EA028791B1 - Кристаллическая форма модулятора андрогенных рецепторов - Google Patents

Кристаллическая форма модулятора андрогенных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA028791B1
EA028791B1 EA201492272A EA201492272A EA028791B1 EA 028791 B1 EA028791 B1 EA 028791B1 EA 201492272 A EA201492272 A EA 201492272A EA 201492272 A EA201492272 A EA 201492272A EA 028791 B1 EA028791 B1 EA 028791B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
prostate cancer
cyano
diazaspiro
fluoro
Prior art date
Application number
EA201492272A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492272A1 (ru
Inventor
Николас Д. Смит
Марк Р. Херберт
Оуатек Оуерфелли
Анна Дилхас
Анна Дилхaс
Original Assignee
Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49712550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028791(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Арагон Фармасьютикалз, Инк., Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч filed Critical Арагон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201492272A1 publication Critical patent/EA201492272A1/ru
Publication of EA028791B1 publication Critical patent/EA028791B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме В 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамида, которая имеет (a) структуру порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) с характеристическими пиками при 12,1±0,1° 2-тета, 16,0±0,1° 2-тета, 16,7±0,1° 2-тета, 20,1±0,1° 2-тета, 20,3±0,1° 2-тета; (b) параметры элементарной ячейки, по существу, равные следующим при -173°C:и (c) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермой, имеющей температуру начала приблизительно 194°C. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие указанную кристаллическую форму В для лечения заболеваний или состояний, связанных с активностью андрогенных рецепторов, в частности для лечения рака простаты у млекопитающего.

Description

Область применения изобретения
В настоящем документе описана кристаллическая форма модулятора андрогенных рецепторов 4-[7(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ыметилбензамида, а также ее фармацевтические композиции и способы ее применения при лечении или профилактике заболеваний или состояний, связанных с активностью андрогенных рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
Андрогенный рецептор (АК) представляет собой активируемый лигандом транскрипционный регуляторный белок, который опосредует индукцию ряда биологических эффектов за счет взаимодействия с эндогенными андрогенами. Эндогенные андрогены включают в себя стероиды, такие как тестостерон и дигидротестостерон. Тестостерон во многих тканях преобразуется в дигидротестостерон по воздействием фермента 5-альфа-редуктазы.
Взаимодействие андрогенов с андрогенными рецепторами присутствует при ряде заболеваний или состояний, таких как андрогензависимые формы рака, вирилизация у женщин, угревая сыпь и т.п. Соединения, которые уменьшают эффекты взаимодействия андрогенов с андрогенными рецепторами и/или снижают концентрации андрогенных рецепторов, применят при лечении заболеваний или состояний, в которых андрогенные рецепторы играют определенную роль.
Изложение сущности изобретения
В настоящем документе описан 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид, а также способы его применения. 4-[7-(6-Циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид, а также его фармацевтически приемлемые соли применяют в производстве лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с активностью андрогенных рецепторов.
В настоящем документе описаны фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамида в качестве активного компонента в фармацевтической композиции.
В одном аспекте в настоящем документе описан кристаллический 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид, который представляет собой форму В.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму В 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида, которая описана в настоящем документе, и по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в форме, подходящей для перорального введения млекопитающему. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в пероральной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в твердой пероральной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг кристаллической формы В 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Нметилбензамида.
Также предложено применение такой фармацевтической композиции для лечения рака простаты у человека. В настоящем документе также описаны способы получения кристаллического 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамида. Описанные способы позволяют получать кристаллический 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид с хорошим выходом и высокой чистотой.
Другие объекты, особенности и преимущества способов и композиций, описанных в настоящем документе, будут очевидны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя они и относятся к конкретным вариантам осуществления, приводятся исключительно в качестве примера, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего изобретения будут очевидны специалистам в области из данного подробного описания.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 приводится ΧΚΡΌ формы В.
На фиг. 2 представлены термограммы ТГА и ДСК формы В.
- 1 028791
Подробное описание изобретения
Андрогенный рецептор (АК) является представителем суперсемейства ядерных рецепторов. В данном семействе белков известны только пять стероидных рецепторов позвоночных, которые включают в себя андрогенный рецептор, эстрогенный рецептор, рецептор прогестерона, глюкокортикоидный рецептор и минералокортикоидный рецептор. АК представляет собой растворимый белок, который функционирует как внутриклеточный транскрипционный фактор. Функция АК регулируется связыванием андрогенов, которое инициирует последовательность конформационных изменений рецептора, которые влияют на взаимодействия рецептор-белок и взаимодействия рецептор-ДНК.
АК в основном экспрессируется в андрогенных целевых тканях, таких как простата, скелетные мышцы, печень и центральная нервная система (ЦНС), с наиболее высокими уровнями экспрессии, наблюдаемыми в простате, надпочечниках и эпидидимисе. АК может активироваться связыванием эндогенных андрогенов, включая тестостерон и 5а-дигидротестостерон (5α-ΌΗΤ) .
Андрогенный рецептор (АК), размещенный в Хс.|11-12. представляет собой ядерный рецептор с массой 110 кДа, который при активации андрогенами опосредует транскрипцию целевых генов, модулирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток простаты. Аналогично другим стероидным рецепторам свободный АК в основном размещен в цитоплазме и связывается с комплексом белков теплового шока (Н8Р) за счет взаимодействий с лиганд-связывающим доменом. При связывании агониста АК претерпевает последовательность конформационных изменений: белки теплового шока отделяются от АК, и трансформированный АК проходит стадии димеризации, фосфорилирования и транслокации в ядро, которая опосредована сигналом внутриядерной локализации.
Транслоцированный рецептор затем связывается с элементом андрогенного ответа (АКЕ), который отличается обобщающей типичной последовательностью полусайта из шести нуклеотидов 5'-ТСТТСТ-3', разделенной тремя случайными нуклеотидами, и размещен в промоторной или энхансерной областях генов-мишеней АК. Рекрутинг других корегуляторов транскрипции (включая коактиваторы и корепрессоры) и механизм транскрипции дополнительно обеспечивают трансактивацию АК-регулируемой экспрессии генов. Все данные способы инициируются лиганд-индуцированными конформационными изменениями в лиганд-связывающем домене.
Сигнал АК имеет большое значение для формирования и сохранения мужских репродуктивных органов, включая простату, поскольку у генетических самцов с потерей функции из-за мутаций АК и генно-инженерных мышей с дефектами АК не развивается простата или рак простаты. Данная зависимость клеток простаты от сигнала АК сохраняется даже после неопластической трансформации. Деплеция андрогенов (с использованием агонистов СиКН) по-прежнему остается главным направлением лечения рака простаты. Однако деплеция андрогенов обычно эффективна в течение ограниченного периода времени, и рак простаты вновь обретает способность к развитию, несмотря на низкие уровни андрогенов в системе кровообращения. Варианты лечения кастрационно-резистентного рака простаты (СКРС) ограничены, и было показано, что доцетаксел и абиратерон ацетат (ингибитор СУР17) относятся к агентам, которые пролонгируют выживаемость. Интересно, что хотя незначительное меньшинство СКРС действительно обходится без обязательного сигнала АК, подавляющее большинство СКРС, пусть и часто называемых андроген-независимым раком простаты или гормон-резистентным раком простаты, сохраняет зависимость своей линии дифференцировки от сигнала АК.
Рак простаты является второй наиболее распространенной причиной смертности мужчин от рака в США, и приблизительно одному из шести американцев в течение их жизни будет поставлен такой диагноз. Лечение, направленное на уничтожение опухоли, не является успешным у 30% мужчин, у которых развивается рецидив заболевания, обычно вначале проявляющегося в форме роста уровня в плазме простатоспецифического антигена (Р8А) с последующим распространением на удаленные сайты. Поскольку пролиферация и выживаемость клеток рака простаты зависят от андрогенного рецептора (АК), данные мужчины получают лечение агентами, блокирующими продукцию тестостерона (например, агонисты СиКН), отдельно или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), которые противодействуют эффекту любого остаточного тестостерона. Подход оказывается эффективным, о чем свидетельствует падение Р8А и регрессия видимой опухоли (если присутствует); однако за этим следует рецидив в форме кастрационно-резистентного рака простаты (СКРС), в результате которого погибает большинство пациентов. Недавно проведенные исследования молекулярных основ СКРС продемонстрировали, что СКРС по-прежнему зависит от сигнала АК и что основным механизмом приобретенной резистентности является повышенный уровень белка АК (ΝαΙ. Меб, 2004 г., 10, 33-39). Агенты, мишенью которых является АК, с активностью против гормон-чувствительного и кастрационно-резистентного рака простаты имеют большой потенциал как средства лечения данного смертельного заболевания.
