ES2233998T3 - Compuestos que comprenden un grupo sulfamato. - Google Patents
Compuestos que comprenden un grupo sulfamato.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO SULFAMATO. EL COMPUESTO ES APROPIADO PARA SU USO COMO UN INHIBIDOR DE AMBOS TIPOS DE ACTIVIDADES, LA ACTIVIDAD SULFATASA Y LA ACTIVIDAD AROMATASA. UN COMPUESTO PREFERIDO TIENE LA FORMULA GENERAL (II) EN LA QUE F REPRESENTA UNA ESTRUCTURA DE ANILLO FENOLICO (LA PRIMERA ESTRUCTURA DE ANILLO), J REPRESENTA LA TERCERA ESTRUCTURA DE ANILLO, I REPRESENTA UNA ESTRUCTURA DE ANILLO FENOLICO (LA SEGUNDA ESTRUCTURA DE ANILLO), G ES UN DOBLE ENLACE OPCIONAL; H ES UN ENLACE QUE UNE LA SEGUNDA ESTRUCTURA DE ANILLO CON LA TERCERA ESTRUCTURA DE ANILLO E Y REPRESENTA UN SEGUNDO GRUPO APROPIADO, EN LA QUE CUALQUIERA DE LAS ESTRUCTURAS DE ANILLO, F, J E I, TIENE UNIDO A LA MISMA UN GRUPO SULFAMATO.
Description
Compuestos que comprenden un grupo sulfamato.
La presente invención se refiere a un
compuesto.
En particular, la presente invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.
El cáncer de mama y endometrio son causas
importantes de mortalidad entre las mujeres del mundo occidental. En
particular, los tumores de los tejidos hormonodependientes, tales
como la mama y el endometrio, ocurren con mayor frecuencia en las
mujeres posmenopáusicas, cuando los ovarios han cesado la producción
de estrógenos.
Las pruebas sugieren que los estrógenos son los
principales mitógenos implicados en la estimulación y promoción del
crecimiento de tumores en los tejidos hormonodependientes, como la
mama y el endometrio^{21}. Aunque las concentraciones plasmáticas
de estrógeno son similares en las mujeres con y sin cáncer de mama,
las concentraciones de estrona y estradiol en el tejido tumoral son
significativamente superiores a las del tejido mamario normal o la
sangre. Además, en las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos
siguen siendo producidos por la producción extraglandular en el
tejido adiposo y también por el tejido mamario, normal y
maligno^{22}.
Las figuras 1 y 2 son diagramas esquemáticos que
muestran algunas de las enzimas implicadas en la síntesis in
situ de la estrona a partir del sulfato de estrona, estradiol y
androstenodiona.
En la figura 2, que esquemáticamente muestra el
origen de los esteroides estrogénicos en la mujer posmenopáusica,
"ER" significa receptor de estrógeno, "DHA/-S" significa
sulfato de deshidroepiandrosterona, "Adiol" significa
androstenodiol, "E1-STS" significa estrona
sulfatasa, "DHA-STS" significa DHA sulfatasa,
"Adiol-STS" significa Adiol sulfatasa y
"17-HSD" significa estradiol
17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
Como puede observarse, las dos principales
enzimas implicadas en la síntesis periférica de estrógenos son la
aromatasa y la estrona sulfatasa.
Resumiendo, la aromatasa convierte la
androstenodiona, segregada en grandes cantidades por la corteza
suprarrenal, en estrona. Publicaciones recientes han sugerido que
algunas flavonas podrían inhibir la actividad de la aroma-
tasa^{35, 36}.
tasa^{35, 36}.
Sin embargo, una gran parte de la estrona así
formada es convertida a sulfato de estrona (E1S) y existen en la
actualidad suficientes datos que muestran que la E1S del plasma y
los tejidos actúa como reservorio para la formación de estrona por
la acción de la estrona sulfatasa^{23}.
En este sentido, actualmente se considera que la
vía de la estrona sulfatasa (E1-STS) - es decir, la
hidrólisis del sulfato de estrona a estrona (E1S a E1) es la fuente
principal de estrógeno en los tumores de la mama^{1, 2}. Esta
teoría está apoyada por una modesta reducción de la concentración
plasmática de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de
mama tratadas con inhibidores de la aromatasa como la
aminoglutetimida y la 4-hidroxiandrostenodiona^{3,
4} y también por el hecho de que la concentración plasmática de E1S
en las pacientes tratadas con estos inhibidores de la aromatasa
permanece relativamente alta. También apoyan esta teoría la larga
semivida de la E1S en la sangre (10-12 horas),
comparada con la de los estrógenos no conjugados (20
minutos)^{5} y los altos valores de actividad sulfatasa en
el hígado y en el tejido mamario normal y tumoral^{6}.
Así pues, la formación de estrógeno en los
tejidos malignos de la mama y del endometrio mediante la vía de la
sulfatasa es una importante contribución a las altas concentraciones
de estrógeno presentes en dichos tumores^{24, 25}.
El documento PCT/GB92/01587 da a conocer nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa y composiciones farmacéuticas que
los contienen para utilización en el tratamiento de los tumores
dependientes de estrona, especialmente del cáncer de mama. Estos
inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres sulfamato como
N,N-dimetilestrona-3-sulfamato
y, preferentemente,
estrona-3-sulfamato (también
conocido como "EMATE").
