les caractéristiques de l'air comprimé
utilisé
sont les suivantes -CO:<5ppm, - C02: < 500 ppm, - Hydrocarbures : < 0,5 mg.m"3, - Nombre de particules par ft3 > 0,5 p : < 10000, - Performances maximales : 2300 cfm à 13 bar, - Pression maximale d'exploitation : 13 bar.

Exemple 5c : Variété I du composé 1 de granulométrie 3 pm 249 g de composé 1 (exemple 1) sont micronisés en utilisant un microniseur à
jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 110 psi et une vitesse d'alimentation de 12 kg. h-1.
L'exemple 3-1 est ainsi obtenu avec un rendement de 97 %.

Exemple 5d : Variété I du composé 1 de granulométrie 5 pm 16,5 kg de composé 1 (exemple 5) sont micronisés en utilisant un microniseur à
jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 32 psi et une vitesse d'alimentation de 14,4 kg. h-1.

L'exemple 5d est ainsi obtenu avec un rendement de 98 % et présenté ci-après.
Exemple 5e : Variété I du composé 1 de granulométrie 9 pm 150 g de composé 1 (exemple 51) sont micronisés en utilisant un microniseur à
jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 60 psi et une vitesse d'alimentation de 15 kg.h-1.

L'exemple 5e est ainsi obtenu avec un rendement de 98 %.
Exemple 5f : Variété I du composé 1 de granulométrie 15 pm 39 g de composé 1 (exemple 5) sont micronisés en utilisant un microniseur à
jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont : une pression Venturi de 30 psi, une pression du microniseur de 10 psi et une vitesse d'alimentation de 40 g en 15 minutes.
L'exemple 5f est ainsi obtenu avec un rendement de 74 %.

5.4 Broyage humide Exemple 5g : 0,69 g de composé 1 (exemple 5) sont broyés avec 0,068 g de méthylcyclohexane dans un broyeur à billes Fritsch type planétaire modèle P4.

Les paramètres du broyage humide sont : 7 billes en agate de 10 mm de diamètre, un couple de broyage S2 (vitesse de rotation du disque) - co (vitesse de rotation des flacons) de 100 - 100 rpm, une durée de 12 heures effectives sur 18 heures au total selon les 72 séquences suivantes : 10 minutes de broyage - 5 minutes de pause, un ratio masse de billes/masse de soluté de 14,1 ; une température de 22 C et un ratio masse de composé 1 /masse de méthylcyclohexane de 9 %.

L'exemple 5g est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté ci-après.

6. DESCRIPTION DES CRISTAUX OBTENUS
6.1 Matériel utilisé

6.1.1 RX sur poudre et sur monocristal Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations 5 ^ Longueur d'onde : 1,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA
^ Gamme de mesure : 3 - 30 2 thêta ^ Intervalle : 0,04 2 thêta ^ Durée de l'intervalle : 4s ^ Fentes fixes: 1,6 mm 10 ^ Filtre K(3 (Ni) ^ Sans référence interne ^ Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel ^ Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la 15 matrice du cristal ^ Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données ^ Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure 6.1.2 DSC

20 ^ Netzsch DSC 204F1 Capsule en Aluminium et couvercle percé
^ Atmosphère : Hélium ^ Température initiale : 20 C
^ Température finale : 200 C

^ Rampe de température : 5 C.min-' 6.1.3 IR

^ Capsule de KBr ^ Spectromètre Bruker type IFS28 ^ Gamme du spectre : 400-4000cm-' 6.1.4 RMN du solide ^ Spectromètre Bruker Avance 500 MHz ^ Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm ^ Logiciel Bruker Xwinnmr ^ VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal64, 65 kHz) ^ Référence externe : Adamantane 6.1.5 Distribution granulométrigue = Granulomètre laser Malvern Mastersizer S
^ Taille de l'échantillon : 30 à 50 mg ^ Milieu de dispersion : 0,50 % (m/v) Nonidet dans l'eau ^ Théorie de Mie avec comme indices de réfraction : RI particules = 1,55 ; RI
imaginaire = 1,00 ; RI dispersant = 1,38 ^ Temps de sonication : 60 secondes = Énergie de sonication : 50 à 60 Hz ^ Temps de recirculation : 30 secondes à 2000 tr.min-' ^ Obscuration : 15-25 %

6.2 Caractérisation des exemples 6.2.1 Exemples 5 et 5b Il a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée dans l'éthanol à 4 C pendant 2 jours. Ces monocristaux ont permis de résoudre la structure complète de la variété I du composé 1 par diffraction des rayons X.

RX sur monocristal : la structure cristalline du composé 1 variété I a été
résolue et présente les paramètres de maille suivants :

Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace P21/c n 14 Paramètre de maille a 11,995(5)A
Paramètre de maille b 11,236(5)A
Paramètre de maille c 10,403(5)A
Paramètre de maille a 90 Paramètre de maille 99,09 Paramètre de maille 90 Volume de maille 1384,5(1O)A3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1,484 g.cm-3 Les coordonnées réduites (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x103) du composé 1 variété 1 sont les suivants :

X Y Z U(eq) C(1) 8517(2) 4055(2) 6064(2) 49(1) C(2) 9769(2) 4143(2) 6671(2) 48(1) C(3) 10572(2) 3420(2) 5997(2) 54(1) C(4) 10389(2) 2096(2) 5973(3) 55(1) C(5) 9230(2) 1711(2) 5284(2) 52(1) C(6) 8303(2) 1868(2) 6098(2) 40(1) C(7) 7962(1) 2946(2) 6473(2) 39(1) C(8) 7097(1) 3009(2) 7309(2) 38(1) C(9) 6675(1) 1951(2) 7734(2) 37(1) C(10) 7790(1) 791(2) 6485(2) 40(1) C(11) 6681(2) 4058(2) 7781(2) 48(1) C(12) 5914(2) 4037(2) 8627(2) 50(1) C(13) 5561(2) 2959(2) 9052(2) 41(1) C(14) 5924(2) 1896(2) 8619(2) 41(1) N 2943(1) 2531(2) 8742(2) 47(1) 0(1) 7012(1) 872(1) 7312(1) 45(1) 0(2) 8002(1) -206(1) 6149(2) 54(1) 0(3) 4881(1) 3037(1) 10036(1) 53(1) 0(4) 3320(1) 2749(1) 11088(1) 58(1) 0(6) 4066(1) 1037(1) 10021(2) 69(1) S(1) 3768(1) 2248(1) 10030(1) 41(1) Les coordonnées réduites des atomes d'hydrogène (x104) du composé 1 variété I
sont les suivantes x y Z U(eq) H(11) 6924(18) . 4720(20) 7470(20) 55(6) H(12) 5679(19) 4770(20) 8940(20) 63(6) H(14) 5738(17) 1098(19) 8870(20) 54(6) H(1A) 8120(18) 4743(19) 6260(20) 55(6) H(2A) 9964(17) 4984(19) 6657(19) 53(6) H(3A) 11368(19) 3541(19) 6340(20) 60(6) H(4A) 10960(20) 1750(20) 5580(20) 68(7) H(5A) 9062(19) 2184(19) 4450(20) 61(7) H(1 B) 8421(19) 4050(19) 5070(20) 66(6) H(2B) 9894(16) 3890(17) 7600(20) 48(5) H(3B) 10467(17) 3666(18) 5110(20) 53(6) H(4B) 10461(19) 1776(19) 6860(20) 61(7) H(5B) 9219(19) 900(20) 5100(20) 63(7) H(1 N) 2770(20) 3270(20) 8750(20) 68(8) H(2N) 3240(20) 2300(20) 8060(20) 72(8) Les distances inter-réticulaires du composé 1 variété 1 sont les suivantes :

H K L 2Theta/deg d/A 1/rel, F hkl 1 0 0 7,46 11,84 53,58 69,88 1 1 0 10,85 8,15 11,9 33,95 -1 1 1 13,10 6,75 3,97 23,76 1 1 1 14,58 6,07 2,02 18,88 2 0 0 14,95 5,92 2,18 28,47 0 2 0 15,76 5,62 66,66 166,12 2 1 0 16,91 5,24 16,31 62,45 0 0 2 17,25 5,14 6,51 56,96 1 2 0 17,46 5,08 22,31 75,46 -1 0 2 17,69 5,01 17,58 96 -2 1 1 17,88 4,96 6,14 40,56 0 1 2 18,98 4,67 10,23 55,68 1 2 1 20,01 4,43 6,69 47,56 1 1 2 21,41 4,15 100 197,19 -2 1 2 22,47 3,95 26,25 106,22 3 0 0 22,50 3,95 8,86 87,39 -2 2 1 22,56 3,94 7,86 58,39 0 2 2 23,45 3,79 13,11 78,51 3 1 0 23,87 3,72 2,91 37,71 2 0 2 24,65 3,61 40,18 204,83 1 3 0 24,91 3,57 16,69 94,37 1 2 2 25,47 3,49 6,03 58,08 2 1 2 25,91 3,44 23,6 116,99 -3 0 2 26,19 3,40 3,64 65,73 -2 2 2 26,38 3,38 2,42 38,19 3 1 1 26,62 3,35 6,43 62,81 3 2 0 27,59 3,23 6,14 63,74 -3 2 1 27,84 3,20 4,33 54,08 2 3 0 28,17 3,17 4,87 58,06 -2 3 1 28,78 3,10 2,52 42,75 1 1 3 29,35 3,04 3,06 48,04 2 2 2 29,40 3,04 2,08 39,73 6.2.2 Exemple 5a Il a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée de DMSO à température ambiante. Ces monocristaux ont permis de résoudre la 5 structure complète du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 par diffraction des rayons X.

