JP6182209B2 - アンドロゲン受容体変調剤の結晶質形態 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が本明細書において参照により援用されている米国仮特許出願第６１／６５６，８８８号「ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ ＦＯＲＭＳ ＯＦ ＡＮ ＡＮＤＲＯＧＥＮ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲ」（２０１２年６月７日出願）の利益を主張するものである。

（発明の分野）
本明細書には、アンドロゲン受容体変調剤４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態、薬理学的に許容される塩、溶媒和物及びその医薬組成物、並びにそれらを、アンドロゲン受容体の活性に付随する疾患若しくは病状の治療又は予防に際して使用する方法が記載されている。

アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、内因性アンドロゲンとの相互作用によって多様な生体影響の誘発を媒介するリガンド活性転写制御タンパク質である。内因性アンドロゲンには、テストステロン及びジヒドロテストステロンなどのステロイドが含まれる。テストステロンは、多くの組織において酵素５α−レダクターゼによってジヒドロテストステロンに変換される。

アンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの作用は、多くの疾病又は病状（とりわけ、アンドロゲン依存性の癌、女性の男性化及び座瘡など）に暗に示されてきた。アンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの作用を抑え、かつ／又はアンドロゲン受容体の濃度を低減させる化合物は、アンドロゲン受容体が関与する疾病又は病状の治療で使用される。

本明細書には、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその薬理学的に許容される塩（水和物をはじめとする全ての薬理学的に許容される溶媒和物、多形体及びその非晶相を含む）、並びにその使用方法が記載されている。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、その薬理学的に許容される塩と同様に、アンドロゲン受容体の活性に付随する疾患、障害若しくは病状の治療又は予防を目的とする医薬品の製造に用いられる。

本明細書には、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は薬理学的に許容される塩を医薬組成物中の活性成分として含む医薬組成物が記載されている。

一態様においては、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ａである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｂである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｃである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｄである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｅである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｆである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｇである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｈである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｉである。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｊである。

幾つかの実施形態においては、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの薬理学的に許容される塩が本明細書に記載されており、その薬理学的に許容される塩は酸付加塩である。幾つかの実施形態において、薬理学的に許容される塩は非晶質である。幾つかの実施形態において、薬理学的に許容される塩は結晶質である。

幾つかの実施形態においては、本明細書に記載の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド結晶質形態、並びに薬理学的に許容される担体、希釈液及び賦形剤から選択される少なくとも１つの追加成分を含む医薬組成物が、本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ａを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｂを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｃを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｄを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｅを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｆを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｇを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｈを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｉを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は形態Ｊを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は哺乳動物への経口投与に適した形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は固体の経口投与形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は錠剤、丸剤、又はカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物はカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は即放性カプセル又は腸溶コーティングされたカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、即放性錠剤、腸溶コーティングされた錠剤、又は持続放出性錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は水分バリヤコーティングされた錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む。

また、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）キャップ付きの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに入れられた、本明細書に記載されている固体経口投与形態の医薬組成物を複数単位用量含む製造品も、提供されている。幾つかの実施形態において、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルは、アルミホイル誘導シール及びシリカゲル乾燥剤を更に含む。

また、本明細書に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の前立腺癌治療方法も記載されている。幾つかの実施形態において、前立腺癌は、ホルモン感受性の前立腺癌、又はホルモン耐性の前立腺癌である。

また、ヒトにおける前立腺癌の治療又は予防のための医薬品の製造を目的とした４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその薬理学的に許容される塩の使用も提供されている。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。

本明細書にはまた、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製プロセスも記載されている。開示されているプロセスでは、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを高収率かつ高純度にて調製する。

本明細書に記載の方法及び組成物のその他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、当然のことながら、特定の実施形態を示す一方、詳細説明及び特定の実施例をほんの例証として挙げてあるが、この詳細説明から本発明の趣旨及び範囲内での様々な変更及び修正が当業者に明らかとなるであろう。

形態ＡのＸＲＰＤを示す。 形態ＢのＸＲＰＤを示す。 形態ＣのＸＲＰＤを示す。 形態ＤのＸＲＰＤを示す。 形態ＥのＸＲＰＤを示す。 形態ＦのＸＲＰＤを示す。 形態ＧのＸＲＰＤを示す。 形態ＨのＸＲＰＤを示す。 形態ＩのＸＲＰＤを示す。 形態ＪのＸＲＰＤを示す。 形態ＢのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＣのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＤのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＥのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＦのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＧのＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＨのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＪのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムを示す。 形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。このファミリーのタンパク質のなかで既知の脊椎ステロイド受容体は、５種類だけであり、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体が含まれる。ＡＲは、細胞内転写因子として作用する可溶性タンパク質である。アンドロゲンの結合によってＡＲの作用が律せられると、受容体の逐次的な構造変化が開始され、その結果、受容体とタンパク質との相互作用、及び受容体とＤＮＡとの相互作用に影響が及ぶ。

ＡＲは主として、前立腺、骨格筋、肝臓及び中枢神経系（ＣＮＳ）などのアンドロゲン標的組織内で発現し、前立腺、副腎及び精巣上体でより多い発現量が観察される。ＡＲは、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）を含む内因性アンドロゲンの結合によって活性化され得る。

Ｘｑ１１−１２上に位置するアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンにより活性化されると即座に、前立腺上皮細胞の成長及び分化を変調する標的遺伝子の転写を媒介する、１１０ｋＤの核内受容体である。他のステロイド受容体と同様に、非結合ＡＲは、主として細胞質内に位置し、リガンド結合領域との相互作用を介して熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）の複合体に関連付けられる。ＡＲは、作動薬が結合すると即座に、一連の構造変化を経る。即ち、ＡＲから熱ショックタンパク質が解離され、形質転換されたＡＲは、二量体化、リン酸化反応、及び核内移行シグナルにより媒介される核転座が遂行される。次いで、転座した受容体はアンドロゲン応答要素（ＡＲＥ）と結合する。このＡＲＥは、３つの無作為ヌクレオチドによって離隔された６ヌクレオチド半部位コンセンサス配列５’−ＴＧＴＴＣＴ−３’により特徴付けられ、ＡＲ遺伝子標的のプロモーター領域又はエンハンサー領域に位置する。他の転写共調整因子（補活性化因子及び抑制補体を含む）並びに転写機構の補強によって、ＡＲで制御された遺伝子発現における転写促進が更に保証される。これら全てのプロセスは、リガンド結合ドメインにおけるリガンド誘発の構造変化により開始される。

機能喪失のＡＲ突然変異を保因する遺伝的雄性、及びＡＲ欠損で操作されたマウスには前立腺の成長又は前立腺癌の発症がないことから、ＡＲシグナル伝達は、前立腺をはじめとする男性生殖器の成長及び維持に不可欠とされている。このようなＡＲシグナル伝達に対する前立腺細胞の依存は、悪性形質転換の際でさえ継続する。（ＧｎＲＨ作動薬を使用して）アンドロゲンを枯渇させることは、依然として前立腺癌治療の主柱となっている。しかしながら、通常はアンドロゲンの枯渇の有効持続期間が制限されるため、循環性アンドロゲンレベルが低い場合でも、前立腺癌が進行して成長能力を回復することになる。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に対する治療の選択肢は限られるため、ドセタキセル及び酢酸アビラテロン（ＣＹＰ１７阻害剤）は、生存を長引かせることが証明されてきた薬剤となっている。興味深いことに、ごく少数のＣＲＰＣは、ＡＲシグナル伝達の要件を迂回するのに対し、しばしば「アンドロゲン非依存性前立腺癌」又は「ホルモン不応性前立腺癌」と呼ばれる大半のＣＲＰＣは、ＡＲシグナル伝達に対するその系統依存性を保持する。

前立腺癌は、米国において男性の癌の死亡原因の２位を占めており、米国人男性６人中の約１人が一生涯に患うと診断される疾患でもある。この腫瘍の根絶を目的とした治療は、再発性疾患を発症する男性の３０％において不成功に終わっている。再発性疾患は、当初にプラズマ前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の上昇として顕在化し、次いで遠隔部位に広がるのが一般的であるためである。これらの男性は、前立腺癌細胞の増殖及び生存がアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存していることを想定し、テストステロンの生成を阻止する薬剤（例えば、ＧｎＲＨ作動薬）を単独で使用するか、又は残留テストステロンの効果を拮抗する抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド）と併用して治療を受けている。このアプローチは、視認性の腫瘍（存在する場合）のＰＳＡ値の低下及び回帰によって証明されているように功を奏するが、後に、最終的には大部分の患者が屈する「去勢抵抗性」前立腺癌（ＣＲＰＣ）として再生してしまう。ＣＲＰＣの分子的機序に関する最近の研究によって、ＣＲＰＣがＡＲシグナル伝達への依存を続けることと、ＡＲタンパク質の濃度上昇が獲得抵抗性の主要メカニズムであることが実証されてきた（Ｎａｔ．Ｍｅｄ，２００４，１０，３３〜３９）。ホルモン感受性及び抵抗性去勢抵抗性前立腺癌において活性を有するＡＲ標的薬剤は、この致命的な疾患の治療に非常に有望であるとされている。

抗アンドロゲンは、前立腺癌の初期ステージにおける治療に有用である。しかしながら、前立腺癌はホルモン不応性状態に進行し、アンドロゲンの継続的除去又は抗アンドロゲン療法の存在下で疾患が進展することもしばしばである。抗アンドロゲン禁断症候群の事例もまた、抗アンドロゲンを用いた長期治療後に報告された。抗アンドロゲン禁断症候群は一般的に、臨床的に観察され、抗アンドロゲン治療を中断した場合の腫瘍退縮又は症状緩和が観測されるという観点から定義される。ＡＲの突然変異は、受容体に混乱を来たすと共に、これらの抗アンドロゲン剤に作動薬活性能を与えるため、少なくとも幾分かはこの現象が起こる原因になり得る。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドはそれぞれ、Ｔ８７７Ａ及びＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１Ｃ ＡＲ変異体においてＡＲ作動薬として作用する。

ＡＲが過剰発現したため前立腺癌細胞が「去勢抵抗性」となった状況においては、特定の抗アンドロゲン化合物（例えばビカルタミド）が拮抗薬活性を全く有さず、代わりに中等度の作動薬活性を有することが実証されてきた（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９ Ｍａｙ ８；３２４（５９２８）：７８７〜７９０）。この作動薬の活性は、ＡＲ拮抗薬での療法中に増悪を認める男性の約３０％が治療を中断したときに血清ＰＳＡの減少を体験している抗アンドロゲン禁断症候群と呼ばれる臨床観察を明らかにするうえで一役かっている（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９３．１１（８）：ｐ．１５６６〜７２）。

