DE69732098T2

DE69732098T2 - Verbindungen mit sulfonsäure-amidgruppe

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Publication number: DE69732098T2
Application number: DE69732098T
Authority: DE
Inventors: John Michael REED; Barry Victor Lloyd Potter
Original assignee: Sterix Ltd
Current assignee: Sterix Ltd
Priority date: 1996-03-05
Filing date: 1997-03-04
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2017-03-05
Also published as: JP2000506161A; EP0885211A1; US6083978A; WO1997032872A1; ATE286038T1; ES2233998T3; AU2225597A; EP0885211B1; DE69732098D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Verbindung enthält.
Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebs sind die Haupttodesursachen bei Frauen in der westlichen Welt. Insbesondere treten Tumore in endokrinabhängigen Geweben, wie der Brust und dem Endometrium, am häufigsten bei Frauen nach der Menopause zu einem Zeitpunkt auf, wenn die Ovarien ihre Östrogenproduktion eingestellt haben.
Hinweise legen nahe, daß Östrogene die Hauptmitogene sind, die in die Stimulierung und Förderung des Wachstums von Tumoren in endokrinabhängigen Geweben, wie der Brust und dem Endometrium, involviert sind²¹. Obwohl die Plasmaöstrogenkonzentrationen in Frauen mit der ohne Brustkrebs ähnlich sind, sind die Brusttumoröstron- und -östradiolmengen signifikant höher als in normalem Brustgewebe oder Blut. Darüber hinaus werden Östrogene in Frauen nach der Menopause weiterhin durch extraglanduläre Produktion in Fettgewebe, aber auch in normalen und malignen Brustgeweben hergestellt²².
Die 1 und 2 sind schematische Darstellungen, welche einige der Enzyme zeigen, die in die in situ-Synthese von Östron aus Östronsulfat, Östradiol und Androstendion involviert sind.
In 2, welche schematisch den Ursprung von Östrogensteroiden in Frauen nach der Menopause zeigt, bedeutet "ER" Östrogenrezeptor, "DHA/-S" Dehydroepiandrosteron/-sulfat, "Adiol" Androstendiol, "E1-STS" Östronsulfatase, "DHA-STS" DHA-Sulfatase, "Adiol-STS" Adiolsulfatase und "17B-HSD" Östradiol-17B-hydroxysteroiddehydrogenase.
Wie man sehen kann, sind die zwei Hauptenzyme, die in die periphere Synthese von Östrogenen involviert sind, das Aromataseenzym und das Enzym Östronsulfatase.
Kurz gefaßt wandelt das Aromataseenzym Androstendion, welches in großen Mengen von der Nebennierenrinde ausgeschieden wird, in Östron um. Jüngste Berichte haben vorgeschlagen, daß einige Flavone Aromataseaktivität hemmen könnten^35,36.
Viel des so gebildeten Östrons wird jedoch in Östronsulfat (E1S) umgewandelt, und es gibt nun eine beträchtliche Ansammlung von Indizien, die zeigen, daß E1S in Plasma und Gewebe als ein Reservoir für die Bildung von Östron durch die Wirkung von Östronsulfatase wirkt²³.
In diesem Zusammenhang wird nun angenommen, daß der Östronsulfatase-(E1-STS-)Stoffwechselweg, d. h. die Hydrolyse von Östronsulfat zu Östron (E1S zu E1), die Hauptquelle für Östron in Brusttumoren ist^1,2. Diese Theorie wird gestützt durch eine geringe Verminderung der Plasmaöstrogenkonzentration in Frauen nach der Menopause mit Brustkrebs, welcher durch Aromataseinhibitoren, wie Aminoglutethimid und 4-Hydroxyandrostendion, behandelt wird^3,4, und auch durch die Tatsache, daß die E1S-Konzentration in diesen mit Aromataseinhibitor behandelten Patienten relativ hoch bleibt. Die lange Halbwertszeit von E1S im Blut (10–12 h) im Vergleich zu den unkonjugierten Östrogenen (20 min)⁵ und hohe Mengen an Steroidsulfataseaktivität in der Leber und normalen und malignen Brustgeweben verleihen dieser Theorie ebenfalls Unterstützung⁶.
Somit liefert die Östrogenbildung in malignen Brust- und Gebärmutterschleimhautgeweben über den Sulfatasestoffwechselweg einen großen Beitrag zu der hohen Konzentration an Östrogenen, welche in diesen Tumoren zugegen sind^24,25.
Die PCT/GB92/01587 lehrt neue Steroidsulfataseinhibitoren und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten, für eine Verwendung bei der Behandlung von östronabhängigen Tumoren, insbesondere Brustkrebs. Diese Steroidsulfataseinhibitoren sind Sulfamatester, wie N,N-Dimethylöstron-3-sulfamat und vorzugsweise Östron-3-sulfamat (auch bekannt als "EMATE").