Антиандрогены подходят для лечения рака простаты на его ранних стадиях. Однако рак простаты часто развивается в гормон-резистентную форму, при которой заболевание прогрессирует при наличии постоянного разрушения андрогенов или антиандрогенной терапии. Также известны случаи синдрома отмены антиандрогенов после продолжительного лечения антиандрогенами. Синдром отмены антиандрогенов часто наблюдается в клинических условиях и определяется по регрессии опухоли или облегчению симптомов после прекращения антиандрогенной терапии. Такое явление, по меньшей мере, частич- 2 028791 но может быть связано с мутациями ЛК, которые приводят к неселективности рецепторов и способности данных антиандрогенов показывать активность агонистов. Например, гидроксифлутамид и бикалутамид функционируют в качестве агонистов АК в мутантах АК Т877А и У741Ь/У741С соответственно.
В случае рака клеток простаты, которые трансформируются в кастрационно-резистентные посредством экспрессии АК, было продемонстрировано, что определенные антиандрогенные соединения, такие как бикалутамид, не обладают антагонистической активностью, но вместо этого демонстрируют умеренную агонистическую активность (8с1епсе, 8 мая, 2009 г.; 324(5928): 787-790). Данная агонистическая активность помогает объяснить клиническое наблюдение, которое называется антиандрогенным синдромом отмены, где у приблизительно 30% мужчин с успешным применением антагонистов АК отмечается снижение сывороточного Р8А после прекращения терапии (I. СНп. Опсо1., 1993 г. 11(8): стр. 1566-72).
Учитывая центральную роль АК в формировании и развитии рака простаты, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Я-метилбензамид подходит для применения в лечении рака простаты.
Связанные с АК заболевания или состояния включают в себя, без ограничений, доброкачественную гиперплазию простаты, гирсутизм, угревую сыпь, аденомы и неоплазмы простаты, доброкачественные или злокачественные опухолевые клетки, содержащие андрогенные рецепторы, сверхволосатость, себорею, эндометриоз, синдром поликистоза яичников, андрогенную алопецию, гипогонадизм, остеопороз, подавление сперматогенеза, либидо, кахексию, анорексию, андрогенные добавки в связи с возрастным снижением уровней тестостерона, рак простаты, рак молочной железы, рак эндометрия, рак матки, приливы, мышечную атрофию и слабость из-за болезни Кеннеди, атрофию кожи, потерю костной массы, анемию, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, упадок сил, ухудшение самочувствия, диабет 2 типа и накопление абдоминального жира.
4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторΝ-метилбензамид является модулятором андрогенных рецепторов, который ингибирует как ядерную транслокацию АК, так и связывание АК с андрогенными ответными элементами в ДНК. Следует отметить, что в противоположность антиандрогенному бикалутамиду первого поколения он не показывает агонистической активности в клетках рака простаты, в которых происходит сверхэкспрессия андрогенных рецепторов. Он хорошо подходит для проведения моно- или комбинированной терапии через весь спектр форм заболевания раком простаты.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4] окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид применяется для лечения рака простаты у млекопитающего, причем у млекопитающего ранее не проводили курс химиотерапии.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид применяется для лечения рака простаты у млекопитающего, причем млекопитающее получает лечение рака простаты в виде по меньшей мере одного противоракового агента. В одном варианте осуществления рак простаты представляет собой гормон-резистентный рак простаты. В одном варианте осуществления рак простаты представляет собой бикалутамид-резистентный рак простаты.
4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторΝ-метилбензамид.
4-[7-(6-Циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-№метилбензамид представляет собой соединение со следующей структурой:
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид применяют в любых из фармацевтических композиций или способов, описанных в настоящем документе.
Форма В.
В варианте осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид является кристаллическим. 4-[7-(6-Циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид представляет собой форму В. Форма В не представляет собой сольват. Форма В 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамида отличается тем, что имеет:
(a) структуру порошковой рентгеновской дифракции (ХКРО), по существу, аналогичную представленной на фиг. 1;
(b) структуру порошковой рентгеновской дифракции (ХКРО) с характеристическими пиками при 12,1±0,1° 2-тета, 16,0±0,1° 2-тета, 16,7±0,1° 2-тета, 20,1±0,1° 2-тета, 20,3±0,1° 2-тета;
- 3 028791 (с) параметры элементарной ячейки, по существу, равные следующим при -173°С
Кристаллическая система Моноклинная
Пространственная Ρ2ι/σ а 17,7796(4) А а 90°
группа 12,9832(3) А β 100,897 (2)°
с 18,4740(4) А γ 90°
V 4187,57(16) А3
Ζ 8
Ос 1,515 г -см^1
(ά) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, представленную на фиг. 2;
(е) термограмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, представленную на фиг. 2;
(ί) термограмму ДСК с эндотермой, имеющей температуру начала приблизительно 194°С;
(д) по существу, такую же структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΏ) после хранения при 40°С и 75% относительной влажности, по меньшей мере, в течение недели;
(й) по существу, такую же структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΏ) после хранения при 25°С и 92% относительной влажности по меньшей мере в течение 12 суток; или (ΐ) их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь свойств, по меньшей мере восемь или все девять свойств, выбранных из пп.(а)-(1).
В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΏ), по существу, аналогичную представленной на фиг. 1. В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΏ) с характеристическими пиками при 12,1 ±0,1° 2-тета, 16,0±0,1° 2-тета, 16,7±0,1° 2-тета, 20,1 ±0,1° 2-тета, 20,3±0,1° 2-тета. В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет, по существу, такую же структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΏ) после хранения при 40°С и 75% относительной влажности, по меньшей мере, в течение недели. В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет, по существу, такую же структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΏ) после хранения при 25°С и относительной влажности 92% в течение 12 суток.
В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет параметры элементарной ячейки, которые, по существу, равны следующим при -173°С:
В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет термограмму ДСК, по существу, аналогичную представленной на фиг. 2. В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет термограмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, аналогичную представленной на фиг. 2. В некоторых вариантах осуществления форма В отличается тем, что имеет термограмму ДСК с эндотермой, имеющей температуру начала приблизительно 194°С.
В некоторых вариантах осуществления форму В получают кристаллизацией из воды, этилацетата, трет-бутилметилового эфира (ТВМЕ), толуола, изопропилацетата или метилэтилкетона (МЕК).
Приготовление кристаллических форм.
В некоторых примерах осуществления кристаллические формы 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида получают, как описано в примерах. Следует отметить, что растворители, значения температуры и другие условия проведения реакций, представленные в настоящем документе, могут меняться.
Подходящие растворители.
Терапевтические агенты, которые можно вводить млекопитающим, таким как люди, необходимо
- 4 028791 готовить с соблюдением следующих нормативных требований. Такие регулируемые государством нормативные требования называют правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (ОМР). Требования ОМР определяют допустимые уровни примесей в активных терапевтических агентах, например количество остаточного растворителя в конечном продукте. Предпочтительными растворителями являются те, которые подходят для применения на объектах ОМР и отвечают требованиям правил техники безопасности на производстве. Категории растворителей приводятся, например, в 1п1етпайоиа1 СопГсгспсс оп ΗαηηοηίζαΙίοη оГ ТссЬшса1 Рссцйгстспй Тот Кед181тайои оГ РЬаттассийсак Гог Нитап Икс (1СН), 1трштйс8: ОшбеИпек Гог Кс81биа1 8о1успк, Ц3С(К3), (ноябрь, 2005).
Растворители подразделяются на три класса. Растворители 1 класса токсичны, и их следует избегать. Растворители 2 класса представляют собой растворители, применение которых при производстве терапевтического агента следует ограничить. Растворители 3 класса обладают низким потенциалом токсичности и создают меньше рисков для здоровья людей. Данные по растворителям 3 класса указывают на то, что они менее токсичны в острых или краткосрочных исследованиях и дают отрицательный результат в исследованиях генотоксичности.
Растворители 1 класса, которых следует избегать, включают в себя бензол; тетрахлорметан; 1,2дихлорэтан; 1,1-дихлорэтен; и 1,1,1-трихлорэтан.
Примеры растворителей 2 класса включают в себя ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтен, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, формамид, гексан, метанол, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, Ν-метилпирролидин, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетралин, толуол, 1,1,2-трихлорэтен и ксилол.
Растворители 3 класса с низкой токсичностью включают в себя уксусную кислоту, ацетон, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ), кумол, диметилсульфоксид, этанол, этилацетат, этиловый эфир, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, 3-метил-1-бутанол, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат и тетрагидрофуран.