前立腺癌の発症及び進行にＡＲが中心的役割を担っていることを想定すると、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、前立腺癌の治療に有用であるといえる。

ＡＲ関連の疾患又は病状としては、これらに限定されないが、良性前立腺肥大症、多毛症、座瘡、前立腺の腺腫及び異常増殖、アンドロゲン受容体を含む良性又は悪性腫瘍細胞、過剰発毛（hyperpilosity）、脂漏症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、アンドロゲン性脱毛症、性腺機能低下症、骨粗鬆症、精子形成及びリビドーの抑制、カヘキシー（cachexia）、食欲不振、加齢によるテストステロン値降下に付随するアンドロゲンの補充、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、顔面紅潮、ケネディ病による筋萎縮及び虚弱、皮膚萎縮、骨欠損、貧血、動脈硬化症、心臓血管疾患、消耗感、幸福感喪失、２型糖尿病、並びに腹部の脂肪蓄積が挙げられる。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＡＲ核内移行、及びＤＮＡ中のアンドロゲン応答要素へのＡＲの結合の両方を阻害する、アンドロゲン受容体変調剤である。重要なことに、このアンドロゲン受容体変調剤は、第一世代の抗アンドロゲンであるビカルタミドとは対照的に、アンドロゲン受容体を過剰発現する前立腺癌細胞において作動薬活性を全く呈さず、前立腺癌疾患状態のスペクトル全体にわたって単独療法又は併用療法のいずれか一方として十分好適である。

幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、これまで化学療法を受けていない哺乳動物に対し前立腺癌の治療を施すために用いられる。

幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、哺乳動物における前立腺癌の治療に用いられ、ここで、哺乳動物に前立腺癌の治療には少なくとも１つの抗癌剤が用いられる。一実施形態において、前立腺癌はホルモン耐性の前立腺癌である。一実施形態において、前立腺癌はビカルタミド耐性の前立腺癌である。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、及びその薬理学的に許容される塩
「４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド」は、下記の構造を有する化合物を指す。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの薬理学的に許容される塩としては多種多様なものが考えられ、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの遊離塩基を無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される酸付加塩も包含される。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドのそのような塩形態としては、これらに限定されないが、塩酸の塩、臭化水素酸の塩、硫酸の塩、リン酸の塩、メタリン酸の塩、酢酸の塩、プロピオン酸の塩、ヘキサン酸の塩、シクロペンタンプロピオン酸の塩、グリコール酸の塩、ピルビン酸の塩、乳酸の塩、マロン酸の塩、コハク酸の塩、リンゴ酸の塩、マレイン酸の塩、フマル酸の塩、トリフルオロ酢酸の塩、酒石酸の塩、クエン酸の塩、安息香酸の塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸の塩、ケイ皮酸の塩、マンデル酸の塩、メタンスルホン酸の塩、エタンスルホン酸の塩、１，２−エタン二スルホン酸の塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸の塩、ベンゼンスルホン酸の塩、トルエンスルホン酸の塩、２−ナフタレンスルホン酸の塩、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸の塩、グルコヘプトニック酸の塩、３−フェニルプロピオン酸の塩、トリメチル酢酸の塩、第三級ブチル酢酸の塩、ラウリル硫酸の塩、グルコン酸の塩、グルタミン酸の塩、ヒドロキシナフトエ酸の塩、サリチル酸の塩、ステアリン酸の塩、ムコン酸の塩、酪酸の塩、フェニル酢酸の塩、フェニル酪酸の塩、バルプロ酸の塩、及びこれらに類するものが挙げられる。

幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、本明細書に記載の医薬組成物又は方法のいずれにも用いられる。

幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの薬理学的に許容される塩は、本明細書に記載の医薬組成物又は方法のいずれにも用いられる。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに関して「薬理学的に許容される塩」という用語は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの塩を指し、これは、投与対象の哺乳動物に対し有意な炎症を引き起こさないばかりでなく、化合物の生物学的活性及び特性を実質的に無効にしない。

当然のことながら、薬理学的に許容される塩の言及には、溶媒付加形態（溶媒和物）が含まれる。溶媒和物には化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒が含まれており、この溶媒は、薬理学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘプタン、及びこれらに類するもの）で生成物を形成又は単離するプロセスにおいて形成される。一態様において、溶媒和物は、これらに限定されないがクラス３溶媒（単数又は複数）を用いて形成される。溶媒の範疇は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）に定義されている。溶媒が水である場合は水和物が形成され、あるいは溶媒がアルコールである場合はアルコレートが形成される。一実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの溶媒和物、又はその塩は、本明細書に記載のプロセスにおいて便宜的に調製されるか又は形成される。他の実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又はその塩は、非溶媒和形態で存在する。

更に他の実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は薬理学的に許容される塩は、非晶相、破砕（milled）形態、及びナノ微粒子形態を含むがこれらに限定されない様々な形態で調製される。

非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは非晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの非晶相は、結晶性の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。

形態Ａ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ａである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ａは、
（ａ）図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．８±０．１°２−θ、７．１±０．１°２−θ、１４．２±０．１°２−θ、１６．３±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）吸熱開始温度が約１０８〜１２０℃でありピークが約１３３〜１３５℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）図１９に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）約０．０１ｍｇ／ｍＬとして観測される水溶解度、
又は
（ｈ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、（ａ）〜（ｇ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つを、又は７つとも全て有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ａは特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ａは特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｇ）又はそれらの組み合わせを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ａは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｇ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つを、又は５つとも全て有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ａは特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｇ）を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ａは、４．８±０．１°２−θ、７．１±０．１°２−θ、１４．２±０．１°２−θ、１６．３±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ａは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、吸熱開始温度が約１０８〜１２０℃でありピークが約１３３〜１３５℃である、ＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、図１９に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、観測される水溶解度が約０．０１ｍｇ／ｍＬであるものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ａは、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトン、メタノール、ニトロメタン、水、ＴＨＦと水との混合物、又はジオキサンと水との混合物から得られる。幾つかの実施形態において、形態Ａはエタノールから得られる。幾つかの実施形態において、形態Ａは溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ａはエタノール溶媒和物である。幾つかの実施形態において、形態Ａは脱溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ａは水和物である。幾つかの実施形態において、形態Ａは溶媒和された水和物である。

形態Ｂ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｂである。形態Ｂは脱溶媒和されている。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｂは、
（ａ）図２に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）図１１に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１１に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｆ）吸熱開始温度が約１９４℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｈ）２５℃かつ９２％ ＲＨにて１２日間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｉ）約０．００４ｍｇ／ｍＬとして観測される水溶解度、
又は
（ｊ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｂは、（ａ）〜（ｉ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つを、又は９つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図２に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、２５℃かつ９２％ ＲＨにて１２日間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｂは、−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図１１に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、図１１に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｂは、吸熱開始温度が約１９４℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｂは、観測される水溶解度が約０．００４ｍｇ／ｍＬであるものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｂは、水、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエン、酢酸イソプロピル、又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）から得られる。

形態Ｃ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｃである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｃは、
（ａ）図３に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．３±０．１°２−θ、６．９±０．１°２−θ、９．１±０．１°２−θ、１０．６±０．１°２−θ、１３．８±０．１°２−θ、２６．４±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１２に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１２に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１１８℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｃは、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つを、又は６つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｃは、図３に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、４．３±０．１°２−θ、６．９±０．１°２−θ、９．１±０．１°２−θ、１０．６±０．１°２−θ、１３．８±０．１°２−θ、２６．４±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｃは、図１２に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、図１２に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、第１の吸熱開始温度が約１１８℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｃは、イソプロパノール（ＩＰＡ）、アニソール、又はＩＰＡと水との混合物から得られる。幾つかの実施形態において、形態Ｃは溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ｃは、イソプロパノール溶媒和物である。

形態Ｄ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｄである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｄは、
（ａ）図４に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．３±０．１°２−θ、１３．９±０．１°２−θ、１６．４±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２３．７±０．１°２−θ、２４．８±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１３に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１３に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１２２℃であり第２の吸熱開始温度が約１９２℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｄは、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つを、又は６つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｄは、図４に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、６．３±０．１°２−θ、１３．９±０．１°２−θ、１６．４±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２３．７±０．１°２−θ、２４．８±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｄは、図１３に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、図１３に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、吸熱開始温度が約１２２℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｄは、第１の吸熱開始温度が約１２２℃であり第２の吸熱開始温度が約１９２℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｄはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）から得られる。幾つかの実施形態において、形態Ｄは溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ｄはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶媒和物である。

形態Ｅ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｅである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｅは、
（ａ）図５に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．２±０．１°２−θ、１１．８±０．１°２−θ、１６．１±０．１°２−θ、２０．５±０．１°２−θ、２３．０±０．１°２−θ、２５．２±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）図１４に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１４に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｆ）吸熱開始温度が約１１６℃であるＤＳＣサーモグラム、
又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｅは、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つを、又は６つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｅは、図５に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｅは、７．２±０．１°２−θ、１１．８±０．１°２−θ、１６．１±０．１°２−θ、２０．５±０．１°２−θ、２３．０±０．１°２−θ、２５．２±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｅは、−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｅは、図１４に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｅは、図１４に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｅは、吸熱開始温度が約１１６℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｅはジメチルスルホキシドから得られる。幾つかの実施形態において、形態Ｅは溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ｅはジメチルスルホキシド溶媒和物である。

形態Ｆ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｆである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｆは、
（ａ）図６に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．６±０．１°２−θ、６．１±０．１°２−θ、１４．３±０．１°２−θ、２１．６±０．１°２−θ、２２．４±０．１°２−θ、２３．３±０．１°２−θ、２５．５±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１５に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１５に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）吸熱開始温度が約１１３℃であるＤＳＣサーモグラム、
又は
（ｆ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｆは、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つを、又は５つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｆは、図６に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｆは、４．６±０．１°２−θ、６．１±０．１°２−θ、１４．３±０．１°２−θ、２１．６±０．１°２−θ、２２．４±０．１°２−θ、２３．３±０．１°２−θ、２５．５±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｆは、図１５に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｆは、図１５に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｆは、吸熱開始温度が約１１３℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｆはアセトンと水との混合物から得られる。