Howarth et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 219–221 beschreiben die Synthese von Sulfamaten von Östron und Tetrahydronaphth-2-ol und deren Östronsulfatasehemmung.
Purohit et al., Biochemistry, 1995, 34, 11508–11514, beschreiben die Inaktivierung von Steroidsulfatase durch Östron-3-O-sulfamat (EMATE).
Woo et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1349–1351, beschreiben die auf die aktive Stelle gerichtete Hemmung von Östronsulfatase durch nicht-steroide Cumarinsulfamate.
Purohit et al., Cancer Research, 1996, 56, 4950–4955, beschreiben die in vivo-Aktivität von 4-Methylcumarin-7-O-sulfamat, welches ein nicht-steroider, nicht-östrogenartiger Steroidsulfataseinhibitor ist.
Die US-A-6,239,169 offenbart eine nicht-steroide Verbindung, die für eine Verwendung als ein Inhibitor von Östronsulfatase geeignet ist.
EMATE ist ein starker E1-STS-Inhibitor, da es mehr als 99% Inhibition von E1-STS-Aktivität in intakten MCF-7-Zellen bei 0,1 μM zeigt. EMATE hemmt das E1-STS-Enzym auch in einer zeitabhängigen und konzentrationsabhängigen Art und Weise, wobei gezeigt wird, daß es als ein auf eine aktive Stelle gerichteter Inaktivator wirkt^7,8.
Obwohl EMATE ursprünglich für die Inhibition von E1-STS entworfen wurde, hemmt es auch Dehydroepiandrosteron-Sulfatase (DHA-STS), welches ein Enzym ist, von dem man annimmt, daß es eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Biosynthese des Östrogensteroids Androstendiol spielt^8,9. Dies ist von Bedeutung, da es nun Indizien gibt, die nahelegen, daß Androstendiol als ein Promotor von Brusttumorwachstum sogar von noch größerer Bedeutung sein könnte¹⁰.
EMATE ist auch in vivo aktiv, da man eine nahezu vollständige Hemmung der Aktivitäten von Rattenleber-E1-STS (99%) und DHA-STS (99%) erhielt, wenn es entweder oral oder subkutan verabreicht wurde¹¹. Darüber hinaus wurde von EMATE gezeigt, daß es in Ratten eine gedächtnisverbessernde Wirkung besitzt. Studien in Mäusen haben eine Verbindung zwischen DHA-STS-Aktivität und der Regulierung eines Teils der Immunreaktion nahegelegt. Es wird angenommen, daß dies auch in Menschen auftreten könnte^15,16. Man nimmt an, daß das überbrückende O-Atom des Sulfamatrests in EMATE für die inhibitorische Aktivität wichtig ist. Daher sind, wenn das 3-O-Atom durch andere Heteroatome ersetzt ist, wie in Östron-3-N-sulfamat und Östron-3-S-sulfamat, diese Analogen schwächere, nicht zeitabhängige Inaktivatoren¹².
Daher ist EMATE ein starker Steroidsulfataseinhibitor, welcher die Hydrolyse von sowohl E1S als auch DHA-S blockiert^29–31. Dieser Inhibitor blockiert daher nicht nur die Synthese von Östron aus E1S, sondern auch die Bildung von Androstendiol aus DHA-S.
Zusätzlich zu Östron ist das andere wichtige Steroid mit Östrogeneigenschaften, welches von Frauen nach der Menopause produziert wird, Androstendiol (siehe 2).
Androstendiol kann, obwohl es ein Androgen ist, an den Östrogenrezeptor (ER) binden und das Wachstum von ER-positiven Brustkrebszellen und das Wachstum von durch Karzinogen induzierten Brusttumoren in der Ratte stimulieren^26,27. Wichtig ist, daß in Frauen nach der Menopause 90% des produzierten Androstendiols von dem Androgen Dehydroepiandrosteronsulfat (DHA-S) stammt, welches in großen Mengen von der Nebennierenrinde ausgeschieden wird. DHA-S wird von DHA-Sulfatase, welche das gleiche Enzym wie Östronsulfatase oder ein anderes Enzym sein kann, welches für die Hydrolyse von E1S verantwortlich ist, in DHA umgewandelt²⁸.
Während der letzten zehn bis fünfzehn Jahre wurde beträchtliche Forschung unternommen, um starke Aromataseinhibitoren zu entwickeln, von denen einige derzeit klinischer Bewertung unter zogen werden. Jedoch blieben gemäß drei jüngeren Berichten über Frauen nach der Menopause mit Brustkrebs, welche eine Aromataseinhibitortherapie erhielten, die Plasma-E1S-Konzentrationen zwischen 400–1000 pg/ml^32–34.
Insgesamt wird daher angenommen, daß die in situ-Synthese von Östrogen einen wichtigen Beitrag zu den hohen Mengen an Östrogenen in Tumoren leistet, und daher sind spezifische Inhibitoren der Östrogenbiosynthese von hohem Wert für die Behandlung von endokrinabhängigen Tumoren.
