EA040494B1

EA040494B1 - Противораковые композиции

Info

Publication number: EA040494B1
Application number: EA201791251
Authority: EA
Inventors: Гирт Веррек
Original assignee: Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2014-12-05
Filing date: 2015-12-03
Publication date: 2022-06-10

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам ARN-509, выполненным с возможностью введения млекопитающему, в частности человеку, страдающему заболеванием или состоянием, связанным с андрогеновым рецептором (AR), в частности раком, конкретнее раком предстательной железы, включая, без ограничений, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. В одном аспекте эти составы содержат твердую дисперсию ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS. В одном аспекте твердую дисперсию ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, включающей ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS, и необязательно последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В одном аспекте твердую дисперсию ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, включающей ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS в приемлемом растворителе.

Твердую дисперсию ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS можно дополнительно смешивать с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтический состав, при этом такой состав обеспечивает улучшенную стабильность или улучшенный срок хранения. Состав настоящего изобретения обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства. С помощью состава настоящего изобретения можно снижать медикаментозную нагрузку на пациента, в частности пациента, имеющего рак, и таким образом можно улучшать соблюдение режима лечения и эффективность лечения.

Фигуры

Фиг. 1 - рентгеноструктурная дифрактограмма для формы В ARN-509.

Фиг. 2 - ИК-спектр для формы В ARN-509.

Фиг. 3 - кривая DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) для формы В ARN-509.

Подробное описание

ARN-509 представляет собой сильнодействующий и специфичный антагонист андрогенового рецептора (AR). Механизм действия ARN-509 заключается в антагонизме сигнализации андрогенового рецептора посредством ингибирования ядерной транслокации AR и связывания ДНК с андрогеновыми ответными элементами.

Взаимодействия андрогенов с андрогеновыми рецепторами предполагаются при ряде заболеваний или состояний, таких как андрогензависимые формы рака, вирилизация у женщин и, помимо прочего, угревая сыпь. Композиции, которые снижают эффект андрогенов на андрогеновые рецепторы и/или снижают концентрации андрогеновых рецепторов, применяют в лечении заболеваний или состояний, в которых играют роль андрогеновые рецепторы.

Связанные с AR заболевания или состояния включают, без ограничений, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, гирсутизм, угревую сыпь, аденомы и неоплазии предстательной железы, доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, содержащие андрогеновый рецептор, сверхволосатость, себорею, эндометриоз, синдром поликистоза яичников, андрогенную алопецию, гипогонадизм, остеопороз, подавление сперматогенеза, либидо, истощение, анорексию, андрогенную поддерживающую терапию при возрастном снижении уровней тестостерона, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак эндометрия, рак матки, приливы, болезнь Кеннеди, мышечную атрофию и слабость, кожную атрофию, рарефикацию кости, анемию, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, утрату энергии, утрату хорошего самочувствия, диабет 2 типа и накопление брюшного жира. С учетом центральной роли AR в развитии и прогрессировании рака предстательной железы ARN-509 можно применять для лечения рака, в частности рака простаты, включая, без ограничений, кастрационнорезистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Химическая структура ARN-509 представляет собой

ARN-509, или 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид, в настоящее время находится на стадии клинической разработки в качестве неводного липидного раствора, которым заполняют гелевые капсулы, каждая из которых содержит 30 мг ARN-509. Ежедневная доза, которая исследуется в настоящее время, составляет 240 мг/сутки при пероральном введении (или 8 гелевых капсул). Было установлено, что при применении ге- 1 040494 левые капсулы, содержащие ARN-509, имеют срок хранения только 6 месяцев и для них требуется хранение с применением холодовой цепи.

Аспект изобретения относится к фармацевтическим составам, в частности твердым фармацевтическим составам, более конкретно твердым фармацевтическим составам ARN-509 для перорального введения, причем такие составы имеют улучшенную стабильность, более длительный срок хранения, обеспечивают быстрое высвобождение лекарственного средства или обеспечивают сниженную медикаментозную нагрузку на пациента, в частности пациента, имеющего рак. Фармацевтические составы настоящего изобретения обеспечивают средство для увеличения степени соблюдения режима лечения и эффективности лечения.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, включающую ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS.

Сополимеры, полученные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот (поли(мет)акрилаты), известны в промышленности как Eudragit®. Eudragit® представляет собой торговое название широкого диапазона сополимеров на основе поли(мет)акрилата. Доступны различные марки. В аспекте изобретения Eudragit® в дисперсиях с ARN-509 представляет собой Eudragit® L 100-55, который содержит анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата (№ CAS 25212-88-8; химическое название/название по номенклатуре ИЮПАК: поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) 1:1) (Evonik Industries)). В аспекте изобретения Eudragit® в дисперсиях с ARN-509 представляет собой Eudragit® E 100, который представляет собой катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (№ CAS 24938-16-7; химическое название/название по номенклатуре ИЮПАК: поли(бутилметакрилат-со-(2-диметиламиноэтил)метакрилато-сометилметакрилат) 1:2:1) (Evonik Industries)). HPMCAS, или сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, или сукцинат ацетата гипромеллозы (номер CAS 71138-97-1), представляет собой смесь сложных эфиров уксусной кислоты и моноянтарной кислоты с гидроксипропилметилцеллюлозой (название по номенклатуре ИЮПАК: целлюлоза, 2-гидроксипропилметиловый эфир, ацетат, бутандиоат водорода). Доступны различные марки, которые различают на основании степени/соотношения замещения (содержания ацетила, содержания сукциноила) и размера частиц (микронизированного и гранулированного). В аспекте изобретения HPMCAS в дисперсии с ARN-509 представляет собой HPMCAS LG (гранулированный) или HPMCAS LF (микронизированный) (компания Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), в частности HPMCAS LG.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, включающую ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата, который выбирают из Eudragit® L 100-55 и Eudragit® E 100, и HPMCAS.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, включающую ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата, который выбирают из Eudragit® L 100-55 и Eudragit® E 100, и HPMCAS, который выбирают из HPMCAS LG и HPMCAS LF.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, включающую:

a) ARN-509, Eudragit® Е 100 и HPMCAS LG;

b) ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF;

c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG или

d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, состоящую из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, состоящую из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата, который выбирают из Eudragit® L 100-55 и Eudragit® E 100, и HPMCAS.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, состоящую из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата, который выбирают из Eudragit® L 100-55 и Eudragit® E 100, и HPMCAS, который выбирают из HPMCAS LG и HPMCAS LF.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, состоящую из:

a) ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG;

b) ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF;

c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG; или

d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF. Предпочтительная марка сополимера поли(мет)акрилата в твердых дисперсиях изобретения представляет собой Eudragit® L 100-55.

Предпочтительная марка HPMCAS в твердых дисперсиях изобретения представляет собой HPMCAS LG благодаря лучшим и более безопасным свойствам в обращении.

