TW201808287A - 抗癌組成物 - Google Patents

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強尼 伯特爾斯
尤爾根 曼希
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美商艾瑞岡醫藥公司
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Abstract

本發明涉及乙酸阿比特龍和ARN-509的藥物配製物，它們可以被給予罹患以下疾病的哺乳動物，特別是人：雄性激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個方面中，該等配製物包含乙酸阿比特龍以及ARN-509和聚合物的固體分散體，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一個方面中，該等配製物包含乙酸阿比特龍的顆粒以及ARN-509和聚合物的固體分散體，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。

Description

抗癌組成物
本發明涉及乙酸阿比特龍(abiraterone)和ARN-509的藥物配製物，它們可以被給予罹患以下疾病的哺乳動物，特別是人：雄性激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個方面中，該等配製物包含乙酸阿比特龍以及ARN-509和聚合物的固體分散體，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一個方面中，該等配製物包含乙酸阿比特龍的顆粒以及ARN-509和聚合物的固體分散體，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。在一個方面中，ARN-509和聚合物的固體分散體(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)係可藉由熔融擠出一包括ARN-509和聚合物(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)的混合物並視情況隨後碾磨所述熔融擠出的混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，ARN-509和聚合物的固體分散體(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物)係可藉由在適合的溶劑中噴霧乾燥一包括ARN-509和聚合物(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物) 的混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的藥物配製物提供了改進的穩定性或改進的保質期。用本發明的配製物可以減輕患者(特別是癌症患者)的藥丸負擔，並且因此可以改進治療依從性和治療效率。儘管在本發明的配製物中存在固體分散體，但藥物配製物(特別是片劑或膠囊形式)的生產不需要流動性或密度性改進步驟，例如碾壓步驟。
圖1：ARN-509形式B之XRD圖。
圖2：ARN-509形式B之IR譜。
圖3：ARN-509形式B之DSC曲線。
ARN-509(apalutamide)係有效且特異性的雄性激素受體(AR)拮抗劑。ARN-509的作用機制係藉由抑制AR核轉位和DNA結合至雄性激素應答元件來拮抗雄性激素受體傳訊。
雄性激素與雄性激素受體的作用已經牽涉在多種疾病或病症中，例如雄性激素依賴性癌症、女性男性化和痤瘡等。減弱雄性激素與雄性激素受體的作用和/或降低雄性激素受體的濃度的化合物可用於治療雄性激素受體在其中發揮作用的疾病或病症。
AR相關疾病或病症包括但不限於良性前列腺增生、多毛症、痤瘡、前列腺腺瘤和瘤形成、含有雄性激素受體的良性或惡性腫瘤細胞、超多毛症、皮脂漏、子宮內膜異位症、多囊卵巢綜合症、雄性激素性脫髮、低性腺功能症、骨質疏鬆症、精子發生抑制、性慾力、惡病質、厭食症、針對年齡相關的睾酮水平降低的雄性激素補充、前列腺 癌、乳腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、熱潮紅、甘迺迪病肌肉萎縮(Kennedy's disease muscle atrophy)和虛弱、皮膚萎縮、骨質流失、貧血、動脈硬化、心血管疾病、能量損失、幸福感喪失、2型糖尿病和腹部脂肪堆積。鑒於AR在前列腺癌發生和進展的核心作用，ARN-509可用於治療癌症，特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
ARN-509的化學結構係：
ARN-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲醯胺作為非水性、基於脂質的溶液目前處於臨床研發之中，將該溶液裝入軟凝膠膠嚢中，每個膠嚢包含30mg ARN-509。正在研究的每日劑量係藉由口服給藥240mg/天(或8個軟凝膠膠嚢)。已經發現在使用中，包含ARN-509的軟凝膠膠嚢的保質期僅為6個月並且需要冷鏈儲存。
具有以下化學式的乙酸阿比特龍：
係睾酮合成中關鍵酶(17α-羥化酶-C17,20-裂解酶)的有效選擇性的口服活性抑制劑，也稱為類固醇17α-單加氧酶抑制劑或人細胞色素 P45017α。用乙酸阿比特龍對前列腺癌患者的睾酮合成的抑制已經被證實。該化合物首先被揭露於WO-A-93/20097中。
乙酸阿比特龍在化療後和化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)中獲得批准，並且目前正處於針對高風險轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的臨床開發中。目前市場上的乙酸阿比特龍為每日一次、四片給藥的250mg口服片劑，或每日一次、兩片給藥的500mg口服片劑。
本發明的一個方面涉及藥物配製物，特別是固體藥物配製物，更特別是用於口服給藥乙酸阿比特龍和ARN-509的固體藥物配製物(例如像，片劑或膠囊)，其中此類配製物具有改進的穩定性、較長保質期，或為患者(尤其是癌症患者)提供減輕的藥丸負擔。本發明的藥物配製物提供了一種用於增加治療依從性和治療效率的手段。本發明的藥物配製物在其生產過程中避免了流動性改進步驟，例如碾壓步驟。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和聚合物，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。
HPMCAS或乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(CAS編號71138-97-1)係羥丙基甲基纖維素的乙酸酯和單琥珀酸酯的混合物(IUPAC名稱：乙酸酯化丁二酸氫酯化的纖維素-2-羥丙基甲基醚)。不同等級係基於不同的取代度/比(乙醯基含量、琥珀醯基含量)和粒度(微粉化的和顆粒的)可獲得的。在本發明的一個方面中，含ARN-509的分散體中的HPMCAS係HPMCAS LG(顆粒級)或HPMCAS LF(微粉級)(信越化學工業株式會社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd)，特別是HPMCAS LG。
本發明的藥物配製物的固體分散體中的HPMCAS的較佳的等級係HPMCAS LG，因為它具有更好和更安全的操作特性。
衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)的共聚物在工業中被稱為尤特奇(Eudragit)®。尤特奇®係不同範圍的基於聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的專有名。不同等級係可獲得的。在本發明的一個方面中，在含ARN-509的分散體中的尤特奇®係尤特奇® L 100-55，它包含基於甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子型共聚物(CAS編號25212-88-8；化學/IUPAC名稱：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1)(贏創工業(Evonik Industries))。在本發明的一個方面中，在含ARN-509的分散體中的尤特奇®係尤特奇® E 100，它係基於甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子型共聚物(CAS編號24938-16-7；化學/IUPAC名稱：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基胺基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1：2：1(贏創工業))。
在本發明的一個方面中，在如在此所描述的藥物配製物的固體分散體中的ARN-509：聚合物的重量比係在從1：1至1：10，較佳的是從1：1至1：5，更較佳的是從1：1至1：3或從1：2至1：3的範圍內。在本發明的一個方面中，ARN-509：聚合物的重量比係1：1。在本發明的一個方面中，ARN-509：聚合物的重量比係1：2。在本發明的一個方面中，ARN-509：聚合物的重量比係1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係HPMCAS，並且ARN-509：HPMCAS的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係HPMCAS LG，並且ARN-509：HPMCAS LG的重量比係1：1、1：2或1： 3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係HPMCAS LF，並且ARN-509：HPMCAS LF的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，並且ARN-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係尤特奇® L 100-55，並且ARN-509：尤特奇® L 100-55的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係尤特奇® E 100，並且ARN-509：尤特奇® E 100的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物，並且ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG的混合物，並且ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係尤特奇® E 100和HPMCAS LG的混合物，並且ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF的混合物，並且ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係尤特奇 ® E 100和HPMCAS LF的混合物，並且ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，固體分散體中的聚合物係聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物，並且聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比的範圍係5：95至95：5，特別是從10：90到90：10，更特別是從25：75到75：25。