Obwohl die Östrogenbildung in malignen Brust- und Gebärmutterschleimhautgeweben über den Sulfatasestoffwechselweg einen erheblichen Beitrag zu der hohen Konzentration an Östrogenen leistet, gibt es darüber hinaus noch andere enzymatische Stoffwechselwege, die zu der in vivo-Synthese von Östrogen beitragen.
Es besteht daher ein dringender Bedarf nach der Entwicklung neuer Therapien für die Behandlung dieser Krebsarten.
Die vorliegende Erfindung will daher eines oder mehrere der Probleme, die mit den Verfahren zur Behandlung von Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebsarten nach dem Stand der Technik einhergehen, überwinden.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Sulfamatverbindung bereitgestellt, die für die Verwendung als ein Inhibitor sowohl von Östronsulfatase-Aktivität als auch von Aromataseaktivität geeignet ist, wobei die Verbindung ein Sulfamat unter irgendeinem von Flavon, einem Isoflavon oder einem Flavanon ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung als ein Arzneimittel bereitgestellt.
Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zum Hemmen von Üstronsulfatase-Aktivität und Aromataseaktivität bereitgestellt.
Gemäß einem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein Bindemittel oder ein Verdünnungsmittel enthält.
Gemäß einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen von Östronsulfatase-Aktivität und Aromataseaktivität bereitgestellt.
Gemäß einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei das Verfahren das Sulfatieren eines Flavons, eines Isoflavons oder eines Flavanons umfaßt.
Gemäß einem siebten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, wobei das Verfahren das Sulfamoylieren eines Flavons, eines Isoflavons oder eines Flavanons umfaßt.
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese enthält, die nicht nur den Östronsulfatasestoffwechselweg, welcher Östron in und aus Östradiol umwandelt, sondern auch den Aromatasestoffwechselweg, welcher den Androgenvorläufer Androstendion in Östron umwandelt, beeinflussen, wie beispielsweise im wesentlichen hemmen, kann.
Dieser Aspekt der vorliegenden Erfindung ist vorteilhaft, weil es durch die Verabreichung von einem Verbindungstyp möglich ist, die Synthese von Östron aus sowohl Androstendion als auch E1S zu blockieren.
Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung weiterhin dahingehend vorteilhaft, daß es auch möglich sein kann, die Bildung von Androstendiol aus DHA-S zu blockieren.
Daher liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, die beträchtliche therapeutische Vorteile haben, insbesondere bei der Behandlung von Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebsarten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von denjenigen, die im Stand der Technik offenbart sind, weil sie als therapeutische Mittel wirken können, die sowohl aromatase- als auch steroidsulfatasehemmende Eigenschaften aufweisen.
Wie es zuvor erwähnt wurde, ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Sulfamat eines Flavons, eines Isoflavons oder eines Flavanons. Alternativ ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Sulfamat eines Benzoflavons, wie beispielsweise des Benzoflavons von 10, worin R H oder OH ist (Literaturstelle 38). Die vorliegende Erfindung umfaßt auch substituierte Varianten des Sulfamats des Benzoflavons von 10.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die in den 3–9 wiedergegebenen Formeln beschrieben.
Wie es zuvor erwähnt wurde, ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Sulfamat irgendeines unter Flavon, einem Isoflavon oder einem Flavanon.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung irgendeine Verbindung der allgemeinen Formel IV, eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R₁–R₁₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, einem Halogen, einem Amin, einem Amid, einem Sulfonamin, einem Sulfonamid, irgendeiner anderen Schwefel enthaltenden Gruppe, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Alkyl, einer Arylgruppe, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ether, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ester und einer Phosphor enthaltenden Gruppe und wobei wenigstens eine von R₁-R₁₂ eine Sulfamatgruppe ist.
Vorzugsweise hat die Sulfamatgruppe die allgemeine Formel OSO₂NR₁₃R₁₄, wobei R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, einem Halogen, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Alkyl, einer Arylgruppe, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ether, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ester. R₁₃ und R₁₄ können jeweils andere geeignete Gruppen sein.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung irgendeine Verbindung der allgemeinen Formel IV, eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, wobei R₁–R₁₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, OH, OSO₂NR₁₃R₁₄ und O-CH₃, wobei wenigstens eine von R₁–R₁₂ OSO₂NR₁₃R₁₄ ist und wobei R₁₃ und R₁₄ wie oben definiert sind.
Vorzugsweise ist wenigstens eine von R₁₃ und R₁₄ H. Vorzugsweise sind R₁₃ und R₁₄ beide H.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Sulfamat irgendeines unter dem Flavon der Formel VII, dem Isoflavon der Formel VIII oder dem Flavanon der Formel IX.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung das Sulfamat irgendeiner unter Formel VII, Formel VIII oder Formel IX.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Sulfamat irgendeines unter Flavon, einem Isoflavon oder einem Flavanon, wobei die Sulfamoylgruppe an dem C4'-Atom des Flavons, Isoflavons oder Flavanons sitzt. Die C4'-Position ist in der allgemeinen Formel III gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt.
