KR20190015314A - 항암 조성물 - Google Patents

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KR20190015314A
KR20190015314A KR1020187036312A KR20187036312A KR20190015314A KR 20190015314 A KR20190015314 A KR 20190015314A KR 1020187036312 A KR1020187036312 A KR 1020187036312A KR 20187036312 A KR20187036312 A KR 20187036312A KR 20190015314 A KR20190015314 A KR 20190015314A
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hpmcas
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acetate
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KR1020187036312A
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요니 베르텔스
위르겐 멘쉬
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아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 포유동물, 특히, 안드로겐 수용체(AR)-관련 질병 또는 병태, 특히, 암, 더 구체적으로 거세-저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer), 전이성 거세 저항성 전립선암, 화학요법-미실시(chemotherapy-naive) 전이성 거세 저항성 전립선암, 생화학적 재발 호르몬 민감성(biochemically relapsed hormone sensitive) 전립선암, 또는 고-위험, 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전립선암을 앓고 있는 인간에게 투여될 수 있는, 아비라테론 아세테이트 및 ARN-509의 제약 제형에 관한 것이다. 일 양태에서, 이들 제형은 아비라테론 아세테이트 및 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 양태에서, 이들 제형은 아비라테론 아세테이트의 과립(granulate) 및 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물을 포함한다.

Description

항암 조성물
본 발명은 포유동물, 특히, 안드로겐 수용체(AR)-관련 질병 또는 병태, 특히, 암, 더 구체적으로 거세-저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer), 전이성 거세 저항성 전립선암, 화학요법-미실시(chemotherapy-naive) 전이성 거세 저항성 전립선암, 생화학적 재발 호르몬 민감성(biochemically relapsed hormone sensitive) 전립선암, 또는 고-위험, 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전립선암을 앓고 있는 인간에게 투여될 수 있는, 아비라테론 아세테이트 및 ARN-509의 제약 제형에 관한 것이다. 일 양태에서, 이들 제형은 아비라테론 아세테이트 및 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 양태에서, 이들 제형은 아비라테론 아세테이트의 과립(granulate) 및 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물을 포함한다. 일 양태에서, ARN-509와 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물이 수득가능하며, 특히 ARN-509와 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고 선택적으로 후속하여 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링(milling)함으로써 수득된다. 일 양태에서, ARN-509와 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물은 수득가능하며, 특히 적합한 용매 중에서 ARN-509와 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 수득된다.
본 발명의 제약 제형은 개선된 안정성 또는 개선된 저장 수명을 제공한다. 본 발명의 제형으로, 환자의, 특히 암환자의, 복용 부담이 감소될 수 있으며, 따라서 치료법 준수 및 치료 효율이 개선될 수 있다. 특히 정제 또는 캡슐 형태의 제약 제형의 제조는 본 발명의 제형에서 고체 분산물의 존재에도 불구하고 롤러 압축 단계와 같은 유동 또는 밀도 특성 개선 단계를 요구하지 않는다.
도 1 : ARN-509 형태(Form) B의 XRD 패턴.
도 2 : ARN-509 형태 B의 IR 스펙트럼.
도 3 : ARN-509 형태 B의 DSC 곡선.
ARN-509(아팔루타마이드(apalutamide))는 안드로겐 수용체(AR)의 강력하고 특이적인 안타고니스트이다. ARN-509의 작용 기전은 AR 핵 전좌 및 안드로겐 반응 요소에의 DNA 결합의 억제를 통한 안드로겐 수용체 시그널링의 길항작용이다.
안드로겐 수용체와의 안드로겐의 작용은 다른 것들 중에서도 안드로겐 의존성 암, 여성에서의 남성화, 및 여드름과 같은 많은 질병 또는 병태의 원인으로 나타났다. 안드로겐과 안드로겐 수용체의 효과를 감소시키고/시키거나 안드로겐 수용체의 농도를 낮추는 화합물은 안드로겐 수용체가 역할을 하는 질병 또는 병태의 치료에서 유용하다.
AR-관련 질병 또는 병태는 양성 전립선 비대증, 다모증, 여드름, 전립선의 샘종 및 신생물, 안드로겐 수용체를 함유한 양성 또는 악성 종양 세포, 과다모성(hyperpilosity), 지루, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐 탈모증, 성선기능저하증, 골다공증, 정자발생의 억제, 리비도, 악액질, 식욕부진, 연령 관련 감소 테스토스테론 수준을 위한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 일과성 열감, 케네디병 근육 위축 및 약화, 피부 위축, 골 소실, 빈혈, 동맥경화증, 심혈관질병, 기력 손실, 웰빙 손실, 타입 2 당뇨병, 및 복부 지방 축적을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전립선암 발생 및 진행에서 AR의 중심 역할을 고려할 때, ARN-509는 암, 특히 거세-저항성 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암, 화학요법-미실시 전이성 거세 저항성 전립선암, 생화학적 재발 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고-위험, 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전립선암의 치료를 위해 유용하다.
ARN-509의 화학 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
ARN-509 또는 4-[7-(6-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드는 각각 30 mg ARN-509를 함유하는 연질젤 캡슐내로 충전되는 비수성 지질계 용액으로서 현재 임상 개발중이다. 연구중인 일일 용량은 경구 투여에 의한 240 mg/일(또는 8 연질젤 캡슐)이다. 사용시에 ARN-509를 함유하는 연질젤 캡슐은 단지 6개월의 저장 수명을 가지며 저온유통 저장을 필요로 하는 것으로 밝혀졌다.
하기 식의 아비라테론 아세테이트는 스테로이드 17α-모노옥시게나제 억제제 또는 인간 사이토크롬 P45017α로도 알려진, 테스토스테론 합성에서의 핵심 효소인 17α-하이드록실라제-C17,20-리아제의 강력한 선택적 경구 활성 억제제이다.
Figure pct00002
테스토스테론 합성의 억제는 전립선암을 가진 환자에서 아비라테론 아세테이트로 입증되었다. 이 화합물은 WO-A-93/20097호에서 처음 개시되었다.
아비라테론 아세테이트는 화학요법 후 및 화학요법-미실시 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)에서 승인되며 현재 고-위험 전이성 호르몬-민감성 전립선암(mHSPC)을 위한 임상 개발중이다. 아비라테론 아세테이트는 현재 하루 한번 4개 정제의 투여를 위한 250 mg 경구 정제로서 또는 하루 한번 2개 정제의 투여를 위한 500 mg 경구 정제로서 시판된다.
본 발명의 양태는 제약 제형, 특히 고체 제약 제형, 더욱 특히 아비라테론 아세테이트 및 ARN-509의 경구 투여를 위한 고체 제약 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐에 관한 것이며, 그러한 제형은 개선된 안정성, 더 긴 저장 수명을 갖거나, 또는 환자, 특히 암환자를 위한 복용 부담을 감소시킨다. 본 발명의 제약 제형은 치료법 준수 및 치료 효율을 증가시키는 수단을 제공한다. 본 발명의 제약 제형은 그들의 제조 과정에서 롤러 압축 단계와 같은 유동 특성 개선 단계의 회피를 제공한다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함한다.
HPMCAS 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 히프로멜로스 아세테이트 석시네이트(CAS 번호 71138-97-1)는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 아세트산 및 모노석신산 에스테르의 혼합물이다(IUPAC 명칭: 셀룰로오스, 2-하이드록시프로필 메틸 에테르, 아세테이트, 하이드로젠 부탄디오에이트). 치환(아세틸 함량, 석시노일 함량) 및 입자 크기(미크론화 및 과립)의 정도/비율에 기초하여 구별된 상이한 등급이 이용가능하다. 본 발명의 양태에서, ARN-509를 가진 분산물 내의 HPMCAS는 HPMCAS LG(과립 등급) 또는 HPMCAS LF(미크론화 등급)(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), 특히 HPMCAS LG이다.
본 발명의 제약 제형의 고체 분산물 내의 HPMCAS의 바람직한 등급은 그것의 더 우수하고 안전한 취급 특성 때문에 HPMCAS LG이다.
