CN109219437A - 抗癌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乙酸阿比特龙和ARN‑509的药物配制品，这些药物配制品可以被给予罹患以下项的哺乳动物，特别是人：雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙以及ARN‑509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙的颗粒以及ARN‑509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。

Description

抗癌组合物
本发明涉及乙酸阿比特龙和ARN-509的药物配制品，它们可以被给予罹患以下项的哺乳动物，特别是人：雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙以及ARN-509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一个方面中，这些配制品包含乙酸阿比特龙的颗粒以及ARN-509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一个方面中，ARN-509和聚合物的固体分散体(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)是可通过熔融挤出一种包括ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)的混合物并任选地随后碾磨所述熔融挤出的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，ARN-509和聚合物的固体分散体(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)是可通过在适合的溶剂中喷雾干燥一种包括ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的药物配制品提供了改进的稳定性或改进的保质期。用本发明的配制品可以减轻患者(特别是癌症患者)的药丸负担，并且因此可以改进治疗依从性和治疗效率。尽管在本发明的配制品中存在固体分散体，但药物配制品(特别是片剂或胶囊形式)的生产不需要流动性或密度性改进步骤，例如碾压步骤。
附图说明
图1：ARN-509形式B的XRD图。
图2：ARN-509形式B的IR谱。
图3：ARN-509形式B的DSC曲线。
具体实施方式
ARN-509(apalutamide)是一种有效且特异性的雄激素受体(AR)拮抗剂。ARN-509的作用机制是通过抑制AR核转位和DNA结合至雄激素应答元件来拮抗雄激素受体信号传导。
雄激素与雄激素受体的作用已经牵涉在多种疾病或病症中，例如雄激素依赖性癌症、女性男性化和痤疮等。减弱雄激素与雄激素受体的作用和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体在其中发挥作用的疾病或病症。
AR相关疾病或病症包括但不限于良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺腺瘤和瘤形成、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、超多毛症、皮脂溢、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、雄激素性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子发生抑制、性冲动、恶病质、厌食症、针对年龄相关的睾酮水平降低的雄激素补充、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨质流失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量损失、幸福感丧失、2型糖尿病和腹部脂肪堆积。鉴于AR在前列腺癌发生和进展的核心作用，ARN-509可用于治疗癌症，特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。
ARN-509的化学结构是：
ARN-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺作为非水性、基于脂质的溶液目前处于临床研发之中，将该溶液装入软凝胶胶嚢中，每个胶嚢包含30mg ARN-509。正在研究的每日剂量是通过口服给药240mg/天(或8个软凝胶胶嚢)。已经发现在使用中，包含ARN-509的软凝胶胶嚢的保质期仅为6个月并且需要冷链储存。
具有以下化学式的乙酸阿比特龙：
是睾酮合成中关键酶(17α-羟化酶-C17,20-裂解酶)的有效选择性的口服活性抑制剂，也称为类固醇17α-单加氧酶抑制剂或人细胞色素P45017α。用乙酸阿比特龙对前列腺癌患者的睾酮合成的抑制已经被证实。该化合物首先被披露于WO-A-93/20097中。
乙酸阿比特龙在化疗后和化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中获得批准，并且目前正处于针对高风险转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的临床开发中。目前市场上的乙酸阿比特龙为每日一次、四片给药的250mg口服片剂，或每日一次、两片给药的500mg口服片剂。
本发明的一个方面涉及药物配制品，特别是固体药物配制品，更特别是用于口服给药乙酸阿比特龙和ARN-509的固体药物配制品(例如像，片剂或胶囊)，其中此类配制品具有改进的稳定性、较长保质期，或为患者(尤其是癌症患者)提供减轻的药丸负担。本发明的药物配制品提供了一种用于增加治疗依从性和治疗效率的手段。本发明的药物配制品在其生产过程中避免了流动性改进步骤，例如碾压步骤。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。
HPMCAS或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(CAS编号71138-97-1)是羟丙基甲基纤维素的乙酸酯和单琥珀酸酯的混合物(IUPAC名称：乙酸酯化丁二酸氢酯化的纤维素-2-羟丙基甲基醚)。不同等级是基于不同的取代度/比(乙酰基含量、琥珀酰基含量)和粒度(微粉化的和颗粒的)可获得的。在本发明的一个方面中，含ARN-509的分散体中的HPMCAS是HPMCAS LG(颗粒级)或HPMCAS LF(微粉级)(信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd)，特别是HPMCAS LG。
本发明的药物配制品的固体分散体中的HPMCAS的优选等级是HPMCAS LG，因为它具有更好和更安全的操作特性。
衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)的共聚物在工业中被称为尤特奇 是不同范围的基于聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的专有名。不同等级是可获得的。在本发明的一个方面中，在含ARN-509的分散体中的是L 100-55，它包含基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子型共聚物(CAS编号25212-88-8；化学/IUPAC名称：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)(赢创工业(EvonikIndustries))。在本发明的一个方面中，在含ARN-509的分散体中的是E 100，它是一种基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子型共聚物(CAS编号24938-16-7；化学/IUPAC名称：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(赢创工业))。
在本发明的一个方面中，在如在此所描述的药物配制品的固体分散体中的ARN-509:聚合物的重量比是在从1:1至1:10，优选从1:1至1:5，更优选从1:1至1:3或从1:2至1:3的范围内。在本发明的一个方面中，ARN-509:聚合物的重量比是1:1。在本发明的一个方面中，ARN-509:聚合物的重量比是1:2。在本发明的一个方面中，ARN-509:聚合物的重量比是1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是HPMCAS，并且ARN-509:HPMCAS的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是HPMCAS LG，并且ARN-509:HPMCAS LG的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是HPMCAS LF，并且ARN-509:HPMCAS LF的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，并且ARN-509:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是L100-55，并且ARN-509:L 100-55的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是E100，并且ARN-509:E 100的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物，并且ARN-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是L100-55和HPMCASLG的混合物，并且ARN-509:(L 100-55和HPMCAS LG)的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是E100和HPMCAS LG的混合物，并且ARN-509:(E 100和HPMCAS LG)的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是L100-55和HPMCASLF的混合物，并且ARN-509:(L 100-55和HPMCAS LF)的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是E100和HPMCAS LF的混合物，并且ARN-509:(E 100和HPMCAS LF)的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，固体分散体中的聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物，并且聚(甲基)丙烯酸酯共聚物与HPMCAS的重量比的范围是5:95至95:5，特别是从10:90到90:10，更特别是从25:75到75:25。