Vorzugsweise ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Flavonoid- oder Flavanoidsulfamat.
Insgesamt liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, welche die Notwendigkeit für eine Polytherapie erübrigen. In diesem Zusammenhang können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als therapeutische Mittel wirken, die sowohl aromatase- als auch steroidsulfatasehemmende Eigenschaften aufweisen.
Vorzugsweise wäre, wenn die Sulfamatgruppe der Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen eine Sulfatgruppe unter Ausbildung einer Sulfatverbindung ersetzt würde, diese Sulfatverbindung dann von einem Enzym mit Steroidsulfatase-(EC 3.1.6.2)Aktivität hydrolysierbar.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann eine oder mehrere Sulfamatgruppen aufweisen. Zum Beispiel kann die Verbindung ein Monosulfamat oder ein Bissulfamat sein. Zum Beispiel können R₃ und R₄ in den 7, 8 und 9 jeweils ein Sulfamat sein.
Die 1 und 2 zeigen schematisch Stoffwechselwege, die 3–10 zeigen chemische Formeln, und 11 zeigt ein Diagramm.
Die vorliegende Erfindung wird nun nur beispielhaft beschrieben.
SYNTHETISIERTE VERBINDUNGEN
Die folgenden Sulfamatderivate wurden aus den folgenden Ausgangsverbindungen synthetisiert:

AUSGANGSVERBINDUNG SULFAMATVERBINDUNG

1 2

3 4

5 6

7 8

9 10

wobei
1 = 6-Hydroxyflavon
2 = Flavon-6-sulfamat
3 = 7-Hydroxyflavon
4 = Flavon-7-sulfamat
5 = 5,7-Dihydroxyflavon
6 = 5-Hydroxyflavon-7-sulfamat
7 = 5,7-Dihydroxy-4'-hydroxyflavon
8 = 5,7-Dihydroxyflavon-4'-flavonsulfamat
9 = 5,7-Dihydroxy-4'-methoxyisoflavon
10 = 5-Hydroxy-4'-methoxyisoflavon-isoflavon-7-sulfamat
Die Formeln sind in den 7–9 wiedergegeben.
SYNTHESE
Die Sulfamatderivate wurden im wesentlichen so hergestellt, wie es zuvor beschrieben wurde²⁹. Diesbezüglich wurde eine Lösung des geeigneten Flavons, Isoflavons oder Flavanons in wasserfreiem DMF mit Natriumhydrid (60%-ige Dispersion; 1 Äquivalent für 2 und 4; 2 Äquivalente für 6, 8 und 10) bei 0°C unter einer Atmosphäre von N₂ behandelt. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, wurde Sulfamoylchlorid (2 Äquivalente; ausgenommen für 8, 5 Äquivalente) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht und Verdünnen mit Ethylacetat in Salzlösung gegossen. Die organische Fraktion wurde ausgiebig mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie und Umkristallisation unter Erhalt des entsprechenden Sulfamats gereinigt.
Flavon-6-O-sulfamat (2)
6-Hydroxyflavon (1,0 g, 4,113 mmol) lieferte ein Rohprodukt (1,21 g), welches an Silica (200 g) mit Ethylacetat fraktioniert wurde. Nach dem Eindampfen lieferte die erste Fraktion einen cremefarbenen Rückstand (760 mg, 58,2%), welcher in warmem Aceton/Hexan (3 : 2) unter Erhalt von 2 als cremefarbige, stäbchenförmige Kristalle (557 mg) umkristallisiert wurde, Smp. 190–191°C; R_fs = 0,71 (Ethylacetat), 0,51 (Ethylacetat/Hexan, 2 : 1), vmax (KBr) 3260, 3040, 1620, 1600, 1580, 1370, 1180 cm^–1; δ_H (Aceton-d₆) 6,917 (1H, s, C-3-H), 7,355 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 7,64 (3H, m, C-3'-H, C-4'-H und C-5'-H). 7,75 (1H, dd, J_C-8-H,C-7-H = 9 Hz und J_C-5-H,C-7-H = 3 Hz, C-7-H), 7,87 (1H, d, J_C-7-H,C-8-H = 9 Hz, C-8-H), 8,02 (1H, d, J_C-7-H,C-5-H = 3 Hz, C-5-H) und 8,13 (2H, m, C-2'-H und C-6'-H). MS: m/z (E. I. rel. Intensität) 317,0(11), 304,2(6), 238,0(96), 210,0(16), 187,1(14), 152,0(8), 136,0(100). Acc. MS (E. I.): m/z 317,0296, C₁₅H₁₁NO₅S erfordert 317,0358. Gefunden C, 56,7; H, 3,44; N, 4,31. C₁₅H₁₁NO₅S erfordert C, 56,78; H, 3,49; N, 4,41%.