В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) в твердой дисперсии, описанной в настоящем документе, находится в диапазоне от 1:1 до 1:10, предпочтительно от 1:1 до 1:5, более предпочтительно от 1:1 до 1:3 или от 1:2 до 1:3. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:3. В аспекте

- 2 040494 изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG) составляет 1:2. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG) составляет 1:3. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LG) составляет 1:2. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LG) составляет 1:3. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF) составляет 1:2. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF) составляет 1:3. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LF) составляет 1:2. В аспекте изобретения весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LF) составляет 1:3.

В аспекте изобретения весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS в твердой дисперсии, описанной в настоящем документе, находится в диапазоне от 5:95 до 95:5, в частности от 10:90 до 90:10, более конкретно от 25:75 до 75:25. Предпочтительно весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS в твердой дисперсии, описанной в настоящем документе, составляет 50:50.

Аспект изобретения представляет собой частицу, состоящую из твердой дисперсии, описанной в настоящем документе.

Аспект изобретения представляет собой частицу, состоящую из твердой дисперсии, включающей ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS, в частности в которой весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой частицу, состоящую из твердой дисперсии, включающей:

a) ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG, в частности в которой весовое отношение ARN-509: (Eudragit® Е 100 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50;

b) ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF, в частности в которой весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50;

c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG, в частности в которой весовое отношение ARN509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50; или

d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF, в частности в которой весовое отношение ARN509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой частицу, состоящую из твердой дисперсии, состоящей из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS, в частности в которой весовое отношение ARN509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой частицу, состоящую из твердой дисперсии, состоящей из:

Аспект изобретения представляет собой частицу, включающую твердую дисперсию, описанную в предыдущих частях настоящего документа.

- 3 040494

Аспект изобретения представляет собой частицу, включающую твердую дисперсию, включающую

ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS, в частности в которой весовое отношение ARN-509:

(сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3, более конкретно в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой частицу, включающую твердую дисперсию, включающую:

Аспект изобретения представляет собой частицу, включающую твердую дисперсию, состоящую из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS, в частности в которой весовое отношение ARN509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1: 2 или 1: 3, более конкретно в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой частицу, включающую твердую дисперсию, состоящую из:

a) ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG, в частности в которой весовое отношение ARN-509: (Eudragit® Е 100 и HPMCAS LG) составляет 1: 2 или 1: 3, более конкретно в которой весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50;

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, включающей ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, состоящей из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте весовое отношение ARN509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение сополимер поли(мет)акрилата: HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, включающей ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® L 100- 4 040494

55: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, включающей ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, включающей ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® L 10055: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, включающей ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF, и последующего размалывания указанной экструдированной из расплава смеси. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, включающей ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS в приемлемом растворителе. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, состоящей из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS в приемлемом растворителе. В аспекте весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение сополимер поли(мет)акрилата: HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, включающей ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG в приемлемом растворителе. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG в приемлемом растворителе. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, включающей ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG в приемлемом растворителе. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG в приемлемом растворителе. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, включающей ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF в приемлемом растворителе. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF в приемлемом растворителе. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

В аспекте изобретения частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности

- 5 040494 получают, посредством распылительной сушки смеси, включающей ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF в приемлемом растворителе. В аспекте частицы, описанные в настоящем документе, можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки смеси, состоящей из ARN-509, Eudragit® Е 100 и HPMCAS LF в приемлемом растворителе. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, описанную в настоящем документе.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и частицу, в частности частицы, описанные в настоящем документе.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS. В аспекте весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение сополимер поли(мет)акрилата: HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG. В аспекте весовое отношение ARN509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75: 25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LG. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LG) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LG находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF. В аспекте весовое отношение ARN509: (Eudragit® L 100-55 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® L 100-55: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, Eudragit® E 100 и HPMCAS LF. В аспекте весовое отношение ARN-509: (Eudragit® E 100 и HPMCAS LF) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение Eudragit® E 100: HPMCAS LF находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и частицу, в частности частицы, включающие твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и частицу, в частности частицы, включающие твердую дисперсию, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS. В аспекте весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение сополимер поли(мет)акрилата: HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50. В аспекте частицу можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки, как описано в настоящем документе. В аспекте данную частицу

- 6 040494 можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава, как описано в настоящем документе. В аспекте сополимер поли(мет)акрилата выбран из Eudragit® L 100-55 и Eudragit® E 100. В аспекте HPMCAS выбран из HPMCAS LG и HPMCAS LF.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и частицу, в частности частицы, состоящие из твердой дисперсии, причем указанная твердая дисперсия включает ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS. Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и частицу, в частности частицы, состоящие из твердой дисперсии, причем указанная твердая дисперсия состоит из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS. В аспекте весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) составляет 1:2 или 1:3. В аспекте весовое отношение сополимер поли(мет)акрилата: HPMCAS находится в диапазоне от 25:75 до 75:25 или составляет 25:75, 50:50 или 75:25, предпочтительно 50:50. В аспекте частицу можно получать, в частности получают, посредством распылительной сушки, как описано в настоящем документе. В аспекте данную частицу можно получать, в частности получают, посредством экструзии расплава, как описано в настоящем документе. В аспекте сополимер поли(мет)акрилата выбран из Eudragit® L 100-55 и Eudragit® E 100. В аспекте HPMCAS выбран из HPMCAS LG и HPMCAS LF.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, описанную в настоящем документе, в которой какое-либо поверхностно-активное вещество отсутствует.

Аспект изобретения представляет собой частицу, описанную в настоящем документе, в которой какое-либо поверхностно-активное вещество отсутствует.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, описанный в настоящем документе, в котором какое-либо поверхностно-активное вещество отсутствует.

Аспект изобретения представляет собой твердую дисперсию, описанную в настоящем документе, в которой ARN-509 представляет собой единственный активный фармацевтический ингредиент.

Аспект изобретения представляет собой частицу, описанную в настоящем документе, в которой ARN-509 представляет собой единственный активный фармацевтический ингредиент.

Аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, описанный в настоящем документе, в котором ARN-509 представляет собой единственный активный фармацевтический ингредиент.

В твердых дисперсиях, или частицах, или фармацевтических составах, описанных в настоящем документе, ARN-509 присутствует в основной форме или в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли, в частности в качестве фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли. Предпочтительно ARN-509 присутствует в основной форме.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли содержат терапевтически активные нетоксичные формы солей. Формы кислых аддитивных солей можно получать посредством обработки основной формы ARN-509 подходящей кислотой, такой как неорганические кислоты, включая, без ограничений, галогенводородные кислоты, например хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту и подобные кислоты; серную кислоту; азотную кислоту; фосфорную кислоту; метафосфорную кислоту и подобные кислоты; или органические кислоты, включая, без ограничений, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, триметилуксусную кислоту, пропановую кислоту, гидроксиуксусную кислоту, 2-гидроксипропановую кислоту, 2-оксопропановую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, винную кислоту, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1,2-этандисульфоновую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, гидроксикоричную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 4-метилбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, циклогексансульфамовую кислоту, 2-гидроксибензойную кислоту, 4-амино-2-гидроксибензойную кислоту, гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, лаурилсерную кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, гидроксинафтойную кислоту, стеариновую кислоту, муконовую кислоту, масляную кислоту, фенилуксусную кислоту, фенилмасляную кислоту, вальпроевую кислоту и подобные кислоты.

