ES2238078T3 - Derivados de tipo sulfamato no esteroideos de anillo policiclico, su preparacion y su utilizacion como inhibidores de la estrona sulfatasa. - Google Patents
Derivados de tipo sulfamato no esteroideos de anillo policiclico, su preparacion y su utilizacion como inhibidores de la estrona sulfatasa.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN COMPUESTO. EN PARTICULAR, SE DESCRIBE UN COMPUESTO DE SULFAMATO NO ESTEROIDAL. EL COMPUESTO ES ADECUADO PARA SU USO COMO INHIBIDOR DE LA SULFATASA DE OSTRONAS. EL COMPUESTO TIENE UNA ESTRUCTURA DE ANILLO POLICICLICO QUE COMPRENDE DOS O MAS ANILLOS EN LA QUE AL MENOS DOS DE LOS ANILLO IMITAN LOS ANILLOS A Y B DE LA OSTRONA. PREFERENTEMENTE EL COMPUESTO TIENE LA FORMULA GENERAL (A), EN LA QUE DE R 1 A R 6 SE SELECCIONAN, INDEPENDIENTEMENTE, DEL H, HALO, HIDROXI, SULFAMATO, ALQUILO Y VARIANTES SUSTITUIDAS O SALES DE LOS MISMOS; PERO AL MENOS UNO DE ENTRE R 1 A R 6 ES UN GRUPO SULFAMATO; Y EN LA QUE X ES CUALQUIERA DE ENTRE O, S, NH, UN N SUSTITUIDO, CH 2 O UN C SUSTITUIDO.
Description
Derivados de tipo sulfamato no esteroideos de
anillo policíclico, su preparación y su utilización como inhibidores
de la estrona sulfatasa.
La presente invención se refiere a un
compuesto.
En particular la presente invención se refiere a
un compuesto no esteroideo y a una composición farmacéutica que
comprende el compuesto no esteroideo.
Las pruebas sugieren que los estrógenos son los
principales mitógenos implicados en estimular el desarrollo de los
tumores en los tejidos endocrino-dependientes tales
como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones de
estrógeno en el plasma son similares en las mujeres con o sin cáncer
de mama, las concentraciones de estrona y estradiol en el tumor de
mama son significativamente mayores que en el tejido normal de mama
o en la sangre. La síntesis in situ del estrógeno se cree que
realiza una contribución importante a las elevadas concentraciones
de estrógeno en los tumores y por consiguiente los inhibidores
específicos de la biosíntesis de estrógeno son de valor potencial
para el tratamiento de los tumores
endocrino-dependientes.
Durante las últimas dos décadas, ha existido
considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la vía
aromatasa que transforma la androstenodiona precursora del estógeno
en estrona. Sin embargo, existen pruebas de que la vía de la estrona
sulfatasa (E1-STS), es decir la hidrólisis del
sulfato de estrona en estrona (E1S en E1), opuesta a la vía
aromatasa, es la principal fuente de estrógeno en los tumores de
mama^{1,2}. Esta teoría está apoyada por una modesta reducción de
la concentración en las mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama
tratado con inhibidores de aromatasa, tales como aminoglutetimida y
4-hidroxiandrostenodiona^{3,4} y además por el
hecho de que las concentraciones de E1S en el plasma en estos
pacientes tratados con inhibidor de aromatasa permanecen
relativamente altas. La larga vida media de E1S en la sangre (10 a
12 h) comparada con la de los estrógenos no conjugados (20
min)^{5} y los altos niveles de actividad de la esteroide
sulfatasa en el hígado y, en los tejidos normales y malignos de
mama, también prestan soporte a esta teoría^{6}.
El documento PCP/GB92/01587 da a conocer nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa y las composiciones farmacéuticas
que los contienen para su utilización en el tratamiento de tumores
dependientes de estrona, especialmente el cáncer de mama. Estos
inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato, tales
como el estrona-3-sulfamato de
N,N-dimetilo y, preferentemente,
estrona-3-sulfamato (conocido de
otra manera como "EMATE").
EMATE es un potente inhibidor de
E1-STS ya que presenta más del 99% de inhibición de
la actividad de E1-STS en las células
MCF-7 sanas a 0,1 \muM. EMATE inhibe también la
enzima E1-STS en función del tiempo y de la
concentración, lo que indica que actúa como inactivador^{7,8}
activo dirigido al sitio. Aunque EMATE se diseñó originalmente para
la inhibición de E1-STS, también inhibe la
deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS), que es
una enzima que se cree que desempeña una función fundamental en la
regulación de la biosíntesis del esteroide androstenodiol^{8,9}
estrógeno. Asimismo, no existen pruebas que sugieran que el
androstenodiol puede ser de mayor importancia aún como activador del
desarrollo del tumor de mama^{10}. EMATE es también activo in
vivo ya que casi la inhibición completa de las actividades de
E1-STS (99%) y DHA-STS (99%) resulta
cuando se administra por vía oral o por vía subcutánea^{11}.