Howarth et al., J. Med.Chem., 1994, 37,
219-221, da a conocer la síntesis de sulfamatos de
estrona y tetrahidronaftol-2 y su inhibición por la
estrona sulfatasa.
Purohit et al., Biochemistry, 1995, 34,
11508-11514 da a conocer la inactivación de la
esteroide sulfatasa por estrona-3-O-sulfamato
(EMATE).
Woo et al., J. Med Chem., 1996, 39,
1349-1351 da a conocer el sitio activo de la
inhibición de la estrona sulfatasa por sulfamatos de cumarina, no
esteroideos.
Purohit et al., Cancer Research, 1996, 56,
4950-4955 da a conocer la actividad in vivo
del
4-metilcumarina-7-O-sulfamato
que es un inhibidor no esteroideo, no estrogénico, de la esteroide
sulfatasa.
\newpage
El documento
US-A-6239169 da a conocer un
compuesto no esteroideo adecuado para utilización como inhibidor de
la estrona sulfatasa.
EMATE es un potente inhibidor de
E1-STS ya que muestra más del 99% de inhibición de
la actividad de E1-STS en células
MCF-7 intactas en una concentración de 0,1 \muM.
EMATE inhibe también, de forma dependiente del tiempo y de la
concentración, la enzima E1-STS, lo que indica que
actúa como un inactivador dirigido al sitio activo^{7, 3}.
Aunque EMATE fue originalmente diseñado para la
inhibición de E1-STS, también inhibe la
deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS), que es
una enzima a la que se atribuye un papel central en la regulación de
la biosíntesis del esteroide estrogénico androstenodiol^{8, 9}.
Esto tiene importancia ya que hoy día existen datos que sugieren que
el androstenodiol puede tener una importancia incluso mayor como
promotor del crecimiento de los tumores de la mama^{10}.
EMATE es también un activo in vivo ya que
tras la administración oral o subcutánea produce la inhibición casi
completa de las actividades de E1-STS (99%) y
DHA-STS (99%) en el hígado de la rata^{11}.
Además, se ha observado que EMATE incrementa la memoria en las
ratas^{14}. Estudios en ratones han sugerido la existencia de una
asociación entre la actividad de DHA-STS y la
regulación de parte de la respuesta inmunitaria. Se piensa que esto
también puede ocurrir en el hombre^{15, 16}. Se cree que en EMATE
la unión del átomo O a la parte sulfamato es importante para
la actividad inhibidora. Así, cuando el átomo O es sustituido
por otros heteroátomos -como en la
estrona-3-N-sulfamato y
estrona-3-S-sulfamato- estos análogos son
inactivadores más débiles, sin dependencia del tiempo^{12}.
Por lo tanto, EMATE es un potente inhibidor de la
esteroide sulfatasa que bloquea la hidrólisis de E1S y
DHA-S^{29, 31}. Por tanto, este inhibidor no sólo
bloquea la síntesis de estrona a partir de E1S sino también la
formación de androstenodiol a partir de DHA-S.
Además de la estrona, el otro esteroide
importante con propiedades estrogénicas producido por la mujer
posmenopáusica es el androstenodiol (ver Figura 2).
El androstenodiol, aunque es un andrógeno, puede
unirse al receptor de estrógeno (ER) y estimular el crecimiento de
las células del cáncer de mama positivas para ER y el crecimiento de
los tumores mamarios inducidos en la rata por carcinógenos^{26,
27}. Resulta importante el hecho de que en las mujeres
posmenopáusicas el 90% del androstenodiol producido procede del
andrógeno sulfato de deshidroepiandrosterona
(DHA-S), que es segregado en grandes cantidades por
la corteza suprarrenal. El DHA-S es convertido en
DHA por la DHA sulfatasa, que puede ser la misma o diferente de la
enzima estrona sulfatasa, responsable de la hidrólisis de
E1S^{28}.
Durante los últimos 10-15 años se
ha realizado una extensa investigación para desarrollar potentes
inhibidores de la aromatasa, algunos de los cuales están siendo
evaluados clínicamente en la actualidad. Sin embargo, en
publicaciones recientes de mujeres posmenopáusicas con cáncer de
mama tratadas con inhibidores de la aromatasa, las concentraciones
plasmáticas de E1S estaban comprendidas entre 400 y 1000 pg/ml^{32,
34}.
Por lo tanto, y recapitulando, se piensa que la
síntesis in situ de estrógeno es una importante contribución
a las altas concentraciones de estrógenos en los tumores y, por
consiguiente, los inhibidores específicos de la biosíntesis de
estrógenos tienen valor potencial para el tratamiento de los tumores
endocrinodependientes.
Además, incluso aunque la formación de estrógenos
en los tejidos malignos de la mama y el endometrio a través de la
vía sulfatasa es una contribución principal a las altas
concentraciones de estrógenos, existen aún otras vías enzimáticas
que contribuyen a la síntesis in vivo de estrógeno.
Por ello, existe una urgente necesidad de
desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de estos tipos
de
cáncer.
cáncer.
En consecuencia, la presente invención trata de
resolver uno o más de los problemas asociados a los métodos previos
del tratamiento del cáncer de mama y endometrio.
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto sulfamato apropiado para ser utilizado
como inhibidor de la actividad tanto estrona sulfatasa como
aromatasa; dicho compuesto es un sulfamato de cualquiera de las
flavonas, una isoflavona o una flavanona.