較佳的是，在如在此所描述的藥物配製物的固體分散體中的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與HPMCAS的重量比係50：50。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS LG。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS LG組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS LG的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS LF。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所 述固體分散體由ARN-509和HPMCAS LF組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS LF的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS LG。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含 固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS LG組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS LG的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS LF。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS LF組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS LF的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS LG。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS LG組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS LG的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括 藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和HPMCAS LF。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和HPMCAS LF組成。在一個方面中，ARN-509：HPMCAS LF的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物組成。在一個方面中，ARN-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和尤特奇® L 100-55。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509和尤特奇® L 100-55組成。在一個方面中，ARN-509：尤特奇® L 100-55的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和尤特奇® E 100。本發明的一個方面係一種藥物配製物， 該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509和尤特奇® E 100組成。在一個方面中，ARN-509：尤特奇® E 100的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物組成。在一個方面中，ARN-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物組成。在一個方面中，ARN-509：聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括 藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和尤特奇® L 100-55。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和尤特奇® L 100-55組成。在一個方面中，ARN-509：尤特奇® L 100-55的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和尤特奇® E 100。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和尤特奇® E 100組成。在一個方面中，ARN-509：尤特奇® E 100的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和尤特奇® L 100-55。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和尤特奇® L 100-55組成。在一個方面中，ARN-509：尤特奇® L 100-55的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧 乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509和尤特奇® E 100。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509和尤特奇® E 100組成。在一個方面中，ARN-509：尤特奇® E 100的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS組成。在一個方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特 龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG組成。在一個方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LG)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LG的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LG組成。在一個方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LG)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LG的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509、尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF組成。在一個方面中，ARN-509：(尤特奇® L 100-55和HPMCAS LF)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，尤特奇® L 100-55：HPMCAS LF的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括 藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體由ARN-509、尤特奇® E 100和HPMCAS LF組成。在一個方面中，ARN-509：(尤特奇® E 100和HPMCAS LF)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，尤特奇® E 100：HPMCAS LF的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS組成。在一個方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該聚(甲基)丙烯酸酯共聚物選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100。在一個方面中，該HPMCAS選自HPMCAS LG和HPMCAS LF，特別地該HPMCAS係HPMCAS LG。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括 藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS。本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS組成。在一個方面中，ARN-509：(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS)的重量比係1：1、1：2或1：3。在一個方面中，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物：HPMCAS的重量比的範圍係從25：75至75：25，或者係25：75、50：50、或75：25；50：50為較佳的。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的噴霧乾燥獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該等顆粒係可藉由如在此所描述的熔融擠出獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，該聚(甲基)丙烯酸酯共聚物選自尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100。在一個方面中，該HPMCAS選自HPMCAS LG和HPMCAS LF，特別地該HPMCAS係HPMCAS LG。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一種包括ARN-509和在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)的混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出的混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，如在此所描述的顆粒係可藉由熔融擠出一種由ARN-509和在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)組成的混合物，並且隨後碾磨所述熔融擠出的混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，ARN-509：如在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)的重量比係1：1、1：2或1：3。
