MXPA05002363A - Envasado de producto farmaceutico. - Google Patents

Abstract

Se describe un producto farmaceutico envasado que comprende: una preparacion farmaceutica envasad en un recipiente de plastico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo; la capa de barrera fluorada sobre la superficie de la pared del cuerpo del recipiente reduce la perdida de un ingrediente en al preparacion farmaceutica a traves de la pared del cuerpo del recipiente, y reduce la transferencia de impurezas provenientes de los materiales del recipiente, de los materiales relacionados con la etiqueta, o del ambiente donde se almacena la preparacion farmaceutica envasada, hacia el interior de la preparacion farmaceutica.

Description

lo largo del tiempo durante el almacenamiento debido a diversas razones, tales como la degradación del ingrediente activo, reacción del ingrediente activo con excipientes o materiales del recipiente, o lixiviado del ingrediente activo a través de la pared del recipiente o absorción del ingrediente activo en la pared del recipiente. Además, muchas preparaciones farmacéuticas contienen conservantes, tales como clorobutanol, fenoxietanol, metil- y propilparabenos y cloruro de benzalconio, como ciertas concentraciones, las cuales permiten el almacenamiento de las preparaciones farmacéuticas durante periodos de hasta 24 meses o más. Al almacenarse los conservantes pueden permear la pared del recipiente, reduciendo la concentración en la preparación y, en consecuencia, su valor de conservante se reduce. Análogamente, la pureza de una preparación médica también puede cambiar durante el almacenamiento debido a la lixiviación de compuesto o compuestos químicos en la preparación del fármaco a partir de los materiales del recipiente, a partir de las etiquetas sobre los recipientes, o a partir del entorno donde se almacenó el producto farmacéutico envasado. De este modo, los recipientes usados para envasar preparaciones médicas pueden afectar significativamente la estabilidad y la pureza de las preparaciones. Los recipientes usados habitualmente para productos farmacéuticos incluyen recipientes de vidrio, recipientes de polipropileno y recipientes de polietileno. Se dice que los recipientes de vidrio y los recipientes de polipropileno son superiores en cuanto al mantenimiento de la estabilidad de preparaciones de prostaglandina (véase la patente de los Estados Unidos n.° 6,235,781 ) y que tienen buena resistencia a la permeabilidad al clorobutanol (véase la patente de los Estados Unidos n.° 5,799,837). Sin embargo, debido a que los recipientes de vidrio son rígidos y no se pueden estrujar, no son muy adecuados para preparaciones farmacéuticas que se deben dispensar por goteo. Este tipo de recipientes, así como recipientes de plástico no permeables, se han utilizado conjuntamente con un dispensador de tipo cuentagotas; sin embargo, esta disposición lleva a condiciones que no son estériles debido a la exposición de la preparación a la atmósfera. Los recipientes típicos de uso fácil, o dispensadores, o botellas, para preparaciones médicas están formados a partir, por ejemplo, de polietileno, polipropileno (PP), tereftalatos de polietileno (PET) que en la mayoría de casos proporcionan una combinación adecuada con una preparación farmacéutica, lo que se traduce en un producto farmacéutico envasado de fácil uso para dispensar la preparación farmacéutica por goteo. Los recipientes de plástico, particularmente los recipientes fabricados de polietileno de baja densidad, tienen significativos inconvenientes. Por ejemplo, el polietileno es permeable a muchos agentes activos o excipientes. De este modo, como un ejemplo, si la preparación médica incluye clorobutanol como conservante, al almacenarse el clorobutanol permea la pared del recipiente y se evapora, reduciendo la concentración en la preparación. Por consiguiente, su valor conservador para la preparación farmacéutica se reduce. Este fenómeno se produce a lo largo de unos días, en función de la temperatura de almacenamiento. Si el contenido en clorobutanol en una preparación farmacéutica se reduce en aproximadamente un 40 % debido a la pérdida a través de una pared del recipiente, la preparación farmacéutica puede no cumplir en lo sucesivo las especificaciones de conservación. Como se mencionó en lo que antecede, esto puede ocurrir en cuestión de días si el recipiente está formado por un 100 % de polietileno. Análogamente, los recipientes fabricados a partir de LDPE pueden ser permeables a elementos extraíbles relacionados