RX sur monocristal : la structure cristalline du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :

Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace C2/c n 15 Paramètre de maille a 28,713(2)A
Paramètre de maille b 9,399(7)A
Paramètre de maille c 16,6487(12)A
Paramètre de maille 126,015(9) Volume de maille 3634(3) A3 Z, Z' 8,1 Densité calculée 1,416 g.cm-3 Les coordonnées atomiques des atomes dans la maille (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 sont les suivants DMSO
x y Z U(eq) S(1S) 2081(l) 5757(4) 1369(3) 94(l) O(1S) 2139(4) 5214 12 2274(8) 134(4) C(1S) 2694(6) 6782 14 1798(1211 115(5) C(2S) 12252(6) 4239 14 1912(13) 114(5) composé 1 x y Z U(eq) S(1) 1113(l) 7393(3) 2439(2) 73(l) 0(l) -859(2) 4386(7) 1159(5) 65(2) 0(2) 705(3) 6637(7) 1385(5) 75(2) 0(3) -1629(3) 3534(7) 975(6) 78(2) 0(4) 788(4) 7592(8) 2833(7) 89(2) 0(5) 1316(4) 8561(8) 2190(6) 97(3) N(1) 1623(4) 6326(9) 3100(6) 74(2) C(1) 433(4) 5393(11) 1383(7) 67(3) C(2) -81(4) 5473 10 1307(7) 62(2) C(3) -349(4) 4271 10 1238(7) 55(2) C(4) -144(4) 2931(9) 1268(7) 52(2) C(5) 390(4) 2899 10 1371(7) 62(3) C(6) 665(4) 4097(11) 1428(7) 68(3) C(7) -1196(4) 3258 10 1019(7) 61(2) C(8) -992(4) 1858 10 995(8) 60(2) C(9) -477(4) 1725(8) 1161(6) 49(2) C(10) -266(4) 209(9) 1168(7) 66(3) C(111) -585(4) -447(11) 169(7) 69(3) C 12 -1167(5) -1113(14) -192(10) 89(4) C 13 -1582(5) -65(12) -242(9) 86(4) C(14) -1408(5) 699(12) 721(10) 86(3) Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 sont les suivants :

DMSO
x y Z Ue H(1S1) 2689 7616 2126 172 H(1S2) 2697 7060 1247 172 H(1S3) 3032 6232 2258 172 H(2S1) 2582 3754 1460 172 H(2S2) 2335 4560 461 172 H(2S3) 1930 3599 573 172 corn osé 1 x y Z U(eq) H(2) -232 6351 1304 75 H(5) 550 2024 1399 75 H(6) 1011 4045 1496 82 H(10A) 140 250 1442 79 H(11A) -345 -1179 174 83 H(11B) -652 273 -305 83 H(12A) -1342 -1518 -846 107 H(13B) -1661 662 -721 103 H(14B) -1239 14 1259 103 Les distances inter-réticulaires du solvate de DMSO de forme 2 du composé 1 sont les suivantes :

H K L 2Theta/deg d/A 1/rel, F hkl 2 0 0 7,61 11,61 93,62 158,42 1 1 0 10,15 8,71 44,56 103,26 -2 0 2 10,62 8,32 5,71 54,77 -1 1 1 10,80 8,18 10,04 52,22 -4 0 2 13,01 6,80 9,86 88,39 0 0 2 13,14 6,73 24,61 141 -3 1 1 13,19 6,71 75,41 175,25 1 1 1 13,26 6,67 58,06 154,51 4 0 0 15,25 5,81 8,76 97,89 -5 1 2 18,19 4,87 39,9 176,99 1 1 2 18,33 4,84 72,53 240,47 -6 0 2 18,53 4,78 41,04 258,66 -3 1 3 18,55 4,78 24,52 141,58 -5 1 1 18,68 4,75 21,01 131,96 2 0 2 18,71 4,74 8,13 116,24 3 1 1 18,77 4,72 6,81 75,49 -2 2 1 19,97 4,44 27,29 161,17 0 2 1 20,00 4,44 4,3 64,06 -5 1 3 20,02 4,43 50,8 220,36 -1 1 3 20,14 4,41 33,54 180,21 2 2 0 20,37 4,36 5,62 74,65 1 0 21,32 4,16 24,81 164,42 -4 0 4 21,33 4,16 58,24 356,44 -2 2 2 21,70 4,09 10,75 110,24 -4 2 1 22,73 3,91 2,86 59,66 -2 0 4 22,75 3,91 32,04 282,72 6 0 0 22,96 3,87 3,7 96,94 -4 2 2 22,99 3,87 55,47 265,91 0 2 2 23,06 3,85 30,27 197,08 -5 1 4 23,64 3,76 2,09 53,09 -7 1 2 23,79 3,74 2,79 61,84 3 1 2 23,96 3,71 9,87 117,16 -7 1 3 24,00 3,71 11,93 128,99 1 1 3 24,21 3,67 100 376,83 4 2 0 24,35 3,65 22,95 181,63

-8 0 2 25,26 3,52 14,41 211,56 4 0 2 25,46 3,50 2,89 95,47 5 1 1 25,48 3,49 9,78 124,38 -7 1 4 25,97 3,43 3,4 74,81 -1 1 4 26,17 3,40 38,29 253,11 -8 0 4 26,20 3,40 4,21 118,77 0 0 4 26,45 3,37 22,75 279,11 -6 2 3 27,32 3,26 2,61 69,16 4 2 1 27,54 3,24 3,15 76,69 -5 1 5 28,42 3,14 5,77 107,23 7 1 0 28,51 3,13 18,44 192,32 -1 3 1 28,98 3,08 5,27 104,63 -7 1 5 29,39 3,04 2,61 74,74 -3 1 5 29,53 3,02 15,12 180,83 3 1 3 29,81 3,00 2,86 79,49 6 2 0 29,88 2,99 4,93 104,61 Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO de forme 2 du composé
1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
approximativement 0,1 2 thêta : (Figures 1 et 2). 7,6 ; 18,7 ; 24,2 ; 29,9.

6.2.3 Exemples 5c-5q 6.2.3.1 RX sur poudre (Figures 5 et 6) Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à approximativement 0,102 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ;
13,1 ; 14,6 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ; 17,5 ; 17,7 ; 17,9; 19,0 ; 19,9 ; 20,0 ; 21,4 ;
21,8 ; 22,5 ; 23,5;
23,9 ; 24,7 ; 24,9; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ; 26,4; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ;
27,8 ; 28,2 ; 28,8 ;
29,0 ; 29,4 ; 29,8.

Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide et ensuite chauffage à 160 C présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à approximativement 0,102 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ;
17,5 ; 17,7 17,9; 19,0; 19,9;20,0;21,4;21,8;22,5;23,523,924,7;24,9;25,5;25,926,2;
26,4 ; 26,6 ; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8 ; 28,2 ; 28,8 ; 29,0 ; 29,4 ; 29,8 sans pics additionnels correspondant à la nouvelle forme générée pendant le chauffage à
160 C.

6.2.3.2 DSC (Figure 7) En DSC, le thermogramme obtenu à 5 C.min-' de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide comprend le pic de fusion de la variété I
(onset 170 5 C),. éventuellement un petit pic de fusion d'une nouvelle forme polymorphe générée lors de l'analyse (onset 180 2 C) représentant moins de 10 % de l'enthalpie échangée lors du pic de fusion de la variété I et ne présente pas d'événement endothermique (ou inférieur à 0,5 J/g) entre 140-155 C.

6.2.3.3 IR (Figure 8) Le spectre IR de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide présente les pics caractéristiques exprimés en cm-' à approximativement 5 cm-' 3310 ; 3167 ; 3059 ; 2928 ; 2858 ; 1690 ; 1605 ; 1454 ; 1385 ; 1261 ; 1188 ;
1126 ;
941 ; 891 ; 853 ; 798 ; 733 ; 679; 598; 544 ; 455.