在本發明的一個方面中，如在此描述的顆粒係可藉由在適合的溶劑中噴霧乾燥一種包括ARN-509和如在此所描述的聚合物(特別 是HPMCAS)的混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，如在此描述的顆粒係可藉由在適合的溶劑中噴霧乾燥一種由ARN-509和如在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)組成的混合物獲得的，特別是藉由這樣做而獲得。在一個方面中，ARN-509：如在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)的重量比係1：1、1：2或1：3。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和聚合物，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物，其中固體分散體中的ARN-509：聚合物的重量比係1：1。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和聚合物，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物，其中固體分散體中的ARN-509：聚合物的重量比係1：2。
本發明的一個方面係一種藥物配製物，該藥物配製物包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和聚合物，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物，其中固體分散體中的ARN-509：聚合物的重量比係1：3。
在本發明的一個方面中，包括在如在此所描述的藥物配製物中的固體分散體不含表面活性劑。
在本發明的一個方面中，包括固體分散體或由其組成的顆粒，所述固體分散體包括ARN 509和聚合物或由其組成，該聚合物選自 HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物，包括在如在此所描述的藥物配製物中的所述顆粒不含表面活性劑。
本發明的一個方面係在此所描述的藥物配製物，其中該固體分散體含有作為唯一活性藥物成分的ARN-509。
在如在此所描述的固體分散體或顆粒或藥物配製物中，ARN-509係以鹼形式或作為一種藥學上可接受的加成鹽，特別是作為一種藥學上可接受的酸加成鹽存在。較佳的是，ARN-509係以鹼形式存在。
在如在此所描述的顆粒或藥物配製物中，乙酸阿比特龍係以鹼形式或作為一種藥學上可接受的加成鹽，特別是作為一種藥學上可接受的酸加成鹽存在。較佳的是，乙酸阿比特龍以鹼形式存在。
藥學上可接受的加成鹽意在包括治療上有活性的非毒性鹽形式。可以藉由用適當的酸處理ARN-509或乙酸阿比特龍的鹼形式獲得酸加成鹽形式，該等酸係如無機酸，包括但不限於氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸以及類似酸；硫酸；硝酸；磷酸；偏磷酸以及類似酸；或有機酸，包括但不限於乙酸、三氟乙酸、三甲基乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸(oxopropanoic acid)、乙醇酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯甲酸、肉桂酸、氫化肉桂酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、2-萘磺酸、環己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸、己酸、環戊烷丙酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀胺酸、羥基萘甲酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸以及類似酸。
相反地，藉由用合適的鹼處理，所述鹽形式可以被轉化為 游離鹼形式。
還包括ARN-509和其鹽能夠形成的水合物、溶劑加成形式及其混合物。此類形式的實例係例如水合物、醇化物以及類似物，例如乙醇化物。
通常，成人治療所使用的ARN-509的劑量典型地是在每天從0.01mg至5000mg的範圍內。在一個方面中，成人治療所使用劑量係每天從約1mg至約1000mg。在另一個方面中，成人治療所使用劑量係每天從約100mg至約500mg。在另一個方面中，成人治療所使用的ARN-509劑量係240mg/天。如熟習該項技術者所已知的，給予ARN-509的確切劑量和頻率可以取決於所治療的具體病症、所治療病症的嚴重程度、具體患者的年齡、體重和一般身體狀況連同個體可服用的其他藥劑。此外，顯然所述每日量可以取決於所治療的受試者的反應和/或取決於對ARN-509開處方的醫師的評估而降低或增加。在另一個方面中，目前成人治療所使用的乙酸阿比特龍劑量係1000mg/天。如熟習該項技術者所已知的，給予乙酸阿比特龍的確切劑量和頻率可以取決於所治療的具體病症、所治療病症的嚴重程度、具體患者的年齡、體重和一般身體狀況連同個體可服用的其他藥劑。此外，顯而易見的是，所述每日量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的回應和/或取決於給出乙酸阿比特龍處方的醫生的評估。因此，在此所提及的劑量僅為指導而不是旨在以任何程度限制本發明的範圍或用途。因此，成人治療所使用的乙酸阿比特龍的劑量可以在從500mg至5000mg/天、100mg至1000mg/天或1mg至1000mg/天的範圍內。在本發明的一個方面中，該每日劑量方便地以單一劑量或者以同時(或經一短時段)或以適當的間隔給予的分開劑量呈現，例如以每天兩個、三個、四個或更多個子劑量給予。在 本發明的一個方面中，該每日劑量以4個分開劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以4個同時(或經一短時段)給予的分開劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以3個分開劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以3個同時(或經一短時段)給予的分開劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以2個分開劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以2個同時(或經一短時段)給予的分開劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以1個劑量給予。在本發明的一個方面中，該每日劑量以1個同時(或經一短時段)給予的劑量給予。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括240mg的ARN-509和1000mg的乙酸阿比特龍。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括120mg的ARN-509和500mg的乙酸阿比特龍。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括80mg的ARN-509和333.3mg的乙酸阿比特龍。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括60mg的ARN-509和250mg的乙酸阿比特龍。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括240mg的ARN-509和1000mg的乙酸阿比特龍。該藥物配製物每日給予一次。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括120mg的ARN-509和500mg的乙酸阿比特龍。每日給予兩個所述配製物，較佳的是同時(或經一短時段)給予。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括80mg的ARN-509和333.3mg的乙酸阿比特龍。每日給予三個所述配製物，較佳 的是同時(或經一短時段)給予。
在本發明的一個方面中，該藥物配製物包括60mg的ARN-509和250mg的乙酸阿比特龍。每日給予四個所述配製物，較佳的是同時(或經一短時段)給予。
用本發明的藥物配製物(它們係包括ARN-509和乙酸阿比特龍的共配製組成物)可以減輕患者(特別是癌症患者)的藥丸負擔，並且因此可以改進治療依從性和治療效率。
本發明的該等配製物還可以與另一種抗癌劑，特別是與另一種抗前列腺癌劑組合使用。本發明的該等配製物可以與選自下組的糖皮質激素組合，該組由以下各項組成：強體松、普賴蘇穠、甲普賴蘇穠(methylprednisolone)、地塞米松及其藥學上可接受的鹽和乙酸酯。在本發明的一個方面中，本發明的藥物配製物可以與選自下組的糖皮質激素組合，該組由以下各項組成：強體松、醋酸普賴蘇穠、醋酸甲普賴蘇穠、甲普賴蘇穠、普賴蘇穠磷酸鈉、普賴蘇穠磷酸酯、普賴蘇穠琥珀酸鈉，甲普賴蘇穠琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉和醋酸地塞米松。在本發明的一個方面中，本發明的該等藥物配製物可以與以下各項組合：氫化可體松、醋酸氫化可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、環戊丙酸氫化可體松、氫化可體松丁酸酯、氫化可體松戊酸酯、丙丁氫化可體松(hydrocortisone probutate)或促腎上腺皮質激素。