con la etiqueta tales como adhesivos, tintas, barnices y agentes de curado. Es decir, cuando las etiquetas se colocan sobre el exterior de un recipiente LDPE, los componentes extraíbles del sistema de etiqueta pueden migrar desde la etiqueta a través de la pared de la botella y al interior de la matriz del producto. La aparición de componentes extraíbles en la matriz del producto aumenta la preocupación desde varios puntos de vista, incluyendo la toxicidad y la exposición del paciente, y la posible reducción de la estabilidad del producto debido a la interacción con ingredientes de la formulación. Esto es particularmente cierto cuando se utiliza cloruro de benzalconio como conservante. Además, la patente de los Estados Unidos n.° 6,235,781 describe que las preparaciones de prostaglandina almacenadas en recipiente de PE no eran tan estables como las almacenadas en recipientes de vidrio o en recipientes de polipropileno. Por lo tanto, existe la necesidad de un producto farmacéutico envasado y de un procedimiento para envasar preparaciones farmacéuticas, el cual pueda aumentar la estabilidad de la preparación farmacéutica, impedir la pérdida de un ingrediente de la preparación, o impedir el ingreso de extraíbles relacionados con la etiqueta u otras impurezas a través de las paredes del recipiente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención proporciona un producto farmacéutico envasado que tiene una vida útil de almacenamiento prolongada, comprendiendo: (a) una preparación farmacéutica; y (b) un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente, en el cual el cuerpo del recipiente está lleno con la preparación farmacéutica. El término "vida útil de almacenamiento prolongada" significa que la vida útil de almacenamiento de la preparación farmacéutica envasada en un recipiente que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo es mayor que la de la misma preparación farmacéutica envasada en un recipiente idéntico de plástico, salvo que el recipiente no tiene una capa de barrera fluorada. En una realización particular, la invención proporciona un producto farmacéutico envasado que tiene vida útil de almacenamiento prolongada, comprendiendo: (a) una preparación farmacéutica; y (b) un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo, en el cual el cuerpo del recipiente está lleno con la preparación farmacéutica, en el cual la preparación farmacéutica comprende una prostaglandina. En otra realización particular, la invención proporciona un producto farmacéutico envasado que tiene vida útil de almacenamiento prolongada, comprendiendo: (a) una preparación farmacéutica; y (b) un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo, en el cual el cuerpo del recipiente está lleno con la preparación farmacéutica, en el cual el recipiente es una botella de pequeño volumen. Aún en otra realización particular, la invención proporciona un producto farmacéutico envasado que tiene vida útil de almacenamiento prolongada, comprendiendo: (a) una preparación farmacéutica; y (b) un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo, en el cual el cuerpo del recipiente está lleno con la preparación farmacéutica, en el cual el producto farmacéutico envasado es adecuado para uso oftálmico, la preparación farmacéutica comprende una prostaglandina, y el recipiente de plástico es un recipiente de polietileno de pequeño volumen, típicamente de 1 mi a 500 mi en volumen. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de envasado de una preparación farmacéutica, comprendiendo el mencionado procedimiento las etapas de: (a) proporcionar un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de su pared del cuerpo; y (b) llenar el cuerpo del recipiente con la preparación farmacéutica. En una realización particular, la invención proporciona un procedimiento de envasado de una preparación farmacéutica, comprendiendo el mencionado procedimiento las etapas de: (a) proporcionar un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de su pared del cuerpo; y (b) llenar el recipiente con la preparación farmacéutica, en el cual la preparación farmacéutica comprende una prostaglandina. En otra realización particular, la invención proporciona un procedimiento de envasado de preparación farmacéutica, comprendiendo el mencionado procedimiento las etapas de: (a) proporcionar un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de su pared del cuerpo; y (b) llenar el recipiente con la preparación farmacéutica, en el cual el recipiente de plástico es una botella de pequeño volumen.