优选地，在如在此所描述的药物配制品的固体分散体中的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物与HPMCAS的重量比是50:50。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS LG。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS LG组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS LG的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS LF。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS LF组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS LF的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS LG。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS LG组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS LG的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS LF。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS LF组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS LF的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS LG。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS LG组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS LG的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和HPMCAS LF。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS LF组成。在一个方面中，ARN-509:HPMCAS LF的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。在一个方面中，ARN-509:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和L 100-55。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509和L 100-55组成。在一个方面中，ARN-509:L 100-55的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和E 100。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509和E 100组成。在一个方面中，ARN-509:E 100的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。在一个方面中，ARN-509:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成。在一个方面中，ARN-509:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和L 100-55。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和L100-55组成。在一个方面中，ARN-509:L 100-55的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和E 100。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和E 100组成。在一个方面中，ARN-509:E 100的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和L100-55。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和L 100-55组成。在一个方面中，ARN-509:L 100-55的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509和E100。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509和E100组成。在一个方面中，ARN-509:E 100的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS组成。在一个方面中，ARN-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:HPMCAS的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509、L 100-55和HPMCASLG。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509、L 100-55和HPMCAS LG组成。在一个方面中，ARN-509:(L 100-55和HPMCAS LG)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中， L 100-55:HPMCAS LG的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509、E 100和HPMCAS LG。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509、E 100和HPMCAS LG组成。在一个方面中，ARN-509:(E 100和HPMCAS LG)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中， E 100:HPMCAS LG的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509、L 100-55和HPMCASLF。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509、L 100-55和HPMCAS LF组成。在一个方面中，ARN-509:(L 100-55和HPMCAS LF)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中， L 100-55:HPMCAS LF的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509、E 100和HPMCAS LF。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体由ARN-509、E 100和HPMCAS LF组成。在一个方面中，ARN-509:(E 100和HPMCAS LF)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中， E 100:HPMCAS LF的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和包含固体分散体的颗粒，所述固体分散体由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS组成。在一个方面中，ARN-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:HPMCAS的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，该聚(甲基)丙烯酸酯共聚物选自L 100-55和E 100。在一个方面中，该HPMCAS选自HPMCAS LG和HPMCAS LF，特别地该HPMCAS是HPMCAS LG。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和由固体分散体组成的颗粒，所述固体分散体由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS组成。在一个方面中，ARN-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比是1:1、1:2或1:3。在一个方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:HPMCAS的重量比的范围是从25:75至75:25，或者是25:75、50:50、或75:25；50:50为优选的。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的喷雾干燥获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，这些颗粒是可通过如在此所描述的熔融挤出获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，该聚(甲基)丙烯酸酯共聚物选自L 100-55和E 100。在一个方面中，该HPMCAS选自HPMCAS LG和HPMCAS LF，特别地该HPMCAS是HPMCAS LG。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的颗粒是可通过熔融挤出一种包括ARN-509和在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)的混合物，并且随后碾磨所述熔融挤出的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，如在此所描述的颗粒是可通过熔融挤出一种由ARN-509和在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)组成的混合物，并且随后碾磨所述熔融挤出的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，ARN-509:如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)的重量比是1:1、1:2或1:3。