И, наоборот, указанные формы соли можно конвертировать посредством обработки приемлемым основанием в форму свободного основания.

Также включены гидраты, аддитивные формы растворителей и их смеси, которые может образовывать ARN-509 и его соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п., например этанолят.

В общем случае дозы, используемые для лечения взрослого человека, как правило, находятся в диапазоне от 0,01 до 5000 мг в сутки. В одном аспекте дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют от около 1 до около 1000 мг в сутки. В другом аспекте дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют от около 100 до около 500 мг в сутки. В другом аспекте доза, используемая для лечения взрослого человека, составляет 240 мг в сутки. Как известно специалистам в данной об- 7 040494 ласти, точная доза и частота введения ARN-509 может зависеть от конкретного подлежащего лечению состояния, степени тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных средств, которые субъект может принимать. Кроме того, очевидно, что указанные суточные количества можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, проходящего лечение, и/или от оценки врача, назначающего ARN-509. Таким образом, дозы, приведенные в настоящем документе, являются исключительно рекомендательными и никаким образом не ограничивают объем или применение изобретения. В аспекте изобретения ежедневную дозу удобно представлять в виде однократной дозы или разделенных доз, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени) или через приемлемые интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. В аспекте изобретения суточную дозу вводят в виде 4 разделенных доз. В аспекте изобретения суточную дозу вводят в виде 4 разделенных доз, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени). В аспекте изобретения суточную дозу вводят в виде 3 разделенных доз. В аспекте изобретения суточную дозу вводят в виде 3 разделенных доз, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени). В аспекте изобретения суточную дозу вводят в виде 2 разделенных доз. В аспекте изобретения суточную дозу вводят в виде 2 разделенных доз, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени).

В аспекте изобретения фармацевтический состав содержит 240 мг ARN-509.

В аспекте изобретения фармацевтический состав содержит 120 мг ARN-509.

В аспекте изобретения фармацевтический состав содержит 60 мг ARN-509.

В аспекте изобретения фармацевтический состав содержит 240 мг ARN-509. Фармацевтический состав вводят один раз в сутки.

В аспекте изобретения фармацевтический состав содержит 120 мг ARN-509. Два из указанных составов вводят ежесуточно, предпочтительно одновременно (или в течение короткого периода времени).

В аспекте изобретения фармацевтический состав содержит 60 мг ARN-509. Четыре из указанных составов вводят ежесуточно, предпочтительно одновременно (или в течение короткого периода времени).

Состав настоящего изобретения можно также применять в комбинации с другим противораковым агентом, в частности с другим агентом для лечения рака предстательной железы, конкретнее с ингибитором биосинтеза андрогена, который ингибирует 17 а-гидроксилазу/С17,20-лиазу (CYP17), в частности ацетатом абиратерона. Состав настоящего изобретения можно дополнительно комбинировать с преднизоном.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением и другого противоракового агента, в частности другого агента для лечения рака предстательной железы, конкретнее ингибитора биосинтеза андрогена, который ингибирует 17 а-гидроксилазу/С17,20-лиазу (CYP17), в частности ацетата абиратерона.

Указанная комбинация может дополнительно содержать преднизон.

Термин твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия компонентов такова, что вся данная система химически и физически однородна или гомогенна или состоит из одной фазы в соответствии с определением термодинамики, такую твердую дисперсию в настоящем документе называют твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку компоненты в них преимущественно биологически легко доступны организмам, которым их вводят. Это преимущество можно, вероятно, объяснять легкостью, с которой указанные твердые растворы могут формировать жидкие растворы при контакте с текучей средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения можно объяснять, по меньшей мере, частично тем фактом, что энергия, требуемая для растворения компонентов, находящихся в твердом растворе, менее энергии, требуемой для растворения компонентов, находящихся в кристаллической или микрокристаллической твердой фазе.

Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными или содержат более одной фазы. Например, термин твердая дисперсия также относится к системе в твердом состоянии, включающей по меньшей мере два компонента (а) (активный ингредиент) и (b) (полимер (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS)) и имеющей домены или небольшие области, в которых аморфный, микрокристаллический или кристаллический (а), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический (b), или оба диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей (b), или (а), или твердый раствор, включающий (а) и (b). Указанные домены представляют собой области, явно маркированные каким-либо физическим признаком, небольшие по размеру по сравнению с системой в целом и равномерно и неупорядоченно распределенные по всей системе.

Предпочтительными являются твердые дисперсии или частицы, описанные в настоящем документе, в которых ARN-509 находится в некристаллической фазе, поскольку им присуща более высокая скорость

- 8 040494 растворения, чем тем, в которых ARN-509 находится в микрокристаллической или кристаллической форме.

Альтернативно твердые дисперсии могут иметь форму дисперсии, в которой аморфный или микрокристаллический ARN-509, или аморфный или микрокристаллический сополимер поли(мет)акрилата, или аморфный или микрокристаллический HPMCAS диспергирован более или менее равномерно в твердом растворе, включающем ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS.

В аспекте изобретения ARN-509 присутствует в твердых дисперсиях, описанных в настоящем документе, в аморфной форме.

В аспекте изобретения твердая дисперсия, описанная в настоящем документе, представляет собой твердый раствор.

Существуют различные методики получения твердых дисперсий изобретения, включая экструзию расплава (например, экструзию горячего расплава), распылительную сушку и выпаривание раствора, в частности экструзия горячего расплава и распылительная сушка, причем распылительная сушка является предпочтительной.

Частицы в соответствии с изобретением можно получать посредством, во-первых, получения твердой дисперсии компонентов, а впоследствии необязательно измельчения или размалывания указанной дисперсии.

Способ экструзии расплава включает следующие стадии:

a) перемешивание ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS;

b) необязательно смешивание аддитивов с таким образом полученной смесью;

c) нагревание таким образом полученной смеси до получения гомогенного расплава;

d) пропускание таким образом полученного расплава через одно или более отверстий и

e) охлаждение расплава до его отвердения.

Термины расплав и плавление не только означают смену твердого состояния на жидкое состояние, но могут также относиться к переходу в стеклообразное состояние или резиноподобное состояние, и в котором возможно более или менее однородное внедрение одного компонента смеси в другой. В частных случаях один компонент расплавляется, а другой(ие) компонент(ы) растворяется(ются) в расплаве, формируя таким образом раствор, который при охлаждении может формировать твердый раствор, имеющий преимущественные свойства растворения.