아크릴 및 메타크릴 산의 에스테르로부터 유래된 공중합체(폴리(메트)아크릴레이트)는 산업계에서 Eudragit®로 알려져 있다. Eudragit®는 다양한 범위의 폴리(메트)아크릴레이트계 공중합체를 위한 브랜드명이다. 상이한 등급이 이용가능하다. 본 발명의 양태에서, ARN-509를 가진 분산물내의 Eudragit®는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트에 기초한 음이온성 공중합체를 함유하는 Eudragit® L 100-55이다(CAS 번호 25212-88-8; 화학/IUPAC 명칭: 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1)(Evonik Industries). 본 발명의 양태에서, ARN-509를 가진 분산물내의 Eudragit®는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 양이온성 공중합체인 Eudragit® E 100(CAS 번호 24938-16-7; 화학/IUPAC 명칭: 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1)(Evonik Industries)이다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 제약 제형의 고체 분산물 내의 ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 5, 더욱 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3 또는 1 : 2 내지 1 : 3 범위이다. 본 발명의 양태에서, ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1:1이다. 본 발명의 양태에서, ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1:2이다. 본 발명의 양태에서, ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 HPMCAS이고 ARN-509 : HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 HPMCAS LG이고 ARN-509 : HPMCAS LG의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 HPMCAS LF이고 ARN-509 : HPMCAS LF의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체이고 ARN-509 : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 Eudragit® L 100-55이고 ARN-509 :Eudragit® L 100-55의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 Eudragit® E 100이고 ARN-509 :Eudragit® E 100의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS의 혼합물이고 ARN-509 : (폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 Eudragit® L 100-55와 HPMCAS LG의 혼합물이고 ARN-509 : (Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LG)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 Eudragit® E 100과 HPMCAS LG의 혼합물이고 ARN-509 : (Eudragit® E 100 및 HPMCAS LG)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 Eudragit® L 100-55와 HPMCAS LF의 혼합물이고 ARN-509 : (Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LF)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 Eudragit® E 100과 HPMCAS LF의 혼합물이고 ARN-509 : (Eudragit® E 100 및 HPMCAS LF)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물 내의 중합체는 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체와 HPMCAS의 혼합물이고 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량-대-중량 비는 5:95 내지 95:5, 특히 10:90 내지 90:10, 더욱 특히 25:75 내지 75:25이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 제약 제형의 고체 분산물 내의 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 대 HPMCAS의 중량-대-중량 비는 50:50이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS LG의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS LF의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS LG의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS LF의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS LG의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509와 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : HPMCAS LF의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® L 100-55를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® L 100-55로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :Eudragit® L 100-55의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® E 100을 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® E 100으로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :Eudragit® E 100의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® L 100-55를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® L 100-55로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :Eudragit® L 100-55의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® E 100을 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® E 100으로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :Eudragit® E 100의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® L 100-55를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® L 100-55로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :Eudragit® L 100-55의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® E 100을 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 Eudragit® E 100으로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :Eudragit® E 100의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : (Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LG)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, Eudragit® L 100-55:HPMCAS LG의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® E 100 및 HPMCAS LG를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® E 100 및 HPMCAS LG로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : (Eudragit® E 100 및 HPMCAS LG)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, Eudragit® L 100-55:HPMCAS LG의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : (Eudragit® L 100-55 및 HPMCAS LF)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, Eudragit® L 100-55:HPMCAS LF의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® E 100 및 HPMCAS LF를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, Eudragit® E 100 및 HPMCAS LF로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 : (Eudragit® E 100 및 HPMCAS LF)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, Eudragit® E 100:HPMCAS LF의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다. 일 양태에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체는 Eudragit® L 100-55 및 Eudragit® E 100으로부터 선택된다. 일 양태에서, HPMCAS는 HPMCAS LG 및 HPMCAS LF로부터 선택되며, 특히 HPMCAS는 HPMCAS LG이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS를 포함한다. 본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물로 이루어지는 입자를 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS로 이루어진다. 일 양태에서, ARN-509 :(폴리(메트)아크릴레이트 공중합체 및 HPMCAS)의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다. 일 양태에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체:HPMCAS의 중량-대-중량 비는 25:75 내지 75:25 범위이거나, 또는 25:75, 50:50, 또는 75:25이며; 50:50이 바람직하다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 분무 건조에 의해 수득된다. 일 양태에서, 입자는 수득가능하며, 특히 본원에 개시된 대로 용융 압출에 의해 수득된다. 일 양태에서, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체는 Eudragit® L 100-55 및 Eudragit® E 100으로부터 선택된다. 일 양태에서, HPMCAS는 HPMCAS LG 및 HPMCAS LF로부터 선택되며, 특히 HPMCAS는 HPMCAS LG이다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 입자는 수득가능하며, 특히 ARN-509 및 본원에 개시된 중합체, 특히, HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 이어서 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 수득된다. 일 양태에서, 본원에 개시된 입자는 수득가능하며, 특히 ARN-509 및 본원에 개시된 중합체, 특히, HPMCAS로 이루어지는 혼합물을 용융-압출하고, 이어서 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 수득된다. 일 양태에서, ARN-509 : 본원에 개시된 중합체, 특히 HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 입자는 수득가능하며, 특히 적합한 용매내의 ARN-509 및 본원에 개시된 중합체, 특히, HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 수득된다. 일 양태에서, 본원에 개시된 입자는 수득가능하며, 특히 적합한 용매내의 ARN-509 및 본원에 개시된 중합체, 특히, HPMCAS로 이루어지는 혼합물을 분무 건조함으로써 수득된다. 일 양태에서, ARN-509 : 본원에 개시된 중합체, 특히 HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1, 1:2 또는 1:3이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하며 이때 상기 고체 분산물에서 ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1:1이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하며 이때 상기 고체 분산물에서 ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1:2이다.
본 발명의 양태는 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형이며, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하며 이때 상기 고체 분산물에서 ARN-509 : 중합체의 중량-대-중량 비는 1:3이다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 제약 제형에 포함된 고체 분산물은 계면활성제를 함유하지 않는다.
본 발명의 양태에서, 고체 분산물을 포함하거나 이로 이루어지는 입자, ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하거나 이로 이루어지는 상기 고체 분산물, 본원에 개시된 제약 제형에 포함되는 상기 입자는 계면활성제를 함유하지 않는다.
본 발명의 양태는 고체 분산물이 유일한 활성 약학 성분으로서 ARN-509를 함유하는 본원에 개시된 제약 제형이다.
본원에 개시된 고체 분산물 또는 입자 또는 제약 제형에서 ARN-509는 염기 형태로 또는 제약상 허용가능한 부가염으로, 특히 제약상 허용가능한 산부가염으로 존재한다. 바람직하게는, ARN-509는 염기 형태로 존재한다.
본원에 개시된 과립 또는 제약 제형에서 아비라테론 아세테이트는 염기 형태로 또는 제약상 허용가능한 부가염으로, 특히 제약상 허용가능한 산부가염으로 존재한다. 바람직하게는, 아비라테론 아세테이트는 염기 형태로 존재한다.
제약상 허용가능한 부가염은 치료적 활성 비독성 염 형태를 포함함을 의미한다. 산부가염 형태는 ARN-509 또는 아비라테론 아세테이트의 염기 형태를 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 및 기타 산과 같은 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산; 메타인산 및 기타 산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기산; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리메틸아세트산, 프로판산, 하이드록시-아세트산, 2-하이드록시-프로판산, 2-옥소프로판산, 글리콜산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤조산, 신남산, 하이드로신남산, 벤젠설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 스테아르산, 무콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 및 기타 산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
역으로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
또한 ARN-509 및 그 염이 형성할 수 있는 수화물, 용매 부가 형태 및 이들의 혼합물 또한 포함된다. 그러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜레이트 및 기타, 예를 들어, 에탄올레이트이다.
일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 ARN-509의 용량은 전형적으로 하루 0.01 mg 내지 5000 mg 범위이다. 일 양태에서, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 하루 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 다른 양태에서, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 하루 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 다른 양태에서, 성인 인간 치료를 위해 ARN-509를 위해 이용되는 용량은 하루 240 mg이다. ARN-509의 정확한 투여량 및 투여의 빈도는 당업자에게 알려진 대로, 치료되는 구체적인 병태, 치료되는 병태의 심각성, 구체적 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태 및 개인이 섭취하고 있을 수 있는 다른 의약에 의존할 수 있다. 또한, 상기 일일 양은 치료되는 개체의 반응에 따라 및/또는 ARN-509를 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 다른 양태에서, 성인 인간 치료를 위해 아비라테론 아세테이트를 위해 이용되는 용량은 현재 하루 1000 mg이다. 아비라테론 아세테이트의 정확한 투여량 및 투여 빈도는 당업자에게 알려진 대로, 치료되는 구체적인 병태, 치료되는 병태의 심각성, 구체적 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태 및 개인이 섭취하고 있을 수 있는 다른 의약에 의존할 수 있다. 또한, 상기 일일 양은 치료되는 개체의 반응에 따라 및/또는 아비라테론 아세테이트를 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 명세서에서 언급된 용량은 따라서 단지 가이드라인이며 본 발명의 범위 또는 용도를 어떤 정도로도 제한하고자 하는 것이 아니다. 따라서 성인 인간 치료를 위해 이용되는 아비라테론 아세테이트의 용량은 하루 500 mg 내지 5000 mg, 하루 100 mg 내지 1000 mg 또는 하루 1 mg 내지 1000 mg 범위일 수 있다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 편리하게 단일 용량으로 또는 동시에(또는 짧은 시간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 용량으로, 예를 들어, 하루에 2, 3, 4 또는 더 많은 서브-용량으로, 제시된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 4개의 분할된 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 동시에(또는 짧은 시간에 걸쳐서) 투여되는 4개의 분할된 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 3개의 분할된 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 동시에(또는 짧은 시간에 걸쳐서) 투여되는 3개의 분할된 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 2개의 분할된 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 동시에(또는 짧은 시간에 걸쳐서) 투여되는 2개의 분할된 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 1 용량으로 투여된다. 본 발명의 양태에서, 일일 용량은 동시에(또는 짧은 시간에 걸쳐서) 투여되는 1 용량으로 투여된다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 240 mg의 ARN-509 및 1000 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 120 mg의 ARN-509 및 500 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 80 mg의 ARN-509 및 333.3 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 60 mg의 ARN-509 및 250 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 240 mg의 ARN-509 및 1000 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다. 제약 제형은 하루 한번 투여된다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 120 mg의 ARN-509 및 500 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다. 2개의 상기 제형이 매일, 바람직하게는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐서) 투여된다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 80 mg의 ARN-509 및 333.3 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다. 3개의 상기 제형이 매일, 바람직하게는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐서) 투여된다.
본 발명의 양태에서, 제약 제형은 60 mg의 ARN-509 및 250 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함한다. 4개의 상기 제형이 매일, 바람직하게는 동시에(또는 짧은 기간에 걸쳐서) 투여된다.
ARN-509 및 아비라테론 아세테이트를 포함하는 공동조제된 조성물인 본 발명의 제약 제형으로, 환자, 특히 암환자의 복용 부담이 감소될 수 있으며 따라서 치료법 준수 및 치료 효율이 개선될 수 있다.
본 발명의 제형은 또한 다른 항암제와, 특히 다른 항 전립선암 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드와 조합될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 제약 제형은 프레드니손, 프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 포스페이트, 프레드니솔론 소듐 석시네이트, 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트 및 덱사메타손 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드와 조합될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 제약 제형은 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 프로부테이트 또는 코르티코트로핀과 조합될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 제약 제형은 프레드니손과 조합될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 제약 제형은 프레드니솔론과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 제약 제형과 다른 항암제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 제약 제형과 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프로드니솔론, 덱사메타손 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 제약 제형과 프레드니손, 프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 포스페이트, 프레드니솔론 소듐 석시네이트, 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트 및 덱사메타손 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 글루코코르티코이드의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 제약 제형과 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 하이드로코르티손 프로부테이트 또는 코르티코트로핀의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 제약 제형과 프레드니손의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 제약 제형과 프레드니솔론의 배합물에 관한 것이다.
본원에 개시된 대로 용어 "고체 분산물"은 적어도 두 가지 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태에 반대됨)의 시스템을 의미하며, 이때 한 성분은 다른 성분 또는 성분들 전체에 다소 균일하게 분산된다. 상기 성분들의 분산물이 시스템이 화학적으로 그리고 물리적으로 전체적으로 균일하거나 균질하거나 또는 열역학에서 정의된 한 가지 상으로 이루어지도록 한 경우, 그러한 고체 분산물은 본 명세서에서 "고용체"로 불릴 것이다. 고용체는 그안의 성분들이 보통 그들이 투여되는 유기체에게 용이하게 생체이용가능하므로 바람직한 물리적 시스템이다. 이 이점은 아마도 상기 고용체가 위액과 같은 액체 매질과 접촉될 경우 액체 용액을 형성할 수 있는 용이성에 의해 설명될 수 있다. 용해의 용이성은 적어도 부분적으로 고용체로부터의 성분의 용해를 위해 요구되는 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체상으로부터의 성분의 용해를 위해 요구되는 것보다 적다는 사실에 기인할 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 또한 고용체보다 전체적으로 덜 균질한 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일하지 않거나 또는 한 가지 보다 많은 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산물"은 또한 적어도 두 성분 (a) 및 (b)를 포함하며 비결정질의 미세결정질 또는 결정질 (a) 또는 비결정질의 미세결정질 또는 결정질 (b) 또는 이들 둘 다가 (b) 또는 (a)를 포함하는 다른 상에서 다소 균질하게 분산되는 도메인 또는 작은 영역을 갖는 고체 상태, 또는 (a) 및 (b)를 포함하는 고용체의 시스템을 말한다. 상기 도메인은 일부 물리적 특징에 의해 뚜렷하게 표시되는 영역이며, 전체 시스템의 크기에 비하여 크기가 작으며, 시스템 전체에 걸쳐서 균일하게 그리고 무작위로 분포된다.