形態Ｇ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｇである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｇは、
（ａ）図７に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．０±０．１°２−θ、１０．３±０．１°２−θ、１４．１±０．１°２−θ、１５．２±０．１°２−θ、２３．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）図１６に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１０１℃であり第２の吸熱開始温度が約１９０℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｇは、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つを、又は６つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｇは、図７に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｇは、７．０±０．１°２−θ、１０．３±０．１°２−θ、１４．１±０．１°２−θ、１５．２±０．１°２−θ、２３．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｇは、−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｇは、図１６に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｇは、吸熱開始温度が約１０１℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｇは、第１の吸熱開始温度が約１０１℃であり第２の吸熱開始温度が約１９０℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｇは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｇは２−メトキシエタノールから得られる。幾つかの実施形態において、形態Ｇは溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ｇは２−メトキシエタノール溶媒和物である。

形態Ｈ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｈである。形態Ｈは脱溶媒和されている。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｈは、
（ａ）図８に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．０±０．１°２−θ、１４．７±０．１°２−θ、１５．９±０．１°２−θ、１８．２±０．１°２−θ、２５．７±０．１°２−θ、２６．７±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１７に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１７に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１７３℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｈは、（ａ）〜（ｆ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つを、又は６つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｈは、図８に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｈは、８．０±０．１°２−θ、１４．７±０．１°２−θ、１５．９±０．１°２−θ、１８．２±０．１°２−θ、２５．７±０．１°２−θ、２６．７±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｈは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｈは、図１７に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｈは、図１７に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｈは、第１の吸熱開始温度が約１７３℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｈは酢酸エチルから得られる。

形態Ｉ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｉである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｉは、
（ａ）図９に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．７±０．１°２−θ、１０．４±０．１°２−θ、１１．６±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２０．０±０．１°２−θ、２０．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
又は
（ｃ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｉは、少なくとも特性（ａ）及び特性（ｂ）を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｉは、図９に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｉは、７．７±０．１°２−θ、１０．４±０．１°２−θ、１１．６±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２０．０±０．１°２−θ、２０．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｉはジメチルスルホキシドから得られる。

形態Ｊ
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは結晶質である。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは形態Ｊである。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの形態Ｊは、
（ａ）図１０に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．６±０．１°２−θ、１９．３±０．１°２−θ、２０．８±０．１°２−θ、２４．３±０．１°２−θ、２７．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１８に記載のものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１８に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１０４℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラム、
又は
（ｆ）それらの組み合わせ、
を有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｊは、（ａ）〜（ｅ）から選択される特性のうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つを、又は少なくとも５つとも全て有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｊは、図１０に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｊは、８．６±０．１°２−θ、１９．３±０．１°２−θ、２０．８±０．１°２−θ、２４．３±０．１°２−θ、２７．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｊは、図１８に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｊは、図１８に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｊは、吸熱開始温度が約１０４℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、形態Ｊは、第１の吸熱開始温度が約１０４℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラムを有するものとして特徴付けられる。

幾つかの実施形態において、形態Ｊはアセトンと水との混合物から得られる。幾つかの実施形態において、形態Ｊは溶媒和されている。幾つかの実施形態において、形態Ｊは、アセトン溶媒和物である。

結晶質形態の調製
幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態は、実施例に概説されているように調製される。本明細書に提示されている溶媒、温度及びその他の反応条件は変動し得ることに留意されたい。

好適な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、規制ガイドラインに従って調製する必要がある。そのような政府が規制するガイドラインは優良製造規範（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインには、例えば、最終生成物中の残留溶媒の量など、活性な治療剤の許容可能な汚染レベルが概説されている。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に適し、かつ工業上の安全上の懸念と一貫性を持つものである。溶媒の範疇は、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＩＣＨ），「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）に規定されている。

溶媒は、３つのクラスに分類される。クラス１溶媒は毒性であり、回避すべきである。クラス２溶媒は、治療剤の製造中に使用を制限すべき溶媒である。クラス３溶媒は、毒性の可能性が低く、ヒトの健康に対する危険性の低い溶媒である。クラス３溶媒のデータは、これらの溶媒が急性又は短期間の研究において毒性が低く、遺伝子毒性の研究において陰性であることを示唆するものである。

回避すべきクラス１溶媒としては、ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエテン；及び１，１，１−トリクロロエタンが挙げられる。

クラス２溶媒の例は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン及びキシレンである。

毒性の低いクラス３溶媒としては、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランが挙げられる。

幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含んでなる組成物は、残留量の有機溶媒（単数又は複数）を含む。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含んでなる組成物は、検出可能な量の有機溶媒（単数又は複数）を含む。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含んでなる組成物は、残留量のクラス３溶媒を含む。幾つかの実施形態において、有機溶媒はクラス３溶媒である。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒はエタノールである。

本明細書に記載の方法及び組成物は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態の使用を含む。加えて、本明細書に記載の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態は、非溶媒和形態で存在し得るほか、水、エタノール及びこれらに類するものなどの薬理学的に許容される溶媒と共に溶媒和形態でも存在する。

定義
本明細書において使用するとき「薬理学的に許容される賦形剤」という用語は、活性な医薬品成分（ＡＰＩ）を哺乳動物への投与に適した形態に加工することを可能にする、担体、希釈液、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤等のような材料を指す。一態様において、哺乳動物はヒトである。薬理学的に許容される賦形剤は、化合物（即ち、ＡＰＩ）の所望される生物学的活性、又は所望される特性を実質的に排除することなく、かつ比較的毒性のない（即ち、材料を個体に投与したとしても、望ましくない生物学的効果が引き起こされることもないし、含有される組成物の成分のいずれとも有害な様式にて相互作用することもない）材料を指す。

「活性な医薬品成分」、即ち、ＡＰＩは、所望される生物学的活性又は所望される特性を持つ化合物を指す。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの純度は、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、又は９９％超である。

用語「医薬組成物」は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は薬理学的に許容される塩、及び／若しくはその溶媒和物と他の化学成分（例えば、担体、安定化剤、希釈液、分粉末、懸濁剤、増粘剤、賦形剤など）との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物に対する化合物の投与を促進する。

本明細書において使用するとき、薬剤の併用投与は、単一組成物療法又は併用療法に記載される薬剤の投与を含み、ここで１つ以上の薬剤は、少なくとも１つの他の薬剤とは別個に投与される。

「検出可能な量」とは、標準の分析方法（例えば、イオンクロマトグラフィ、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィ、元素分析、ＩＲ分光法、誘導結合プラズマ原子放出分光法、ＵＳＰ＜２３１＞Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ等）（ＩＣＨ ｇｕｉｄａｎｃｅｓ，Ｑ２Ａ Ｔｅｘｔ ｏｎ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｍａｒｃｈ １９９５）ａｎｄ Ｑ２Ｂ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９６））を使用して測定され得る量を指す。

本明細書において使用されるとき、製剤、組成物又は成分に関する「許容可能な」という用語は、治療を受ける被検対象の全身の健康状態に対して永続的な有害作用を及ぼすことのないことを意味する。

本明細書においてしようするとき「有効な量」又は「治療的に有効な量」という用語は、投与される薬剤に関して、治療対象の疾患若しくは病状の兆候のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分な量を指す。結果として、疾患の兆候、症状若しくは原因が減じられ、かつ／若しくは緩和されるか、又は生物系に対し他の何らかの望ましい変更が為され得る。例えば、治療的用途における「有効な量」は、本明細書に開示されている化合物を含む組成物が、疾患症状を臨床的に有意に減ずるうえで必要とされる量である。用語「治療的に有効な量」は、例えば予防学的に有効な量を含む。有効な量は、特定の患者及び疾患レベルに基づいて選択される。当然のことながら、「有効な量」又は「治療的に有効な量」は、薬物代謝の変動、年齢、体重、被験者の全身状態、治療を受ける病状、治療対象の病状の重篤さ、並びに処方医師の判断により、被験者毎に異なる。一実施形態において、任意の個々の患者における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を利用して決定される。

本明細書において使用するとき「増強する（enhance）」又は「増強的な（enhancing）」という用語は、所望される効果の効力又は持続期間のいずれかを増大又は延長することを意味する。故に、治療剤の効果の増強に関していう用語「増強的な（enhancing）」とは、他の治療剤が、効力又は持続期間のいずれかにおいて身体に及ぼす影響を増大又は延長する能力を指す。本明細書において「増強的な有効量（enhancing-effective amount）」という用語は、所望される系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。

「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として用いられている。

本明細書において「変調する（modulate）」という用語は、直接又は間接的に標的と相互作用することによって、標的の活性を変更する（ほんの数例を挙げれば、標的の活性を増強するか、標的の活性を阻害するか、標的の活性を制限するか、又は標的の活性を増長させるなど）ことを意味する。

本明細書において用いられるとき、「変調剤」という用語は、直接又は間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、これらに限定されないが、作動薬、部分作動薬、逆作動薬、拮抗薬、劣化剤、ＡＲ輸送変調剤、ＡＲ ＤＮＡ結合阻害剤の相互作用が挙げられる。幾つかの実施形態において、変調剤は拮抗薬である。幾つかの実施形態において、変調剤は、逆作動薬、拮抗薬、劣化剤、ＡＲ輸送変調剤、及び／又はＤＮＡ結合阻害剤である。

本明細書において用いられるとき、「拮抗薬」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、続いて核ホルモン受容体の作動薬誘発性転写活性を低減させる小分子の薬剤を指す。

本明細書において用いられるとき、「作動薬」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、続いて既知の作動薬なしに核ホルモン受容体の転写活性を憎大させる小分子の薬剤を指す。

本明細書において用いられるとき、「逆作動薬」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、続いて既知の作動薬なしに存在する核ホルモン受容体の転写活性の基礎レベルを低減する小分子の薬剤を指す。

本明細書において用いられるとき、「劣化剤」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、続いて前記受容体の定常状態のタンパク質レベルを低減させる小分子の薬剤を指す。

本明細書において用いられるとき、「ＡＲ輸送変調剤」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、続いて受容体の通常の亜細胞の位置を変更し、それによってその作用及びシグナル伝達に干渉する小分子の薬剤を指す。

本明細書において用いられるとき、「ＤＮＡ結合阻害剤」という用語は、核ホルモン受容体に結合し、続いて受容体のＤＮＡ結合を防ぎ、それによってその作用及びシグナル伝達に干渉する小分子の薬剤を指す。

アンドロゲン受容体に関していう「選択的」は、化合物が他の核受容体よりもアンドロゲン受容体に優先的に結合することを意味する。幾つかの実施形態において、選択的なアンドロゲン受容体変調剤は優先的にアンドロゲン受容体に結合し、他の核受容体に対して皆無でないにしても殆ど親和性を呈さない。