Одним важным параметром экструзии расплава является температура, при которой работает расплавный экструдер. Для способа экструзии расплава настоящего изобретения рабочая температура предпочтительно находится в диапазоне между около 160 и около 190°С, более предпочтительно находится в диапазоне между около 160 и 175°С. Нижний температурный предел определяется точкой, в которой ARN-509 все еще плавится во время экструзии с заданным набором условий экструзии. Если ARN-509 расплавлен не полностью, экструдат может не обеспечивать желаемой биодоступности. Если вязкость смеси слишком высока, процесс экструзии расплава будет затруднен. При более высоких температурах компоненты могут разлагаться до неприемлемого уровня. Специалист в данной области сможет распознавать наиболее подходящий температурный диапазон для применения.

Показатель производительности также важен, поскольку компоненты могут начинать разлагаться, если они слишком долго остаются в контакте с нагревающим элементом.

Следует понимать, что специалист в данной области может оптимизировать параметры способа экструзии расплава в пределах вышеуказанных диапазонов. Рабочие температуры также будут определяться типом экструдера или типом конфигурации в пределах используемого экструдера. Большую часть энергии, требуемой для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, можно обеспечивать посредством нагревательных элементов. Однако трение материала в пределах экструдера может также обеспечивать значительное количество энергии для смеси и способствовать формированию гомогенного расплава компонентов.

Специалист в данной области сможет распознавать наиболее приемлемый экструдер, такой как, например, экструдер с одиночным шнеком, экструдер с двойным шнеком или экструдер с несколькими шнеками, для получения объекта настоящего изобретения.

Распылительная сушка смеси компонентов в приемлемом растворителе также позволяет получать твердую дисперсию указанных компонентов или частиц, включающих или состоящих из твердой дисперсии указанных компонентов, и может быть приемлемой альтернативой способу экструзии расплава, в частности, в тех случаях, когда сополимер поли(мет)акрилата или HPMCAS недостаточно стабилен, чтобы выдерживать условия экструзии, и когда остаток растворителя можно эффективно удалять из твердой дисперсии. Еще одна возможность получения заключается в получении смеси компонентов в приемлемом растворителе, выливании указанной смеси на большую поверхность так, чтобы формировать тонкую пленку, и выпаривании из нее растворителя.

Растворители, приемлемые для распылительной сушки, могут представлять собой любой органический растворитель, в котором можно перемешивать ARN-509, сополимер поли(мет)акрилата, в частности Eudragit® L 100-55 или Eudragit® E 100, и HPMCAS, в частности HPMCAS LG или HPMCAS LF. В ас- 9 040494 пекте изобретения точка кипения растворителя ниже Тд (температуры стеклования) твердой дисперсии. Кроме того, растворитель должен иметь относительно низкую токсичность и удаляться из дисперсии до уровня, который приемлем в соответствии с руководствами Международного комитета по гармонизации (ICH). Для удаления растворителя до этого уровня может потребоваться стадия после сушки, как, например, высушивание в лотке после процесса распылительной сушки. Растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол и бутанол, в частности метанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; и различные прочие растворители, такие как ацетонитрил, дихлорметан, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Также можно применять растворители с меньшей летучестью, такие как диметилацетамид или диметилсульфоксид. В аспекте изобретения растворитель, приемлемый для распылительной сушки, представляет собой смесь растворителей. В аспекте изобретения растворитель для распылительной сушки представляет собой смесь спирта и ацетона, в частности смесь метанола и ацетона, конкретнее смесь метанола и ацетона 1:9 (мас.:мас.). В аспекте изобретения растворитель для распылительной сушки представляет собой смесь спирта и дихлорметана, в частности смесь метанола и дихлорметана, более конкретно смесь метанола и дихлорметана 6:4 (мас.:мас.) или 5:5 (мас.:мас.), предпочтительно 5:5 (мас.:мас.).

Частицы, описанные в настоящем документе, имеют d⁵⁰ около 1500 мкм, около 1000 мкм, около 500 мкм, около 400 мкм, около 250 мкм, около 200 мкм, около 150 мкм, около 125 мкм, около 100 мкм, около 70 мкм, около 65 мкм, около 60 мкм, около 55 мкм, около 50 мкм, около 45 мкм, около 40 мкм, около 35 мкм, около 30 мкм, около 25 мкм или около 20 мкм. Частицы, полученные посредством распылительной сушки, предпочтительно имеют значение d⁵⁰, попадающее в диапазон от около 20 до около 100 мкм, в частности значение d⁵⁰, попадающее в диапазон от около 20 до около 70 мкм, конкретнее значение d⁵⁰около 20 мкм, около 25 мкм, около 30 мкм, около 35 мкм, около 40 мкм, около 45 мкм, около 50 мкм, около 55 мкм, около 60 мкм, около 65 мкм или около 70 мкм.

Используемый в настоящем документе термин d⁵⁰ имеет свое общеупотребительное значение, известное специалисту в данной области, и его можно измерять посредством известных в данной области методик измерения размера частиц, таких как, например, седиментационное поточное фракционирование в поле, фотонно-корреляционная спектроскопия, лазерная дифракция или дисковое центрифугирование. Упоминаемое в настоящем документе значение d⁵⁰ может относиться к объемным распределениям частиц. В этом случае термин d⁵⁰ значением 50 мкм означает, что по меньшей мере 50% объема частиц имеет размер частиц менее 50 мкм. То же самое относится к другим упоминаемым размерам частиц. Аналогично размер частиц d⁵⁰ может относиться к массовым распределениям частиц. В этом случае термин d⁵⁰ значением 50 мкм означает, что по меньшей мере 50% массы частиц имеет размер частиц менее 50 мкм. То же самое относится к другим упоминаемым размерам частиц. Как правило, объемное и массовое распределение приводят к одинаковому или почти одинаковому значению для среднего размера частиц.

Размер частиц может представлять собой важный фактор, определяющий скорость таблетирования, в частности способность к формированию потока и, таким образом, производственную технологичность в большом масштабе конкретной дозированной формы или состава, и качество конечного продукта. Например, для капсул размер частиц может находиться в диапазоне предпочтительно от около 100 до около 1500 мкм (d⁵⁰); для таблеток размер частиц предпочтительно составляет менее 250 мкм, более предпочтительно менее 100 мкм (d⁵⁰). Слишком маленькие частицы (< 10-20 мкм) часто вызывают залипание на пуансоне для формирования таблеток и проблемы с производственной технологичностью.

Частицы или твердые дисперсии, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как, например, пластификаторы, ароматизаторы, красители, консерванты и т.п. Особенно в случае получения посредством экструзии горячего расплава указанные эксципиенты не должны быть теплочувствительными, другими словами, они не должны демонстрировать какой-либо значительной деградации или разложения при рабочей температуре расплавного экструдера.