ARN-509가 비-결정질 상인 본원에 개시된 고체 분산물을 포함하거나 이로 이루어지는 고체 분산물 또는 입자가 바람직하며 그 이유는 이들이 ARN-509의 일부 또는 전부가 미세결정질 또는 결정질 형태인 것들보다 본질적으로 더 빠른 용해 속도를 갖기 때문이다.
대안적으로, 고체 분산물은 비결정질 또는 미세결정질 ARN-509 또는 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 비결정질 또는 미세결정질 중합체가 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하는 고용체에서 다소 균일하게 분산되는 분산물 형태일 수 있다.
본 발명의 양태에서 ARN-509는 비결정질 형태의 본원에 개시된 고체 분산물에 존재한다.
본 발명의 양태에서 본원에 개시된 고체 분산물은 고용체이다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 제약 제형은 비결정질 ARN-509를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 제약 제형은 결정질 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 제약 제형은 비결정질 ARN-509 및 결정질 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 제약 제형은 비결정질 ARN-509 및 결정질 아비라테론 아세테이트를 포함하는 과립을 포함한다.
용융-압출(예를 들어, 고온 용융 압출), 분무-건조 및 용액-증발, 특히 고온 용융-압출 및 분무-건조를 비롯한 다양한 기술이 본 발명의 고체 분산물 제조를 위해 존재하며, 분무-건조가 바람직하다.
본 발명에 따른 입자는 먼저 성분들의 고체 분산물을 제조하고, 이어서 선택적으로 상기 분산물을 분쇄하거나 밀링함으로써 제조될 수 있다.
용융-압출 과정은 하기 단계를 포함한다:
a) ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 혼합하는 단계,
b) 수득된 혼합물과 첨가제를 선택적으로 블렌딩하는 단계,
c) 균질한 용융물이 수득될 때까지 수득된 블렌드를 가열하는 단계,
d) 수득된 용융물을 하나 이상의 노즐을 통과시키는 단계;
e) 용융물을 고체화할 때까지 냉각시키는 단계.
용어 "용융" 및 "용융시키는"은 고체 상태로부터 액체 상태로의 변화를 의미할 뿐만 아니라, 또한 유리 상태 또는 고무 상태로의 전이를 칭할 수 있으며, 이때 혼합물의 한 가지 성분이 다른 성분내에 다소 균질하게 매립되는 것이 가능하다. 구체적인 경우에, 한 가지 성분은 용융할 것이며 다른 성분(들)은 용융물내에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 이 용액은 냉각시에 유익한 용해 특성을 가진 고용체를 형성할 수 있다.
용융 압출의 한 가지 중요한 파라미터는 용융-압출기가 작동하는 온도이다. 본 발명의 용융 압출 과정을 위하여, 작동 온도는 바람직하게는 약 160℃ 내지 약 190℃ 범위이며, 더욱 바람직하게는 약 160℃ 내지 175℃ 범위이다. 온도 하한은 주어진 압출 조건 세트에서의 압출 동안 ARN-509가 여전히 용융하고 있는 지점에 의해 정의된다. ARN-509가 완전히 용융되지 않으면, 압출물은 원하는 생체이용률을 제공할 수 없다. 혼합물의 점도가 너무 높으면, 용융 압출의 과정이 어려울 것이다. 더 높은 온도에서는 성분들이 허용할 수 없는 수준으로 분해될 수 있다. 당업자는 사용될 가장 적절한 온도 범위를 인식할 것이다.
처리 속도는 또한 성분이 가열 요소와 너무 오래 접촉하고 있는 경우에 분해되기 시작할 수 있기 때문에 중요하다.
당업자는 상기 주어진 범위내에서 용융 압출 과정의 파라미터를 최적화할 수 있을 것임이 이해될 것이다. 작업 온도는 또한 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기 내의 배열형태의 종류에 의해 결정될 것이다. 압출기내에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는데 필요한 에너지의 대부분은 가열 요소에 의해 제공될 수 있다. 하지만, 압출기내의 재료의 마찰은 또한 혼합물에 상당량의 에너지를 제공하고 성분의 균질한 용융물의 형성을 도울 수 있다.
당업자는 본 발명의 청구대상의 제조를 위하여 가장 적절한 압출기, 예를 들어, 단일 스크류, 트윈 스크류, 또는 다중-스크류 압출기를 인식할 것이다.
적합한 용매에서의 성분들의 혼합물의 분무-건조는 또한 상기 성분들의 고체 분산물 또는 상기 성분들의 고체 분산물을 포함하거나 이로 이루어지는 입자를 생성하며 용융-압출 과정에 대한 유용한 대안일 수 있으며, 특히 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체가 압출 조건을 견딜만큼 충분히 안정하지 않으며 잔여 용매가 고체 분산물로부터 효과적으로 제거될 수 있을 경우에 그러하다. 또 다른 가능한 제조는 적합한 용매내의 성분들의 혼합물을 준비하고, 상기 혼합물을 큰 표면상에 부어 박막을 형성하고, 그로부터 용매를 증발시키는 것으로 이루어진다.
분무-건조를 위해 적합한 용매는 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체, 특히 HPMCAS LG 또는 HPMCAS LF 또는 Eudragit® L 100-55 및 Eudragit® E 100이 혼합가능한 임의의 유기 용매일 수 있다. 본 발명의 양태에서, 용매의 비등점은 고체 분산물의 Tg(유리 전이 온도)보다 낮다. 또한, 용매는 상대적으로 낮은 독성을 가져야 하고 국제 조화 위원회(The International Committee on Harmonization)(ICH) 가이드라인에 따라 허용가능한 수준으로 분산물로부터 제거되어야 한다. 이 수준까지 용매의 제거는 분무-건조 과정에 이어, 예를 들어, 트레이-건조와 같은 후 건조 단계를 요구할 수 있다. 용매는 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 및 부탄올, 특히 메탄올; 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다. 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 더 낮은 휘발성의 용매 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 분무 건조를 위해 적합한 용매는 용매의 혼합물이다. 본 발명의 양태에서 분무 건조를 위한 용매는 알콜과 디클로로메탄의 혼합물, 특히 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물, 더욱 특히 메탄올과 디클로로메탄의 6:4 (w:w) 또는 5:5 (w/w) 혼합물이며, 6:4 (w:w)가 바람직하다.
본원에 개시된 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물의 입자는 약 1500 ㎛, 약 1000 ㎛, 약 500 ㎛, 약 400 ㎛, 약 250 ㎛, 약 200 ㎛, 약 150 ㎛, 약 125 ㎛, 약 100 ㎛, 약 70 ㎛, 약 65 ㎛, 약 60 ㎛, 약 55 ㎛, 약 50 ㎛, 약 45 ㎛, 약 40 ㎛, 약 35 ㎛, 약 30 ㎛, 약 25 ㎛, 또는 약 20 ㎛의 d50을 갖는다. 분무 건조에 의해 수득된 입자는 바람직하게는 약 20 ㎛ 내지 약100 ㎛ 범위에 속하는 d50-값, 특히 약20 ㎛ 내지 약70 ㎛ 범위에 속하는 d50-값, 더욱 특히 약 40 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 범위에 속하는 d50-값, 더욱 특히 약 20 ㎛, 약 25 ㎛, 약 30 ㎛, 약 35 ㎛, 약 40 ㎛, 약 45 ㎛, 약 50 ㎛, 약 55 ㎛, 약 60 ㎛, 약 65 ㎛, 또는 약 70 ㎛의 d50-값을 갖는다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 d50은 당업자에게 알려진 그것의 통상적인 의미를 가지며 예를 들어, 침강 장 유동 분획(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 레이저 회절 또는 디스크 원심분리와 같은 공지의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 d50은 입자의 부피 분포에 관련될 수 있다. 그 경우에, "50　㎛의 d50"이란 입자들의 부피의 적어도 50%가 50　㎛ 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 동일한 것이 언급된 다른 입자 크기에도 적용된다. 유사한 방식으로, d50 입자 크기는 입자의 중량 분포에 관련될 수 있다. 그 경우에, "50　㎛의 d50"이란 입자들의 중량의 적어도 50%가 50　㎛ 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 동일한 것이 언급된 다른 입자 크기에도 적용된다. 보통 부피와 중량 분포는 평균 입자 크기를 위하여 동일하거나 대략 동일한 값을 야기한다.
입자 크기는 정제화 속도, 특히 유동성 그리고 따라서 대규모의 특정 투약 형태 또는 제형에서의 제조성, 및 최종 제품의 품질을 결정하는 중요한 인자일 수 있다. 입자 크기는 또한 정제 강도, 압축성을 위한 중요한 인자이다. 예를 들어, 캡슐의 경우, 입자 크기는 바람직하게는 약 100 내지 약 1500 ㎛ (d50) 범위일 수 있으며; 정제의 경우 입자 크기는 바람직하게는 250 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ (d50) 미만이다. 너무 작은 입자(< 10-20 ㎛)는 종종 정제 펀치에의 점착 및 제조성 문제를 야기한다.
본원에 개시된 입자 또는 고체 분산물은 추가로 예를 들어, 가소제, 향미료, 착색제, 방부제 등과 같은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 특히 고온 용융 압출에 의한 제조의 경우에, 상기 부형제는 열-민감성이 아니어야 하며, 즉, 그들은 용융-압출기의 작업 온도에서 어떤 감지할만한 분해를 나타내서는 안 된다. 본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 입자 또는 고체 분산물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하지 않지만, 입자 또는 고체 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체로 이루어진다.
적합한 가소제는 약학적으로 허용가능하며 저분자량 폴리알콜, 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2 부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜; 1,000 g/mol 미만의 분자량을 가진 다른 폴리에틸렌 글리콜; 200 g/mol 미만의 분자량을 가진 폴리프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예를 들어, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르; 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 에스테르 타입 가소제, 예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 솔비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트; 및 아민, 예를 들어, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노이소프로판올아민; 트리에틸렌테트라민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 등을 포함한다. 이들 중, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 저분자량 폴리프로필렌 글리콜 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직하다.