Además, se ha demostrado que EMATE presenta un efecto potenciador de
la memoria en ratas^{14}. Los estudios en ratones han sugerido una
asociación entre la actividad de DHA-STS y la
regulación de parte de la respuesta inmunitaria. Se cree que también
puede producirse en el hombre^{15,16}. El átomo de O que
hace de puente del grupo sulfamato en EMATE es importante para la
actividad inhibidora. Así pues, cuando se sustituye el átomo de
O en 3 por otros heteroátomos (figura 1) como en
estrona-3-N-sulfamato (4) y
estrona-3-S-sulfamato (5), estos análogos son
inactivadores^{12} más débiles no dependientes del tiempo.
Aunque puede que la potencia óptima para la
inhibición de E1-STS se haya alcanzado en EMATE, es
posible que se pueda liberar la estrona durante la inhibición de la
sulfatasa^{8,12}, y que EMATE y su congénere estradiol pueden
poseer actividad estrógena^{13}.
La presente invención por consiguiente pretende
proporcionar compuestos adecuados para la inhibición de
E1-STS pero que no presenten, o presenten un mínimo,
efecto estrógeno.
Chemical Abstracts (1965) 62(7),
7670a da a conocer la síntesis y la actividad de la
anticolinesterasa de una serie de N,N-dimetilsulfamatos de
arilo. Los compuestos sintetizados incluyen el
N,N-dimetilsulfamato de 3-metilcumarilo.
El documento
EP-A-0 111 746 se refiere a
sulfamatos de hidroxicumarinas útiles en el tratamiento de
trastornos psicológicos, en particular la depresión, y de las
alergias.
El documento
EP-A-0 403 185 se refiere a la
utilización de los compuestos con radicales aminosulfoniloxi o
radicales aminosulfoniloxi sustituidos, especialmente ésteres de
sulfamato para el tratamiento de la artritis crónica y la
osteoporosis.
El documento
WO-A-93 05 064 da a conocer nuevos
inhibidores de esteroide sulfatasa, así como las composiciones
farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de los tumores
dependientes de estrona, especialmente el cáncer de mama.
J. Med. Chem. (1994) 37(2),
219-221 describe la síntesis y la actividad
inhibidora en la estrona sulfatasa de los sulfamatos tanto de
estrona como de
tetrahidronaft-2-ol.
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona la utilización de un sulfamato no esteroideo para la
preparación un producto farmacéutico destinado al tratamiento del
cáncer de mama, en la que el compuesto de sulfamato no esteroideo es
el de la Fórmula (B),
en la que R_{1} a R_{6} se
seleccionan independientemente de entre H, halo, hidroxi, sulfamato,
alquilo y las sales del mismo; pero en la que por lo menos uno de
entre R_{1} a R_{6} es un grupo sulfamato y en la que
opcionalmente dos o más de entre R_{1} a R_{6} están unidos para
formar una estructura cíclica
adicional.
Preferentemente el primer anillo es un anillo
fenólico.
Preferentemente el compuesto presenta una
estructura de anillo bicíclico.
Preferentemente, si el grupo sulfamato del
compuesto tuviera que ser sustituido con un grupo sulfato para
formar un compuesto de sulfato, entonces este compuesto de sulfato
sería hidrolizable por una enzima con actividad de esteroide
sulfatasa (E.C.3.1.6.2).
En una forma de realización muy preferida, el
compuesto no es hidrolizable por una enzima con actividad de
esteroide sulfatasa (E.C.3.1.6.2).
Preferentemente el compuesto es uno cualquiera de
los compuestos presentados como Compuestos 12 a 16 en la Figura
2.
Preferentemente el compuesto es
cumarina-7-O-sulfamato
de 4-metilo.
Según un segundo aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto de sulfamato no esteroideo de la Fórmula
(B),
en la que R_{1} a R_{6} se
seleccionan independientemente de entre H, halo, hidroxi, sulfamato,
alquilo y las sales del mismo; pero en la que por lo menos uno de
entre R_{1} a R_{6} es un grupo sulfamato y en la que
opcionalmente dos o más de entre R_{1} a R_{6} están unidos para
formar una estructura cíclica adicional; y en la que el compuesto es
adecuado para su utilización como inhibidor de estrona
sulfatasa.
Según un tercer aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto no esteroideo según la presente
invención para su utilización como producto farmacéutico.
Según un cuarto aspecto de la presente invención
se proporciona un compuesto no esteroideo según la presente
invención para la inhibición de la estrona sulfatasa.
Según un quinto aspecto de la presente invención
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto no esteroideo según la presente invención, y un portador,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Según un sexto aspecto de la presente invención
se proporciona la utilización de un compuesto no esteroideo según la
presente invención para la preparación de un producto farmacéutico
para la inhibición de la estrona sulfatasa.
Según un séptimo aspecto de la presente invención
se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto
según la presente invención, procedimiento que comprende la
sulfatación de una cumarina.
Según un octavo aspecto de la presente invención
se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto
según la presente invención, procedimiento que comprende la
sulfamilación de una cumarina.
El/los grupo(s) alquilo en la Fórmula (B)
puede(n) ser cualquier grupo alquilo lineal o ramificado
adecuado que pueda estar saturado o insaturado y/o sustituido o no
sustituido. El grupo alquilo incluso puede ser un grupo alquilo
cíclico. Por ejemplo, por lo menos dos de entre R_{1} a R_{6}
están unidos para formar un componente cíclico adicional.
Preferentemente R_{1} a R_{5} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo y haloalquilo;
preferentemente en la que R_{1} a R_{5} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo C1-6 y
haloalquilo C1-6.