Según un segundo aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto, según la presente invención,
para utilización como producto farmacéutico.
Según un tercer aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto, según la presente invención, para la
inhibición de la actividad sulfatasa y aromatasa.
Según un cuarto aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la presente invención y un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Según un quinto aspecto de la presente invención,
se proporciona la utilización de un compuesto, según la presente
invención, para la preparación de un producto farmacéutico para la
inhibición de la actividad estrona fosfatasa y aromatasa.
Según un sexto aspecto de la presente invención,
se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto,
según la presente invención, que comprende la sulfatación de una
flavona, isoflavona o flavanona.
Según un séptimo aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto según la presente invención, que comprende la
sulfamoilación de una flavona, isoflavona o flavanona.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto, o una composición farmacéutica
que lo contiene, que puede afectar, produciendo una inhibición
sustancial, no sólo a la vía estrona sulfatasa -vía que convierte la
estrona en estradiol, y viceversa,- sino también a la vía aromatasa
- que convierte el precursor androgénico androstenodiona en
estrona.
Este aspecto de la presente invención es
ventajoso ya que mediante la administración de un tipo de compuesto
es posible bloquear la síntesis de estrona, tanto a partir de la
androstenodiona como de E1S.
Además, la presente invención resulta
adicionalmente ventajosa porque posibilita el bloqueo de la
formación de androstenodiol a partir del DHA-S.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
unos compuestos con considerables ventajas terapéuticas,
particularmente para el tratamiento del cáncer de mama y
endometrio.
Los compuestos de la presente invención se
diferencian de los presentados anteriormente en que pueden actuar
como agentes terapéuticos con propiedades inhibidoras de la
aromatasa y de la sulfatasa esteroidea.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la presente invención es un sulfamato de una flavona, isoflavona
o flavanona. Alternativamente, el compuesto de la presente invención
es un sulfamato de una benzoflavona - como la benzoflavona de la
Figura 10, en la que R es H u OH (ref. 38). La presente invención
también comprende las variantes sustituidas del sulfamato de la
benzoflavona de la Figura 10.
A continuación se describe la presente invención
por referencia a las fórmulas presentadas en las Figuras
3-9.
3-9.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la presente invención es un sulfamato de una flavona, isoflavona
o flavanona.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención es cualquier compuesto con la fórmula general IV, un
compuesto con la fórmula general V o un compuesto con la fórmula
general VI, en las que R_{1}-R_{12} son
seleccionados independientemente de entre H, OH, un halógeno, una
amina, una amida, una sulfonamina, una sulfonamida, cualquier otro
grupo que contenga azufre, un alquilo C_{1-10}
saturado o insaturado, un grupo arilo, un éter
C_{1-10} saturado o insaturado, un éster
C_{1-10} saturado o insaturado, un grupo que
contenga fósforo: y en el que al menos uno de los
R_{1}-R_{12} es un grupo sulfamato.
Preferentemente el grupo sulfamato presentará la
fórmula general OSO_{2}NR_{13}R_{14}, en la que R_{13} y
R_{14} son seleccionados independientemente de entre H, OH,
halógeno, alquilo C_{1-10} saturado o insaturado,
un grupo arilo, un éter C_{1-10} saturado o
insaturado o un éster C_{1-10} saturado o
insaturado. R_{13} y R_{14} pueden ser otros grupos
adecuados.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención es un compuesto con la fórmula general IV, o un compuesto
con la fórmula general V o un compuesto con la fórmula general VI,
en las que R_{1}-R_{12} son seleccionados
independientemente de entre H, OH, OSO_{2}NR_{13}R_{14},
O-CH_{3} y en la que por lo menos uno de entre
R_{1}-R_{12} es OSO_{2}NR_{13}R_{14}, y
R_{13} y R_{14} son definidos como anteriormente.
Preferentemente, por lo menos uno de entre
R_{13} y R_{14} es H. Preferentemente ambos, R_{13} y
R_{14}, son H.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención es un sulfamato de la flavona de la fórmula VII, la
isoflavona de la fórmula VIII o de la flavanona de la fórmula
IX.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención es el sulfamato de cualquiera de las fórmulas VII, VIII o
IX.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención es un sulfamato de una flavona, una isoflavona o una
flavanona con el grupo sulfamoilo en el átomo C4' de la flavona,
isoflavona o flavanona. La posición C4' ha sido mostrada en la
fórmula III según la presente invención.
Preferentemente, el compuesto de la presente
invención es un sulfamato flavonoide o flavanoide.
En suma, la presente invención proporciona unos
compuestos que evitan la necesidad de politerapia. En este sentido,
los compuestos de la presente invención pueden actuar a modo de
agentes terapéuticos que presentan propiedades inhibidoras de la
aromatasa y de la sulfatasa esteroidea.
Preferentemente, si el grupo sulfatasa de la
presente invención tiene que ser sustituido por un grupo sulfato
formándose un compuesto sulfato, tal compuesto sulfato sería
hidrolizable por una enzima con actividad sulfatasa esteroidea
(E.C.3.1.6.2).
El compuesto de la presente invención puede
presentar uno o más grupos sulfamato. Por ejemplo, en las Figuras 7,
8 y 9, R_{3} y R_{4} pueden ser, ambos, un sulfamato.