В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид, включают в себя остаточное количество органического(их) растворителя(ей). В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-к-метилбензамид, включают в себя обнаруживаемое количество органического(их) растворителя(ей). В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие 4[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-кметилбензамид, включают в себя остаточное количество растворителя 3 класса. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель представляет собой растворитель 3 класса. В некоторых вариантах осуществления растворитель 3 класса выбирают из группы, состоящей из уксусной кислоты, ацетона, анизола, 1-бутанола, 2-бутанола, бутилацетата, трет-бутилметилового эфира, кумола, диметилсульфоксида, этанола, этилацетата, этилового эфира, этилформиата, муравьиной кислоты, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, 3-метил-1-бутанола, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, 2-метил-1-пропанола, пентана, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, пропилацетата и тетрагидрофурана. В некоторых вариантах осуществления растворитель 3 класса представляет собой этанол.
Способы и композиции, описанные в настоящем документе, включают в себя применение кристаллической формы 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-И-метилбензамида. Кроме того, кристаллическая форма 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамида, описанная в настоящем документе, может существовать в несольватированной, а также сольватированной форме в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как, например, вода, этанол и т.п.
Определения
При применении в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к таким материалам, как носитель, разбавитель, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель и т.п., которые позволяют переработку фармацевтического компонента (АР1) в форму, подходящую для введения млекопитающему. В одном аспекте млекопитающим является человек. Фармацевтически приемлемыми эксципиентами называют вещества, которые не оказывают существенного снижающего воздействия на желательную биологическую активность или желательные свойства композиции (т.е. АР1) и сравнительно нетоксичны, т.е. материал вводится пациенту, не вызывая нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия, приводящего к разрушению любого из компонентов, входящих в состав композиции.
Активный фармацевтический компонент или АР1 относится к композиции, которая обладает желательной биологической активностью или желательными свойствами. В некоторых вариантах осуществления АР1 представляет собой 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-к-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления АР1 представляет собой кристаллический 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7- 5 028791 диазасииро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления ΑΡΙ имеет чистоту более 90, более 95, более 96, более 97, более 98, более 98 или более 99%.
Термин фармацевтическая композиция относится к смеси 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазасииро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамида или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, эксципиенты и т.п. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения млекопитающему.
Введение комбинации агентов, которое применяется в настоящем документе, включает в себя введение описанных агентов в одной композиции или в форме комбинированной терапии, при которой один или более агентов вводятся отдельно по меньшей мере от одного другого агента.
Обнаруживаемое количество относится к количеству, которое можно измерить с использованием стандартных аналитических способов (например, ионная хроматография, масс-спектрометрия, ЯМР, ВЭЖХ, газовая хроматография, элементный анализ, ИК-спектроскопия, атомно-эмиссионная спектроскопия с индуктивно связанной плазмой, И8Р<231>способ II и т.п.) (1СН дшйаисек, О2А Тех! оп УаМайои οί Аиа1уйса1 Ргосейигек (март, 1995 г.) и 02В УаМайоп οί Аиа1уйса1 Ргосейигек: Ме1йойо1о§у (ноябрь, 1996 г.)).
При применении в настоящем документе термин приемлемый в отношении состава, композиции или компонента означает отсутствие стабильного неблагоприятного воздействия на общее состояние здоровья получающего лечение субъекта.
При применении в настоящем документе термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству вводимого агента, которое будет обеспечивать некоторое ослабление одного или более симптомов заболевания или состояния, в отношении которых проводится лечение. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или же любое другое желательное изменение в биологической системе. Например, эффективным количеством для терапевтических применений является такое количество соединения, содержащего композицию, как описано в настоящем документе, которое необходимо для достижения существенного ослабления симптомов заболевания. Например, термин терапевтически эффективное количество включает в себя профилактически эффективное количество. Эффективное количество будет выбираться на основании конкретного пациента и степени тяжести заболевания. Следует понимать, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество меняется в зависимости от субъекта из-за различий в метаболизме лекарственного средства, возраста, массы тела, общего состояния здоровья субъекта, состояния, в отношении которого проводится лечение, степени тяжести состояния, в отношении которого проводится лечение, и субъективной оценки назначающего врача. В одном варианте осуществления соответствующее эффективное количество в каждом отдельном случае определяется с использованием таких методик, как исследование с увеличением дозы.
При применении в настоящем документе термины усиливать или усиление означают увеличение или пролонгацию активности или продолжительности желательного эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин усиление относится к способности увеличивать или пролонгировать либо активность, либо продолжительность эффекта воздействия других терапевтических агентов на систему. При применении в настоящем документе термин усиливающее эффективное количество относится к количеству, достаточному для усиления эффекта воздействия другого терапевтического агента в желательной системе.
При применении в настоящем документе термин модулировать означает взаимодействие с мишенью, как прямое, так и опосредованное, чтобы изменить активность мишени, включая, только в качестве примера, повышение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или прохождение активности мишени.
При применении в настоящем документе термин модулятор относится к молекуле, которая вступает либо в прямое, либо в опосредованное взаимодействие с мишенью. Взаимодействия включают в себя, без ограничений, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, разлагающей молекулы, модулятора миграции АК, ингибитора связывания АК с ДНК. В некоторых вариантах осуществления модулятор является антагонистом. В некоторых вариантах осуществления модулятор является обратным агонистом, разлагающей молекулой, модулятором миграции АК и/или ингибитором связывания ДНК.
При применении в настоящем документе термин антагонист относится к агенту в форме малой молекулы, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем снижает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора.
При применении в настоящем документе термин агонист относится к агенту в форме малой молекулы, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем увеличивает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора в отсутствие известного агониста.
При применении в настоящем документе термин обратный агонист относится к агенту в форме малой молекулы, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем снижает базальный уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, который наблюдается в от- 6 028791 сутствие известного агониста.
При применении в настоящем документе термин разлагающая молекула относится к агенту в форме малой молекулы, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем снижает уровни устойчивого состояния белка указанного рецептора.
При применении в настоящем документе термин модулятор миграции ЛК относится к агенту в форме малой молекулы, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем изменяет нормальное субклеточное местоположение рецептора, таким образом, воздействуя на его функцию и передачу сигнала.
При применении в настоящем документе термин ингибитор связывания ДНК относится к агенту в форме малой молекулы, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем препятствует связыванию ДНК с рецептором, таким образом, воздействуя на его функцию и передачу сигнала.
Термин селективный в отношении андрогенных рецепторов означает, что композиция предпочтительным образом связывается с андрогенными рецепторами по отношению к другим ядерным рецепторам. В некоторых вариантах осуществления селективный модулятор андрогенных рецепторов предпочтительно связывается с андрогенными рецепторами и проявляет незначительную или нулевую аффинность по отношению к другим ядерным рецепторам.
При применении в настоящем документе термин рак относится к аномальному росту клеток, которые склонны к неконтролируемой пролиферации, а в некоторых случаях - к метастазированию (распространению).
Термин субъект или пациент относится к млекопитающим. В одном аспекте млекопитающим является человек. В другом аспекте под млекопитающим подразумевается не являющийся человеком примат, такой как шимпанзе и другие виды человекообразных или иных обезьян. В одном аспекте млекопитающее представляет собой сельскохозяйственное животное, такое как крупный рогатый скот, лошадь, овца, коза или свинья. В одном аспекте млекопитающее представляет собой домашнее животное, такое как кролик, собака или кошка. В одном аспекте млекопитающее представляет собой лабораторное животное, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п.
При применении в настоящем документе термины лечить, назначать лечение или лечение включают в себя ослабление, смягчение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, профилактику дополнительных симптомов, подавление заболевания или состояния, например, прекращение развития заболевания или состояния, облегчение течения заболевания или состояния, регрессию заболевания или состояния, облегчение общего самочувствия, вызванного заболеванием или состоянием, или же устранение симптомов заболевания или состояния в рамках профилактики и/или терапии.
Фармацевтические композиции/составы.