Preferentemente R_{1} a R_{5} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo C1-3 y
haloalquilo C1-3.
Preferentemente R_{1} a R_{5} se seleccionan
independientemente de entre H, metilo y halometilo.
Preferentemente R_{6} es OSO_{2}NH_{2}.
En la Fórmula (B), dos o más de entre R_{1} a
R_{6} pueden estar unidos para formar una estructura cíclica
adicional. Un ejemplo típico de dicho componente presenta la Fórmula
general (C) (véase la Figura 8), en la que cualquiera de entre
R_{3} a R_{6} es un grupo sulfamato, y en la n es un entero.
Normalmente, R_{6} es un grupo sulfamato. Un grupo sulfamato
típico es -OS(O)(O)-NH_{2}. Preferentemente
n es un entero de 3 a 10, preferentemente de 3 a 7. Opcionalmente,
el grupo (CH_{2})_{n} de Fórmula (C) puede ser una cadena
de alquilo sustituido.
Los compuestos típicos comprendidos dentro de la
Fórmula general (C) se presentan en la Figura 9 como compuesto (D)
(en la que n=3), compuesto (E) (en la que n=4), compuesto (F) (en la
que n=5), compuesto (G) (en la que n=6) y compuesto (H) (en la que
n=7). Para estos compuestos, R_{6} es un grupo sulfamato de
Fórmula-OS(O)(O)-NH_{2} y
cada uno de entre R_{3} a R_{5} es H.
El término "sulfamato" tal como se utiliza
en la presente memoria incluye un éster del ácido sulfámico, o un
éster de un derivado N-sustituido del ácido
sulfámico o una sal del mismo. Por lo tanto, el término incluye
grupos funcionales de fórmula:
-O-S(O)(O-N)(R_{7})(R_{8})
en la que R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente de
entre H, halo, alquilo lineal o ramificado que puede estar saturado
o insaturado y/o sustituido o no sustituido, arilo o cualquier otro
grupo adecuado. Preferentemente, por lo menos uno de entre R_{7} y
R_{8} es H. En una forma de realización preferida, cada uno de
entre R_{7} y R_{8} es H.
El término "simulado" tal como se utiliza en
la presente memoria se emplea en su sentido normal, a saber que
tiene una estructura diferente pero con un efecto funcional
similar.
Una ventaja clave del compuesto no esteroideo de
la presente invención es que es potente in vivo y que
presenta menos actividad estrógena y por lo tanto puede estimarse
que es un "compuesto no estrógeno". La expresión "compuesto
no estrógeno" tal como se utiliza en la presente memoria
significa un compuesto que no presenta ninguna o sustancialmente
ninguna actividad estrógena.
La presente invención proporciona por
consiguiente compuestos no esteroideos que presentan una reducida
actividad estrógena. A este respecto, los compuestos no esteroides
de la presente invención actúan como inhibidores de
E1-STS.
Otra ventaja es que los compuestos pueden no ser
capaces de ser metabolizados en compuestos que presentan o producen
actividad hormonal.
Los compuestos de la presente invención presentan
también ventajas al ser activos por vía oral.
Los compuestos de la presente invención además
presentan ventajas porque pueden tener un efecto irreversible.
Los compuestos de la presente invención presentan
además ventajas porque pueden también inhibir a
DHA-STS.
Así pues, en una forma de realización preferida,
los compuestos no esteroideos son útiles para el tratamiento del
cáncer de mama. Además, los compuestos no esteroideos son útiles
para el tratamiento de enfermedades no malignas, tales como la
prevención de las enfermedades autoinmunitarias, particularmente
cuando puede ser necesario administrar productos farmacéuticos desde
una temprana edad.
Un compuesto no esteroideo particularmente
preferido para su utilización en la preparación de un producto
farmacéutico para el tratamiento del cáncer de mama es
cumarina-7-O-sulfamato
de 4-metilo. Este compuesto presenta ventajas
particularmente porque actúa como un inhibidor dependiente del
tiempo y la concentración de una forma similar a EMATE. Otra ventaja
clave de este compuesto no esteroideo es que es un compuesto activo
irreversible por vía oral. Además, no se metaboliza en compuestos
con actividad hormonal.
La presente invención, por consiguiente, se
refiere a compuestos no esteroideos que son adecuados para su
utilización como inhibidores de sulfatasa.
Además de ser potentes inhibidores de sulfatasa
in vivo, los compuestos de la presente invención han
reducido, o incluso al mínimo o no, la actividad estrógena.
Los estudios han demostrado que los sulfamatos de
la presente invención inhiben la enzima E1-ETS en
las células MCF-7 sanas en función de la dosis con
potencias similares a EMATE.
De los sulfamatos de cumarina preferidos, el
4-metilcumarina-7-O-sulfamato
junto con cumarina-7-O-sulfamato parecen los
más activos in vitro. A este respecto,
4-metilcumarina-7-O-sulfamato
inhibió E1-STS el 93,3% a 10 \muM con una
IC_{50} de 380 mM en células de cáncer de mama
MCF-7 sanas. Esta inactivación se demostró que era
del inhibidor dependiente del tiempo y de la concentración en una
manera similar a EMATE.