Aún en otra realización particular, la invención proporciona un procedimiento de envasado de una preparación farmacéutica, comprendiendo el mencionado procedimiento las etapas de: (a) proporcionar un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de su pared del cuerpo; y (b) llenar el recipiente con la preparación farmacéutica, en el cual el recipiente de plástico es una botella de polietileno de pequeño volumen y en el cual la preparación farmacéutica comprende una prostaglandina. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de aumento de la estabilidad de una preparación farmacéutica líquida, comprendiendo el mencionado procedimiento el envasado de la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente. Como se usa en la presente memoria, el término "aumento de la estabilidad" se refiere a mantener la resistencia o potencia de la preparación dentro de niveles dados durante un período de tiempo mayor, o mantener la resistencia o potencia de la preparación a mayores niveles dentro de un período de tiempo dado, al ser comparada con la preparación almacenada en un recipiente idéntico salvo que el recipiente no tiene una capa de barrera fluorada. En la técnica se conocen procedimientos de determinación de la estabilidad de una preparación farmacéutica. En una realización particular, la invención proporciona un procedimiento de aumento de la estabilidad de una preparación farmacéutica líquida, comprendiendo el mencionado procedimiento el envasado de la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente, en el cual la preparación farmacéutica líquida comprende una prostaglandina. En una realización particular, la invención proporciona un procedimiento de aumento de la estabilidad de una preparación farmacéutica líquida, comprendiendo el mencionado procedimiento el envasado de la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente, en el cual la preparación farmacéutica líquida es para uso oftálmico. En otra realización particular, la invención proporciona un procedimiento de aumento de la estabilidad de una preparación farmacéutica líquida para uso oftálmico, comprendiendo el mencionado procedimiento el envasado de la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente, en el cual la preparación farmacéutica líquida comprende una prostaglandina. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de prevención de pérdida de un ingrediente en una preparación farmacéutica líquida a través de la pared de un recipiente de plástico que contiene las preparaciones farmacéuticas, comprendiendo el mencionado procedimiento el envasado de la preparación farmacéutica en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fiuorada sobre una superficie de su pared del cuerpo. El término "prevención de pérdida" de un ingrediente se refiere a reducir la pérdida del ingrediente en cualquier grado. En función del ingrediente de interés específico, la pérdida se puede reducir ligeramente o se puede evitar completamente. El ingrediente cuya pérdida se desea evitar con el procedimiento de la invención puede ser un ingrediente activo o un excipiente en la preparación. Este procedimiento es particularmente ventajoso para una preparación farmacéutica que comprende un ingrediente activo de alta potencia farmacéutica, tal como una prostaglandina. En una realización particular, la invención proporciona un procedimiento para prevenir una pérdida de un ingrediente en una preparación farmacéutica líquida a través de la pared de un recipiente de plástico que contiene las preparaciones farmacéuticas, comprendiendo el mencionado procedimiento el envasado de la preparación farmacéutica en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fiuorada sobre una superficie de su pared del cuerpo, en el cual el ingrediente activo es una prostaglandina. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para reducir la transferencia de una impureza a una preparación farmacéutica líquida al almacenarse, comprendiendo el envasado de la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico teniendo el mencionado recipiente una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente. El término "impureza", como se usa en la presente memoria, se refiere a un componente en una preparación farmacéutica envasada en un recipiente cuyo componente no es un ingrediente deseado en la preparación y se introduce en la preparación desde o a través de la pared del recipiente. Una impureza puede tener su origen en los materiales de la pared de recipiente, o, si una etiqueta está fijada al exterior del recipiente, en materiales relacionados con la etiqueta tales como adhesivos, tintas, barnices y agentes de curado, o en el entorno en el cual se almacena la preparación envasada, tales como materiales secundarios de envasado.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A. Preparaciones farmacéuticas Tal como se usa en la presente memoria, el término "preparaciones farmacéuticas" se refiere a una cuestión de composiciones cuyas actividades biológicas, fisiológicas, farmacológicas o químicas son beneficiosas para animales o humanos en condiciones normales o patológicas, tales como diagnosis, prognosis, tratamiento, profilaxis, terapia o para la producción animal. Cualquier preparación farmacéutica adecuada puede ser incorporada en la presente invención. De esta forma, para la presente invención, las preparaciones farmacéuticas no están limitadas por sus aplicaciones específicas, formas físicas, formulaciones o formas específicas de dosificación. Por ejemplo, las preparaciones pueden estar en forma de polvo, cápsula, comprimido o líquido y en cualesquiera otras formas. Las preparaciones líquidas, sin embargo, son más adecuadas ventajosamente para ser incorporadas en la presente invención, y pueden ser una suspensión, disolución, emulsión u otra forma líquida cualquiera, o puede ser acuosa o no acuosa. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para ser incorporadas en la presente invención no están limitadas por su uso o indicación, o la potencia, naturaleza física, química, farmacológica o biológica de sus ingredientes. Es más ventajoso, sin embargo, que la preparación comprenda un ingrediente activo de alta potencia farmacéutica. Los ejemplos de ingredientes activos de alta potencia famacéutica incluyen, pero no se limitan a agentes anticáncer; agentes anti-VIH, antitoxinas, hormonas, esferoides, potentes analgésicos contra el dolor, etc. Un ejemplo específico de ingrediente activo de alta potencia farmacéutica es prostaglandina. El término "prostaglandina" y "PG" se usa generalmente para describir una clase de compuestos que son análogos y derivados de ácido prostanoico. Los PG se pueden clasificar además, por ejemplo, de acuerdo con su estructura de anillo de 5 miembros, usando una designación de una letra; se conocen PG de las series A-J. La PG se puede clasificar además en función del número de enlaces insaturados de la cadena lateral, por ejemplo, PG1 (13,14- insaturada), PG2 (13,14- y 5, 6- insaturada) y PG3 (13,14-, 5, 6- y 17, 18- insaturada). Véase la patente de los Estados Unidos n.° 5,631 ,287. Diversas prostaglandinas y preparaciones de prostaglandina también se describen en la patente de los Estados Unidos n.° 6,235,781. Las prostaglandinas que se pueden utilizar en la presente invención incluyen todas las prostaglandinas farmacéuticamente aceptables, sus derivados y análogos, y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Dichas prostaglandinas incluye los compuestos naturales: PGE1 , PGE2, PGE3, PGF1a., PGF2a, PGF3 , PGD2 y PGI2 (prostaciclina), así como análogos y derivados de estos compuestos que tienen actividades biológicas similares tanto de mayor como de menor potencia. Compuestos análogos a las prostaglandinas naturales incluyen, entre otros: sustituciones alquilo (por ejemplo, 15- metilo, o 16, 16-dimetilo), que confieren potencia realzada o mantenida reduciendo el metabolismo biológico o alteran la selectividad de acción; saturación (por ejemplo, 13, 14-dihidro) o instauración (por ejemplo, 2, 3-dideshidro, 13, 4-dideshidro) que confiere potencia mantenida reduciendo el metabolismo biológico o altera la selectividad de acción; eliminaciones o sustituciones (por ejemplo, 11-desoxi, 9-desoxo-9-metileno), cloro (o halógeno) por oxígeno (por ejemplo, 9 beta-cloro), oxígeno por carbono (por ejemplo, 3-oxa), alquilo inferior por oxígeno (por ejemplo, 9-metilo), hidrógeno por oxígeno (por ejemplo, 1-CH2 OH, 1- CH2Oacilo) que realza la estabilidad química y/o la selectividad de acción; y modificaciones en la cadena-omega (por ejemplo, 18, 19, 20-trinor-17-fenilo, 17, 18, 19, 20-tetranor-16-fenoxi), que realza la selectividad de acción y reduce el metabolismo biológico. Derivados de estas prostaglandinas incluyen todas las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables que se pueden fijar al grupo 1-carboxilo o cualquiera de los grupos hidroxilos de la prostaglandina por el uso del alcohol correspondiente o reactivo de ácido orgánico, según sea adecuado. Se debe sobrentender que los términos "análogos" y "derivados" incluyen compuestos que presentan respuestas funcionales y físicas similares a las de las prostaglandinas per se. Ejemplos específicos de preparaciones farmacéuticas que comprenden una prostaglandina adecuada para la presente invención incluyen Xalatan ® (Pharmacia & Upjohn) o Rescula ® (Novartis Ophthalmics). Xalatan ® es una disolución oftálmica acuosa de latanoprost, que contiene 50 microgramos/ml de latanoprost, 0.02 % de cloruro de benzalconio como conservante, e ingredientes inactivos tales como cloruro sódico, dihidrogenofosfato sódico monohidratado, hidrogenofosfato disódico anhidro y agua para inyección. Rescula® es una disolución oftálmica acuosa de isopropil unoprostona que contiene 1.5 mg/ml de isopropil unoprostona, 0.015 % de cloruro de benzalconio como un conservante e ingredientes inactivos tales como manitol, polisorbato 80, edetato disódico, hidróxido sódico o ácido clorhídrico (para regular el pH), y agua para inyectar. Un ejemplo particular donde se puede producir una situación como ésta está en el envasado de preparaciones oftálmicas que se envasan en una amplia variedad de botellas de plástico (de volumen pequeño y grande; polipropileno o PP, polietileno de baja densidad o LDPE y polietileno de gran densidad o HDPE, etc.). Algunas formulaciones oftálmicas contienen potentes agentes terapéuticos (por ejemplo, prostaglandinas como latanoprost en Xalatan ® o travoprost en Travatan ®) y una gran mayoría de las formulaciones también contienen conservantes (por ejemplo, clorobutanol, metil- y propilparabenos, cloruro de benzalconio o BAC, etc.) y estabilizadores (tensioactivos tales como polisorbato 80, antioxidantes, etc.). Entre estas prostaglandinas, clorobutanol y los parabenos se sabe que son propensos a pérdidas de absorción por el recipiente.