Фармацевтические композиции составляют стандартным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, причем они содержат эксципиенты и вспомогательные вещества, которые способствуют превращению активных соединений в препараты, которые применяются в фармацевтике. Подходящие методики, носители и эксципиенты включают в себя те, что описаны, например, в КеттдЮи: Тке §с1еиее аий Ртаейсе о£ РЬаттасу, 19-е изд. (ЕаЧои Ра: Маек РиЪйкЫид Сотрапу, 1995 г.); Нооует, Ιοίιη Е., Кеттд1ои'8 РЬагтасеийса1 Зшеисек, Маек РиЪйзЫид Со., ЕаЧои Реии8у1уата, 1975 г.; ЫЪегтаи, Н.А. и под ред. ЬасЬтаи, Ь., РЬагтасеийса1 Эохаде Рогтк, Магсе1 Оескег, №те Уогк, Ν.Υ., 1980 г.; и РЬагтасеийса1 Эохаде Рогтк аий Эгид ОеПуегу §у81ет8, 1-е изд. (Ырртсой ХУППапъ & ХУПкигу 1999 г.), которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В некоторых вариантах осуществления кристаллический 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид составлен для перорального введения млекопитающему. В некоторых вариантах осуществления кристаллический 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор^-метилбензамид составлен в пероральной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления кристаллический 4[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторметилбензамид составлен в твердой пероральной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления кристаллический 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид составлен в форме таблетки, порошка, пилюли, капсулы и т.п. для перорального приема млекопитающим.
Рассматриваемые фармацевтические композиции обеспечивают терапевтически эффективное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-^метилбензамида, что позволяет вводить препарат, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки и т.п. В одном аспекте фармацевтические композиции обеспечивают эффективное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-^метилбензамида, что позволяет вводить дозу один раз в сутки.
Количества дозы.
В некоторых вариантах осуществления количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамида в фармацевтических композициях
- 7 028791 составляет от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 1,5 г на дозу, от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 1 г на дозу, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1 г на дозу.
В одном варианте осуществления количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в фармацевтических композициях составляет приблизительно 1 мг на дозу, приблизительно 5 мг на дозу, приблизительно 10 мг на дозу, приблизительно 15 мг на дозу, приблизительно 30 мг на дозу, приблизительно 45 мг на дозу, приблизительно 60 мг на дозу, приблизительно 100 мг на дозу, приблизительно 150 мг на дозу, приблизительно 200 мг на дозу, приблизительно 300 мг на дозу, приблизительно 400 мг на дозу, приблизительно 500 мг на дозу, приблизительно 600 мг на дозу или приблизительно 1000 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в фармацевтических композициях составляет приблизительно 30 мг на дозу. В некоторых других вариантах осуществления количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида в фармацевтических композициях составляет приблизительно 60 мг на дозу.
В целом дозы, применяемые для лечения взрослого человека, как правило, находятся в диапазоне 0,01-5000 мг в сутки. В одном аспекте дозы, применяемые для лечения взрослого человека, составляют от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления дозы, применяемые для лечения взрослого человека, составляют приблизительно 240 мг в сутки. В одном варианте осуществления желательную дозу удобно применять в виде одной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие промежутки времени, например, в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки.
В одном варианте осуществления ежедневные дозы, подходящие для 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамида, составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг на массу тела. В других вариантах осуществления ежедневные дозы или количество активного вещества в дозированной форме расположены ниже или выше указанных в настоящем документе диапазонов.
Способы дозировки и схемы лечения.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, включающие в себя 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Нметилбензамид, описанный в настоящем документе, вводятся для терапевтического лечения. В терапевтических сферах применения композиции вводятся пациенту, который уже страдает от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного устранения по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. В некоторых вариантах осуществления количества, эффективные для данного применения, зависят от степени тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и ответной реакции на лекарственные средства и/или субъективной оценки лечащего врача.
При введении пациенту эффективные количества для данного применения будут зависеть от степени тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и ответной реакции на лекарственные средства, а также субъективной оценки лечащего врача.
В некоторых вариантах осуществления введение композиций, соединений или лекарственных средств, описанных в настоящем документе, включает в себя постоянное введение. В некоторых вариантах осуществления постоянное введение включает в себя введение в течение продолжительного периода времени, включая, например, в течение жизни пациента, чтобы облегчить или иным образом контролировать или ограничивать симптомы заболевания или состояния пациента. В некоторых вариантах осуществления постоянное введение включает в себя ежедневное введение.
В некоторых вариантах осуществления введение композиций, соединений или лекарственных средств, описанных в настоящем документе, проводится непрерывно. В альтернативных вариантах осуществления доза вводимого лекарственного средства временно снижается или временно приостанавливается на определенный период времени (т.е. отдых от лекарственного средства). Продолжительность отдыха от лекарственного средства меняется от 2 суток до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 суток, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 и 365 суток. Снижение дозы в течение отдыха от лекарственного средства составляет от 10 до 100%, включая, только в качестве примера, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
После улучшения состояния здоровья пациента при необходимости вводится поддерживающая доза. Затем в конкретных вариантах осуществления доза или периодичность введения, или оба элемента, снижаются в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется более благоприятное течение заболевания, расстройства или состояния. Однако в некоторых вариантах осуществления в случае рецидива симптомов пациенту требуется периодическое лечение на долгосрочной основе.
Количество заданного агента, который соответствует такому количеству, меняется в зависимости от таких факторов, как конкретная композиция, статуса заболевания и его степени тяжести, характеристик (например, масса тела, пол) требующего лечения субъекта или субъекта, но, тем не менее, может опреде- 8 028791 ляться в соответствии с конкретными обстоятельствами, связанными с данным случаем, включая, например, конкретный вводимый агент, способ введения, состояние, в отношении которого проводится лечение, и пациента или субъекта, который получает лечение.
Комбинированные способы лечения.
В некоторых случаях целесообразно вводить 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид в комбинации с другим терапевтическим агентом.
В одном варианте осуществления композиции и способы, описанные в настоящем документе, также применяются вместе с другими терапевтическими реагентами, которые выбирают на основе их конкретной практической полезности при том состоянии, в отношении которого проводится лечение. В целом композиции, описанные в настоящем документе, и другие агенты, в тех вариантах осуществления, где используется комбинационная терапия, необязательно должны вводиться в одной и той же фармацевтической композиции и по причине различных физических и химических характеристик вводятся различными способами. В одном варианте осуществления исходное введение осуществляется в соответствии с установленными протоколами, а затем, исходя из наблюдаемых эффектов, проводится дополнительная модификация дозы, способов введения и времени введения.
В различных вариантах осуществления соединения вводят совместно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного и того же протокола лечения) или последовательно в зависимости от природы заболевания, состояния пациента и конкретного выбора применяемых соединений. В некоторых вариантах осуществления определение очередности введения и число повторений введения каждого терапевтического агента во время применения протокола лечения опираются на оценку заболевания, в отношении которого проводится лечение, и состояние пациента.
В случае комбинационной терапии, описанной в настоящем документе, дозы одновременно вводимых соединений могут меняться в зависимости от второго применяемого лекарственного средства, от конкретного применяемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, в отношении которого проводится лечение, и т.п.
Отдельные соединения таких комбинаций вводят либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических составах. В одном варианте осуществления отдельные соединения будут вводить одновременно в комбинированном фармацевтическом составе. Соответствующие дозы известных терапевтических агентов будут оцениваться специалистами в данной области.
Указанные в настоящем документе комбинации удобно применять в форме фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемым(ыми) разбавителем(ями) или носителем(ями).
Примеры
Следующие компоненты, составы, способы и процедуры практического применения способов, описанных в настоящем документе, соответствуют представленному выше описанию. В представленных ниже процедурах в подробностях изложены не имеющие ограничительного характера варианты осуществления составов, которые включают в себя 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват, а также их фармакокинетические профили и фармакодинамические эффекты. Только в качестве примера, 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид необязательно получают в соответствии с описанием в заявке на патент США 12/294881, заявке на патент США 12/450423 или в соответствии с описанием, представленным в настоящем документе.
Пример 1. Приготовление кристаллической формы 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида.
Форма В.
объемов воды добавляли к кристаллическому 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамиду (форма А; 500 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 55°С. Твердое вещество охлаждали до комнатной температуры. Образец фильтровали и промывали 5 объемами воды. Твердое вещество сушили в печи при 40°С и давлении приблизительно 5,5 кПа (55 мбар) в течение 24 ч.
В альтернативном варианте осуществления 5 объемов этилацетата добавляли к аморфному 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Мметилбензамиду (250 мг) и полученный раствор помещали в камеру созревания (с переключением между комнатной температурой и 50°С каждые 4 ч) на 5 суток. Твердое вещество не отделяли и добавляли порциями аморфный 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-И-метилбензамид, до тех пор пока не появлялся осадок. Раствор оставляли при комнатной температуре, чтобы позволить медленное выпаривание раствора. Через 6 суток твердое вещество отделяли и сушили в печи при 35°С и давлении приблизительно 4,0 кПа (40 мбар) в течение часа.