4-metilcumarina-7-O-sulfamato
inhibió también la deshidroepiandrosterona sulfatasa del microsoma
de la placenta el 93,6% a 10 \muM. Este compuesto también presenta
una reducida actividad estrógena como se observó por la falta de
aumento significativo en el peso uterino en ratas tratadas
ovariectomizadas.
El compuesto también presenta una potente
actividad oral.
Los compuestos no esteroideos de la presente
invención, en particular los sulfamatos de cumarina preferidos,
representan compuestos importantes para la optimización de la
inhibición de la sulfatasa no esteroidea. Se cree que los compuestos
también presentan otras utilizaciones terapéuticas aparte de para el
tratamiento de los cánceres endocrino-dependientes,
tales como el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.
La presente invención se describirá a
continuación solamente a título de ejemplo con referencia a los
dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 presenta las conocidas estructuras de
estrona (1), sulfato de estrona (2), EMATE (3) y sulfamatos de
esteroide (4 a 5);
La Figura 2 presenta las estructuras de
7-hidroxicumarina (11),
7-(sulfoxi)-4-metilcumarina (12) y
sulfamatos de cumarina (13 a 16);
La Figura 3 presenta la sulfatación de
7-hidroxi-4-metilcumarina;
complejo piridina/SO_{3}-piridina, NaOH en MeOH
(vía a);
La Figura 4 presenta la sulfamoilación de
7-hidroxi-4-metilcumarina;
NaOH/DMF, H_{2}NSO_{2}Cl en tolueno (vía b);
La Figura 5 presenta la inhibición dependiente de
la dosis de la estrona sulfatasa con las células íntegras
MCF-7 del cáncer de mama por la
cumarina-7-O-sulfamato (13),
4-metilcumarina-7-O-sulfamato
(14),
3,4,8-trimetil-cumarina-7-O-sulfamato
(15) y
4-(trifluormetil)cumarina-7-O-sulfamato
(16);
La Figura 6 presenta la inactivación en función
del tiempo y en función de la concentración de la estrona sulfatasa
por el
4-metil-cumarina-7-O-sulfamato
(14);
La Figura 7 es un gráfico;
La Figura 8 presenta las Fórmulas (A), (B) y (C);
y
La Figura 9 presenta las Fórmulas (D), (E), (F),
(G) y (H).
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar por un procedimiento que comprende una etapa de la síntesis
de Packman. La síntesis de Packman es conocida en la técnica.
El procedimiento general para la sulfamoilación
de cumarinas fue el siguiente. Una solución de una cumarina
apropiada en DMF anhidro (aprox. 40 ml por g de cumarina) se trató
con hidruro de sodio [dispersión al 60%; 1 equiv.] a 0ºC en una
atmósfera de N_{2}. Una vez hubo cesado la evolución del
hidrógeno, se añadió cloruro de sulfamoílo en tolueno [aprox. 0,68
M, 1,5 equiv.] y se vertió la mezcla de reacción en agua después de
calentar a temperatura ambiente toda la noche y a continuación se
enfrió el producto en bruto. Se lavó exhaustivamente la fracción
orgánica en acetato de etilo (150 ml) con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto en bruto se
purificó por cromatografía de flash seguida de recristalización para
dar el sulfamato correspondiente. Todos los nuevos compuestos se
caracterizaron totalmente por análisis espectroscópico y de
combustión. En la Figura 4 se presenta la síntesis de
4-metilcumarina-7-O-sulfamato
(14).
Siguiendo este procedimiento general, se
prepararon los compuestos 13 a 16 (mostrados en la Figura 2), es
decir, cumarina-7-O-sulfamato (13),
4-metilcumarina-7-(O)-sulfamato
(14),
3,4,8-trimetilcumarina-7-O-sulfamato
(15) y
4-(trifluormetilcumarina)-7-O-sulfamato (16).
Siguen a continuación más detalles de la síntesis de estos
compues-
tos.
tos.
La síntesis del compuesto 12 (mostrado en la
Figura 2) se expone asimismo a continuación.
Siguiendo el procedimiento general mencionado
anteriormente, 7-hidroxicumarina (500 mg, 3,082
mmol) dio un producto en bruto (605 mg) que se fraccionó en sílice
(200 g) por gradiente de elución con cloroformo/acetona (8:1, 500
ml; 4:1, 1000 ml y a continuación 2:1, 500 ml). En el momento de la
evaporación, la segunda fracción dio un residuo amarillo cremoso
(389 mg, 52,3%) que se recristalizó en acetato de etilo/hexano (1:1)
para dar (13) como cristales blancos apagados (239 mg).