在本发明的一个方面中，如在此描述的颗粒是可通过在适合的溶剂中喷雾干燥一种包括ARN-509和如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，如在此描述的颗粒是可通过在适合的溶剂中喷雾干燥一种由ARN-509和如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)组成的混合物获得的，特别是通过这样做而获得。在一个方面中，ARN-509:如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)的重量比是1:1、1:2或1:3。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物，其中固体分散体中的ARN-509:聚合物的重量比是1:1。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物，其中固体分散体中的ARN-509:聚合物的重量比是1:2。
本发明的一个方面是一种药物配制品，该药物配制品包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物，其中固体分散体中的ARN-509:聚合物的重量比是1:3。
在本发明的一个方面中，包括在如在此所描述的药物配制品中的固体分散体不含表面活性剂。
在本发明的一个方面中，包括固体分散体或由其组成的颗粒，所述固体分散体包括ARN 509和聚合物或由其组成，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物，包括在如在此所描述的药物配制品中的所述颗粒不含表面活性剂。
本发明的一个方面是在此所描述的药物配制品，其中该固体分散体含有作为唯一活性药物成分的ARN-509。
在如在此所描述的固体分散体或颗粒或药物配制品中，ARN-509是以碱形式或作为一种药学上可接受的加成盐，特别是作为一种药学上可接受的酸加成盐存在。优选地，ARN-509是以碱形式存在。
在如在此所描述的颗粒或药物配制品中，乙酸阿比特龙是以碱形式或作为一种药学上可接受的加成盐，特别是作为一种药学上可接受的酸加成盐存在。优选地，乙酸阿比特龙以碱形式存在。
药学上可接受的加成盐意在包括治疗上有活性的非毒性盐形式。可以通过用适当的酸处理ARN-509或乙酸阿比特龙的碱形式获得酸加成盐形式，这些酸是如无机酸，包括但不限于氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸以及类似酸；硫酸；硝酸；磷酸；偏磷酸以及类似酸；或有机酸，包括但不限于乙酸、三氟乙酸、三甲基乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、肉桂酸、氢化肉桂酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、2-萘磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、己酸、环戊烷丙酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸以及类似酸。
相反地，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以被转化为游离碱形式。
还包括ARN-509和其盐能够形成的水合物、溶剂加成形式及其混合物。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物，例如乙醇化物。
通常，成人治疗所使用的ARN-509的剂量典型地是在每天从0.01mg至5000mg的范围内。在一个方面中，成人治疗所使用剂量是每天从约1mg至约1000mg。在另一个方面中，成人治疗所使用剂量是每天从约100mg至约500mg。在另一个方面中，成人治疗所使用的ARN-509剂量是240mg/天。如本领域的普通技术人员所已知的，给予ARN-509的确切剂量和频率可以取决于所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、体重和一般身体状况连同个体可服用的其他药剂。此外，显然所述每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对ARN-509开处方的医师的评估而降低或增加。在另一个方面中，目前成人治疗所使用的乙酸阿比特龙剂量是1000mg/天。如本领域的普通技术人员所已知的，给予乙酸阿比特龙的确切剂量和频率可以取决于所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、体重和一般身体状况连同个体可服用的其他药剂。此外，显而易见的是，所述每日量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出乙酸阿比特龙处方的医生的评估。因此，在此所提及的剂量仅为指导而不是旨在以任何程度限制本发明的范围或用途。因此，成人治疗所使用的乙酸阿比特龙的剂量可以在从500mg至5000mg/天、100mg至1000mg/天或1mg至1000mg/天的范围内。在本发明的一个方面中，该每日剂量方便地以单一剂量或者以同时(或经一短时段)或以适当的间隔给予的分开剂量呈现，例如以每天两个、三个、四个或更多个子剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以4个分开剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以4个同时(或经一短时段)给予的分开剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以3个分开剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以3个同时(或经一短时段)给予的分开剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以2个分开剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以2个同时(或经一短时段)给予的分开剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以1个剂量给予。在本发明的一个方面中，该每日剂量以1个同时(或经一短时段)给予的剂量给予。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括240mg的ARN-509和1000mg的乙酸阿比特龙。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括120mg的ARN-509和500mg的乙酸阿比特龙。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括80mg的ARN-509和333.3mg的乙酸阿比特龙。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括60mg的ARN-509和250mg的乙酸阿比特龙。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括240mg的ARN-509和1000mg的乙酸阿比特龙。该药物配制品每日给予一次。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括120mg的ARN-509和500mg的乙酸阿比特龙。每日给予两个所述配制品，优选地同时(或经一短时段)给予。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括80mg的ARN-509和333.3mg的乙酸阿比特龙。每日给予三个所述配制品，优选地同时(或经一短时段)给予。
在本发明的一个方面中，该药物配制品包括60mg的ARN-509和250mg的乙酸阿比特龙。每日给予四个所述配制品，优选地同时(或经一短时段)给予。
用本发明的药物配制品(它们是包括ARN-509和乙酸阿比特龙的共配制组合物)可以减轻患者(特别是癌症患者)的药丸负担，并且因此可以改进治疗依从性和治疗效率。
本发明的这些配制品还可以与另一种抗癌剂，特别是与另一种抗前列腺癌剂组合使用。本发明的这些配制品可以与选自下组的糖皮质激素组合，该组由以下各项组成：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松及其药学上可接受的盐和乙酸酯。在本发明的一个方面中，本发明的药物配制品可以与选自下组的糖皮质激素组合，该组由以下各项组成：泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙磷酸酯、泼尼松龙琥珀酸钠，甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠和醋酸地塞米松。在本发明的一个方面中，本发明的这些药物配制品可以与以下各项组合：氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、丙丁酸氢化可的松(hydrocortisone probutate)或促肾上腺皮质激素。
在本发明的一个方面中，本发明的这些药物配制品可与泼尼松组合。在本发明的一个方面中，本发明的这些药物配制品可与泼尼松龙组合。
因此，本发明还涉及根据本发明的药物配制品与另一种抗癌剂的组合。
本发明还涉及根据本发明的药物配制品和选自下组的糖皮质激素的组合，该组由以下各项组成：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松及其药学上可接受的盐和乙酸酯。本发明还涉及根据本发明的药物配制品和选自下组的糖皮质激素的组合，该组由以下各项组成：泼尼松、醋酸泼尼松龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙磷酸酯、泼尼松龙琥珀酸钠，甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠和醋酸地塞米松。本发明还涉及根据本发明的药物配制品与以下各项的组合：氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松戊酸酯、丙丁酸氢化可的松或促肾上腺皮质激素。本发明还涉及根据本发明的药物配制品与泼尼松的组合。本发明还涉及根据本发明的药物配制品与泼尼松龙的组合。
如在此所描述的术语“固体分散体”意指一种固态的系统(相对于液态或气态)，它包含至少两种组分，其中一种组分大致上均匀分散遍及于另一种组分或多种组分中。当所述组分的分散体是这样的使得该系统各处在化学上和物理上均一或均匀或者该系统由如在热力学中定义的一个相组成时，这样的固体分散体将在此被称为“固溶体”。固溶体是优选的物理系统因为其中的组分通常对于被给予的生物体有较好的生物利用度。这个优点可能被解释为因其当与例如胃液的液体介质接触时，所述固溶体可形成液体溶液的容易性。易于溶解可以至少归因于以下事实的部分：从固溶体中溶解该组分所需的能量低于从晶态或微晶态固相中溶解该组分所需的能量。