本明細書において用いられるとき、「癌」という用語は、制御不能な様式で増殖する傾向があり、場合によっては転移（蔓延）する細胞の異常増殖を指す。

用語「被験者」又は「患者」には、哺乳動物が包含される。一態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、哺乳動物はヒト以外の霊長類、例えば、チンパンジー、並びに他の類人猿及びサル種である。一態様において、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、又はブタなどの家畜である。一態様において、哺乳動物は、ウサギ、イヌ、又はネコなどの家畜である。一態様において、哺乳動物は、齧歯類（例えば、ラット、マウス及びモルモット、並びにこれらに類するもの）を含む実験動物である。

本明細書において用いられるとき、「治療する（treat）」、「治療（treating）」、又は「処置（treatment）」という用語は、疾患若しくは病状における少なくとも１つの兆候を軽減、排除又は改善すること、更なる兆候を予防すること、疾患若しくは病状を阻害すること（例えば、疾患若しくは病状の発症を抑制すること）、疾患若しくは病状を緩和すること、疾患若しくは病状を退行させること、疾患若しくは病状によって引き起こされた病状を緩和すること、又は疾患若しくは病状の兆候を、予防的にかつ／若しくは治療的に停止させることを含む。

医薬組成物／製剤
医薬組成物は、活性化合物を製薬的に用いられる調製物に加工するのを促進する賦形剤及び補剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の様式で調合される。好適な技術、担体、及び賦形剤としては、例えば、その全体が本明細書において参照により援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）に見られるものが挙げられる。

幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、哺乳動物に経口投与する目的で調合される。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、経口投与形態に調合される。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、固体の経口投与形態に調合される。幾つかの実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、哺乳動物に経口摂取されるように錠剤、粉末、丸剤、カプセル、及びこれらに類するものに調合される。

想到される医薬組成物によって、治療的に有効な量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、例えば、１日１回、１日２回、１日３回といったように投与できる。一態様においては、医薬組成物によって、有効な量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを１日１回投薬できる。

投薬量
ある実施形態において、医薬組成物中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量は、約０．３ｍｇ〜約１．５ｇ／用量、０．３ｍｇ〜約１ｇ／用量、約１ｍｇ〜約１ｇ／用量である。

一実施形態において、医薬組成物中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量は、約１ｍｇ／用量、約５ｍｇ／用量、約１０ｍｇ／用量、約１５ｍｇ／用量、約３０ｍｇ／用量、約４５ｍｇ／用量、約６０ｍｇ／用量、約１００ｍｇ／用量、約１５０ｍｇ／用量、約２００ｍｇ／用量、約３００ｍｇ／用量、約４００ｍｇ／用量、約５００ｍｇ／用量、約６００ｍｇ／用量、又は約１０００ｍｇ／用量である。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量は、約３０ｍｇ／用量である。他の幾つかの実施形態において、医薬組成物中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量は、約６０ｍｇ／用量である。

概して、成人のヒトの治療に用いられる用量は、典型的に０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ／日の範囲である。一態様において、成人のヒトの治療に用いられる用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。幾つかの実施形態において、成人のヒトの治療に用いられる用量は、約２４０ｍｇ／日である。一実施形態において、所望される用量は、単回用量、あるいは同時に（あるいは短期間にわたって）、又は適切な間隔、例えば、２回、３回、４回若しくはそれ以上の分割用量／日で投与される分割用量で便宜的に提示される。

一実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの適切な１日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約２０ｍｇである。他の実施形態において、１日用量（即ち、その投与形態の活性物質の量）は、本明細書に指示されている範囲を下回るか又は上回る量である。

投薬方法及び治療レジメン
一実施形態において、本明細書に記載されている４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む医薬組成物は、予防的及び／又は治療的処置を目的に投与される。治療的な用途において、組成物は、疾患又は病状を既に患っている患者に対し、疾患若しくは病状の兆候のうちの少なくとも１つを治癒するうえで十分な量で、又は少なくとも部分的に抑制する量で投与される。ある実施形態において、この用途に有効な量は、疾患若しくは病状の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、並びに／又は治療を担当する医師の判断に依存する。

予防的な用途において、本明細書に記載されている４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含有する組成物は、特定の疾患、障害若しくは病状を患いやすい患者、又はさもなければその危険に曝されている患者に対して投与される。そのような量は「予防的に有効な量又は用量」であると定義される。この用途において、精密な量もまた、患者の健康状態、体重、及びこれらに類するものに依存する。患者に用いた場合、この用途に有効な量は、疾患、障害又は病状の重篤度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに治療を担当する医師の判断に依存する。

ある実施形態において、本明細書に記載の化合物、組成物又は治療薬の投与は、常習的な投与を含む。ある実施形態において、常習的な投与は、例えば、患者の疾患若しくは病状の兆候を改善するか又はさもなければ抑制若しくは制限するための長期間（例えば、患者の寿命期間全体など）にわたる投与を含む。幾つかの実施形態において、常習的な投与は連日投与を含む。

幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されている化合物、組成物又は治療薬の投与は継続的に行われる。代替の実施形態において、投与される薬物の用量は、ある期間（即ち「休薬日」）にわたって一時的に減じられるか、又は一時的に中断される。休薬日の長さは、２日〜１年の間で変動し、ほんの数例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、及び３６５日間が挙げられる。休薬中の用量低減率は、１０％〜１００％であり、ほんの数例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％が挙げられる。

いったん患者の病状に改善が見られた後は、必要に応じて、維持用量が投与される。特定の実施形態においては、続いて、投与の用量若しくは頻度、又はその両方は、疾患、障害若しくは病状の改善が継続される程度まで、その症状に応じて低減される。しかしながら、ある実施形態では、患者は何らかの兆候が再発した時点で長期にわたって断続的な治療を要する。

そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の病状及びその重篤度などの要因、治療を必要とする被検対象又は受容者の独自性（例えば、体重、性別）に応じて変動するが、それにもかかわらず、患者を取り囲む特定の付帯状況（例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療対象の病状、及び治療を受ける被検対象又は受容者を含む）に応じて定量され得る。

併用治療
ある事例においては、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを別の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。

一実施形態において、本明細書に記載されている組成物及び方法はまた、治療対象の病状に対して特定の効用が得られるように選択される他の治療用試薬とも併用される。概して、併用療法が用いられる実施形態において、本明細書に記載の組成物は、他の薬剤を同じ医薬組成物にて投与する必要はなく、物理的及び化学的な特性が異なることから、異なる経路で投与される。一実施形態において、初期投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果、用量、投与様式、及び投与時間に基づいて更に修正される。

様々な実施形態においては、疾患の性質、患者の病状、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、化合物を同時に（例えば、同時に、ほぼ同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で）、又は連続的に投与する。ある実施形態においては、治療対象の疾患及び患者の病状に関する評価に基づいて、治療プロトコル中の各治療剤の投与順序、及び投与の反復回数が決定される。

本明細書に記載の併用療法では、同時投与される化合物の用量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療対象の疾患若しくは病状などに応じて異なる。

そのような組み合わせの個々の化合物は、医薬製剤を別々に又は組み合わせて用い、連続的に、又は同時に投与される。一実施形態においては、医薬製剤を併用して、個々の化合物が同時に投与される。既知の治療剤の適切な用量は、当業者によって認識されるであろう。

本明細書において言及されている組み合わせは、薬理学的に許容される希釈液（１つ若しくは複数）又は担体（１つ若しくは複数）と共に医薬組成物の形態で使用されるように、便宜的に提示されている。

製造キット／物品
本明細書に記載の用途の治療的方法に使用に関して、製造業者のキット／物品も本明細書に記載されている。そのようなキットは、本明細書に記載の方法に用いるために、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの医薬組成物の投薬を１回以上受ける目的で任意に区切られる担体、パッケージ、又は容器を含む。本明細書に記載されているキットには、パッケージ材料が含まれる。医薬製品のパッケージングに使用されるパッケージ材料としては、これらに限定されないが、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号に記載されているものが挙げられる。医薬品パッケージ材料の例としては、これらに限定されないが、選択された製剤、並びに意図される投与及び治療様式に適したブリスターパック、ボトル、チューブ、袋、容器、ボトル、及び任意のパッケージ材料が挙げられる。本明細書に記載の化合物及び組成物の様々な製剤は、ＡＲ拮抗薬を用いた治療によって利益が得られる任意の疾患、障害、又は病状に対する様々な治療薬として想到される。

例えば、容器（単数又は複数）には、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド又はその薬理学的に許容される塩が、任意に、本明細書に開示されている組成物中に、又は別の薬剤と一緒に含まれる。そのようなキットは、任意に、識別のための記述若しくはラベル、又は本明細書に記載の方法におけるキットの使用に関する指示を含む。

キットは通常、内容をリストしたラベル、及び／又は使用上の指示、並びに使用上の指示を記載した添付文書を含む。また、一連の指示も含まれるのが一般的である。

一実施形態において、ラベルは、容器上に記載されるか、又は容器に関連付けられる。一実施形態において、ラベルを形成する英字、数字又はその他の文字が容器自体に添付、成形又はエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり、一方、ラベルが更にその容器を保持するレセプタクル又は担体の内部に存在している場合（例えば、添付文書として）、ラベルは容器に関連付けられる。一実施形態において、ラベルは、内容物を特定の治療用途に使用すべきことを指示する目的に使用される。また、ラベルには、本明細書に記載の方法におけるなど、内容物の使用法も指示される。

ある実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含むパック又はディスペンサー装置内に存在する。パックには、例えば、金属箔又はプラスチック箔（例えば、ブリスターパック）が含まれる。一実施形態において、パック又はディスペンサー装置には投与に関する指示が付属している。一実施形態において、パック又はディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関が規定した形態にて、容器に関する注記が付属しており、この注記は、ヒト又は獣医学的投与のための薬物形態の機関による承認を反映する。そのような注記は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局により承認されたラベル、又は承認済み製品能書（product insert）である。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物を適合性医薬担体の形に調合したものも調製され、適切な容器に入れられ、指示された病状を治療する目的にラベル付けされる。

本明細書に開示されている方法を実践するための下記の成分、製剤、プロセス及び手順は、上に記載されている手順に対応する。下記手順では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は薬理学的に許容される塩及び／若しくはその溶媒和物、並びに薬物動態学プロファイル及びその薬力学的効果を含む例証的な非限定的実施形態を挙げ、製剤に関して詳細に説明する。ほんの例証に過ぎないが、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは任意選択的に、米国特許出願第１２／２９４，８８１号、米国特許出願第１２／４５０，４２３号に概説されている方法で、又は本明細書に概説されている方法で調製される。