Приемлемые пластификаторы являются фармацевтически приемлемыми и включают многоатомные спирты с низкой молекулярной массой, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль; полиэтиленгликоли, такие как диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль; другие полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу менее 1000 г/моль; полипропиленгликоли, имеющие молекулярную массу менее 200 г/моль; простые эфиры гликоля, такие как моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля; моноэтиловый эфир пропиленгликоля; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; пластификаторы типа сложных эфиров, такие как триэтилцитрат, сорбитоллактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, аллилгликолят; и амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, моноизопропаноламин; триэтилентетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол и т.п. Из них предпочтительными являются полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой, этиленгликоль, полипропиленгликоли с низкой молекулярной массой и особенно пропиленгликоль.

В аспекте изобретения частицы или твердые дисперсии, описанные в настоящем документе, не содержат пластификатора.

Твердые дисперсии или частицы настоящего изобретения можно использовать для приготовления

- 10 040494 фармацевтических составов, включающих терапевтически эффективное количество ARN-509. Хотя в первую очередь предусматриваются фармацевтические составы для перорального введения, такие как таблетки и капсулы, твердые дисперсии или частицы настоящего изобретения также можно применять для получения фармацевтических составов, например, для ректального введения. Предпочтительными составами являются составы, выполненные с возможностью перорального введения, имеющие форму таблетки. Их можно формировать посредством общеупотребительных методик таблетирования с общеупотребительными ингредиентами или эксципиентами (фармацевтически приемлемый носитель) и с помощью общеупотребительного оборудования для таблетирования. Для облегчения глотания таких составов млекопитающим придание составам, в частности таблеткам, приемлемой формы является преимуществом. Пленочное покрытие на таблетке может дополнительно способствовать легкости, с которой ее можно проглатывать.

Составы изобретения, в частности таблетки, могут включать один или более общеупотребительных эксципиентов (фармацевтически приемлемый носитель), таких как разрыхлители, разбавители, наполнители, связующие вещества, буферные агенты, смазывающие агенты, глиданты, загустители, подсластители, ароматизаторы и красители. Некоторые эксципиенты могут выполнять множество функций. Предпочтительно составы настоящего изобретения включают разрыхлитель, разбавитель или наполнитель, смазывающий агент и глидант.

Приемлемые разрыхлители представляют собой разрыхлители, имеющие большой коэффициент расширения. Их примерами являются гидрофильные, нерастворимые или слабо растворимые в воде поперечно-сшитые полимеры, такие как кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон) и кроскармеллоза натрия (поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия). Количество разрыхлителя в таблетках в соответствии с настоящим изобретением может в целях удобства находиться в диапазоне от около 3 до около 15% (мас./мас.) и предпочтительно находиться в диапазоне от около 3 до около 7%, в частности составлять около 5% (мас./мас.). Поскольку разрыхлители по своей природе приводят к получению составов с замедленным высвобождением при использовании в большом объеме, их разбавление инертным веществом, называемым разбавителем или наполнителем, представляет собой преимущество.

В качестве разбавителей или наполнителей можно применять разнообразные материалы. Примеры представляют собой моногидрат лактозы, безводную лактозу, сахарозу, декстрозу, маннитол, сорбитол, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel™), силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу), дигидратированный или безводный двухосновный фосфат кальция и другие известные в данной области вещества и их смеси (например, высушенную распылением смесь моногидрата лактозы (75%) с микрокристаллической целлюлозой (25%), которая имеется в продаже как Microcelac™). Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза и силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя или наполнителя в таблетках может в целях удобства находиться в диапазоне от около 20 до около 70% (мас./мас.) и предпочтительно находится в диапазоне от около 55 до около 60% (мас./мас.).

В изготовлении определенных дозированных форм можно использовать смазочные агенты и глиданты, и их обычно используют при производстве таблеток. Примеры смазочных агентов и глидантов представляют собой гидрогенизированные растительные масла, например гидрогенизированное масло семян хлопка, стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидный диоксид кремния, коллоидный безводный диоксида кремния тальк, их смеси и другие известные в данной области вещества. Привлекающие внимание смазочные агенты представляют собой стеарат магния и смеси стеарата магния с коллоидным диоксидом кремния. Предпочтительным смазочным агентом является стеарат магния. Предпочтительным глидантом является коллоидный безводный диоксид кремния.

Глиданты по существу составляют от 0,2 до 7,0% общей массы таблетки, в частности от 0,5 до 1,5%, конкретнее от 1 до 1,5% (мас./мас.).

Смазочные агенты по существу составляют от 0,2 до 7,0% общей массы таблетки, в частности от 0,2 до 1%, конкретнее от 0,5 до 1% (мас./мас.).

К составам изобретения также можно добавлять прочие эксципиенты, такие как красящие агенты и пигменты. Красящие агенты и пигменты включают диоксид титана и красители, приемлемые для пищи. Красящий агент представляет собой необязательный ингредиент в составе изобретения, но при использовании красящий агент может присутствовать в количестве до 3,5% на основании общей массы таблетки.

Ароматизаторы являются необязательными в составе, и их можно выбирать из синтетических ароматических масел и обладающих запахом ароматических соединений или натуральных масел, экстрактов из листьев, цветов, фруктов и т.д. растений и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло гаультерии, масло мяты перечной, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло. Также в качестве ароматизаторов используют ванилин, масло из цитрусовых, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблочную, банановую, грушевую, персико- 11 040494 вую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и т.д. Количество ароматизатора может зависеть от числа факторов, включая требуемый органолептический эффект. По существу, ароматизатор присутствует в количестве от около 0 до около 3% (мас./мас.).

Как известно в данной области, таблеточные смеси перед таблетированием можно подвергать сухой грануляции или мокрой грануляции. В остальном процесс таблетирования, как таковой, является стандартным, и его легко выполняют посредством формирования таблетки из желаемой композиции или смеси ингредиентов в приемлемую форму с использованием общеупотребительного таблеточного пресса.

Таблетки настоящего изобретения могут дополнительно быть покрыты пленкой, например, для улучшения вкуса, для обеспечения легкости глотания и элегантного внешнего вида. В данной области известно много приемлемых полимерных материалов для нанесения пленочного покрытия. Предпочтительным материалом для нанесения пленочного покрытия является Opadry II 85F210036 зеленый. Также в настоящем изобретении можно использовать прочие приемлемые пленкообразующие полимеры, включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), особенно НРМС 2910 5 мПа-с, и акрилат-метакрилатные сополимеры. Кроме пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно содержать пластификатор (например, пропиленгликоль) и необязательно пигмент (например, диоксид титана). Суспензия для нанесения пленочного покрытия также может содержать тальк в качестве антиадгезива. В таблетках в соответствии с изобретением пленочное покрытие по массе предпочтительно составляет около 3% (мас./мас.) или меньше от общей массы таблетки.

Предпочтительными составами являются составы, в которых масса частиц или твердых дисперсий, описанных в настоящем документе, находится в диапазоне от 20 до 40%, в частности от 30 до 40% от общей массы состава.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения твердых дисперсий, описанных в настоящем документе, включающему смешивание ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS и экструзию указанной смеси при температуре в диапазоне от около 160 до около 190°С.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения частиц, описанных в настоящем документе, включающему смешивание ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS, экструзию указанной смеси при температуре в диапазоне от около 160 до около 190°С, размалывание экструдата и необязательно просеивание частиц.