术语“固体分散体”也包括整个均匀性低于固溶体的分散体。此类分散体并不是化学上和物理上各处均一的或包括一个以上的相。例如，术语“固体分散体”还涉及处于固态的一种系统，该系统包括至少两种组分(a)和(b)并且具有结构域或小区域，其中无定形、微晶态或晶态(a)，或者无定形、微晶态或晶态(b)，或者两者都大致均匀分散在包括(b)或(a)的另一个相中或者包括(a)和(b)的固溶体中。所述结构域是通过一些物理特征区分的区域，与系统的整体尺寸相比其尺寸较小，且均匀并随机分布遍及系统。
优选的是固体分散体或者包括如在此所描述的固体分散体或由其组成的颗粒，其中ARN-509处于非结晶相，因为这些固体分散体或颗粒具有本质上比其中部分或所有的ARN-509处于微晶态或晶态形式的那些更快的溶解速率。
可替代地，这些固体分散体可以处于一种分散体的形式，其中无定形或微晶态ARN-509或者无定形或微晶态聚合物(选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物)大致上均匀地分散在固溶体中，该固溶体包括ARN-509和选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物的聚合物。
在本发明的一个方面中，ARN-509在如在此所描述的固体分散体中是以无定形形式存在。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的固体分散体是固溶体。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的这些药物配制品包括无定形ARN-509。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的这些药物配制品包括晶态乙酸阿比特龙。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的这些药物配制品包括无定形ARN-509和晶态乙酸阿比特龙。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的这些药物配制品包括无定形ARN-509和包含晶态乙酸阿比特龙的颗粒。
存在多种用于制备本发明的固体分散体的技术，包括熔融挤出(例如热熔融挤出)、喷雾干燥和溶液蒸发，特别是热熔融挤出和喷雾干燥，喷雾干燥是优选的。
根据本发明的颗粒可以通过首先制备这些组分的固体分散体，并且然后任选地研磨或碾磨所述分散体来制备。
该熔融挤出方法包括以下步骤：
a)混合ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物，
b)任选地共混添加剂与由此获得的混合物，
c)加热由此获得的共混物直至获得均匀熔体，
d)强力推动由此获得的熔体通过一个或多个喷嘴；并且
e)冷却熔体直到其固化。
术语“熔体”和“熔融”不仅意指从固态转变为液态，而且可以指转变为玻璃态或橡胶态，并且其中混合物中的一种组分大致均匀地包埋在另一种组分中是可能的。在特殊情况下，一种组分将熔融而其他一种或多种组分将会溶解于该熔体中，从而形成溶液，其在冷却时可形成具有有利溶解特性的固溶体。
熔融挤出的一个重要参数是熔融挤出机的操作温度。对于本发明的熔融挤出方法，操作温度优选的范围在约160℃与约190℃之间，更优选的范围在约160℃与175℃之间。下限温度是由在使用一组给定挤出条件的挤出期间，ARN-509仍是熔融的点所限定的。当ARN-509未完全熔融时，挤出物可能不提供所希望的生物利用度。当混合物的粘度太高时，该熔融挤出方法将是困难的。在较高温度下，这些组分可能分解至不可接受的水平。本领域的普通技术人员应意识到待使用的最适当的温度范围。
吞吐率也是重要的，因为当这些组分与加热元件保持接触时间太长时，它们可能开始分解。
应该理解，本领域普通技术人员应可在上述给定的范围内优化熔融挤出法的参数。工作温度亦由挤出机的种类或在所使用的挤出机内的配置种类决定。在挤出机中熔融、混合和溶解所述组分所需的大部分能量可由所述加热元件提供。然而，在挤出机内材料的摩擦也可提供显著数量的能量给混合物并且有助于形成组分的均匀熔体。
本领域的普通技术人员应意识到最适当的挤出机，例如像单螺杆、双螺杆或多螺杆挤出机，用于制备本发明的主题。
这些组分在适合溶剂中的混合物的喷雾干燥也产生所述组分的固体分散体或者包括所述组分的固体分散体或由其组成的颗粒，并且可以是熔融挤出法的有用的替代方式，特别是在以下那些情况下，其中选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物的聚合物对抵抗挤出条件不充分稳定并且其中残留溶剂可有效地从固体分散体中除去。另一可能的制备由以下各项组成：制备组分在适合溶剂中的混合物，将所述混合物倾在大表面上以形成薄膜，并且从其中蒸发溶剂。
适用于喷雾干燥的溶剂可以是任何有机溶剂，其中ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物，特别是HPMCAS LG或HPMCAS LF，或L 100-55和 E 100)是可溶混的。在本发明的一个方面中，溶剂的沸点低于固体分散体的Tg(玻璃化转变温度)。此外，该溶剂应该具有相对低的毒性并且从分散体中去除至一定水平，该水平根据国际协调委员会(ICH)准则是可接受的。去除溶剂至此水平可能需要一个干燥后步骤，例如像继喷雾干燥法之后的托盘干燥。溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇，特别是甲醇；酮类例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及多种其他溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。还可以使用较低挥发性溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。在本发明的一个方面中，适合于喷雾干燥的溶剂是溶剂的混合物。在本发明的一个方面中，用于喷雾干燥的溶剂是醇和二氯甲烷的混合物，特别是甲醇和二氯甲烷的混合物，更特别是甲醇和二氯甲烷6:4(w:w)或5:5(w/w)的混合物，6:4(w:w)是优选的。
如在此所描述的ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物)的固体分散体的颗粒具有约1500μm、约1000μm、约500μm、约400μm、约250μm、约200μm、约150μm、约125μm、约100μm、约70μm、约65μm、约60μm、约55μm、约50μm、约约45μm、约40μm、约35μm、约30μm、约25μm、或约20μm的d50。通过喷雾干燥获得的颗粒优选地具有落入从约20μm至约100μm的范围内的d50-值，特别是落入从约20μm至约70μm的范围内的d50-值，更特别地是落入从约40μm至约50μm的范围内的d50-值，更特别地是约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、或约70μm的d50-值。
如在此使用的，术语d50具有其如本领域普通技术人员已知的常规含义，并且可以通过本领域已知的粒度测量技术，例如像沉降场流份化、光子相关谱、激光衍射或圆盘离心对其进行测量。在此提到的d50可涉及这些颗粒的体积分布。在此情况下，“50μm的d50”它是指至少50％的颗粒的体积的粒度小于50μm。这同样适用于提到的其他粒度。以类似方式，d50粒度可涉及这些颗粒的重量分布。在此情况下，“50μm的d50”它是指至少50％的颗粒的重量的粒度小于50μm。这同样适用于提到的其他粒度。对于平均粒度，通常体积和重量分布导致相同或大致相同的值。
粒度可以是决定压片速度，特别是可流动性并且因此对具体剂型或配制品的大规模可制造性以及最终产物的质量的一个重要因素。粒度也是片剂强度、可压实性的重要因素。例如，对于胶囊剂，粒度可以优选地在从约100至约1500μm(d50)的范围内；对于片剂，粒度优选地小于250μm，更优选地小于100μm(d50)。颗粒太小(<10μm-20μm)通常引起粘附在片剂冲头上以及可制造性问题。
如在此所描述的颗粒或固体分散体可以进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如像增塑剂、调味剂、着色剂、防腐剂以及类似物。尤其在通过热熔融挤出制备的情况下，所述赋形剂不应是热敏感的，换言之，它们在熔融挤出机的工作温度下不应显示任何可感知的降解或分解。在本发明的一个方面中，如在此所描述的这些颗粒或固体分散体不包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，但是这些颗粒或固体分散体由ARN-509和聚合物(该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物)组成。
适合的增塑剂为药学上可接受的且包括低分子量多元醇如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；其他具有小于1,000g/mol的分子量的聚乙二醇；具有小于200g/mol的分子量的聚丙二醇；二醇醚如单丙二醇单异丙醚；丙二醇单乙醚；二乙二醇单乙醚；酯类增塑剂如柠檬酸三乙酯、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙酯；以及胺类如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺、三亚乙基四胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇等。其中，低分子量聚乙二醇类、乙二醇、低分子量聚丙二醇类和尤其是丙二醇是优选的。
在本发明的一个方面中，如在此所描述的颗粒或固体分散体不包含增塑剂。
在第一种情况下，通过本发明，设想了用于口服给药的药物配制品如片剂和胶囊，但本发明的这些药物配制品还可以用于直肠给药。优选配制品是适合于成型为如片剂的口服给药的那些。他们可以通过常规压片技术与常规成分或赋形剂(药学上可接受的载体)以及用常规压片机来产生。由于良好的流动性和可接受的乙酸阿比特龙(特别是乙酸阿比特龙的颗粒)和ARN-509的固体分散体的共混物的密度，因此可以避免在生产过程中改进流动性或改进混合物的密度的额外步骤(如，碾压)，同时仍然能够获得配制品内和制备的整批配制品中的活性成分的良好含量均一性。为了促进这样一种配制品被哺乳动物吞咽，将这些配制品制成适当形状，特別是片剂是有利的。片剂上的薄膜包衣可以进一步有助于它可以被容易地吞咽。本发明的优选片剂是长方形片剂，特别是长度为≤19mm的长方形片剂。