본 발명의 양태에서, 본 명세서에서 개시된 입자 또는 고체 분산물은 가소제를 함유하지 않는다.
첫번째 예에서, 본 발명에서 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여용 제약 제형이 예상되지만, 본 발명의 제약 제형은 또한 직장 투여를 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 제형은 정제로서 성형된 경구 투여용에 적응된 것들이다. 그들은 통상적인 성분 또는 부형제(제약상 허용가능한 담체) 및 통상적인 정제화 기계를 이용하여 통상적인 정제화 기술에 의해 생산될 수 있다. 아비라테론 아세테이트, 특히 아비라테론 아세테이트의 과립, 및 ARN-509의 고체 분산물의 블렌드의 우수한 유동 특성 및 허용가능한 밀도 때문에, 제조 과정에서 유동 특성을 개선하거나 혼합물의 밀도를 개선하기 위한 추가 단계, 예를 들어, 롤러 압축을 피할 수 있으면서도, 여전히 제형 내 및 제조된 제형의 전체 배치에 걸쳐서 활성 성분의 우수한 내용물 균일성을 수득할 수 있다. 포유동물에 의한 그러한 제형의 삼킴을 촉진하기 위하여, 제형, 특히 정제에 적절한 형상을 제공하는 것이 유익하다. 정제상의 필름 코트는 추가로 정제가 삼켜질 수 있는 용이성에 기여할 수 있다. 본 발명의 바람직한 정제는 길쭉한 형상의 정제, 특히 길이가 ≤19 mm인 길쭉한 형상의 정제이다.
본 발명의 제형, 특히 정제는 하나 이상의 통상적인 부형제(제약상 허용가능한 담체), 예를 들어, 붕해제, 희석제, 충전제, 결합제, 완충제, 윤활제, 활택제, 증점제, 감미제, 향미료 및 착색제를 포함한다. 일부 부형제는 여러가지 목적을 위해 작용할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 제형은 붕해제, 희석제 또는 충전제, 윤활제 및 활택제를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명의 제형은 붕해제, 희석제 또는 충전제, 윤활제, 활택제, 습윤제 및 결합제를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명의 제형은 붕해제, 희석제 또는 충전제, 윤활제, 활택제, 습윤제 및 결합제를 포함하며, 이때 습윤제 또는 그 일부와 결합제는 아비라테론 아세테이트의 과립에 존재한다.
본 발명에 따른 정제 또는 제약 제형내의 습윤제의 양은 편리하게는 약 0.5 내지 약 5% (w/w) 범위이며 바람직하게는 약 0.5 내지 3% (w/w) 또는 약 0.5 내지 1.5% (w/w) 또는 약 0.5 내지 1% (w/w) 범위일 수 있다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 가진 것들이다. 그 예는 친수성, 불용성 또는 낮은 수용성의 가교된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카르멜로스 소듐(가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다. 본 발명에 따른 정제내의 붕해제의 양은 편리하게는 약 3 내지 약 15% (w/w) 범위일 수 있으며 바람직하게는 약 3 내지 7% 범위일 수 있으며, 특히 약 5 또는 6% (w/w)이다. 붕해제는 그의 특성에 의해 대량으로 이용될 경우 서방성 제형을 생성하므로, 희석제 또는 충전제로 불리는 불활성 물질로 그들을 희석하는 것이 유익하다.
다양한 물질이 희석제 또는 충전제로 사용될 수 있다. 예로는 락토스 일수화물, 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨, 전분, 셀룰로오스(예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스(AvicelTM), 규화 미세결정질 셀룰로오스), 이수화 또는 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 및 당업계에 알려진 다른 것들, 및 이들의 혼합물(예를 들어, 락토스 일수화물(75%)과 MicrocelacTM으로 시판되는 미세결정질 셀룰로오스(25%)의 분무-건조된 혼합물)이 있다. 미세결정질 셀룰로오스, 규화 미세결정질 셀룰로오스 또는 락토스 일수화물이 바람직하다. 정제에서 희석제 또는 충전제의 양은 편리하게는 약 20% 내지 약 70% (w/w) 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 55% 내지 약 60% (w/w) 또는 약 30% 내지 약 60% (w/w) 또는 약 30% 내지 약 45　% (w/w) 범위이다.
윤활제 및 활택제는 일부 투약 형태의 제조에서 이용될 수 있으며, 보통은 정제를 생산할 때 이용될 것이다. 윤활제와 활택제의 예는 수소화된 식물성 오일, 예를 들어, 수소화된 면화씨 오일, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카, 콜리이드 무수 실리카, 활석, 이들의 혼합물 및 당업계에 알려진 다른 것들이다. 흥미로운 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드 실리카의 혼합물이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 활택제는 콜로이드 무수 실리카이다.
활택제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.5 내지 1.5%, 더욱 특히 1 내지 1.5% (w/w)를 구성한다.
윤활제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.2 내지 1%, 더욱 특히 0.5 내지 1% (w/w)를 구성한다.
착색제 및 안료와 같은 다른 부형제가 또한 본 발명의 제형에 추가될 수 있다. 착색제와 안료는 티타늄 디옥사이드 및 식품용으로 적합한 염료를 포함한다. 착색제는 본 발명의 제형에서 선택적 성분이지만, 사용될 경우 착색제는 총 정제 중량 기준으로 최대 3.5%의 양으로 존재할 수 있다.
향미료는 제형에서 선택적이며 합성 향미료 오일 및 착향 향료 또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 그 조합으로부터 선택될 수 있다. 이들은 계피 오일, 동록유, 페퍼민트 오일, 월계수 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 타임 오일을 포함할 수 있다. 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 비롯한 감귤류 과일 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라스베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 비롯한 과일 에센스 또한 향미료로서 유용하다. 향미료의 양은 원하는 관능 효과를 비롯한 많은 인자에 의존할 수 있다. 일반적으로 향미료는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
당업계에 알려진 대로, 정제 블렌드는 정제화 전에 건조-과립화되거나 습윤-과립화될 수 있다. 본 발명의 양태에서 아비라테론 아세테이트는 예를 들어, 지이에이 시로코(GEA Sirocco) 300 또는 니로 에어로마틱(Niro Aeromatic) D600과 같은 유동층 과립화기에서 습윤-과립화되어, 아비라테론 과립을 생성한다. 일 양태에서, 유동층의 입구 온도는 25℃ 내지 80℃ 또는 25℃ 내지 90℃일 수 있으며; 출구 온도는 25℃ 내지 50℃ 또는 25℃ 내지 80℃일 수 있으며; 공기 유동은 500 내지 2200m3/h 또는 500 내지 4500m3/h 범위일 수 있으며; 용액 유속은 170 내지 4200 g/min 또는 0.200 내지 2kg/min 범위일 수 있으며, 미세화 공기 압력은 2-6 bar 또는 1.00 내지 5.00 bar 범위일 수 있다. 일 양태에서, 아비라테론 아세테이트는 예를 들어, 물과 같은 용매, 예를 들어, 중합체, 예를 들어, 히프로멜로스와 같은 결합제, 및 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제를 포함하는 결합제 용액으로 습윤-과립화된다. 일 양태에서, 결합제 용액으로 과립화되기 전에, 아비라테론 아세테이트는 예를 들어, 락토스 일수화물과 같은 적합한 희석제, 및 예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐과 같은 적합한 붕해제와 혼합된다.
정제화 과정 자체는 그 외에는 표준이며, 성분의 원하는 블렌드 또는 혼합물로부터의 정제를 통상적인 정제 프레스를 이용하여 적절한 형상으로 형성함으로써 쉽게 실시된다. 일 양태에서, 성분의 블렌드 또는 혼합물을 제조하는 과정은 롤러 압축 단계를 함유하지 않는다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 개시된 제약 제형의 제조 방법을 포함한다:
a) ARN-509 및 HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물을 제조하는 단계;
b) 아비라테론 아세테이트를 포함하는 과립을 제조하는 단계;
c) a)의 고체 분산물과 b)의 과립 및 제약상 허용가능한 담체를 혼합하는 단계.
생성되는 블렌드는 정제로 압축되거나 캡슐에 충전될 수 있다.
예상치못하게 본원에 개시된 제약 제형의 제조 과정에서 유동 특성 개선 단계 또는 밀도 개선 단계, 예를 들어, 롤러 압축 단계, 특히 고체 분산물 분말의 롤러 압축을 피할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 정제는 추가로 예를 들어, 맛을 개선하거나, 삼킴을 용이하게 하고 훌륭한 외관을 제공하기 위하여 필름-코팅될 수 있다. 많은 적합한 중합체 필름-코팅 재료가 당업계에 알려져 있다. 일 양태에서, 필름-코팅 재료는 Opadry II 85F210036 Green이다. 다른 적합한 필름-형성 중합체가 또한 본 발명에서 사용될 수 있으며, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 특히 HPMC 2910 5 mPa.s, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 바람직한 필름-코팅 재료는 수 투과성 필름-코팅 재료, 예를 들어, HPMC 코팅 Opadry II 32F220009이다. 필름-형성 중합체 외에, 필름 코트는 추가로 가소제(예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 선택적으로 안료(예를 들어, 티타늄 디옥사이드)를 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁액은 또한 항-접착제로서 활석을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 정제에서, 중량면에서 필름 코트는 바람직하게는 총 정제 중량의 약 3% (w/w) 이하를 차지한다.
바람직한 제형은 본원에 개시된 입자 또는 고체 분산물의 중량이 제형의 총 중량의 20 내지 40%, 특히 25 내지 35% 범위인 것이다.
본 발명의 실시 형태에서, 제약 제형은 현재 시판중인 Zytiga®(단일 제제 아비라테론 아세테이트 정제)와 아비라테론 성분에 대해 생물학적 동등성을 입증한다. 제약 제형은 Zytiga®에서 수득된 아비라테론의 혈장 수준과 동등한 아비라테론의 혈장 수준을 제공한다.
단일 용량 후 생물학적 동등성을 결정하기 위한 연구에서, 분석될 파라미터는 AUC(0-t), 또는 관련될 경우 AUC(0-72h), 및 Cmax이다. 이들 파라미터의 경우, 시험 제품과 기준 제품의 비에 대한 90% 신뢰 구간이 80.00-125.00%의 수용 구간(acceptance interval) 내에 함유되어야 한다. 수용 구간내에 있기 위하여 하한은 소수점 이하 둘째 자리로 반올림할 경우 ≥ 80.00%이고 상한은 소수점 이하 둘째 자리로 반올림할 경우 ≤ 125.00%이어야 한다. AUC(0-t)는 바람직하게는 AUC(0-∞)의 적어도 80%를 커버해야 한다. 보고될 수 있는 추가의 파라미터는 AUC(0-∞) 및 tmax이다.