Приемлемыми экструдерами, которые можно применять, являются мини-экструдер Haake, экструдер Leistritz 18 мм и экструдер Leistritz 27 мм.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения частиц или твердых дисперсий, описанных в настоящем документе, включающему смешивание ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS в приемлемом растворителе и высушивание указанной смеси распылительной сушкой. В аспекте приемлемый растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола. В аспекте приемлемый растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола, в которой отношение дихлорметана к метанолу в смеси составляет 4:6 (мас./мас.) или 5:5 (мас./мас.), предпочтительно 5:5 (мас./мас.).

Предпочтительной кристаллической формой ARN-509 для получения твердых дисперсий или частиц, описанных в настоящем документе, является форма В, которая представляет собой безводную кристаллическую форму (см. далее в настоящем документе, а также приводится ссылка на WO 2013/184681, включенный в настоящий документ путем ссылки).

Другая задача изобретения заключается в обеспечении способа получения фармацевтического состава, описанного в настоящем документе, в частности в форме таблетки или капсулы, характеризующегося смешиванием терапевтически эффективного количества твердой дисперсии или частиц, описанных в настоящем документе, с фармацевтически приемлемым носителем и спрессовыванием указанной смеси в таблетки или заполнением указанной смесью капсул.

Дополнительно изобретение относится к твердым дисперсиям или частицам, описанным в настоящем документе, для применения в получении фармацевтического состава для введения, в частности перорального введения, млекопитающему, в частности человеку, страдающему заболеванием или состоянием, связанным с андрогеновым рецептором (AR), в частности раком, конкретнее раком предстательной железы, включая, без ограничений, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Настоящее изобретение также относится к применению твердой дисперсии или частиц, описанных в настоящем документе, для получения фармацевтического состава для введения, в частности перорального введения, млекопитающему, в частности человеку, страдающему заболеванием или состоянием, связанным с андрогеновым рецептором (AR), в частности раком, конкретнее раком предстательной железы, включая, без ограничений, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатиче- 12 040494 ский кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Изобретение также относится к способу лечения заболевания или состояния, связанного с андрогеновым рецептором (AR), в частности рака, конкретнее рака предстательной железы, включая, без ограничений, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационнорезистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у млекопитающего, в частности человека, который включает введение, в частности пероральное, указанному млекопитающему, в частности человеку, эффективного антиракового количества фармацевтического состава, описанного в настоящем документе.

Изобретение дополнительно относится к применению фармацевтического состава, установленного в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с андрогеновым рецептором (AR), в частности рака, конкретнее рака предстательной железы, включая, без ограничений, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Или альтернативно изобретение относится к фармацевтическому составу, установленному в настоящем документе, для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с андрогеновым рецептором (AR), в частности рака, конкретнее рака предстательной железы, включая, без ограничений, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, ранее не подвергавшийся химиотерапии метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, биохимически рецидивирующий гормоночувствительный рак предстательной железы или характеризующийся высоким риском неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Изобретение также относится к фармацевтической упаковке, приемлемой для коммерческой продажи, включающей контейнер, фармацевтический состав, описанный в настоящем документе, и относящиеся к указанной упаковке письменные материалы.

Предполагается, что термин около, используемый в настоящем документе применительно к числовому значению, имеет свое обычное значение в контексте числового значения. Где необходимо, слово около можно заменять на числовое значение ± 10%, или ± 5 %, или ± 2 %, или ± 1%.

Все процитированные в настоящем документе документы полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1. Формы ARN-509

Для получения различных (кристаллических) форм ARN-509 приведена ссылка на WO 2013/184681, который включен в настоящий документ путем ссылки. Для получения твердых дисперсий, частиц или составов в соответствии с настоящим изобретением можно применять различные (кристаллические или аморфные) формы ARN-509.

Предпочтительной формой ARN-509 для применения в получении твердой дисперсии, частицы или состава в соответствии с настоящим изобретением является форма В ARN-509, которая представляет собой безводный кристалл. Она была получена посредством суспендирования формы A ARN-509 (приводится ссылка на WO 2013/184681, включая данные дифракции) в воде, соответствующей стандартам Фармакопеи США (USP), и нагревания этой жидкой массы до 55 ± 5°С с удерживанием при указанной температуре в течение, по меньшей мере, 24 часов с последующим охлаждением жидкой массы до 25 ± 5°С. Полученную жидкую массу фильтровали и влажный осадок однократно промывали водой, соответствующей стандартам Фармакопеи США (USP). Влажный осадок удаляли с фильтра и высушивали под вакуумом с получением формы В ARN-509. Также ниже приводится ссылка на пример 2.

Растворимость формы А: 0,01 мг/мл в воде.

Растворимость формы В: 0,004 мг/мл в воде.

Пример 2. Характеризация формы В ARN-509

Порошковая рентгеноструктурная дифракция

Выполняли порошковую рентгеноструктурную дифракцию (XRPD) на дифрактометре PANalytical X'PertPRO MPD (компания Philips). Прибор оснащен рентгеновской трубкой Cu LFF. Композицию наносили на держатель пробы с нулевым дифракционным фоном.

Параметры прибора напряжение генератора: 45 кВ ток генератора: 40 мА геометрия: БреггБрентано основание: вращающееся основание

- 13 040494

Условия измерения режим сканирования: непрерывный диапазон сканирования: от 3 до 50° 2Θ размер шага: 0,02°/шаг время подсчета: 30 с/шаг время оборота вращателя: 1 с тип излучения: CuKa

Путь падающего луча		Путь дифрагированного луча
программ, щель дивергенции:	15 мм	ДЛИННЫЙ противорассеивательный экран:	+
щель Соллера:	0,04 рад	щель Соллера:	0,04 рад
маска луча:	15 мм	Ni фильтр:	+
противорассеивательная щель :	1°	детектор:	X'Celerator
клинообразное препятствие для луча:	+

На рентгеноструктурной порошковой дифрактограмме формы В ARN-509 видны дифракционные максимумы без присутствия ореола, что указывает, что эта композиция присутствует в виде кристаллического продукта. На фиг. 1 показана рентгеноструктурная дифрактограмма для формы В ARN-509.

Инфракрасная спектроскопия (микро-НПВО ИК)

Пробы анализировали с использованием приемлемой приставки для микро-НПВО (ИКспектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения).

устройство: спектрометр Thermo Nexus 670 FTIR число сканирований: 32 разрешение: 1 см^-1 диапазон длин волн: от 4000 до 400 см^-1 детектор: DTGS с окнами из KBr светоделитель: Ge на КВг приставка микро-НПВО: Harrick Split Pea с кристаллом Si

На фиг. 2 показан спектр для формы В ARN-509.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Композицию переносили в стандартный алюминиевый чрен для проб компании TA-Instrument. Чрен для проб закрывали приемлемой крышкой и регистрировали кривую DSC на приборе Q1000 MTDSC компании ТА-Instruments, оборудованном охлаждающим модулем RCS, используя следующие параметры: начальная температура: 25°С, скорость нагревания: 10°С/мин, конечная температура: 250°С.