Flavon-7-O-sulfamat (4)
7-Hydroxyflavon (700 mg, 2,938 mmol) lieferte ein Rohprodukt (770 mg), welches an Silica (200 g) mit Ethylacetat fraktioniert wurde. Nach dem Eindampfen lieferte die erste Fraktion einen hellbraunen Rückstand (132 mg), welcher in heißem Isopropylalkohol unter Erhalt von 4 als weiße, nadelförmige Kristalle (60 mg) umkristallisiert wurde. Smp. 172–174°C (dec.); R_fs = 0,78 (Ethylacetat), 0,56 (Ethylacetat/Hexan, 4,1); vmax (KBr) 3260, 3100, 1630, 1600, 1400, 1580, 1200, 1150 cm^–1; δ_H (DMSO-d₆/CDCl₃, ca. 1 : 20) 6,824 (1H, s, C-3-H), 7,396 (1H, dd, J_C-5-H,C-6-H = 8,8 Hz und J_C-8-H,C-6-H = 2,2 Hz, C-6-H), 7,47 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 7,55 (3H, m, C-3'-H, C-4'-H und C-5'-H), 7,639 (1H, d, J_C-6-H,C-8-H = 2,2 Hz, C-8-H), 7,92 (2H, m, C-2'-H und C-6'-H) und 8,220 (1H, d, J_C-6-H,C-5-H = 8,8 Hz, C-5-H). Gefunden: C, 56,5; H, 3,36; N, 4,19. C₁₅H₁₁O₅S erfordert C, 56,78; H, 3,49; N, 4,41%.
5-Hydroxyflavon-7-O-sulfamat (6)
5,7-Dihydroxyflavon (1,0 g, 3,933 mmol) lieferte ein Rohprodukt (1,13 g), welches an Silica (200 g) mit Chloroform/Aceton (8 : 1) fraktioniert wurde. Nach dem Eindampfen lieferte die zweite Fraktion einen gelben Rückstand (324 mg, 24,7%), welcher in Ethylacetat/Hexan (1 : 1) unter Erhalt von 6 als gelbe Kristalle (213 mg) umkristallisiert wurde. Smp. 195–200°C (dec.); R_fs = 0,21, 0,25 und 0,44 für Chloroform/Aceton 12 : 1, 8 : 1 bzw. 4 : 1; vmax (KBr) 3360, 3250, 2925–2850, 1650, 1610, 1380 cm^–1, δ_H (Aceton-d₆) 6,75, 6,98, 7,17 (3H, drei s, C3-H, C-6-H, C-8-H), 7,63 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 7,65 (3H, m, C-3'-H, C-4'-H und C-5'-H), 8,15 (2H, d, J = 7,7 Hz, C-2'-H und C-6'-H) und 13,0 (1H, br s, ausgetauscht mit D₂O, C-5-OH). MS: m/z (+ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 440,1(10), 389,3(10), 334,1[100, (M + H)⁺], 288,1(17), 255,0[25, (M + H – 79)⁺], 169,1(30). MS: m/z (–ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 499,0(30), 484,1[14, (M – 2H + 153)^–], 475,1(20), 443,1(24), 332,1 [100, (M – H)], 308,1(28), 274,1(20), 253,1 [50, (M – H – 79)^–], 195,1(24). Acc. MS (+ve Ion FAB in m-NBA): m/z 334,0392, C₁₅H₁₂NO₆S erfordert 334,0385. Gefunden: C, 54,0; H, 3,39; N, 4,21. C₁₅H₁₁NO₆S erfordert C, 54,03; H, 3,33; N, 4,20%.
5,7-Dihydroxyflavanon-4'-O-sulfamat (8)
4',5,7-Trihydroxyflavanon (1,0 g, 3,675 mmol) lieferte ein Rohprodukt (965 mg), welches an Silica (200 g) mit Ethylacetat/Hexan (4 : 1) unter Erhalt eines Gemischs aus Ausgangsflavanon und Produkt fraktioniert wurde. Dieses Gemisch wurde an Silica (200 g) mit Chloroform/Aceton (4 : 1) weiter fraktioniert, und nach dem Eindampfen lieferte die zweite Fraktion ein blaßgelbes Öl (345 mg, 34%), welches sich bei Stehenlassen verfestigte. Nachfolgende Umkristallisation dieses Feststoffs in Ethylacetat/Hexan (1 : 1) lieferte 8 als weiße Kristalle (259 mg). Smp. 211–213°C; R_f = 0,21 (Chloroform/Aceton, 4 : 1); vmax (KBr) 3420, 3340, 3260, 3140, 1640, 1510, 1380, 1160 cm^–1; δ_H (Aceton-d₆) 2,84 (1H, dd, J_AB = 17,4 Hz und J_ax,eq = 3,1 Hz, C-3-H _B), 3,19 (1H, dd, J_BA = 16,9 Hz und J_ax,ax = 12,8 Hz, C-3-H _A), 5,62 (1H, dd, J_ax,eq = 3,1 H und J_ax,ax = 12,8 Hz, C-2-H), 5,98 (1H, d, J = 2,0 Hz, C-6-H oder C-8-H), 6,01 (1H, d, J = 2,0 Hz, C-6-H oder C-8-H), 7,20 (2H, br s, ausge tauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, C-2'-H und C-6'-H), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz, C-3'-H und C-5'-H), 9,65 (1H, br s, C-7-OH) und 12,15 (1H, s, C-5-OH). MS: m/z (+ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 352,0[100, (M + H)⁺], 288,1(10), 272,1[14, (M – 79)^–], 255,2(9), 169,0(13). MS: m/z (–ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 701,2(12) 606,2(10), 517,1(42), 504,1[20, (M + 153)^–], 473,2(10), 350,1[100, (M – H)^–], 271,1[45, (M – H – 79)^–], 182,0(8). Acc. MS (+ve Ion FAB in m-NBA): m/z 352,0496, C₁₅H₁₄NO₇S erfordert 352,0491. Gefunden: C, 51,1; H, 3,68; N, 3,98. C₁₅H₁₃NO₇S erfordert C, 51,28, H, 3,73; N, 3,99%.