상기에서,
AUC(0-t): 투여로부터 시간 t에서 마지막 관찰된 농도까지 혈장 농도 곡선하의 면적;
AUC(0-∞) : 무한 시간으로 외삽된 혈장 농도 곡선하의 면적;
AUC(0-72h) : 투여로부터 72h까지 혈장 농도 곡선하의 면적;
Cmax: 최대 혈장 농도;
tmax: Cmax가 도달될 때까지 시간.
본 발명의 실시 형태에서, 제약 제형은 현재 임상 연구(3상)중인 단일 제제 ARN-509 제품과 ARN-509 성분에 대해 생물학적 동등성을 입증한다. 제약 제형은 단일 제제 제품에서 수득한 ARN-509의 혈장 수준과 동등한 ARN-509의 혈장 수준을 제공한다.
본 발명은 추가로 ARN-509와 본원에 개시된 중합체, 특히 HPMCAS를 블렌딩하고, 상기 블렌드를 약 160℃ 내지 약 190℃ 범위의 온도에서 압출하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 고체 분산물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 ARN-509와 본원에 개시된 중합체, 특히 HPMCAS를 블렌딩하고, 상기 블렌드를 약 160℃ 내지 약 190℃ 범위의 온도에서 압출하고, 압출물을 분쇄하고, 선택적으로 입자를 체에 거르는 것을 포함하는, 본원에 개시된 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
사용될 수 있는 적합한 압출기는 하케(Haake) 미니-압출기, 레이스트리츠(Leistritz) 18 mm 압출기, 및 레이스트리츠 27 mm 압출기이다.
본 발명은 추가로 ARN-509와 본원에 개시된 중합체, 특히 HPMCAS를 적합한 용매에서 혼합하고 상기 혼합물을 분무 건조하는 것을 포함하는 본원에 개시된 입자 또는 고체 분산물의 제조 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 적합한 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다. 일 양태에서, 적합한 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고 이때 혼합물에서 디클로로메탄 대 메탄올의 중량:중량 비는 4 : 6 또는 5:5이며, 4:6이 바람직하다.
본원에 개시된 고체 분산물 또는 입자를 제조하기 위해 바람직한 결정 형태의 ARN-509는 형태 B이며, 이것은 무수 결정 형태이다(하기를 참고하며 또한 참고로 본원에 포함되는 WO2013/184681호를 참고한다).
본 발명은 또한 포유동물에서, 특히, 인간에서, 안드로겐 수용체(AR)-관련 질병 또는 병태, 특히, 암, 더 구체적으로 거세-저항성 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암, 화학요법-미실시 전이성 거세 저항성 전립선암, 생화학적 재발 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고-위험, 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 포유동물, 특히 인간에게 본원에 개시된 제약 제형의 항암 유효량을 특히 경구로, 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 안드로겐 수용체(AR)-관련 질병 또는 병태, 특히, 암, 더 구체적으로 거세-저항성 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암, 화학요법-미실시 전이성 거세 저항성 전립선암, 생화학적 재발 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고-위험, 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 제약 제형의 용도에 관한 것이다. 또는 대안적으로, 본 발명은 안드로겐 수용체(AR)-관련 질병 또는 병태, 특히, 암, 더 구체적으로 거세-저항성 전립선암, 전이성 거세 저항성 전립선암, 화학요법-미실시 전이성 거세 저항성 전립선암, 생화학적 재발 호르몬 민감성 전립선암, 또는 고-위험, 비-전이성 거세-저항성 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전립선암의 치료에서 사용하기 위한 본원에 개시된 제약 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 용기, 본원에 개시된 제약 제형, 및 패키지와 연합된 설명서를 포함하는 상업적 판매를 위한 약학 패키지에 관한 것이다.
실시 형태에서, 본 발명의 제약 제형은 선택적으로 질소로 세정된, 병, 예를 들어, HDPE 병, 또는 선택적으로 질소로 세정된 블리스터내에 포장된다.
수치 값과 관련하여 본 명세서에서 사용될 때 용어 "약"은 수치 값의 맥락에서 그의 보통 의미를 갖는 것을 의미한다. 필요한 경우 단어 "약"은 수치 값 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 문서는 그 전체가 참고로 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 의도된다.
실시예 1: ARN-509 형태
ARN-509의 상이한 (결정질) 형태의 제조를 위해, 국제 공개 제2013/184681호를 참조하는데, 상기 국제 공개는 본원에 참고로 포함된다. ARN-509의 상이한 (결정질 또는 비결정질) 형태를 사용하여 본 발명에 따른 고체 분산물, 입자 또는 제형을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산물, 입자 또는 제형의 제조에 사용하기 위한 ARN-509의 바람직한 형태는 무수 결정인 ARN-509 형태 B이다. 이것은 USP 물 중에 ARN-509 형태 A (회절 데이터를 포함하여, 국제 공개 제2013/184681호를 참조함)를 현탁시키고 슬러리를 55±5℃로 가열하고, 상기 온도에서 24시간 이상 동안 유지한 후에, 슬러리를 25±5℃로 냉각함으로써 제조하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 USP 물로 1회 세척하였다. 습윤 케이크를 필터로부터 빼내고 진공 하에서 건조시켜 ARN-509 형태 B를 수득하였다. 하기 실시예 2를 또한 참조한다.
형태 A의 용해도: 물 중 0.01 mg/ml.
형태 B의 용해도: 물 중 0.004 mg/ml.
실시예 2
ARN-509 형태 B의 특성화
분말 XRD
X-선 분말 회절(XRPD) 분석을, PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD 회절계에서 수행하였다. 이 장비에는 Cu LFF X-선 튜브가 장착되어 있다.
화합물을 제로 배경(zero background) 샘플 홀더 상에 펴 발랐다.
장비 파라미터
발생 전압: 45 kV
발생 암페어수: 40 mA
기하학적 구조: 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano)
스테이지: 스피너(spinner) 스테이지
특정 조건
스캔 모드: 연속
스캔 범위: 3 내지 50° 2θ
스텝 크기: 0.02° /스텝
카운팅 시간: 30 초/스텝
스피너 회전 시간: 1초
방사선 유형: CuKα
Figure pct00003
ARN-509 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 할로의 존재 없이 회절 피크들을 나타내며, 이는 이 화합물이 결정질 생성물로서 존재함을 나타낸다. ARN-509 형태 B의 XRD 패턴이 도 1에 나타나 있다.
적외선 분광법 (마이크로 ATR-IR)
적합한 마이크로ATR 액세서리를 사용하여 샘플을 분석하였다.
장치: Thermo Nexus 670 FTIR 분광계
스캔의 수: 32
해상도: 1 cm-1
파장 범위: 4000 내지 400 cm-1
검출기: KBr 윈도우를 갖는 DTGS
빔스플리터(beamsplitter): KBr 상의 Ge
마이크로 ATR 액세서리: Si 결정을 갖는 Harrick Split Pea
ARN-509 형태 B의 스펙트럼이 도 2에 나타나 있다.
시차 주사 열량 측정(DSC)
화합물을 표준 알루미늄 TA-Instrument 샘플 팬 내로 옮겼다. 샘플 팬을 적절한 덮개로 닫고, 하기 파라미터를 사용하여, RCS 냉각 유닛이 장착된 TA-Instruments Q1000 MTDSC에서 DSC 곡선을 기록하였다:
초기 온도: 25℃
가열 속도: 10℃/분
최종 온도: 250℃
ARN-509 형태 B의 DSC 곡선은, 73 J/g의 융해열로, 194.9℃에서 생성물의 용융을 나타낸다. 도 3을 참조한다.
실시예 3
실시예 3.1: ARN-509:HPMCAS LG 1:3의 고체 분산물의 제조
ARN-509 2,500 g
HPMC-AS LG 7,500 g
디클로로메탄 a 76,000 g
메탄올 a 114,000 g
a 가공 동안 제거됨
다이클로로메탄 및 메탄올을 적합한 용기 내로 옮기고 교반을 시작하였다. 연속 교반 하에서 ARN-509 형태 B를 용매 혼합물에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. HPMCAS를 용액에 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 노르스름한 점성 혼탁 혼합물을 얻었다. 혼합물을 인라인(inline)에서 GRID 필터를 통해 여과하였다. 하기 파라미터로 고압 노즐이 구비된 적합한 분무 건조기, 예를 들어 Niro A/S PSD3을 사용하여 혼합물을 분무 건조시켰다: 75 kg/시간의 공급 유동, 46℃의 출구 온도 및 -9℃의 응축기 온도.
분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40℃의 건조 시간을 사용하여 건조시켰다.
실시예 3.2: 아비라테론 아세테이트 과립의 제조
아비라테론 아세테이트 250 mg
락토스 일수화물 126.6 mg
크로스카르멜로스 소듐 11.2 mg
히프로멜로스 8.4 mg
소듐 라우릴 설페이트 2.8
정제수 a 280 mg
a 가공 동안 제거됨
락토스 일수화물, 아비라테론 아세테이트 및 크로스카르멜로스 소듐을 통에 충전하고 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하여 예비블렌드를 얻었다.
정제수, 히프로멜로스 및 소듐 라우릴 설페이트를 적합한 용기 내로 옮기고 적합한 혼합기를 사용하여 용해될 때까지 교반하여 결합제 용액을 얻었다.
예비블렌드를 유동층 과립화기 내로 옮기고 결합제 용액을 예비블렌드 상에 분무하였다. 얻어진 과립을 유동화 동안 건조시켰다. 건조된 과립을 스크리닝하였다.
실시예 3.3: ARN-509:HPMCAS 1:3의 고체 분산물 및 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 제조
실시예 3.1의 분무 건조된 분말(SDP) 240 mg
실시예 3.2의 아비라테론 아세테이트 과립 399 mg
콜로이드성 무수 실리카 10 mg
크로스카르멜로스 소듐 50 mg
소듐 라우릴 설페이트 25.2 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 265.8 mg
마그네슘 스테아레이트 a 10 mg
a 식물성 등급
1개의 정제 (1000 mg) 당
ARN-509 SDP 및 스크리닝된 크로스카르멜로스 소듐, 규화 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트, 및 콜로이드성 무수 실리카를 아비라테론 아세테이트 과립에 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 적합한 블렌더를 사용하여 블렌딩하였다. 적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 (60 mg의 ARN 509 및 250 mg의 아비라테론 아세테이트를 함유하는) 정제로 압축하였다.
실시예 3.4: 코팅된 정제의 제조
아비라테론 아세테이트+ARN-509 (250 mg/60 mg) 정제 (실시예 3.3 참조): 1000개의 정제
Opadry II 85F18422 백색 코팅 분말 30 g
정제수 a 120g
a 가공 동안 제거됨
1000개의 정제의 배치(batch)당
코팅 분말을 정제수 중에 현탁시키고 적합한 코팅기를 사용하여 코팅 현탁액을 정제 상에 분무하였다.