Punto de fusión 170,0-171,5ºC;
R_{f}s = 0,48 (éter), 0,67 (acetato de etilo), 0,19
(cloroformo/acetona, 4:1); \nu max (KBr) 3360, 3210, 3060, 1720,
1615, 1370, 1125 cm^{-1}; \delta_{H}
(DMSO-d_{6}/CDCl_{3}, aprox. 1:25) 6,415 (1H, d,
J_{C-4-H, \
C-3-H} =
9,7 Hz, C-3-H), 7,285 (1H, dd, J_{C-8-H, \ C-6-H} = 2,3 Hz y J_{C-5-H, \ C-6-H} = 8,5 Hz, C-6-H), 7,379 (1H, d, J_{C-6-H, \ C-8-H} = 2,2 Hz, C-8-H), 7.508 (2H, br s, D_{2}O intercambiado, -NH_{\underline{2}}), 7,543 (1H, d, J_{C-6-H, \ C-5-H} = 8,4 Hz, C-5-H) y 7,760 (1H, d, J_{C-3-H, \ C-4-H} = 9,7 Hz, C-4-H). MS: m/z (E.I., intensidad rel.) 241,0(10), 162,0(97), 134,0(100), 105,0(23). Acc. MS: m/z 241,0068, C_{9}H_{7}NO_{5}S requiere 241,0045. Obtenido: C, 44,8; H, 2,89; N, 5,82. C_{9}H_{7}NO_{5}S requiere C, 44,81; H, 2,92; N, 5,81%.
9,7 Hz, C-3-H), 7,285 (1H, dd, J_{C-8-H, \ C-6-H} = 2,3 Hz y J_{C-5-H, \ C-6-H} = 8,5 Hz, C-6-H), 7,379 (1H, d, J_{C-6-H, \ C-8-H} = 2,2 Hz, C-8-H), 7.508 (2H, br s, D_{2}O intercambiado, -NH_{\underline{2}}), 7,543 (1H, d, J_{C-6-H, \ C-5-H} = 8,4 Hz, C-5-H) y 7,760 (1H, d, J_{C-3-H, \ C-4-H} = 9,7 Hz, C-4-H). MS: m/z (E.I., intensidad rel.) 241,0(10), 162,0(97), 134,0(100), 105,0(23). Acc. MS: m/z 241,0068, C_{9}H_{7}NO_{5}S requiere 241,0045. Obtenido: C, 44,8; H, 2,89; N, 5,82. C_{9}H_{7}NO_{5}S requiere C, 44,81; H, 2,92; N, 5,81%.
Siguiendo el procedimiento general mencionado
anteriormente,
7-hidroxi-4-metilcumarina
(500 mg, 2,753 mmol) dio un producto en bruto (633 mg) que se
fraccionó en sílice (200 g) por gradiente de elución con
cloroformo/acetona (8:1, 500 ml; 4:1, 1000 ml, 2:1, 500 ml y a
continuación 1:1, 500 ml). En el momento de la evaporación, la
segunda fracción dio un residuo amarillo cremoso (425 mg, 60,5%) que
se recristalizó en acetona/cloroformo (3:5) para dar (14) como
cristales rómbicos incoloros (281 mg).
Punto de fusión 165-167ºC;
R_{f}s = 0,48 (éter), 0,29 (éter/hexano 8:1), 0,26
(cloroformo/acetona, 4:1); \nu max (KBr) 3320, 3180, 3080, 1700,
1620, 1560, 1380, 1125 cm^{-1}; \delta_{H}
(acetona-d_{6}) 2,507 (3H, s, -CH_{3}),
6,339 (1H, s, C-3-H), 7,299 (2H, m,
C-6-H y C-8-H), 7,390
(2H, br s, D_{2}O intercambiado, -NH_{\underline{2}}) y
7,850 (1H, d, J_{C-6-H, \
C-5-H} = 9 Hz,
C-5-H). MS: m/z (+ve ión FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 542,2(15),
511,1[45, (2M+H)^{+}], 461,2(20),
409,1[60, (M+H+NBA)^{+}], 393,3[60,
(M+H+NBA-16)^{+}], 329,2[10,
(M+H+NBA -80)^{+}], 256,1 [100, (M+H)^{+}]. MS:
m/z (-ve ión FAB en m-NBA, intensidad rel.)
421,0(20), 407,1[15,
(M-H+NBA)^{-}], 335,1(14),
254[100, (M-H)^{-}],
175,1[32,
(M-H-79)^{-}],
121,0(17). Obtenido: C, 47,2; H, 3,56; N, 5,51.
C_{10}H_{9}NO_{5}S requiere C, 47,06; H, 3,55; N, 5,49%.
Siguiendo el procedimiento general mencionado
anteriormente,
7-hidroxi-3,4,8-trimetil-cumarina
(1,0 g, 4,896 mmol) dio un producto en bruto (1,33 g) que en la
recristalización en acetato de etilo caliente dio 238 mg de la
cumarina de partida. Se evaporó la solución madre y el residuo
blanco obtenido (1,13 g) se fraccionó en sílice (200 g)
con éter. Se recogió la segunda fracción, se evaporó y el residuo
obtenido (519 mg, 37,4%) se recristalizó en acetona/hexano (1:2)
para dar (15) como cristales amarillo pálido (312 mg).
Punto de fusión 197-202ºC;
R_{f}s = 0,50 (éter), 0,69 (acetato de etilo); \numax (Kbr)
3310, 3040, 1680, 1600 cm^{-1}; \delta_{K}
(acetona-d_{6}) 2,176, 2,383 y 2,458 (9H, tres s,
3 \times CH_{\underline{3}}), 7,374 (1H, d,
J_{C-5-H, \
C-6-H} = 8,8 Hz,
C-6-H), 7,390 (2H, br s, D_{2}O
intercambiado, -NH_{\underline{2}}) y 7,682 (1H, d,
J_{C-6-H, \
C-5-H}= 8,8 Hz,
C-5-H). MS: m/z (E.I., intensidad
rel.) 283,1(10), 204,1(45), 176,1(40),
161,1(22), 69,1(56), 57,1(40),
43,1(100). Acc. MS: m/z 283,0497,
C_{12}H_{13}NO_{5}S requiere 283,0514. Obtenido: C, 50,86; H,
4,63; N, 4,97. C_{12}H_{13}NO_{5}S requiere C, 50,88; H, 4,63;
N, 4,94%.