B. Recipientes . Materiales de recipiente El recipiente para usar con la invención puede estar fabricado de cualesquiera materiales termoplásticos adecuados. Ejemplos de dichos materiales incluyen, entre otros, polímeros y copolímeros de poliestireno, poliacrilonitrilo, poli(cloruro de vinilo), tereftalatos de polietileno (PET), y copoliéster de PET (PETG), policarbonato, polimetacrilatos y, particularmente, poliolefinas. Las poliolefinas incluyen, por ejemplo, polietileno, polipropileno, polibutenos, poliisoprenos y polipentenos y copolímeros y mezclas de los mismos. Un ejemplo de materiales plásticos particulares adecuados es polietileno o una mezcla de polietileno y uno o más de otros materiales. El polietileno se divide habitualmente en clases en función de su densidad. Las clases habitualmente usadas incluyen polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de media densidad (MDPE) y polietileno de alta densidad (HDPE). Esta lista de clasificaciones no se debería considerar como un estándar o como una lista completa de clasificaciones. Dando estas clasificaciones más bien sueltas, las características de polímero varían entre múltiples productores de una clase dada de polietileno, o entre múltiples grados de una clase dada por un productor. Además, lo que un productor denomina LDPE puede ser considerado MDPE por otro productor. A pesar de estas variaciones, se pueden hacer algunas generalizaciones. El cuadro 1 lista los valores típicos para algunas propiedades físicas, mecánicas y térmicas de LDPE tal y como se usan en la presente memoria.