本发明的配制品(特别是片剂)包括一种或多种常规的赋形剂(药学上可接受的载体)，如崩解剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、甜味剂、调味剂和着色剂。一些赋形剂可用于多种目的。在一个方面中，本发明的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂和助流剂。在一个方面中，本发明的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂和粘合剂。在一个方面中，本发明的配制品包括崩解剂、稀释剂或填充剂、润滑剂、助流剂、润湿剂和粘合剂，其中润湿剂或其一部分和粘合剂存在于乙酸阿比特龙的颗粒中。
根据本发明的片剂或药物配制品中的润湿剂的量可以方便地在从约0.5％至约5％(w/w)的范围内，并且优选地在从约0.5％至3％(w/w)或从约0.5％至1.5％(w/w)或从约0.5％至1％(w/w)的范围内。
适合的崩解剂是具有大的膨胀系数的那些。其实例为亲水性、不溶性或水难溶性的交联聚合物例如交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium，crosslinked sodium carboxymethylcellulose)。根据本发明的片剂中的崩解剂的量可方便地在从约3％至约15％(w/w)的范围内，并且优选地在从约3％至7％的范围内，特别是约5％或6％(w/w)。因为崩解剂当大量使用时借由其性质产生缓释配方，用被称为稀释剂或填充剂的惰性物质将其稀释是有利的。
可使用多种材料作为稀释剂或填充剂。实例是乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(例如微晶纤维素(AvicelTM)、硅化微晶纤维素)、二水合或无水的磷酸氢钙、以及其他在本领域中已知的，及其混合物(例如乳糖一水合物(75％)与微晶纤维素(25％)的喷雾干燥混合物，其作为MicrocelacTM是可商购的)。优选的是微晶纤维素、硅化微晶纤维素或乳糖一水合物。片剂中稀释剂或填充剂的量可以方便地在从约20％至约70％(w/w)的范围内，并且优选地在从约55％至约60％(w/w)或从约30％至约60％(w/w)或从约30％至约45％(w/w)的范围内。
润滑剂和助流剂可用于某些剂型的生产中，并且当产生片剂将通常被利用。润滑剂和助动剂的实例为氢化植物油例如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅、滑石、其混合物，以及其他在本领域中已知的。感兴趣的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酸镁与胶态二氧化硅的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。优选的助流剂是胶态无水二氧化硅。
助流剂通常占总片剂重量的0.2％至7.0％，特别是0.5％至1.5％，更特别是1％至1.5％(w/w)。
润滑剂通常占总片剂重量的0.2％至7.0％，特别是0.2％至1％，更特别是0.5％至1％(w/w)。
其他赋形剂如着色剂和色素也可以添加至本发明的配制品中。着色剂和色素包括适用于食品的二氧化钛和染料。着色剂是本发明的配制品中的任选成分，但是当使用时，着色剂可以按总片剂重量为基准高至3.5％的量存在。
调味剂在配制品中是任选的并且可选自合成调味油和调味芳族化合物或天然油类，得自植物叶、花、果实等等的萃取物及其组合。这些可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油。作为调味剂也有用的是香草、柑桔油(包括柠檬、柑桔、葡萄、青柠和葡萄柚)以及水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李、凤梨、杏等等)。调味剂的量可视许多因素包括所需的器官感觉的效果而定。通常调味剂将以从约0％至约3％(w/w)的量存在。
如本领域中所已知的，片剂共混物可在压片之前进行干式制粒或湿式制粒。在本发明的一个方面中，乙酸阿比特龙在流化床造粒机例如像GEA Sirocco 300或NiroAeromatic D600中进行湿法造粒，从而得到阿比特龙颗粒。在一个方面中，流化床的入口温度可以在25℃至80℃之间或在25℃至90℃之间变化；出口温度可以在25℃至50℃之间或25℃至80℃之间变化；空气流可以在500m3/h至2200m3/h之间或500m3/h至4500m3/h之间变动；溶液流速可以在从170g/min至4200g/min或在0.200kg/min至2kg/min之间的范围内，雾化气压可以从2-6巴或在1.00至5.00巴之间的范围内。在一个方面中，用包含溶剂(例如像水)、粘合剂(例如像聚合物，例如羟丙甲纤维素)、和润湿剂(例如像月桂基硫酸钠)的粘合剂溶液湿法造粒乙酸阿比特龙。在一个方面中，在用粘合剂溶液造粒之前，将乙酸阿比特龙与适合的稀释剂(例如像乳糖一水合物)和适合的崩解剂(例如像交联羧甲基纤维素钠)混合。
压片方法本身是另外标准的并且通过从所需成分的共混物或混合物使用常规压片机形成适当形状的片剂而易于实施。在一个方面中，制备成分的共混物或混合物的方法不包含碾压步骤。
在一个方面中，本发明包括用于制备如在此所描述的药物配制品的方法，该方法包括以下步骤：
a)制备ARN-509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物；
b)制备包含乙酸阿比特龙的颗粒；
c)将a)的固体分散体与b)的颗粒和药学上可接受的载体混合。
可以将所得共混物压制成片剂或填充在胶囊中。
令人意外地发现，在用于制备如在此所描述的药物配制品的方法中，可以避免流动性改进步骤或密度改进步骤，如碾压步骤，特别是固体分散体粉末的碾压。
本发明的片剂可以进一步被薄膜包衣例如以改良味道，以提供吞咽的容易性和极好的外观。许多适合的聚合薄膜包衣材料在本领域中是已知的。在一个方面中，薄膜包衣材料是欧巴代II 85F210036绿色(Opadry II 85F210036Green)。在此还可以使用其他适合的成膜聚合物，包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(尤其是HPMC29105mPa.s)以及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。优选的薄膜包衣材料是水可渗透的薄膜包衣材料，例如像HPMC包衣欧巴代II32F220009。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以进一步包括增塑剂(例如丙二醇)和任选地色素(例如二氧化钛)。薄膜包衣悬浮液也可以包含作为抗粘着剂的滑石。在根据本发明的片剂中，以重量为单位，薄膜包衣优选占总片剂重量的约3％(w/w)或更少。
优选的配制品是其中如在此所描述的颗粒或固体分散体的重量的范围是从20％至40％，特别是从25％至35％的配制品总重量的那些。
在本发明的一个实施例中，这些药物配制品显示出与目前市场上的(单剂乙酸阿比特龙片剂)的阿比特龙组分的生物等效性。这些药物配制品提供的阿比特龙的血浆水平等同于用获得的阿比特龙的血浆水平。
在单次剂量后确定生物等效性的研究中，待分析的参数是AUC(0-t)，或当相关时，AUC(0-72h)和Cmax。对于这些参数，测试产品和参考产品的比例的90％置信区间应包含在80.00％-125.00％的接受间隔内。为了在接受间隔内，当四舍五入到小数点后两位时，下限应为≥80.00％，并且当四舍五入到小数点后两位时，上限应为≤125.00％。AUC(0-t)应该优选地覆盖至少80％的AUC(0-∞)。可以报告的另外的参数是AUC(0-∞)和tmax。
在以上，
AUC(0-t)：从施用到在时间t时的最后观察浓度的血浆浓度曲线下的面积；
AUC(0-∞)：外推至时间无穷大的血浆浓度曲线下的面积；
AUC(0-72h)：从给药到72h的血浆浓度曲线下的面积；
Cmax：最大血浆浓度；
tmax：达到Cmax的时间。
在本发明的一个实施例中，这些药物配制品显示出与目前临床研究(3期)中的单一药剂ARN-509产品的ARN-509组分的生物等效性。这些药物配制品提供的ARN-509的血浆水平等同于用单一药剂产品获得的ARN-509的血浆水平。
本发明进一步涉及一种制备如在此所描述的固体分散体的方法，该方法包括共混ARN-509和如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)，并且在约160℃至约190℃的范围内的温度下挤出所述共混物。
本发明进一步涉及一种制备如在此所描述的颗粒的方法，该方法包括共混ARN-509和如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)，在约160℃至约190℃的范围内的温度下挤出所述共混物，研磨挤出物，并且任选地将颗粒过筛。
可以使用的适合的挤出机是哈克(Haake)迷你挤出机、莱斯特瑞兹(Leistritz)18mm挤出机和莱斯特瑞兹27mm挤出机。
本发明进一步涉及一种制备如在此所描述的颗粒或固体分散体的方法，该方法包括将ARN-509和如在此所描述的聚合物(特别是HPMCAS)在一种适合的溶剂中混合，并且喷雾干燥所述混合物。在一个方面中，该适合的溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。在一个方面中，该适合的溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇在该混合物中的重量:重量比率是4:6或5:5，4:6是优选的。
ARN-509用于制备如在此所描述的固体分散体或颗粒的优选晶态形式是形式B，它是一种无水晶态形式(参见下文并且还参考WO2013/184681，将其通过引用结合在此)。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物，特别是人的雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌的方法，所述前列腺癌包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌，该方法包括向所述哺乳动物，特别是人给予(特别是口服地)有效抗癌量的如在此所描述的药物配制品。
本发明进一步涉及如在此所描述的药物配制品用于生产治疗以下各项疾病的药物的用途：雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。或者，可替代地，本发明涉及如在此所描述的药物配制品用于在治疗以下项中使用：雄激素受体(AR)相关疾病或病症，特别是癌症，更特别是前列腺癌，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、化疗初治转移性去势抵抗性前列腺癌、生化复发型激素敏感性前列腺癌、或者高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌。
本发明还涉及一种适于商业销售的药物包装，它包括一个容器、一种如在此所描述的药物配制品以及与所述包装有关的说明书。
在一个实施例中，将本发明的这些药物配制品包装在任选地用氮气冲洗的瓶中，例如HDPE瓶，或包装在任选地用氮气冲洗的泡罩中。