6.2.3.4 RMN du solide (Figure 9) Le spectre de la variété I du composé 1 après micronisation ou broyage humide obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à
approximativement 0,2 ppm 163,1 ; 156,1 ; 153,8 ; 153,1 ; 130,4 ; 127,6 ;
107,6 ; 35 ;
5 25.

6.2.3.5 Granulométrie La distribution granulométrique de la variété I du composé 1 après micronisation selon l'exemple 2-2 est la suivante : D10(%) = 1,2 pm ; D50(%) = 5,2 pm et D90(%) _ 11,0 pm.

10 La distribution granulométrique de la variété I du composé 1 après broyage humide selon l'exemple 3 est la suivante : D10(%) = 0,6 pm ; D50(%) = 3,1 pm et D90(%) _ 13,7 pm.

7. FORMULATION

7.1 Formulation sous forme de gélules 15 La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans une gélule contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 6 à 13 %), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 65 à 92 %, très préférentiellement 85 à 90 %), 0 à
30 % de désintégrant (préférentiellement 0 à 22 %, très préférentiellement 0 %), 0 à 5 % de tensioactif (préférentiellement 0%), 0 à 5 % d'agent de solubilisation 20 (préférentiellement 0 %), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,9 à
1,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,6 à 2,8 %).

Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont le mannitol, le lactose, l'amidon de maïs, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium, et le laurylsulfate de sodium, et plus particulièrement le mannitol, le lactose, la silice colloïdale, et le stéarate de 25 magnésium.

Les gélules présentées ci-dessous ont été fabriquées par mélange de poudre selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art.

Ex Ex 5d M L AM LS PEG Sc SM
7a 6,0% 87,2% 4,8% / 1,3% 0,7%
7b 6,0% 87,2% 4,8% 1,3% 0,7%
7c 6,0% 43,6% 43,6% / 4,8% / 1,3% 0,7%
7d 6,0% 43,6% 43,6% 4,8% 1,3% 0,7%
7e 12,3% 65,0% 21,2% 0,9% 0,6%
7f 12,3% / 65,0% 21,2% 0,9% 0,6%
7g 7,0% 31,0% 57,8% 1,4% 2,8%
7h 6,0% 92,0% 1,3% 0,7%
7i 6,0% 46,0% 46,0% 1,3% 0,7%

M = mannitol; L = lactose ; AM = Amidon de maïs ; LS = Laurylsulfate de sodium ; PEG
= polyéthylène glycol ; SC = silice colloïdale ; SM = stéarate de magnésium Exemple 7i : l'exemple de gélules 7j est préparé à partir du composé 1 de l'exemple 5 :
40 mg de composé 1 sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules.

Exemple 7k : l'exemple de gélules 7k est préparé selon la formule 7g avec comme principe actif l'exemple 5c au lieu de l'exemple 5d.

Exemple 71 : l'exemple de gélules 71 est préparé avec 7,2 % d'exemple 5d, 31,9 % de mannitol, 59,4 % de lactose et 1,5 % de silice colloïdale.

Exemple 7m : l'exemple de gélules 7m est préparé selon la formule 7g avec comme principe actif l'exemple 5d.

Exemple 7n l'exemple de gélules 4n est préparé selon la formule 4g avec comme principe actif l'exemple 5e au lieu de l'exemple 5d.

Exemple 7o : l'exemple de gélules 4o est préparé avec comme principe actif l'exemple 5f : 40 mg de l'exemple 5f sont mélangés à 260 mg de lactose et mis en gélules.

7.2 Formulation sous forme de comprimés La variété I du composé 1 selon l'invention, peut être formulée dans un comprimé
contenant : 5 à 30 % de principe actif (préférentiellement 7 à 20 % et très préférentiellement 10 à 15 % ), 40 à 92 % de diluant (préférentiellement 34 à
89 % et très préférentiellement 70 à 85 %), 0 à 40 % de désintégrant (préférentiellement 0 à
20 % et très préférentiellement 3 à 5 %), 0 à 8 % de liant (préférentiellement 2 à 5 %), 0,1 à 3 % d'agent d'écoulement (préférentiellement 0,5 à 1,4 %), 0,5 à 3 % de lubrifiant (préférentiellement 0,5 à 2,8 %).

Les excipients préférés pour formuler ces gélules sont la maltodextrine, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, l'amidon de maïs, le glycolate d'amidon sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, la silice colloïdale, le stéarylfumarate de magnésium, et le stéarate de magnésium et plus particulièrement la cellulose microcristalline, le lactose, le glycolate d'amidon sodique, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale, et le stéarate de magnésium.

Les comprimés présentés ci-dessous ont été fabriqués par granulation humide selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art.

C c c m m =_ m E E = ô c E
W d x = O :4 O û 7 Ç >+ E H +~+
fl. O R a U C as c> O Q. >, O O E
>, x u 3 E c O
m x m V ô o â â ç m v u , > ce E >, t~ ïD 3 c'O
x E w . ao w 7aa 7,0 / 31,0 / 57,8 1,4 / 2,8 7ab 7,0 / 31,0 / 52,8 5,0 / 1,4 / 2,8 7ac 7,0 / 31,0 / 52,8 5,0 1,4 / 2,8 7ad 20,0 44,2 28,3 4,2 / 0,8 / 2,5 7ae 15,0 / 36,0 / 41,5 3,0 3,0 / 1,0 / 0,5 7af 15,0 27,5 26,0 25,0 / 5,0 1,0 / 0,5 7ag 15,0 26,5 / 25,0 26,0 6,0 1,0 / 0,5 7ah 15,0 18,0 / 20,0 40,0 4,5 1,0 / 1,5 7ai 15,0 8,0 / 10,0 45,0 15,5 4,0 1,0 / 1,5 7aj 15,0 14,5 / 20,0 / 40,0 8,0 / 1,0 / 1,5 7ak 10,0 / / 45,0 36,5 / 4,0 / 3,0 / 0,5 / 1,0 7a1 15,0 30,5 / 10,0 35,0 5,0 2,0 / 1,0 / 1,5 7am 15,0 12,5 35,0 35,0 1,0 / 1,5 7an 15,0 / / 39,2 21,7 / 16,7 / 4,2 / 0,8 / 2,5 7ao 15,0 46,7 30,8 4,2 / 0,8 2,5 /
7ap 15,0 45,8 30,0 1,7 4,2 / 0,8 / 2,5 7aq 15,0 49,2 30,0 4,2 / 0,8 / 0,8 7ar 15,0 46,7 30,8 4,2 / 0,8 / 2,5 7s 10,0 / / 37,0 37,0 10,0 4,0 / / / 1,0 / 1,0 8. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUE
8.1 Cinétique de dissolution Les cinétiques de dissolution (exprimées en pourcentage de composé 1 dissous en fonction du temps) sont mesurées selon les techniques classiques connues de l'homme de l'art, et présentées dans le tableau ci-dessous.

Temps Exemple 7j Exemple 7k Exemple 71 Exemple 7n Exemple 7o (min.) 0 0% 0% 0% 0% 0%
4,3 % 58,0% 53,1 % 58,0% 46,9%
7,8 % 78,1 % 82,0 % 84,5 % 65,6 %
10,6% 84,8% 93,8% 92,6% 73,7%
60 15,7% 94,3% 102,6% 100,8% 82,7%
90 18,8% 98,0% 104,6% 105,1 % 87,5%

Les résultats de dissolution ci-dessus sont exprimés en pourcentage de force théorique. La force théorique dans les gélules 7j à 7n est de 40 mg de principe actif.
Ces exemples sont expérimentaux, un léger excès de substance active lors de la 10 pesée est possible et explique des pourcentages supérieurs à 100% au point final de la dissolution.

8.2 Biodisponibilité

La biodisponibilité comparée du composé 1 a été étudiée chez le chien après une administration unique de deux gélules par voie orale. Les prélèvements sanguins sont 15 effectués à 1 ; 1,5 ; 2 ; 4 ; 6; 9; 12 ; 24; 30 et 48 heures après administration. L'aire sous la courbe (AUC) est un des paramètres pharmacocinétiques mesurés dans les échantillons de plasma des chiens. Les résultats obtenus sont présentés de le tableau ci-dessous.
Exemple AUC n .mL"'.h Exemple 4k 826 Exemple 41 844 Exemple 4m 806 Exemple 4n 581 8.3 Stabilité chimique Une étude de stabilité a été réalisée à 100 C entre la variété I du composé 1 et le composé 1 décrit dans le brevet EP 880514. La stabilité chimique du composé 1 est étudiée par HPLC à différents pointages.