CUADRO 1 Propiedades típicas del Polietileno de baja densidad El cuadro 2 lista los valores típicos de algunas propiedades físicas, mecánicas y térmicas de MDPE, como se usan en la presente memoria.

CUADRO 2 Propiedades típicas de polietileno de densidad media El cuadro 3 lista los valores típicos para algunas propiedades físicas, mecánicas y térmicas de HDPE tal como se usa en la presente memoria. HDPE puede incluir además polietilenos de mayor densidad más allá del intervalo de densidades 0.941-0.97 g/cm3 listados aquí como típico.

CUADRO 3 Propiedades típicas de polietileno de Alta densidad El recipiente adecuado para la invención puede estar fabricado de polietileno de cualquier densidad, fabricado de una mezcla de polietileno de diversas densidades, o fabricado de una mezcla de polietileno con otros materiales. Para preparaciones farmacéuticas que están deseablemente envasadas en recipientes extrujables, particularmente medicaciones oftálmicas, sin embargo, es más ventajoso que el recipiente de la invención esté fabricado en material que comprenda LDPE. En función del nivel deseado de estrujabilidad del recipiente, el contenido relativo de LDPE en los materiales de recipiente se puede ajustar en consecuencia. Generalmente, el recipiente fabricado en LDPE es más fácilmente estrujable que el recipiente fabricado en MDPE o HDPE. Análogamente, el recipiente fabricado en materiales que contienen un contenido relativamente alto de LDPE es más fácilmente estrujable que el recipiente fabricado en materiales que contienen un contenido relativamente bajo de LDPE. 2. Forma, estilo y/o tamaño del recipiente La forma, estilo y/o tamaño de recipientes para usar con la presente invención no es importante. Por ejemplo, el recipiente puede ser botella, un vial o jeringa. Para usar con preparaciones líquidas que contienen prostaglandina u otro ingrediente de alta potencia farmacéutica, el recipiente es preferiblemente una botella de "pequeño volumen". Tal y como se usa en la presente memoria, el término botella de "pequeño volumen" significará una botella de un tamaño suficiente para contener una cantidad de medicina líquida suficiente para 1-3 dosis tópicas al día durante 1-2 meses, genéricamente aproximadamente 20 mi o menos. Por ejemplo, los recipientes de pequeño volumen incluyen tamaño de botellas de 5 mi, 10 mi y 15 mi adaptados para cuentagotas de administración tópica. Botellas de pequeño volumen fabricadas a partir de LDPE son más fáciles de estrujar que botellas mayores, y botellas ovales son más fáciles de estrujar que botellas redondas. Por consiguiente, las preparaciones líquidas adaptadas para la administración oftálmica tópica están preferiblemente envasadas en botellas ovales de LDPE. 3. Capa de barrera fluorada El recipiente adecuado para la invención tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo. La capa de barrera fluorada puede estar sobre la superficie interna, superficie externa, o ambas superficies interna y externa de la pared del cuerpo del recipiente. Se prefiere que el recipiente tenga una capa de barrera fluorada sobre la superficie interna de la pared del cuerpo del recipiente, que es la superficie que está en contacto con la preparación farmacéutica. La capa de barrera fluorada puede cubrir una superficie completa de la pared del cuerpo del recipiente, o puede cubrir únicamente una parte o partes de una superficie de la pared del cuerpo. Se prefiere que la capa de barrera fluorada cubra una superficie entera de la pared del cuerpo del recipiente, y se prefiere particularmente que la capa de barrera fluorada cubra la superficie interna completa de la pared del cuerpo del recipiente. Generalmente, la capa de barrera fluorada no debería mostrar ninguna discontinuidad para proporcionar la mejor barrera. Separaciones menores puede que no se demuestren intolerables, en función de las condiciones y niveles de la propiedad de barrera deseada. La capa de barrera fluorada sobre la pared del cuerpo del recipiente puede ser de cualquier espesor. Generalmente, la propiedad de barrera de la capa de barrera fluorada aumenta a medida que el espesor de la capa de barrera fluorada aumenta. De este modo, en función del nivel de la propiedad de barrera deseada, el grosor de la capa de barrera fluorada se puede variar a lo largo de un amplio intervalo. La capa de barrera puede ser tan delgada como una capa monomolecular de fluoración sobre una superficie de la pared del recipiente. Para la mayoría de aplicaciones, sin embargo, el grosor de la capa de barrera fluorada generalmente yace en el intervalo de aproximadamente 0.1 mm a 0.5 mm, típicamente de aproximadamente 0.2 mm. La capa de barrera fluorada no implica necesariamente la formación de una capa identificable separada del compuesto de barrera. En cambio, la capa de barrera requisito de poliolefina fluorada prosigue a través de la formación de una película continua de la poliolefina fluorada. La capa de barrera fluorada sobre una superficie de un recipiente adecuado para la presente invención puede ser preparada usando diversos procedimientos conocidos en la técnica siendo, uno de dichos procedimientos el procedimiento de fluoración. La fluoración de polietileno y otros materiales polímeros en la fabricación de recipientes es bien conocida; véase por ejemplo las patentes de los Estados Unidos n.os 4,142,032, 4,404,256; 4,264,750; 4,593,050, 4,701 ,.290, 4,830,810; 4,617,077; 4,869,859, 5,073,231 , 5,691,016. Hay dos procedimientos habitualmente usados comercialmente para producir recipientes fluorados; el procedimiento "en línea" y "post moldeo". En el procedimiento en línea, el flúor se inyecta dentro del recipiente y se permite que reaccione mientras el recipiente permanece sujeto en el molde de la máquina de moldeo por soplado. Esto trata únicamente la superficie interna del recipiente. En el procedimiento de fluoración post moldeo, los recipientes fabricados se cargan en cámaras o reactores de tratamiento sellados herméticamente donde se bombea aire al exterior y el flúor se introduce y se permite que reaccione con los recipientes que se están tratando. La reacción tiene lugar en condiciones controladas y permite que se consiga fácilmente un intervalo de niveles de fluoración reproducibles. Los recipientes de diferentes estilos y tamaños se pueden mezclar en una carga dada, como pueden serlo los recipientes de diferentes colores. El procedimiento de fluoración de post moldeo trata tanto las superficies interna como externa de recipientes que produce una doble capa de protección y potencial para una barrera mayor de la que el procedimiento en línea puede producir. La fluoración post moldeo es el procedimiento preferido. En ciertos casos, se puede requerir que los recipientes se sometan a dos o más ciclos de fluoración para que adquieran las propiedades de barrera adecuadas. Los recipientes de polietileno de diversos tamaños adecuados para fluoración están comercialmente disponibles. Ejemplos de dichos recipientes de plástico incluyen botellas pequeñas de tipo bomba de pulverización y botellas cuentagotas de LDPE de diversos tamaños, tales como 5 mi, 7.5 mi, 10 mi o 30 mi, comercializadas por Prime Packaging. Se realizó un experimento que demostró la utilidad de la invención descrita aquí. El experimento y los resultados proporcionados son simplemente un ejemplo y no se deberían considerar limitantes de la invención o de las reivindicaciones de ningún modo simplemente debido a su inclusión aquí.