Las Figuras 1 y 2 presentan vías esquemáticas;
las Figuras 3-10 presentan fórmulas químicas y la
Figura 11 presenta una gráfica.
A continuación se describe la presente invención
mediante un ejemplo.
Se sintetizaron los siguientes compuestos a
partir de los compuestos originales que siguen:
| Compuesto Original | Compuesto Sulfamato | |
| 1 | 2 | |
| 3 | 4 | |
| 5 | 6 | |
| 7 | 8 | |
| 9 | 10 |
en los
que
- 1 = 6-hidroxiflavona
- 2 = flavona-6-sulfamato
- 3 = 7-hidroxiflavona
- 4 = flavona-7-sulfamato
- 5 = 5,7-dihidroxiflavona
- 6 = 5-hidroxiflavona-7-sulfamato
- 7 = 5,7-dihidroxi-4'-hidroxiflavona
- 8 = 5,7-dihidroxiflavanona-4'-flavanona sulfamato
- 9 = 5,7-dihidroxi-4'-metoxi-isoflavona
- 10 = 5-hidroxi-4'-metoxi-isoflavona-7-sulfamato.
Las fórmulas se presentan en las Figuras 7 a
9.
Los derivados sulfamato fueron preparados
esencialmente como se ha descrito anteriormente^{29}. Así pues, se
trató una solución de la flavona, isoflavona o flavanona apropiada
en DMF anhidro con hidruro de sodio (dispersión al 60%; 1
equivalente para 2 y 4; 2 equivalentes para 6, 8 y 10) a 0ºC en
atmósfera de N_{2}. Cuando hubo cesado la emisión de hidrógeno se
añadió cloruro de sulfamoilo (2 equivalentes excepto en 8, que se
usaron 5 equivalentes) y la mezcla de reacción se volcó en una
solución de cloruro sódico tras calentamiento a la temperatura
ambiente durante la noche y dilución con acetato de etilo. La
fracción orgánica se lavó exhaustivamente con solución de cloruro
sódico, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto
bruto obtenido fue purificado mediante cromatografía "flash"
(por presión) y recristalizado para obtener el correspondiente
sulfamato.
La 6-hidroxiflavona (1,0 g, 4,113
mmoles) proporcionó el producto bruto (1,21 g) que fue fraccionado
en sílice
(200 g) con acetato de etilo. Tras la evaporación, la primera fracción proporcionó un residuo cremoso (760 mg, 58,2%) que fue recristalizado en acetona/hexano templada (3:2) para obtener 2 como cristales cremosos con forma de bastoncillos (557 mg), p.f. 190-191ºC; R_{f} = 0,71 (acetato de etilo), 0,51 (acetato de etilo/hexano 2:1), \numax (KBr) 3260, 3040, 1620, 1600, 1580, 1370, 1180 cm^{-1}; \delta_{H} (acetona-d_{6}) 6,917 (1H, s, C-3-H), 7,355 (2H, br s, intercambiado por D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}), 7,64 (3H, m, C-3'-H, C-4'-H y C-5'-H), 7,75 (1H, dd, J_{C-8-H, \ C-7-H} = 9 Hz y J_{C-5-H, \ C-7-H} = 3 Hz, C-7-H), 7,87 (1H, d, J_{C-7-H, \ C-8-H}= 9 Hz, C-8-H), 8,02 (1H, d, J_{C-7-H, \ C-5-H} = 3 Hz, C-5-H) y 8,13 (2H, m, C-2'-H y C-6'-H). EM (espectrometría de masas): m/z (E.I., intensidad relativa) 317,0(11), 304,2(6), 238,0(96), 210,0(16), 187,1(14), 152,0(8), 136,0(100). EM exacta (E.I.): m/z 317,0296, C_{15}H_{11}NO_{5}S requiere 317,0358. Hallado C, 56,7; H, 3,44; N, 4,31, C_{15}H_{11}NO_{5}S requiere C, 56,78; H, 3,49; N, 4,41%.
(200 g) con acetato de etilo. Tras la evaporación, la primera fracción proporcionó un residuo cremoso (760 mg, 58,2%) que fue recristalizado en acetona/hexano templada (3:2) para obtener 2 como cristales cremosos con forma de bastoncillos (557 mg), p.f. 190-191ºC; R_{f} = 0,71 (acetato de etilo), 0,51 (acetato de etilo/hexano 2:1), \numax (KBr) 3260, 3040, 1620, 1600, 1580, 1370, 1180 cm^{-1}; \delta_{H} (acetona-d_{6}) 6,917 (1H, s, C-3-H), 7,355 (2H, br s, intercambiado por D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}), 7,64 (3H, m, C-3'-H, C-4'-H y C-5'-H), 7,75 (1H, dd, J_{C-8-H, \ C-7-H} = 9 Hz y J_{C-5-H, \ C-7-H} = 3 Hz, C-7-H), 7,87 (1H, d, J_{C-7-H, \ C-8-H}= 9 Hz, C-8-H), 8,02 (1H, d, J_{C-7-H, \ C-5-H} = 3 Hz, C-5-H) y 8,13 (2H, m, C-2'-H y C-6'-H). EM (espectrometría de masas): m/z (E.I., intensidad relativa) 317,0(11), 304,2(6), 238,0(96), 210,0(16), 187,1(14), 152,0(8), 136,0(100). EM exacta (E.I.): m/z 317,0296, C_{15}H_{11}NO_{5}S requiere 317,0358. Hallado C, 56,7; H, 3,44; N, 4,31, C_{15}H_{11}NO_{5}S requiere C, 56,78; H, 3,49; N, 4,41%.