実施例１：４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態の調製
形態Ａ
２容量のエタノールを非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１８０ｍｇ）に添加した。６日後に、材料を濾過した。試料を３５℃のオーブンの中に入れ、約４．０ｋＰａ（４０ｍｂａｒ）の圧力にて１時間置いた。ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＧＶＳ及び¹Ｈ ＮＭＲ分析により、単離された材料はエタノール溶媒和物であることが明らかにされた。強制条件（６０℃、＜２．７ｋＰａ（２０ｍｍ Ｈｇ）にて８日間）の下で、形態Ａはエタノールを消失し、材料のＸＲＰＤパターンは同じ状態を保った。

代替的に、ＴＨＦ（１容量）、ＤＣＭ（１容量）、アセトン（１容量）、エタノール（１容量）、メタノール（１容量）、ニトロメタン（１容量）、水（１容量＋音波処理）、ＴＨＦと水との混合物（１容量）、又はジオキサンと水との混合物（１容量）を、約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。沈殿が見られない場合、試料の上に置いた蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。これらの試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。形態Ａの単結晶（メタノール由来）のＸＲＤの研究によって、形態Ａが溶媒和かつ水和された無秩序な結晶質形態であり、それ故、一群の親近構造の溶媒和物を表すことが確認された。

形態Ｂ
１０容量の水を、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（形態Ａ；５００ｍｇ）に添加した。結果として得られた混合物を５５℃で１８時間撹拌し、固体を室温まで冷却した。試料を濾過し、５容量の水を用いて洗浄した。固体を４０℃かつ約５．５ｋＰａ（５５ｍｂａｒ）の圧力のオーブンの中で２４時間乾燥させた。

代替的に、５容量の酢酸エチルを非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ）に添加し、結果として得られた溶液を５日間熟成室に入れ、４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体が全く回収されなかったため、幾らかの追加の非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを、沈殿物が少し出現するまで添加した。溶液を室温にて静置させて、溶液をゆっくり蒸発させた。６日後に、固体を濾過し、３５℃かつ約４．０ｋＰａ（４０ｍｂａｒ）のオーブンの中で１時間乾燥させた。

別の実施形態においては、約１０ｍｇの結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（形態Ａ）をＨＰＬＣバイアル瓶に移した。ＴＢＭＥ（４００μＬ）又はトルエン（８００μＬ）を徐々に材料に加えて溶液を調製した。逐次２００μｌが添加される毎に、溶解しやすいようにバイアル瓶を５０℃にて振盪させた。透明な溶液が得られた後、バイアル瓶を室温に静置させ、セプタムをニードルで穿孔して、溶媒をゆっくり蒸発させた。２週間後、立方体様の結晶がトルエンから得られ、これを単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）用に提出した（実施例４を参照）。結晶構造を解析し、その形態が脱溶媒和された結晶質形態（形態Ｂ）であることがわかった。

更に別の実施形態では、トルエン（２容量）、酢酸イソプロピル（２容量）、又はＭＥＫ（１容量）を、約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。沈殿が見られない場合、試料の上に置いた蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、これらの試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。

形態Ｃ
４容量のイソプロパノールを非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６０ｍｇ）に添加した。６日後に、材料を濾過した。試料を３５℃かつ約４．０ｋＰａ（４０ｍｂａｒ）の圧力のオーブンの中に１時間入れた。

代替的に、アニソール（２容量）、ＩＰＡ（１容量）、又はＩＰＡと水との混合物（１容量）を、約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。沈殿が見られない場合、試料の上に置いた蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、これらの試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。

形態Ｄ
５容量のＭＴＢＥを非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ）に添加し、結果として得られた混合物を５日間熟成室に入れ、４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。得られた固体を濾過し、３５℃かつ約４．０ｋＰａ（４０ｍｂａｒ）のオーブンの中で１時間乾燥させた。

代替的に、ＭＴＢＥ（２容量）を約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。試料に沈殿が見られない場合、蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、この試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。

形態Ｅ
ＤＭＳＯ（１容量）を約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。試料に沈殿が見られない場合、蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、この試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。

形態Ｆ
アセトンと水との混合物（１容量）を約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。試料に沈殿が見られない場合、蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、この試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。

周囲条件の下で、１か月以内に、形態Ｆが形態Ａに変換された。

形態Ｇ
４容量の２−メトキシエタノールを非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６０ｍｇ）に添加した。６日後に、材料を濾過した。固体を３５℃かつ約４．０ｋＰａ（４０ｍｂａｒ）の圧力のオーブンの中に１時間入れた。

代替的に、２−メトキシエタノール（１容量）を約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。試料に沈殿が見られない場合、蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、この試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間で切り替えた。固体の材料が単離された。

形態Ｈ
酢酸エチル（２容量）を約６５ｍｇの非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加した。材料が湿潤される最小限の量の溶媒を添加した。これは、視覚的に非晶質固体が軟化したこと（圧壊と呼ばれる）を意味した。試料をスクリューキャップ付きバイアル瓶の中に入れ、周囲条件にて３日間放置した。試料に沈殿が見られない場合、蓋を緩めて溶媒をゆっくり蒸発させた。１日後、これらの試料を熟成室に入れ、その温度を４時間毎に室温と５０℃との間でを切り替えた。固体の材料が単離された。

形態Ｉ
２容量のＤＭＳＯを非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ）に添加した。６日後に、２塊の材料（一方は黄色で他方は白色）が得られた。黄色の材料は形態Ｅであり、白色の材料は新しいＸＲＰＤを呈した。白色の材料を形態Ｉと指定した。

形態Ｊ
１．９容量のアセトン及び０．１容量の水を、非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ）に添加した。蓋を緩めた状態のままにし、６日後に材料は完全に乾燥したと判定した。結果として得られた材料を形態Ｊと指定した。

実施例２：非晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
１０容量のジクロロメタンを結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに添加し、続いて、４８℃で音波処理して、透明な溶液を得た。結果として得られた溶液を１時間ロータリーエバポレーターにかけ、材料を完全に非晶質化した（これはＸＲＰＤ分析で検証された）。

実施例３：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ又はＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計で、Ｘ線粉末回折パターンを収集した。

Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ
Ｃｕ Ｋａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍÅ）、自動化ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決め用レーザービデオ顕微鏡、及びＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器を用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で、Ｘ線粉末回折パターンを収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターに連結された単一のＧｏｂｅｌ多層ミラーから構成される。ビーム発散度、即ち、試料に対するＸ線ビームの有効サイズは、約４ｍｍであった。試料検出器間距離を２０ｃｍとしてθ−θ連続スキャンモードを用い、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲が得られた。典型的には、試料をＸ線ビームに１２０秒間曝露させる。データ収集ソフトウェアとしてＧＡＤＤＳ ｆｏｒ ＷＮＴ ４．１．１６を用い、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ ９．０．０．２又はｖ １３．０．０．２を用いてデータの分析及び提示を行った。

受領時のままの未粉砕の粉末を用い、周囲条件下で実験する試料を平板試料として調製した。約１〜２ｍｇの試料をスライドガラスに軽く押し付けて、表面を平坦にした。

非周囲条件下で実験する試料を、熱伝導性化合物と共にシリコンウエハ上に載置した。その後、試料を約１０℃．ｍｉｎ^-1にて適切な温度まで加熱し、続いて約１分間等温に保持してから、データ収集を開始した。

Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ
Ｃｕ Ｋａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍÅ）、θ−２θ角度計、Ｖ４の発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター、並びにＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用い、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計でＸ線粉末回折パターンを収集した。本機器の性能検査を、認証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて行う。データ収集ソフトウェアとしてＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．５．０を使用し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ １１，０．０．２又はｖ １３．０．０．２を用いてデータの分析及び提示を行った。粉末を用い、周囲条件下で試料を平板試料として実験した。研摩されたゼロバックグラウンド（５１０）のシリコンウエハに切り込まれた空洞に、約２０ｍｇの試料を徐々に詰めた。分析中に、試料をそれ自体の平面で回転させた。データ収集の詳細は下記の通りである。
・角度範囲：２〜４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒．ステップ^-1

形態Ａ
形態ＡのＸ線粉末回折パターンを図１に示す。特徴的なピークには、４．８±０．１°２−θ、７．１±０．１°２−θ、１４．２±０．１°２−θ、１６．３±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｂ
形態ＢのＸ線粉末回折パターンを図２に示す。特徴的なピークには、１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｃ
形態ＣのＸ線粉末回折パターンを図３に示す。特徴的なピークには、４．３±０．１°２−θ、６．９±０．１°２−θ、９．１±０．１°２−θ、１０．６±０．１°２−θ、１３．８±０．１°２−θ、２６．４±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｄ
形態ＤのＸ線粉末回折パターンを図４に示す。特徴的なピークには、６．３±０．１°２−θ、１３．９±０．１°２−θ、１６．４±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２３．７±０．１°２−θ、２４．８±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｅ
形態ＥのＸ線粉末回折パターンを図５に示す。特徴的なピークには、７．２±０．１°２−θ、１１．８±０．１°２−θ、１６．１±０．１°２−θ、２０．５±０．１°２−θ、２３．０±０．１°２−θ、２５．２±０．１°２−θが含まれる。可変温度のＸＲＰＤは、形態Ｅから形態Ａへ、更に形態Ｂへの変換を示した。

形態Ｆ
形態ＦのＸ線粉末回折パターンを図６に示す。特徴的なピークには、４．６±０．１°２−θ、６．１±０．１°２−θ、１４．３±０．１°２−θ、２１．６±０．１°２−θ、２２．４±０．１°２−θ、２３．３±０．１°２−θ、２５．５±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｇ
形態ＧのＸ線粉末回折パターンを図７に示す。特徴的なピークには、７．０±０．１°２−θ、１０．３±０．１°２−θ、１４．１±０．１°２−θ、１５．２±０．１°２−θ、２３．６±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｈ
形態ＨのＸ線粉末回折パターンを図８に示す。特徴的なピークには、８．０±０．１°２−θ、１４．７±０．１°２−θ、１５．９±０．１°２−θ、１８．２±０．１°２−θ、２５．７±０．１°２−θ、２６．７±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｉ
形態ＩのＸ線粉末回折パターンを図９に示す。特徴的なピークには、７．７±０．１°２−θ、１０．４±０．１°２−θ、１１．６±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２０．０±０．１°２−θ、２０．６±０．１°２−θが含まれる。

形態Ｊ
形態ＪのＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。特徴的なピークには、８．６±０．１°２−θ、１９．３±０．１°２−θ、２０．８±０．１°２−θ、２４．３±０．１°２−θ、２７．６±０．１°２−θが含まれる。