5 Les conditions opératoires de la méthode HPLC sont les suivantes :
^ colonne : Interchim UP3HDO-15XS, 150 x 4,6 mm, ^ éluant A : - eau 2500 - acide trifluoroacétique 0,5 ^ éluant B : - acétonitrile 10 radient :
Temps min % A % B

124,2 80 20 ^ détection : 205 nm, ^ injection : 20 microlitres, ^ température : 40 C, ^ solution injectée : 0,5 mg.mL-' (acétonitrile) reté HPLC
Composé 1 brevet EP 880514 Variété I du composé 1 Pointa es TO 99.6% 99.6%
Tl jour à 100 C 99.1% 99.6%
T2jours à 100 C 98.8% 99.7%
T3jours à 100 C 98.7% 99.7%
T7'ours à 1 00 C 98.0% 99.7% 7-~j

9. PRÉPARATION DU COMPOSÉ 1 DE FORME III

La forme III du composé 1 telle que décrite dans la présente demande est obtenue par une étape de synthèse du composé 1 (exemple 5) suivie d'une étape supplémentaire qui peut être :

- une désolvatation du solvate de DMSO de forme 1 dans l'eau : exemple 9a, - une désolvatation du solvate de DMSO de forme 3 dans l'eau : exemple 9b, - une atomisation dans l'éthanol : exemple 9c, - une atomisation dans l'acétone : exemple 9d - un réempâtage dans le cumène au reflux : exemple 9e, - un traitement thermique puis une micronisation, puis un deuxième traitement thermique : exemple 9f, - un traitement thermique de la forme II : exemple 9g.

9.1 Désolvatation du solvate de DMSO de forme 1 dans l'eau Exemple 9aa : solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 Dans un pilulier, on verse 1 mL de DMSO (Bp = 189 C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 5). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. On ajoute de nouveau 1 g de composé 1, toujours sous agitation magnétique. Le solide se dissout en partie, puis une prise en masse est observée. Un échantillon de la prise en masse est analysé
encore humide en diffraction des rayons X sur poudre. Cette analyse, présentée ci-après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 (Exemple 9aa).

Exemple 9a:

Le solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 (Exemple 9aa) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante.
La suspension a ensuite été filtrée et séchée.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté
ci-après.

9.2 Désolvatation du solvate de DMSO de forme 3 dans l'eau Exemple 9ba : solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 Dans un pilulier, on verse 1 mL de DMSO (Bp = 189 C), puis on ajoute 1 g de composé 1 (exemple 1). La solution est agitée à l'aide d'un barreau aimanté et d'un agitateur magnétique. Le solide passe en solution rapidement. La solution est laissée sous agitation magnétique pendant 24h. Une prise en masse est alors observée.
Un échantillon de la prise en masse est analysé encore humide en diffraction des rayons X
sur poudre. Cette analyse, présentée ci-après, montre qu'il s'agit du solvate de DMSO
de forme 3 du composé 1 (Exemple 9ba).

Exemple 9b:

Le solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 (Exemple 3ba) est plongé dans l'eau froide et laissé sous agitation pendant cinq minutes à température ambiante.
La suspension a ensuite été filtrée et séchée.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté
ci-après.

9.3 Atomisation dans l'éthanol Exemple 9c:

Le produit obtenu est réalisé avec un spray-dryer Büchi 190. 2 g de composé 1 (exemple 5) ont été dissous dans 200 mL d'éthanol (Bp = 78 C). La température d'entrée de l'air sec a été ajustée à 90 C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été mesurée à 38 C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé
à 700 NI / heure. 570 mg de poudre sèche sont récupérés et analysés en diffraction X
sur poudre. Cette analyse montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé à partir de la structure résolue sur monocristal.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 29 % et présenté
ci-après.

9.4 Atomisation dans l'acétone Exemple 9d:

Le produit obtenu est réalisé avec un spray-dryer Büchi B290 comportant une boucle d'inertage. 2 g de composé 1 (exemple 1) ont été dissous dans 100 mL d'acétone (Bp = 56 C). La température d'entrée de l'air sec a été ajustée à 700 C. La température de sortie a été mesurée à 50 C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à 600 Ni / heure. 1 g de poudre sèche sont récupéré et analysé en diffraction X sur poudre. Cette analyse montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé à partir de la structure résolue sur monocristal.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté ci-après.

9.5 Réempâtage dans le cumène au reflux Exemple 9e:

10 g de composé 1 (exemple 5) sont mis en suspension dans 100 mL de cumène (Bp = 152 C). Le mélange est porté au reflux sous agitation, puis refroidi à
température.ambiante. L'analyse de la poudre récupérée et séchée montre qu'il s'agit de la forme III de composé 1.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté
ci-après.

9.6 Traitement thermique puis micronisation, puis deuxième traitement thermique Exemple 9f :

150 g de composé 1 sont chauffés en étuve ventilée à 160 C pendant 15 minutes. Le produit ainsi chauffé est ensuite micronisé en utilisant un microniseur à jet d'air comprimé. Les paramètres de micronisation sont pour le premier passage : une pression Venturi de 80 psi, une pression du microniseur de 120 psi et une vitesse d'alimentation de 1,2 kg.h-1 et pour le deuxième passage : une pression Venturi de 50 psi, une pression du microniseur de 50 psi et une vitesse d'alimentation de 1,2 kg.h-1. Le rendement de la micronisation est de 69 %. 15 g du produit ainsi obtenu sont chauffés à 160 C pendant 15 minutes en étuve ventilée.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 69 % et présenté
ci-après.

9.7 Traitement thermique de la forme Il 9.7.1 Obtention de la forme II

La forme Il du composé 1 peut être obtenue selon deux voies de synthèse :

- par désolvatation de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 préalablement obtenu par précipitation dans le 1,4-dioxane ;

- directement, par atomisation dans le 1,4-dioxane.
Exemple 9h : hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 Une solution de composé 1 (exemple 5) dans le 1,4-dioxane a été préparée à
température ambiante et laissée sous agitation pendant 24 heures. Durant l'agitation, une forte précipitation a été observée. Le solide a ensuite été filtré et analysé par diffraction des rayons X sur poudre. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1.

L'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 est ainsi obtenu avec un rendement de 80 % et présenté ci-après.

Exemple 9i : composé 1 de forme II

Selon une première voie de synthèse, l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 (exemple 9h) est chauffé de 20 à 80 C à 5 C.min-' sous courant de gaz inerte et donne, par désolvatation la forme Il du composé 1 caractérisée par son diagramme de diffraction X.

Le composé 1 de forme Il est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté
ci-après.

Selon une deuxième voie de synthèse, le composé 1 de forme Il peut être obtenu de la manière suivante : 1 g de composé 1 (exemple 5) a été dissous dans 100 mL de 1,4-dioxane (Bp = 101 C). La température d'entrée : de l'air sec exempt de poussière a été ajustée à 130 C avec une pression de 3 bars. La température de sortie a été
mesurée à 88 C au cours de l'atomisation. Le débit de sortie a été réglé à
700 NI / heure. Le produit obtenu à l'issue de cette étape est la forme II.

Le composé 1 de forme II est ainsi obtenu avec un rendement de 50 % et présenté
ci-après.

9.7.2 Obtention de la forme III
Exemple 9q:

La poudre sèche récupérée de composé 1 de forme Il (exemple 9i), a été placée à
l'étuve à 160 C pendant une durée située entre 6 et 10 minutes, de préférence 5 pendant 7,5 minutes. La poudre récupérée après ce traitement, analysée en diffraction X, montre qu'il s'agit de forme III de composé 1 structuralement pure par comparaison avec le diagramme calculé obtenu à partir de la structure résolue sur monocristal.

Le composé 1 de forme III est ainsi obtenu avec un rendement de 99 % et présenté
ci-après.

10 10. CARACTÉRISATION DES PHASES SOLIDES OBTENUES
10.1 Matériel utilisé

10.1.1 RX sur poudre et sur monocristal Diffractomètre Siemens D5005, détecteur à scintillations - Longueur d'onde : 1,54056 Cu, voltage 40 KV, intensité 40 mA
15 - Gamme de mesure : 3 - 30 2 thêta - Intervalle : 0,04 2 thêta - Durée de l'intervalle : 4s - Fentes fixes: 1,6 mm - Filtre K(3 (Ni) 20 - Sans référence interne - Logiciel EVA (v 12.0) pour le traitement des données Diffractomètre Smart Apex Bruker, détecteur bidimensionnel - Logiciel SMART pour la détermination des paramètres et de l'orientation de la matrice du cristal 25 - Logiciel SAINT pour l'intégration et traitement des données - Logiciel WinGX pour la détermination du groupe d'espace et la résolution de structure 10.1.2 DSC

- Netzsch DSC 204F1 - Capsule en Aluminium et couvercle percé
- Atmosphère : Hélium - Température initiale : 20 C
- Température finale : 200 C

- Rampe de température : 5 C.min-' 10. TG-DSC

- Netzsch STA449C

- Caspule en Aluminium et couvercle percé
- Atmosphère : Hélium - Température initiale : 25 C
- Température finale : 200 C

- Rampe de température : 5 C.min-' 10.1.4 IR

- Capsule de KBr - Spectromètre Bruker type IFS28 - Gamme du spectre : 400-4000cm-' 10.1.5 RMN du solide - Spectromètre Bruker Avance 500 MHz - Sonde MAS (Magic Angle Spinning) 4 mm - Logiciel Bruker Xwinnmr - VACP (Variable Amplitude Cross-Polarization) avec MAS (11 kHz) et proton decoupling (spinal 64, 65 kHz) - Référence externe : Adamantane 10.2 Caractérisation des exemples 10.2.1 Forme I du composé 1 Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme I du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
approximativement 0,1 2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 11,7 ; 13,1 ; 14,6 ; 15,0 ; 15,8 ; 17,0 ; 17,3 ;
17,5 ; 17,7 ;
17,9 ; 19,0 ; 19,9; 20,0 ; 21,4 ; 21,8; 22,5 ; 23,5; 23,9 ; 24,7 ; 24,9; 25,5 ; 25,9 ; 26,2 ;
26,4 ; 26,6; 27,2 ; 27,4 ; 27,6 ; 27,8; 28,2; 28,8 ; 29,0 ; 29,4; 29,8.