В другом варианте осуществления приблизительно 10 мг кристаллического 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид (форма А) переносили во флакон для ВЭЖХ. Раствор готовили постепенным добавлением к материалу
- 9 028791
ТВМЕ (400 мкл) или толуола (800 мкл). После каждого последовательного добавления 200 мкл флакон встряхивали при 50°С, чтобы ускорить растворение. После получения прозрачного раствора флакон оставляли при комнатной температуре с проколотой иглой мембраной, чтобы позволить медленное выпаривание растворителя. Через 2 недели из толуола получали кубические кристаллы, которые анализировали с помощью рентгеновской дифракции монокристаллов (8СХКО) (см. пример 4). Установили кристаллическую структуру и выяснили, что форма представляла собой несольватированную кристаллическую форму (форма В).
В другом варианте осуществления толуол (2 объема), изопропилацетат (2 объема) или МЕК (1 объем) добавляли приблизительно к 65 мг аморфного 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида. Минимальное количество растворителя добавляли только для увлажнения материала (визуально это означало размягчение аморфного твердого вещества, называемое просадкой). Образцы выдерживали во флаконах с завинчивающимися крышками в условиях окружающей среды в течение 3 суток. Крышки на образцах без осаждения приоткрывали, чтобы позволить медленное выпаривание растворителя. Через сутки данные образцы помещали в камеру для созревания, в которой каждые 4 часа происходило переключение между комнатной температурой и 50°С. Выделили твердый материал.
Пример 2. Порошковая рентгеновская дифракция (ΧΚΡΌ).
Структуры порошковой рентгеновской дифрактометрии собирали на дифрактометре Вгикег АХ8 С2 ΟΆΌΌ8 или Вгикег АХ8 Ό8 Абуапсе.
Вгикег АХ8 С2 ΟΛΌΌ8.
Структуры порошковой рентгеновской дифрактометрии собирали на дифрактометре Вгикег АХ8 С2 ΟΆΌΌ8 с излучением Си Ка (40 кВ, 40 мА), автоматизированным столиком ХУ2. лазерным видеомикроскопом для автоматической установки образца и двумерным плоским детектором Н181аг. Рентгеновская оптика состоит из одного многослойного зеркала Гебеля с точечным коллиматором 0,3 мм. Дивергенция луча, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, составляла приблизительно 4 мм. Режим непрерывного сканирования Θ-Θ использовали для анализа образца - расстояние до детектора составляло 20 см, что соответствует эффективному диапазону 2Θ 3,2-29,7°. Как правило, образец подвергали воздействию рентгеновского излучения в течение 120 с. Для регистрации данных применяли программу ΟΛΌΌ8 для νΝΤ 4.1.16, данные анализировали и представляли с помощью программы ОТРгас Р1ик ЕУА версии 9.0.0.2 или версии 13.0.0.2.
Образцы, которые анализировали в условиях окружающей среды, готовили на плоских пластинках, принимая полученный порошок без размалывания. Приблизительно 1-2 мг образца распределяли по предметному стеклу, слегка раздавливая, чтобы получить плоскую поверхность.
Образцы, анализировавшиеся в условиях, отличных от условий окружающей среды, помещали на кремниевую пластину со слоем теплопроводной композиции. Затем образец нагревали до соответствующей температуры со скоростью приблизительно 10°С-мин-1 и затем выдерживали в изотермических условиях приблизительно 1 мин до начала регистрации данных.
Вгикег АХ8 Ό8 Абуаисе.
Структуры порошковой рентгеновской дифрактометрии собирали на дифрактометре Вгикег Ό8 с использованием излучения Си Ка (40 кВ, 40 мА), гониометра Θ-2Θ и при дивергенции У4 и с приемным щелевым коллиматором, с монохроматором Ое и детектором Ьуихеуе. Характеристики инструмента проверяли с помощью сертифицированного корундового стандарта (ΝΙ8Τ 1976). Для регистрации данных применяли программу ЭТТгас Р1ик ХКЭ Соттапбег версии 2.5.0, данные анализировали и представляли с помощью программы ОТРгас Р1ик ЕУА версии 11.0.0.2 или версии 13.0.0.2. Образцы анализировали в условиях окружающей среды на плоских пластинках, для чего использовали порошок.
Приблизительно 20 мг образца осторожно помещали в углубление, вырезанное в полированной кремниевой пластине с нулевым фоном (510). В ходе анализа образец поворачивали в его собственной плоскости. Ниже представлена подробная информация о параметрах сбора данных угловой диапазон: 2-42°2Θ; размер шага: 0,05°2Θ; время регистрации: 0,5 ч-шаг-1.
Форма В.
Структура порошковой рентгеновской дифракции формы В представлена на фиг. 1. Характеристические пики включают в себя 12,1±0,1° 2-тета, 16,0±0,1° 2-тета, 16,7±0,1° 2-тета, 20,1±0,1° 2-тета, 20,3±0,1° 2-тета.
Пример 3. Рентгеновская дифракция монокристалла (8СХКЭ).
Данные рентгеновской дифракции монокристалла собирали на дифрактометре ОхРогб ОТРгасбоп 8ирегпоуа Эиа1 8оигсе, Си а! 2его, Абак ССЭ с устройством охлаждения ОхРогб Сгуоку51етк Сгуок!геат/СоЬга. Данные собирали с использованием излучения СиКа/МоКа. Структуры, как правило, восстанавливали с помощью программ 8НЕЬХ8 или 8НЕЬХО и подгоняли с помощью программы 8НЕЕХЬ из пакета программного обеспечения Вгикег АХ8 8НЕЕХТЬ. Если не указано иное, атомы водорода, свя- 10 028791 занные с атомами углерода, помещали, исходя из геометрических соображений, и проводили подгонку с переменным параметром изотропного смещения. Атомы водорода, связанные с гетероатомом, размещали по результатам минимизации разницы Фурье-синтеза и подгонку проводили со свободно плавающим параметром изотропного смещения.
Форма В.
Параметры элементарной ячейки для формы В приблизительно равны следующим при температуре приблизительно -173°С.
Таблица 2. Структура монокристалла формы В
Молекулярная формула Ο2ΐΗΐ5Π4Ν5θ23
Молекулярная масса 477,44
Кристаллическая система Моноклинная
Пространственная группа а 17,7796(4) А а 90°
Ρ2ι/ο Ь 12,9832(3) А β 100, 897 (2)°
с 18,4740(4) А 7 90°
V 4187,57(16) А3
Ζ 8
Ос 1,515 г -см-1
мк 0,22 мм-1
Источник, λ Мо-К(а1рПа), 0,71073 А
Р(000) 1952
Т 100 (2)К
Кристалл бесцветная призма, 0,23x0,20x0,05 мм, 0,3x0,3x0,2 мм
Данные обрезали до 0, 80 А
Омаке 26, 37°
Завершенность 99, 6%
Рефлексы 27616
Уникальные рефлексы 8527
Κίηί 0,0458
Решение для структуры получали прямыми способами, обработкой по методу наименьших квадратов в полноматричном приближении по Т2 с взвешиванием ν-1=σ2(Ρο2)+(0,0425Ρ)2+(0,0000Ρ), где Р= (ТО2+2ТС2)/3, параметрами анизотропного смещения, эмпирической коррекцией поглощения с использованием сферических гармоник, реализованных в алгоритме масштабирования 8САЬЕ3 АВ8РАСК. Конечный \\1С={ Е[^(РО2-РС2)2]/Е[^(РО2)2]1/2 }==0,0941 для всех данных, стандартный К1=0,0404 по значениям Т для 5767 рефлексов с Ρο>4σ(Ρο), 8=1,005 для всех данных и 613 параметров. Конечный Δ/σ (макс) 0,001, Δ/σ (ср), 0,000. Конечная разностная карта между +0,76 и -0,603 е А-3.
Расчетная ΧΚΡΌ, полученная из данных монокристалла формы В, совпадала с экспериментальной ΧΚΡΌ.
Анализ ΧΚΌ монокристалла подтвердил, что форма В является несольватированной.
Пример 4. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термогравиметрический анализ (ТГА).
Данные ДСК собирали с помощью ТА 1п81гишеп18 Ω2000 или МеИ1ег Б8С 823е.
В некоторых случаях данные ДСК собирали с помощью ТА 1п81гишеп18 Ω2000, снабженного 50позиционной системой автоматической подачи образцов. Калибровку по теплоемкости проводили с использованием сапфира, а для калибровки по энергии и температуре применяли сертифицированный индий. Как правило, 0,5-3 мг каждого образца на алюминиевом поддоне с отверстием нагревали со скоростью 10°С-мин-1 от 25 до 350°С. Над образцом поддерживали ток сухого азота со скоростью 50 мл-мин-1. ДСК с модуляцией по температуре проводили с использованием исходной скорости нагрева 2°С-мин-1 и
- 11 028791 параметров модуляции температуры ± 0,2°С-мин-1 и 40 с. Для управления инструментом использовали программное обеспечение Л4уап1аде для С) Зепез версии 2.8.0.3 92 и ТНегша1 Л4уап1аде версии 4.8.3 и данные анализировали с помощью Цшуег5а1 Лпа1у818 версии 4.3А.