実施例４：単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ／Ｃｏｂｒａ冷却装置を装備するＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ Ｄｕａｌ Ｓｏｕｒｃｅ，Ｃｕ ａｔ Ｚｅｒｏ，Ａｔｌａｓ ＣＣＤ回折計で、単結晶Ｘ線回折データを収集した。ＣｕＫα／ＭｏＫα放射線を用いてデータを収集した。構造は通常、ＳＨＥＬＸＳプログラム又はＳＨＥＬＸＤプログラムのどちらか一方を使用して解析し、ＳＨＥＬＸＬプログラムをＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＳＨＥＬＸＴＬスイートの一部として使用して精密化させた。特に明記しない限り、炭素に結合された水素原子は幾何学的に配置され、ライディング等方性変位パラメータを使用して精密化させた。ヘテロ原子に結合された水素原子を、差分フーリエ合成にて位置決めし、等方性変位パラメータを用いて制限なく精密化させた。

形態Ａ
形態Ａは、約−１７３℃の温度にて下記とほぼ等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。

構造解は、直接法、加重ｗ^-1＝σ２（Ｆ_o ²）＋（０．１０７０Ｐ）²＋（６．５０００Ｐ）（式中、Ｐ＝（Ｆ_o ²＋２Ｆ_c ²）／３）を用いたＦ²の完全行列最小二乗精密化、異方性変位パラメータ、球面調和関数を用いた経験的吸収補正を、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫスケーリングアルゴリズムでインプリメントして得た。全てのデータで最終ｗＲ²＝｛Σ［ｗ（Ｆ_o ²−Ｆ_c ²）²］／Σ［ｗ（Ｆ_o ²）²］^1/2｝＝０．１８１４、Ｆ_o＞４σ（Ｆ_o）である７５７０個の反射Ｆ値に対する従来のＲ₁＝０．０６５２、全てのデータ及び６４２個のパラメータでＳ＝１．００５。最終Δ／σ（最大）０．００４、Δ／σ（平均）、０．０００。最終差分マップは＋１．１５８〜−０．４４３ｅÅ^-3の間である。

形態Ａの単結晶データから得られたシミュレート後のＸＲＰＤは、実験的なＸＲＰＤと合致した。

単結晶ＸＲＤ分析によって、形態Ａが溶媒和かつ水和された無秩序な結晶質形態であることが確認された。形態Ａが数種の溶媒から得られたものであることから、形態Ａが親近構造の溶媒和物の群を表すと結論付けることができる。

形態Ｂ
形態Ｂは、約−１７３℃の温度にて下記とほぼ等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。

構造解は、直接法、加重ｗ^-1＝σ２（Ｆ_o ²）＋（０．０４２５Ｐ）²＋（０．００００Ｐ）（式中、Ｐ＝（Ｆ_o ²＋２Ｆ_c ²）／３）を用いたＦ²の完全行列最小二乗精密化、異方性変位パラメータ、球面調和関数を用いた経験的吸収補正を、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫスケーリングアルゴリズムでインプリメントして得た。全てのデータで最終ｗＲ²＝｛Σ［ｗ（Ｆ_o ²−Ｆ_c ²）²］／Σ［ｗ（Ｆ_o ²）²］^1/2｝＝０．０９４１、Ｆ_o＞４σ（Ｆ_o）である５７６７個の反射Ｆ値に対する従来のＲ₁＝０．０４０４、全てのデータ及び６１３個のパラメータでＳ＝１．００５。最終Δ／σ（最大）０．００１、Δ／σ（平均）、０．０００。最終差分マップは＋０．７６〜−０．６０３ｅÅ^-3の間である。

形態Ｂの単結晶データから得られたシミュレート後のＸＲＰＤは、実験的なＸＲＰＤと合致した。

単結晶ＸＲＤ分析によって、形態Ｂが脱溶媒和されたことが確認された。

形態Ｅ
形態Ｅは、約−１７３℃の温度にて下記とほぼ等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。

構造解は、直接法、加重ｗ^-1＝σ２（Ｆ_o ²）＋（０．１１２０Ｐ）²＋（１．１０００Ｐ）（式中、Ｐ＝（Ｆ_o ²＋２Ｆ_c ²）／３）を用いたＦ²の完全行列最小二乗精密化、異方性変位パラメータ、球面調和関数を用いた経験的吸収補正を、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫスケーリングアルゴリズムでインプリメントして得た。全てのデータで最終ｗＲ²＝｛Σ［ｗ（Ｆ_o ²−Ｆ_c ²）²］／Σ［ｗ（Ｆ_o ²）²］^1/2｝＝０．１４４２、Ｆ_o＞４σ（Ｆ_o）である４２５７個の反射Ｆ値に対する従来のＲ₁＝０．０４９２、全てのデータ及び３４２個のパラメータでＳ＝１．０１。最終Δ／σ（最大）０．０００、Δ／σ（平均）、０．０００。最終差分マップは＋１．９２３〜−０．５２７ｅÅ^-3の間である。

形態Ｅの単結晶データから得られたシミュレート後のＸＲＰＤは、実験的なＸＲＰＤと合致した。

形態Ｅの単結晶ＸＲＤ（ＳＣＸＲＤ）の研究によって、それが１：１のＤＭＳＯ溶媒和物であることが確認された。

形態Ｇ
形態Ｇは、約−１７３℃の温度にて下記とほぼ等しい単位格子パラメータにより特徴付けられる。

構造解は、直接法、加重ｗ^-1＝σ２（Ｆ_o ²）＋（０．０７９０Ｐ）²＋（０．００００Ｐ）（式中、Ｐ＝（Ｆ_o ²＋２Ｆ_c ²）／３）を用いたＦ²の完全行列最小二乗精密化、異方性変位パラメータ、球面調和関数を用いた経験的吸収補正を、ＳＣＡＬＥ３ ＡＢＳＰＡＣＫスケーリングアルゴリズムでインプリメントして得た。全てのデータで最終ｗＲ²＝｛Σ［ｗ（Ｆ_o ²−Ｆ_c ²）²］／Σ［ｗ（Ｆ_o ²）²］^1/2｝＝０．１１４、Ｆ_o＞４σ（Ｆ_o）である３７９９個の反射Ｆ値に対する従来のＲ₁＝０．０４４２、全てのデータ及び３５３個のパラメータでＳ＝１．００５。最終Δ／σ（最大）０．０００、Δ／σ（平均）、０．０００。最終差分マップは＋０．５０２〜−０．４０１ｅÅ^-3の間である。

形態Ｇの単結晶データから得られたシミュレート後のＸＲＰＤは、実験的なＸＲＰＤと合致した。

形態Ｇの単結晶ＸＲＤの研究（ＳＣＸＲＤ）によって、それが１：１の２−メトキシエタノール溶媒和物であることが確認された。

実施例５：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００又はＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３ｅでＤＳＣデータを収集した。

場合によっては、５０ポジションオートサンプラーを装備するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で、ＤＳＣデータを収集した。熱容量の較正はサファイアを用いて行い、エネルギー及び温度の較正は認証されたインジウムを用いて行った。典型的に、各試料０．５〜３ｍｇを、小さな穴を設けたアルミニウム製パンで、１０℃．ｍｉｎ^-1にて２５℃から３５０℃まで加熱した。試料に対して５０ｍｌ．ｍｉｎ^-1で乾燥窒素パージを継続した。温度変調ＤＳＣは、下部加熱速度２℃．ｍｉｎ−１、かつ温度変調パラメータ±０．２℃．ｍｉｎ^-1及び４０秒にて実施した。機器制御ソフトウェアをＡｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３とし、データ分析にはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．３Ａを使用した。

他の実例においては、３４ポジションオートサンプラーを装備するＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３ｅでＤＳＣデータを収集した。機器のエネルギー及び温度の較正は、認証されたインジウムを用いて行った。典型的に、各試料０．５〜３ｍｇを、小さな穴を設けたアルミニウム製パンで、１０℃^.ｍｉｎ^-1で２５℃から３５０℃まで加熱した。試料に対して５０ｍｌ^.ｍｉｎ^-1で窒素パージを継続した。機器の制御及びデータ分析のソフトウェアには、ＳＴＡＲｅ ｖ９．２０を用いた。

ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００又はＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅで、ＴＧＡデータを収集した。

場合によっては、１６ポジションオートサンプラーを装備するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡでＴＧＡデータを収集した。機器の温度較正には、認証されたアルメルを用いた。典型的には、予め風袋を計量したプラチナ製るつぼ及びアルミニウム製パンに各試料５〜３０ｍｇを充填し、１０℃^.ｍｉｎ^-1にて周囲温度から３５０℃まで加熱した。試料に対して６０ｍｌ^.ｍｉｎ−１にて窒素パージを継続した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２、及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３とした。

他の事例において、３４ポジションオートサンプラーを装備するＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅでＴＧＡデータを収集した。機器の温度較正には、認証されたインジウムを用いた。典型的に、予め秤量したアルミニウム製るつぼに各試料５〜３０ｍｇを充填し、１０℃^.ｍｉｎ^-1にて周囲温度から３５０℃まで加熱した。試料に対して窒素パージを５０ｍｌ^.ｍｉｎ^-1にて維持した。機器の制御及びデータ分析用ソフトウェアとして、ＳＴＡＲｅ ｖ９．２０を用いた。

形態Ａ
単結晶ＸＲＤ分析によって、形態Ａが溶媒和かつ水和された無秩序な結晶質形態であることが確認された。エタノール溶媒和物の試料は、吸熱開始が約１０８〜１２０℃でありピークが約１３３〜１３５℃であることを示した。代表的なＤＳＣサーモグラムを図１９に示す。幾つかの実施形態では、可変温度のＸＲＰＤ試験によって、形態Ａが約１２０℃を超える非晶質になり、続いて、約１７５℃にて形態Ｂに再結晶化し、続いて、約１９４℃にて溶解することが明らかにされた。

形態Ｂ
形態Ｂの試料をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１１に示す。ＴＧＡは分解温度を超えた場合に重量喪失を全く呈さなかった一方、ＤＳＣは開始温度約１９４℃にて急激な融解吸熱を呈した。

形態Ｃ
形態Ｃの試料（イソプロパノール由来）をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１２に示す。約１１８℃にて吸熱開始温度が観測された。また、僅かな吸熱が開始温度約１９３℃にて観測された。ＴＧＡ実験で観測された重量喪失は、この形態がＶＴ−ＸＲＰＤにより結晶性を失った温度範囲と合致し、形態Ｃが脱溶媒和されなかったことが示唆された。¹Ｈ ＮＭＲにより０．４５等量のイソプロパノールが観測され、ＴＧＡの重量喪失から０．４９等量のイソプロパノールが計算された。イソプロパノールから得られた形態Ｃは、イソプロパノール溶媒和物である。