La 7-hidroxiflavona (700 mg,
2,938 mmoles) proporcionó el producto bruto (770 mg, que fue
fraccionado en sílice (200 g) con acetato de etilo. Tras la
evaporación, la primera fracción proporcionó un residuo ligeramente
pardo (132 mg) que fue recristalizado en alcohol isopropílico
caliente para obtener 4 en forma de cristales aciculares blancos (60
mg), p.f. 172-174ºC (desc.); R_{f} = 0,78 (acetato
de etilo), 0,56 (acetato de etilo/hexano, 4:1); \numax (KBr) 3260,
3100, 1630, 1600, 1400, 1580, 1200, 1150 cm^{-1}; \delta_{H}
(DMSO-d_{6}/CDCl_{3}, ca. 1:20) 6,824 (1H, s,
C-3-H), 7,396 (1H, dd,
J_{C-5-H, \
C-6-H} = 8,8 Hz y
J_{C-8-H, \
C-6-H} = 2,2 Hz,
C-6-H), 7,47 (2H, br s, intercambiado con
D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}), 7,55 (3H, m,
C-3'-H,
C-4'-H y
C-5'-H), 7,639 (1H, d,
J_{C-6-H, \
C-8-H} = 2,2 Hz,
C-8-H), 7,92 (2H, m,
C-2'-H y C-6'-H) y
8,220 (1H, d, J_{C-6-H, \
C-5-H} = 8,8 Hz,
C-5-H). Hallado: C, 56,5; H, 3,36; N, 4,19.
C_{15}H_{11}NO_{5}S requiere C, 56,78; H, 3,49; N, 4,41%.
La 5,7-dihidroxiflavona (1,0 g,
3,933 mmoles) proporcionó el producto bruto (1,13 g) que fue
fraccionado en sílice (200 g) con cloroformo/acetona (8:1). Tras la
evaporación, la segunda fracción proporcionó un residuo amarillo
(324 mg, 24,7%) que fue recristalizado en acetato de etilo/hexano
(1:1) dando como resultado 6 en forma de cristales amarillos (213
mg), p.f. 195-200ºC (desc.); R_{f} = 0,21, 0,25 y
0,44 para cloroformo/acetona 12:1, 8:1 y 4:1, respectivamente;
\numax (KBr) 3360, 3250, 2925-2850, 1650, 1610,
1380 cm^{-1}; \delta_{H} (acetona-d_{6})
6,75, 6,98, 7,17 (3H, tres s, C-3-H,
C-6-H, C-8-H)), 7,63
(2H,br s intercambiado con D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}),
7,65 (3H, m, C-3'-H,
C-4'-H y
C-5'-H), 8,15 (2H, d, J = 7,7 Hz,
C-2'-H y C-6'-H) y
13,0 (1H, br s, intercambiado con D_{2}O,
C-5-OH). EM: m/z (ión
positivo, FAB en m-NBA, intensidad rel)
440,1(10), 389,3(10), 334,1[100, (M +
H)^{+}], 288,1(17), 255,0[25, (M +
H-79)^{+}], 169,1(30), MS: m/z) ión
negativo, FAB en m-NBA, intensidad rel.)
499,0(30), 484,1[14, (M-2H +
153)^{-}], 475,1(20), 443,1(24),
332,1[100, (M-H)^{-}],
308,1(28), 274,1(20), 253,1[50,
(M-H-79)^{-}],
195,1(24). MS exacta (ión positivo FAB en
m-NBA): m/z 334,0392,
C_{15}H_{12}NO_{6}S requiere 334,0385. Encontrado C, 54,0; H,
3,39; N, 4,21. C_{15}H_{12}NO_{6}S requiere C, 54,03; H, 3,33;
N, 4,20%.