В других случаях данные ИЗС собирали с использованием Мей1ег ИЗС 823е с 34-позиционной системой автоматической подачи образцов. Калибровку инструмента по энергии и температуре проводили по сертифицированному индию. Как правило, 0,5-3 мг каждого образца на алюминиевом поддоне с отверстием нагревали со скоростью 10°С-мин-1 от 25 до 350°С. Над образцом поддерживали ток сухого азота со скоростью 50 мл-мин-1. Для управления инструментом и анализа данных использовали программу ЗТАКе версии 9.20.
Данные ТГА собирали с помощью ТА 1пз1гитеп1з ^500 или Ме111ег ΤΘΑ/8ΌΤΑ 851е.
В некоторых случаях данные ТГА собирали с помощью ТА 1пз1гитеп1з ^500 ΤΘΑ, снабженного 16позиционной системой автоматической подачи образцов. Калибровку инструмента по температуре проводили с помощью сертифицированного сплава алюмель. Как правило, 5-30 мг каждого образца помещали в предварительно тарированный платиновый тигель и на алюминиевый поддон для ДСК, после чего нагревали при 10°С-мин-1 от комнатной температуры до 350°С. Над образцом поддерживали ток сухого азота со скоростью 60 мл-мин-1. Для управления инструментом использовали программу Абуап1аце для С) Зепез версии 2.8.0.392 и Тйегша1 Абуап1аде версии 4.8.3.
В других случаях данные ТГА собирали с использованием Ме111ег ΤΘΑ/3ΌΤΑ 851е с 34позиционной системой автоматической подачи образцов. Калибровку инструмента по температуре проводили с использованием сертифицированного индия. Как правило, 5-30 мг каждого образца помещали в предварительно взвешенный алюминиевый тигель и нагревали при 10°С-мин-1 от комнатной температуры до 350°С. Над образцом поддерживали ток сухого азота со скоростью 50 мл-мин-1. Для управления инструментом и анализа данных использовали программу 3ΤΑΚό версии 9.20.
Форма В.
Образец формы В анализировали с помощью ТГА и ДСК, и термограммы представлены на фиг. 2. Результаты ТГА не показывали потерю массы выше температуры разложения, и результаты ДСК показывали резкую эндотерму плавления с температурой начала при приблизительно 194°С.
Пример 5. Гравиметрическая сорбция пара (СУЗ).
Изотермы сорбции получали с помощью анализатора поглощения влаги ЗМЗ ИУЗ Ιπίππδίε, управляемым программным контрольным обеспечением ЗМЗ Α^^δΐδ Зийе. Система управления инструмента обеспечивала контроль температуры образца на уровне 25°С. Влажностью управляли смешиванием потоков сухого и увлажненного азота при полной скорости потока 200 мл-мин-1. Относительную влажность измеряли калиброванным зондом Койошс (динамический диапазон 10-100% относительной влажности), размещенным поблизости от образца. Изменение массы (релаксация массы) образца в зависимости от % относительной влажности постоянно отслеживалась по микровесам (точность ±0,005 мг).
Как правило, 5-20 мг образца помещали в тарированную сетчатую кювету из нержавеющей стали в условиях окружающей среды. Образец загружали и выгружали при 40% относительной влажности и 25°С (стандартные комнатные условия). Изотерму поглощения влаги регистрировали с использованием представленных ниже параметров (2 сканирования соответствуют 1 полному циклу). Стандартную изотерму регистрировали при 25°С с интервалами 10% относительной влажности в диапазоне 0,5-90% относительной влажности.
Таблица 5. Параметры способа для экспериментов с использованием ЗМЗ ИУЗ Ιπίππδίε
Параметры Значения
Адсорбция, 1 сканирование 40-90
Десорбция/адсорбция, 2 сканирование 90-0, 0-40
Интервалы (% относительной влажности) 10
Число сканирований 4
Скорость потока (мл -мин-1) 200
Температура (°С) 25
Стабильность (°С -мин-1) 0,2
Время сорбции (часы) 6-часовой перерыв
После завершения образец извлекали и повторно анализировали ΧΚΡΌ.
Форма В.
Изотермы СУЗ формы В при 25°С показали, что поглощение воды формой В при 90% относительной влажности составило менее 0,2%; следовательно, форма В не была гигроскопичной. Никаких изменений в структуре ΧΚΡΌ материала после анализа СУЗ не наблюдали, что свидетельствует о том, что
- 12 028791 форма В была стабильной в условиях ОУ8.
Никаких различий в структурах ΧΚΡΏ формы В до и после хранения при 25°С и 92% относительной влажности в течение 12 суток не наблюдали, что свидетельствует о том, что форма В в данных условиях была стабильной.
Форма В была стабильной при 40°С и 75% относительной влажности по меньшей мере в течение недели.
Пример 6. Термодинамическая растворимость в воде.
Растворимость в воде определяли посредством суспендирования достаточного количества композиции в воде, чтобы получить максимальную конечную концентрацию >20 мг-мл-1 исходной свободной формы композиции. Суспензию уравновешивали при 25°С в течение 24 ч, затем измеряли рН. Если не указано иное, затем суспензию фильтровали через фильтр из стекловолокна С в 96-луночный планшет. Фильтрат разбавляли 101 раз. Для количественного определения использовали ВЭЖХ по отношению к стандартному раствору с концентрацией приблизительно 0,1 мг-мл-1 в ΏΜ5Θ. Вводили различные объемы стандарта, разбавленные и неразбавленные растворы образца. Растворимость рассчитывали по площадям пиков, определенным интегрированием пика при таком же времени удерживания, что и основной пик введенного стандарта.
Таблица 6. Параметры способа ВЭЖХ для измерений растворимости
Вид способа: Обращенная фаза с градиентным элюированием
Колонка: РДепотепех Ьипа, С18 50x4,б мм (2) 5 мкм
Температура колонки (°С) : 25
Стандартные инжекции
1, 2 , 3, 5, 7, 10
(мкл):
Тестовые инжекции (мкл): 1, 2, 3, 10, 20, 50
Детектирование:
Длина волны, полоса 260,80
поглощения (нм):
Скорость потока (мл-мин-1) : 2
Фаза А: 0,1% ТРА в воде
Фаза В: 0,085% ТРА в ацетонитриле
Время (мин) % г Фаза А %, Фаза В
Временной график: 0, 0 95 5
1,0 80 20
2,3 5 95
3,3 5 95
3,5 95 5
4,4 95 5
Анализ проводили с помощью хроматографической системы АдПеп! НР1100 §епе§ с детектором на основе диодной линейки с использованием программы Сйеш51а1юп версии В.02.01-5КТ.
Таблица 7. Результаты растворимости
Форма Растворимость в воде (мг/мл)
В 0, 004
Пример 9. Определение химической чистоты.
Анализ чистоты проводили с помощью системы ВЭЖХ АдПеп! НР1100 §епе§ с детектором на основе диодной линейки с использованием программы Сйеш51а1юп версии В.02.01-5К1.
- 13 028791
Таблица 8. Параметры способа ВЭЖХ для определения химической чистоты
Приготовление образца: 0,5 мг/мл в смеси ацетонитрил : вода 1:1 (если не указано иное)
Колонка: 5ире1со АзсепД1з Ехргезз С18, 100x4,6 мм, 2,7 мкм
Температура колонки (°С) : 25
Инжекция (мкл): 5 (если не указано иное)
Детектирование: Длина волны, полоса поглощения (нм): 255,90
Скорость потока (мл •миы1) : 2,0
Фаза А: 0,1% ТЕА в воде
Фаза В: 0,085% ТЕА в ацетонитриле
Временной график: Время (мин) %, Фаза А %, Фаза В
0 95 5
6 5 95
6,2 95 5
8 95 5
Было установлено, что чистота образцов 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-К-метилбензамида составляла более 95%. В некоторых вариантах осуществления было установлено, что чистота 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-К-метилбензамида составляла более 95, более 96, более 97, более 98 или более 99%.
Пример 10. Фармацевтическая композиция.
Состав капсулы.
В одном варианте осуществления составы капсулы с кристаллическим 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-К-метилбензамидом для введения человеку готовили из следующих компонентов.