5-Hydroxy-4'-methoxyisoflavon-T-O-sulfamat (10)
5,7-Dihydroxy-4'-methoxyisoflavon (800 mg, 2,817 mmol) lieferte ein Rohprodukt (650 mg), welches an Silica (200 g) mit Chloroform/Aceton (8 : 1) fraktioniert wurde. Nach dem Eindampfen lieferte die zweite Fraktion einen gelben Rückstand (266 mg, 26%), welcher in Ethylacetat/Hexan (1 : 1) unter Erhalt von 10 als gelbe Kristalle (211 mg) umkristallisiert wurde. Smp. 184–188°C; R_fs = 0,22 und 0,59 für Chloroform/Aceton 8 : 1 bzw. 4 : 1; vmax (KBr) 3300–3020, 1660, 1610, 1400 cm^–1; δ_H (Aceton-d₆) 3,86 (3H, s, -OCH ₃), 6,75 (1H, d, J = 2,2 Hz, C-6-H oder C-8-H), 7,04 (3H, m, C-6-H oder C-8-H und C-3'-H und C-5'-H), 7,49 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 7,58 (2H, d, J = 7 Hz, C-2'-H und C-6'-H), 8,41 (1H, s, C-2-H), 13,05 (1H, br s, ausgetauscht mit D₂O, C-5-OH). MS: m/z (+ve Ion FAB in m-NBA, ref. Intensität) 393,3(12), 364,0[100, (M + H)⁺], 284,1[12, (M – 79)⁺], 169,1(24), 134,0(22). MS: m/z (–ve ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 529,1(25), 515,1 [12, (M – H + 153)^–], 442,1(20), 362,1 [100, (M – H)^–], 308,1(34), 283,1 [70, (M – H – 79)^–], 170,1(26). Acc. MS (+ve Ion FAB in m-NBA): m/z 364,0494, C₁₆H₁₄NO₇S erfordert 364,0491. Gefunden: C, 52,8; H, 3,65; N, 3,81. C₁₆H₁₃NO₇S erfordert C, 52,89; H, 3,61; N, 3,85%.
5-Hydroxyisoflavon-4',7-O,O-disulfamat (11) und 5,7-Dihydroxyisoflavon-4'-O-sulfamat (12)
4',5,7-Trihydroxyisoflavon (0,5 g, 1,85 mmol) lieferte nach Sulfamoylierung ein Rohprodukt (0,65 g), welches an Silica (200 g) mit Chloroform/Aceton (4 : 1) fraktioniert wurde, und nach dem Eindampfen lieferte die dritte Fraktion einen hellgelben Rückstand (0,329 g, 51%), welcher in Ethylacetat/Hexan (1 : 2) unter Erhalt von Verbindung (11) als beigefarbene Kristalle (0,197 g) umkristallisiert wurde. Smp. = > 198°C (dec); R_fs = 0,14 und 0,24 für Chloroform/Aceton 4 : 1 bzw. 2 : 1; v^max (KBr) 3460 (-NH₂), 1650 (C=O), 1400 (-SO₂N-) cm^–1; δ_H (Aceton-d₆) 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz, C-6-H oder C-8-H, 7,03 (1H, d, J = 2,2 Hz, C-8-H oder C-6-H), 7,4 (4H, br s, ausgetauscht mit D₂O, C4'-OSO₂NH ₂ und C-7-OSO₂NH ₂), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz, C-3'-H und C-5'-H oder C-2'-H und C-6'-H und C-6'-H), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz, C-2'-H und C-6'-H oder C-3'-H und C-5'-H), 8,51 (1H, s, C-2-H) und 12,93 (1H, s, C-5-OH). MS: m/z (+ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 428,9 [100, (M + H)⁺], 350,0 [20, (M + H-SO₂NH₂)⁺], 272,1 [30, (M – H-SO₂NH₂)⁺]. MS: m/z (–ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 426,9 [100, (M – H)^–], 347,9 [95, (M – H-SO₂NH₂)^–], 269,0 [30, (M – H-SO₂NH₂)^–]. Acc. MS: m/z (FAB)⁺ 429,0083 C₁₅H₁₃N₂O₉S₂ erfordert 429,0063. Gefunden C, 42,0; H, 2,91; N, 6,45; C₁₅H₁₂N₂O₉S₂ erfordert C, 42,06; H, 2,82; N, 6,54%.