在本發明的一個方面中，本發明的該等藥物配製物可與強體松組合。在本發明的一個方面中，本發明的該等藥物配製物可與普賴蘇穠組合。
因此，本發明還涉及根據本發明的藥物配製物與另一種抗癌劑的組合。
本發明還涉及根據本發明的藥物配製物和選自下組的糖皮質激素的組合，該組由以下各項組成：強體松、普賴蘇穠、甲普賴蘇穠、地塞米松及其藥學上可接受的鹽和乙酸酯。本發明還涉及根據本發明的藥物配製物和選自下組的糖皮質激素的組合，該組由以下各項組成：強體松、醋酸普賴蘇穠、醋酸甲普賴蘇穠、甲普賴蘇穠、普賴蘇穠磷酸鈉、普賴蘇穠磷酸酯、普賴蘇穠琥珀酸鈉，甲普賴蘇穠琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉和醋酸地塞米松。本發明還涉及根據本發明的藥物配製物與以下各項的組合：氫化可體松、醋酸氫化可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、環戊丙酸氫化可體松、氫化可體松丁酸酯、氫化可體松戊酸酯、丙丁氫化可體松(hydrocortisone probutate)或促腎上腺皮質激素。本發明還涉及根據本發明的藥物配製物與強體松的組合。本發明還涉及根據本發明的藥物配製物與普賴蘇穠的組合。
如在此所描述的術語“固體分散體”意指一種固態的系統(相對於液態或氣態)，它包含至少兩種組分，其中一種組分大致上均勻分散遍及於另一種組分或多種組分中。當所述組分的分散體係這樣的使得該系統各處在化學上和物理上均一或均勻或者該系統由如在熱力學中定義的一個相組成時，這樣的固體分散體將在此被稱為“固溶體”。固溶體係較佳的物理系統因為其中的組分通常對於被給予的生物體有較好的生物可用度。這個優點可能被解釋為因其當與例如胃液的液體介質接觸時，所述固溶體可形成液體溶液的容易性。易於溶解(dissolution)可以至少歸因於以下事實的部分：從固溶體中溶解該組分所需的能量低於從晶態或微晶態固相中溶解該組分所需的能量。
術語“固體分散體”也包括整個均勻性低於固溶體的分散體。此類分散體並不是化學上和物理上各處均一的或包括一個以上的 相。例如，術語“固體分散體”還涉及處於固態的一種系統，該系統包括至少兩種組分(a)和(b)並且具有結構域或小區域，其中非晶質、微晶態或晶態(a)，或者非晶質、微晶態或晶態(b)，或者兩者都大致均勻分散在包括(b)或(a)的另一個相中或者包括(a)和(b)的固溶體中。所述結構域係藉由一些物理特徵區分的區域，與系統的整體尺寸相比其尺寸較小，且均勻並隨機分佈遍及系統。
較佳的是固體分散體或者包括如在此所描述的固體分散體或由其組成的顆粒，其中ARN-509處於非結晶相，因為該等固體分散體或顆粒具有本質上比其中部分或所有的ARN-509處於微晶態或晶態形式的那些更快的溶解速率。
可替代地，該等固體分散體可以處於一種分散體的形式，其中非晶質或微晶態ARN-509或者非晶質或微晶態聚合物(選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物)大致上均勻地分散在一固溶體中，該固溶體包括ARN-509和選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物的聚合物。
在本發明的一個方面中，ARN-509在如在此所描述的固體分散體中係以非晶質形式存在。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的固體分散體係固溶體。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的該等藥物配製物包括非晶質ARN-509。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的該等藥物配製物包括晶態乙酸阿比特龍。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的該等藥物配製物 包括非晶質ARN-509和晶態乙酸阿比特龍。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的該等藥物配製物包括非晶質ARN-509和包含晶態乙酸阿比特龍的顆粒。
存在多種用於製備本發明的固體分散體的技術，包括熔融擠出(例如熱熔融擠出)、噴霧乾燥和溶液蒸發，特別是熱熔融擠出和噴霧乾燥，噴霧乾燥係較佳的。
根據本發明的顆粒可以藉由首先製備該等組分的固體分散體，並且然後視情況研磨或碾磨所述分散體來製備。
該熔融擠出方法包括以下步驟：a)混合ARN-509和聚合物，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物，b)視情況共混添加劑與由此獲得的混合物，c)加熱由此獲得的共混物直至獲得一均勻熔體，d)強力推動由此獲得的熔體通過一個或多個噴嘴；並且e)冷卻熔體直到其固化。
術語“熔體”和“熔融”不僅意指從固態轉變為液態，而且可以指轉變為玻璃態或橡膠態，並且其中混合物中的一種組分大致均勻地包埋在另一種組分中係可能的。在特殊情況下，一種組分將熔融而其他一種或多種組分將會溶解於該熔體中，從而形成溶液，其在冷卻時可形成具有有利溶解特性的固溶體。
熔融擠出的一個重要參數係熔融擠出機的操作溫度。對於本發明的熔融擠出方法，操作溫度較佳的範圍在約160℃與約190℃之間，更較佳的範圍在約160℃與175℃之間。下限溫度係由在使用一組給定擠出條件的擠出期間，ARN-509仍是熔融的點所限定的。當ARN-509 未完全熔融時，擠出物可能不提供所希望的生物可用度。當混合物的黏度太高時，該熔融擠出方法將係困難的。在較高溫度下，該等組分可能分解至不可接受的水平。熟習該項技術者應意識到待使用的最適當的溫度範圍。
吞吐率(throughput rate)也是重要的，因為當該等組分與加熱元件保持接觸時間太長時，它們可能開始分解。
應該理解，本領域普通技術人員應可在上述給定的範圍內優化熔融擠出法的參數。工作溫度亦由擠出機的種類或在所使用的擠出機內的配置種類決定。在擠出機中熔融、混合和溶解所述組分所需的大部分能量可由所述加熱元件提供。然而，在擠出機內材料的摩擦也可提供顯著數量的能量給混合物並且有助於形成組分的均勻熔體。
熟習該項技術者應意識到最適當的擠出機，例如像單螺杆、雙螺杆或多螺杆擠出機，用於製備本發明的主題。
該等組分在適合溶劑中的混合物的噴霧乾燥也產生所述組分的固體分散體或者包括所述組分的固體分散體或由其組成的顆粒，並且可以是熔融擠出法的有用的替代方式，特別是在以下那些情況下，其中選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物的聚合物對抵抗擠出條件不充分穩定並且其中殘留溶劑可有效地從固體分散體中除去。另一可能的製備由以下各項組成：製備組分在適合溶劑中的混合物，將所述混合物傾在大表面上以形成薄膜，並且從其中蒸發溶劑。
適用於噴霧乾燥的溶劑可以是任何有機溶劑，其中ARN-509和聚合物(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物，特別是HPMCAS LG或HPMCAS LF，或尤特奇® L 100-55和尤特奇® E 100)係可溶混的。在本發明的一個方面中，溶劑的沸點 低於固體分散體的Tg(玻璃化轉變溫度)。此外，該溶劑應該具有相對低的毒性並且從分散體中去除至一定水平，該水平根據國際協調委員會(ICH)準則係可接受的。去除溶劑至此水平可能需要一個乾燥後步驟，例如像繼噴霧乾燥法之後的託盤乾燥。溶劑包括醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇，特別是甲醇；酮類例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及多種其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。還可以使用較低揮發性溶劑，例如二甲基乙醯胺或二甲亞碸。在本發明的一個方面中，適合於噴霧乾燥的溶劑係溶劑的混合物。在本發明的一個方面中，用於噴霧乾燥的溶劑係醇和二氯甲烷的混合物，特別是甲醇和二氯甲烷的混合物，更特別是甲醇和二氯甲烷6：4(w：w)或5：5(w/w)的混合物，6：4(w：w)係較佳的。
如在此所描述的ARN-509和聚合物(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物)的固體分散體的顆粒具有約1500μm、約1000μm、約500μm、約400μm、約250μm、約200μm、約150μm、約125μm、約100μm、約70μm、約65μm、約60μm、約55μm、約50μm、約約45μm、約40μm、約35μm、約30μm、約25μm、或約20μm的d50。藉由噴霧乾燥獲得的顆粒較佳的是具有落入從約20μm至約100μm的範圍內的d50-值，特別是落入從約20μm至約70μm的範圍內的d50-值，更特別地是落入從約40μm至約50μm的範圍內的d50-值，更特別地是約20μm、約25μm、約30μm、約35μm、約40μm、約45μm、約50μm、約55μm、約60μm、約65μm、或約70μm的d50-值。
如在此使用的，術語d50具有其如本領域普通技術人員已知的常規含義，並且可以藉由本領域已知的粒度測量技術，例如像沈降 場流份化、光子相關譜、雷射繞射或圓盤離心對其進行測量。在此提到的d50可涉及該等顆粒的體積分佈。在此情況下，“50μm的d50”它係指至少50%的顆粒的體積的粒度小於50μm。這同樣適用於提到的其他粒度。以類似方式，d50粒度可涉及該等顆粒的重量分佈。在此情況下，“50μm的d50”它係指至少50%的顆粒的重量的粒度小於50μm。這同樣適用於提到的其他粒度。對於平均粒度，通常體積和重量分佈導致相同或大致相同的值。
粒度可以是決定壓片速度，特別是可流動性並且因此對具體劑型或配製物的大規模可製造性以及最終產物的質量的一個重要因素。粒度也是片劑強度、可壓實性的重要因素。例如，對於膠囊劑，粒度可以較佳的是在從約100至約1500μm(d50)的範圍內；對於片劑，粒度較佳的是小於250μm，更較佳的是小於100μm(d50)。顆粒太小(<10μm-20μm)通常引起黏附在片劑沖頭上以及可製造性問題。
如在此所描述的顆粒或固體分散體可以進一步包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如像增塑劑、調味劑、著色劑、防腐劑以及類似物。尤其在藉由熱熔融擠出製備的情況下，所述賦形劑不應是熱敏感的，換言之，它們在熔融擠出機的工作溫度下不應顯示任何可感知的降解或分解。在本發明的一個方面中，如在此所描述的該等顆粒或固體分散體不包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑，但是該等顆粒或固體分散體由ARN-509和聚合物(該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物及其混合物)組成。