Таблица 9. Компоненты состава капсулы
Количество Количество
Компонент Функция на капсулу на капсулу
4 размера 1 размера
Кристаллический 4- [7-(6- циано-5- трифторметилпиридин-3- ил)-8-ОКСО-6-ТИОКСО-5, 7- диазаспиро[3.4]οκτ-5-ил]- 2-фтор-И-метилбензамид Активность от 5 до 100 мг от 50 до 50 0 мг
Гипромеллоза, ЦЗР Оболочка капсулы 1 капсула 1 капсула
Способ получения кристаллического 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-К-метилбензамида в капсуле выглядит следующим образом. Взвешивают требуемое количество кристаллического 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-К-метилбензамида, добавляют в капсулу соответствующего размера и закрывают капсулу.
В некоторых вариантах осуществления капсулы хранят при 25°С в течение 48 ч.
Примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, носят иллюстративный характер, и различные модификации или изменения, предлагаемые специалистам в данной области, должны быть включены в объем настоящего описания. Как будет очевидно специалистам в данной области, конкретные компоненты, перечисленные выше в примерах, могут заменяться другими функционально эквивалентными компонентами, например разбавителями, связывающими веществами, смазывающими веществами, наполнителями и т.п.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма В 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида, которая отличается тем, что имеет:
    (a) структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΡΡΏ) с характеристическими пиками при 12,1 ±0,1° 2-тета, 16,0±0,1° 2-тета, 16,7±0,1° 2-тета, 20,1 ±0,1° 2-тета, 20,3±0,1° 2-тета;
    (b) параметры элементарной ячейки, по существу, равные следующим при -173°С:
    Кристаллическая система Моноклинная Пространственная группа Ρ2ι/α а 17,7796(4) А а 90° Ъ 12,9832(3) А β 100, 897 (2)° с 18,4740(4) А У 90° V 4187,57(16) А3 Ζ 8 Ос 1,515 г -см^1
    и (с) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермой, имеющей температуру начала приблизительно 194°С.
  2. 2. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΡΡΏ), по существу, представленную на фиг. 1.
  3. 3. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет термограмму ДСК, по существу, представленную на фиг. 11.
  4. 4. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет термограмму термогравиметрического анализа (ТГА), по существу, представленную на фиг. 11.
  5. 5. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет, по существу, такую же структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΡΡΏ) после хранения при 40°С и 75% относительной влажности, по меньшей мере, в течение недели.
  6. 6. Кристаллическая форма по п.1, которая имеет, по существу, такую же структуру порошковой рентгеновской дифракции (ΧΡΡΏ) после хранения при 25°С и 92% относительной влажности по меньшей мере в течение 12 суток.
  7. 7. Кристаллическая форма по п.1, которая получена кристаллизацией из воды, этилацетата, третбутилметилового эфира (ТВМЕ), толуола, изопропилацетата или метилэтилкетона (МЕК).
  8. 8. Кристаллическая форма по п.1, которая является несольватированной.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний или состояний, связанных с активностью андрогенных рецепторов, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы В 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамида по любому из пп.1-8 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где композиция выполнена в форме для перорального введения млекопитающему.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где композиция выполнена в твердой дозированной пероральной форме.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-11, которая представлена в виде единичной дозированной формы, содержащей от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг кристаллической формы В 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2фтор-Ы-метилбензамида.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.9-12 при лечении рака простаты у млекопитающего.
  14. 14. Применение по п.13, где рак простаты представляет собой гормон-чувствительный рак простаты или гормон-резистентный рак простаты.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.9, где заболевание или состояние, связанное с активностью андрогенных рецепторов, представляет собой рак простаты.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где рак простаты представляет собой гормончувствительный рак простаты или гормон-резистентный рак простаты.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.9, где фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый разбавитель.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.10, где млекопитающим является человек.
  19. 19. Применение по п.13, где млекопитающим является человек.
EA201492272A 2012-06-07 2013-06-04 Кристаллическая форма модулятора андрогенных рецепторов EA028791B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261656888P 2012-06-07 2012-06-07
US61/656,888 2012-06-07
PCT/US2013/044116 WO2013184681A1 (en) 2012-06-07 2013-06-04 Crystalline forms of an androgen receptor modulator

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492272A1 EA201492272A1 (ru) 2015-05-29
EA028791B1 true EA028791B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=49712550

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492272A EA028791B1 (ru) 2012-06-07 2013-06-04 Кристаллическая форма модулятора андрогенных рецепторов
EA201992010A EA201992010A1 (ru) 2012-06-07 2013-06-04 Кристаллическая форма а 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-n-метилбензамида для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью андрогенных рецепторов, включая рак простаты
EA201791592A EA033956B1 (ru) 2012-06-07 2013-06-04 Кристаллическая форма а 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7- диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-n-метилбензамида для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью андрогенных рецепторов, включая рак простаты

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201992010A EA201992010A1 (ru) 2012-06-07 2013-06-04 Кристаллическая форма а 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-n-метилбензамида для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью андрогенных рецепторов, включая рак простаты
EA201791592A EA033956B1 (ru) 2012-06-07 2013-06-04 Кристаллическая форма а 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7- диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-n-метилбензамида для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью андрогенных рецепторов, включая рак простаты

Country Status (42)

Country Link
US (8) US9481663B2 (ru)
EP (4) EP3922629A1 (ru)
JP (3) JP6182209B2 (ru)
KR (2) KR102195916B1 (ru)
CN (3) CN105693692A (ru)
AU (3) AU2013271751B2 (ru)
BR (1) BR112014030678A2 (ru)
CA (4) CA3055660A1 (ru)
CL (1) CL2014003331A1 (ru)
CO (1) CO7240407A2 (ru)
CR (2) CR20190331A (ru)
CY (3) CY1120393T1 (ru)
DK (3) DK3533792T3 (ru)
EA (3) EA028791B1 (ru)
EC (1) ECSP14030098A (ru)
ES (3) ES2809738T3 (ru)
FR (1) FR21C1050I1 (ru)
GT (1) GT201400283A (ru)
HK (2) HK1210175A1 (ru)
HR (3) HRP20180902T1 (ru)
HU (4) HUE038082T2 (ru)
IL (4) IL236055A0 (ru)
IN (1) IN2014DN10084A (ru)
LT (4) LT3348553T (ru)
ME (2) ME03081B (ru)
MX (1) MX356754B (ru)
MY (1) MY187500A (ru)
NI (1) NI201400142A (ru)
NO (1) NO2021046I1 (ru)
NZ (2) NZ702203A (ru)
PE (2) PE20150631A1 (ru)
PH (2) PH12014502714B1 (ru)
PL (3) PL2858985T3 (ru)
PT (3) PT2858985T (ru)
RS (3) RS60617B1 (ru)
SG (3) SG10201610248SA (ru)
SI (3) SI3348553T1 (ru)
TR (1) TR201808939T4 (ru)
TW (1) TWI532732B (ru)
UA (2) UA123142C2 (ru)
WO (1) WO2013184681A1 (ru)
ZA (1) ZA201500076B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
JP5638003B2 (ja) 2009-01-12 2014-12-10 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ローウェル ポリイソブチレン系ポリウレタン
MD20140054A2 (ru) 2011-12-16 2014-10-31 Olema Pharmaceuticals, Inc. Новые соединения бензопирана, композиции и их применение
DK3533792T3 (da) 2012-06-07 2021-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af en androgenreceptormodulator
SI3725778T1 (sl) 2012-09-11 2022-02-28 Medivation Prostate Therapeutics Llc Formulacije enzalutamida
MY180834A (en) 2012-09-26 2020-12-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