10.2.2 Solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 Il a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée de DMSO à température ambiante. Ces monocristaux ont permis de résoudre la structure complète du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 par diffraction des rayons X.

RX sur monocristal : la structure cristalline du solvate de DMSO de forme 1 du composé 1 a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :

Structure de la maille Orthorhombique Groupe d'espace P n a 21 n 33 Paramètre de maille a 7,865(2)A
Paramètre de maille b 26,831(7)A
Paramètre de maille c 8,552(2)A
Volume de maille 1804,7(8) A3 Z, Z, 4,1 Densité calculée 1,426 g.cm-3 Les coordonnées atomiques des atomes dans la maille (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :

DMSO
x y Z Ue S (Il S -sof 82% 3004(l) -4776(l) 3282(l) 53(l) C (l S -sof 82% 1525 19 -5222(5) 3781 17 111(5) C(2S) -sof 82% 3218 15 -4964(4) 1289 10 90(3) S 16 -sof 18% 1716(9) -4777(3) 2442 10 89(3) C(1S) -sof 18% 1470 70 -5220(20) 4050 50 64(14) C(2S) -sof 18% 3630 80 -4960(20) 1660 80 150(30) 0(l S -sof 100% 2086(3) -4288(l) 3208(3) 71(l) composé 1 x Y Z Ue S 1 31711 -3991l -2614(1) 50 1 O 1 3373(2) -2953 1 2905 2 45 1 O 2 15983 -3716(l) -1780(3) 56(l) 0(3) 4389(3) -2669 1 5103(2) 61(l) 0(4) 2553(4) -4480(l) -2855(3) 76(l) 0(5) 4621(3) -3906(l) -1670(3) 74(l) N(1) 3426(4) -3741(l) -4247(3) 55(l) C(1) 1942(3) -3277(l) -938(3) 45(l) C(2) 2474(4) -3321(l) 585(3) 42(l) C(3) 2806(3) -2890(l) 1397(3) 39(l) C(4) 2600(4) -2416(l) 761(3) 39(l) C(5) 1978(4) -2393(l) -768(4) 50(l) C(6) 1654(4) -2819(l) -1618(4) 53(l) C(7) 3867(4) -2561(l) 3808(3) 43(l) C(8) 3741(3) -2061(l) 3159(3) 41(l) c(g) 3098(3) -1989(l) 1720(3) 41(l) C(10) 2897(4) -1464(l) 1080(4) 54(l) C(11) 1668(4) -1148(l) 2029(5) 62(l) C(12) 2392(5) -921(l) 3500(5) 74(l) C(13) 2971(5) -1291(1) 4739(5) 72(l) Ç(14) 14365(4) 1-1646(l) 14198(4) 154(l) Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :

DMSO
x y Z Ue H 1S1 -sof 82% 1272 -5197 4877 166 H 1S2 -sof 82% 1975 -5547 3560 166 H 1 S3 -sof 82% 505 -5171 3186 166 H(2S1) -sof 82% 2119 -4966 799 135 H(2S2) -sof 82% 3699 -5292 1245 135 H(2S3) -sof 82% 3949 -4734 751 135 H(1S4) -sof 18% 2436 -5201 4734 96 H(1S5) -sof 18% 1380 -5553 3640 96 H 1 S6 -sof 18% 456 -5143 4632 96 H(2S4) -sof 18% 4360 -5076 2485 224 H(2S5) -sof 18% 4157 -4679 1154 224 H(2S6) -sof 18% 3449 -5220 918 224 composé 1 x y Z Ue H(1N) 3930 40 -3453(9) -4340(50) 80(12) H(2N) 2890 40 -3888(11) -5020(30) 64(11) H(2) 2605 -3631 1051 51 H(5) 1778 -2083 -1222 60 H(6) 1247 -2797 -2636 63 H(10A) 2494 -1482 10 65 H(10B) 4000 -1302 1068 65 H(11A) 1251 -881 1368 75 H(11B) 701 -1353 2313 75 H(12A) 1537 -706 3958 89 H(12B) 3353 -714 3215 89 H(13A) 1998 -1486 5073 87 H(13B) 3380 -1107 5640 87 H(14B) 4908 -1790 5110 64 Les distances inter-réticulaires du solvate de DMSO forme 1 sont les suivantes :

H K L 2Theta/deg d/A 1/rel, IF(hkl)l 0 2 0 6,58 13,42 26,46 51,61 0 1 1 10,85 8,15 19,64 51,99 1 1 0 11,72 7,55 5,73 30,36 1 2 0 13,04 6,78 50,44 100,35 0 3 1 14,32 6,18 35,57 92,69 1 1 1 15,65 5,66 11,88 41,47 1 2 1 16,67 5,32 6,67 33,15 1 4 0 17,36 5,10 4,75 41,24 1 3 1 18,24 4,86 100 140,76 0 5 1 19,51 4,55 3,97 42,54 1 5 0 20,02 4,43 4,96 48,79 0 0 2 20,76 4,28 19,58 142,36 0 2 2 21,80 4,07 15,41 93,94 1 5 1 22,58 3,94 58,83 134,63 2 0 0 22,59 3,93 59,76 271,6 2 1 0 22,84 3,89 14,54 95,81 1 6 0 22,86 3,89 5,27 57,75 1 1 2 23,90 3,72 4,68 40,32 1 2 2 24,59 3,62 15,88 76,48 2 0 1 24,90 3,57 12 95,3 2 1 1 25,12 3,54 17,07 81,13 1 6 1 25,14 3,54 4,28 40,67 0 7 1 25,45 3,50 10,41 90,79 2 2 1 25,78 3,45 31,33 112,94 0 8 0 26,56 3,35 6,34 104,82 2 3 1 26,85 3,32 21,73 98,17 1 4 2 27,19 3,28 8,87 63,57 2 4 1 28,28 3,15 16,18 89,51 0 6 2 28,87 3,09 2,69 52,79 1 5 2 28,99 3,08 2,13 33,37 Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO de forme 1 du composé
1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
approximativement 0,1 2 thêta : 6,6 ; 10,9 ; 13,1 ; 14,3 ; 15,7 ; 16,7 ;
17,4 ; 18,3 ;
5 19,6 ; 20,8 ; 21,9 ; 22,6 ; 23,0 ; 24,7 ; 24,9 ; 25,2 ; 25,5 ; 25,8 ; 26,6 ;
26,9 ; 27,2 ; 28,3 (Figures 1 et 2).

2.2.3 Solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 Il a été possible d'isoler des monocristaux par évaporation lente d'une solution saturée de DMSO à température ambiante. Ces monocristaux ont permis de résoudre la 10 structure complète du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 par diffraction des rayons X.