適合的增塑劑為藥學上可接受的且包括低分子量多元醇如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；其他具有小於1,000g/mol的分子量的 聚乙二醇；具有小於200g/mol的分子量的聚丙二醇；二醇醚如單丙二醇單異丙醚；丙二醇單乙醚；二乙二醇單乙醚；酯類增塑劑如檸檬酸三乙酯、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙酯；以及胺類如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺、三伸乙基四胺、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇等。其中，低分子量聚乙二醇類、乙二醇、低分子量聚丙二醇類和尤其是丙二醇係較佳的。
在本發明的一個方面中，如在此所描述的顆粒或固體分散體不包含增塑劑。
在第一種情況下，藉由本發明，設想了用於口服給藥的藥物配製物如片劑和膠囊，但本發明的該等藥物配製物還可以用於直腸給藥。較佳的是配製物係適合於成型為如片劑的口服給藥的那些。他們可以藉由常規壓片技術與常規成分或賦形劑(藥學上可接受的載體)以及用常規壓片機來產生。由於良好的流動性和可接受的乙酸阿比特龍(特別是乙酸阿比特龍的顆粒)和ARN-509的固體分散體的共混物的密度，因此可以避免在生產過程中改進流動性或改進混合物的密度的額外步驟(如，碾壓)，同時仍然能夠獲得配製物內和製備的整批配製物中的活性成分的良好含量均一性。為了促進這樣一種配製物被哺乳動物吞咽，將該等配製物製成適當形狀，特別是片劑係有利的。片劑上的薄膜包衣可以進一步有助於它可以被容易地吞咽。本發明的較佳的片劑係長方形片劑，特別是長度為19mm的長方形片劑。
本發明的配製物(特別是片劑)包括一種或多種常規的賦形劑(藥學上可接受的載體)，如崩散劑、稀釋劑、填充劑、黏合劑、緩衝劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑、甜味劑、調味劑和著色劑。一些賦形劑可用於多種目的。在一個方面中，本發明的配製物包括崩散劑、稀 釋劑或填充劑、潤滑劑和助流劑。在一個方面中，本發明的配製物包括崩散劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑和黏合劑。在一個方面中，本發明的配製物包括崩散劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑和黏合劑，其中潤濕劑或其一部分和黏合劑存在於乙酸阿比特龍的顆粒中。
根據本發明的片劑或藥物配製物中的潤濕劑的量可以方便地在從約0.5%至約5%(w/w)的範圍內，並且較佳的是在從約0.5%至3%(w/w)或從約0.5%至1.5%(w/w)或從約0.5%至1%(w/w)的範圍內。
適合的崩散劑係具有大的膨脹係數的那些。其實例為親水性、不溶性或水難溶性的交聯聚合物例如交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯啶酮)和交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium，crosslinked sodium carboxymethylcellulose)。根據本發明的片劑中的崩散劑的量可方便地在從約3%至約15%(w/w)的範圍內，並且較佳的是在從約3%至7%的範圍內，特別是約5%或6%(w/w)。因為崩散劑當大量使用時借由其性質產生緩釋配方，用被稱為稀釋劑或填充劑的惰性物質將其稀釋係有利的。
可使用多種材料作為稀釋劑或填充劑。實例係乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、纖維素(例如微晶纖維素(艾維素(Avicel)TM)、矽化微晶纖維素)、二水合或無水的磷酸氫鈣、以及其他在本領域中已知的，及其混合物(例如乳糖一水合物(75%)與微晶纖維素(25%)的噴霧乾燥混合物，其作為MicrocelacTM係可商購的)。較佳的是微晶纖維素、矽化微晶纖維素或乳糖一水合物。片劑中稀釋劑或填充劑的量可以方便地在從約20%至約 70%(w/w)的範圍內，並且較佳的是在從約55%至約60%(w/w)或從約30%至約60%(w/w)或從約30%至約45%(w/w)的範圍內。
潤滑劑和助流劑可用於某些劑型的生產中，並且當產生片劑將通常被利用。潤滑劑和助動劑的實例為氫化植物油例如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態二氧化矽、膠態無水二氧化矽、滑石、其混合物，以及其他在本領域中已知的。感興趣的潤滑劑係硬脂酸鎂和硬脂酸鎂與膠態二氧化矽的混合物。較佳的潤滑劑係硬脂酸鎂。較佳的助流劑係膠態無水二氧化矽。
助流劑通常占總片劑重量的0.2%至7.0%，特別是0.5%至1.5%，更特別是1%至1.5%(w/w)。
潤滑劑通常占總片劑重量的0.2%至7.0%，特別是0.2%至1%，更特別是0.5%至1%(w/w)。
其他賦形劑如著色劑和色素也可以添加至本發明的配製物中。著色劑和色素包括適用於食品的二氧化鈦和染料。著色劑係本發明的配製物中的視情況的成分，但是當使用時，著色劑可以按總片劑重量為基準高至3.5%的量存在。
調味劑在配製物中是視情況的並且可選自合成調味油和調味芳族化合物或天然油類，得自植物葉、花、果實等等的萃取物及其組合。該等可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油。作為調味劑也有用的是香草、柑桔油(包括檸檬、柑桔、葡萄、青檸和葡萄柚)以及水果香精(包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李、鳳梨、杏等等)。調味劑的量可視許多因素包括所需的器官感覺的效果而定。通常調味劑將以從約0%至約3%(w/w)的量存在。
如本領域中所已知的，片劑共混物可在壓片之前進行乾式製粒或濕式製粒。在本發明的一個方面中，乙酸阿比特龍在流化床造粒機例如像GEA Sirocco 300或Niro Aeromatic D600中進行濕法造粒，從而得到阿比特龍顆粒。在一個方面中，流化床的入口溫度可以在25℃至80℃之間或在25℃至90℃之間變化；出口溫度可以在25℃至50℃之間或25℃至80℃之間變化；空氣流可以在500m3/h至2200m3/h之間或500m3/h至4500m3/h之間變動；溶液流速可以在從170g/min至4200g/min或在0.200kg/min至2kg/min之間的範圍內，霧化氣壓可以從2-6巴或在1.00至5.00巴之間的範圍內。在一個方面中，用包含溶劑(例如像水)、黏合劑(例如像聚合物，例如羥丙甲纖維素)、和潤濕劑(例如像月桂基硫酸鈉)的黏合劑溶液濕法造粒乙酸阿比特龍。在一個方面中，在用黏合劑溶液造粒之前，將乙酸阿比特龍與適合的稀釋劑(例如像乳糖一水合物)和適合的崩散劑(例如像交聯羧甲基纖維素鈉)混合。
壓片方法本身是另外標準的並且藉由從所需成分的共混物或混合物使用常規壓片機形成適當形狀的片劑而易於實施。在一個方面中，製備成分的共混物或混合物的方法不包含碾壓步驟。
在一個方面中，本發明包括用於製備如在此所描述的藥物配製物的方法，該方法包括以下步驟：a)製備ARN-509和聚合物的固體分散體，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物；b)製備包含乙酸阿比特龍的顆粒；c)將a)的固體分散體與b)的顆粒和藥學上可接受的載體混合。
可以將所得共混物壓制成片劑或填充在膠囊中。
令人意外地發現，在用於製備如在此所描述的藥物配製物 的方法中，可以避免流動性改進步驟或密度改進步驟，如碾壓步驟，特別是固體分散體粉末的碾壓。
本發明的片劑可以進一步被薄膜包衣例如以改良味道，以提供吞咽的容易性和極好的外觀。許多適合的聚合薄膜包衣材料在本領域中係已知的。在一個方面中，薄膜包衣材料係歐巴代II 85F210036綠色(Opadry II 85F210036 Green)。在此還可以使用其他適合的成膜聚合物，包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(尤其是HPMC 29105mPa.s)以及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。較佳的薄膜包衣材料係水可滲透的薄膜包衣材料，例如像HPMC包衣歐巴代II 32F220009。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以進一步包括增塑劑(例如丙二醇)和視情況色素(例如二氧化鈦)。薄膜包衣懸浮液也可以包含作為抗黏著劑的滑石。在根據本發明的片劑中，以重量為單位，薄膜包衣較佳的是占總片劑重量的約3%(w/w)或更少。
較佳的配製物係其中如在此所描述的顆粒或固體分散體的重量的範圍係從20%至40%，特別是從25%至35%的配製物總重量的那些。
在本發明的一個實施方式中，該等藥物配製物顯示出與目前市場上的Zytiga®(單劑乙酸阿比特龍片劑)的阿比特龍組分的生物等效性。該等藥物配製物提供的阿比特龍的血漿水平等同於用Zytiga®獲得的阿比特龍的血漿水平。
在單次劑量後確定生物等效性的研究中，待分析的參數係AUC(0-t)，或當相關時，AUC(0-72h)和Cmax。對於該等參數，測試產品和參考產品的比例的90%置信區間應包含在80.00%-125.00%的接受間隔內。為了在接受間隔內，當四捨五入到小數點後兩位時，下限應為 80.00%，並且當四捨五入到小數點後兩位時，上限應為125.00%。AUC(0-t)應該較佳的是覆蓋至少80%的AUC(0-∞)。可以報告的另外的參數係AUC(0-∞)和tmax。
在以上，AUC(0-t)：從施用到在時間t時的最後觀察濃度的血漿濃度曲線下的面積；AUC(0-∞)：外推至時間無窮大的血漿濃度曲線下的面積；AUC(0-72h)：從給藥到72h的血漿濃度曲線下的面積；Cmax：最大血漿濃度；tmax：達到Cmax的時間。
在本發明的一個實施方式中，該等藥物配製物顯示出與目前臨床研究(3期)中的單一藥劑ARN-509產品的ARN-509組分的生物等效性。該等藥物配製物提供的ARN-509的血漿水平等同於用單一藥劑產品獲得的ARN-509的血漿水平。
本發明進一步涉及一種製備如在此所描述的固體分散體之方法，該方法包括共混ARN-509和如在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)，並且在約160℃至約190℃的範圍內的溫度下擠出所述共混物。