Siguiendo el procedimiento general mencionado
anteriormente,
7-hidroxi-4-(trifluormetil)-cumarina
(0,90 g, 3,911 mmol) dio un producto en bruto (1,20 g) que se
fraccionó en sílice (200 g) con éter/cloroformo (1:4). El residuo
(392 mg) de la tercera fracción se purificó más por fraccionamiento
en sílice (100 g) con éter. La primera fracción recogida a
continuación dio un residuo (295 mg, 24,4%) que en recristalización
en acetato de etilo/hexano (1:3) dio (16) como cristales en forma de
agujas blancas (160 mg).
Punto de fusión 165-168ºC;
R_{f}s = 0,67 (éter), 0,24 (éter/cloroformo, 1:4); \numax (KBr)
3360, 3240, 3100, 1720, 1620, 1380, 1160 cm^{-1}; \delta_{H}
(acetona-d_{6}) 6,995 (1H, s,
C-3-H), 7,461 (1H, dd,
J_{C-8-H, \
C-6-H} = 2,8 Hz y
J_{C-5-H, \ C-6H}
= 8,1 Hz, C-6-H), 7,478 (1H, s,
C-8-H), 7,53 (2H, br s, D_{2}O
intercambiado, -NH_{\underline{2}}) y 7,89 (1H, m,
C-5-H). Espectro ^{1}H-RMN
de (16) en DMSO-d_{6}/CDCl_{3} (aprox. 1:15)
demostró la descomposición parcial en la cumarina de partida. MS:
m/z (E.I., intensidad rel.) 309,0(2,6),
230,0(77), 202,0(100), 183,5(5),
173,0(10), 69,0(33). Acc. MS: m/z 308,9874,
C_{10}H_{6}F_{3}NO_{5}S requiere 308,9919. Obtenido: C,
38,8; H, 1,85; N, 4,53. C_{10}H_{6}F_{3}NO_{5}S requiere C,
38,84; H, 1,96; N, 4,53%.
A una solución de
7-hidroxi-4-metilcumarina
(1,0 g, 5,676 mmol) en piridina anhidra (20 ml) en una atmósfera de
N_{2} [Figura 3] se añadió el complejo trióxido de
azufre-piridina (1,8 g, 11,35 mmol, 2 equiv.) y se
agitó la mezcla de reacción toda la noche. Después de la eliminación
de la piridina, se añadió metanol (20 ml) al jarabe color crema
obtenido y la solución amarillo claro resultante se basificó (pH
\sim 8) mediante adición gota a gota de hidróxido de sodio en
metanol (1 M, aprox. 18 ml). La suspensión amarilla brillante
formada se filtró y se lavó el precipitado con más metanol. Se
concentró a continuación el filtrado hasta 30 a 40 ml y se añadió
éter (120 ml totales) en partes hasta que se completó la
precipitación. Se recogió el precipitado beige claro (711 mg), del
cual se recristalizaron 582 mg en metanol/éter (1:1) para dar
(12) como cristales amarillos cremoso claro (335 mg).
Punto de fusión 172-175ºC (dec.);
R_{f}s = 0,51 (metanol/acetato de etilo, 1:3), 0,67 (metanol/éter,
1:3); \numax (KBr) 3500 (br), 3080, 1680, 1610, 1560, 1300, 1260,
1050 cm^{-1}; \delta_{H} (DMSO-d_{6}) 2,407
(3H, s, -CH_{\underline{3}}), 6,269 (1H, s,
C-3-H), 7,20 (2H, m,
C-6-H y C-8-H), y
7,695 (1H, d, J_{C-6-H, \
C-5-H}= 8,8 Hz,
C-5-H). MS: m/z (+ve ión FAB en
m-NBA, intensidad rel.) 176(100,
NBA+Na^{+}). MS: m/z (-ve ión FAB en m-NBA,
intensidad rel.) 175,1 (14,
M-Na^{+}-SO_{3}), 255,0 (100,
M-Na^{+}), 408,0 (8,
M-Na^{+}+NBA), 431,0 (15, M+153),
444,0(20), 533,0(15). 230,0(77),
202,0(100), 183,5(5), 173,0(10),
69,0(33). Acc. MS: m/z (-ve ión FAB en glicerol,
intensidad rel.) 254,9982(25), C_{10}H_{7}O_{6}S
requiere 254,9963. Obtenido: C, 40,3; H, 2,92.
C_{10}H_{7}O_{6}NaS\cdotH_{2}O requiere C, 40,55; H,
3,06%. HPLC [Spherisorb ODS5, 25\times4,6 mm; fase móvil:
MeOH/H_{2}O (70:30), Caudal: 1 ml/min; \lambda_{max}: 316 nm]:
t_{R} = 1,5 min, compárese con
7-hidroxi-4-metilcumarin,
3,6 min.