形態Ｄ
形態Ｄの試料をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１３に示す。約１２２℃にて吸熱開始温度が観測された。また、開始温度約１９２℃にて第２の吸熱減少が観測された。

ＴＧＡ実験で観測された重量喪失は、この形態がＶＴ−ＸＲＰＤにより結晶性を失った温度範囲と合致し、形態Ｄが脱溶媒和されなかったことが示唆された。¹Ｈ ＮＭＲにより０．２６等量のＭＴＢＥが観測され、ＴＧＡの重量喪失から０．２６等量のＭＴＢＥが計算された。ＭＴＢＥから得られた形態Ｄは、ＭＴＢＥ溶媒和物である。

形態Ｅ
形態Ｅの試料をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１４に示す。大部分の吸熱が開始温度約１１６℃にて観測された。また、比較的僅かな吸熱が開始温度約１４０℃にて観測された。ＤＳＣパンで１０℃／ｍｉｎにて加熱し、１４０℃にて吸熱が観測された。ＶＴ−ＸＲＰＤで、形態Ｅから形態Ａ、更に形態Ｂへの変換が見られた。

形態Ｆ
形態Ｆの試料をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１５に示す。大部分の吸熱が開始温度約１１３℃にて観測された。また、比較的僅かな吸熱が開始温度約１９３℃にて観測された。

形態Ｇ
形態Ｇの試料をＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１６に示す。大部分の吸熱が開始温度約１０１℃にて観測された。また、比較的僅かな吸熱が開始温度約１９０℃にて観測された。

形態Ｈ
形態Ｈの試料をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１７に示す。ＴＧＡサーモグラムは、分解温度未満では重量喪失を示さなかった。ＤＳＣサーモグラムにて、開始温度１７３℃にて急激な融解吸熱が確認され、開始温度１９３℃にて吸熱が比較的低減したことが確認された。これらの観測及び¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（即ち、有意量の溶媒が観測されなかったこと）を踏まえると、形態Ｈは脱溶媒和されたことになる。

形態Ｊ
形態Ｊの試料をＴＧＡ及びＤＳＣで分析した。そのサーモグラムを図１８に示す。約１０４℃にて吸熱の開始温度が観測された。また、約１９３℃にて吸熱開始温度も観測された。ＴＧＡ実験で観測された重量喪失は、形態ＪがＶＴ−ＸＲＰＤにより結晶性を失った温度範囲と合致し、形態Ｊが脱溶媒和されなかったことが示唆された。¹Ｈ ＮＭＲにより０．４５等量のアセトンが観測され、ＴＧＡの重量喪失から０．４６等量のアセトンが計算された。アセトンと水との混合物から得られた形態Ｊは、アセトン溶媒和物である。

実施例６：重量法水蒸気吸着測定（ＧＶＳ）
ＳＭＳ分析スイートソフトウェアにより制御されるＳＭＳ ＤＶＳ固有水分収着分析計を使用して、収着等温線を得た。機器制御により試料温度を２５℃に維持した。乾燥窒素流と湿潤窒素流を混合して湿度を制御し、全体の流速を２００ｍｌ．ｍｉｎ^-1とした。相対湿度は、試料の近くに位置する較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃ製プローブ（動的範囲１．０〜１００％ＲＨ）で計測した。％ＲＨに相関する、試料の重量変化（質量の緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）で常時した。

典型的には、５〜２０ｍｇの試料を、周囲条件下で、風袋を計量したメッシュのステンレススチール製バスケットに入れた。試料の出し入れは、４０％ＲＨかつ２５℃（典型的な室内条件）で行った。水分収着等温線は以下に示す概要で測定した（２回のスキャンで全サイクル１回）。標準等温線は、２５℃にて１０％ＲＨ間隔で０．５〜９０％ＲＨの範囲において測定した。

等温線の測定後、試料を回収して、ＸＲＰＤで再分析した。

形態Ａ
形態Ａの溶媒和物は、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間安定であった。

形態Ｂ
形態ＢのＧＶＳ等温線に、２５℃にて形態Ｂによる水の摂取が９０％ ＲＨで０．２％未満になることが示され、故に、形態Ｂが吸湿性ではないことが明らかにされた。ＧＶＳ分析後の材料のＸＲＰＤパターンに何も変化が観測されず、ＧＶＳの条件下で形態Ｂが安定であったことが示唆された。

２５℃かつ９２％ ＲＨにて１２日間貯蔵する前と貯蔵した後とで形態ＢのＸＲＰＤパターンに差が観測されず、これらの条件下で形態Ｂが安定であったことが示唆された。

形態Ｂは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間安定であった。

形態Ｃ
形態Ｃは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間安定であった。

形態Ｄ
形態Ｄは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間安定であった。

形態Ｅ
形態Ｅは、ＧＶＳの条件下で形態Ａに変換された。

形態Ｅの試料をガラススライド上に置き、次いで、９２％ ＲＨ／２５℃に維持されたボックスに入れた。これらの条件下で、１週間後に、形態Ｅは形態Ａ及び少量の形態Ｂに変換された。

形態Ｅは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて１週間以内で形態Ａに変換された。

形態Ｆ
形態Ｆは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて１週間以内で形態Ａに変換された。

形態Ｇ
形態Ｇは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間安定であった。

形態Ｈ
形態Ｈは、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間安定であった。

形態Ｉ
形態Ｉの試料をガラススライド上に置き、次いで、９２％ ＲＨ／２５℃に維持されたボックスに入れた。これらの条件下で、１週間後に、形態Ｉは形態Ｂに変換された。

形態Ｊ
形態Ｊの試料をガラススライド上に置き、次いで、９２％ ＲＨ／２５℃に維持されたボックスに入れた。これらの条件下で、１週間後に、形態Ｊは形態Ｂに変換された。

実施例７：カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水の定量
Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ試薬及びアルゴンパージを用い、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＬ３９ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで、各試料の含水量を測定した。秤量された固体の試料を、プラチナ製ＴＧＡパン上のスバシールに連結された容器に導入し、水の進入を回避した。１回の滴定に約１０ｍｇの試料を使用し、２回の測定を実施した。

幾つかの実施形態において、形態Ａの含水量は２．５％（ｗ／ｗ）であると観測された。

幾つかの実施形態において、形態Ｃの含水量は０．４％（ｗ／ｗ）であると観測された。

幾つかの実施形態において、形態Ｄの含水量は０．３％（ｗ／ｗ）であると観測された。

幾つかの実施形態において、形態Ｊの含水量は０．３％（ｗ／ｗ）であると観測された。

実施例８：熱力学的水溶解度
遊離型親化合物の最大最終濃度が２０ｍｇ．ｍｌ^-1以上となるのに十分な化合物を水に懸濁させ、水溶度を定量した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化した後、ｐＨを測定した。次いで、特に明記のない限り、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルターに通して濾過して９６ウェルプレートに入れた。続いて、濾液を１０１倍に希釈した。約０．１ｍｇ．ｍｌ^-1のＤＭＳＯ溶液を標準溶液として参照して、ＨＰＬＣで定量化を行った。異なる量の標準試料溶液、希釈済み試料溶液、及び無希釈の試料溶液を注入した。標準注入量の主要ピークと同じ保持時間にて確認されたピークを積分して求めたピーク面積を用いて、溶解度を算出した。

ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を使用して、ダイオードアレイ検出器を装備するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムで分析を行った。

実施例９：化学的純度の定量
純度分析は、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎのソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を用い、ダイオードアレイ検出器を装備するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムのＨＰＬＣで実施した。

４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの試料が９５％超の純度であることが見出された。幾つかの実施形態において、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの試料が９５％超の純度、９６％超の純度、９７％超の純度、９８％超の純度、又は９９％超の純度であることが見出された。

実施例１０：医薬組成物
カプセル製剤
一実施形態において、結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドのカプセル製剤は、ヒトへの投与を目的に下記の成分を使用して調製される。

結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドをカプセルの形に調製するプロセスは、下記の通り：必要量の結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを秤量し、適切なサイズのカプセルに加え、カプセルを閉じる。