실시예 3.5: 코팅된 정제의 제조
아비라테론 아세테이트+ARN-509 (250 mg/60 mg) 정제 (실시예 3.3 참조): 1000개의 정제
Opadry II 32F220009 황색 코팅 분말 30 g
정제수 a 220g
a 가공 동안 제거됨
1000개의 정제의 배치당
코팅 분말을 정제수 중에 현탁시키고 적합한 코팅기를 사용하여 코팅 현탁액을 정제 상에 분무하였다.
실시예 4
실시예 4.1: ARN-509:HPMCAS 1:3의 고체 분산물 및 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 제조
실시예 3.1의 분무 건조된 분말(SDP) 240 mg
실시예 3.2의 아비라테론 아세테이트 과립 399 mg
콜로이드성 무수 실리카 10 mg
크로스카르멜로스 소듐 50 mg
소듐 라우릴 설페이트 12.5 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 278.5 mg
마그네슘 스테아레이트 a 10 mg
a 식물성 등급
1개의 정제 (1000 mg) 당
정제를 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 4.2: 코팅된 정제의 제조
아비라테론 아세테이트 + ARN-509 (250mg/60 mg) 정제 (실시예 4.1 참조): 1000개의 정제
Opadry II 85F18422 백색 코팅 분말 30 g
정제수 a 120g
a 가공 동안 제거됨
1000개의 정제의 배치당
정제를 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 코팅하였다.
실시예 5
실시예 5.1:ARN-509:HPMCAS 1:3의 고체 분산물 및 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 제조
실시예 3.1의 분무 건조된 분말(SDP) 240 mg
실시예 3.2의 아비라테론 아세테이트 과립 399 mg
콜로이드성 무수 실리카 10 mg
크로스카르멜로스 소듐 50 mg
소듐 라우릴 설페이트 7 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 284 mg
마그네슘 스테아레이트 a 10 mg
a 식물성 등급
1개의 정제 (1000 mg) 당
정제를 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 5.2: 코팅된 정제의 제조
아비라테론 아세테이트 + ARN-509 (250mg/60 mg) 정제 (실시예 5.1 참조): 1000개의 정제
Opadry II 85F18422 백색 코팅 분말 30 g
정제수 a 120g
a 가공 동안 제거됨
1000개의 정제의 배치당
정제를 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 코팅하였다.
실시예 6
실시예 6.1: 아비라테론 아세테이트 과립의 제조
아비라테론 아세테이트 333.3 mg
락토스 일수화물 168.8 mg
크로스카르멜로스 소듐 14.9 mg
히프로멜로스 11.2 mg
소듐 라우릴 설페이트 3.7 mg
정제수 a 373.3 mg
a 가공 동안 제거됨
아비라테론 과립을 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6.2: ARN-509:HPMCAS 1:3의 고체 분산물 및 아비라테론 아세테이트를 포함하는 정제의 제조
실시예 3.1의 분무 건조된 분말(SDP) 320 mg
실시예 6.1의 아비라테론 아세테이트 과립 532 mg
콜로이드성 무수 실리카 12.0 mg
크로스카르멜로스 소듐 60 mg
소듐 라우릴 설페이트 33.6 mg
규화 미세결정질 셀룰로오스 230.4 mg
마그네슘 스테아레이트 a 12.0 mg
a 식물성 등급
1개의 정제 (약 1200 mg) 당
정제를 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 6.3: 코팅된 정제의 제조
아비라테론 아세테이트 + ARN-509 (333.3mg/80 mg) 정제 (실시예 6.2 참조): 1000개의 정제
Opadry II 85F18422 백색 코팅 분말 36 g
정제수 a 144g
a 가공 동안 제거됨
1000개의 정제의 배치당
정제를 실시예 3에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 코팅하였다.
실시예 7
본 발명의 제약 제형에 사용될 수 있는 ARN-509의 고체 분산물의 설명.
실시예 7.1:ARN-509:HPMCAS LF 1:2의 고체 분산물의 제조
ARN-509 333.33 mg
HPMCAS LF 666.67 mg
아세톤 a 19000 mg
a 가공 동안 제거됨
(보고된 양은 1 g의 SDP (분무 건조된 생성물)에 대한 것임)
아세톤을 적합한 용기 내로 옮기고, HPMCAS 및 ARN-509 형태 B를 첨가하였다. 적합한 혼합기를 사용하여 성분들을 혼합한 후에, 하기 파라미터로 적합한 분무 건조기, 예를 들어 Buchi mini 분무 건조기를 사용하여 혼합물을 분무 건조시켰다 : 6.2 내지 6.7 그램/분 범위의 분무 속도, 46℃ 내지 49℃ 범위의 출구 온도 및 -18℃ 내지 -21℃ 범위의 응축기 온도.
분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40℃의 건조 시간을 사용하여 건조시켰다.
실시예 7.2: 고온 용융 압출 (HME)에 의한 ARN-509:HPMCAS LF 1:3 고체 분산물의 제조
ARN-509 250 mg
HPMCAS LF 750 mg
(보고된 양은 1 g의 HME 생성물에 대한 것임)
적합한 블렌더를 사용하여 HPMCAS 및 ARN-509 형태 B를 적합한 용기에서 블렌딩하였다. Haake 압출기, 플러시(flush) 모드, 최대 온도 180℃, 스크류 속도 50 rpm에서 고온 용융 압출을 수행하였다. 고온 용융 압출물을 수집하고 적합한 밀에서 밀링하였다. 밀링된 고온 용융 압출물을, 적합한 체 (250 μm)를 사용하여 체질하였다.
실시예 7.3:ARN-509:HPMCAS LF 1:3 SDP의 고체 분산물의 제조
ARN-509 250.0 mg
HPMCAS LF 750.0 mg
아세톤 a 19000.0 mg
a 가공 동안 제거됨
(보고된 양은 1 g의 SDP (분무 건조된 생성물)에 대한 것임)
아세톤을 적합한 용기 내로 옮기고, HPMCAS LF 및 ARN-509 형태 B를 첨가하였다. 적합한 혼합기를 사용하여 성분들을 혼합한 후에, 하기 파라미터로 적합한 분무 건조기, 예를 들어 Buchi mini 분무 건조기를 사용하여 혼합물을 분무 건조시켰다 : 5.9 내지 6.6 그램/분 범위의 분무 속도, 46℃ 내지 49℃ 범위의 출구 온도 및 -15℃ 내지 -21℃ 범위의 응축기 온도.
분무 건조된 생성물 (SDP)을 적합한 건조기, 예를 들어 트레이 건조기에서 진공, 질소 유동 및 40℃의 건조 시간을 사용하여 건조시켰다.
실시예 3.1 및 실시예 7.2의 분말에 대해 수행된 안정성 시험
이 시험은 LDPE/Alu 백에 패킹된 분말에 대해 수행하였다.
1. 외관 시험
하기 표 a1 및 표 a2에 나타난 바와 같은 상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.1 및 실시예 7.2의 분말에 대해 시각적 검사를 수행하였다.
결과가 하기 표 a1 및 표 a2에 보고되어 있다.
2. 물 함량
USP/Ph. Eur에 따라 증발 전량 분석 칼 피셔 결정(vaporized coulometric Karl Fischer determination)에 의해 수분 함량을 결정하였다.
실시예 3.1 또는 실시예 7.2의 분말을 하기 표 a1 또는 표 a2에 나타난 바와 같이 저장하였다.
약 50.00 mg (±5.00 mg)의 샘플을 바이알 내에 정확하게 칭량해 넣고 이 바이알을 단단히 크림핑하였다.
결과가 하기 표 a1 및 표 a2에 보고되어 있다.
하기 장비, 시약 및 용액, 및 파라미터를 사용하였다.
장비
전량계: 831 KF 전량계 Metrohm
오븐: 774 샘플 오븐 프로세서 Metrohm
발생 전극: 다이어프램을 갖는 전극 Metrohm 6.0344.100
지시 전극: 이중 Pt-와이어 전극 Metrohm 6.0341.100
시약 및 용액
애노드 용액: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739)
캐소드 용액: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840)
물 표준: Hydranal Water Standard 1.00 (Fluka 34828)
오븐 파라미터
캐리어 기체: N2
유량: 설정점 60 mL/min
판독치 최소 20 mL/min
오븐 온도: 120℃
전량계 파라미터
적정 파라미터
추출 시간: 60 s
드리프트 교정: 자동(Auto)
시작 조건
일시 중지: 60 s
시작 드리프트: 최대 12 μg/min
시간 조건 OK: 10 s
중지 파라미터
상대 드리프트: 5 μg/min
시스템 적합성 요건을 충족시킨다면, 대안적인 전량계 파라미터를 사용할 수 있다.
3. 결정질 ARN-509의 검출을 위한 pXRD 시험
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.1 및 실시예 7.2의 분말의 물리적 안정성을, 분말 X-선 회절을 사용하여 추적하였다. 분말의 XRD 패턴을 시간 0에서 측정된 상응하는 분말 (비결정질 생성물)의 XRD 패턴과 비교하였다.
분말을 제로 배경 샘플 홀더 상으로 옮겼다. 샘플의 X-선 측정을 수행하였다.
결과가 하기 표 a1 및 표 a2에 보고되어 있다.
하기 장비 및 파라미터를 사용하였다.
장비
Pananalytical X'Pert PRO MPD 회절계 PW3050/60
X-선 관 Cu LFF PW3373/10
검출기: X'Celerator
샘플 스테이지: 스피너
샘플 홀더: 제로 배경 샘플 홀더
장비 설정
스피너 회전 시간: 1 rps
발생 전압: 45 kV
발생 전류: 40 mA
X-선 빔 경로 내의 광학 구성요소
입사 빔 경로:
프로그램 가능한 발산 슬릿: 조사된 길이 15 mm
솔러 슬릿: 0.04 rad
빔 마스크: 15 mm
산란 방지 슬릿: 1°
빔 나이프 +
회절 빔 경로:
프로그램 가능한 산란 방지 슬릿: 1°
솔러 슬릿: 0.04 rad
필터: Ni
장비 파라미터
기하학적 구조: 브래그-브렌타노
방사선: CuKα
스텝 크기: 0.02°
스캔 범위: 3° 2θ 내지 50° 2θ
스텝당 카운팅 시간: 60 sec
[표 a1]
Figure pct00004
[표 a2]
Figure pct00005
외관에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물 중간체 분말의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
물 함량에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물 중간체 분말의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
결정도에 있어서, 상이한 저장 조건에서의 약물 생성물의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
4. ARN-509-크로마토그래피 순도의 분석
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.1 및 실시예 7.2의 분말 내의 ARN-509 및 그의 분해 생성물의 농도를 UV 검출을 사용한 구배 역상 UHPLC에 의해 결정하였다.