La 4',5,7-trihidroxiflavona (1,0
g, 3,675 mmoles) proporcionó el producto bruto (965 mg) que fue
fraccionado en sílice (200 g) con acetato de etilo/hexano (4:1) para
obtener una mezcla de la flavonona inicial y el producto. Esta
mezcla fue fraccionada ulteriormente en sílice (200 g) con
cloroformo/acetona (4:1) y, tras evaporación, la segunda fracción
dio lugar a un aceite amarillo pálido (345 mg, 34%) que solidifica
al reposar. La posterior recristalización de este sólido en acetato
de etilo/hexano (1:1) proporcionó 8 en forma de cristales blancos
(259 mg), p.f. 211-213ºC; R_{f} = 0,21
(cloroformo/acetona, 4:1); \numax (KBr) 3420, 3340, 3260, 3140,
1640, 1510, 1380, 1160 cm^{-1}; \delta_{H}
(acetona-d_{6}) 2,84 (1H, dd, J_{AB} = 17,4 Hz y
J_{ax, \ eq}= 3,1 Hz, C-3-H_{B}), 3,19
(1H, dd, J_{BA} = 16,9 Hz y J_{ax, \ ax} = 12,8 Hz,
C-3-H_{A}), 5,62 (1H, dd, J_{ax, \ eq} =
3,1 Hz y J_{ax, \ ax} = 12,8 Hz, C-2-H),
5,98 (1H, d, J = 2,0 Hz, C-6-H o
C-8-H), 6,1 (1H, d, J = 2,0 Hz,
C-6-H o C-8-H), 7,20
(2H, br s, intercambiado con D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}), 7,40
(2H, d, J = 8,7 Hz, C-2'-H y
C-6'-H), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz,
C-3'-H y C-5'-H), 9,65
(1H, br s, C-7-OH) y 12,15
(1H, s, C-5-OH). EM:
m/z (ión positivo, FAB en m-NBA, intensidad
rel.) 352,0[100, (M + H)^{+}], 228,1(10,
272,1[14, (M-79)^{-}],
255,2(9), 169,0(13). EM: m/z (ión negativo, FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 701,2(12),
606,2(10), 517,1(42), 504,1[20, (M +
153)^{-}],
473,2(10), 350,1[100, (M-H)^{-}], 271,1[45, (M-H-79)^{-}], 182,0(8). EM exacta (ión positivo, FAB en m-NBA): m/z 352,0496, C_{15}H_{14}NO_{7}S requiere 352,0491. Encontrado: C, 51,1, H, 3,68, N, 3,98. C_{15}H_{13}NO_{7}S requiere C, 51,28, H, 3,73, N, 3,99%.
473,2(10), 350,1[100, (M-H)^{-}], 271,1[45, (M-H-79)^{-}], 182,0(8). EM exacta (ión positivo, FAB en m-NBA): m/z 352,0496, C_{15}H_{14}NO_{7}S requiere 352,0491. Encontrado: C, 51,1, H, 3,68, N, 3,98. C_{15}H_{13}NO_{7}S requiere C, 51,28, H, 3,73, N, 3,99%.
La
5,7-dihidroxi-4'-metoxiisoflavona
(800 mg), 2,817 mmoles) proporcionó el producto bruto (650 mg) que
fue fraccionado en sílice (200 g) con cloroformo/acetona (8:1). Tras
evaporación, la segunda fracción dio lugar a un residuo amarillo
(266 mg, 26%) que fue recristalizado en acetato de etilo/hexano
(1:1) para obtener 10 en forma de cristales amarillos (211 mg), p.f.
184-188ºC; R_{f} = 0,22 y 0,59 para
cloroformo/acetona 8:1 y 4:1, respectivamente; \numax (KBr)
3300-3020, 1660, 1610, 1400 cm^{-1};
\delta_{H} (acetona-d_{6}) 3,86 (3H, s,
-OCH_{3}), 6,75 (1H, d, J = 2,2 Hz,
C-6-H o C-8-H), 7,04
(3H, m, C-6-H o C-8-H
y C-3'-H y C-5'-H),
7,49 (2H, br s, cambiado por D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}),
7,58 (2H, d, J = 7 Hz, C-2'-H y
C-6'-H), 8,41 (1H, s,
C-2-H), 13,05 (1H, br s, cambiado por
D_{2}O, C-5-OH). EM:
m/z (ión positivo FAB en m-NBA, intensidad
rel.) 393,3(12), 364,0[100, (M + H)^{+}],
284,1[12, (M-79)^{+}],
169,1(24), 134,0(22). EM: m/z (ión negativo FAB en
m-NBA, intensidad relativa) 529,1(25),
515,1(12, (M-H+153)^{-}],
442,1(20), 362,1[100,
(M-H)^{-}], 308,1(34),
283,1[70,
(M-H-79)^{-}],
170,1(26). EM exacta (ión positivo FAB en
m-NBA): m/z 364,0494, C_{16}H_{14}NO_{7}S
requiere 364,0491. Encontrado: C, 52,8; H, 3,65; N, 3,81,
C_{16}H_{13}NO_{7}S requiere C, 52,89; H, 3,61; N, 3,85%.
4',5,7-trihidroxiisoflavona (0,5
g, 1,85 mmoles), tras sulfamoilación proporciona un producto bruto
(0,65 g) que fue fraccionado en sílice (200 g) con
cloroformo/acetona (4:1) y, tras evaporación, la tercera fracción
proporcionó un residuo amarillo claro (0,329 g, 51%) que se
recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:2) para dar lugar al
compuesto (11) en forma de cristales de color beige (0,197 g); p.f.
= >198ºC (desc.); R_{f} = 0,14 y 0,24 en cloroformo/acetona a
4:1 y 2:1, respectivamente; vmax (KBr) 3460 (-NH_{2}), 1650 (C =
O), 1400 (-SO_{2}N-) cm^{-1}; \delta_{H}
(acetona-d_{6}) 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz,
C-6-H o C-8-H), 7,03
(1H, d, J = 2,2 Hz, C-8-H o
C-6-H), 7,4 (4H, br s, cambiado por D_{2}O,
C-4'-OSO_{2}NH_{2} y
C-7-OSO_{2}NH_{2}), 7,43 (2H, d,
J = 8,4 Hz, C-3'-H y
C-5'-H o C-2'-H y
C-6'-H y C-6'-H), 7,72
(2H, d, J = 8,4 Hz, C-2'-H y
C-6'-H o C-3'-H y
C-5'-H), 8,51 (1H, s,
C-2-H) y 12,93 (1H, s,
C-5-OH); EM: m/z (ión
positivo, FAB en m-NBA, intensidad rel.) 428,9 [100,
(M + H)^{+}], 350,0 [20, (M +
H-SO_{2}NH_{2})^{+}], 272,1 [30,
(M-H-SO_{2}NH_{2})^{+}].