Кривая DSC для формы В ARN-509 показывает плавление продукта при 194,9°С с теплотой плавления 73 Дж/г (См. фиг. 3).

Пример 3.1. Получение твердой дисперсии ARN-509: Eudraqit® L-100-55: HPMCAS LG 1:1,5: ,5

ARN-509 250,0 мг

Eudragit® L-100-55 375,0 мг

HPMCAS LG 375,0 мг

Дихлорметан, ^а 9500,0 мг

Метанол ^а 9500,0 мг ^а Удаляется при обработке (приведенные количества рассчитаны на 1 г SDP (продукта после распылительной сушки))

Дихлорметан и метанол переносили в приемлемый контейнер и начинали перемешивание. При непрерывном перемешивании к смеси растворителей добавляли форму В ARN509 и перемешивали до растворения. К смеси добавляли Eudragit® L 100-55 и перемешивали. К смеси добавляли HPMCAS LG и готовую смесь перемешивали на протяжении ночи. После завершения перемешивания ингредиентов смесь подвергали распылительной сушке с использованием приемлемой распылительной сушилки, например распылительной мини-сушилки Buchi, со следующими параметрами: скорость распыления в диапазоне 7,3-7,5 г/мин, температура на выходе в диапазоне от 40 до 42°С и температура конденсатора в диапазоне от -19 до -20°С. Продукт после распылительной сушки (SDP) высушивали в приемлемой сушилке, например полочной сушилке с использованием вакуума, потока азота и температуры сушки 40°С.

Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, получали следующие продукты после распылительной сушки:

SDP с соотношением ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1:0,75:2,25 (после распылительной сушки смеси в дихлорметане/метаноле 40/60)

SDP с соотношением ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 2,25: 0,75 (после распылительной сушки смеси в дихлорметане/метаноле 50/50)

Пример 3.2. Получение таблеток, включающих твердую дисперсию ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 1,5: 1,5

Порошок после распылительной сушки из 3.1 (SDP) 240,0 мг

Коллоидный безводный диоксид кремния 9,1 мг

Кроскармеллоза натрия 35,0 мг

Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 412,4 мг

Стеарат магния 3,5 мг (количества на 1 таблетку)

Продукт после распылительной сушки, часть (2955/4124) силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, часть (10/13) коллоидного безводного диоксида кремния и часть (1/2) кроскармеллозы

- 14 040494 натрия просеивали (950 мкм) и смешивали в гомогенную смесь с использованием приемлемого блендера. Получали сухой гранулят с использованием приемлемой методики уплотнения. Остаток силикатизированной микрокристаллической целлюлозы (1169/4124), коллоидного безводного диоксида кремния (3/13) и кроскармеллозы натрия (1/2) просеивали и добавляли к сухому грануляту и дополнительно смешивали с использованием приемлемого блендера. Стеарат магния просеивали и добавляли к смеси и дополнительно перемешивали с использованием приемлемого блендера. Смесь спрессовывали в таблетки с использованием эксцентрического таблетирующего пресса.

Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, получали следующие таблетки 3.3 и 3.4. Таблетка 3.3.

SDP с соотношением ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 0,75: 2,25 240,0 мг Коллоидный безводный диоксид кремния 9,1 мг Кроскармеллоза натрия 35,0 мг

Таблетка 3.4.

SDP с соотношением ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG:

1: 2,25: 0,75 240,0 мг

Коллоидный безводный диоксид кремния 9,1 мг

Кроскармеллоза натрия 35,0 мг

Пример 4.1. Получение твердой дисперсии ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 1,5: 1,5 посредством экструзии горячего расплава (НМЕ)

ARN-509 250,0 мг

Eudragit® L-100-55 375,0 мг

HPMCAS LG 37 5,0 мг (приведенные количества рассчитаны на 1 г продукта НМЕ)

HPMCAS LG, Eudragit® L 100-55 и форму В ARN-509 смешивали в приемлемом приемнике с использованием приемлемого блендера. Экструзию горячего расплава выполняли в приемлемом экструдере, максимальная температура 165°С, скорость шнека 80 об./мин. Экструдат горячего расплава собирали и перемалывали в приемлемой мельнице. Перемолотый экструдат горячего расплава просеивали с использованием приемлемого сита.

Пример 4.2. Получение таблеток, включающих твердую дисперсию ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 1,5: 1,5

Порошок НМЕ из 4.1 240,0 мг

Коллоидный безводный диоксид кремния 9,1 мг

Кроскармеллоза натрия 35,0 мг

Силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный безводный диоксид кремния и экструдат горячего расплава просеивали (950 мкм) и смешивали в гомогенную смесь с использованием приемлемого блендера. Стеарат магния просеивали и добавляли к смеси и дополнительно перемешивали с использованием приемлемого блендера. Смесь спрессовывали в таблетки с использованием эксцентрического таблетирующего пресса.

Пример 5.1. Получение твердой дисперсии ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 0,75: 2,25 посредством экструзии горячего расплава (НМЕ)

ARN-509 250,0 мг

Eudragit® L-100-55 187,5 мг

HPMCAS LG 562,5 мг (приведенные количества рассчитаны на 1 г продукта НМЕ)

HPMCAS LG, Eudragit® L 100-55 и форму В ARN-509 смешивали в приемлемом приемнике с использованием приемлемого блендера. Экструзию горячего расплава выполняли в приемлемом экструдере, максимальная температура 170°С, скорость шнека 80 об./мин. Экструдат горячего расплава собирали и перемалывали в приемлемой мельнице. Перемолотый экструдат горячего расплава просеивали с использованием приемлемого сита.

Пример 5.2. Получение таблеток, включающих твердую дисперсию ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 0,75: 2,25

Порошок НМЕ из 5.1 240,0 мг

Коллоидный безводный диоксид кремния 9,1 мг

Кроскармеллоза натрия 35,0 мг

Силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный без-

Claims

водный диоксид кремния и экструдат горячего расплава просеивали (950 мкм) и смешивали в гомогенную смесь с использованием приемлемого блендера. Стеарат магния просеивали, и добавляли к смеси, и дополнительно перемешивали с использованием приемлемого блендера. Смесь спрессовывали в таблетки с использованием эксцентрического таблетирующего пресса.

Пример 6.1. Получение твердой дисперсии ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 2,25: 0,75 посредством экструзии горячего расплава (НМЕ)

ARN-509 250,0 мг

Eudragit® L-100-55 562,5 мг

HPMCAS LG 187,5 мг (приведенные количества рассчитаны на 1 г продукта НМЕ)

HPMCAS LG, Eudragit® L 100-55 и форму В ARN-509 смешивали в приемлемом приемнике с использованием приемлемого блендера. Экструзию горячего расплава выполняли в приемлемом экструдере, максимальная температура 165°С, скорость шнека 80 об./мин. Экструдат горячего расплава собирали и перемалывали в приемлемой мельнице. Перемолотый экструдат горячего расплава просеивали с использованием приемлемого сита.