분말을 하기 표 b1 및 표 b2에 나타난 바와 같이 저장하였다.
대략 240.00 mg의 분말을 250-mL 정량 플라스크 내에 정확하게 칭량해 넣었다. 눈금 실린더로 대략 125 mL의 아세토니트릴을 첨가하고 전체를 30분 동안 기계적으로 진탕하고 표지 아래 대략 1 cm의 부피까지 물로 희석하였다. 전체를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 샘플 용액을 주위 온도까지 평형을 이루게 두었고 물로 부피까지 희석하였다. 여과 직전에, 정량 플라스크를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 내화학성 0.2 μm 필터를 통해 샘플 용액을 여과하였다. 처음 3 mL의 여과액은 폐기물 용기에 버렸고, 정량 플라스크에 다시 넣지 않았다.
광으로부터 보호된 냉장고 (폐쇄 캐비닛)에 저장한다면, 샘플 용액은 4일 동안 안정하다.
결과가 하기 표 b1 및 표 b2에 보고되어 있다.
하기 용액 및 장비 및 파라미터를 사용하였다.
이동상
이동상 A
10 mM NH4Ac + 0.1% TFA / 아세토니트릴 (90/10, v/v).
이동상 B
아세토니트릴
확인, 분석 및 크로마토그래피 순도를 위한 UHPLC 조건
컬럼: Acquity BEH C18, 150 mm 길이 × 2.1 mm 내경, 1.7 μm 입자 크기
컬럼 온도: 45℃
오토샘플러 온도: 5℃
유량: 0.40 mL/min
검출: UV
파장: 268 nm
주입 부피: 3 μL
데이터 수집 시간: 35분
분석 실행 시간: 40분
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
Figure pct00006
[표 b1]
Figure pct00007
[표 b2]
Figure pct00008
상이한 저장 조건에서의 약물 생성물 중간체 분말의 저장 동안 실질적인 안정성 관련 변화가 관찰되지 않았다.
5. 수분 활성도
Novasina aw-미터를 사용하여 수분 활성도를 결정하였다.
이 시험을 실시예 3.1 및 실시예 7.2의 분말에 대해 수행하였다.
결과가 하기 표 c1 및 표 c2에 보고되어 있다.
[표 c1]
Figure pct00009
[표 c2]
Figure pct00010
실시예 3.4, 실시예 3.5 및 실시예 5.2의 필름-코팅된 정제에 대해 시험된 안정성 시험
실시예 3.4 및 실시예 5.2의 정제의 경우, 건조제 (실리카겔, 2 × 2g)가 담긴 폐쇄된 (Clic Loc 클로저) 백색 HDPE (고밀도 폴리에틸렌) 병 (160 ml)에 저장된 코팅된 정제 (12개의 정제/병)에 대해 시험을 수행하였다.
실시예 3.5의 정제의 경우, 건조제 (실리카겔, 4 g)가 담긴 (120개의 정제/병) 그리고 건조제가 없는 (120개의 정제/병), 폐쇄된 HDPE (고밀도 폴리에틸렌) 병 (220 cc)에 저장된 코팅된 정제에 대해 시험을 수행하였다.
1. 물 함량
USP/Ph. Eur에 따라 증발 전량 분석 칼 피셔 결정(vaporized coulometric Karl Fischer determination)에 의해 수분 함량을 결정하였다.
실시예 3.4, 실시예 3.5 및 실시예 5.2의 정제를 하기 표 1a, 표 1b, 표 1c 및 표 1d에 나타난 바와 같이 저장하였다.
Retsch Mixer Mill을 30 Hz에서 30초 동안 사용하여 정제를 분쇄하였다. 분쇄 직후에, 약 50.00 mg의 샘플을 바이알 내에 정확하게 칭량해 넣고 이 바이알을 단단히 크림핑하였다.
결과가 하기 표 1a 및 표 1b에 보고되어 있다.
하기 장비, 시약 및 용액, 및 파라미터를 사용하였다.
장비
전량계: 831 KF 전량계 Metrohm
오븐: 774 샘플 오븐 프로세서 Metrohm
발생 전극: 다이어프램을 갖는 전극 Metrohm
지시 전극: 이중 Pt-와이어 전극 Metrohm
시약 및 용액
애노드 용액: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739)
캐소드 용액: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840)
물 표준: Hydranal Water Standard 1.00 (Fluka 34828)
오븐 파라미터
캐리어 기체: N2
유량: 설정점 60 mL/min
판독치 최소 20 mL/min
오븐 온도: 120℃
전량계 파라미터
적정 파라미터
추출 시간: 60 s
드리프트 교정: 자동
시작 조건
일시 중지: 60 s
시작 드리프트: 최대 12 μg/min
시간 조건OK: 10 s
중지 파라미터
상대 드리프트: 5 μg/min
시스템 적합성 요건을 충족시킨다면, 대안적인 전량계 파라미터를 사용할 수 있다.
[표 1a]
Figure pct00011
[표 1b]
Figure pct00012
[표 1c]
Figure pct00013
[표 1d]
Figure pct00014
2.ARN-509 및 아비라테론 아세테이트-크로마토그래피 순도의 분석
상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.4, 실시예 3.5 및 실시예 5.2의 정제 내의 ARN-509 및 그의 분해 생성물의 농도와 아비라테론 아세테이트 및 그의 분해 생성물이 농도를, UV 검출을 사용한 구배 역상 UHPLC에 의해 결정하였다.
정제를 하기 표 2a, 표 2b, 표 2c 및 표 2d에 나타난 바와 같이 저장하였다.
ARN-509에 대해
5개의 정제를 정확히 칭량하였다. 평균 정제 중량을 결정하였다. 정제를 미세 분말로 분쇄하였다. 평균 정제 중량과 동일한 균질화된 분말의 양을 250-mL 정량 플라스크 내에 정확하게 칭량하여 넣었다. 눈금 실린더로 대략 125 mL의 아세토니트릴/물 (50/50, v/v)을 첨가하고 (단계 X), 전체를 30분 동안 기계적으로 진탕하고 아세토니트릴/물로 (50/50, v/v)로 부피까지 희석하였다. 전체를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 여과 직전에, 정량 플라스크를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 내화학성 0.45 μm 필터를 통해 샘플 용액을 여과하였다. 처음 3 mL의 여과액은 폐기물 용기에 버렸고, 정량 플라스크에 다시 넣지 않았다.
광으로부터 보호된 냉장고 (폐쇄 캐비닛)에 저장한다면, 샘플 용액은 4일 동안 안정하다. 시간 0은 단계 X의 실행 시에 시작한다.
결과가 하기 표 2a, 표 2b, 표 2c 및 표 2d에 보고되어 있다.
하기 용액 및 장비 및 파라미터를, ARN-509의 확인을 위해 사용하였다.
이동상
이동상 A
10 mM NH4Ac (암모늄 아세테이트 수용액) + 0.1% TFA (트리플루오로아세트산) / 아세토니트릴 (90/10, v/v).
이동상 B
아세토니트릴
확인, 분석 및 크로마토그래피 순도를 위한 UHPLC 조건
컬럼: Acquity BEH C18, 150 mm 길이 × 2.1 mm 내경, 1.7 μm 입자 크기
컬럼 온도: 55℃
오토샘플러 온도: 5℃
유량: 0.40 mL/min
검출: UV
파장: 268 nm
주입 부피: 3 μL
데이터 수집 시간: 35분
분석 실행 시간: 40분
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
Figure pct00015
아비라테론 아세테이트에 대해
5개의 정제를 정확히 칭량하였다. 평균 정제 중량을 결정하였다. 정제를 미세 분말로 분쇄하였다. 평균 정제 중량의 ½과 동일한 균질화된 분말의 양을 200-mL 정량 플라스크 내에 정확하게 칭량하여 넣었다. 눈금 실린더로 대략 100 mL의 아세토니트릴/물 (95/5, v/v)을 첨가하고 (단계 X), 전체를 30분 동안 기계적으로 진탕하고 아세토니트릴/물로 (95/5, v/v)로 부피까지 희석하였다. 전체를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 샘플 용액을 폐쇄 캐비닛 내에서 주위 온도에서 2시간 이상 동안 평형을 이루게 두었다. 여과 직전에, 정량 플라스크를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 내화학성 0.2 μm 필터를 통해 샘플 용액을 여과하였다. 처음 3 mL의 여과액은 폐기물 용기에 버렸고, 정량 플라스크에 다시 넣지 않았다.
광으로부터 보호된 냉장고 (폐쇄 캐비닛)에 저장한다면, 샘플 용액은 5일 동안 안정하다. 시간 0은 단계 X의 실행 시에 시작한다.
결과가 하기 표 2a, 표 2b, 표 2c 및 표 2d에 보고되어 있다.
하기 용액 및 장비 및 파라미터를, 아비라테론 아세테이트의 확인을 위해 사용하였다.
이동상
이동상 A
물 중 10 mM NH4Ac (암모늄 아세테이트).
이동상 B
아세토니트릴
이동상 C
에탄올
확인, 분석 및 크로마토그래피 순도를 위한 UHPLC 조건
컬럼: Acquity BEH C18, 150 mm 길이 × 2.1 mm 내경, 1.7 μm 입자 크기
컬럼 온도: 50℃
오토샘플러 온도: 주위
유량: 0.35 mL/min
검출: UV
파장: 254 nm
주입 부피: 3 μL
데이터 수집 시간: 35분
분석 실행 시간: 40분
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
Figure pct00016
[표 2a]
Figure pct00017
Figure pct00018
[표 2b]
Figure pct00019
Figure pct00020
[표 2c]
Figure pct00021
Figure pct00022
[표 2d]
Figure pct00023
Figure pct00024
3. 용해
0.05 M 인산나트륨 완충제 pH 4.5 중 0.25% (w/v) 소듐 라우릴 설페이트 (SLS) 900 mL 중에서 75 rpm으로 패들 장치(Paddle Apparatus) (USP 타입 2, Ph.Eur., JP.)를 사용하여 용해 시험을 수행하였다.
중실형 하우징을 갖는 Distek® 샘플 바늘로 샘플을 취하고, 샘플을 Whatman®Spartan® 0.2 μm RC (재생 셀룰로오스) 막 30 mm 직경 필터로 여과하였다. 여과 후에, 관통 및 비-관통 격막을 갖는 투명 유리 바이알에서 저장 시에 샘플을 주위 조건에서 7일 이상 동안 안정하다. 샘플 용액을 냉장고에 보관할 수 없다.
