JP2012517988A - 6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメート - Google Patents
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Abstract
Description
湿式造粒法の場合には、成分を混合して、湿潤相中で結合剤を用いて造粒する。この結合剤は、湿潤相に溶解することができ又は造粒すべき粉末の混合物に取り込まれうる。次いでそれらの湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥させて、適宜粉砕した後に、錠剤に成形するために圧縮する。
・増大した安定性及び
・この医薬形態の即時的溶解(30分以内に少なくとも80%)にリンクした増大した生物学的利用能。
− 希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース又はラクトース一水和物、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン;
− 崩壊剤、例えば、澱粉、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン;
− 結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、N−ビニル−2−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー(又はコポビドン)、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、又はメチルセルロース;
− 流動剤又は滑剤、例えば、コロイドシリカ、又はタルク;
− 潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又は水素化植物油;
− 可溶化剤、例えば、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ポリグリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリジオール、ピロリドン−2、又はポリビニルピロリドン;
− 界面活性剤(又は表面活性剤)、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。
非常に優先的には、錠剤の全重量に対して、8〜15%の化合物1;30〜40%のラクトース及び40〜50%の微結晶性セルロース(希釈剤として使用);2〜5%のコポビドン(結合剤として使用);3〜4.5%の澱粉グリコール酸ナトリウム(崩壊剤として使用);0.2〜1.4%の流動剤;及び0.5〜2%の潤滑剤を含む。
・ これらの成分をふるいにかけること;
・ コーティングを有しない錠剤の製造(湿式造粒法、混合及び圧縮);
・ コーティング溶液の製造。
− 希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン;
− 崩壊剤、例えば、澱粉、ナトリウムクロスカルメロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン;
− 結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、アルファ澱粉、又はメチルセルロース;
− 流動剤、例えば、コロイドシリカ、又はタルク;
− 潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム又は水素化植物油;
− 可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリジオール、ピロリドン−2、又はポリビニルピロリドン;
− 界面活性剤(又は、表面活性剤)、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。
− 2−カルベトキシシクロヘプタノンの、強酸中でのレゾルシノールとの縮合、
− こうして得られた3−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−6(7H)−オンの、アルコール/水混合物を用いる沈澱による単離、
− 3−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−6(7H)−オンの、非プロトン性溶媒中でのクロリドスルファモイルとの縮合、
− 得られた粗生成物の高温アセトン又は酢酸エチル中への溶解及び貧溶媒例えばメチルシクロヘキサンの添加による再結晶。
− 水中の1型のDMSO溶媒和化合物の脱溶媒、
− 水中の3型のDMSO溶媒和化合物の脱溶媒、
− エタノール中での噴霧化、
− アセトン中での噴霧化、
− 還流下でのクメン中での再糊状化、
− 熱処理と、その後の噴霧化と、その後の第二の熱処理、又は
− II型の熱処理。
− a)上で規定したような1型の結晶DMSO溶媒和化合物へと導くための攪拌及びDMSOからの沈澱(この化合物は、次いで、水に溶解される);
− b)上で規定したような3型の結晶DMSO溶媒和化合物へと導くための攪拌及びDMSOからの沈澱(この化合物は、次いで、水に溶解される);
− c)エタノール中での噴霧化;
− d)アセトン中での噴霧化;
− e)還流下でのクメン中での再糊状化;
− f)155〜165℃の温度での、10〜20分間の熱処理と、その後の噴霧化と、その後の155〜165℃で10〜20分間の第二の熱処理、
− g)上で規定したようなII型の化合物の処理、そして:
− 1,4−ジオキサン中での化合物1の噴霧化により、
− 又は、上で規定したような結晶DMSO半溶媒和化合物へ導くための化合物1の攪拌及び1,4−ジオキサンからの沈澱により得られ、この化合物は、次いで、不活性気流中で5℃/分で20〜80℃に加熱することにより脱溶媒される、
この処理は、155〜165℃で6〜10分間の熱処理よりなる。
そして優先的には、これらの熱処理は、160℃±1℃で15分間行なわれる。
そして優先的には、この熱処理は、160℃±1℃で7.5分間行なわれる。
− 直接に、1,4−ジオキサン中での噴霧化による
− 予め1,4−ジオキサンからの沈澱により得られた化合物1の1−4−ジオキサン半溶媒和化合物の脱溶媒による。
− 1,4−ジオキサン中での噴霧化;
− 上記の結晶1,4−ジオキサン半溶媒和化合物を導くための、攪拌及び1,4−ジオキサンからの沈澱、該化合物は、次いで、不活性気流中での20〜80℃で5℃/分の加熱による脱溶媒に付される。
1.この発明による組成物
実施例1a:
錠剤の形態であって、化合物1を有効成分として含む組成物を下記の表1に示した。かかる組成物は、5kgのバッチ及び40mgの投与量につき、下記のダイヤグラムに従って、湿式造粒法により製造することができる。
ゼラチンカプセルの形態であって、化合物1を有効成分として含む組成物を下記の表2に示した。
すべての賦形剤を、欧州薬局方集成に従って、分析する。
結合剤及び/又は希釈剤(微結晶性セルロース、コポビドン、カルボキシメチルセルロース)の保護効果を示す研究が、最終的な不純物のレベル並びにこれらの配合物の製造中の挙動の比較により行なわれた。湿式造粒法により得られた種々の固体組成物を、Waters社製の2487 UV 検出器を有するAlliance 2695システムにて、下記の表(表4)に記載された条件にしたがってHPLC(高性能液体クロマトグラフィー)により分析した。
ある錠剤形態(実施例1aの百分法配合)は、一次包装後にブリスターパック内で安定であった。
5.1 化合物1の合成
実施例5: 第一段階は、メタンスルホン酸中での、2−カルベトキシシクロヘプタノンのレゾルシノールとの縮合からなり、この反応は、4時間にわたって、25℃に達する。こうして形成された中間体の3−ヒドロキシ−8,9,10,11−テトラヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−6(7H)−オンは、エタノールを添加してから水を添加することにより沈澱し、それは、濾過により単離され、真空下で60℃で乾燥されて、78%の収率が得られる。第二段階において、スルホニルイソシアネートクロリドが、トルエン溶液中で、蟻酸の作用によって、スルファモイルクロリドに転化され、次いで、N,N−ジメチルアセタミド(DMA)中に溶解された前記中間体と縮合される。この反応媒質を、水で処理して、2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)で抽出する。次いで、有機相にメチルシクロヘキサンを加えることにより得られた沈澱の濾過により、粗化合物1が得られる。最後に、純水な化合物1が、熱いアセトンに溶解させてメチルシクロヘキサンを加えることによる沈澱による、粗生成物の再結晶により得られる(貧溶媒メチルシクロヘキサンの添加は、収率の増大を主な目的としている)。
実施例5a:化合物1の2型のDMSO溶媒和化合物
1mLのDMSO(沸点=189℃)を丸薬容器に注ぎ、次いで、1gの化合物1(実施例1)を加える。その溶液を、マグネチックスターラーバー及びマグネチックスターラーを用いて攪拌する。固体を溶液中に急速に通す。1gの化合物1を、再び、マグネチックスターラーで攪拌しながら加える。固体が部分的に溶解してから、ケーキングが認められる。このケーキングの試料を、まだ湿っている間に、X線粉末回折により分析する。この分析は、以下で与えるが、これが化合物1の2型のDMSO溶媒和化合物であることを示す(実施例5a)。
この化合物1の2型のDMSO溶媒和化合物(実施例5b)を冷水に浸し、周囲温度で5分間にわたって攪拌し続ける。その懸濁液を、次いで、濾過して乾燥させる。
微粉化は、エアジェット超微粉砕機を利用して、18〜25℃の温度で行なわれる。使用する圧搾空気の特性は、以下の通りである:
− CO:<5 ppm、
− CO2:<500 ppm、
− 炭水化物:<0.5 mg.m-3、
− 1立方フィート(0.3048m)当りの粒子数>0.5μ:<10000、
− 最大性能:13バール(13×106ダイン/cm2)で、2300 cfm(立方フィート(0.3048m)/分)、
− 最大運転作業圧:13バール(106ダイン/cm2)。
249gの化合物1(実施例1)を、エアジェット超微粉砕機を利用して微粉化する。この微粉化のパラメーターは、80psi(0.0703kg/cm2)のベンチュリ圧、110psi(0.0703kg/cm2)の超微粉砕機圧及び12kg/時の供給速度である。
16.5kgの化合物1(実施例5)を、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、80psi(0.0703kg/cm2)のベンチュリ圧、32psi(0.0703kg/cm2)の超微粉砕機圧及び14.4kg/時の供給速度である。
150gの化合物1(実施例51)を、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、50psi(0.0703kg/cm2)のベンチュリ圧、60psi(0.0703kg/cm2)の超微粉砕機圧及び15kg/時の供給速度である。
39gの化合物1(実施例5)を、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、30psi(0.0703kg/cm2)のベンチュリ圧、10psi(0.0703kg/cm2)の超微粉砕機圧及び15分間に40gの供給速度である。
実施例5g:0.69gの化合物1(実施例5)を、0.068gのメチルシクロヘキサンと共に、Fritsch型遊星モデルP4ボールミル中で粉砕する。
6.1 用いた装置
6.1.1 X線粉末及び単結晶回折
ジーメンスD5005回折計、シンチレーション検出器
・ 波長:1.54056 Cu,電圧40KV、強度40mA
・ 測定レンジ:3°−30°2シータ
・ 間隔:0.04°2シータ
・ 間隔の持続期間:4秒
・ 固定スロット:1.6mm
・ Kβフィルター(Ni)
・ 内部参照なし
・ データ処理のためのEVAソフトウェア(v12.0)
・ 結晶マトリクスのパラメーター及び配向の決定のためのSMARTソフトウェア
・ データ積分及び処理のためのSAINTソフトウェア
・ 空間群の決定及び構造分解能のためのWinGXソフトウェア
・ Netzsch DSC 204F1
・ アルミニウムるつぼ及び穴をあけたふた
・ 大気:ヘリウム
・ 初期温度:20℃
・ 最終温度:200℃
・ 温度勾配:5℃/分
・ KBrペレット
・ Bruker IFS28型分光計
・ スペクトル範囲:400〜4000cm-1
・ Bruker Avance 500 MHz分光計
・ MAS(マジック角回転)4mmプローブ
・ Bruker XwinNMRソフトウェア
・ VACP(可変振幅直交偏波)及びMAS(11kHz)及びプロトン分離(スピナル64、65kHz)
・ 外部参照:アダマンタン
・ Malvern Mastersizer Sレーザー粒度計
・ 試料のサイズ:30〜50mg
・ 分散媒:0.50%(m/v)Nonidet(水中)
・ 相対的インデックスとして:粒子RI=1.55;虚のRI=1.00を用いるMie理論
・ 超音波処理時間:60秒
・ 超音波処理エネルギー:50〜60Hz
・ 再循環時間:30秒/2000rpm
・ あいまい化:15〜25%
6.2.1 5及び5bの実施例
単結晶を、エタノール中の飽和溶液の4℃で2日間にわたる、ゆっくりとした蒸発によって単離することは、可能となっている。これらの単結晶は、これらの単結晶は、、化合物1の種類Iの完全な構造を、X線回折により明らかにすることを可能にした。
単結晶を、周囲温度で、DMSOの飽和溶液からのゆっくりとした蒸発によって単離することは可能であった。これらの単結晶は、化合物1の2型のDMSO溶媒和化合物の完全な構造をX線回折によって解明することを可能にした。
6.2.3.1 X線粉末回折(図5及び6)
微粉化後又は湿式粉砕後の化合物1の種類IのX線粉末回折ダイヤグラムは、次の角度(°2シータ)で表される特徴的なピークを示す(約±0.1°2シータ):7.5;10.9;11.7;13.1;14.6;15.0;15.8;17.0;17.3;17.5;17.7;17.9;19.0;19.9;20.0;21.4;21.8;22.5;23.5;23.9;24.7;24.9;25.5;25.9;26.2;26.4;26.6;27.2;27.4;27.6;27.8;28.2;28.8;29.0;29.4;29.8。
DSCを利用して、微粉化又は湿式粉砕後の化合物1の種類Iの、5℃/分で得られたサーモグラムは、種類Iの溶融ピーク(170℃±5℃で開始)及び、適宜、分析中(180℃±2℃で開始)に生成される新規な多形の小さい溶融ピークを含み、それは、種類Iの溶融ピーク中に交換されるエンタルピーの10%未満を表し、140〜155℃では如何なる吸熱事象(又は、0.5J/g未満)をも示さない。
微粉化又は湿式粉砕後の化合物1の種類IのIRスペクトルは、次の特徴的なピークを示す(ほぼ±5cm-1で、cm-1で表示):3310;3167;3059;2928;2858;1690;1605;1454;1385;1261;1188;1126;941;891;853;798;733;679;598;544;455。
微粉化又は湿式粉砕後の化合物1の種類Iの、固体のNMRにより得られるスペクトルは、次の特徴的なピークを示す(ほぼ±0.2ppmまでのppmで表示)163.1;156.1;153.8;153.1;130.4;127.6;107.6;35;25。
実施例2−2による微粉化後の化合物1の種類Iの粒子サイズ分布は、次の通りである:D10(%)=1.2μm;D50(%)=5.2μm及びD90(%)=11.0μm。
7.1 ゼラチンカプセル形態の配合物
この発明による化合物1の種類Iは、5〜30%の有効成分(好ましくは、6〜13%)、40〜92%の希釈剤(好ましくは、65〜92%、非常に好ましくは85〜90%)、0〜30%の崩壊剤(好ましくは、0〜22%、非常に好ましくは、0%)、0〜5%の界面活性剤(好ましくは、0%)、0〜5%の可溶化剤(好ましくは、0%)、0.1〜3%の流動剤(好ましくは、0.9〜1.4%)、0.5〜3%の潤滑剤(好ましくは、0.6〜2.8%)を含むゼラチンカプセルに配合することができる。
この発明による化合物1の種類Iは、以下を含む錠剤に配合することができる:5〜30%の有効成分(好ましくは、7〜20%、非常に好ましくは、10〜15%)、40〜92%の希釈剤(好ましくは、34〜89%、非常に好ましくは、70〜85%)、0〜40%の崩壊剤(好ましくは、0〜20%、非常に好ましくは、3〜5%)、0〜8%の結合剤(好ましくは、2〜5%)、0.1〜3%の流動剤(好ましくは、0.5〜1.4%)、0.5〜3%の潤滑剤(好ましくは、0.5〜2.8%)。
8.1 溶解速度論
溶解速度論(時間の関数として溶解した化合物1のパーセンテージとして表示)は、当業者に公知の標準的技術によって測定され、下記の表に与えてある。
化合物1の比較用の生物学的利用能を、イヌにおいて、2つのゼラチンカプセルの経口経路による単一投与後に研究した。投与後、1;1.5;2;4;6;9;12;24;30及び48時間で、血液試料を採取する。曲線下領域(AUC)は、これらのイヌからの血漿試料において測定される薬物速度論的パラメーターの一つである。得られた結果を下記の表に与える。
安定性の研究を100℃で、化合物1のI型と特許EP880514に記載された化合物1との間で行なった。化合物1の化学的安定性は、異なるスコアのHPLCを用いて研究される。
・ カラム:Interchim UP3HDO-15XS, 150×4.6mm、
・ 溶離剤A: −水 2500
−トリフルオロ酢酸 0.5
・ 溶離剤B: −アセトニトリル
・ 勾配:
・ 注入:20マイクロリットル、
・ 温度:40℃、
・ 注入した溶液:0.5mg.mL-1(アセトニトリル)
本願に記載したように化合物1のIII型は、化合物1(実施例5)の合成の段階と、その後の更なる段階により得られ、それは、下記であってよい:
− 水中での1型のDMSO溶媒和化合物の脱溶媒:実施例9a、
− 水中での3型のDMSO溶媒和化合物の脱溶媒:実施例9b、
− エタノール中での微粒化:実施例9c、
− アセトン中での微粒化:実施例9d、
− クメン中での、還流下での再糊状化:実施例9e、
− 熱処理と、その後の微粒化と、その後の第二の熱処理:実施例9f、
− II型の熱処理:実施例9g。
実施例9aa:化合物1の1型のDMSO溶媒和化合物
1mLのDMSO(沸点=189℃)を、丸薬容器に注ぎ、次いで、1gの化合物1(実施例5)を加える。この溶液を、マグネチックスターラーバー及びマグネチックスターラーを用いて攪拌する。この固体は、溶液中へと急速に消え去る。1gの化合物1を、再び、やはりマグネチックスターラーで攪拌しながら加える。この固体は、部分的に溶解し、その後、ケーキングが認められる。このケーキングの試料を、未だ湿気があるうちに、X線粉末回折により分析する。この分析は、以下に与えるが、これが化合物1の1型のDMSO溶媒和化合物(実施例9aa)であることを示す。
この化合物1の2型のDMSO溶媒和化合物(実施例9aa)を、冷水に浸し、攪拌下に、周囲温度で5分間置く。その懸濁液を、次いで、濾過して乾燥する。
こうして、III型の化合物1は、収率50%で得られ、以下に供せられる。
実施例9ba:化合物1の3型のDMSO溶媒和化合物
1mLのDMSO(沸点=189℃)を、丸薬容器に注ぎ、次いで、1gの化合物1(実施例1)を加える。この溶液を、マグネチックスターラーバー及びマグネチックスターラーを用いて攪拌する。固体は、急速に、溶液中に消え去る。この溶液を、マグネチックスターラーによる攪拌下に24時間放置する。次いで、ケーキングが認められる。ケーキングの試料を、未だ湿気のあるうちに、X線粉末回折により分析する。この分析は、以下で与えるが、これが化合物1の3型のDMSO溶媒和化合物(実施例9ba)であることを示す。
化合物1の3型のDMSO溶媒和化合物(実施例3ba)を、冷水に浸し、攪拌しながら周囲温度で5分間放置する。次いで、上清を濾過して乾燥させる。
こうして、III型の化合物1が、収率50%で、得られ、以下に供せられる。
実施例9c:
得られた生成物は、Buchi 190 スプレードライヤーを用いて生成される。2gの化合物1(実施例5)を、200mLのエタノール(沸点=78℃)に溶解させる。乾燥空気入口温度は、3バール(3×106ダイン/cm2)の圧力で、90℃に調節される。出口温度は、微粒化中、38℃で測定される。出口での流量は、700Nl/時に調節される。570mgの乾燥粉末が回収され、X線粉末回折により分析される。この分析は、これが、化合物1のIII型であり、それが、構造的に純粋であることを、解明された単結晶構造から計算されたダイヤグラムとの比較により示す。
こうして、III型の化合物1は、収率29%で得られ、以下に供せられる。
実施例9d:
得られた生成物は、不活性ループを含むBuchi 290 スプレードライヤーを用いて生成される。2gの化合物1(実施例1)を100mLのアセトン(沸点=56℃)に溶解させる。乾燥空気入口温度を、70℃に調節する。出口温度は、微粒化中、50℃にて測定する。出口流量は、7600Nl/時に調節する。1gの乾燥粉末を、回収してX線粉末回折により分析する。この分析は、これが、化合物1のIII型であり、それが、構造的に純粋であることを、解明された単結晶構造から計算されたダイヤグラムとの比較により示す。
こうして、III型の化合物1が、収率50%で得られ、以下に供せられる。
実施例9e:
10gの化合物1(実施例5)を、100mLのクメン(沸点=152℃)中に懸濁させる。この混合物を、攪拌下に、還流させ、次いで、周囲温度まで冷却する。回収されて乾燥された粉末の分析は、それが、化合物1のIII型であることを示す。
こうして、III型の化合物1が、収率99%で得られ、以下に供せられる。
実施例9f:
150gの化合物1を、通風式オーブン中で、160℃で15分間加熱する。そうして加熱した生成物を、次いで、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、第一の関門としての、80psi(5.624kg/cm2)のベンチュリ圧、120psi(8.436kg/cm2)の超微粉砕機の圧力及び1.2kg/時の供給速度及び第二の関門としての、50psi(3.515kg/cm2)のベンチュリ圧、50psi(3.515kg/cm2)の超微粉砕機の圧力及び1.2kg/時の供給速度である。微粉化の収率は、69%である。こうして得られた15gの生成物を、160℃で15分間、通風式オーブン中で加熱する。
こうして、III型の化合物1が、収率69%で得られ、以下に供せられる。
9.7.1 II型の獲得
化合物1のII型は、2つの合成経路によって得ることができる:
− 予め1,4−ジオキサンからの沈澱により得られた化合物1の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物の脱溶媒;
− 1,4−ジオキサンにおける直接的微粉化。
1,4−ジオキサン中の化合物1(実施例5)の溶液を、周囲温度で調製し、攪拌下に、24時間置いた。攪拌中、有意の沈澱が認められた。次いで、その固体を濾過して、X線粉末回折により分析した。この段階の最後で得られた生成物は、化合物1の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物である。
こうして、化合物1の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物が、収率80%で得られ、以下に供せられる。
第一の合成経路に従って、化合物1(実施例9h)の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物を、不活性ガス流中で、20℃から80℃まで、5℃/分で加熱し、脱溶媒により、化合物1のII型を生成する(X線回折パターンにより特性決定)。
こうして、II型の化合物1が、収率99%で得られ、以下に供せられる。
こうして、II型の化合物1が、収率50%で得られ、以下に供せられる。
実施例9g:
II型の化合物1(実施例9i)の回収された乾燥粉末を、160℃のオーブン中に、6〜10分間、好ましくは7.5分間置いた。この処理の後に回収され、X線粉末回折により分析された粉末は、化合物1のIII型であり、これは、解明された単結晶構造から得られる計算されたダイヤグラムとの比較により構造的に純粋である。
こうして、III型の化合物1が、収率99%で得られ、以下に供せられる。
10.1 使用する機器
10.1.1 X線粉末回折及び単結晶回折
シーメンスD5005回折計、シンチレーション検出器
− 波長:1.54056 Cu、電圧 40 KV、電流の強さ 40 mA
− 測定レンジ:3° - 30°2シータ
− 0.04°2シータ
− 間隔:0.04°2シータ
− 間隔の持続時間:4秒
− 固定スロット:1.6mm
− Kβフィルター(Ni)
− 内部標準なし
− データ処理用EVAソフトウェア(v12.0)
− 結晶マトリクスのパラメーター及び配向の決定のためのSMARTソフトウェア
− データの積分及び処理のためのSAINTソフトウェア
− 空間群の決定及び構造解明のためのWinGXソフトウェア
− NetzschDSC204F1
− アルミニウム製るつぼ及び穴の開いた蓋
− 大気:ヘリウム
− 初期温度:20℃
− 最終温度:200℃
− 温度勾配:5℃/分
− NetzschSTA449C
− アルミニウム製るつぼ及び穴の開いた蓋
− 大気:ヘリウム
− 初期温度:25℃
− 最終温度:200℃
− 温度勾配:5℃/分
− KBrペレット
− Bruker IFS28型分光計
− スペクトル範囲:400〜4000cm-1
− Bruker Avance 500MHz分光計
− MAS(Magic Angle Spinning) 4mmプローブ
− Bruker XwinNMRソフトウェア
− VACP(Variable Amplitude Cross-Polarization)及びMAS(11kHz)及びプロトン分離(スピナル64、65kHz)
− 外部標準:アダマンタン
10.2.1 化合物1のI型
化合物1のI型のX線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°2シータ)で表される次の特徴的なピークを示す(約±0.1°2シータ):7.5;10.9;11.7;13.1;14.6;15.0;15.8;17.0;17.3;17.5;17.7;17.9;19.0;19.9;20.0;21.4;21.8;22.5;23.5;23.9;24.7;24.9;25.5;25.9;26.2;26.4;26.6;27.2;27.4;27.6;27.8;28.2;28.8;29.0;29.4;29.8。
単結晶を、DMSOの飽和溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることによって単離することは可能であった。これらの単結晶は、化合物1の1型のDMSO溶媒和化合物の完全な構造をX線回折により解明することを可能にした。
単結晶を、DMSOの飽和溶液を周囲温度でゆっくりと蒸発させることにより単離することが可能であった。これらの単結晶は、化合物1の3型のDMSO溶媒和化合物を、X線回折により、完全な構造を解明することを可能にした。
アセトン/n−ヘプタン混合物(50% v/v)中の化合物1の飽和溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることにより、X線回折により化合物1のIII型の完全な構造を解明することを可能にした単結晶を単離することが可能であった。
この固体のX線粉末回折、単結晶X線回折、DSC、IR及びNMRによる分析は、実施例9aが実施例9b、実施例9c、実施例9d、実施例9e、実施例9f及び実施例9gと等しいことを示している。
化合物1のIII型のX線粉末回折は、角度(°2シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±0.1°2シータ):8.6;11.3;12.0;16.7;17.4;17.9;20.9;22.6;23.0;23.4;23.8;25.7;28.6(図5及び6)。
DSCにおいて、化合物1のIII型のサーモグラムは、III型の溶融ピーク(180℃±2℃で開始)を含む(図7)。
化合物1のIII型のIRスペクトルは、cm-1で現される特徴的ピークを示す(約±5cm-1):3406;3217;3082;2924;1678;1385;1269;1134;1011;934;845;601;563;536(図8)。
この固体のNMRにより得られたIII型のスペクトルは、次のppmで表される特徴的ピークを示す(約±0.2ppm):162.9;156.4;151.3;126.1;124.7;118.8;117.1;112.9;35;20(図9)。
10.2.6.1 単結晶のX線回折
1,4−ジオキサン中の化合物1の飽和溶液を周囲温度でゆっくりと蒸発させることにより、化合物1の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物の完全な構造をX線回折によって解明することを可能にする単結晶を単離することが可能であった。
化合物1の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物のX線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°2シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±0.1°2シータ):9.8;10.0;10.8;13.6;13.9;14.1;15.9;16.1;18.0;18.3;19.0;19.6;20.0;20.1;20.2;20.6;21.4;21.7;21.8;22.0;22.2;22.3;23.4;23.9;24.3;24.4;24.9;25.3;25.4;26.2;27.0;27.1;27.3;27.5;28.2;28.4;28.5;28.7;29.1;29.4(図10及び11)。
TG−DSCを用いて、化合物1の1,4−ジオキサン半溶媒和化合物のサーモグラムは、この溶媒和化合物が、化合物1のII型を生成するために、75℃から、1,4−ジオキサンを放出し始めていることを示している(図21)。
10.2.7.1 X線粉末回折
化合物1のII型のX線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°2シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±0.1°2シータ):9.4;10.7;12.2;12.8;14.3;15.1;15.9;16.9;18.2;18.9;19.4;19.7;20.4;21.1;21.4;21.8;22.0;22.7;23.0;23.2;23.7;23.9;24.4;24.8;25.5;26.8;27.1;27.4;28.1;28.3;29.5(図12及び13)。
DSCを用いて、化合物1のII型のサーモグラムは、吸熱現象を含み、これは、II型の165℃±5℃での準安定性溶融と、その後の他の型への再結晶化と、それに続く別の溶融に対応している(図23)。
化合物1のII型のIRスペクトルは、cm-1で表される特徴的ピークを示す(約±5-1):3356;3321;3186;3078;2932;2851;1693;1609;1504;1462;1377;1265;1192;1123;937;872;837;787;594(図14及び15)。
この固体のNMRにより得られたII型のスペクトルは、次のppmで表される特徴的ピークを示す(約±0.2ppm):163.0;154.5;153.5;151.6;128.6;118.5;111.4;108.2;35;25(図16)。
11.1 転化実験
出願人は、化合物1の種々の多形相間での転化実験を行なっており、これは、III型が高温(T>145℃)で安定な型であることを示している。この有意の特性は、極微量の溶媒を真空下での加熱により除去することを可能にする(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Hilfiker編; Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0)。周囲温度に戻すことにより、化合物1のIII型は、不変のままであり、これも又、製薬産業における主たる利点を構成する。
安定性の研究を、III型の化合物1と特許EP880514に記載された化合物1との間で、150℃で行なった。この化合物1の化学的安定性は、HPLCを用いて行なった。
・カラム:Interchim UP3HDO-15XS, 150 × 4.6 mm、
・ 溶離液A: −水 .................. 2500
−トリフルオロ酢酸 ... 0.5
・溶離液B: −アセトニトリル ..........
・ 勾配:
・注入:20マイクロリットル、
・ 温度:40℃、
・注入される溶液:0.5mg.mL-1(アセトニトリル)
Claims (35)
- 6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメートを有効成分として含み且つ少なくとも一種類の製薬上許容しうる賦形剤を含む固体の医薬組成物。
- 経口投与のための固体形態がゼラチンカプセルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 固体形態が錠剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 錠剤が、組成物の全重量に対して、1〜30%の有効成分;40〜92%の希釈剤;0.1〜20%の崩壊剤;0.1〜8%の結合剤;0.1〜3%の滑剤;及び0.5〜3%の潤滑剤を含み、並びに被覆錠剤の全重量に対して約4.8%の被覆溶液を成分として含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 希釈剤が、次の賦形剤から選択される、請求項4に記載の医薬組成物:マンニトール、ラクトース若しくはラクトース一水和物、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン。
- 崩壊剤が、次の賦形剤から選択される、請求項4に記載の医薬組成物:澱粉、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン。
- 結合剤が、次の賦形剤から選択される、請求項4に記載の医薬組成物:ポリビニルピロリドン、N−ビニル−2−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー(即ち、コポビドン)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、アルファ澱粉、又はメチルセルロース。
- 潤滑剤が、次の賦形剤から選択される、請求項4に記載の医薬組成物:ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム又は水素化植物油。
- 微結晶性セルロース(MCC)及び/若しくはコポビドン又は微結晶性セルロース(MCC)及び/若しくはカルボキシメチルセルロース(CMC)の何れかを含む、請求項1及び2〜8に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態の、錠剤の全重量に対して、8〜20%の有効成分;20〜40%のラクトース及び25〜50%の微結晶性セルロース(希釈剤として使用);2〜8%のコポビドン(結合剤として使用);1〜5%の澱粉グリコール酸ナトリウム(崩壊剤として使用);0.2〜1.4%の流動剤;及び0.5〜2%の潤滑剤を含む、請求項1及び3〜9の一つに記載の医薬組成物。
- 6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメートが、1〜20μmの粒子サイズを有する、請求項1〜10いずれか一つに記載の医薬組成物。
- 6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメートが、1〜15μmの粒子サイズを有する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 即時的放出のためであることを特徴とする、請求項1〜12いずれか一つに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13いずれか一つに記載の医薬組成物であって、非被覆錠剤は、800mgの総重量を、好ましくは400mgの総重量を超えない当該医薬組成物。
- 6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメートから出発する請求項1〜14いずれか一つに記載の固体医薬組成物の製造方法であって、有効成分の粒子サイズを減じる段階を含むことを特徴とする当該製造方法。
- 粒子サイズを微粉化により減じる、請求項15に記載の方法。
- 下記の段階を含む、請求項1〜14いずれか一つに記載の固体医薬組成物の製造方法であって、混合物が、粉末に加えられた場合にその流動性を改善することを可能にする物質、滑剤等を含むことができる当該製造方法:
・ これらの成分をふるいにかけること
・ これらの成分の湿式造粒とその後の混合及び圧縮
・ コーティング溶液の製造。 - 滑剤が、二酸化ケイ素のコロイド溶液である、請求項17に記載の方法。
- 湿式造粒段階において、有効成分及び予め混合した結合剤、希釈剤及び崩壊剤の全質量に対する水の質量が、約10〜30%である、請求項17に記載の方法。
- 湿式造粒段階後に、これらの顆粒が、3%未満の残留水分が得られるまで乾燥される、請求項17に記載の方法。
- 0.1〜20μmの粒子サイズの6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメートの多形性化合物であって、X線粉末回折を用いて、角度(°2シータ)で表される特徴的ピーク(±0.1°2シータ):7.5;10.9;13.1;17.7;19.0を示す当該多形性化合物。
- 粒子サイズが1〜15μmである、請求項21に記載の化合物。
- 粒子サイズが3〜7μmである、請求項21に記載の化合物。
- 5μm±1μmのサイズを有する、請求項21に記載の化合物。
- X線粉末回折により、角度(°2シータ)で表される次の特徴的ピークを示す、請求項21〜24の一つに記載の化合物(±0.1°2シータ):7.5;10.9;13.1;15.0;15.8;17.0;17.7;19.0;22.5。
- 160℃まで加熱してから18〜25℃の温度に戻した後に行なわれるX線粉末回折により、角度(°2シータ)で表される次の特徴的ピークを示す、請求項21〜25の一つに記載の化合物(±0.1°2シータ):7.5;10.9;13.1;17.7;19.0(160℃への加熱中に生成された型に対応する更なるピークを含まない)。
- 5℃/分の温度勾配のDSCを用いて、吸熱性溶融ピークを170℃±5℃に示し且つ吸熱性ピークを180℃±2℃に示し、180℃でのピークは、170℃での溶融中に交換されたエンタルピーの最大で10%を表すと理解される、請求項21〜25の一つに記載の化合物。
- DSCを用いて、140〜155℃で吸熱事象を示さない、請求項1〜7の一つに記載の化合物。
- 赤外線分光法を用いて、cm-1で表される次の特徴的なピークを示す、請求項1〜8の一つに記載の化合物(±5cm-1):3310;3167;3059;891;798;733;679;455。
- X線粉末回折を用いて、角度(°2シータ)で表される次の特徴的なピーク(±0.1°2シータ):8.6;11.3;28.6を示す、6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロシクロヘプタ[c]クロメン−3−イルスルファメートの多形性化合物。
- X線粉末回折を用いて、角度(°2シータ)で表される次の特徴的なピークを示す、請求項30に記載の化合物(±0.1°2シータ):8.6;11.3;12.0;16.6;20.9;23.0;28.6。
- 単結晶X線回折を利用して、下記のセルパラメーターを示し:
- 5℃/分までのDSCを用いて、180℃±2℃の吸熱性溶融ピークを示す、請求項30〜32いずれか一つに記載の化合物。
- 赤外線分光分析を用いて、cm-1で表される次の特徴的なピークを示す(±5cm-1):3406;3217;1678;1011;563、請求項30〜33の一つに記載の化合物。
- 赤外線分光分析を用いて、cm-1で表される次の特徴的なピークを示す(±5cm-1):3406;3217;3082;2924;1678;1385;1269;1134;1011;934;845;601;563;536、請求項34に記載の化合物。
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