如在此所使用的与数值相连的术语“大约”是指具有在数值的上下文中它的通常含义。必要时，词语“大约”可以被±10％、或±5％、或±2％、或±1％的数值替代。
所有在此引用的文件都通过引用以其全文结合。
以下实例旨在说明本发明。
实例1：ARN-509形式
为了制备不同(晶态)形式的ARN-509，参考WO 2013/184681，将其通过引用结合在此。不同(晶态或无定形)形式的ARN-509可以用来制备根据本发明的固体分散体、颗粒或配制品。
ARN-509用于制备根据本发明的固体分散体、颗粒或配制品的优选形式是ARN-509形式B，它是一种无水晶体。它通过以下方式来制备：将ARN-509形式A(参考WO 2013/184681，包括衍射数据)悬浮在USP水中，并且将该浆液加热至55℃±5℃，在所述温度下保持至少24小时，随后冷却该浆液至25℃±5℃。将所得浆液过滤，并且将湿饼用USP水洗涤一次。将湿饼从过滤器中卸载并且在真空下干燥，以提供ARN-509形式B。还参考以下实例2。
形式A的溶解度：在水中为0.01mg/ml。
形式B的溶解度：在水中为0.004mg/ml。
实例2
ARN-509形式B的表征
粉末XRD
X射线粉末衍射(XRPD)分析在PANalytical(飞利浦(Philips))X’Pert PRO MPD衍射仪上进行。该仪器配备有Cu LFF X射线管。
将该化合物铺在零背景样品架上。
仪器参数
测量条件
ARN-509形式B的X射线粉末衍射图在卤素不存在下显示衍射峰，表明这种化合物作为一种结晶产物存在。ARN-509形式B的XRD图在图1中显示。
红外光谱测定法(显微ATR-IR)
使用适合的显微ATR辅助设备分析样品。
装置：赛默(Thermo)Nexus 670FTIR光谱仪
扫描数：32
分辨率：1cm-1
波长范围：4000cm-1至400cm-1
检测器：带有KBr窗的DTGS
分束器：KBr上的Ge
显微ATR辅助设备：带有Si晶体的哈瑞克(Harrick)Split Pea
ARN-509形式B的谱在图2中显示。
差示扫描量热法(DSC)
将化合物转移至标准的铝TA-仪器样品盘中。将该样品盘用适当盖封闭，并且在配备有RCS冷却单元的TA-仪器Q1000MTDSC上使用以下参数来记录DSC曲线。
起始温度：25℃
加热速率：10℃/min
最终温度：250℃
ARN-509形式B的DSC曲线显示产物在194.9℃下熔融，其中熔化热为73J/g。参见图3。
实例3
实例3.1：ARN-509:HPMCAS LG 1:3的固体分散体的制备
a在加工过程中去除
将二氯甲烷和甲醇转移至适合的容器中并且开始搅拌。在连续搅拌下，将ARN-509形式B添加到该溶剂混合物中并且搅拌直至溶解。将HPMCAS添加到该溶液中并且搅拌过夜。获得浅黄色的粘稠混浊混合物。将该混合物通过GRID过滤器进行串联过滤。将该混合物使用一个适合的具有高压喷嘴的喷雾干燥器(例如Niro A/S PSD3)用以下参数进行喷雾干燥：进料流速为75kg/小时，出口温度为46℃，并且冷凝器温度为-9℃。
将喷雾干燥产物(SDP)在一个适合的干燥器(例如托盘干燥器)中使用真空、氮气流以及40℃的干燥温度进行干燥。
实例3.2：乙酸阿比特龙颗粒的制备
a在加工过程中去除
将乳糖一水合物、乙酸阿比特龙和交联羧甲基纤维素钠装入箱中并使用适合的共混器共混以获得预混物。
将纯化水、羟丙甲纤维素和月桂基硫酸钠转移到适合的容器中，并使用适合的混合器搅拌至溶解以获得粘合剂溶液。
将预混物转移到流化床造粒机中，并将该粘合剂溶液喷雾在预混物上。将获得的颗粒在流化期间干燥。筛选干燥的颗粒。
实例3.3：包含ARN-509:HPMCAS 1:3的固体分散体和乙酸阿比特龙的片剂的制备
a植物级
1片(1000mg)
将ARN-509SDP和筛选的交联羧甲基纤维素钠、硅化微晶纤维素、月桂基硫酸钠和胶态无水二氧化硅添加到乙酸阿比特龙颗粒中并使用适合的共混器共混。添加筛选的硬脂酸镁并使用适合的共混器共混。使用适合的压片机将该共混物压缩成片剂(包含60mg的ARN509和250mg的乙酸阿比特龙)。
实例3.4：包衣片剂的制备
乙酸阿比特龙+ARN-509(250mg/60mg)片剂(参见实例3.3)
1000片
欧巴代II 85F18422白色包衣粉末 30g
纯化水a 120g
a在加工过程中去除
每批为1000片片剂
将包衣粉末悬浮在纯化水中，并使用适合的包衣机将包衣悬浮液喷雾在片剂上。
实例3.5：包衣片剂的制备
乙酸阿比特龙+ARN-509(250mg/60mg)片剂(参见实例3.3)
1000片
欧巴代II 32F220009黄色包衣粉末 30g
纯化水a 220g
a在加工过程中去除
每批为1000片片剂
将包衣粉末悬浮在纯化水中，并使用适合的包衣机将包衣悬浮液喷雾在片剂上。
实例4
实例4.1：包含ARN-509:HPMCAS 1:3的固体分散体和乙酸阿比特龙的片剂的制备
a植物级
1片(1000mg)
按照以上针对实例3所述的类似方式制备片剂。
实例4.2：包衣片剂的制备
乙酸阿比特龙+ARN-509(250mg/60mg)片剂(参见实例4.1)
1000片
欧巴代II 85F18422白色包衣粉末 30g
纯化水a 120g
a在加工过程中去除
每批为1000片片剂
按照以上针对实例3所述的类似方式来给片剂包衣。
实例5
实例5.1：包含ARN-509:HPMCAS 1:3的固体分散体和乙酸阿比特龙的片剂的制备
a植物级
1片(1000mg)
按照以上针对实例3所述的类似方式制备片剂。
实例5.2：包衣片剂的制备
乙酸阿比特龙+ARN-509(250mg/60mg)片剂(参见实例5.1)
1000片
欧巴代II 85F18422白色包衣粉末 30g
纯化水a 120g
a在加工过程中去除
每批为1000片片剂
按照以上针对实例3所述的类似方式来给片剂包衣。
实例6
实例6.1：乙酸阿比特龙颗粒的制备
a在加工过程中去除
按照以上针对实例3所述的类似方式制备阿比特龙颗粒。
实例6.2：包含ARN-509:HPMCAS 1:3的固体分散体和乙酸阿比特龙的片剂的制备
a植物级
1片(约1200mg)
按照以上针对实例3所述的类似方式制备片剂。
实例6.3：包衣片剂的制备
乙酸阿比特龙+ARN-509(333.3mg/80mg)片剂(参见实例6.2)
1000片
欧巴代II 85F18422白色包衣粉末 36g
纯化水a 144g
a在加工过程中去除
每批为1000片片剂
按照以上针对实例3所述的类似方式来给片剂包衣。
实例7
可用于本发明的药物配制品中的ARN-509的固体分散体的描述。
实例7.1：ARN-509:HPMCAS LF 1:2的固体分散体的制备
ARN-509 333.33mg
HPMCAS LF 666.67mg
丙酮a 19000mg
a在加工过程中去除
(报道的量是针对1g SDP(喷雾干燥产物)的)
将丙酮转移至一个适合的容器中，并且添加HPMCAS和ARN-509形式B。在使用适合的混合器混合这些成分之后，将该混合物使用适合的喷雾干燥器(例如步琪(Buchi)迷你型喷雾干燥器)用以下参数进行喷雾干燥：喷雾速率在从6.2克-6.7克/分钟的范围内，出口温度在从46℃-49℃的范围内，并且冷凝器温度在从-18℃至-21℃的范围内。
将喷雾干燥产物(SDP)在一个适合的干燥器(例如托盘干燥器)中使用真空、氮气流以及40℃的干燥温度进行干燥。
实例7.2：ARN-509:HPMCAS LF 1:3的固体分散体通过热熔融挤出(HME)的制备：
ARN-509 250mg
HPMCAS LF 750mg
(报道的量是针对1g HME产物的)
将HPMCAS和ARN-509形式B在适合的容器中使用合适的搅拌器进行共混。热熔融挤出是在哈克(Haake)挤出机(冲洗模式，最高温度180℃，螺杆转速50rpm)中进行的。收集该热熔融挤出物并且在适合的碾磨机中碾磨。将经碾磨的热熔融挤出物使用适合的筛(250μm)过筛。
实例7.3：ARN-509:HPMCAS LF 1:3的固体分散体SDP的制备
ARN-509 250.0mg
HPMCAS LF 750.0mg
丙酮a 19000.0mg
a在加工过程中去除
(报道的量是针对1g SDP(喷雾干燥产物)的)
将丙酮转移至一个适合的容器中，并且添加HPMCAS LF和ARN-509形式B。在使用适合的混合器混合这些成分之后，将该混合物使用适合的喷雾干燥器(例如步琪(Buchi)迷你型喷雾干燥器)用以下参数进行喷雾干燥：喷雾速率在从5.9克-6.6克/分钟的范围内，出口温度在从46℃-49℃的范围内，并且冷凝器温度在从-15℃至-21℃的范围内。
将喷雾干燥产物(SDP)在一个适合的干燥器(例如托盘干燥器)中使用真空、氮气流以及40℃的干燥温度进行干燥。
在实例3.1和7.2的粉末上进行稳定性测试
在封装于LDPE/Alu袋中的粉末上进行该测试。
1.外观测试
在储存于如以下表a1和a2中所指示的不同储存条件下的实例3.1和实例7.2的粉末上进行目测。
结果报道于以下表a1和a2中。
2.含水量
根据USP/欧洲药典(Ph.Eur)，通过蒸发的库伦法卡尔费歇尔(Karl Fischer)测定来确定含水量。
将实例3.1或实例7.2的粉末如以下表a1或a2所指示的进行储存。
精确称重约50.00mg(±5.00mg)的样品到一个小瓶中，并且将该小瓶压接牢固。
结果报道于以下表a1和a2中。
使用以下仪器装备、试剂和溶液以及参数。
仪器装备
库仑计：831KF库仑计万通(Metrohm)
炉：774样品炉处理器万通(Metrohm)
发生器电极：具有隔膜的电极万通(Metrohm)6.0344.100
指示器电极：双铂丝电极万通(Metrohm)6.0341.100
试剂和溶液
阳极溶液：Hydranal Coulomat AG炉(Fluka 34739)
阴极溶液：Hydranal Coulomat CG(Fluka 34840)
水标准品：Hydranal水标准品1.00(Fluka 34828)
炉参数
气体载体：N2
流速：设定点60mL/min
读出值最小20mL/min
炉温度：120℃
库仑计参数
滴定参数
萃取时间(Extr.Time)：60s
漂移校正：自动
起始条件
暂停：60s
起始漂移：极大值12μg/min
时间条件确定(Time cond.OK)：10s
停止参数
相对漂移：5μg/min
可以使用可替代的库仑计参数，其条件是满足系统适用性要求。
3.用于检测晶态ARN-509的pXRD测试
接着使用粉末X射线衍射获取储存于不同储存条件下的实例3.1和实例7.2的片剂的物理稳定性。将粉末的XRD图与在时间零点测量的相应粉末(无定形产物)的XRD图进行比较。
将粉末带至零背景样品架上。进行样品的X射线测量。
结果报道于以下表a1和a2中。
使用以下仪器装备和参数。
仪器装备
Pananalytical X’PertPRO MPD衍射仪PW3050/60
X射线管Cu LFF PW3373/10
检测器：X’Celerator
样品载物台：旋转器
样品架：零背景样品架
仪器设置
旋转器旋转时间：1rps
发生器电压：45kV
发生器电流：40mA
X射线光束路径中的光学组件
入射光束路径：