EP2922888B1 (en) 2012-11-21 2021-08-18 The University of Massachusetts High strength polyisobutylene polyurethanes
JOP20200097A1 (ar) * 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
JP2017525727A (ja) * 2014-08-26 2017-09-07 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤
DK3226842T3 (da) 2014-12-05 2021-01-25 Aragon Pharmaceuticals Inc Anticancersammensætninger
MA41107A (fr) 2014-12-05 2017-10-10 Aragon Pharmaceuticals Inc Compositions anti-cancéreuses
MD3226843T2 (ro) * 2014-12-05 2021-10-31 Aragon Pharmaceuticals Inc Compoziții anticancer
WO2016100905A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Lutron Electronics Co., Inc. Multi-channel lighting fixture having multiple light-emitting diode drivers
AU2017275396A1 (en) 2016-06-03 2018-11-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
EP3555061B1 (en) 2016-12-13 2023-06-07 Watson Laboratories Inc. Solid state forms of apalutamide
EP3592786B1 (en) 2017-03-07 2023-05-10 Cardiac Pacemakers, Inc. Hydroboration/oxidation of allyl-terminated polyisobutylene
EP3668912B1 (en) 2017-08-17 2021-06-30 Cardiac Pacemakers, Inc. Photocrosslinked polymers for enhanced durability
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2019135254A1 (en) * 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Apalutamide polymorphs and their preparation thereof
EP3740253B1 (en) 2018-01-17 2023-08-16 Cardiac Pacemakers, Inc. End-capped polyisobutylene polyurethane
US20200270226A1 (en) * 2018-06-20 2020-08-27 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of arn-509, preparation method and use thereof
WO2020049598A2 (en) 2018-09-08 2020-03-12 Cipla Limited Apalutamide polymorphs
IT201900003839A1 (it) 2019-03-15 2020-09-15 Olon Spa Sintesi di apalutamide amorfa stabile
WO2020234817A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Laurus Labs Limited Polymorphic forms of apalutamide and its preparation thereof
IT201900010593A1 (it) * 2019-07-01 2021-01-01 Dipharma Francis Srl Forma cristallina di un inibitore di recettori degli androgeni
WO2021033098A1 (en) * 2019-08-22 2021-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of apalutamide
IT201900015974A1 (it) 2019-09-10 2021-03-10 Olon Spa Apalutamide cristallina stabile in forma pura e processo per la sua preparazione
CN110590740A (zh) * 2019-09-20 2019-12-20 武汉大学 一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂
WO2022049265A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Synthon B.V. Improved process for preparation of apalutamide
WO2023143090A1 (zh) * 2022-01-25 2023-08-03 成都苑东生物制药股份有限公司 一种阿帕他胺溶剂化物新晶型及其制备方法
CN115536634A (zh) * 2022-10-17 2022-12-30 上海博悦生物科技有限公司 一种阿帕他胺的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004753A1 (en) * 2005-05-13 2007-01-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2007127010A2 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
CN101032483B (zh) * 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
EP3412290B1 (en) * 2006-03-27 2021-03-03 The Regents of The University of California Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases
US8461343B2 (en) 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
SI3124481T1 (en) * 2010-02-16 2018-06-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and their use
DK3533792T3 (da) 2012-06-07 2021-06-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Krystallinske former af en androgenreceptormodulator
US20200270226A1 (en) 2018-06-20 2020-08-27 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of arn-509, preparation method and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004753A1 (en) * 2005-05-13 2007-01-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
WO2007127010A2 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 The Regents Of The University Of California Diarylthiohydantoin compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HITOSHI YOSHINO et al., "Design and synthesis of an androgen receptor pure antagonist (CH5137291) for the treatment of castration-resistant prostate cancer", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, vol. 18, No. 23, p. 8150-8157, see the whole document *
MICHAEL E. JUNG et al., "Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)", Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, No. 7, p. 2779-2796, see the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20201387T1 (hr) 2020-11-27
IL236055A0 (en) 2015-02-01
ME03081B (me) 2019-01-20
SG10201610248SA (en) 2017-02-27
SG11201408140QA (en) 2015-01-29
IN2014DN10084A (ru) 2015-08-21
KR20150021993A (ko) 2015-03-03
HUE054595T2 (hu) 2021-09-28
PE20150631A1 (es) 2015-05-11
KR102195916B1 (ko) 2020-12-30
US20190241539A1 (en) 2019-08-08
IL275413A (en) 2020-07-30
KR102062024B1 (ko) 2020-01-03
IL259738A (en) 2018-07-31
NO2021046I1 (no) 2021-11-02
HRP20180902T1 (hr) 2018-08-24
TR201808939T4 (tr) 2018-07-23
EP3922629A1 (en) 2021-12-15
CA3055660A1 (en) 2013-12-12
EA033956B1 (ru) 2019-12-13
JP2018141009A (ja) 2018-09-13
PH12014502714A1 (en) 2015-02-02
CO7240407A2 (es) 2015-04-17
CY1120393T1 (el) 2019-07-10
LTPA2021525I1 (ru) 2021-11-25
PL3348553T3 (pl) 2021-02-08
CY1124831T1 (el) 2022-03-24
AU2017279807B2 (en) 2018-11-08
KR20190132543A (ko) 2019-11-27
EP3348553A1 (en) 2018-07-18
GT201400283A (es) 2017-07-03
FR21C1050I1 (fr) 2021-12-10
US10556882B2 (en) 2020-02-11
ES2809738T3 (es) 2021-03-05
LT3533792T (lt) 2021-07-26
PE20200725A1 (es) 2020-07-21
PT3348553T (pt) 2020-09-28
NZ717683A (en) 2018-04-27
PL2858985T3 (pl) 2018-09-28
JP2015518890A (ja) 2015-07-06
EA201492272A1 (ru) 2015-05-29
TWI532732B (zh) 2016-05-11
ECSP14030098A (es) 2016-01-29
SG10201610249TA (en) 2017-02-27
US9481663B2 (en) 2016-11-01
JP2017178923A (ja) 2017-10-05
DK2858985T3 (en) 2018-05-28
ES2875932T3 (es) 2021-11-11
EP3533792A1 (en) 2019-09-04
US10526310B2 (en) 2020-01-07
PL3533792T3 (pl) 2021-11-29
CN105693692A (zh) 2016-06-22
TW201402561A (zh) 2014-01-16
PT2858985T (pt) 2018-07-10
MX356754B (es) 2018-06-11
US20170001977A1 (en) 2017-01-05
MX2014015005A (es) 2015-09-04
ZA201500076B (en) 2016-10-26
CA2875767C (en) 2018-08-14
CA3008345C (en) 2019-10-22
PT3533792T (pt) 2021-06-07
PH12014502714B1 (en) 2015-02-02
AU2017200298B2 (en) 2017-09-28
PH12016501470B1 (en) 2017-07-10
SI3348553T1 (sl) 2020-11-30
DK3348553T3 (da) 2020-07-27
EA201992010A1 (ru) 2020-01-24
US20150133481A1 (en) 2015-05-14
AU2013271751B2 (en) 2017-02-23
CL2014003331A1 (es) 2016-03-04
CN113135892A (zh) 2021-07-20
WO2013184681A1 (en) 2013-12-12
JP6182209B2 (ja) 2017-08-16
JP6345821B2 (ja) 2018-06-20
PH12016501470A1 (en) 2017-07-10
UA115665C2 (uk) 2017-12-11
NI201400142A (es) 2016-12-02
US10934271B2 (en) 2021-03-02
US20180258067A1 (en) 2018-09-13
BR112014030678A2 (pt) 2017-06-27
AU2017200298A1 (en) 2017-02-02
US20200115361A1 (en) 2020-04-16
NZ702203A (en) 2016-09-30
HRP20210909T1 (hr) 2021-09-03
US9994545B2 (en) 2018-06-12
EP2858985A1 (en) 2015-04-15
ES2670683T3 (es) 2018-05-31
HUE050357T2 (hu) 2020-11-30
HUS2100047I1 (hu) 2021-11-29
US10308630B2 (en) 2019-06-04
HK1210175A1 (en) 2016-04-15
RS61988B1 (sr) 2021-07-30
US20200354335A1 (en) 2020-11-12
US10766875B2 (en) 2020-09-08
DK3533792T3 (da) 2021-06-28
RS60617B1 (sr) 2020-09-30
HK1226066A1 (zh) 2017-09-22
EA201791592A1 (ru) 2018-01-31
LT3348553T (lt) 2020-09-25
EP2858985B1 (en) 2018-04-18
ME03815B (me) 2021-04-20
CY1123427T1 (el) 2021-12-31
EP3533792B1 (en) 2021-05-05
CA2875767A1 (en) 2013-12-12
IL267608A (en) 2019-08-29
CA3114726A1 (en) 2013-12-12
AU2013271751A1 (en) 2014-12-18
EP3348553B1 (en) 2020-07-08
CR20190331A (es) 2019-11-12
UA123142C2 (uk) 2021-02-24
CA3008345A1 (en) 2013-12-12
CN104619692A (zh) 2015-05-13
IL259738B (en) 2021-06-30
US20210163441A1 (en) 2021-06-03
RS57370B1 (sr) 2018-08-31
LT2858985T (lt) 2018-09-25
HUE038082T2 (hu) 2018-09-28
CR20140549A (es) 2015-04-06
EP2858985A4 (en) 2016-05-25
MY187500A (en) 2021-09-24
SI2858985T1 (sl) 2018-12-31
US20190330182A1 (en) 2019-10-31
AU2017279807A1 (en) 2018-01-25
SI3533792T1 (sl) 2021-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028791B1 (ru) Кристаллическая форма модулятора андрогенных рецепторов
US11242324B2 (en) Solid forms of an n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof