JP2008542346A - アンドロステンジオンおよび／またはテストステロンの合成を阻害するための、ステロイドスルファターゼインヒビターの使用 - Google Patents

Abstract

アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用が提供される。本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターがアンドロステンジオンおよびテストステロンの、ならびに特に副腎皮質ステロイドのデヒドロエピアンドロステロンサルフェートから周囲組織での変換によって産生されたアンドロステンジオンおよびテストステロンのインビボ合成を阻害しうるという驚くべき発見に基づいている。

Description

発明の分野
本発明は、化合物またはそれを含む組成物の治療用途での使用にも関する。

発明の背景
アンドロゲン、たとえばアンドロステンジオン（Ａ４）およびテストステロン（Ｔ）は、女性および男性における多数の病態生理学的状態を調節するのに重要な役割を有する。閉経前女性では、過剰なアンドロゲン産生は座瘡、多毛症および多嚢胞卵巣障害症候群に関連している。閉経後女性では、卵巣エストロゲン産生の停止により、エストロゲンはアロマターゼ酵素複合体の作用によって、周囲組織にてアンドロステンジオンおよびテストステロンからほぼ独占的に生成される（Ｒｅｅｄら、１９７９）。エストロゲンは、乳房および子宮内膜のホルモン依存性癌の発症および成長に関与している。アンドロステンジオンからのエステロンのインサイチュ合成は、大半の乳房腫瘍におけるエストロゲン合成に大きく寄与している（Ｒｅｅｄら、１９８９）。男性では、過剰なアンドロゲン産生は座瘡および過剰な皮脂産生に関連している。

女性における主要なアンドロステンジオン源は、一般に副腎皮質からの直接分泌であると見なされてきた。図１は、アンドロステンジオンのエステロンへの芳香族化の分野での第一人者であるＬｏｎｎｉｎｇによって最近発表された、副腎皮質からのアンドロステンジオンの分泌スキームを示す（非特許文献１）。アンドロステンジオンの副腎起源のさらなる裏付けは、Ｓｉｉｔｅｒｉらによる発表（非特許文献２）に含まれている。

当分野は、乱れたアンドロゲンレベルおよび特に過剰なアンドロゲンレベルが一連の病的状態に関連することを教示してきた。関連する教示（「有害なアンドロゲンレベルの教示」）は：
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を含む。

本発明は、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する新規な治療法を提供することを目的としている。
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本発明の態様
第１の態様において、本発明は、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

第２の態様において、本発明は、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つの有害レベルに関連する状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

第３の態様において、本発明は、（ｉ）多毛症、（ｉｉ）過剰皮脂産生、（ｉｉｉ）良性乳房疾患、（ｉｖ）良性卵巣疾患、（ｖ）多嚢胞卵巣疾患、（ｖｉ）排卵の回復および／または多発性卵胞発達の誘発による処置が可能な女性不妊症または妊娠能力低下、（ｖｉｉ）アンドロゲン過剰に関連する流産、（ｖｉｉｉ）良性前立腺肥大、（ｉｘ）子宮筋腫、（ｘ）子宮平滑筋肉腫、（ｘｉ）高アンドロゲン症、（ｘｉｉ）機能性卵巣高アンドロゲン症、（ｘｉｉｉ）過少月経、および（ｘｉｖ）脱毛から選択される少なくとも１つの状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターがアンドロステンジオンおよびテストステロンの、ならびに特に副腎皮質ステロイドのデヒドロエピアンドロステロンサルフェートから周囲組織での変換によって産生されたアンドロステンジオンおよびテストステロンのインビボ合成を阻害しうるという驚くべき発見に基づいている。

特にステロイドスルファターゼインヒビターがアンドロステンジオンの大部分、およびテストステロンのかなりの部分のインビボ合成を阻害することも見出されている。

本発明の効果は、閉経後女性において、そして特に乳癌に罹患した閉経後女性の群において顕著である。

参照を容易にするために、本発明のこれらおよびさらなる態様はここで適切な節見出しの下で議論される。しかしながら各節の教示は、各特定の節に必ずしも限定されない。

好ましい態様
本明細書で議論するように、化合物はアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための薬剤の製造で使用される。典型的には、化合物は、デヒドロエピアンドロステロンサルフェートからのアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する。

一態様において、化合物は副腎皮質周辺の組織におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する。

好ましい態様において、化合物は腺組織および腺外組織より選択される組織におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する。典型的な腺組織は卵巣、精巣および副腎皮質である。典型的な腺外組織は脂肪、筋肉、および肝臓である。

好ましい態様において、化合物は腺組織におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する。

好ましい態様において、化合物は副腎皮質周辺の腺組織におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する。

化合物は、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害する。化合物がアンドロステンジオンのインビボ合成を阻害しうること、または化合物がテストステロンのインビボ合成を阻害しうること、または該化合物がアンドロステンジオンおよびテストステロンのインビボ合成を阻害しうることが理解されるであろう。

好ましい態様において、化合物はアンドロステンジオンのインビボ合成を阻害する。

好ましい態様において、化合物はアンドロステンジオンおよびテストステロンのインビボ合成を阻害する。

本発見は一般に、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成の阻害が所望であるいずれかの治療に適用されうる。一態様において、本発明は、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つの有害レベルに関連する状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

治療での使用がアンドロステンジオンの有害レベルに関連する状態または疾患に関しうること、または治療での使用がテストステロンの有害レベルに関連する状態または疾患に関しうること、または治療での使用がアンドロステンジオンおよびテストステロンの有害レベルに関連する状態または疾患に関しうることが理解されるであろう。好ましくは、治療での使用はアンドロステンジオンの有害レベルに関連する状態または疾患に関する。

アンドロステンジオンおよびテストステロンの有害レベルは、過剰または不十分を意味することが理解されるであろう。好ましい一態様において、有害レベルは過剰レベルである。

有害なアンドロステンジオンおよび／またはテストステロンのレベルに関連することが既知である状態は、当業者に既知である。これらは本明細書では有害なアンドロゲンレベルの教示として参照される。

化合物が使用されうる具体的な治療としては、（ｉ）多毛症、（ｉｉ）過剰皮脂産生、（ｉｉｉ）良性乳房疾患、（ｉｖ）良性卵巣疾患、（ｖ）多嚢胞卵巣疾患、（ｖｉ）排卵の回復および／または多発性卵胞発達の誘発による処置が可能な女性不妊症または妊娠能力低下、（ｖｉｉ）アンドロゲン過剰に関連する流産、（ｖｉｉｉ）良性前立腺肥大、（ｉｘ）子宮筋腫、（ｘ）子宮平滑筋肉腫、（ｘｉ）高アンドロゲン症、（ｘｉｉ）機能性卵巣高アンドロゲン症、（ｘｉｉｉ）過少月経、および（ｘｉｖ）脱毛より選択される少なくとも１つの状態または疾患が挙げられる。

それゆえさらなる態様において、本発明は、（ｉ）多毛症、（ｉｉ）過剰皮脂産生、（ｉｉｉ）良性乳房疾患、（ｉｖ）良性卵巣疾患、（ｖ）多嚢胞卵巣疾患、（ｖｉ）排卵の回復および／または多発性卵胞発達の誘発による処置が可能な女性不妊症または妊娠能力低下、（ｖｉｉ）アンドロゲン過剰に関連する流産、（ｖｉｉｉ）良性前立腺肥大、（ｉｘ）子宮筋腫、（ｘ）子宮平滑筋肉腫、（ｘｉ）高アンドロゲン症、（ｘｉｉ）機能性卵巣高アンドロゲン症、（ｘｉｉｉ）過少月経、および（ｘｉｖ）脱毛より選択される少なくとも１つの状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

特にステロイドスルファターゼインヒビターがアンドロステンジオンの大部分、およびテストステロンのかなりの部分のインビボ合成を阻害することも見出されている。

本発明の効果は、閉経後女性において特に顕著である。

それゆえ好ましい態様において、本発明は、閉経後女性におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための薬剤の製造における記載した化合物の使用を提供する。

化合物
本明細書で議論するように、アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための薬剤の製造で使用される化合物は、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる。

化合物は、いずれの適切な化合物でもよい。適切な化合物のクラスはここで説明されるであろう。

スルファメート化合物
好ましくは、化合物はスルファメート基を含む。本態様において、化合物はスルファメート化合物と呼ばれる。

用語「スルファメート」は、スルファミン酸のエステル、またはスルファミン酸のＮ置換誘導体のエステル、またはその塩を含む。

スルファメート基は好ましくは式：

を有し、式中、Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈまたはヒドロカルビル基より独立して選択される。

好ましくはＲ_７およびＲ_８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはその組合せより独立して選択され、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルまたはアリールは、１個以上のヘテロ原子または基を必要に応じて含む。

本発明のＮ置換化合物は置換されたときに、最大１０個の炭素原子を好ましくは含有またはそれぞれ含有する１個以上のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アシル、またはＮ−アリール置換基を含有しうる。Ｒ_７および／またはＲ_８がアルキルであるとき、好ましい値は、Ｒ_７およびＲ_８が１〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すなわちたとえばメチル、エチル、プロピルなどよりそれぞれ独立して選択される値である。好ましくはどちらもメチルである。Ｒ_７および／またはＲ_８がアリールであるとき、典型的な値は、フェニルおよびトリル（−ＰｈＣＨ_３；ｏ、ｍまたはｐ）である。Ｒ_７および／またはＲ_８がシクロアルキルを示すとき、典型的な値はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。共に結合されたときに、Ｒ_７およびＲ_８は、典型的には、５、６または７員複素環、たとえばモルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノを与えるために１個以上のヘテロ原子または基、たとえばＯまたはＮＨによって必要に応じて割り込まれた４〜６個の炭素原子の鎖を与えるアルキレン基を表す。

アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールの値の中に、我々は、その中に置換基として、問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１個以上の基を含有する置換基を含める。例示的な非妨害置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが挙げられる。ヒドロカルビル基の非制限的な例は、アシル基である。

ある実施形態において、スルファメート基は、ステロイド環系の中または上の１個以上の原子に縮合（または結合）することによって環構造を形成しうる。

ある実施形態において、１個を超えるスルファメート基がありうる。一例として、２個のスルファメート（すなわちビススルファメート化合物）がありうる。

ある好ましい実施形態において、Ｒ_７およびＲ_８の少なくとも１つはＨである。

ある好ましい実施形態において、Ｒ_７およびＲ_８のそれぞれがＨである。

ある好ましい実施形態において、スルファメート化合物上のスルファメート基がサルフェート基と置換されてサルフェート化合物を形成する場合、サルフェート化合物はステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）によって加水分解可能である。

ある好ましい実施形態において、スルファメート化合物上のスルファメート基がサルフェート基と置換されてサルフェート化合物を形成して、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）によってｐＨ７．４および３７℃にてインキュベートされる場合、それは５０ｎＭ未満のＫ_ｍを与える。

ある好ましい実施形態において、スルファメート化合物上のスルファメート基がサルフェート基と置換されてサルフェート化合物を形成して、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）によってｐＨ７．４および３７℃にてインキュベートされる場合、それは５０μＭ未満のＫ_ｍを与える。

クマリンベース化合物
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ９７／３００４１の教示に従う化合物である。

好ましくは、化合物は式（Ａ）

の化合物であり、式中、Ｒ_１〜Ｒ_６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、スルファメート、アルキルおよびその置換改変体または塩より独立して選択されるが；ここでＲ_１〜Ｒ_６の少なくとも１つはスルファメート基であり、ここでＸは、Ｏ、ＮＲ_９、およびＣＲ_１０Ｒ_１１より選択され、ここでＲ_９は、Ｈおよびヒドロカルビルより選択され、ここでＲ_１０およびＲ_１１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロカルビルより独立して選択される。

好ましくは、Ｒ_１〜Ｒ_６の２つ以上は共に結合されて、追加の環式構造を形成する。

好ましくは、ＸはＯである。

好ましくは、Ｒ_１〜Ｒ_６は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルより独立して選択される。

好ましくは、Ｒ_１〜Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルより独立して選択される。

好ましくは、Ｒ_１〜Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルより独立して選択される。

好ましくは、Ｒ_１〜Ｒ_６は、Ｈ、メチルおよびハロメチルより独立して選択される。

好ましくは、化合物は式（Ｃ）

の化合物であり、式中、Ｒ_３〜Ｒ_６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、スルファメート、アルキルおよびその置換改変体または塩より独立して選択されるが；ここでＲ_３〜Ｒ_６の少なくとも１つはスルファメート基であり、ここでｎは、３〜１４である。好ましくは、ｎは、３〜１０である。さらに好ましくは、ｎは５である。

好ましい一態様において、Ｒ_６は、スルファメート基である。

特に好ましい化合物は、式

の化合物であり、式中、Ｒ_３〜Ｒ_６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、スルファメート、アルキルおよびその置換改変体または塩より独立して選択されるが；ここでＲ_３〜Ｒ_６の少なくとも１つはスルファメート基である。

好ましくは、スルファメート基は、本明細書で議論した通りであり、好ましくは、式：

を有し、好ましくはＲ_７およびＲ_８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはその組合せより独立して選択され、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個以上のヘテロ原子または基を必要に応じて含む。より好ましくは、Ｒ_７およびＲ_８の少なくとも１つはＨである。なおさらに好ましくは、Ｒ_７およびＲ_８のそれぞれはＨである。

非常に好ましい態様において、化合物は、式

の化合物より選択される。

きわめて非常に好ましい態様において、化合物は、

である。

アリールスルホンアミド
好ましい一態様において、化合物は、Ｌｅｈｒらの教示“Ｎ−Ａｃｙｌ ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ ＳＴＳ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”２００５ ＢＭＣＬに従う化合物である。

環式スルファメート
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ９３／０５０６４、ＵＳ５６１６５７４、ＵＳ５８３０８８６、ＵＳ６０１１０２４、ＵＳ６１５９９６０、ＵＳ６１８７７６６、ＵＳ６４７６０１１、ＵＳ６６７７３２５、およびＵＳ６６４２３９７の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物は、ステロイド環構造および式

のスルファメート基を含む化合物であり、式中、Ｒ_７およびＲ_８のそれぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールより独立して選択され；ここで好ましくはＲ_７およびＲ_８の少なくとも１つはＨであり；ここで化合物は、ステロイドスルファターゼ活性（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素のインヒビターであり；そして化合物上のスルファメート基がサルフェート基と置換されてサルフェート化合物を形成して、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）によってｐＨ７．４および３７℃にてインキュベートされる場合、それは５０μＭ未満のＫ_ｍを与える。

チオホスホネート
好ましい一態様において、化合物はＷＯ９１／１３０８３、ＵＳ５２８１５８７、およびＵＳ５３４４８２７の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

のステロイド−３−トリホスホネートであり、式中、Ｒはアルキル基であり、環系ＡＢＣＤは、置換または非置換飽和または不飽和ステロイド核である。

スルホネート／ホスホネート
好ましい一態様において、該化合物は、ＷＯ９３／０５０６３、ＵＳ５６０４２１５、ＵＳ５８６１３９０、およびＵＳ６０１７９０４の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式：

のスルホネートまたはホスホネート化合物であり、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールより選択され；Ｘは、ＰまたはＳであり；ＸがＰであるときにＹはＯＨであり、ＸがＳであるときにＯであり；そしてＯ−多環は、多環式アルコールである多環式アルコールの残基を表し、そのサルフェートは、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能である。

ステロイド誘導体
好ましい一態様において、化合物はＷＯ９８／２４８０２およびＵＳ６６４２２２０の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物は
・式；

（式中、Ｒ_１および／またはＲ_２は、Ｈ以外の置換基であり；ここでＲ_１およびＲ_２は、同じまたは異なっていてよいが、両方がＨというわけではなく；Ｒ_３およびＲ_４のそれぞれは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールより独立して選択され、ここでＲ_３およびＲ_４の少なくとも１つがＨであり；そしてＹは、適切な結合基（好ましくは−ＣＨ_２−または−Ｃ（Ｏ）−）を有する、スルファターゼ化合物；あるいは
・式；

（式中、Ｒ_１および／またはＲ_２は、Ｈ以外の置換基であり；ここでＲ_１およびＲ_２は、同じまたは異なっていてよく；Ｒ_３およびＲ_４のそれぞれは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールより独立して選択され、ここでＲ_３およびＲ_４の少なくとも１つがＨであり；そして基Ａは、環Ｂの位置１にて炭素原子にさらに結合する）を有する、スルファメート化合物；あるいは
・式；

（式中、Ｘはスルファメート基であり、そしてＹは、ＣＨ_２であり、そして環系に直接結合した必要に応じてＨ以外のいずれかが別の基によって置換される）を有する、スルファメート化合物である。

オキシム
好ましい一態様において、化合物はＷＯ９９／２７９３６およびＵＳ６６７０３５３の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物はスルファメート化合物であり、ここで化合物は少なくとも２個の環構成要素を含む多環式化合物であり、ここで多環式化合物は、環構成要素の少なくとも１つに結合された少なくとも１個のスルファメート基を含み、ここで少なくとも１個のオキシム基は、環構成要素の少なくとも１つに結合されるか、または環構成要素の少なくとも１つの一部である。そのような化合物は、式

のスルファメート化合物を含み、式中、Ｒ_１およびＲ_２のそれぞれは、Ｈまたはヒドロカルビル基より独立して選択され、ここでＸは、Ｈまたはヒドロカルビル基である。

ラクトン
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ９８／１１１２４の教示に従う化合物である。典型的な化合物はスルファメート化合物であり、ここで化合物は少なくとも２個の環構成要素を含む多環式化合物であり、ここで多環式化合物は、環構成要素の少なくとも１つに結合された少なくとも１個のスルファメート基を含み、ここで多環式構造の環構成要素の少なくとも１つは複素環式環である。そのような化合物は、式：

のスルファメート化合物を含み、式中、Ｒは、スルファメート基であり、Ｄ^１は、複素環式環および／または６員環を表す。

ハロゲン化誘導体
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ０１／４４２６８の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

の化合物であり、式中：Ｘは、環内に少なくとも４個の原子を有する環であり；Ｋは、ヒドロカルビル基であり；Ｒｈ１は、任意のハロ基であり；Ｒｈ２は、任意のハロ基であり；Ｒｈ１およびＲｈ２の少なくとも１つが存在し；Ｒｓは、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つである。そのような化合物は、式

の化合物を含み、式中、Ｒｈ１は、任意のハロ基であり；Ｒｈ２は、任意のハロ基であり；Ｒｈ１およびＲｈ２の少なくとも１つが存在し；Ｒｓは、スルファメート基である。

スルファニル誘導体
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ０２／１６３９４の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

の化合物であり、式中：Ｘは、環内に少なくとも４個の原子を有する環であり；Ｋは、ヒドロカルビル基であり；Ｒ^１は、式−Ｌ^１−Ｓ−Ｒ^１’の任意の基であり、ここでＬ^１は任意のリンカー基であり、Ｒ^１’はヒドロカルビル基であり；Ｒ^２は、式−Ｌ^２−Ｓ−Ｒ^２’の任意の基であり、ここでＬ^２は任意のリンカー基であり、Ｒ^２’はヒドロカルビル基であり；Ｒ^３は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つであり；ここでＲ^１およびＲ^２のいずれか１つが存在し；そしてここで前記化合物は、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性を阻害することが可能であり、および／または細胞周期のモジュレータとして、および／またはアポトーシスのモジュレータとして、および／または細胞成長のモジュレータとして作用可能である。そのような化合物は、式

の化合物を含み、式中：Ｒ^１は、式−Ｌ^１−Ｓ−Ｒ^１’の任意の基であり；ここでＬ^１は、任意のＣ_１−１０ヒドロカルビル基であり；Ｒ^１’はＣ_１−１０ヒドロカルビル基であり；Ｒ^２は、式−Ｌ^２−Ｓ−Ｒ^２’の任意の基であり、ここでＬ^２は任意のＣ_１−１０ヒドロカルビル基であり；Ｒ^２’はＣ_１−１０ヒドロカルビル基であり；ここでＲ^１およびＲ^２の少なくとも１つが存在し；Ｒ^３は、式（Ｒ^４）（Ｒ^５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−のスルファメート基であり；ここでＲ^４およびＲ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリール、またはその組合せよりそれぞれ独立して選択され、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個以上のヘテロ原子または基を含有し；ここでＤ環の位置１７は、＝Ｏ、ヒドロキシ、エチニル、ヒドロカルビル基、または
ｉ）式（Ｒ^９）（Ｒ^１０）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−のスルファメート基
ｉｉ）式（Ｒ^１１）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−のホスホネート基
ｉｉｉ）式（Ｒ^１２）−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−のチオホスホネート基
ｉｖ）式（Ｒ^１３）−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−のスルホネート基；によって必要に応じて置換され；
ここでＲ^９およびＲ^１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリール、またはその組合せよりそれぞれ独立して選択され、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルキニルは、１個以上のヘテロ原子または基を含有し；ここでＲ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリール、またはその組合せであり、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルキニルは、１個以上のヘテロ原子または基を含有し；ここで環系は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキニル、およびハロゲンより選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換される。

アリール置換
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ０２／１６３９３の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、ステロイド環系、およびスルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つより選択される基Ｒ^１を含む化合物であり；ここでステロイド環系のＤ環は、式−Ｌ−Ｒ^３の基Ｒ^２によって置換され、ここでＬはリンカー基であり、そしてＲ^３は芳香族ヒドロカルビル基である。そのような化合物は、式

の化合物を含み、式中：Ｒ^１は、ｉ）式（Ｒ^５）（Ｒ^６）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−のスルファメート基；ｉｉ）式（Ｒ^７）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−のホスホネート基、ｉｉｉ）式（Ｒ^８）−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−のチオホスホネート基、ｉｖ）式（Ｒ^９）−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−のスルホネート基より選択され；ここでＲ^５およびＲ^６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリール、またはその組合せよりそれぞれ独立して選択され、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルキニルは、１個以上のヘテロ原子または基を含有し；ここでＲ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリール、またはその組合せであり、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルキニルは、１個以上のヘテロ原子または基を含有し；Ｌは、必要に応じて存在し、Ｃ_１−１０アルキル基であり；Ｒ^３は、炭素および必要に応じて窒素を含有して、Ｃ_１−１０アルキルおよびハロゲンより選択される基によって必要に応じて置換される６員芳香族環であり；Ｒ^４は、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキル、または式-Ｌ^４−Ｓ−Ｒ^４’の基より選択され、ここでＬ^４は、必要に応じて存在し、Ｃ_１−１０アルキルであり；Ｒ^４’は、Ｃ_１−１０アルキルであり、ここで環系は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキニル、およびハロゲンより選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換される。

多スルファメート置換
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ０２／１６３９２の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

の化合物であり、式中：Ｘは環系であり；Ｒ^１は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つであり；Ｒ^２は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つであり；ここでＸがステロイド構造であり、Ｒ^１およびＲ^２の両方がスルファメート基であるとき、ステロイド環系（Ｘ）は、エストロゲンを表す。そのような化合物は、式

の化合物を含み、式中、Ｒ^１およびＲ^２はスルファメート基であり、ここで各スルファメート基は、式

のスルファメート基であり、式中、Ｒ^４およびＲ^５のそれぞれは、Ｈおよびヒドロカルビルより独立して選択され；ここでＲ^３は、ヒドロカルビルまたはオキシヒドロカルビル基であり；そしてここで環系は、１個以上のヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキニルまたはハロゲン置換基を含有しうる。

好ましい一態様において、化合物はＷＯ９８／４２７２９およびＵＳ６３３９０７９の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

のゴナンおよびＤ−ホモゴナン型のステロイドであり、式中、Ｃ原子９および１１、８および９、８および１４、１４および１５、１５および１６、６および７、または７および８の間に追加の二重結合が存在することがあり、あるいは各場合において、Ｃ原子８、９、１４、１５または８、９、７、６の間におそらく２個の二重結合があり、あるいはＣ原子１４および１５または１５および１６の間にαまたはβ配向でシクロプロパンまたはエポキシド基を所有し、ここでＣ原子２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６および／または１７は、非置換であるか、あるいはＣ_１−Ｃ_６−アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルオキシＣ_１−Ｃ_４−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカノイルオキシまたはトリス−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−シリルオキシまたはヒドロキシによって置換され、
ここで２級ヒドロキシ基−ＣＨ（ＯＨ）の代わりに、ケタール、チオケタール、シアノヒドリン、シアノシリルエーテルまたはジェミナルヒドロキシエチニル基の形で保護されうるケト基−Ｃ（＝Ｏ）も存在可能であり、ｎ＝１または２、Ｒ_１＝Ｈ、αまたはβメチル、あるいはαまたはβエチルであり、スルファモイルオキシ残基−ＯＳＯ_２ＮＨＲ_２は、Ｃ−１、−２、−３、−４、−６、−７、−１１、−１５、−１６および／または−１７にはもちろんのこと、残基Ｒ_４および／またはＲ_５にも位置し、Ｒ_２＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、環付加飽和環を持つＣ_１−Ｃ_３−アルキル、アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５−アルカノイル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−カルボニル、Ｒ_３＝Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、偽ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、１’，１’−シクロアルキルまたはアリール−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｒ_４＝Ｈ、アリールまたはＣ_１−Ｃ_１２−アルキル、Ｒ_５＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_１２−アルキルアリール、Ｒ_６＝Ｈまたはハロゲン、およびｍ＝１〜５であり、ｍが１であって、また、スルファモイルオキシ基が芳香族Ａ環に結合されている場合は、Ｒ_３はＨおよびＯＨと異なるという条件である。

Ｄ環修飾
好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ０３／０３３５１８の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

を有する化合物であり、式中、Ｇは、Ｈまたは置換基であり、ここでＲ^１は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つである。そのような化合物は、式

を有する化合物を含み、式中、Ｒ^１は、式（Ｒ_４）（Ｒ_５）ＮＳＯ_２−Ｏ−のスルファメート基であり；Ｒ^４およびＲ^５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリール、またはその組合せより独立して選択され、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該または各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個以上のヘテロ原子または基を含有し；Ｇは、ＨあるいはＯＨまたはヒドロカルビル基より選択される置換基であり；ここで環系は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンより選択される１個以上の置換基によって必要に応じて置換される。そのような化合物は、式

を有する化合物、たとえば式

の化合物を含む。

好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ２００４／０８５４５９の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、ステロイド環、および−ＯＨ、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか１つより選択される任意の基Ｒ^１を含む化合物であり；ここでステロイド環系のＤ環は、式−Ｌ−Ｒ^３の基Ｒ^２によって置換され、ここでＬは任意のリンカー基であり、Ｒ^３は、ニトリル基、アルコール、エステル、エーテル、アミンおよびアルケンの１つである、またはニトリル基、アルコール、エステル、エーテル、アミンおよびアルケンの１つを含む基より選択され、Ｒ^３は、アルコールであるか、またはアルコールを含むときにＬが存在するという条件であり；そしてここでステロイド環系のＡ環は、位置２または４にて基Ｒ^４によって置換され、ここでＲ^４はヒドロカルビル基である。

二重インヒビター
ある態様において、化合物は、ステロイドスルファターゼ以外を阻害することができる。たとえば一態様において、化合物は、ステロイドスルファターゼおよびアロマターゼを阻害することができる。

好ましい一態様において、化合物は、ＷＯ０３／０４５９２５の教示に従う化合物である。典型的な化合物は、式

の化合物であり、式中、Ｔのそれぞれは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰまたはＱの１つとの結合より独立して選択され、あるいはＰおよびＱの１つと共に環を形成し；Ｚは、その価数がｍである適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、それぞれ相互から独立して任意のリンカー基であり、ここでＺが窒素であるとき、ＥはＣＨ_２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、ＱおよびＲは、相互から独立して環系であり；少なくともＱがスルファメート基を含む。

好ましい一態様において、化合物はＷＯ９７／３２８７２、ＵＳ６０８３９７８およびＵＳ６５０６７９２の１つの教示に従う化合物である。典型的な化合物は、一般式

の化合物であり、式中、Ａは第１環構造を表し、Ｂは第３環構造を表し、Ｄは第２環構造を表し、Ｃは任意の二重結合であり、Ｅは第２環構造を第３環構造に連結するリンクであり、Ｘは適切な第１基を表し、そしてＹは適切な第２基を表し；ここで環構造Ａ、ＢおよびＤのいずれか１つは、フェノール環であり；そしてここで環構造Ａ、ＢおよびＤのいずれか１つはそれに加えてスルファメート基に結合されている。そのような化合物は、一般式

の化合物を含み、式中、Ｆはフェノール性環構造（第１環構造）を表し、Ｊは第３環構造を表し、Ｉはフェノール性環構造（第２環構造）を表し、Ｇは任意の二重結合であり、Ｈは第２環構造を第３環構造に連結するリンクであり、そしてＹは適切な第２基を表し；ここで環構造Ｆ、ＪおよびＩのいずれか１つはそれに加えてスルファメート基に結合されている。そのような化合物は、一般式

の化合物を含み、式中、Ｒ_１〜Ｒ_１２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アミン、アミド、スルホンアミン、スルホンアミド、他のいずれかの硫黄含有基、飽和または不飽和Ｃ_１−１０アルキル、アリール基、飽和または不飽和Ｃ_１−１０エーテル、飽和または不飽和Ｃ_１−１０エステル、リン含有基より独立して選択され；そしてここでＲ_１〜Ｒ_１２の少なくとも１つがスルファメート基である。
他のステロイドスルファターゼインヒビター
好ましい一態様において、化合物は、

の１つの教示に従う化合物である。

本発明の化合物は他の置換基を含みうる。これらの他の置換基はたとえば、本発明の化合物の活性をさらに上昇させる、およびまたは安定性（エキソビボおよび／またはインビボ）を上昇させることができる。

ヒドロカルビル基
用語「ヒドロカルビル基」は本明細書で使用するように、少なくともＣおよびＨを含む基を意味し、１個以上の他の適切な置換基を必要に応じて含みうる。そのような置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環式基などが挙げられる。置換基が環式基である可能性に加えて、置換基の組合せが環式基を形成しうる。ヒドロカルビル基が１個を超えるＣを含む場合、これらの炭素は必ずしも相互に結合する必要はない。たとえば炭素の少なくとも２個は、適切な元素または基を介して結合されうる。それゆえヒドロカルビル基はヘテロ原子を含みうる。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかとなり、たとえば硫黄、窒素および酸素を含む。ヒドロカルビル基の非制限的な例は、アシル基である。

典型的なヒドロカルビル基は炭化水素基である。ここで用語「炭化水素」は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基のいずれか１つを意味し、該基は直鎖、分岐または環式、あるいはアリール基でありうる。用語炭化水素は、それらの基も含むが、ここでそれらは必要に応じて置換されている。炭化水素がその上に置換基を有する分岐構造である場合、置換は炭化水素主鎖または分岐のどちらかに存在しうる；あるいは置換基は炭化水素および分岐に存在しうる。

ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、直鎖または分岐でありうる、および／または飽和または不飽和でありうる。

好ましい一態様において、ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を基内に含有する直鎖または分岐炭化水素基より選択されうる。

好ましい一態様において、ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも２個の炭素を含むヒドロカルビル基でありうるか、あるいはここで炭素およびヘテロ原子の総数は少なくとも２である。

好ましい一態様において、ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を基内に含有するヒドロカルビル基より選択されうる。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素より選択される。

好ましい一態様において、ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を基内に含有する直鎖または分岐炭化水素基より選択されうる。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素より選択される。

好ましい一態様において、ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を基内に含有する直鎖または分岐炭化水素基、好ましくはＣ_１−１０アルキル、さらに好ましくはＣ_１−５アルキルより選択されうる。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素より選択される。

好ましい一態様において、ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を基内に含有する直鎖炭化水素基、好ましくはＣ_１−１０アルキル、さらに好ましくはＣ_１−５アルキルより選択されうる。好ましくは、ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素より選択される。

ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは
・Ｃ_１−Ｃ_１０ヒドロカルビル、
・Ｃ_１−Ｃ_５ヒドロカルビル、
・Ｃ_１−Ｃ_３ヒドロカルビル、
・炭化水素基、
・Ｃ_１−Ｃ_１０炭化水素、
・Ｃ_１−Ｃ_５炭化水素、
・Ｃ_１−Ｃ_３炭化水素、
・アルキル基
・Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、
・Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、
・Ｃ_１−Ｃ_３アルキル
より選択されうる。

ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、直鎖または分岐でありうる、および／または飽和または不飽和でありうる。

ヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を基内に含有する直鎖または分岐炭化水素基でありうる。

オキシヒドロカルビル基
典型的なヒドロカルビル基はオキシヒドロカルビル基である。

用語「オキシヒドロカルビル基」は本明細書で使用するように、少なくともＣ、ＨおよびＯを含む基を意味し、１個以上の他の適切な置換基を必要に応じて含みうる。そのような置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環式基などが挙げられる。置換基が環式基である可能性に加えて、置換基の組合せが環式基を形成しうる。オキシヒドロカルビル基が１個を超えるＣを含む場合、これらの炭素は必ずしも相互に結合する必要はない。たとえば炭素の少なくとも２個は、適切な元素または基を介して結合されうる。それゆえオキシヒドロカルビル基はヘテロ原子を含みうる。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかとなり、たとえば硫黄および窒素を含む。

本発明の一実施形態において、オキシヒドロカルビル基はオキシ炭化水素基である。

ここで用語「オキシ炭化水素」は、アルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基のいずれか１つを意味し、該基は直鎖、分岐または環式、あるいはオキシアリール基でありうる。用語オキシ炭化水素は、それらの基を含むが、ここでそれらは必要に応じて置換されている。オキシ炭化水素はその上に置換基を有する分岐構造である場合、置換は炭化水素主鎖または分岐のどちらかに存在しうる；あるいは置換基は炭化水素および分岐に存在しうる。

ヒドロカルビル基に関する上の教示のそれぞれは、類似のオキシヒドロカルビル基、すなわちヒドロカルビルに加えて酸素を含む対応するヒドロカルビル基に等しく適用される。

典型的には、オキシヒドロカルビル基は、式Ｃ_１−６Ｏ（たとえばＣ_１−３Ｏ）のオキシヒドロカルビル基である。

他の態様
ある用途のためには、好ましくは、化合物はエストロゲン効果を全く持たないか、最小限のエストロゲン効果を有する。

ある用途のためには、好ましくは、化合物はエストロゲン効果を有する。

ある用途のためには、好ましくは、化合物は可逆性作用を有する。

ある用途のためには、好ましくは、化合物は非可逆性作用を有する。

本発明は、本発明の化合物および本発明の化合物の代謝産物を調製するのに有用である新規な中間体も対象とする。たとえば本発明は、化合物の新規なアルコール前駆体も対象とする。さらなる例のために、本発明は化合物のビス保護前駆体も対象とする。これらの前駆体のそれぞれの例は、本明細書で示されている。本発明は、本発明の化合物の合成のための、それらの前駆体のそれぞれまたは両方を含むプロセスも含む。

ステロイドスルファターゼ
ステロイドスルファターゼ−時にはステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼまたは短縮して「ＳＴＳ」と呼ばれる−は、複数の硫酸化ステロイド、たとえばオステロンサルフェート、デヒドロエピアンドロステロンサルフェートおよびコレステロールサルフェートなどを加水分解する。ＳＴＳは、酵素番号ＥＣ３．１．６．２に割り当てられている。

ＳＴＳはクローニングされ、発現されている。たとえばＳｔｅｉｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１３８６５−１３８７２（１９８９））およびＹｅｎら（Ｃｅｌｌ ４９：４４３−４５４（１９８７））を参照のこと。

ＳＴＳは、多数の疾患状態に関与している酵素である。

一例として、研究者は、ＳＴＳの完全な欠乏が魚鱗癬を発生することを見出している。一部の研究者によると、ＳＴＳ欠乏は日本でかなり蔓延している。同じ研究者（Ｓａｋｕｒａら、Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ １９９７ Ｎｏｖ；２０（６）：８０７−１０）は、アレルギー疾患、たとえば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎がステロイドスルファターゼ欠乏と関連しうることも報告している。

疾患状態がＳＴＳ活性の完全な欠乏によって引き起こされていることに加えて、ＳＴＳ活性レベルの上昇も疾患状態を引き起こしうる。一例として、そして上で示したように、乳癌成長および転移におけるＳＴＳの役割を裏付ける強力な証拠がある。

ＳＴＳは他の疾患状態にも関与している。一例として、Ｌｅ Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ（Ｂｅｈａｖ Ｇｅｎｅｔ １９９９ Ｍａｒ；２９（２）：１３１−６）は、マウスにおけるステロイドスルファターゼ活性と発作挙動の開始との間の遺伝的相関がありうることを判断した。著者らは、ステロイドのスルファターゼ化が、変異誘発による攻撃に関与することが示されている遺伝子を含む、複雑なネットワークの主な原動力でありうることを結論付けている。

ＳＴＳ阻害
ＳＴＳ活性に関連するある疾患状態は、非活性硫酸化オステロンの活性非硫酸化オステロンへの変換のためであると考えられている。ＳＴＳ活性に関連する疾患状態では、ＳＴＳ活性を阻害することが望ましい。

ここで用語「阻害する」は、ＳＴＳの有害作用を低減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止することを含む。

ＳＴＳインヒビター
本発明により、本発明の化合物は、ＳＴＳインヒビターとして作用することができる。

ここで用語「インヒビター」は本発明の化合物に関して本明細書で使用するように、ＳＴＳ活性を阻害−たとえばＳＴＳの有害作用を低減および／または排除および／またはマスキングおよび／または防止できる化合物を意味する。ＳＴＳインヒビターは、アンタゴニストとして作用しうる。

化合物がオステロンスルファターゼ活性を阻害する能力は、無傷のＪＥＧ３絨毛癌または胎盤ミクロソームのどちらかを使用して評価されうる。加えて動物モデルが使用されうる。適切なアッセイプロトコルの詳細は次の節で与えられる。ＳＴＳ活性、そしてそれゆえＳＴＳ阻害を判定するために、他のアッセイが使用されることに注目すべきである。たとえばＷＯ−Ａ−９９／５０４５３の教示にも参照が行われうる。

一態様において、ある用途のためには、化合物は、スルファメート基がサルフェート基によって置換されてサルフェート誘導体を形成する場合に、サルフェート誘導体がステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって、すなわちステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２によってｐＨ７．４および３７℃にてインキュベートされたときに加水分解されうるという特徴によってさらに特徴付けられる。

好ましい一実施形態において、化合物のスルファメート基がサルフェート基によって置換されてサルフェート化合物を形成する場合、そのサルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２によってｐＨ７．４および３７℃にてインキュベートされたときに、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、２００ミリモル未満の、好ましくは１５０ミリモル未満の、好ましくは１００ミリモル未満の、好ましくは７５ミリモル未満の、好ましくは５０ミリモル未満のＫ_ｍ値を与える。

ある用途のためには、好ましくは本発明の化合物は、所望の標的（たとえばＳＴＳおよび／またはアロマターゼ）に対して少なくとも約１００倍の選択性を、好ましくは所望の標的に対して約１５０倍の選択性を、好ましくは所望の標的に対して約２００倍の選択性を、好ましくは所望の標的に対して約２５０倍の選択性を、好ましくは所望の標的に対して約３００倍の選択性を、好ましくは所望の標的に対して約３５０倍の選択性を有する。

本発明の化合物が、ＳＴＳおよび／またはアロマターゼ活性を阻害するその能力に加えて、またはその能力の代わりに他の有益な特性を有しうることに注目すべきである。

他の置換基
本発明の化合物は、一般式で示した化合物以外の他の置換基を有しうる。一例として、これらの他の置換基は：１個以上のスルファメート基、１個以上のホスホネート基、１個以上のチオホスホネート基、１個以上のスルホネート基、１個以上のスルホンアミド基、１個以上のハロ基、１個以上のＯ基、１個以上のヒドロキシ基、１個以上のアミノ基、１個以上の硫黄含有基、１個以上のヒドロカルビル基−たとえばオキシヒドロカルビル基の１つ以上でありうる。

癌細胞を使用してＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル１）
ＪＥＧ３細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルファターゼ活性は、無傷のＪＥＧ３絨毛癌細胞を使用してインビトロで測定される。この細胞系は、ヒト乳癌細胞成長の制御を研究するために使用されうる。それは有意なステロイドスルファターゼ活性（Ｂｏｉｖｉｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３：４４６５−４４７８）を所有し、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能である。

細胞は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含有する最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中に維持される。最大３０個の複製２５ｃｍ２組織培養フラスコに、上の培地を用いて約１×１０^５細胞／フラスコで播種する。細胞は８０％コンフルエントまで培養され、培地を３日おきに交換する。

３通りの２５ｃｍ^２組織培養フラスコ内のＪＥＧ３細胞の無傷単層をアール平衡塩類溶液（ＩＣＮ ＦｌｏｗからのＥＢＳＳ、Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．）で洗浄して、エストロン−３−スルファメート（１１の濃度：０；１ｆＭ；０．０１ｐＭ；０．１ｐＭ；１ｐＭ；０．０１ｎＭ；０．１ｎＭ；１ｎＭ；０．０１ｍＭ；０．１ｍＭ；１ｍＭ）と共に、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中の［６，７−３Ｈ］エストロン−３−サルフェート５ｐｍｏｌ（７×１０^５ｄｐｍ）（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒからの比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）によって３〜４時間、３７℃にてインキュベートする。インキュベーション後に、各フラスコを冷却して、［１４Ｃ］エストロン（７×１０^３ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅからの比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含有する個別の管に培地（１ｍｌ）をピペットで移す。混合物をトルエン（５ｍｌ）と共に３０秒間にわたって完全に振とうする。実験は、＞９０％［１４Ｃ］エストロンおよび＜０．１％［３Ｈ］エストロン−３−サルフェートがこの処置によって水相から除去されることを示している。有機相の一部（２ｍｌ）を取って、蒸発させ、残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含量をシンチレーション分光法により決定する。加水分解されたエストロン−３−サルフェートの質量を得られた３Ｈカウント（使用した培地および有機相の体積について、そして［１４Ｃ］の回収率について補正）および基質の比活性から計算した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性ヒト胎盤から調製したミクロソーム（正の対照）および細胞を含まないフラスコ（基質の見かけの非酵素的加水分解を評価するために）のインキュベーションも含む。フラスコ当たりの細胞核の数は、Ｚａｐｏｎｉｎによす細胞単層の処置後にＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。各バッチで１個のフラスコを使用して、トリパンブル排除法を用いて細胞膜状態および生存能を評価する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｈ．Ｊ．（１９７３）Ｉｎ：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，［ｅｄｓ：Ｋｒｕｓｅ，Ｄ．Ｆ．＆ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．］；ｐｐ．４０６−４０８；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。

ステロイドスルファターゼ活性の結果は、１０^６細胞について、そして統計的有意性を示す値についてエストロン−３−スルファメートを含有しないインキュベーションに対する低下パーセント（阻害）として計算された、インキュベーション期間（３〜４時間）中に形成された全生成物（エストロン＋エストラジオール）の平均±１標準偏差として表される。対応のないＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を検定した。

胎盤ミクロソームを使用してＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル２）
胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
正常期間の妊娠からのスルファターゼ陽性ヒト胎盤をハサミで完全に刻み、冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で１回洗浄して、次に冷リン酸緩衝液（５ｍｇ／ｇ組織）に再懸濁させる。ホモジネーションは、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって、２分間の氷中での冷却期間によって隔てられた１０秒間のバースト３回を用いて完了させる。核および細胞砕片を２０００ｇで３０分間の遠心分離（４℃）によって除去して、上清の一部（２ｍｌ）を２０℃で貯蔵する。上清のタンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７６））によって決定する。

インキュベーション（１ｍｌ）は、１００ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、２０ｍＭの［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルファターゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒからの比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）の基質濃度および３７℃での２０分間のインキュベーション時間を使用して実施する。必要ならば、化合物の８つの濃度：０（すなわち対照）；０．０５ｍＭ；０．１ｍＭ；０．２ｍＭ；０．４ｍＭ；０．６ｍＭ；０．８ｍＭ；１．０ｍＭを利用する。インキュベーション後に、各サンプルを冷却して、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅからの比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含有する個別の管に培地（１ｍｌ）をピペットで移した。混合物をトルエン（５ｍｌ）と共に３０秒間にわたって完全に振とうする。実験は、＞９０％［１４Ｃ］エストロンおよび＜０．１％［３Ｈ］エストロン−３−サルフェートがこの処置によって水相から除去されることを示している。有機相の一部（２ｍｌ）を取って、蒸発させ、残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含量をシンチレーション分光法により決定した。加水分解されたエストロン−３−サルフェートの質量を得られた３Ｈカウント（使用した培地および有機相の体積について、そして加えられた［１４Ｃ］エストロンの回収率について補正）および基質の比活性から計算する。

ＳＴＳ活性を決定するための動物アッセイモデル（プロトコル３）
インビボでのエストロンスルファターゼの阻害
本発明の化合物は、動物モデルを使用して、特に卵巣切除ラットにて研究されうる。本モデルにおいて、エストロゲン性である化合物は子宮成長を刺激する。

化合物（５日間にわたって０．１ｍｇ／ｋｇ／日）をラットに経口投与し、動物の別の群にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを投与する。研究の終わりに、肝臓組織のサンプルを得て、以前に記載されているように（ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２６３８を参照）３Ｈエストロンサルフェートを基質として使用して、エステロンスルファターゼ活性を評価した。

エストロゲン活性を決定するための動物アッセイモデル（プロトコル４）
本発明の化合物は、動物モデルを使用して、特に卵巣切除ラットにて研究されうる。本モデルにおいて、エストロゲン性である化合物は子宮成長を刺激する。

化合物（５日間にわたって０．１ｍｇ／ｋｇ／日）をラットに経口投与し、動物の別の群にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを投与した。研究の終わりに、子宮を採取および秤量して、結果を子宮重量／全体重×１００で表した。

子宮成長に対して有意な効果を持たない化合物はエストロゲン性ではない。

ＳＴＳ活性を決定するためのバイオテクノロジーアッセイ（プロトコル５）
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力はまた、ＳＴＳをコードするアミノ酸配列またはヌクレオチド配列、あるいは活性断片、誘導体、その類似体または変異体を使用して、たとえば高スループットスクリーンにおいて評価されうる。このようなアッセイおよびその実施方法は、参照により本明細書に組み入れられているＷＯ０３／０４５９２５で教示されている。

好ましい一態様において、本発明は、ＳＴＳを選択的に調節する薬剤を同定する方法に関し、化合物は式（Ｉ）を有する。

ＪＥＧ３細胞を使用してアロマターゼ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル６）
アロマターゼ活性は、ＡＴＣＣより入手したＪＥＧ３絨毛癌細胞において測定される。本細胞系は、有意なアロマターゼ活性を持ち、ヒトアロマターゼ活性の制御を研究するために広範に使用されている（Ｂｈａｔｎａｇｅｒら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２００１，７６：１９９−２０２）。細胞は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含有する最小必須培地（ＭＥＭ、Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中に維持される。３通りの２５ｃｍ^２組織培養フラスコ内のＪＥＧ３細胞の無傷単層（２．５×１０^６細胞）をアール平衡塩類溶液（ＩＣＮ ＦｌｏｗからのＥＢＳＳ、Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．）で洗浄して、１０ｐｍ〜１０ｍＭの範囲のインヒビターと共に［１β−^３Ｈ］アンドロステンジオン（２〜５ｎＭ、２６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）によって３０分間インキュベートする。アロマターゼ反応の間、液体シンチレーション分光計（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｂｕｃｋｓ．ＵＫ）を使用して定量されうる^３Ｈ_２Ｏが遊離される。この^３Ｈ_２Ｏ放出法は、アロマターゼ活性を測定するために広範に使用されてきた（Ｎｅｗｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８６，２４：１０３３−１０３９）。フラスコ当たりの細胞核の数は、Ｚａｐｏｎｉｎによる細胞単層の処置後にＣｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。

アロマターゼ活性の結果は、１０^６細胞について、そして統計的有意性を示す値についてアロマターゼインヒビターを含有しないインキュベーションに対する低下パーセント（阻害）として計算された、インキュベーション期間（３０分間）中に形成された生成物の平均±１標準偏差として表される。対応のないＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を検定した。ＩＣ_５０値は、アロマターゼ活性の５０％阻害を得るために必要なインヒビターの濃度として計算した。

治療
本明細書で議論したように、本発明の一態様は、（ｉ）多毛症、（ｉｉ）過剰皮脂産生、（ｉｉｉ）良性乳房疾患、（ｉｖ）良性卵巣疾患、（ｖ）多嚢胞卵巣疾患、（ｖｉ）排卵の回復および／または多発性卵胞発達の誘発による処置が可能な女性不妊症または妊娠能力低下、（ｖｉｉ）アンドロゲン過剰に関連する流産、（ｖｉｉｉ）良性前立腺肥大、（ｉｘ）子宮筋腫、（ｘ）子宮平滑筋肉腫、（ｘｉ）高アンドロゲン症、（ｘｉｉ）機能性卵巣高アンドロゲン症、（ｘｉｉｉ）過少月経、および（ｘｉｖ）脱毛から選択される少なくとも１つの状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、多毛症の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、過剰皮脂産生の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、良性乳房疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、良性卵巣疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、多嚢卵巣疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、排卵の回復および／または多発性卵胞発達の誘発による処置が可能な女性不妊症または妊娠能力低下の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、アンドロゲン過剰に関連する流産の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、良性前立腺肥大の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、子宮筋腫の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、子宮平滑筋肉腫の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、高アンドロゲン症の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、機能性卵巣高アンドロゲン症の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、過少月経の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、脱毛の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。脱毛は男性または女性患者に存在しうる。

一態様において、本発明は、排卵の誘発での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

一態様において、本発明は、制御された卵巣過剰刺激での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用を提供する。

用語「治療」は、治療効果、緩和効果、および予防効果を含む。

治療は、ヒトまたは動物、好ましくは女性のヒトまたは動物、好ましくはヒト女性に対してでありうる。

製薬組成物
一態様において、本発明は、本発明による化合物および必要に応じて製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤（その組合せを含む）を含む、製薬組成物を提供する。

製薬組成物は、ヒトおよび動物用薬でのヒトまたは動物用途のためであり、典型的には、製薬的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤のいずれか１つ以上を含むであろう。治療用途に許容される担体または希釈剤は、製薬分野において公知であり、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されている。製薬的担体、賦形剤または希釈剤の選択は、目的とする投与経路および標準の製薬的慣行に関連して選択されうる。製薬組成物は、担体、賦形剤または希釈剤として−あるいは担体、賦形剤または希釈剤に加えて−、いずれかの適切な（複数の）バインダ、（複数の）潤滑剤、（複数の）懸濁化剤、（複数の）コーティング剤、（複数の）可溶化剤を含みうる。

保存料、安定剤、染料および着香剤も製薬組成物中に供給されうる。保存料の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤も使用されうる。

異なる送達系に応じて、異なる組成物／製剤要件がありうる。一例として、本発明の製薬組成物は、ミニポンプを使用して、または粘膜経路によって、たとえば経鼻スプレーまたは吸入用エアゾールまたは経口摂取液剤として、あるいはたとえば静脈内、筋肉内または皮下経路による送達のための注射形によって組成物が調合される非経口によって送達されるように調合されうる。あるいは製剤は、両方の経路によって送達されるように設計されうる。

薬剤が消化粘膜を通じて粘膜送達される場合、薬剤は消化管内の通過中に安定を維持できるべきである；たとえば薬剤は、タンパク質分解に耐性であり、酸性ｐＨにて安定であり、胆汁の洗浄効果に耐性であるべきである。

適切な場合には、製薬組成物は、吸入によって、坐剤またはペッサリーの形で、ローション、液剤、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所的に、皮膚パッチの使用により、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは単独でまたは賦形剤との混合物のどちらかでのカプセルまたは卵で、あるいは着香料または着色料を含有するエリキシル、液剤または懸濁剤の形で経口的に投与されうるか、あるいは製薬組成物は、非経口的に、たとえば静脈内に、筋肉内に、または皮下的に注射されうる。非経口投与では、組成物は、他の物質、たとえば溶液を血液と等張性にするために十分な塩およびモノサッカライドを含有しうる滅菌水溶液の形で最良に使用されうる。頬側または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で調合されうる錠剤または菱形錠の形で投与されうる。

併用薬
本発明の化合物は、１つ以上の他の活性剤、たとえば１つ以上の他の製薬的活性剤と組合せて使用されうる。

一例として、本発明の化合物は、他のＳＴＳインヒビターおよび／または他のインヒビター、たとえばアロマターゼインヒビター（たとえば４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ））および／またはステロイド−たとえば天然発生型神経ステロイドデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）およびプレグネノロンサルフェート（ＰＳ）および／または他の構造的に類似した有機化合物と組合せて使用されうる。他のＳＴＳインヒビターの例は、上の参考文献に見出されうる。一例として、本発明での使用のためのＳＴＳインヒビターとしては、ＥＭＡＴＥ、本明細書で示した化合物５に類似した２−エチルおよび２−メトキシ１７デオキシ化合物のどちらかまたは両方が挙げられる。

加えて、または代わりに、本発明の化合物は、生物応答調節剤と組合せて使用されうる。

用語生物応答調節剤（「ＢＲＭ」）は、サイトカイン、免疫調節剤、成長因子、造血調節因子、コロニー刺激因子、化学走化性、溶血および血栓溶解因子、細胞表面レセプタ、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防および治療ワクチン、ホルモン、細胞外マトリクス成分、フィブロネクチンなどが含まれる。ある用途のためには、好ましくは、生物応答調節剤はサイトカインである。サイトカインの例としては：インターロイキン（ＩＬ）−たとえばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−たとえばＴＮＦ−α；インターフェロンアルファ、ベータおよびガンマ；ＴＧＦ−βが挙げられる。ある用途のためには、好ましくは、サイトカインは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。ある用途のためには、ＴＮＦはＴＮＦのいずれかの種類−たとえばその誘導体または混合物を含むＴＮＦ−α、ＴＮＦ−βでありうる。さらに好ましくは、サイトカインはＴＮＦ−αである。ＴＮＦの教示は、当分野−たとえばＷＯ−Ａ−９８／０８８７０およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８に見出されうる。

投与
典型的には、医師は、個々の対象に最も適切であろう実際の投薬量を決定し、実際の投薬量は特定の患者の年齢、体重および応答によって変化するであろう。下の投薬量は、平均症例の例である。もちろん、より高いまたはより低い投薬量範囲が有益である個々の例がありうる。

本発明の組成物は、直接注射によって投与されうる。組成物は、非経口、粘膜、筋肉内、静脈内、皮下、眼内または経皮投与用に調合されうる。必要に応じて、薬剤は０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０５〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、たとえば０．０７〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されうる。

さらなる例として、本発明の薬剤は、１日につき１〜４回の投与計画に従って、好ましくは１日につき１または２回投与されうる。いずれかの特定の患者のための具体的な投薬レベルおよび投与頻度は、変化することがあり、利用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受けている宿主を含む各種の因子に依存するであろう。

上述した典型的な送達様式とは別に、用語「投与された」は、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、免疫リポソーム、リポフェクチン、カチオン表面両親媒性物質（ＣＦＡ）およびその組合せなどの技法による送達も含む。このような送達機構の経路としては、これに限定されないが、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路が挙げられる。

用語「投与された」は、これに限定されないが、粘膜経路による、たとえば経鼻スプレーまたは吸入用エアゾールまたは経口摂取液剤としての；あるいはたとえば静脈内、筋肉内または皮下経路による送達のための注射形によって組成物が調合される非経口経路による送達を含む。

それゆえ製薬的投与のために、本発明のＳＴＳインヒビターは、在来の製薬的調合技法および製薬的担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤などを利用する、そして非経口投与で通常のいずれかの適切な方法で調合されうる。適切な有効用量率は、本題の化合物の個々の活性に応じて、平均（７０ｋｇ）体重の患者について、１〜１０００ｍｇ／日、たとえば１０〜９００ｍｇ／日またはなお１００〜８００ｍｇ／日の範囲でありうる。好ましくより活性の化合物のさらに通常の投薬率は、２００〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは２００〜２５０ｍｇ／日の範囲であろう。それらは１回用量投薬計画、分割用量投薬計画で、および／または数日にわたる複数回投薬計画で投与されうる。経口投与の場合、それらは単位用量あたり化合物１００〜５００ｍｇ含有する錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤で調合されうる。あるいは、そして好ましくは、化合物は、適切な非経口投与可能な担体中での非経口投与用に調合され、２００〜８００ｍｇ、好ましくは２００〜５００、さらに好ましくは２００〜２５０ｍｇの範囲の単一の１日投薬量率を与えるであろう。そのような有効１日用量は、しかしながら、活性成分の固有の活性に、そして患者の体重に応じて変化し、このような変化は医師の技能および判断の範囲内である。

化合物の調製
本発明の化合物は、適切なアルコールを適切なクロライドと反応させることによって調製されうる。一例として、本発明のスルファメート化合物は、適切なアルコールを式Ｒ^７Ｒ^８ＮＳＯ_２Ｃｌのスルファモイルクロライドと反応させることによって調製されうる。

反応を実施するための典型的な条件は次の通りである。

ナトリウムヒドリドおよびスルファモイルクロライドは、０℃の無水ジメチルホルムアミドによるアルコールの撹拌溶液に添加される。次に反応物を室温まで加温させて、室温にて撹拌をさらに２４時間継続する。反応混合物を重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注入して、生じた水相をジクロロメタンで抽出する。合せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。真空中での溶媒蒸発に続き、トルエンと同時蒸発される濾過は粗残渣を与え、粗残渣はフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製される。

好ましくは、アルコールは必要に応じて、スルファモイルクロライドとの反応前に誘導体化される。必要な場合、アルコールの官能基は既知の方法で保護でき、（複数の）保護基は反応終了時に除去されうる。

好ましくは、スルファメート化合物はＰａｇｅら（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）の教示に従って調製されうる。

ホスホネート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６の教示によって調製されうる。

スルホネート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６を適切に修正することによって調製されうる。

チオホスホネート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９１／００２７０を適切に修正することによって調製されうる。

好ましい調製物は以下の本文でも示されている。

概要
まとめると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターおよび／またはアロマターゼインヒビターおよび／またはアポトーシスのモジュレータおよび／または細胞周期および／または細胞成長のモジュレータとしての使用のための新規な化合物、ならびにそれを含有する製薬組成物を提供する。

本発明はここで、例として添付図面を参照して、さらに詳細に説明される。

本発明はここで、例として説明されるであろう。しかしながら、実施例は、本発明の好ましい化合物はもちろんのこと、その作製のための好ましい経路およびその調製における有用な中間体も示すことが理解されよう。

化合物の調製
化合物ＳＴＸ６４（下に示す）は、ＷＯ９７／３００４１の教示に従って調製した。

生物学的データ
アンドロステンジオン、テストステロン、Ｅ１およびＥ２の決定のためのアッセイは、Ｗａｎｇら（２００５）．Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｅｌｌ ｕｌｔｒａ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（近刊）のガスクロマトグラフィータンデム質量分析法であった。

（実施例１）
第１相試験
第１相試験において、ＳＴＸ６４（５ｍｇまたは２０ｍｇ）を、試験の第１日に１回試験用量として経口投与した。２４時間（２４ｈ）後、血液サンプルを採取して、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）中のＳＴＳ活性を評価して、ステロイドホルモン濃度も測定した。試験の第８日に、患者に５日間にわたって１日投薬量を投与して、第１２日（Ｄ１２）のこの期間の終わりにさらなる血液サンプルを採取した。

ＳＴＳおよび内分泌測定
ＳＴＳ活性は、採血管を使用して採取した血液１０ｍｌから単離したＰＢＬ中で測定した。細胞中の酵素は、リン酸緩衝生理食塩水／ＴｒｉｔｏｎＸ−１００によって可溶化させて、ＳＴＳ活性は^３Ｈエストロンサルフェート［^３Ｈ−Ｅ１Ｓ］の生理学的（２〜３ｎＭ）基質濃度を使用して２０時間の期間にわたって測定した。

下に挙げるステロイドの血清濃度を測定した：

結果
ＳＴＳ活性
試験投薬の２４時間後、そして試験の第１２日に、ＳＴＳ活性はＰＢＬ中で測定されたように、ほぼ完全に阻害された（図２）。この発見は、ＳＴＸがヒトにおいて活性である非常に強力なＳＴＳインヒビターであることを証明する。

内分泌パラメータ
血清アンドロステンジオン（図３）およびテストステロン（図４）濃度の測定は、予想外に、濃度がＳＴＸ６４投与の２４および第１２日時点で著しく低下することを明らかにした。アンドロステンジオンおよびテストステロンの血清濃度の低下は、血清Ｅ１およびＥ２濃度の有意な低下をもたらした（それぞれ図５および６）。

有意性
ＳＴＳ活性の阻害がアンドロステンジオンおよびテストステロンの血清濃度の有意な低下をもたらすという発見は予想されなかった。前に示したように、アンドロステンジオンは一般に、副腎皮質から直接分泌されると見なされる。実際に、本研究の結果から示されるように、アンドロステンジオンのほぼ８９％まではＤＨＥＡＳから生じうる。ＤＨＥＡＳのＤＨＥＡへの変換はＳＴＸ６４によって阻害される。アンドロステンジオンは女性でのＥ１およびテストステロンの形成のための主要な基質であるため、ＤＨＥＡＳの加水分解の阻害は、これらのステロイドの血清濃度の有意な低下を生じる。Ｅ１およびテストステロンの両方が、Ｅ２に変換されうる（アロマターゼおよび１７βＨＳＤ１酵素複合体それぞれによって）。それゆえＥ１およびテストステロンの産生の低下は、研究で見出されたように血清Ｅ２濃度の有意な低下をもたらす。

図７および８は、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）インヒビターであるＳＴＸ６４によって処置された患者でのアンドロステンジオン（Ａｄｉｏｎｅ）およびテストステロン（Ｔｅｓｔｏ）の血漿濃度（ＰＣ）を示す。血清ＡｄｉｏｎｅおよびＴｅｓｔｏ濃度分析用の血液サンプルは、最初の１回用量の前（Ｐｒｅ）および１２時間後に採取した。最初の用量の１週間後（Ｐｒｅ Ｃｙｃ１）、そして５日間にわたる１日投薬後（Ｄ５＋８ｈ）に、さらなる血液サンプルを採取した。結果は、ＳＴＳインヒビターの投与が血清Ａｄｉｏｎｅ濃度に顕著な低下を引き起こしたことを示す。サイクル１の開始前に多少の回復が発生したが、５日間の１日投薬後にはＡｄｉｏｎｅ濃度のさらなる低下が発生した。テストステロン濃度ははるかに低いので、これらは、異なるスケールを使用して再プロットされており（図８）、そこではＳＴＳインヒビターの血清Ｔｅｓｔｏ濃度に対する効果が明瞭に見られる。図９および１０は、図７および８にそれぞれ相当するが、異なる患者に対してである。

ＳＴＸ６４は、５ｍｇおよび２０ｍｇ用量の両方にて、末梢血リンパ球中で測定されたように、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）活性の＞９０％の阻害を引き起こした。ＳＴＳの阻害は、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡＳ）のデヒドロエピアンドステロン（ＤＨＥＡ）への加水分解の遮断をもたらす。図１１（ｉ）に示すように、このことは５ｍｇおよび２０ｍｇ用量の両方における、ＳＴＸ６４による原因であることが見出され、ＤＨＥＡＳ：ＤＨＥＡの比（図ではＤＳ：Ｄと示す）の顕著な上昇をもたらした。予想外に、図１１（ｉｉ）および１１（ｉｉｉ）に示すように、ＳＴＳ活性の阻害は、血清アンドロステンジオンおよびテストステロン濃度の顕著な低下を生じた。

（実施例２）
男性ボランティアでの阻害
図１２は、強力なＳＴＳインヒビターである、エストロン−３−Ｏ−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）４０ｍｇを投与された男性ボランティア対象での研究による結果を示す。これはＳＴＳ活性がこの対象においてほぼ完全に阻害されたという点で証明され、これはエストロンサルフェート（Ｅ１Ｓ）対エストロン（Ｅ１）比の顕著な上昇に反映されている。ＳＴＳインヒビターＥＭＡＴＥの投与は、最大１５日間持続した血漿アンドロステンジオン濃度の有意な（２０〜３０％）の低下も生じた。この発見は、男性へのＳＴＳインヒビターの投与が血漿アンドロステンジオン濃度を低下させるために使用されうることを示す。アンドロステンジオンは、一部の組織（たとえば皮膚）でのテストステロンの形成に重要な基質であるため、ＳＴＳインヒビターの投与は組織テストステロン濃度を低下させる新規な方法でありうる。

上の明細書で触れたすべての刊行物ならびに特許および特許出願は、参照により本明細書に組み入れられている。本発明の各種の修飾形態および変更形態は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかとなるであろう。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して説明されてきたが、請求されるような本発明はそのような具体的な実施形態に過度に限定されないことが理解されるべきである。実際に化学、生物学および関連分野の当業者に明らかである本発明を実施するために説明された様式の各種の修飾形態は、次の請求項の範囲内であるものとする。

概略スキームを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 グラフを示す。 記載なし。 記載なし。

Claims (32)

1. アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の、使用。
2. デヒドロエピアンドロステロンサルフェートからのアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための、請求項１に記載の使用。
3. 副腎皮質周辺の組織におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための、請求項１または２に記載の使用。
4. 腺組織におけるアンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つのインビボ合成を阻害するための、請求項１、２または３に記載の使用。
5. アンドロステンジオンのインビボ合成を阻害するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
6. テストステロンのインビボ合成を阻害するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
7. アンドロステンジオンおよびテストステロンのインビボ合成を阻害するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
8. アンドロステンジオンおよびテストステロンの少なくとも１つの有害レベルに関連する状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用。
9. アンドロステンジオンの有害レベルに関連する状態または疾患の治療での使用のための、請求項８に記載の使用。
10. テストステロンの有害レベルに関連する状態または疾患の治療での使用のための、請求項８に記載の使用。
11. アンドロステンジオンおよびテストステロンの有害レベルに関連する状態または疾患の治療での使用のための、請求項８に記載の使用。
12. 前記有害レベルが過剰レベルである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の使用。
13. 以下：
    （ｉ）多毛症
    （ｉｉ）過剰皮脂産生
    （ｉｉｉ）良性乳房疾患
    （ｉｖ）良性卵巣疾患
    （ｖ）多嚢胞卵巣疾患
    （ｖｉ）排卵の回復および／または多発性卵胞発達の誘発による処置が可能な女性不妊症または妊娠能力低下
    （ｖｉｉ）アンドロゲン過剰に関連する流産
    （ｖｉｉｉ）良性前立腺肥大
    （ｉｘ）子宮筋腫
    （ｘ）子宮平滑筋肉腫
    （ｘｉ）高アンドロゲン症
    （ｘｉｉ）機能性卵巣高アンドロゲン症
    （ｘｉｉｉ）過少月経、および
    （ｘｉｖ）脱毛
    から選択される少なくとも１つの状態または疾患の治療での使用のための薬剤の製造における、ステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を阻害できる化合物の使用。
14. 前記化合物がスルファメート基を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
15. 化合物が式（Ａ）
    

    

    （式中、Ｒ_１〜Ｒ_６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、スルファメート、アルキルおよびその置換改変体または塩より独立して選択されるが；ここでＲ_１〜Ｒ_６の少なくとも１つはスルファメート基であり、Ｘは、Ｏ、ＮＲ_９、およびＣＲ_１０Ｒ_１１より選択され、Ｒ_９は、Ｈおよびヒドロカルビルより選択され、Ｒ_１０およびＲ_１１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシおよびヒドロカルビルより独立して選択される）の化合物である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
16. Ｒ_１〜Ｒ_６の２つ以上が共に結合されて、追加の環式構造を形成する、請求項１５に記載の使用。
17. ＸがＯである、請求項１５または１６に記載の使用。
18. Ｒ_１〜Ｒ_６がＨ、アルキルおよびハロアルキルより独立して選択される、請求項１５、１６または１７に記載の使用。
19. Ｒ_１〜Ｒ_６がＨ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ハロアルキルより独立して選択される、請求項１８に記載の使用。
20. Ｒ_１〜Ｒ_６がＨ、Ｃ_１−３アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルより独立して選択される、請求項１８に記載の使用。
21. Ｒ_１〜Ｒ_６がＨ、メチルおよびハロメチルより独立して選択される、請求項１８に記載の使用。
22. 前記化合物が式（Ｃ）
    

    

    （式中、Ｒ_３〜Ｒ_６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、スルファメート、アルキルおよびその置換改変体または塩より独立して選択されるが；ここでＲ_３〜Ｒ_６の少なくとも１つはスルファメート基であり、ここでｎは３〜１４である）の化合物である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の使用。
23. ｎが３〜１０である、請求項２２に記載の使用。
24. ｎが５である、請求項２２に記載の使用。
25. Ｒ_６がスルファメート基である、請求項１５〜２４のいずれか一項に記載の使用。
26. 前記化合物が式
    

    

    

    （式中、Ｒ_３〜Ｒ_６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、スルファメート、アルキルおよびその置換改変体または塩より独立して選択されるが；ここでＲ_３〜Ｒ_６の少なくとも１つはスルファメート基である）
    の化合物より選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の使用。
27. スルファメート基が式：
    

    

    （Ｒ_７およびＲ_８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはその組合せより独立して選択されるか、あるいは共にアルキレンを表し、ここで該アルキルまたは各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個以上のヘテロ原子または基を必要に応じて含む）
    を有する、請求項１４〜２６のいずれか一項に記載の使用。
28. Ｒ_７およびＲ_８の少なくとも１つがＨである、請求項２７に記載の使用。
29. Ｒ_７およびＲ_８のそれぞれがＨである、請求項２７に記載の使用。
30. 化合物が式
    

    

    

    より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
31. 化合物が
    

    

    である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
32. 実施例を参照して実質的に本明細書中に記載されている、使用。

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