可程序化发散狭缝：辐照长度15mm
索勒狭缝：0.04拉德
光束遮罩：15mm
防散射狭缝：1°
光束刀+
衍射光束路径：
可程序化防散射狭缝：1°
索勒狭缝：0.04拉德
过滤器：Ni
仪器参数
几何学：Bragg-Brentano
辐射：CuKα
步长：0.02°
扫描范围：从3°2θ到50°2θ
计数时间/步：60秒
表a1：储存于LDPE/Alu袋中的实例3.1的粉末的测试条件和结果-外观和含水量以及结晶性结果
a通过：白色至浅黄色，精细粉末至粒状粉末
表a2：储存于LDPE/Alu袋中的实例7.2的粉末的测试条件和结果-外观和含水量以及结晶性结果
a通过：白色至黄色-棕色，精细粉末至粒状粉末
对于外观，在药物产品中间体粉末于不同储存条件下的储存期间未观察到实质的稳定性相关变化。
对于含水量，在药物产品中间体粉末于不同储存条件下的储存期间未观察到实质的稳定性相关变化。
对于结晶性，在药物产品于不同储存条件下的储存期间未观察到实质的稳定性相关变化。
4.ARN-509色谱纯度的测定
通过带有UV检测的梯度反相UHPLC来确定在储存于不同储存条件下的实例3.1和实例7.2的粉末中ARN-509及其降解产物的浓度。
将粉末如以下表b1和b2所指示的进行储存。
精确称重约240.00mg粉末到一个250-mL容量瓶中。通过刻度量筒添加约125mL乙腈，并且将整体机械振荡30分钟并用水稀释定容(dilutedto volume)直至在标记下约1cm。将整体剧烈地人工摇动。允许该样品溶液平衡至环境温度，并且用水进行稀释定容。就在过滤之前，将容量瓶剧烈地人工摇动。将该样品溶液通过耐化学药品的0.2μm过滤器进行过滤。将第一3mL滤液丢弃到废物容器中而不是倒回该容量瓶。
如果储存在冰箱中、避光(密闭箱)的话，该样品溶液持续4天是稳定的。
结果报道于以下表b1和b2中。
使用以下溶液和仪器装备以及参数。
流动相
流动相A
10mM NH4Ac+0.1％TFA/乙腈(90/10，v/v)。
流动相B
乙腈
用于鉴定、测定和色谱纯度的UHPLC条件
柱：AcquityBEH C18，150mm长×2.1mm内径，1.7μm粒度
柱温：45℃
自动采样器温度：5℃
流速：0.40mL/min
检测：UV
波长：268nm
注射体积：3μl
数据收集时间：35分钟
分析运行时间：40分钟
线性梯度如下表中所示的来编程。
线性梯度程序
时间(min) A(％体积) B(％体积)
0 100 0
35 30 70
36 100 0
40 100 0
表b1：储存于LDPE/Alu袋中的实例3.1的粉末的测试条件和结果-测定和降解产物结果
表b2：储存于LDPE/Alu袋中的实例7.2的粉末的测试条件和结果-测定和降解产物结果
在药物产品中间体粉末于不同储存条件下的储存期间未观察到实质的稳定性相关变化。
5.水活度
用诺华新那(Novasina)aw-测量仪确定水活度。
在实例3.1和7.2的粉末上进行该测试。
结果报道于以下表c1和c2中。
表c1：储存于LDPE/Alu袋中的实例3.1的粉末的测试条件和结果-水活度结果
表c2：储存于LDPE/Alu袋中的实例7.2的粉末的测试条件和结果-水活度结果
在实例3.4、实例3.5和实例5.2的薄膜包衣片剂上进行的稳定性测试
对于实例3.4和5.2的片剂，在储存于具有干燥剂(硅胶，2×2g)(12片/瓶)、封闭(Clic Loc封闭)白色HDPE(高密度聚乙烯)瓶(160ml)中的包衣片剂上进行试验。
对于实例3.5的片剂，在储存于具有干燥剂(硅胶，4g)(120片/瓶)和不具有干燥剂(120片/瓶)的封闭HDPE(高密度聚乙烯)瓶(220cc)中的包衣片剂上进行试验。
1.含水量
根据USP/欧洲药典(Ph.Eur)，通过蒸发的库伦法卡尔费歇尔(Karl Fischer)测定来确定含水量。
将实例3.4、3.5和5.2的片剂如下表1a、1b、1c和1d所示储存。
使用莱驰混合器粉碎机(Retsch MixerMill)在30Hz下研磨片剂30秒。研磨之后立即精确称重约50.00mg的样品到一个小瓶中，并且将该小瓶压接牢固。
结果报道于下表1a和1b中。
使用以下仪器装备、试剂和溶液以及参数。
仪器装备
库仑计：831KF库仑计万通(Metrohm)
炉：774样品炉处理器万通(Metrohm)
发生器电极：具有隔膜的电极万通(Metrohm)
指示器电极：双铂丝电极万通(Metrohm)
试剂和溶液
阳极溶液：Hydranal Coulomat AG炉(Fluka 34739)
阴极溶液：Hydranal Coulomat CG(Fluka 34840)
水标准品：Hydranal水标准品1.00(Fluka 34828)
炉参数
气体载体：N2
流速：设定点60mL/min
读出值最小20mL/min
炉温度：120℃
库仑计参数
滴定参数
萃取时间(Extr.Time)：60s
漂移校正：自动
起始条件
暂停：60s
起始漂移：极大值12μg/min
时间条件确定：10s
停止参数
相对漂移：5μg/min
可以使用可替代的库仑计参数，其条件是满足系统适用性要求。
表1a：储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例3.4片剂的测试条件和结果-含水量结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
表1b：储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例5.2片剂的测试条件和结果-含水量结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
表1c：储存于不具有干燥剂的HDPE瓶(220cc)中的实例3.5片剂的测试条件和结果-含水量结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
表1d：储存于具有干燥剂(4gr的硅胶)的HDPE瓶中的实例3.5片剂的测试条件和结果-含水量结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
2.ARN-509和乙酸阿比特龙-色谱纯度的测定
通过带有UV检测的梯度反相UHPLC来确定在不同储存条件下储存的实例3.4、3.5和5.2的片剂中ARN-509及其降解产物的浓度和乙酸阿比特龙及其降解产物的浓度。
将片剂如下表2a、2b、2c和2d所示储存。
对于ARN-509
精确称重五片片剂。确定平均片剂重量。将片剂研磨至精细粉末。精确称重相当于平均片剂重量的均化粉末量入一个250-mL容量瓶中。通过刻度量筒(步骤X)添加约125mL乙腈/水(50/50，v/v)，并且将整体机械振荡30分钟并用乙腈/水(50/50，v/v)稀释定容。将整体剧烈地人工摇动。就在过滤之前，将容量瓶剧烈地人工摇动。将该样品溶液通过耐化学药品的0.45μm过滤器进行过滤。将第一3mL滤液丢弃到废物容器中而不是倒回该容量瓶。
如果储存在冰箱中、避光(密闭箱)的话，该样品溶液持续4天是稳定的。时间零从步骤X的执行开始。
结果报道于下表2a、2b、2c和2d中。
以下溶液和仪器装备以及参数用于鉴定ARN-509。
流动相
流动相A
10mM NH4Ac(水性乙酸铵)+0.1％TFA(三氟乙酸)/乙腈(90/10，v/v)。
流动相B
乙腈
用于鉴定、测定和色谱纯度的UHPLC条件
柱：AcquityBEH C18，150mm长×2.1mm内径，1.7μm粒度
柱温：55℃
自动采样器温度：5℃
流速：0.40mL/min
检测：UV
波长：268nm
注射体积：3μl
数据收集时间：35分钟
分析运行时间：40分钟
线性梯度如下表中所示的来编程。
线性梯度程序
时间(min) A(％体积) B(％体积)
0 100 0
35 30 70
36 100 0
40 100 0
对于乙酸阿比特龙
精确称重五片片剂。确定平均片剂重量。将片剂研磨至精细粉末。精确称重相当于1/2的平均片剂重量的均化粉末量入一个200-mL容量瓶中。通过刻度量筒(步骤X)添加约100mL乙腈/水(95/5，v/v)，并且将整体机械振荡30分钟并用乙腈/水(95/5，v/v)稀释定容。将整体剧烈地人工摇动。允许将样品溶液在封闭的箱中在环境温度下平衡至少2小时。就在过滤之前，将容量瓶剧烈地人工摇动。将该样品溶液通过耐化学药品的0.2μm过滤器进行过滤。将第一3mL滤液丢弃到废物容器中而不是倒回该容量瓶。
如果储存在冰箱中、避光(密闭箱)的话，该样品溶液持续5天是稳定的。时间零从步骤X的执行开始。
结果报道于下表2a、2b、2c和2d中。
以下溶液和仪器装备以及参数用于鉴定乙酸阿比特龙。
流动相
流动相A
在水中的10mM NH4Ac(乙酸铵)。
流动相B
乙腈
流动相C
乙醇
用于鉴定、测定和色谱纯度的UHPLC条件
柱：AcquityBEH C18，150mm长×2.1mm内径，1.7μm粒度
柱温：50℃
自动采样器温度：环境温度
流速：0.35mL/min
检测：UV
波长：254nm
注射体积：3μl
数据收集时间：35分钟
分析运行时间：40分钟
线性梯度如下表中所示的来编程。
线性梯度程序
时间(min) A(％体积) B(％体积) C(％体积)
0 50 20 30
30 25 50 25
35 0 20 80
37 50 20 30
40 50 20 30
表2a：储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例3.4片剂的测试条件和结果-测定和降解产物结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
*对于初始(0个月)乙酸阿比特龙和降解产物测定，使用乙腈作为稀释溶剂代替乙腈/水(95/5，v/v)。
表2b：储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例5.2片剂的测试条件和结果-测定和降解产物结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
*对于初始(0个月)乙酸阿比特龙和降解产物测定，使用乙腈作为稀释溶剂代替乙腈/水(95/5，v/v)。
表2c：储存于不具有干燥剂的HDPE瓶中的实例3.5片剂的测试条件和结果-测定和降解产物结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
*对于初始(0个月)乙酸阿比特龙和降解产物测定，使用乙腈作为稀释溶剂代替乙腈/水(95/5，v/v)。
表2d：储存于具有干燥剂(4gr的硅胶)的HDPE瓶中的实例
3.5片剂的测试条件和结果-测定和降解产物结果
光ICH：整合近UV能量不少于200W.h/m2，整个照明不少于1200klux.h
*对于初始(0个月)乙酸阿比特龙和降解产物测定，使用乙腈作为稀释溶剂代替乙腈/水(95/5，v/v)。
3.溶解
使用桨装置(USP类型2，欧洲药典(Ph.Eur.)，日本(JP.))以75rpm在900mL的于0.05M磷酸钠缓冲液(pH 4.5)中的0.25％(w/v)月桂基硫酸钠(SLS)中进行溶解测试。