El compuesto 12 es estable en bases tal como
hidróxido de sodio en metanol pero no en condiciones ácidas. Además,
la dosificación incompleta de la mezcla de reacción con hidróxido de
sodio en metanol (<3 equivalentes) conduce a la descomposición de
(12). Se necesitan dos equivalentes de hidróxido de sodio para
consumir el exceso de complejo trióxido de
azufre-piridina para dar el sulfato de sodio neutro.
Una cantidad insuficiente de hidróxido de sodio conducirá por
consiguiente a la formación de sulfato ácido de sodio que es ácido.
La composición 12 parece lábil a altas temperaturas ya que un
experimento ha demostrado la descomposición completa en
7-hidroxi-4-metilcumarina
tras calentamiento (12) como sólido a 90ºC durante 4 h.
Se ensayó la capacidad de los sulfamatos de
cumarina antes mencionados para inhibir la actividad de
E1-STS utilizando células de cáncer de pulmón
MCF-7 sanas o microsomas de placenta (fracción de
100.000 g) esencialmente como se describió anteriormente.
Para examinar si el compuesto (12) podría actuar
como un sustrato para E1-STS se incubaron 100 \mug
del compuesto durante 1 hora con microsomas de placenta en ausencia
o presencia de EMATE (100 \muM). La cumarina no conjugada formada
al final de la incubación se extrajo con éter dietílico. Tras la
evaporación del disolvente, se examinó el residuo por TLC utilizando
acetato de etilo/metanol (80:20) como eluyente, en el cual el
sulfato de cumarina (12) y la
7-hidroxi-4-metilcumarina
tenía valores de R_{f} de 0,79 y 0,95 respectivamente. Se detectó
únicamente
7-hidroxi-4-metilcumarina
no conjugada tras la incubación del compuesto (12) con microsomas de
placenta. La inclusión de EMATE en la mezcla de reacción redujo la
hidrólisis del compuesto (12) por E1-STS, indicando
que el sulfato de cumarina es realmente un sustrato para la
sulfatasa.
La inhibición dependiente de la dosis de la
estrona sulfatasa en células intactas de cáncer de mama
MCF-7 por el
cumarina-7-O-sulfamato (13),
4-metilcumarina-7-(O)-sulfamato
(14),
3,4,8-trimetilcumarina-7-O-sulfamato
(15) y
4-(trifluormetilcumarina)-7-O-sulfamato (16)
se pueden apreciar en la Figura 5. Los ensayos se realizaron
esencialmente tal como se describió anteriormente. (7, 8) Se
incubaron durante 20 h a 37ºC monocapas de células
MCF-7 sanas en matraces de 25 cm^{3} con sulfato
de [^{3}H]estrona (2 nM) y sulfamatos de cumarina 0,1 a 10
\muM. Se determinó la actividad de la estrona sulfatasa midiendo
la cantidad total de estrona y estradiol marcados con ^{3}H
formados. La actividad de la sulfatasa en las células no tratadas
fue de 100 a 200 fmol/20 h/10^{6} células. Cada punto representa
la media \pm s.d. de las mediciones por triplicado.
Las cumarinas precursoras libres de todos los
sulfamatos de cumarina preparadas presentaban poca o ninguna
actividad inhibidora de E1-STS cuando se ensayaron a
10 \muM. Sin embargo, en cambio, los cuatro sulfamatos de cumarina
(compuestos 13 a 16) inhibieron la actividad inhibidora de la
estrona sulfatasa en función de la dosis (Figura 5) y la inhibición
a 10 \muM osciló desde el 71,5% para el compuesto 16 hasta el
93,3% para el compuesto 14. El IC_{50} para la inhibición de
E1-STS para el compuesto 14, el inhibidor más
eficaz, medido utilizando células MCF-7 sanas fue de
380 mM.
La inactivación dependiente del tiempo y de la
concentración de la estrona sulfatasa por
4-metil-cumarina-7-O-sulfamato
(14) se puede observar en la Figura 6. Se incubaron microsomas de
placenta (200 \mug) con (14) (referencia, \bullet; 0,5 dM,
\Delta y 10 \muM, *) para 0 a 30 min a 37ºC seguido de
incubación con dextrano-carbón activo durante 10 min
a 4ºC. Se sedimentó por centrifugación el
dextrano-carbón activo y se incubaron a continuación
partes de los sobrenadantes con sulfato de [^{3}H]estrona
(20 \muM) durante 1 h a 37ºC para evaluar la actividad restante de
la sulfatasa. Se realizaron experimentos por duplicado a cada
concentración, pero los ensayos de actividad residual se hicieron en
diferentes momentos en cada experimento.
Como para EMATE, el compuesto 14 inhibió la
actividad de E1-STS en función del tiempo y de la
concentración en modo bifásico (Figura 6), lo que indica un
mecanismo similar de actuación (modificación del potencial químico
de dos restos del sitio activo). A 10 \muM, el compuesto 14
redujo la actividad original de E1-STS en el 95%
tras la preincubación de la enzima con el inhibidor durante 20
min.
Experimentos adicionales pusieron de manifiesto
que el compuesto 14 inhibía el 93,6% la actividad de
DHA-STS del microsoma de la placenta a la misma
concentración.