幾つかの実施形態において、カプセルは２５℃にて最大４８時間貯蔵される。

本明細書に記載されている実施例及び実施形態は例示的であり、当業者に提案される様々な修正又は変更は、本開示の範囲内で記載すべきである。当業者によって認識されるように、上記の実施例に記載されている特定の成分は、機能的に同等な他の成分、例えば、希釈液、結合剤、潤滑剤、充填剤、及びこれらに類するもので置き換えることが可能である。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ａであって、
（ａ）図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．８±０．１°２−θ、７．１±０．１°２−θ、１４．２±０．１°２−θ、１６．３±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｅ）吸熱開始温度が約１０８〜１２０℃でありピークが約１３３〜１３５℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）図１９に記載のものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）約０．０１ｍｇ／ｍＬとして観測される水溶解度、又は
（ｈ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ａ。
［２］ 前記結晶質形態が、図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである、［１］に記載の結晶質形態。
［３］ 前記結晶質形態が、４．８±０．１°２−θ、７．１±０．１°２−θ、１４．２±０．１°２−θ、１６．３±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである、［１］に記載の結晶質形態。
［４］ 前記結晶質形態が、−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータである、［１］に記載の結晶質形態。
［５］ 前記結晶質形態が、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に前記同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、［１］に記載の結晶質形態。
［６］ 前記結晶質形態が、吸熱開始温度が約１０８〜１２０℃でありピークが約１３３〜１３５℃であるＤＳＣサーモグラムを有する、［１］に記載の結晶質形態。
［７］ 前記結晶質形態が、図１９に記載のものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有する、［１］に記載の結晶質形態。
［８］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）を有することを特徴とする、［１］に記載の結晶質形態。
［９］ 前記結晶質形態がエタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトン、メタノール、ニトロメタン、水、ＴＨＦと水との混合物、又はジオキサンと水との混合物から得られたものである、［１］〜［８］のいずれかに記載の結晶質形態。
［１０］ 前記結晶質形態がエタノールから得られたものである、［１］〜［８］のいずれかに記載の結晶質形態。
［１１］ 前記結晶質形態が溶媒和されている、［１］〜［１０］のいずれかに記載の結晶質形態。
［１２］ 前記結晶質形態がエタノール溶媒和物である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の結晶質形態。
［１３］ 前記結晶質形態が水和物である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の結晶質形態。
［１４］ 前記結晶質形態が溶媒和された水和物である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の結晶質形態。
［１５］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｂであって、
（ａ）図２に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）図１１に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１１に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｆ）吸熱開始温度が約１９４℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｇ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｈ）２５℃かつ９２％ ＲＨにて１２日間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｉ）約０．００４ｍｇ／ｍＬとして観測される水溶解度、又は
（ｊ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｂ。
［１６］ 前記結晶質形態が、図２に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである、［１５］に記載の結晶質形態。
［１７］ 前記結晶質形態が、１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである、［１５］に記載の結晶質形態。
［１８］ 前記結晶質形態が、−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータである、［１５］に記載の結晶質形態。
［１９］ 前記結晶質形態が、図１１に記載のものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラムを有する、［１５］に記載の結晶質形態。
［２０］ 前記結晶質形態が、図１１に記載のものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、［１５］に記載の結晶質形態。
［２１］ 前記結晶質形態が、吸熱開始温度が約１９４℃であるＤＳＣサーモグラムを有する、［１５］に記載の結晶質形態。
［２２］ 前記結晶質形態が、４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後に実質的に前記同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、［１５］に記載の結晶質形態。
［２３］ 前記結晶質形態が、２５℃かつ９２％ ＲＨにて１２日間貯蔵された後に実質的に前記同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、［１５］に記載の結晶質形態。
［２４］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）を有することを特徴とする、［１５］に記載の結晶質形態。
［２５］ 前記結晶質形態が水、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエン、酢酸イソプロピル、又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）から得られたものである、［１５］〜［２４］のいずれかに記載の結晶質形態。
［２６］ 前記結晶質形態が脱溶媒和されている、［１５］〜［２５］のいずれかに記載の結晶質形態。
［２７］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｃであって、
（ａ）図３に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．３±０．１°２−θ、６．９±０．１°２−θ、９．１±０．１°２−θ、１０．６±０．１°２−θ、１３．８±０．１°２−θ、２６．４±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１２に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１２に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１１８℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｃ。
［２８］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を有することを特徴とする、［２７］に記載の結晶質形態。
［２９］ 前記結晶質形態がイソプロパノール（ＩＰＡ）、アニソール、又はＩＰＡと水との混合物から得られたものである、［２７］又は［２８］に記載の結晶質形態。
［３０］ 前記結晶質形態が溶媒和されている、［２７］〜［２９］のいずれかに記載の結晶質形態。
［３１］ 前記結晶質形態がイソプロパノール溶媒和物である、［２７］〜［３０］のいずれかに記載の結晶質形態。
［３２］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｄであって、
（ａ）図４に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）６．３±０．１°２−θ、１３．９±０．１°２−θ、１６．４±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２３．７±０．１°２−θ、２４．８±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１３に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１３に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１２２℃であり第２の吸熱開始温度が約１９２℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｄ。
［３３］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を有することを特徴とする、［３２］に記載の結晶質形態。
［３４］ 前記結晶質形態がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）から得られたものである、［３２］又は［３３］に記載の結晶質形態。
［３５］ 前記結晶質形態が溶媒和されている、［３２］〜［３４］のいずれかに記載の結晶質形態。
［３６］ 前記結晶質形態がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）溶媒和物である、［３２］〜［３５］のいずれかに記載の結晶質形態。
［３７］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｅであって、
（ａ）図５に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．２±０．１°２−θ、１１．８±０．１°２−θ、１６．１±０．１°２−θ、２０．５±０．１°２−θ、２３．０±０．１°２−θ、２５．２±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）図１４に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図１４に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｆ）吸熱開始温度が約１１６℃であるＤＳＣサーモグラム、又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｅ。
［３８］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を有することを特徴とする、［３７］に記載の結晶質形態。
［３９］ 前記結晶質形態がジメチルスルホキシドから得られたものである、［３７］又は［３８］に記載の結晶質形態。
［４０］ 前記結晶質形態が溶媒和されている、［３７］〜［３９］のいずれかに記載の結晶質形態。
［４１］ 前記結晶質形態がジメチルスルホキシド溶媒和物である、［３７］〜［４０］のいずれかに記載の結晶質形態。
［４２］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｆであって、
（ａ）図６に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）４．６±０．１°２−θ、６．１±０．１°２−θ、１４．３±０．１°２−θ、２１．６±０．１°２−θ、２２．４±０．１°２−θ、２３．３±０．１°２−θ、２５．５±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１５に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１５に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）吸熱開始温度が約１１３℃であるＤＳＣサーモグラム、又は
（ｆ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｆ。
［４３］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を有することを特徴とする、［４２］に記載の結晶質形態。
［４４］ 前記結晶質形態がアセトンと水との混合物から得られたものである、［４２］又は［４３］に記載の結晶質形態。
［４５］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｇであって、
（ａ）図７に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．０±０．１°２−θ、１０．３±０．１°２−θ、１４．１±０．１°２−θ、１５．２±０．１°２−θ、２３．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）−１７３℃で下記：

と実質的に等しい単位格子パラメータ、
（ｄ）図１６に記載のものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１０１℃であり第２の吸熱開始温度が約１９０℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｇ。
［４６］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を有することを特徴とする、［４５］に記載の結晶質形態。
［４７］ 前記結晶質形態が２−メトキシエタノールから得られたものである、［４５］又は［４６］に記載の結晶質形態。
［４８］ 前記結晶質形態が溶媒和されている、［４５］〜［４７］のいずれかに記載の結晶質形態。
［４９］ 前記結晶質形態が２−メトキシエタノール溶媒和物である、［４５］〜［４８］のいずれかに記載の結晶質形態。
［５０］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｈであって、
（ａ）図８に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．０±０．１°２−θ、１４．７±０．１°２−θ、１５．９±０．１°２−θ、１８．２±０．１°２−θ、２５．７±０．１°２−θ、２６．７±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１７に記載されているものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１７に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１７３℃であり第２の吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラム、
（ｆ）４０℃かつ７５％ ＲＨにて少なくとも１週間貯蔵された後の実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（ｇ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｈ。
［５１］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）を有することを特徴とする、［５０］に記載の結晶質形態。
［５２］ 前記結晶質形態が酢酸エチルから得られたものである、［５０］又は［５１］に記載の結晶質形態。
［５３］ 前記結晶質形態が脱溶媒和されている、［５０］〜［５２］のいずれかに記載の結晶質形態。
［５４］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｉであって、
（ａ）図９に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．７±０．１°２−θ、１０．４±０．１°２−θ、１１．６±０．１°２−θ、１７．０±０．１°２−θ、２０．０±０．１°２−θ、２０．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（ｃ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｉ。
［５５］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）及び（ｂ）を有することを特徴とする、［５４］に記載の結晶質形態。
［５６］ 前記結晶質形態がジメチルスルホキシドから得られたものである、［５４］又は［５５］に記載の結晶質形態。
［５７］ ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｊであって、
（ａ）図１０に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．６±０．１°２−θ、１９．３±０．１°２−θ、２０．８±０．１°２−θ、２４．３±０．１°２−θ、２７．６±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１８に記載のものと実質的に同様なＤＳＣサーモグラム、
（ｄ）図１８に記載されているものと実質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム、
（ｅ）第１の吸熱開始温度が約１０４℃であり第２吸熱開始温度が約１９３℃であるＤＳＣサーモグラム、又は
（ｆ）それらの組み合わせ、
を有することを特徴とする、結晶質形態Ｊ。
［５８］ 前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を有することを特徴とする、［５７］に記載の結晶質形態。
［５９］ 前記結晶質形態がアセトンと水との混合物から得られたものである、［５７］又は［５８］に記載の結晶質形態。
［６０］ 前記結晶質形態が溶媒和されている、［５７］〜［５９］のいずれかに記載の結晶質形態。
［６１］ 前記結晶質形態がアセトン溶媒和物である、［５７］〜［６０］のいずれかに記載の結晶質形態。
［６２］ 少なくとも１つの追加成分が、薬理学的に許容される担体、希釈液及び賦形剤から選択される、［１］〜［６１］のいずれかに記載の結晶質形態を含む医薬組成物。
［６３］ 前記医薬組成物が形態Ａを含んでなる、［６２］に記載の医薬組成物。
［６４］ 前記医薬組成物が形態Ｂを含んでなる、［６２］に記載の医薬組成物。
［６５］ 前記医薬組成物が哺乳動物への経口投与に適した形態である、［６２］〜［６４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６６］ 前記医薬組成物が固体の経口投与形態である、［６５］に記載の医薬組成物。
［６７］ 前記医薬組成物が約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの結晶質４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む、［６２］〜［６６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６８］ 哺乳動物の前立腺癌治療における、［６２］〜［６７］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［６９］ 前記前立腺癌がホルモン感受性の前立腺癌又はホルモン耐性の前立腺癌である、［６８］に記載の使用。

Claims (16)

1. ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｂであって、
   （ａ）１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
   （ｂ）−１７３℃で下表：
   
   
   に記載の単位格子パラメータ
   の少なくとも１つを有し、さらに任意に、
   （ｃ）吸熱開始温度が約１９４℃であるＤＳＣサーモグラム、
   を有することを特徴とする、結晶質形態Ｂ。
2. 前記結晶質形態Ｂが、１２．１±０．１°２−θ、１６．０±０．１°２−θ、１６．７±０．１°２−θ、２０．１±０．１°２−θ、２０．３±０．１°２−θにて特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶質形態Ｂ。
3. 前記結晶質形態Ｂが、−１７３℃で下表：
   
   
   に記載の単位格子パラメータを有する、請求項１に記載の結晶質形態Ｂ。
4. 前記結晶質形態Ｂが、吸熱開始温度が約１９４℃であるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の結晶質形態Ｂ。
5. 前記結晶質形態Ｂが、特性（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶質形態Ｂ。
6. 前記結晶質形態Ｂが脱溶媒和されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶質形態Ｂ。
7. ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも１つの追加成分とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶質形態Ｂである医薬組成物。
8. 前記医薬組成物が哺乳動物への経口投与に適した形態である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記医薬組成物が固体の経口投与形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記医薬組成物が０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの結晶質形態Ｂの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 哺乳動物の前立腺癌治療のための医薬の製造における、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
12. 前記前立腺癌がホルモン感受性の前立腺癌又はホルモン耐性の前立腺癌である、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
13. 前記哺乳動物がヒト患者である、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
14. 哺乳動物の前立腺癌治療のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｂの使用。
15. 前記前立腺癌がホルモン感受性の前立腺癌又はホルモン耐性の前立腺癌である、請求項１４に記載の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｂの使用。
16. 前記哺乳動物がヒト患者である、請求項１４に記載の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの結晶質形態Ｂの使用。