通过带有结实壳体的取样针取得样品，并且将样品用沃特曼斯巴达0.2μm RC(再生纤维素)膜30mm直径过滤器进行过滤。过滤后，当将样品储存在具有穿孔和无穿孔隔膜的透明玻璃小瓶中时，样品在环境条件下稳定至少7天。样品溶液不能储存在冰箱中。
存在于溶解样品中的ARN-509和乙酸阿比特龙的量的确定基于带有UV检测的梯度超高效液相层析(UHPLC)方法。
在储存于如下表3a、3b、3c和3d中所示的不同储存条件下的实例3.4、3.5和5.2的片剂上进行该测试。
使用以下仪器装备、试剂和溶液以及参数。
仪器装备
溶解仪器：桨装置(USP类型2，欧洲药典(Ph.Eur.)，日本(JP))。
UHPL仪器：带有UV检测器的沃特斯(Waters)Acquity H-类。
数据采集系统：沃特斯Empower。
分析天平：灵敏到0.01g。
分析天平：灵敏到0.01mg。
pH测量仪：灵敏到0.01pH单位。
温度计：灵敏到0.1℃。
试剂和溶液
试剂
十二烷基硫酸钠99％纯度
月桂基硫酸钠(SLS)
磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4.H2O)：ACS级。
乙酸铵：HPLC级。
乙腈：HPLC级。
流动相
流动相A：在水中的10mM乙酸铵
流动相B：乙腈
程序
溶解参数
装置：桨装置(USP类型2，欧洲药典(Ph.Eur)，日本(JP.))。
容器：1-L玻璃。
转速：75rpm。
溶解介质：于0.05M磷酸缓冲液(pH 4.5)中的0.25％(w/v)SLS。
介质体积：900mL。
介质脱气：不需要。
介质替换：不需要。
温度：37.0℃±0.5℃。
沉降片：未使用沉降片。
样品导入：转移1片片剂至每个溶解容器中。
分析完成-UHPLC参数
条件
柱：Acquity CSH C181.7-μm粒度，2.1×50mm内径。
柱温：60℃±5℃。
样品温度：环境温度。
流速：0.6mL/min。
检测：225nm下的UV。
注射体积：2.5μl。
洗脱模式：梯度。
流动相：流动相A：在水中的10mM乙酸铵
流动相B：乙腈
线性梯度如下表中所示的来编程。
线性梯度程序
使用适合方式脱气。
运行时间(导子)：4.5分钟。
保留时间(导子)：对于ARN-509约1.1分钟；对于乙酸阿比特龙约1.8分钟
洗涤溶剂：乙腈。
密封件洗涤溶剂：90/10(v:v)，水:乙腈。
吹扫溶剂：90/10(v:v)，水:乙腈。
进样速率：20点/秒，过滤器常量是标准的。
表3a：储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例3.4片剂的测试条件和结果-溶解结果
乙酸阿比特龙的溶解结果
ARN-509的溶解结果
表3b：储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例5.2片剂的测试条件和结果-溶解结果
乙酸阿比特龙的溶解结果
ARN-509的溶解结果
表3c：储存于不具有干燥剂的HDPE瓶中的实例3.5片剂的测试条件和结果-溶解结果
乙酸阿比特龙的溶解结果
ARN-509的溶解结果
表3d：储存于具有干燥剂(4g硅胶)的HDPE瓶中的实例3.5片剂的测试条件和结果-溶解结果
乙酸阿比特龙的溶解结果
ARN-509的溶解结果
4.含量均一性
通过带有UV检测的梯度反相UHPLC来确定实例3.4、3.5和5.2的片剂中ARN-509和乙酸阿比特龙的含量均一性。
将片剂置于250mL容量瓶中。通过使用刻度量筒(步骤X)添加10mL的水，并且将整体机械振荡10分钟。通过使用刻度量筒添加约150mL的乙腈，并且将整体机械振荡30分钟并将其用乙腈稀释定容直至在标记下约1cm。将整体剧烈地人工摇动。允许将样品溶液平衡至环境温度。将样品溶液用乙腈稀释定容。使用容量移液管将8.0mL的该溶液转移到50mL容量瓶中，并用乙腈稀释定容。就在过滤之前，将容量瓶剧烈地人工摇动。将该样品溶液通过耐化学药品的0.2μm过滤器进行过滤。将第一3mL滤液丢弃到废物容器中而不是倒回该容量瓶。将自动采样器小瓶用滤液填充至适当的高度。
如果在环境温度下储存、避光(密闭箱)的话，该样品溶液持续5天是稳定的。时间零从步骤X的执行开始。
结果报告如下。
使用以下溶液和仪器装备以及参数。
流动相
流动相A
在水中的10mM NH4Ac(乙酸铵)。
流动相B
乙腈
UHPLC条件
柱：AcquityBEH C18，50mm长×2.1mm内径，1.7μm粒度
柱温：55℃
自动采样器温度：环境温度
流速：0.6mL/min
检测：UV
波长：对于ARN-509为242nm，并且对于乙酸阿比特龙为254nm
注射体积：3μl
数据收集时间：6分钟
分析运行时间：9分钟
线性梯度如下表中所示的来编程。
线性梯度程序
时间(min) A(％体积) B(％体积)
0 85 15
4.0 5 95
5.0 5 95
6.0 85 15
9.0 85 15
储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例3.4片剂的含量均一性结果：
ARN-509平均值(最小-最大)(％)：0个月：99.6(98.7-101.2)
乙酸阿比特龙平均值(最小-最大)(％)：0个月：101.9(98.8-103.2)
储存于具有干燥剂(硅胶)的白色HDPE瓶中的实例5.2片剂的含量均一性结果：
ARN-509平均值(最小-最大)(％)：0个月：99.4(96.7-100.5)
乙酸阿比特龙平均值(最小-最大)(％)：0个月：100.5(97.5-104.4)
储存于不具有干燥剂的HDPE瓶中的实例3.5片剂的含量均一性结果：
ARN-509平均值(最小-最大)(％)：0个月：99.6(98.0-101.6)
乙酸阿比特龙平均值(最小-最大)(％)：0个月：98.8(96.3-101.2)
5.用于检测晶态ARN-509的pXRD测试
通过X-射线衍射来评价实例3.5片剂中晶态乙酸阿比特龙和无定形ARN-509的性质。无定形ARN-509喷雾干燥粉末不显示任何特征衍射峰，但显示无定形物质的光晕特征。
使用研钵和研杵轻轻研磨片剂。使用后加载技术填充样品架的腔。
样品图的衍射峰应该对应于参考衍射图的那些衍射峰。当比较来自不同样本的衍射图时，可能会出现全部峰位置的相对移位(小于±0.2°(2θ))。这可能是由于样品高度的差异。衍射峰的强度应遵循整体趋势，尽管它们可以由于若干效应(即优选取向、粒度等)而改变。
结果报道于下表4a和4b中。
使用以下仪器装备和参数。
仪器装备
X’Pert衍射仪
X射线管Cu LFF
检测器：X’Celerator
样品载物台：旋转器
样品架：腔架
仪器设置
旋转器旋转：是的
发生器电压：45kV
发生器电流：40mA
辐射型：CuKα
几何学：Bragg-Brentano
步长：0.02°
扫描范围：从3°2θ到50°2θ
计数时间/步：100s
光学元件
入射光束路径：
可程序化发散狭缝：辐照长度10mm
索勒狭缝：0.04拉德
光束遮罩：10mm
防散射狭缝：1°
衍射光束路径：
防散射装置：现有的
索勒狭缝：0.04拉德
过滤器：Ni
表4a：储存于不具有干燥剂的HDPE瓶中的实例3.5片剂的测试条件和结果-结晶性结果
表4b：储存于具有干燥剂的HDPE瓶中的实例3.5片剂的测试条件和结果-结晶性结果
意识到与以上所描述那些等效的条件、溶液，试剂、参数和仪器装备属于技术人员的知识内。意识到适当的参比溶液、计算方法、适应性测试属于技术人员的知识内。

Claims (22)

1.一种药物配制品，包括药学上可接受的载体、乙酸阿比特龙和固体分散体，所述固体分散体包括ARN-509和聚合物，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。
2.根据权利要求1所述的药物配制品，其中该固体分散体包括ARN-509和HPMCAS。
3.根据权利要求2所述的药物配制品，其中该分散体由ARN-509和HPMCAS组成。
4.根据权利要求2或3所述的药物配制品，其中在该固体分散体中，ARN-509:HPMCAS的重量比是在从1:1至1:5的范围内。
5.根据权利要求4所述的药物配制品，其中在该固体分散体中，ARN-509:HPMCAS的重量比是1:3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中ARN-509以无定形形式存在。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中该分散体是固溶体。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中该HPMCAS是HPMCAS LG。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，包含250mg的乙酸阿比特龙。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，包含60mg的ARN-509。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物配制品，其中该配制品是片剂。
12.根据权利要求11所述的药物配制品，该药物配制品适于口服给药。
13.一种用于制备根据权利要求1所述的药物配制品的方法，该方法包括以下步骤：
a)制备ARN-509和聚合物的固体分散体，该聚合物选自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物；
b)制备包含乙酸阿比特龙的颗粒；
c)将a)的固体分散体与b)的颗粒和药学上可接受的载体混合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中通过将ARN-509和聚合物在适合的溶剂中混合并喷雾干燥所述混合物来制备ARN-509和聚合物的固体分散体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该适合的溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在该混合物中，二氯甲烷与甲醇的重量比是4:6。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中该聚合物是HPMCAS。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的药物配制品用于制备用于治疗前列腺癌的药物的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中该药物是用于口服给药的。
20.一种根据权利要求1至12中任一项所述的药物配制品和选自下组的糖皮质激素的组合，该组由以下各项组成：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松及其药学上可接受的盐和乙酸酯。
21.根据权利要求20所述的组合，其中该糖皮质激素是泼尼松。
22.根据权利要求20所述的组合，其中该糖皮质激素是泼尼松龙。
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