本發明進一步涉及一種製備如在此所描述的顆粒之方法，該方法包括共混ARN-509和如在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)，在約160℃至約190℃的範圍內的溫度下擠出所述共混物，研磨擠出物，並且視情況將顆粒過篩。
可以使用的適合的擠出機係哈克(Haake)迷你擠出機、萊斯特瑞茲(Leistritz)18mm擠出機和萊斯特瑞茲27mm擠出機。
本發明進一步涉及一種製備如在此所描述的顆粒或固體分散體之方法，該方法包括將ARN-509和如在此所描述的聚合物(特別是HPMCAS)在一種適合的溶劑中混合，並且噴霧乾燥所述混合物。在一個方面中，該適合的溶劑係二氯甲烷和甲醇的混合物。在一個方面中，該適合的溶劑係二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷與甲醇在該混合物中的重量：重量比率係4：6或5：5，4：6係較佳的。
ARN-509用於製備如在此所描述的固體分散體或顆粒的較佳的晶態形式係形式B，它係無水晶態形式(參見下文並且還參考WO 2013/184681，將其藉由引用結合在此)。
本發明還涉及一種治療哺乳動物，特別是人的雄性激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌之方法，所述前列腺癌包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌，該方法包括向所述哺乳動物，特別是人給予(特別是口服地)有效抗癌量的如在此所描述的藥物配製物。
本發明進一步涉及如在此所描述的藥物配製物用於生產治療以下各項疾病的藥物之用途：雄性激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。或者，可替代地，本發明涉及如在此所描述的藥物配製物用於在治療以下項中使用：雄性激素受體(AR)相關疾病或病症，特別是癌症，更特別是前列腺癌，包括但不限於去勢抵抗性前列腺癌、轉移 性去勢抵抗性前列腺癌、化療初治轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發型激素敏感性前列腺癌、或者高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
本發明還涉及一種適於商業銷售的藥物包裝，它包括一容器、一如在此所描述的藥物配製物以及與所述包裝有關的說明書。
在一個實施方式中，將本發明的該等藥物配製物包裝在視情況用氮氣沖洗的瓶中，例如HDPE瓶，或包裝在視情況用氮氣沖洗的泡罩中。
如在此所使用的與數值相連的術語“大約”係指具有在數值的上下文中它的通常含義。必要時，詞語“大約”可以被±10%、或±5%、或±2%、或±1%的數值替代。
所有在此引用的文件都藉由引用以其全文結合。
以下實例旨在說明本發明。
實例1：ARN-509形式
為了製備不同(晶態)形式的ARN-509，參考WO 2013/184681，將其藉由引用結合在此。不同(晶態或非晶質)形式的ARN-509可以用來製備根據本發明的固體分散體、顆粒或配製物。
ARN-509用於製備根據本發明的固體分散體、顆粒或配製物的較佳的形式係ARN-509形式B，它係一無水晶體。它藉由以下方式來製備：將ARN-509形式A(參考WO 2013/184681，包括繞射數據)懸浮在USP水中，並且將該漿液加熱至55℃±5℃，在所述溫度下保持至少24小時，隨後冷卻該漿液至25℃±5℃。將所得漿液過濾，並且將濕餅用USP水洗滌一次。將濕餅從過濾器中卸載並且在真空下乾燥，以提供ARN-509形式B。還參考以下實例2。
形式A的溶解度：在水中為0.01mg/ml。
形式B的溶解度：在水中為0.004mg/ml。
實例2
ARN-509形式B的表徵
粉末XRD
X射線粉末繞射(XRPD)分析在PANalytical(飛利浦(Philips))X’Pert PRO MPD繞射儀上進行。該儀器配備有Cu LFF X射線管。
將該化合物鋪在零背景樣品架上。
儀器參數
發生器電壓：45kV
發生器電流強度：40mA
幾何學：Bragg-Brentano
載物台 旋轉載物台
測量條件
掃描模式：連續
掃描範圍：3°至50° 2θ
步長：0.02°/步
計數時間：30秒/步
旋轉器旋轉時間：1秒
放射線類型：CuKα
入射光束路徑 繞射光束路徑
程式發散狹縫：15mm 長防散射屏：+
索勒(Soller)狹縫：0.04拉德 索勒(Soller)狹縫：0.04拉德
光束遮罩：15mm Ni過濾器：+
防散射狹縫：1° 檢測器：X’Celerator
光束刀：+
ARN-509形式B的X射線粉末繞射圖在鹵素不存在下顯示繞射峰，表明這種化合物作為一結晶產物存在。ARN-509形式B的XRD圖在圖1中顯示。
紅外光譜測定法(顯微ATR-IR)
使用適合的顯微ATR輔助設備分析樣品。
裝置：賽默(Thermo)Nexus 670 FTIR光譜儀
掃描數：32
解析度：1cm-1
波長範圍：4000cm-1至400cm-1
檢測器：帶有KBr窗的DTGS
分束器：KBr上的Ge
顯微ATR輔助設備：帶有Si晶體的哈瑞克(Harrick)Split Pea
ARN-509形式B的譜在圖2中顯示。
微差掃描量熱法(DSC)
將化合物轉移至標準的鋁TA-儀器樣品盤中。將該樣品盤用適當蓋封閉，並且在配備有RCS冷卻單元的TA-儀器Q1000 MTDSC上使用以下參數來記錄DSC曲線。
起始溫度：25℃
加熱速率：10℃/min
最終溫度：250℃
ARN-509形式B的DSC曲線顯示產物在194.9℃下熔融，其中熔化熱為73J/g。參見圖3。
實例3
實例3.1：ARN-509：HPMCAS LG 1：3的固體分散體的製備
a在加工過程中去除
將二氯甲烷和甲醇轉移至適合的容器中並且開始攪拌。在連續攪拌下，將ARN-509形式B添加到該溶劑混合物中並且攪拌直至溶解。將HPMCAS添加到該溶液中並且攪拌過夜。獲得淺黃色的黏稠混濁混合物。將該混合物通過GRID過濾器進行串聯過濾。將該混合物使用適合的具有高壓噴嘴的噴霧乾燥器(例如Niro A/S PSD3)用以下參數進行噴霧乾燥：進料流速為75kg/小時，出口溫度為46℃，並且冷凝器溫度為-9℃。
將噴霧乾燥產物(SDP)在適合的乾燥器(例如託盤乾燥器)中使用真空、氮氣流以及40℃的乾燥溫度進行乾燥。
實例3.2：乙酸阿比特龍顆粒的製備
a在加工過程中去除
將乳糖一水合物、乙酸阿比特龍和交聯羧甲基纖維素鈉裝入箱中並使用適合的共混器共混以獲得預混物。
將純化水、羥丙甲纖維素和月桂基硫酸鈉轉移到適合的容器中，並使用適合的混合器攪拌至溶解以獲得黏合劑溶液。
將預混物轉移到流化床造粒機中，並將該黏合劑溶液噴霧在預混物上。將獲得的顆粒在流化期間乾燥。篩選乾燥的顆粒。
實例3.3：包含ARN-509：HPMCAS 1：3的固體分散體和乙酸阿比特龍的片劑的製備
a植物級
1片(1000mg)
將ARN-509 SDP和篩選的交聯羧甲基纖維素鈉、矽化微晶纖維素、月桂基硫酸鈉和膠態無水二氧化矽添加到乙酸阿比特龍顆粒中並使用適合的共混器共混。添加篩選的硬脂酸鎂並使用適合的共混器共混。使用適合的壓片機將該共混物壓縮成片劑(包含60mg的ARN 509和250mg的乙酸阿比特龍)。
實例3.4：包衣片劑的製備
乙酸阿比特龍+ARN-509(250mg/60mg)片劑(參見實例3.3)
a在加工過程中去除
每批為1000片片劑
將包衣粉末懸浮在純化水中，並使用適合的包衣機將包衣懸浮液噴霧在片劑上。
實例3.5：包衣片劑的製備
乙酸阿比特龍+ARN-509(250mg/60mg)片劑(參見實例3.3) 1000片
a在加工過程中去除
每批為1000片片劑
將包衣粉末懸浮在純化水中，並使用適合的包衣機將包衣懸浮液噴霧在片劑上。
實例4
實例4.1：包含ARN-509：HPMCAS 1：3的固體分散體和乙酸阿比特龍的片劑的製備
a植物級
1片(1000mg)
按照以上針對實例3所述的類似方式製備片劑。
實例4.2：包衣片劑的製備
乙酸阿比特龍+ARN-509(250mg/60mg)片劑(參見實例4.1)1000片
a在加工過程中去除
每批為1000片片劑
按照以上針對實例3所述的類似方式來給片劑包衣。
實例5
實例5.1：包含ARN-509：HPMCAS 1：3的固體分散體和乙酸阿比特龍的片劑的製備
a植物級
1片(1000mg)
按照以上針對實例3所述的類似方式製備片劑。
實例5.2：包衣片劑的製備
乙酸阿比特龍+ARN-509(250mg/60mg)片劑(參見實例5.1)1000片
歐巴代II 85F18422白色包衣粉末30g
純化水a 120g
a在加工過程中去除
每批為1000片片劑
按照以上針對實例3所述的類似方式來給片劑包衣。
實例6
實例6.1：乙酸阿比特龍顆粒的製備
a在加工過程中去除
按照以上針對實例3所述的類似方式製備阿比特龍顆粒。
實例6.2：包含ARN-509：HPMCAS 1：3的固體分散體和乙酸阿比特龍的片劑的製備
a植物級
1片(約1200mg)
按照以上針對實例3所述的類似方式製備片劑。
實例6.3：包衣片劑的製備
乙酸阿比特龍+ARN-509(333.3mg/80mg)片劑(參見實例6.2)1000片
a在加工過程中去除
每批為1000片片劑
按照以上針對實例3所述的類似方式來給片劑包衣。
實例7
可用於本發明的藥物配製物中的ARN-509的固體分散體的描述。
實例7.1：ARN-509：HPMCAS LF 1：2的固體分散體的製備
a在加工過程中去除
(報導的量係針對1g SDP(噴霧乾燥產物)的)
將丙酮轉移至適合的容器中，並且添加HPMCAS和ARN-509形式B。在使用適合的混合器混合該等成分之後，將該混合物使用適合的噴霧乾燥器(例如步琪(Buchi)迷你型噴霧乾燥器)用以下參數進行噴霧乾燥：噴霧速率在從6.2克-6.7克/分鐘的範圍內，出口溫度在從46℃-49℃的範圍內，並且冷凝器溫度在從-18℃至-21℃的範圍內。
將噴霧乾燥產物(SDP)在適合的乾燥器(例如託盤乾燥器)中使用真空、氮氣流以及40℃的乾燥溫度進行乾燥。
實例7.2：ARN-509：HPMCAS LF 1：3的固體分散體藉由熱熔融擠出(HME)的製備：
(報導的量係針對1g HME產物的)
將HPMCAS和ARN-509形式B在適合的容器中使用合適的攪拌器進行共混。熱熔融擠出係在哈克(Haake)擠出機(沖洗模式，最高溫度180℃，螺杆轉速50rpm)中進行的。收集該熱熔融擠出物並且在適合的碾磨機中碾磨。將經碾磨的熱熔融擠出物使用適合的篩(250μm)過篩。
實例7.3：ARN-509：HPMCAS LF 1：3的固體分散體SDP的製備
a在加工過程中去除
(報導的量係針對1g SDP(噴霧乾燥產物)的)
將丙酮轉移至適合的容器中，並且添加HPMCAS LF和ARN-509形式B。在使用適合的混合器混合該等成分之後，將該混合物使用適合的噴霧乾燥器(例如步琪(Buchi)迷你型噴霧乾燥器)用以下參數進行噴霧乾燥：噴霧速率在從5.9克-6.6克/分鐘的範圍內，出口溫度在從46℃-49℃的範圍內，並且冷凝器溫度在從-15℃至-21℃的範圍內。