용해 샘플에 존재하는 ARN-509 및 아비라테론 아세테이트의 양의 결정은, UV 검출을 사용하는 구배 초고성능 액체 크로마토그래피 (UHPLC) 방법에 기초하였다.
하기 표 3a, 표 3b, 표 3c 및 표 3d에 나타난 바와 같은 상이한 저장 조건 하에서 저장된 실시예 3.4, 실시예 3.5 및 실시예 5.2의 정제에 대해 시험을 수행하였다.
하기 장비, 시약 및 용액, 및 파라미터를 사용하였다.
장비
용해 장비: 패들 장치 (USP 타입 2, Ph. Eur., JP).
UHPLC 장비: UV 검출기를 갖는 Waters Acquity H-Class.
데이터 획득 시스템: Waters Empower.
분석 저울: 0.01 g의 감도
분석 저울: 0.01 g의 감도
pH 미터: 0.01 pH 단위의 감도.
온도계: 0.1℃의 감도.
시약 및 용액
시약
소듐 도데실 설페이트 99% 순도
소듐 라우릴 설페이트 (SLS)
제1인산나트륨 일수화물 (NaH2PO4.H2O): ACS 등급.
암모늄 아세테이트: HPLC 등급.
아세토니트릴: HPLC 등급.
이동상
이동상 A: 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트
이동상 B: 아세토니트릴
절차
용해 파라미터
장치:패들 장치 (USP 타입 2, Ph.Eur, JP.).
용기: 1-L 유리.
회전 속도: 75 rpm.
용해 매질: 0.05 M 인산염 완충제 pH 4.5 중 0.25% (w/v) SLS.
매질의 부피: 900 mL.
매질 탈가스: 필요하지 않음.
매질 교체: 필요하지 않음.
온도: 37.0 ±0.5℃.
싱커(Sinker): 싱커를 사용하지 않음.
샘플 도입: 1개의 정제를 각각의 용해 용기 내로 옮김.
분석 마무리 - UHPLC 파라미터
조건
컬럼: Acquity UHPLC® CSH C18 1.7-μm 입자 크기, 2.1 ×50 mm 내경.
컬럼 온도: 60 ± 5℃.
샘플 온도: 주위 온도.
유량: 0.6 mL/min.
검출: 225 nm에서 UV.
주입 부피: 2.5 μL.
용출 모드: 구배.
이동상:이동상 A: 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트
이동상 B:아세토니트릴
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
Figure pct00025
적합한 방식을 사용하여 탈가스.
진행 시간 (가이드): 4.5분.
체류 시간 (가이드): ARN-509에 대해 대략 1.1분; 아비라테론 아세테이트에 대해 대략 1.8분.
세척 용매: 아세토니트릴.
시일 세척 용매: 90/10 (v:v), 물:아세토니트릴.
퍼지 용매: 90/10 (v:v), 물:아세토니트릴.
샘플링 속도: 정상 필터 상수로 20개 지점/초.
[표 3a]
Figure pct00026
Figure pct00027
[표 3b]
Figure pct00028
Figure pct00029
[표 3c]
Figure pct00030
Figure pct00031
[표 3d]
Figure pct00032
Figure pct00033
4. 함량 균일성
실시예 3.4, 실시예 3.5 및 실시예 5.2의 정제 내의 ARN-509 및 아비라테론 아세테이트의 함량 균일성을 UV 검출로 구배 역상 UHPLC에 의해 결정하였다.
정제를 250 mL 정량 플라스크에 넣었다. 눈금 실린더를 사용하여 10 mL의 물을 첨가하고 (단계 X), 전체를 10분 동안 기계적으로 진탕하였다. 눈금 실린더를 사용하여 대략 150 mL의 아세토니트릴을 첨가하고 전체를 30분 동안 기계적으로 진탕하고 표지 아래 대략 1 cm의 부피까지 아세토니트릴로 희석하였다. 전체를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 샘플 용액을 주위 온도까지 평형을 이루게 두었다. 샘플 용액을 아세토니트릴로 부피까지 희석하였다. 정량 피펫을 사용하여, 50 mL 정량 플라스크 내로 8.0 mL의 용액을 옮기고 아세토니트릴로 부피까지 희석하였다. 여과 직전에, 정량 플라스크를 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 내화학성 0.2 μm 필터를 통해 샘플 용액을 여과하였다. 처음 3 mL의 여과액은 폐기물 용기에 버렸고, 정량 플라스크에 다시 넣지 않았다. 오토샘플러 바이알을 여과액으로 적절한 높이까지 충전하였다.
광으로부터 보호된 주위 온도 (폐쇄 캐비닛)에서 저장한다면, 샘플 용액은 5일 동안 안정하다. 시간 0은 단계 X의 실행 시에 시작한다.
결과가 하기에 보고되어 있다.
하기 용액 및 장비 및 파라미터를 사용하였다.
이동상
이동상 A
물 중 10 mM NH4Ac (암모늄 아세테이트).
이동상 B
아세토니트릴
UHPLC 조건
컬럼: Acquity BEH C18, 50 mm 길이 × 2.1 mm 내경, 1.7 μm 입자 크기
컬럼 온도: 55℃
오토샘플러 온도: 주위 온도
유량: 0.6 mL/min
검출: UV
파장: ARN-509에 대해 242 nm 및 아비라테론 아세테이트에 대해 254 nm
주입 부피: 3 μL
데이터 수집 시간: 6분
분석 실행 시간: 9분
하기 표에 나타나 있는 바와 같이 선형 구배를 프로그래밍하였다.
Figure pct00034
건조제 (실리카 겔)가 담긴 백색 HDPE 병에 저장된 실시예 3.4의 정제에 대한 함량 균일성 결과:
평균 ARN-509 (최소-최대) (%):0개월: 99.6 (98.7-101.2)
평균 아비라테론 아세테이트 (최소-최대) (%):0개월: 101.9 (98.8-103.2)
건조제 (실리카 겔)가 담긴 백색 HDPE 병에 저장된 실시예 5.2의 정제에 대한 함량 균일성 결과:
평균 ARN-509 (최소-최대) (%):0개월: 99.4 (96.7-100.5)
평균 아비라테론 아세테이트 (최소-최대) (%):0개월:100.5 (97.5-104.4)
건조제가 없는 HDPE 병에 저장된 실시예 3.5의 정제에 대한 함량 균일성 결과:
평균 ARN-509 (최소-최대) (%):0개월: 99.6 (98.0-101.6)
평균 아비라테론 아세테이트 (최소-최대) (%):0개월: 98.8 (96.3-101.2)
5. 결정질 ARN-509의 검출을 위한 pXRD 시험
실시예 3.5의 정제 내의 결정질 아비라테론 아세테이트 및 비결정질 ARN-509의 성질을 X-선 회절에 의해 평가하였다. 비결정질 ARN-509 분무 건조된 분말은 어떠한 특징적인 회절 피크도 나타내지 않지만 비결정질 물질의 할로 특징을 나타낸다.
막자와 막자 사발을 사용하여 정제를 가볍게 분쇄하였다. 백 로딩(back loading) 기술을 사용하여 샘플 홀더의 공동을 충전하였다.
샘플 패턴의 회절 피크는 기준 회절 패턴의 회절 피크에 상응하여야 한다. 상이한 샘플로부터의 회절도를 비교할 때 모든 피크 위치의 상대적 이동 (±0.2o (2θ) 미만)이 일어날 수 있다. 이는 샘플 높이의 차이로 인한 것일 수 있다. 회절 피크의 강도는 몇몇 영향, 즉 바람직한 배향, 입자 크기 등으로 인해 달라질 수 있지만 전반적인 추세를 따라야 한다.
결과가 하기 표 4a 및 표 4b에 보고되어 있다.
하기 장비 및 파라미터를 사용하였다.
장비
X'Pert 회절계
X-선 관 Cu LFF
검출기: X'Celerator
샘플 스테이지: 스피너
샘플 홀더: 공동 홀더
장비 설정
스피너 회전: 예
발생 전압: 45 kV
발생 전류: 40 mA
방사선 유형: CuKα
기하학적 구조: 브래그-브렌타노
스텝 크기: 0.02°
스캔 범위: 3° 내지 50 ° 2θ
스텝당 카운팅 시간: 100 s
선택적인 구성요소
입사 빔 경로:
프로그램 가능한 발산 슬릿: 조사된 길이 10 mm
솔러 슬릿: 0.04 rad
빔 마스크: 10 mm
산란 방지 슬릿: 1°
회절 빔 경로:
산란 방지 장치: 존재
솔러 슬릿: 0.04 rad
필터: Ni
[표 4a]
Figure pct00035
[표 4b]
Figure pct00036
상기에 기재된 것과 동등한 조건, 용액, 시약, 파라미터 및 장비를 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 기준 용액, 계산 방법, 적합성 시험을 인지하는 것은 당업자의 지식 내에 있다.

Claims (22)

  1. 제약상 허용가능한 담체, 아비라테론 아세테이트 및 고체 분산물을 포함하는 제약 제형으로서, 상기 고체 분산물은 ARN-509와, HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하는, 제약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS를 포함하는, 제약 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 분산물은 ARN-509 및 HPMCAS로 이루어지는, 제약 제형.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 고체 분산물 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:1 내지 1:5의 범위인, 제약 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 고체 분산물 내의 ARN-509:HPMCAS의 중량-대-중량 비는 1:3인, 제약 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ARN-509는 비결정질 형태로 존재하는, 제약 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산물은 고용체인, 제약 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, HPMCAS는 HPMCAS LG인, 제약 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 250 mg의 아비라테론 아세테이트를 포함하는, 제약 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 60 mg의 ARN-509를 포함하는, 제약 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인, 제약 제형.
  12. 제11항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한, 제약 제형.
  13. 제1항에 따른 제약 제형의 제조 방법으로서,
    a) ARN-509와, HPMCAS, 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 중합체의 고체 분산물을 제조하는 단계;
    b) 아비라테론 아세테이트를 포함하는 과립(granulate)을 제조하는 단계;
    c) a)의 상기 고체 분산물과 b)의 상기 과립 및 제약상 허용가능한 담체를 혼합하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, ARN-509 및 상기 중합체의 상기 고체 분산물은 적합한 용매 중에서 ARN-509 및 상기 중합체를 혼합하고 상기 혼합물을 분무 건조함으로써 제조되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 적합한 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혼합물 내의 디클로로메탄 대 메탄올의 중량-대-중량 비는 4:6인, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 HPMCAS인, 방법.
  18. 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 의약은 경구 투여용인, 용도.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형과 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 글루코코르티코이드의 배합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니손인, 배합물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 프레드니솔론인, 배합물.
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