EM: m/z (ión negativo FAB en m-NBA,
intensidad rel.) 426,9 [100 (M-H)^{-}],
347,9 [95,
(M-H-SO_{2}NH_{2})^{-}],
269,0 [30,
(M-H-SO_{2}NH_{2})^{-}].
EM exacta: m/z (FAB)^{+} 429,0063,
C_{15}H_{13}N_{2}O_{9}S_{2} requiere 429,0063. Encontrado
C, 42,0; H, 2,91; N, 6,45; C_{15}H_{12}N_{2}O_{9}S_{2}
requiere C, 42,06; H, 2,82; N, 6,54%.
Se recogió la segunda fracción que, tras la
evaporación, proporcionó un residuo de color amarillo claro (0,112
g, 17%) que se recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:3) para
obtener el compuesto (12) en forma de cristales blancos (0,068 g);
p.f. = 189-192ºC; R_{f} = 0,23 y 0,33 en
cloroformo/acetona 4:1 y 2:1, respectivamente; v^{max} (KBr)
3500-3300 (-NH_{2}), 3200 (-OH con puentes de H),
1680 (C=O), 1610, 1400 (-SO_{2}N-) cm^{-1}; \delta_{H}
(acetona-d_{6}) 6,32 (1H, d, J = 2,2 Hz,
C-6-H o C-8-H), 6,46
(1H, d, J = 2,2 Hz, C-8-H o
C-6-H), 7,32 (2H, br s, cambiado por
D_{2}O, -SO_{2}NH_{2}), 7,42 (2H, t, J = 8,4 Hz,
C-3'-H y C-5'-H o
C-2'-H y C-6'-H), 7,69
(2H, d, J = 8,4 Hz, C-2'-H y
C-6'-H o C-3'-H y
C-5'-H), 8,31 (1H, s,
C-2-H), 9,53 (1H, s,
C-7-OH) y 12,9 (1H, s,
C-5-OH). EM: m/z (ión
positivo, FAB en m-NBA, intensidad rel.) 350,0 [100,
(M + H)^{+}], 271,1 [15, (M + H
-SO_{2}NH_{2})^{+}]. EM: m/z (ión negativo FAB
en m-NBA, intensidad rel.) 347,9 [100
(M-H)^{-}], 269,0 [20,
(M-H-SO_{2}NH_{2})^{-}].
EM exacta: m/z (FAB)^{+} 350,0347
C_{15}H_{12}NO_{7}S requiere 350,0335. Encontrado C, 51,0; H,
3,16; N, 3,90; C_{15}H_{11}NO_{7}S requiere C, 51,58; H, 3,17;
N, 4,01%.
La 4',7-dihidroxiisoflavona (0,45
g, 1,77 mmoles), tras sulfamoilación proporcionó un producto bruto
(0,769 g) que se fraccionó en sílice (200 g) con cloroformo/acetona
(4:1) y tras evaporación, la segunda fracción proporcionó un residuo
blanco (0,553 g, 72%) que se recristalizó en acetona/hexano (1:2)
para obtener el compuesto (13) en forma de cristales blancos (0,327
g); p.f. > 195ºC (desc.); R_{f} = 0,21 y 0,40 en
cloroformo/acetona 4:1 y 2:1, respectivamente; v^{max} (KBr) 3400
(-NH_{2}), 1640 (C = O), 1360 (-SO_{2}N-) cm^{-1},
\delta_{H} (DMSO-d_{6}) 7,37 (2H, d, J = 8,8
Hz, C-3'-H y C-5'-H o
C-2'-H y C-6'-H), 7,42
(1H, dd, J_{C-6-H,
-C-8-H}= 2,2 Hz,
J_{C-6-H,
C-5-H}= 8,8 Hz,
C-6-H), 7,7 (2H, d, J = 8,8 Hz,
C-2'-H y C-6'-H o
C-3'-H y -C-5'-H),
8,09 (2H, br s, cambiado por D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}), 8,24
(1H, d, J = 8,8 Hz, C-5-H), 8,36
(2H, br s, cambiado por D_{2}O, -OSO_{2}NH_{2}), 8,63 (1H, s,
C-2-H). EM: m/z (ión positivo FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 412,09 [100, (M +
H)^{+}], 334,0 [25, (M + H
-SO_{2}NH_{2})^{+}], 255,1 [20, (M +
H-SO_{2}NH_{2})^{+}]. EM: m/z
(ión negativo FAB en m-NBA, intensidad rel.) 410,9
[100 (M-H)^{-}], 332,0 [70,
(M-H-SO_{2}NH_{2})^{-}],
253,0 [30,
(M-H-SO_{2}NH_{2})^{-}].
EM exacta: m/z (FAB)^{+} 413,0119
C_{15}H_{13}N_{2}O_{8}S_{2}requiere 413,0113. Encontrado
C, 44,0; H, 2,94; N, 6,62; C_{15}H_{12}N_{2}O_{8}S_{2}
requiere C, 43,69; H, 2,93; N, 6,79%.