Die zweite Fraktion wurde gesammelt und lieferte nach dem Eindampfen einen hellgelben Rückstand (0,112 g, 17%), welcher in Ethylacetat/Hexan (1 : 3) unter Erhalt von Verbindung (12) als blaßgelbe Kristalle (0,068 g) umkristallisiert wurde. Smp. = 189–192°C R_fs = 0,23 und 0,33 für Chloroform/Aceton 4 : 1 bzw. 2 : 1; v^max (KBr) 3500–3300 (-NH₂), 3200 (H-bonded-OH), 1680 (C=O), 1610, 1400 (-SO₂N-)cm^–1; δ_H (Aceton-d₆) 6,32 (1H, d, J = 2,2 Hz, C-6-H oder C-8-H), 6,46 (1H, d, J = 2,2 Hz, C-8-H oder C-6-H), 7,32 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -SO₂NH ₂), 7,42 (2H, t, J = 8,4 Hz. C-3'-H und C-5'-H oder C-2'-H und C-6'-H, 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz, C-2'-H und C-6'-H oder C-3'-H und C-5'-H), 8,31 (1H, s, C-2-H), 9,53 (1H, s, C-7-OH) und 12,9 (1H, s, C-5-OH). MS: m/z (+ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 350,0 [100, (M + H)⁺], 271,1 [15, (M + H-SO₂NH₂)⁺]. MS: m/z (–ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 347,9 [100, (M – H)^–], 269,0 [20, (M – H-SO₂NH₂)^–]. Acc. MS: m/z (FAB)⁺ 350,0347 C₁₅H₁₂NO₇S erfordert 350,0335. Gefunden C, 51,0; H, 3,16; N, 3,90; C₁₅H₁₁NO₇S erfordert C, 51,58; H, 3,17; N, 4,01%.
Isoflavon-4',7-O,O-disulfamat (13)
4',7-Dihydroxyisoflavon (0,45 g, 1,77 mmol) lieferte nach Sulfamoylierung ein Rohprodukt (0,769 g), welches an Silica (200 g) mit Chloroform/Aceton (4 : 1) fraktioniert wurde, und nach dem Eindampfen lieferte die zweite Fraktion einen blassen weißen Rückstand (0,553 g, 72%), welcher in Aceton/Hexan (1 : 2) unter Erhalt von Verbindung (13) als weiße Kristalle (0,327 g) umkristallisiert wurde. Smp. > 195°C (dec.); R_fs = 0,21 und 0,40 für Chloroform/Aceton 4 : 1 bzw. 2 : 1; v_max (KBr) 3400 (-NH₂), 1640 (C=O), 1360 (-SO₂N-)cm^–1. δ_H (DMSO-d₆), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz, C-3'-H und C-5'-H oder C-2'-H und C-6'-H, 7,42 (1H, dd, J_C-6-H,C-8-H = 2,2 Hz, J_C-6-H,C-5-H = 8,8 Hz, C-6-H), 7,7 (2H, d, J = 8,8 Hz, C-2'-H und C-6'-H oder C-3'-H und C-5'-H), 8,09 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz, C-5-H, 8,36 (2H, br s, ausgetauscht mit D₂O, -OSO₂NH ₂), 8,63 (1H, s, C-2-H). MS: m/z (+ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 412,9 [100, (M + H)⁺], 334,0 [25, (M + H-SO₂NH₂)⁺], 255,1 [20, (M + H-SO₂NH₂)⁺]. MS: m/z (–ve Ion FAB in m-NBA, rel. Intensität) 410,9 [100, (M – H)^–], 332,0 (70, (M – H-SO₂NH₂)^–], 253,0 [30, (M – H-SO₂NH₂)^–]. Acc. MS: m/z (FAB)⁺ 413,0119 C₁₅H₁₃N₂O₈S₂ erfordert 413,0113. Gefunden C, 44,0; H, 2,94; N, 6,62; C₁₅H₁₂N₂O₈S₂ erfordert C, 43,69; H, 2,93; N, 6,79%.