將噴霧乾燥產物(SDP)在適合的乾燥器(例如託盤乾燥器)中使用真空、氮氣流以及40℃的乾燥溫度進行乾燥。
在實例3.1和7.2的粉末上進行穩定性測試
在封裝於LDPE/Alu袋中的粉末上進行該測試。
1.外觀測試
在儲存於如以下表a1和a2中所指示的不同儲存條件下的實例3.1和實例7.2的粉末上進行目測。
結果報導於以下表a1和a2中。
2.含水量
根據USP/歐洲藥典(Ph.Eur)，藉由蒸發的庫倫法卡爾費歇爾(Karl Fischer)測定來確定含水量。
將實例3.1或實例7.2的粉末如以下表a1或a2所指示的進行儲存。
精確稱重約50.00mg(±5.00mg)的樣品到小瓶中，並且將該小瓶壓接牢固。
結果報導於以下表a1和a2中。
使用以下儀器裝備、試劑和溶液以及參數。
儀器裝備
庫侖計：831 KF庫侖計萬通(Metrohm)
爐：774樣品爐處理器萬通(Metrohm)
發生器電極：具有隔膜的電極萬通(Metrohm)6.0344.100
指示器電極：雙鉑絲電極萬通(Metrohm)6.0341.100
試劑和溶液
陽極溶液：Hydranal Coulomat AG爐(Fluka 34739)
陰極溶液：Hydranal Coulomat CG(Fluka 34840)
水標準品：Hydranal水標準品1.00(Fluka 34828)
爐參數
氣體載體：N2
流速：設定點60mL/min 讀出值最小20mL/min
爐溫度：120℃
庫侖計參數
滴定參數
萃取時間(Extr.Time)：60s
漂移校正：自動
起始條件
暫停：60s
起始漂移：極大值12μg/min
時間條件確定(Time cond.OK)：10s
停止參數
相對漂移：5μg/min
可以使用可替代的庫侖計參數，其條件係滿足系統適用性要求。
3.用於檢測晶態ARN-509的pXRD測試
接著使用粉末X射線繞射獲取儲存於不同儲存條件下的實例3.1和實例7.2的片劑的物理穩定性。將粉末的XRD圖與在時間零點測量的相應粉末(非晶質產物)的XRD圖進行比較。
將粉末帶至零背景樣品架上。進行樣品的X射線測量。
結果報導於以下表a1和a2中。
使用以下儀器裝備和參數。
儀器裝備
Pananalytical X’Pert PRO MPD繞射儀PW3050/60
X射線管Cu LFF PW3373/10
檢測器：X’Celerator
樣品載物台：旋轉器
樣品架：零背景樣品架
儀器設置
旋轉器旋轉時間：1rps
發生器電壓：45kV
發生器電流：40mA
X射線光束路徑中的光學元件
入射光束路徑：
可程式化發散狹縫：輻照長度15mm
索勒狹縫：0.04拉德
光束遮罩：15mm
防散射狹縫：1°
光束刀+
繞射光束路徑：
可程式化防散射狹縫：1°
索勒狹縫：0.04拉德
過濾器：Ni
儀器參數
幾何學：Bragg-Brentano
輻射：CuKα
步長：0.02°
掃描範圍：從3° 2θ到50° 2θ
計數時間/步：60秒
a通過：白色至淺黃色，精細粉末至粒狀粉末
a通過：白色至黃色-棕色，精細粉末至粒狀粉末
對於外觀，在藥物產品中間體粉末於不同儲存條件下的儲存期間未觀察到實質的穩定性相關變化。
對於含水量，在藥物產品中間體粉末於不同儲存條件下的儲存期間未觀察到實質的穩定性相關變化。
對於結晶性，在藥物產品於不同儲存條件下的儲存期間未觀察到實質的穩定性相關變化。
4.ARN-509層析純度的測定
藉由帶有UV檢測的梯度反相UHPLC來確定在儲存於不同儲存條件下的實例3.1和實例7.2的粉末中ARN-509及其降解產物的濃度。
將粉末如以下表b1和b2所指示的進行儲存。
精確稱重約240.00mg粉末到250-mL容量瓶中。藉由刻度量筒添加約125mL乙腈，並且將整體機械振盪30分鐘並用水稀釋定容(diluted to volume)直至在標記下約1cm。將整體劇烈地人工搖動。允許該樣品溶液平衡至環境溫度，並且用水進行稀釋定容。就在過濾之前，將容量瓶劇烈地人工搖動。將該樣品溶液通過耐化學藥品的0.2μm過濾器進行過濾。將第一3mL濾液丟棄到廢物容器中而不是倒回該容量瓶。
如果儲存在冰箱中、避光(密閉箱)的話，該樣品溶液持續4天是穩定的。
結果報導於以下表b1和b2中。
使用以下溶液和儀器裝備以及參數。
流動相
流動相A
10mM NH4Ac+0.1% TFA/乙腈(90/10，v/v)。
流動相B
乙腈
用於鑒定、測定和層析純度的UHPLC條件
柱：Acquity BEH C18，150mm長×2.1mm內徑，1.7μm粒度
柱溫：45℃
自動採樣器溫度：5℃
流速：0.40mL/min
檢測：UV
波長：268nm
注射體積：3μl
數據收集時間：35分鐘
分析執行時間：40分鐘
線性梯度如下表中所示的來程式設計。
線性梯度程式
在藥物產品中間體粉末於不同儲存條件下的儲存期間未觀察到實質的穩定性相關變化。
5.水活度
用諾華新那(Novasina)aw-測量儀確定水活度。
在實例3.1和7.2的粉末上進行該測試。
結果報導於以下表c1和c2中。
在實例3.4、實例3.5和實例5.2的薄膜包衣片劑上進行的穩定性測試
對於實例3.4和5.2的片劑，在儲存於具有乾燥劑(矽膠，2×2g)(12片/瓶)、封閉(Clic Loc封閉)白色HDPE(高密度聚乙烯)瓶(160ml)中的包衣片劑上進行試驗。
對於實例3.5的片劑，在儲存於具有乾燥劑(矽膠，4g)(120片/瓶)和不具有乾燥劑(120片/瓶)的封閉HDPE(高密度聚乙烯)瓶(220cc)中的包衣片劑上進行試驗。
1.含水量
根據USP/歐洲藥典(Ph.Eur)，藉由蒸發的庫倫法卡爾費歇爾(Karl Fischer)測定來確定含水量。
將實例3.4、3.5和5.2的片劑如下表1a、1b、1c和1d所示儲存。
使用萊馳混合器粉碎機(Retsch Mixer Mill)在30Hz下研磨片劑30秒。研磨之後立即精確稱重約50.00mg的樣品到一個小瓶中，並且將該小瓶壓接牢固。
結果報導於下表1a和1b中。
使用以下儀器裝備、試劑和溶液以及參數。
儀器裝備
庫侖計：831 KF庫侖計萬通(Metrohm)
爐：774樣品爐處理器萬通(Metrohm)
發生器電極：具有隔膜的電極萬通(Metrohm)
指示器電極：雙鉑絲電極萬通(Metrohm)
試劑和溶液
陽極溶液：Hydranal Coulomat AG爐(Fluka 34739)
陰極溶液：Hydranal Coulomat CG(Fluka 34840)
水標準品：Hydranal水標準品1.00(Fluka 34828)
爐參數
氣體載體：N2
流速：設定點60mL/min讀出值最小20mL/min
爐溫度：120℃
庫侖計參數
滴定參數
萃取時間(Extr.Time)：60s
漂移校正：自動
起始條件
暫停：60s
起始漂移：極大值12μg/min
時間條件確定：10s
停止參數
相對漂移：5μg/min
可以使用可替代的庫侖計參數，其條件係滿足系統適用性要求。
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
2.ARN-509和乙酸阿比特龍-層析純度的測定
藉由帶有UV檢測的梯度反相UHPLC來確定在不同儲存條件下儲存的實例3.4、3.5和5.2的片劑中ARN-509及其降解產物的濃度和乙酸阿比特龍及其降解產物的濃度。
將片劑如下表2a、2b、2c和2d所示儲存。
對於ARN-509
精確稱重五片片劑。確定平均片劑重量。將片劑研磨至精細粉末。精確稱重相當於平均片劑重量的均化粉末量入250-mL容量瓶中。藉由刻度量筒(步驟X)添加約125mL乙腈/水(50/50，v/v)，並且將整體機械振盪30分鐘並用乙腈/水(50/50，v/v)稀釋定容。將整體劇烈地人工搖動。就在過濾之前，將容量瓶劇烈地人工搖動。將該樣品溶液通過耐化學藥品的0.45μm過濾器進行過濾。將第一3mL濾液丟棄到廢物容器中而不是倒回該容量瓶。
如果儲存在冰箱中、避光(密閉箱)的話，該樣品溶液持續4天是穩定的。時間零從步驟X的執行開始。
結果報導於下表2a、2b、2c和2d中。
以下溶液和儀器裝備以及參數用於鑒定ARN-509。
流動相
流動相A
10mM NH4Ac(水性乙酸銨)+0.1% TFA(三氟乙酸)/乙腈(90/10，v/v)。
流動相B
乙腈
用於鑒定、測定和層析純度的UHPLC條件
柱：Acquity BEH C18，150mm長×2.1mm內徑，1.7μm粒度
柱溫：55℃
自動採樣器溫度：5℃
流速：0.40mL/min
檢測：UV
波長：268nm
注射體積：3μl
數據收集時間：35分鐘
分析執行時間：40分鐘
線性梯度如下表中所示的來程式設計。
線性梯度程式
對於乙酸阿比特龍
精確稱重五片片劑。確定平均片劑重量。將片劑研磨至精細粉末。精確稱重相當於½的平均片劑重量的均化粉末量入200-mL容量瓶中。藉由刻度量筒(步驟X)添加約100mL乙腈/水(95/5，v/v)，並且將整體機械振盪30分鐘並用乙腈/水(95/5，v/v)稀釋定容。將整體劇烈地人工搖動。允許將樣品溶液在封閉的箱中在環境溫度下平衡至少2小時。就在過濾之前，將容量瓶劇烈地人工搖動。將該樣品溶液通過耐化學藥品的0.2μm過濾器進行過濾。將第一3mL濾液丟棄到廢物容器中而 不是倒回該容量瓶。
如果儲存在冰箱中、避光(密閉箱)的話，該樣品溶液持續5天是穩定的。時間零從步驟X的執行開始。
結果報導於下表2a、2b、2c和2d中。
以下溶液和儀器裝備以及參數用於鑒定乙酸阿比特龍。
流動相
流動相A
在水中的10mM NH4Ac(乙酸銨)。
流動相B
乙腈
流動相C
乙醇
用於鑒定、測定和層析純度的UHPLC條件
柱：Acquity BEH C18，150mm長×2.1mm內徑，1.7μm粒度
柱溫：50℃
自動採樣器溫度：環境溫度
流速：0.35mL/min
檢測：UV
波長：254nm
注射體積：3μl
數據收集時間：35分鐘
分析執行時間：40分鐘
線性梯度如下表中所示的來程式設計。
線性梯度程式
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
*對於初始(0個月)乙酸阿比特龍和降解產物測定，使用乙腈作為 稀釋溶劑代替乙腈/水(95/5，v/v)。
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
*對於初始(0個月)乙酸阿比特龍和降解產物測定，使用乙腈作為稀釋溶劑代替乙腈/水(95/5，v/v)。
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
*對於初始(0個月)乙酸阿比特龍和降解產物測定，使用乙腈作為稀釋溶劑代替乙腈/水(95/5，v/v)。
光ICH：整合近UV能量不少於200W．h/m2，整個照明不少於1200 klux．h
*對於初始(0個月)乙酸阿比特龍和降解產物測定，使用乙腈作為稀釋溶劑代替乙腈/水(95/5，v/v)。
3.溶解