Пример 6.2. Получение таблеток, включающих твердую дисперсию ARN-509: Eudragit® L 100-55: HPMCAS LG: 1: 2,25: 0,75

Порошок НМЕ из 6.1 240,0 мг

Коллоидный безводный диоксид кремния 9,1 мг

Кроскармеллоза натрия 35,0 мг

Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза 412,4 мг

Стеарат магния 3,5 мг (количества на 1 таблетку)

Силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный безводный диоксид кремния и экструдат горячего расплава просеивали (950 мкм) и смешивали в гомогенную смесь с использованием приемлемого блендера. Стеарат магния просеивали, добавляли к смеси и дополнительно перемешивали с использованием приемлемого блендера. Смесь спрессовывали в таблетки с использованием эксцентрического таблетирующего пресса.

Пример 7. Исследование растворения in vitro

Способ растворения

Таблетки помещали в 300 мл SGFsp (имитация желудочного сока без пепсина) на 15 мин, перемешивали в лопастной мешалке (100 об./мин), затем помещали в 900 мл FaSSIF (имитация кишечного сока натощак), перемешивали в лопастной мешалке (100 об./мин). Измеряли % растворенного ARN-509 с помощью УВЭЖХ с УФ-детекцией при 242 нм.

Доза на сосуд составляла 120 мг. Применяли таблетки 60 мг.

Две таблетки на сосуд.

Результаты (% растворенного вещества в зависимости от времени (мин)).

Время (минуты) 5 14 20 25 35 45 60 75 105 135 285

Таблетки примера 4,3 6, 9 67,3 73,5 73,6 73, 0 71,4 71,7 68,4 66,5 63,7

3.2 4,4 6, 9 65,6 69, 8 70,5 69,4 68,4 66, 9 65,0 63,4 56, 9

Таблетки 3.3 4,3 6,2 54,1 64,4 66, 6 66, 9 66,4 66, 9 62,4 64,0 61, 7

4,1 6,4 54,9 62,0 59,8 64,5 59,7 63,3 63,2 61,9 58,8

Таблетки 4,6 7,1 77,1 77,5 75,9 72,5 69,1 64,2 65,2 61,0 57,1

4,6 7,2 75,5 77,4 75,3 72,7 66,7 66, 4 64,2 59,9 44,2

Таблетки примера 3,1 4,7 78,4 88,7 86, 8 85, 7 84,5 73,7 37,6 24,3 19, 5

4.2 3,2 4,8 78,3 88,0 83,8 85, 9 84,2 62,2 29,0 22,7 18,9

Таблетки примера 3,5 5,3 61,7 77,9 80,3 80,4 79,0 76,4 75,5 75,0 59,2

5.2 3,3 5,4 66,7 79, 0 81,3 79, 8 77,5 78,0 74,3 71,8 57,4

Таблетки примера 6.2 2,2 3,4 76, 7 85,2 85,1 78,5 49,8 21,4 17,7 17,1 15, 7

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая дисперсия, включающая

(ARN-509), сополимер поли(мет)акрилата и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPM- 16 040494

CAS).
2. Твердая дисперсия по п.1, причем дисперсия состоит из ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS.
3. Твердая дисперсия по п.1 или 2, в которой весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) в твердой дисперсии находится в диапазоне от 1:1 до 1:5.
4. Твердая дисперсия по п.3, в которой весовое отношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) в твердой дисперсии составляет 1:3.
5. Твердая дисперсия по п.3, в которой массовое соотношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) в твердой дисперсии составляет 1:2.
6. Твердая дисперсия по п.3, в которой массовое соотношение ARN-509: (сополимер поли(мет)акрилата и HPMCAS) в твердой дисперсии составляет 1:1.
7. Твердая дисперсия по любому одному из предшествующих пунктов, в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS в твердой дисперсии находится в диапазоне от 5:95 до 95:5.
8. Твердая дисперсия по п.7, в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS в твердой дисперсии находится в диапазоне от 25:75 до 75:25.
9. Твердая дисперсия по п.8, в которой весовое отношение сополимера поли(мет)акрилата к HPMCAS в твердой дисперсии составляет 50:50.
10. Твердая дисперсия по любому одному из предшествующих пунктов, в которой ARN-509 присутствует в аморфной форме.
11. Твердая дисперсия по любому одному из предшествующих пунктов, причем твердая дисперсия представляет собой твердый раствор.
12. Твердая дисперсия по любому одному из предшествующих пунктов, в которой сополимер поли(мет)акрилата представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1.
13. Твердая дисперсия по любому одному из предшествующих пунктов, в которой HPMCAS представляет собой HPMCAS гранулированный сорт.
14. Твердая дисперсия по любому одному из предшествующих пунктов, которая получена посредством распылительной сушки.
15. Твердая дисперсия по любому одному из пп.1-13, которая получена посредством экструзии горячего расплава.
16. Частица, состоящая из твердой дисперсии, определенной в любом одном из предшествующих пунктов.
17. Частица, включающая твердую дисперсию, определенную в любом одном из пп.1-15.
18. Фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и твердую дисперсию по любому одному из пп.1-15.
19. Фармацевтический состав, включающий фармацевтически приемлемый носитель и частицу по п.16 или 17.
20. Состав по п.18 или 19, содержащий 60 мг ARN-509.
21. Состав по п.18 или 19, содержащий 120 мг ARN-509.
22. Состав по п.18 или 19, содержащий 240 мг ARN-509.
23. Состав по любому из пп.18-22, в котором масса твердой дисперсии составляет от 20 до 40% от общей массы состава.
24. Состав по любому из пп.18-23, причем состав представляет собой таблетку.
25. Состав по п.24, который приемлем для перорального введения.
26. Способ получения твердой дисперсии по п.14, включающий стадии смешивания ARN-509, сополимера поли(мет)акрилата и HPMCAS в приемлемом растворителе и распылительной сушки указанной смеси.
27. Способ по п.26, в котором приемлемый растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола.
28. Способ по п.27, в котором весовое соотношение дихлорметана и метанола в смеси составляет 50:50.
29. Применение фармацевтического состава по любому одному из пп.18-25 для получения лекарственного средства для лечения рака предстательной железы.
30. Применение по п.29, в котором лекарственное средство предназначено для перорального введения.
31. Комбинация фармацевтического состава по любому из пп.18-25 и другого противоракового агента.
32. Комбинация по п.31, где другой противораковый агент представляет собой ингибитор биосинтеза андрогенов.
33. Комбинация по п.31, где другим противораковым агентом является ацетат абиратерона.
34. Комбинация по любому из пп.31-33, дополнительно содержащая преднизон.

-