Con el fin de examinar si el compuesto 14 posee
actividad estrógena y también ensayar su capacidad para inhibir
E1-STS in vivo, se administró a las ratas (1
mg/kg por vía subcutánea, en propilenglicol durante 5 días) 14 días
después de realizar la ovariectomía.
La administración del compuesto 14 no dio como
resultado ningún aumento significativo de peso uterino en estas
ratas (datos no mostrados), lo que demuestra que el compuesto 14
presentaba propiedades reducidas del agonista estrógeno. La
actividad de E1-STS en los úteros obtenida en estos
animales se inhibió el 89,4% en comparación con la actividad en los
animales no tratados.
Los datos preliminares demuestran asimismo
potente actividad oral en ratas para el compuesto 14, similar a la
observada para EMATE.
Además de estos resultados in vivo, otra
serie de ratas (pesando cada una aproximadamente 200 g) recibieron
cumarina-7-O-sulfamato de
4-metilo (compuesto 14) por vía oral en
propilenglicol ya sea en una sola dosis (SD) o diariamente durante
siete días (dosis múltiple, MD).
Se evaluó la inhibición de la actividad de la
sulfatasa en los glóbulos blancos (wbc) que se extrajeron tras una
SD o MD. Se ensayó la actividad de la sulfatasa utilizando sulfato
de estrona marcado como sustrato y midiendo la liberación de
estrona.
Los resultados se presentan en la Figura 7 y en
la Tabla siguiente:
| Dosis mg/kg | Inhibición, % | |
| SD | MD | |
| 0,1 | 72 | 65 |
| 1,0 | 85 | 85 |
| 10,0 | 96 | 89 |
Se observaron resultados similares con células
hepáticas.
Por consiguiente, el compuesto 14 demuestra
potente actividad.
Otras modificaciones de la presente invención
resultarán evidentes para los expertos en la materia.
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Claims (27)
1. Utilización de un sulfamato no esteroideo para
la preparación un producto farmacéutico destinado al tratamiento del
cáncer de mama, en la que el compuesto de sulfamato no esteroideo
responde a la fórmula (B),
en la que R_{1} a R_{6} se
seleccionan independientemente de entre H, halo, hidroxi, sulfamato,
alquilo y las sales del mismo; pero en la que por lo menos uno de
entre R_{1} a R_{6} es un grupo sulfamato y en la que
opcionalmente dos o más de entre R_{1} a R_{6} están unidos
entre sí para formar una estructura cíclica
adicional.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el primer anillo es un anillo fenólico.
3. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que dos o más de entre R_{1} a
R_{6} están unidos entre sí para formar una estructura cíclica
adicional.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que R_{1} a R_{5} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo y haloalquilo.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que R_{1} a R_{5} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo C_{1-6} y haloalquilo
C_{1-6}.
6. Utilización según la reivindicación 4, en la
que R_{1} a R_{5} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo C_{1-3} y haloalquilo
C_{1-3}.
7. Utilización según la reivindicación 4, en la
que R_{1} a R_{5} se seleccionan independientemente de entre H,
metilo y halometilo.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto responde a la
fórmula (C),
en la que n es de 3 a
10.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que R_{6} es
OSO_{2}NH_{2}.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto se selecciona de
entre los compuestos de fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto se selecciona de
entre los compuestos de fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto es:
13. Compuesto de sulfamato no esteroideo de
fórmula general (B),
en la que R_{1} a R_{6} se
seleccionan independientemente de entre H, halo, hidroxi, sulfamato,
alquilo y las sales del mismo; pero en la que por lo menos uno de
entre R_{1} a R_{6} es un grupo sulfamato y en la que
opcionalmente dos o más de entre R_{1} a R_{6} están unidos para
formar una estructura cíclica adicional; y en la que el compuesto es
adecuado para su utilización como inhibidor de estrona
sulfatasa.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que R_{1} a R_{5} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo y haloalquilo.
15. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que preferentemente R_{1} a R_{5} se seleccionan
independientemente de entre H, alquilo C_{1-6} y
haloalquilo C_{1-6}.
16. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R_{1} a R_{5} se seleccionan independientemente de entre H,
alquilo C_{1-3} y haloalquilo
C_{1-3}.
17. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R_{1} a R_{5} se seleccionan independientemente de entre H,
metilo y halometilo.
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 17, en el que el compuesto responde a la
fórmula (C),
en la que n presenta un valor
comprendido entre 3 y
10.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 18, en el que R_{6} es
OSO_{2}NH_{2}.
20. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 19, en el que el compuesto se selecciona de
entre los compuestos de fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 20, en el que el compuesto se selecciona de
entre los compuestos de fórmulas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 21, en el que el compuesto responde a la
fórmula:
23. Compuesto no esteroideo según cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 22, para su utilización como producto
farmacéutico.
24. Compuesto no esteroideo según cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 22, para la inhibición de la estrona
sulfatasa.
25. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto no esteroideo según cualquiera de las reivindicaciones 13
a 22, y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
26. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22,
comprendiendo dicho procedimiento
- (i)
- proporcionar un compuesto de cumarina y
- (ii)
- someter el compuesto de cumarina a sulfatación.
27. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22,
comprendiendo dicho procedimiento
- (i)
- proporcionar un compuesto de cumarina y
- (ii)
- someter el compuesto de cumarina a sulfamoilación.
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