RX sur monocristal : la structure cristalline du solvate de DMSO de forme 3 du composé 1 a été résolue et présente les paramètres de maille suivants :

Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace P21/c Paramètre de maille a 13,842(1)A
Paramètre de maille b 7,243 1 A
Paramètre de maille c 18,778(1)A
Paramètre de maille 104,950(2) Volume de maille 1818,8(3)A3 Z, Z' 4,1 Densité calculée 1,415 g.cm-3 Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) szont les suivants :
X Y Z U(eq) DMSO
S(1S) 5679(l) -678(l) 1794(l) 60(l) 0(1s) 5140(l) -2300(3) 1995(l) 76(l) C(2S) 4755(3) 819(4) 1282(2) 82(l) q i S 6168(2) -1393(5) 1053(2) 88(l) composé 1 S(1) 6816(l) 4107(l) -341 1 44(l) N(1) 6172(2) 4790(3) -1114(l) 56(l) 0(l) 10785(l) 29862 1043(l) 41(l) 0(2) 7556 1 26592 -587(l) 44(l) 0(3) 12316 1 3301(2) 1722(l) 62 1 0(4) 7413(1) 5558(2) 47(l) 68(l) 0(5) 6214(1L 3068(3) 19(l) 63 1 C(1) 8322(1) 1848(3) -41(l) 35 1 C(2) 9174(l) 2840(2) 267(l) 37(l) C(3) 9947(l) 1942(2) 760(l) 33(l) C(4) 9902(l) 94(2) 954(l) 32(l) C(5) 9009(l) -851(2) 624(l) 36(l) C(6) 8229(l) 6(3) 132(l) 38(l) C(7) 11620(l) 2256(3) 1521(l) 40(l) C(8) 11595(l) 332(3) 1739(l) 36(l) c(g) 10769(l) -7162 1466(l) 33(l) C(10) 10762(2) -27123 1689(l) 44 1 C(11) 108362 -29983 2510(l) 55 1 C(12) 118752 -2835(4) 3005(l) 62 1 C(13) 123742 -977(4) 3018(l) 58 1 C(14) 112530(2) -382(3) 2271(l) 47(1) Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :

X y Z Ue DMSO
H(2S1) 4344 167 869 123 H(2S2) 5069 1847 1109 123 H(2S3) 4348 1260 1590 123 H(1S1) 6696 -2271 1229 132 H(1S2) 6427 -341 852 132 H(1S3) 5647, -1955 677 132 composé 1 HN1 5730 20 3950 40 -1360(15) 67(8) HN2 6490 20 5300 40 -1342(16) 64(9) H(2) 9230 4075 148 45 H(5) 8946 -2085 741 43 H(6) 7646 -641 -81 45 H(10B) 10151 -3281 1403 53 H(11A) 10412, -2096 2663 66 H(11B) 10576 -4213 2575 66 H(12B) 11851 -3134 3503 74 H(13B) 11970 -53 3179 70 H(14B) 12779 -1429 2049 56 Les distances inter-réticulaires du solvate de DMSO forme 3 sont les suivantes :

h k I 20/ d/A 1/rel. F hkl 1 0 0 6.60 13.37 17.46 34.28 0 0 2 9.74 9.07 17.01 50.02 -1 0 2 10.27 8.61 60.85 99.75 1 0 2 13.12 6.74 8.70 48.35 0 1 1 13.15 6.73 2.09 16.81 1 1 0 13.89 6.37 32.93 70.48 -1 1 1 14.15 6.25 9.87 39.31 1 1 1 15.29 5.79 18.39 58.07 -1 1 2 15.98 5.54 70.84 119.22 -2 1 1 17.77 4.99 100.00 157.96 1 1 2 17.96 4.93 2.26 23.99 2 1 0 18.04 4.91 .3.73 31.00 2 0 2 18.39 4.82 22.48 109.68 -2 1 2 18.83 4.71 25.27 84.24 0 1 3 19.10 4.64 44.16 113.07 2 1 1 19.58 4.53 3.05 30.49 -3 0 2 19.78 4.49 13.70 92.30 -2 0 4 20.62 4.30 95.08 253.85 1 1 3 21.45 4.14 51.77 138.03 2 1 2 22.13 4.01 4.74 43.13 -1 1 4 22.61 3.93 24.41 100.12 -3 1 1 22.84 3.89 64.70 164.68 -3 1 2 23.31 3.81 2.35 32.07 -2 1 4 24.03 3.70 60.09 167.40 3 0 2 24.40 3.65 14.20 116.93 0 2 1 25.06 3.55 4.08 45.58 2 1 3 25.41 3.50 4.75 49.91 1 1 4 25.45 3.50 16.21 92.36 1 2 0 25.46 3.50 9.39 70.33 1 2 1 26.27 3.39 10.61 77.23 -1 1 5 26.72 3.33 4.25 49.77 -3 1 4 27.09 3.29 7.04 65.01 -2 2 1 27.82 3.20 11.13 84.10 -1 0 6 28.51 3.13 2.66 59.69 -2 2 2 28.52 3.13 3.31 47.10 -1 2 3 28.60 3.12 5.99 63.51 2 2 1 29.04 3.07 6.40 66.75 -2 0 6 29.08 3.07 12.26 130.81 2 1 4 29.20 3.06 21.47 122.94 4 1 0 29.40 3.04 5.99 65.40 0 0 6 29.52 3.02 8.88 113.14 -4 1 3 29.65 3.01 2.46 42.34 Le diffractogramme des rayons X sur poudre solvate de DMSO de forme 3 du composé
1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
approximativement 0,1 2 thêta : (Figures 3 et 4). 9,7 ; 13,9 ; 16,0 ; 17,8 ; 19,1 ; 22,1.

2.2.4 RX sur monocristal de la forme III

Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé

dans un mélange acétone/n-heptane à 50 % v/v, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de la forme III
du composé 1 par diffraction des rayons X.

La structure cristalline du composé 1 forme III présente les paramètres de maille suivants Structure de la maille Monoclinique Groupe d'espace Cc (n 9) Paramètre de maille a 11,327(1)A
Paramètre de maille b 20,489(2)A
Paramètre de maille c 7,870(1)A
Paramètre de maille R 131,55(1) Volume de maille 1366,9(2)A3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1,53 g.cm-3 Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) du composé 1 forme III sont les suivants :

X y z U(eq) S(I) 14534(l) -1891(l) 11571(l) 41 1 0(l) 9079(2) -569(l) 5756(3) 39(l) 0(2) 13824(2) -1450(l) 12407(3) 48(l) 0(3) 68623 -250 1 2510(3) 57 1 0(4) 13672(3) -1754(l) 9246 3 62 1 0(5) 14551(3) -2522(l) 12277(5) 73(l) N(1) 16289(3) -1661(2) 12982 5 55 1 C(1) 12910(3) -904(l) 111144 36(l) C(2) 11424(3) -995(l) 9041(4) 37(l) C(3) 10541(3) -449(l) 78144 31 1 C(4) 11093(3) 187(l) 85874 32 1 C(5) 12593(3) 249(l) 10745 4 40 1 C(6) 13504(3) -284(l) 119964 42 1 C(7) 8111(3) -78(l) 4284 4 39 1 C(8) 8699(3) 589(l) 4976 4 37 1 c(g) 10098(3) 718(l) 70494 34(l) C(10) 10637(3) 1421(l) 7790 5 43 1 C(11) 9541(4) 1809(l) 7904 5 46 1 C(12) 8072(4) 2076(l) 5641 5 56 1 C 13 6921(4) 1568(2) 3890 5 55(l) C(14) 7630(4) 1111(l) 3226 5 48 1 Les coordonnées des atomes d'hydrogène (x104) et paramètres de déplacement isotropique équivalent (A2 x 103) (U(eq) vaut un tiers de la valeur du tenseur orthogonal Uij) sont les suivants :

X y z U(eq) HN1 16970 60 -1842(18) 14350 80 78(13) HN2 16430 50 -1342(19) 12870 60 56(12) H(2) 11025 -1412 8483 44 H(5) 12982 664 11349 48 H(6) 14506 -231 13414 50 H(10A) 10682 1631 6729 52 H(10B) 11693 1424 9273 52 H(11A) 9218 1531 8530 55 H(12B) 8398 2347 5004 67 H(13B) 6550 1309 4487 66 H(14A) 6778 901 1798 57 H(14B) 8227 1369 2988 57 Les distances inter-réticulaires sont les suivantes :
H K L 2Theta/deg d/A 1/rel, F hkl 0 2 0 8,63 10,24 16,76 35,88 1 1 0 11,29 7,83 37,69 49,89 -1 1 1 12,05 7,34 59,53 66,98 1 3 0 16,66 5,32 57,37 91,43 -1 3 1 17,18 5,16 11,98 43,15 0 2 1 17,35 5,11 92,5 121,09 -2 2 1 17,92 4,95 73,94 111,89 2 0 0 20,94 4,24 13,54 79,54 -2 0 2 22,60 3,93 89,64 221,49 2 2 0 22,69 3,92 23,89 81,17 0 4 1 22,99 3,87 27,76 88,74 -2 4 1 23,43 3,79 43,01 112,65 1 1 1 23,81 3,73 20,41 78,91 1 5 0 24,10 3,69 13,86 65,87 -2 2 2 24,23 3,67 3,27 32,19 -3 1 1 24,64 3,61 12,1 63 -1 1 2 24,92 3,57 10,88 60,46 -3 1 2 25,73 3,46 100 189,5 0 6 0 26,07 3,41 11,99 94,11 2 4 0 27,29 3,27 2,04 28,78 -3 3 1 27,59 3,23 12,23 71,34 -3 3 2 28,57 3,12 46,83 144,9 10.2.5 Exemples 9a-9g : composé 1 de forme III

Les analyses par diffraction RX sur poudre, par diffraction RX sur monocristal, par DSC, par IR et par RMN du solide montrent que l'exemple 9a est identique à
l'exemple 9b, à l'exemple 9c, à l'exemple 9d, à l'exemple 9e, à l'exemple 9f et à
l'exemple 9g.