La inhibición de la actividad sulfatasa se
analizó utilizando preparaciones de microsomas placentarios (100.000
g) o células de cáncer de mama MCF-7 intactas, según
se ha descrito previamente^{29, 30}. Los microsomas placentarios
se incubaron con ^{3}H E1S, ajustada a 20 \muM con sustrato no
marcado, en ausencia o presencia de inhibidor.
También se utilizaron preparaciones de microsomas
placentarios para evaluar las propiedades inhibidoras de los
flavanoide sulfamatos, usando un análisis con agua tritiada^{37}.
Otras preparaciones de microsomas placentarios
(200 \mul) se incubaron con [1\beta-^{3}H] androstenodiona, 60 nM, y NADPH, 1 mM, en ausencia o presencia de inhibidor.
(200 \mul) se incubaron con [1\beta-^{3}H] androstenodiona, 60 nM, y NADPH, 1 mM, en ausencia o presencia de inhibidor.
En la siguiente Tabla se muestra la inhibición de
las actividades estrona sulfatasa y aromatasa por los derivados
flavanoides en microsomas placentarios.
Según los resultados, puede observarse que se ha
detectado una potente inhibición de las actividades sulfatasa y
aromatasa. Con respecto a la inhibición sulfatasa, ésta oscila entre
el 21% con la
5-hidroxiflavona-7-sulfamato
10 \muM, al 98% con la
5,7-dihidroxiflavanona-4'-sulfamato
10 \muM. También se obtuvo una potente inhibición aromatasa, que
osciló entre el 6,5% con la
flavona-6-sulfamato 10 \muM, al
86% con la flavona-7-sulfamato 10
\muM.
La siguiente tabla presenta los datos in
vitro de tres isoflavonas analizadas
Actividad in
vitro
La Figura 11 presenta la inhibición in
vivo de la actividad estrona sulfatasa en el hígado de rata de
dos isoflavonas según la presente invención. En este caso BH22F1 =
5-hidroxiisoflavona-4',7-bisulfamato;
BH22BF1 =
5,7-dihidroxiisoflavona-4'-sulfamato.
Los compuestos fueron administrados en dosis única de 10 mg/kg. La
actividad estrona sulfatasa se analizó en muestras de tejido
extraídas 24 horas después de la administración del compuesto.
Otras modificaciones de la presente invención
resultarán evidentes para los expertos en la materia.
(1) Santner, S. J.; Feil, P. D.;
Santen, R. J. In situ oestrogen production via the
oestrone sulphatase pathway in breast tumors: relative importance
vs. the aromatase pathway. J. Clin. Endocrinol. Metab.
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Davis, B.; Veldhuis, J.; Samojilik, E.;
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Claims (15)
1. Compuesto sulfamato apropiado para ser
utilizado como inhibidor tanto de la actividad estrona sulfatasa
como de la actividad aromatasa, en el que el compuesto es un
sulfamato de cualquiera de entre flavona, isoflavona o
flavanona.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el compuesto es cualquiera de entre:
un compuesto de fórmula general
IV
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula general V
o
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula general
VI;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R_{1}-R_{12} se seleccionan independientemente
de entre H, OH, un halógeno, una amina, una amida, una sulfonamida,
cualquier otro grupo que contenga azufre, un grupo alquilo
C_{1-10} saturado o insaturado, un grupo arilo, un
éter C_{1-10}, saturado o insaturado, un éster
C_{1-10}, saturado o insaturado, o un grupo que
contenga fósforo y en el que por lo menos uno de los
R_{1}-R_{12} es un grupo
sulfamato.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo sulfamato presenta
la fórmula general OSO_{2}NR_{13}R_{14} en la que R_{13} y
R_{14} se seleccionan independientemente de entre H, OH, un
halógeno, un grupo alquilo C_{1-10} saturado o
insaturado, un grupo arilo, un éter
C_{1-10},saturado o insaturado o un éster
C_{1-10}, saturado o insaturado.
4. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3, en el
que el compuesto es cualquiera de entre un compuesto de fórmula
general IV, un compuesto de fórmula general V o un compuesto de
fórmula general VI; en el que R_{1}-R_{12} se
seleccionan independientemente de entre H, OH,
OSO_{2}NR_{13}R_{14}, O-CH_{3}, en el que
por lo menos uno de entre R_{1}-R_{12}, es
OSO_{2}NR_{13}R_{14} y en el que R_{13} y R_{14} son tal
como se define en la reivindicación 3.
5. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en el
que R_{13} y R_{14} son H.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un sulfamato
de entre cualquiera de la flavona de fórmula VII
la isoflavona de fórmula
VIII
o la flavanona de fórmula
IX
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un sulfamato
de entre cualquiera de los de
fórmula
VII
fórmula
VIII
o fórmula
IX
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el grupo sulfamoilo está en
el átomo C4' de la flavona, isoflavona o flavanona.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un flavanoide
sulfamato.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para su utilización como producto
farmacéutico.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para la inhibición de la actividad estrona
sulfatasa y de la actividad aromatasa.
12. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un producto
farmacéutico destinado a la inhibición de la actividad estrona
sulfatasa y de la actividad aromatasa.
14. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que
comprende la sulfatación de una flavona, isoflavona o flavanona.
15. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que
comprende la sulfamoilación de una flavona, isoflavona o
flavanona.
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