TEST AUF INHIBITION VON SULFATASE- UND AROMATASEAKTIVITÄTEN
Sulfataseinhibition wurde unter Verwendung von Plazentamikrosom-(100.000 g)Präparationen oder intakten MCF-7-Brustkrebszellen untersucht, wie es zuvor beschrieben wurde^29,30. Die Plazentamikrosome wurden mit ³H-E1S, welches mit unmarkiertem Substrat auf 20 μM eingestellt war, in der Abwesenheit oder Gegenwart von Inhibitor inkubiert.
Plazentamikrosome wurden auch zur Untersuchung der Aromataseinhibitionseigenschaften der Flavanoidsulfamate unter Anwendung eines Tests mit Freisetzung von mit Tritium markiertem Wasser verwendet³⁷. Weitere Plazentamikrosome (200 μl) wurden mit [1β-³H]-Androstendion, 60 nM und 1 mM NADPH in der Abwesenheit oder Gegenwart von Inhibitor inkubiert.
INHIBITION VON SULFATASE- UND AROMATASEAKTIVITÄTEN
Inhibition von Östronsulfatase- und Aromataseaktivitäten in Plazentamikrosomen durch die Flavanoidsulfamatderivate ist in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Aus den Ergebnissen wird ersichtlich, daß eine starke Inhibition von Sulfatase- und Aromataseaktivitäten festgestellt wurde. Für die Sulfataseinhibition lag diese im Bereich von 21% bei 10 μM durch 5-Hydroxyflavon-7-sulfamat bis 98% durch 5,7-Dihydroxyflavanon-4'-sulfamat bei 10 μM. Starke Aromataseinhibition wurde auch im Bereich von 6,5% durch Flavon-6-sulfamat bei 10 μM bis 86% durch Flavon-7-sulfamat bei 10 μM erreicht.
WEITERE IN VITRO-UNTERSUCHUNG
Die folgende Tabelle präsentiert in vitro-Daten für drei Isoflavone, die untersucht wurden. IN VITRO-AKTIVITÄT

nd: nicht durchgeführt

IN VIVO-UNTERSUCHUNG
11 präsentiert die in vivo-Inhibition von Östronsulfatase-Aktivität in Rattenleber für zwei Isoflavone gemäß der vorliegenden Erfindung. Diesbezüglich sind BH22F1 = 5-Hydroxyisoflavon-4',7-bissulfamat und BH22BF1 = 5,7-Dihydroxyisoflavon-4'-sulfamat. Die Verbindungen wurden als eine einzelne Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Östronsulfatase-Aktivität wurde in Gewebeproben, die 24 h nach der Arzneimittelverabreichung erhalten wurden, untersucht.
Weitere Modifikationen der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein.
LITERATURSTELLEN

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Claims

Sulfamatverbindung, geeignet für die Verwendung als ein Inhibitor sowohl von Östronsulfatase-Aktivität als auch von Aromatase-Aktivität, wobei die Verbindung ein Sulfamat unter irgendeinem von einem Flavon, einem Isoflavon oder einem Flavanon ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine aus den folgenden ist: eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
worin R₁–R₁₂ unabhängig voneinander unter H, OH, einem Halogen, einem Amin, einem Amid, einem Sulfonamin, einem Sulfonamid, irgendeiner anderen schwefelhaltigen Gruppe, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Alkyl, einer Arylgruppe, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ether, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ester und einer phosphorhaltigen Gruppe ausgewählt sind und worin wenigstens eine von R₁–R₁₂ eine Sulfamatgruppe ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Sulfamatgruppe die allgemeine Formel OSO₂NR₁₃R₁₄ hat, worin R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander unter H, OH, einem Halogen, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Alkyl, einer Arylgrup pe, einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ether und einem gesättigten oder ungesättigten C_1-10-Ester ausgewählt sind.
Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Verbindung eine aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI ist, worin R₁–R₁₂ unabhängig voneinander unter H, OH, OSO₂NR₁₃R₁₄ und O-CH₃ ausgewählt sind, worin wenigstens eine von R₁–R₁₃ OSO₂NR₁₃R₁₄ ist und worin R₁₃ und R₁₄ wie in Anspruch 3 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, worin R₁₃ und R₁₄ H sind.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verbindung ein Sulfamat irgendeines unter dem Flavon der Formel VII,
dem Isoflavon der Formel VIII
oder dem Flavanon der Formel IX
ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verbindung das Sulfamat nach einem unter Formel VII,
Formel VIII
oder Formel IX
ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei sich die Sulfamoylgruppe an dem C4'-Atom des Flavons, Isoflavons oder Flavanons befindet.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Verbindung ein Flavanoidsulfamat ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche für die Verwendung als ein Arzneimittel.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Hemmen von Östronsulfatase-Aktivität und Aromatase-Aktivität.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein Bindemittel oder ein Verdünnungsmittel enthält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen von Östronsulfatase-Aktivität und Aromatase-Aktivität.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren das Sulfatieren eines Flavons, eines Isoflavons oder eines Flavanons umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren das Sulfamoylieren eines Flavon, eines Isoflavons oder eines Flavanons umfaßt.