10.2.5.1 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
approximativement 0,1 2 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,7 ; 17,4 ; 17,9 ; 20,9 ; 22,6 ; 23,0 ;
23,4 ; 23,8 25,7; 28,6 (Figures 5 et 6).

10.2.5.2 DSC

En DSC, le thermogramme de la forme III du composé 1 comprend le pic de fusion de la forme III (onset 180 2 C) (Figure 7).

10.2.5.3 IR

Le spectre IR de la forme III du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm-' à approximativement 5 cm-' : 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 138 5; 1269 ;
1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ; 601 ; 563 ; 536 (Figure 8).

10.2.5.4 RMN du solide Le spectre de la forme III obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement 0,2 ppm : 162,9 ; 156,4 ; 151,3 126,1 ; 124,7 ; 118,8 ; 117,1 ; 112,9 ; 35 ; 20 (Figure 9).

10.2.6 Exemple 9h : Hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 10.2.6.1 RX sur monocristal Par évaporation lente à température ambiante d'une solution saturée de composé

dans le 1,4-dioxane, il a été possible d'isoler des monocristaux qui ont permis de résoudre la structure complète de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 par diffraction des rayons X.

La structure. cristalline de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 présente les paramètres de maille suivants :

Structure de la maille Triclinique Groupe d'espace P-1 (n 2) Paramètre de maille a 9,016(4)A
Paramètre de maille b 9,765(5)A
Paramètre de maille c 10,068(5)A
Paramètre de maille a 67,731(9) Paramètre de maille (3 78,939(8) Paramètre de maille y 86,504(9) Volume de maille 805,0(7)A3 Z, Z' 2,1 Densité calculée 1,46 g.cm-3 Les coordonnées réduites (x104) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (A2 x 103) de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 sont les suivants :
composé
x y z U(eq) S 4751 71831 10771 41(l) N(1) 763(4) 5616(4) 989(3) 47(l) 0(l) -1281(2) 11547(2) 2861(2) 43(l) 0(2) 133(2) 6737(2) 2827(2) 47(l) 0(3) -1860(3) 13790(3) 2773(3) 54(l) 0(4) -870(2) 7799(3) 566(2) 57(l) 0(5) 1837(3) 8014(3) 527(3) 63(l) C(1) -523(3) 7714(4) 3486(3) 37(l) C(2) -582(3) 9222(4) 2787(3) 38(l) C(3) -1256(3) 10032(3) 3607(3) 34(l) C(4) -1856(3) 9411(3) 5087(3) 34(l) C(5) -1743(3) 7874(4) 5739(3) 39(l) C(6) -1092(3) 7036(4) 4965(3) 41(l) C(7) -1928(3) 12484(4) 3529(4) 41(l) C(8) -2612(3) 11855(4) 5064(3) 38(l) c(g) -2564(3) 10376(4) 5824(3) 35(l) C(10) -3269(4) 9731(4) 7424(3) 45(l) C(11) -4991(4) 9893(4) 7686(4) 56(l) C(12) -5519(4) 11392(4) 7687(4) 59(l) C(13) -5070(4) 12689(4) 6262(4) 57(l) C(14) -3361(4) 12922(4) 5733(4) 50(l) 1,4-dioxane x y z U(eq) 0(l B3697(2) 4239(3) 922(2) 52(l) C(2B) -4194(4) 158454 477(4) 51(l) C(3B) -5035(4) 14451(4)1 1488(4) 59(l) Les coordonnées des hydrogènes (x104) et les paramètres de déplacement équivalent isotropiques (A2 x 103) de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 sont les suivants composé 1 x y z U(eq) H (l N) 1690 40 5240 40 1000 30 47(11) H(2N) 60(40) 5060 40 1390 40 54(12) H(2) -183 9683 1798 46 H(5) -2123 7407 6730 46 H(6) -1030 6015 5430 49 H(10A) -2839 10225 7939 55 H(10B) -3023 8691 7822 55 H(11A) -5381 9711 6934 67 H(11B) -5416 9141 8618 67 H(12A) -5123 11569 8439 71 H(12B) -6612 11361 7953 71 H(13A) -5500 13581 6377 69 H(13B) -5506 12541 5516 69 H(14B) -2896 12835 6554 60 1,4dioxane x y z U(eq) H(2131) -4849 16689 390 61 H(2B2) -3331 15974 865 61 H(3131) -4365 13614 1606 70 H(3B2) -5381 14507 2440 70 Les distances inter-réticulaires de l'hémisolvate de 1,4-dioxane sont les suivantes :

H K L 2Theta/deg d/A I/rel, F hkl 0 1 0 9,78 9,04 8,88 16,31 1 0 0 9,99 8,85 96,1 54,8 0 1 1 10,87 8,14 11,91 21 1 1 1 13,62 6,50 5,21 17,46 1 -1 0 13,91 6,36 5 17,48 1 1 0 14,09 6,28 20,11 35,51 -1 1 1 15,86 5,58 5,85 21,61 0 -1 1 16,14 5,49 97,94 90,03 1 -1 1 17,98 4,93 2,67 16,6 0 2 1 18,34 4,83 2,6 16,71 1 1 2 18,99 4,67 57,23 81,32 0 2 0 19,63 4,52 12,83 39,85 -1 -1 1 20,00 4,44 3,87 22,31 2 0 0 20,06 4,42 13,37 41,58 1 2 1 20,18 4,40 28,43 61,01 2 0 1 20,62 4,30 57,35 88,64 2 1 1 21,35 4,16 100 121,33 -1 2 1 21,65 4,10 22,75 58,7 0 2 2 21,83 4,07 4,02 24,89 1 -2 0 21,96 4,05 19,56 55,24 1 2 0 22,19 4,00 23,96 61,82 2 -1 0 22,24 3,99 15,45 49,77 -1 1 2 22,34 3,98 28,24 67,59 -1 0 2 23,43 3,79 4,95 29,72 -2 0 1 23,86 3,73 2,29 20,61 2 -1 1 24,30 3,66 29,1 74,91 2 1 2 24,44 3,64 28,94 75,16 0 -1 2 24,85 3,58 13,62 52,47 2 0 2 25,29 3,52 29,21 78,26 -1 2 2 25,42 3,50 8,32 42 1 -2 1 26,21 3,40 3,8 29,32 1 1 3 27,01 3,30 13,64 57,32 0 1 3 27,07 3,29 13,27 56,7 -2 -1 1 27,32 3,26 3,16 27,92 0 3 1 27,46 3,25 14,04 59,19 -1 -1 2 28,22 3,16 7,33 44,04 2 2 0 28,40 3,14 3,67 31,36 0 2 3 28,47 3,13 3,36 30,09 0 3 2 28,70 3,11 6,78 43,12 1 0 3 29,12 3,06 2,24 25,18 1 3 2 29,37 3,04 2,07 24,42 10.2.6.2 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
5 approximativement 0,1 2 thêta :9,8 ; 10,0 ; 10,8 ; 13,6 ; 13,9 ; 14,1 ;
15,9 ; 16,1 ;
18,0; 18,3 ; 19,0 ; 19,6; 20,0; 20,1 ; 20,2 ; 20,6 ; 21,4 ; 21,7; 21,8; 22,0;
22,2 ; 22,3;

23,4 ; 23,9; 24,3; 24,4 ; 24,9 ; 25,3 ; 25,4; 26,2 ; 27,0; 27,1 ; 27,3; 27,5;
28,2; 28,4;
28,5 ; 28,7 ; 29,1 ; 29,4 (Figures 10 et 11).

10.2.6.2 TG-DSC

En TG-DSC, le thermogramme de l'hémisolvate de 1,4-dioxane du composé 1 montre que le solvate relargue le 1,4-dioxane à partir de 75 C pour donner la forme Il du composé 1 (Figure 12).

10.2.7 Exemple 9i : composé 1 de forme Il 10.2.7.1 RX sur poudre Le diffractogramme des rayons X sur poudre de la forme Il du composé 1 présente les pics caractéristiques suivants exprimés en angle ( 2 thêta) à
approximativement 0,1 2 thêta : 9,4 ; 10,7 ; 12,2 ; 12,8 ; 14,3 ; 15,1 ; 15,9 ; 16,9 ; 18,2 ;
18,9 ; 19,4 ;
19,7; 20,4; 21,1 ; 21,4; 21,8; 22,0; 22,7; 23,0; 23,2; 23,7; 23,9; 24,4; 24,8 ; 25,5 ;
26,8; 27,1 ; 27,4 ; 28,1 ; 28,3; 29,5 (Figure 13).