使用槳裝置(USP類型2，歐洲藥典(Ph.Eur.)，日本(JP.))以75rpm在900mL的於0.05M磷酸鈉緩衝液(pH 4.5)中的0.25%(w/v)月桂基硫酸鈉(SLS)中進行溶解測試。
藉由帶有結實殼體的Distek®取樣針取得樣品，並且將樣品用沃特曼(Whatman)®斯巴達(Spartan)® 0.2μm RC(再生纖維素)膜30mm 直徑過濾器進行過濾。過濾後，當將樣品儲存在具有穿孔和無穿孔隔膜的透明玻璃小瓶中時，樣品在環境條件下穩定至少7天。樣品溶液不能儲存在冰箱中。
存在於溶解樣品中的ARN-509和乙酸阿比特龍的量的確定基於帶有UV檢測的梯度超高效液相層析(UHPLC)方法。
在儲存於如下表3a、3b、3c和3d中所示的不同儲存條件下的實例3.4、3.5和5.2的片劑上進行該測試。
使用以下儀器裝備、試劑和溶液以及參數。
儀器裝備
溶解儀器：槳裝置(USP類型2，歐洲藥典(Ph.Eur.)，日本(JP))。
UHPL儀器：帶有UV檢測器的沃特斯(Waters)Acquity H-類。
數據採集系統：沃特斯Empower。
分析天平：靈敏到0.01g。
分析天平：靈敏到0.01mg。
pH測量儀：靈敏到0.01 pH單位。
溫度計：靈敏到0.1℃。
試劑和溶液
試劑
十二烷基硫酸鈉99%純度
月桂基硫酸鈉(SLS)
磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4.H2O)：ACS級。
乙酸銨：HPLC級。
乙腈：HPLC級。
流動相
流動相A：在水中的10mM乙酸銨
流動相B：乙腈
程式
溶解參數
裝置：槳裝置(USP類型2，歐洲藥典(Ph.Eur)，日本(JP.))。
容器：1-L玻璃。
轉速：75rpm。
溶解介質：於0.05M磷酸緩衝液(pH 4.5)中的0.25%(w/v)SLS。
介質體積：900mL。
介質脫氣：不需要。
介質替換：不需要。
溫度：37.0℃±0.5℃。
沈降片：未使用沈降片。
樣品導入：轉移1片片劑至每個溶解容器中。
分析完成-UHPLC參數
條件
柱：Acquity UHPLC® CSH C18 1.7-μm粒度，2.1×50mm內徑。
柱溫：60℃±5℃。
樣品溫度：環境溫度。
流速：0.6mL/min。
檢測：225nm下的UV。
注射體積：2.5μl。
洗脫模式：梯度。
流動相：流動相A：在水中的10mM乙酸銨
流動相B：乙腈
線性梯度如下表中所示的來程式設計。
線性梯度程式
使用適合方式脫氣。
執行時間(導子)：4.5分鐘。
保留時間(導子)：對於ARN-509約1.1分鐘；對於乙酸阿比特龍 約1.8分鐘
洗滌溶劑：乙腈。
密封件洗滌溶劑：90/10(v：v)，水：乙腈。
吹掃溶劑：90/10(v：v)，水：乙腈。
進樣速率：20點/秒，過濾器常量係標準的。
表3c：儲存於不具有乾燥劑的HDPE瓶中的實例3.5片劑的測試條件
4.含量均一性
藉由帶有UV檢測的梯度反相UHPLC來確定實例3.4、3.5和5.2的片劑中ARN-509和乙酸阿比特龍的含量均一性。
將片劑置於250mL容量瓶中。藉由使用刻度量筒(步驟X)添加10mL的水，並且將整體機械振盪10分鐘。藉由使用刻度量筒添加約150mL的乙腈，並且將整體機械振盪30分鐘並將其用乙腈稀釋定容直至在標記下約1cm。將整體劇烈地人工搖動。允許將樣品溶液平衡至環境溫度。將樣品溶液用乙腈稀釋定容。使用容量移液管將8.0mL的該溶液轉移到50mL容量瓶中，並用乙腈稀釋定容。就在過濾之前，將容量瓶劇烈地人工搖動。將該樣品溶液通過耐化學藥品的0.2μm過濾器進行過濾。將第一3mL濾液丟棄到廢物容器中而不是倒回該容量瓶。將自動採樣器小瓶用濾液填充至適當的高度。
如果在環境溫度下儲存、避光(密閉箱)的話，該樣品溶液持續5天是穩定的。時間零從步驟X的執行開始。
結果報告如下。
使用以下溶液和儀器裝備以及參數。
流動相
流動相A
在水中的10mM NH4Ac(乙酸銨)。
流動相B
乙腈
UHPLC條件
柱：Acquity BEH C18，50mm長×2.1mm內徑，1.7μm粒度
柱溫：55℃
自動採樣器溫度：環境溫度
流速：0.6mL/min
檢測：UV
波長：對於ARN-509為242nm，並且對於乙酸阿比特龍為254nm
注射體積：3μl
數據收集時間：6分鐘
分析執行時間：9分鐘
線性梯度如下表中所示的來程式設計。
線性梯度程式
儲存於具有乾燥劑(矽膠)的白色HDPE瓶中的實例3.4片劑的含量均一性結果：
ARN-509平均值(最小-最大)(%)：0個月：99.6(98.7-101.2)
乙酸阿比特龍平均值(最小-最大)(%)：0個月：101.9(98.8-103.2)
儲存於具有乾燥劑(矽膠)的白色HDPE瓶中的實例5.2片劑的含量均 一性結果：
ARN-509平均值(最小-最大)(%)：0個月：99.4(96.7-100.5)
乙酸阿比特龍平均值(最小-最大)(%)：0個月：100.5(97.5-104.4)
儲存於不具有乾燥劑的HDPE瓶中的實例3.5片劑的含量均一性結果：
ARN-509平均值(最小-最大)(%)：0個月：99.6(98.0-101.6)
乙酸阿比特龍平均值(最小-最大)(%)：0個月：98.8(96.3-101.2)
5.用於檢測晶態ARN-509的pXRD測試
藉由X-射線繞射來評價實例3.5片劑中晶態乙酸阿比特龍和非晶質ARN-509的性質。非晶質ARN-509噴霧乾燥粉末不顯示任何特徵繞射峰，但顯示非晶質物質的光暈特徵。
使用研缽和研杵輕輕研磨片劑。使用後載入技術填充樣品架的腔。
樣品圖的繞射峰應該對應於參考繞射圖的那些繞射峰。當比較來自不同樣本的繞射圖時，可能會出現全部峰位置的相對移位(小於±0.2°(2θ))。這可能是由於樣品高度的差異。繞射峰的強度應遵循整體趨勢，儘管它們可以由於若干效應(即較佳的取向、粒度等)而改變。
結果報導於下表4a和4b中。
使用以下儀器裝備和參數。
儀器裝備
X’Pert繞射儀
X射線管Cu LFF
檢測器：X’Celerator
樣品載物台：旋轉器
樣品架：腔架
儀器設置
旋轉器旋轉：是
發生器電壓：45kV
發生器電流：40mA
輻射型：CuKα
幾何學：Bragg-Brentano
步長：0.02°
掃描範圍：從3° 2θ到50° 2θ
計數時間/步：100s
光學元件
入射光束路徑：
可程式化發散狹縫：輻照長度10mm
索勒狹縫：0.04拉德
光束遮罩：10mm
防散射狹縫：1°
繞射光束路徑：
防散射裝置：現有的
索勒狹縫：0.04拉德
過濾器：Ni
意識到與以上所描述那些等效的條件、溶液，試劑、參數和儀器裝備屬於技術人員的知識內。意識到適當的參比溶液、計算方法、適應性測試屬於技術人員的知識內。

Claims (22)

  1. 一種藥物配製物，包括藥學上可接受的載體、乙酸阿比特龍和固體分散體，所述固體分散體包括ARN-509和聚合物，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物配製物，其中該固體分散體包括ARN-509和HPMCAS。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之藥物配製物，其中該分散體由ARN-509和HPMCAS組成。
  4. 如申請專利範圍第2或3項所述之藥物配製物，其中在該固體分散體中，ARN-509：HPMCAS的重量比係在從1：1至1：5的範圍內。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之藥物配製物，其中在該固體分散體中，ARN-509：HPMCAS的重量比係1：3。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項所述之藥物配製物，其中ARN-509以非晶質形式存在。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項所述之藥物配製物，其中該分散體係固溶體。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項所述之藥物配製物，其中該HPMCAS係HPMCAS LG。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項所述之藥物配製物，包含250mg的乙酸阿比特龍。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項所述之藥物配製物，包含60mg的ARN-509。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項所述之藥物配製物，其中該配製物係片劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之藥物配製物，該藥物配製物適於口服給藥。
  13. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述之藥物配製物的方法，該方法包括以下步驟：a)製備ARN-509和聚合物的固體分散體，該聚合物選自HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、及其混合物；b)製備包含乙酸阿比特龍的顆粒；c)將a)的固體分散體與b)的顆粒和藥學上可接受的載體混合。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中藉由將ARN-509和聚合物在適合的溶劑中混合並噴霧乾燥所述混合物來製備ARN-509和聚合物的固體分散體。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中該適合的溶劑係二氯甲烷和甲醇的混合物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中在該混合物中，二氯甲烷與甲醇的重量比係4：6。
  17. 如申請專利範圍第13至16項中任一項所述之方法，其中該聚合物係HPMCAS。
  18. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之藥物配製物用於製備用於治療前列腺癌的藥物之用途。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該藥物係用於口服給藥的。
  20. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之藥物配製物和選自下組的糖皮質激素的組合，該組由以下各項組成：強體松、普賴蘇穠、甲普賴蘇穠、地塞米松及其藥學上可接受的鹽和乙酸酯。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之組合，其中該糖皮質激素係強體松。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之組合，其中該糖皮質激素係普賴蘇穠。
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