10.2.7.2 DSC

En DSC, le thermogramme de la forme Il du composé 1 comprend un phénomène endothermique qui correspond à la fusion métastable de la forme Il à 165 C
5 C, puis la recristallisation en d'autres formes, suivie d'autres phénomènes de fusion (Figure 14).

10.2.7.3 IR

Le spectre IR de la forme II du composé 1 présente les pics caractéristiques exprimés en cm-' à approximativement 5 cm-' : 3356 ; 3321 ; 3186 ; 3078 ; 2932 ; 2851 ; 1693 ;
1609; 1504 ; 1462 ; 1377; 1265 ; 1192 ; 1123; 937 ; 872 ; 837 ; 787 ; 594 (Figure 15).
10.2.7.4 RMN du solide Le spectre de la forme Il obtenu par RMN du solide présente les pics caractéristiques suivants exprimés en ppm à approximativement 0,2 ppm : 163,0 ; 154,5 ; 153,5 151,6 ; 128,6 ; 118,5 ; 111,4 ; 108,2 ; 35 ; 25 (Figure 16).

11. PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES
11.1 Expériences de conversion La demanderesse a effectué des expériences de conversion entre les différentes formes polymorphiques du composé 1 qui ont montré que la forme III est la forme stable à haute température (T> 145 C). Cette propriété importante permet par un chauffage sous vide d'éliminer des traces de solvant (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Ed Hilfiker ; Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0).
Par retour à la température ambiante, la forme III du composé 1 reste inchangée ce qui constitue, là aussi, un avantage primordial dans l'industrie pharmaceutique.

11.2 Stabilité chimique Une étude de stabilité a été réalisée à 150 C entre le composé 1 de forme III
et le composé 1 décrit dans le brevet EP 880514. Cette stabilité chimique est étudiée par HPLC.

Les conditions opératoires de la méthode HPLC sont les suivantes :
^ colonne : Interchim UP3HDO-15XS, 150 x 4,6 mm, ^ éluant A : - eau ..................... 2500 - acide trifluoroacétique .............. 0,5 ^ éluant B : - acétonitrile .....................

= gradient Temps min % A % B

124,2 80 20 ^ détection : 205 nm, ^ injection : 20 microlitres, ^ température : 40 C, ^ solution injectée : 0,5 mg.mL-' (acétonitrile) reté HPLC
Composé 1 brevet EP 880514 Composé 1 de forme III
Pointa es TO 99.6% 99.4%
T2heures à 150 C 7.3% 41.2%

Claims (35)

1. Composition pharmaceutique solide contenant le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle la forme solide pour administration orale est une gélule.

3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le forme solide est un comprimé.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 dans laquelle le comprimé
comprend par rapport au poids total de la composition 1 à 30 % de principe actif ;
40 à 92 % de diluant ; 0,1 à 20 % de désintégrant ; 0,1 à 8% de liant ; 0,1 à
3 %
d'agent de glissement ; et 0,5 à 3 % de lubrifiant ainsi qu'environ 4,8% de solution d'enrobage par rapport au poids total du comprimé enrobé.

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le diluant est sélectionné parmi les excipients suivants : le mannitol, le lactose ou lactose monohydraté, l'amidon, le carbonate de calcium, la cellulose microcristalline, ou la maltodextrine.

6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le désintégrant est sélectionné parmi les excipients suivants : l'amidon, la croscarmellose de sodium, le glycolate d'amidon sodique, ou la crospovidone.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le liant est sélectionné parmi les excipients suivants : la polyvinylpyrrolidone, les copolymères de N-vinyl-2-pyrrolidone et d'acétate de vinyle (ou copovidones), la carboxyméthylcellulose, l'amidon prégélatinisé, ou la méthylcellulose.

8. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 dans laquelle le lubrifiant est séléctionné parmi les excipients suivants : le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate de sodium, le stéarate de calcium ou l'huile végétale hydrogénée.

9. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2 à 8, comprenant soit de la cellulose microcristalline (MCC) ou/et de la copovidone soit de la cellulose microcristalline (MCC) et/ou de la carboxyméthylcellulose (CMC).

10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 3 à 9, sous forme de comprimé et contenant de 8 à 20 % de principe actif; de 20 à 40 % de lactose et de 25 à 50 % de cellulose micro-cristalline utilisés comme diluants ; de 2 à 8 %
de copovidone utilisé comme agent liant ; de 1 à 5 % de glycolate d'amidon sodique utilisé comme agent désintégrant ; 0,2 à 1,4 % d'agent d'écoulement ;
et 0,5 à 2 % de lubrifiant par rapport au poids total du comprimé.

11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 20 µm.

12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate a une granulométrie comprise entre 1 et 15 µm.

13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est à libération immédiate.

14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes et dans laquelle le comprimé non enrobé n'excède pas le poids total de 800 mg, de préférence 400 mg.

15. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique solide selon l'une des revendications précédentes à partir du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de la taille des particules du principe actif.

16. Procédé selon la revendication 15 dans lequel la taille des particules est réduite par micronisation.

17. Procédé de préparation de la composition pharmaceutique solide selon l'une des revendications 1 à 14 comprenant les étapes suivantes :

.cndot. tamisage des composants .cndot. granulation humide puis le mélange des composants et la compression .cndot. préparation de la solution d'enrobage caractérisé en ce que le mélange peut comprendre une substance qui, ajoutée à
la poudre permet d'améliorer sa fluidité tel qu'un agent de glissement.

18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel l'agent de glissement est une solution colloïdale de dioxyde de silicium.

19. Procédé selon la revendication 17, dans lequel lors de l'étape de granulation humide, la masse d'eau par rapport à la masse totale du principe actif et des liant, diluant et désintégrant mélangés au préalable, est comprise entre environ 10 et 30%.

20. Procédé selon la revendication 17, dans lequel après l'étape de granulation humide, les granulés. sont séchés jusqu'à l'obtention d'une humidité
résiduelle inférieure à 3 %.

21. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate de granulométrie comprise entre 0,1 et 20 µm, et présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ~ 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ; 19,0.

22. Composé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 1 et 15 µm.

23. Composé selon la revendication 21 caractérisé en ce que la taille des particules est comprise entre 3 et 7 pm.

24. Composé selon la revendication 21 caractérisé en ce qu'il a une taille de 5 µm ~
1 µm.

25. Composé selon l'une des revendications 21 à 24 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ~ 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 15,0 ; 15,8;
17,0; 17,7 ; 19,0 ; 22,5.

26. Composé selon l'une des revendications 21 à 25 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre réalisé après chauffage à 160°
C puis retour à température comprise entre 18 et 25° C les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ~ 0,1°2 thêta : 7,5 ; 10,9 ; 13,1 ; 17,7 ;
19,0 sans pics additionnels correspondant à la forme générée pendant le chauffage à
160° C.

27. Composé selon l'une des revendications 21 à 25 caractérisé en ce qu'il présente en DSC pour une vitesse de chauffage de 5° C.min-1 un pic endothermique de fusion à
170° C ~ 5° C et un pic endothermique à 180° C ~
2° C étant entendu que le pic à

180° C représente au maximum 10 % de l'enthalpie échangée lors de la fusion à
170° C.

28. Composé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il ne présente pas en DSC d'évènement endothermique entre 140 et 155° C.

29. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à ~ 5 cm-1 3310 ; 3167 ; 3059 ; 891 ; 798 ; 733 ; 679 ; 455.

30. Composé polymorphe du 6-oxo-6,7,8,9, 10,11 -hexahydrocyclohepta[c]chromen-3-yl sulfamate, présentant par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à ~ 0,1°2 thêta :
8,6 ; 11,3 ; 28,6.

31. Composé selon la revendication 30 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur poudre les pics caractéristiques exprimés en angle (°2 thêta) à
~ 0,1 02 thêta : 8,6 ; 11,3 ; 12,0 ; 16,6 ; 20,9 ; 23,0 ; 28,6.

32. Composé selon l'une des revendications 30 ou 31 caractérisé en ce qu'il présente par diffraction des rayons X sur monocristal les paramètres de mailles suivants les coordonnées réduites (x10 4) et les paramètres équivalents d'agitation isotrope (.ANG.2 x 3) suivants :

33. Composé selon l'une des revendications 30 à 32 caractérisé en ce qu'il présente en DSC à 5° C.min-1 un pic endothermique de fusion de 180° C ~
2° C.

34. Composé selon l'une des revendications 30 à 33 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à ~ 5 cm-1 3406 ; 3217 ; 1678 ; 1011 ; 563.

35. Composé selon la revendication 34 caractérisé en ce qu'il présente par spectroscopie infrarouge les pics caractéristiques exprimés en cm-1 à ~ 5 cm-1 3406 ; 3217 ; 3082 ; 2924 ; 1678 ; 1385 ; 1269 ; 1134 ; 1011 ; 934 ; 845 ; 601 563 ; 536.