Sección de materiales y procedimientos Botellas de polipropileno (de tipo cuentagotas) se obtuvieron de Owens-Brockway, Illinois (capacidad de 5 mi). Algunas de las botellas se enviaron a una empresa de nombre Fluoro-Seal (Columbus, Ohio) donde fueron tratadas para el revestimiento con flúor bajo un procedimiento patentado. Una vez que las botellas estén "fluoroselladas" (hecho a "nivel 5") fueron lavadas en una disolución de jabón diluido enjuagando varias veces en agua desionizada y secando antes del uso. Las botellas fueron llenadas, a continuación, con 3 mi de una disolución de ensayo de clorobutanol y parabeno (cuadros 4 y 5). Muestras de control de botellas sin tratar de polipropileno llenadas con la misma disolución también se prepararon. Todas las muestras se prepararon por duplicado y se pusieron en estabilidad acelerada a 56 °C. Antes de establecer la estabilidad, se recogieron muestras del momento "0" de todas las botellas y las botellas se pesaron. Se determinó la concentración de clorobutanol y metil- y propilparabeno por un procedimiento HPLC. Las muestras se tomaron a la semana, a las 2 semanas y a las 4 semanas, expulsando ~ 50-100 mcg gotitas en viales tarados. Las botellas se pesaron antes y después del muestreo, antes de devolver el estado. Los términos siguientes se usaron en los cuadros 4 y 5, debajo. PP significa polipropileno (sin tratar). PP - FL o PP -FL5 significa polipropileno fluorado en el nivel especificado de "5" del proveedor de servicio. LDPE es polietileno de baja densidad (sin tratar). LDPE-FL5 significa polietileno de baja densidad fluorado en el nivel especificado del proveedor de servicio de "5". Se midieron muestras por duplicado. Los resultados se presentan en los cuadros 4 y 5, debajo.

CUADRO 4 Ensayo de clorobutanol/parabeno DISOLUCIÓN 1 CLOROBUTANOL 56C Datos Concentración en mg/ml CUADRO 5 PROPILPARABENO 56C Datos Concentración en mcg/ml Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un producto farmacéutico envasado que tiene vida útil de almacenamiento prolongada que comprende: (a) una preparación farmacéutica; y (b) un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo, en el cual el cuerpo del recipiente se llena con la preparación farmacéutica.

2.- El producto farmacéutico envasado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la preparación farmacéutica es un ingrediente líquido de alta potencia farmacéutica.

3. - El producto farmacéutico envasado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el ingrediente de alta potencia farmacéutica es una prostaglandina.

4. - El producto farmacéutico envasado de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque el recipiente está fabricado de materiales que comprenden LDPE, HDPE o PP.

5. - El producto farmacéutico envasado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es para uso oftálmico.

6. - Un procedimiento de envasar una preparación farmacéutica, comprendiendo el mencionado procedimiento las etapas de: (a) disponer un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de su pared del cuerpo; y (b) llenar el cuerpo del recipiente con la preparación farmacéutica.

7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la preparación farmacéutica comprende un ingrediente líquido de alta potencia farmacéutica.

8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6-7, caracterizado además porque el ingrediente es una prostaglandina.

9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6-8, caracterizado además porque el recipiente está fabricado de materiales que comprenden LDPE, PP, HDPE.

10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el recipiente es una botella de pequeño volumen.

11. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 6-10, caractenzado además porque la preparación farmacéutica es para uso oftálmico.

12. - Un procedimiento de aumentar la estabilidad de una preparación farmacéutica líquida, comprendiendo el mencionado procedimiento envasar la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico que tiene una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente.

13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caractenzado además porque el recipiente de plástico está fabricado de materiales que comprenden LDPE, PP, HDPE.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la preparación farmacéutica líquida comprende una prostaglandina de alta potencia farmacéutica.

15.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 12-14, caracterizado además porque la preparación farmacéutica es para uso oftálmico.

16. - Un procedimiento para prevenir la pérdida de un ingrediente en una preparación farmacéutica líquida a través de la pared de un recipiente de plástico que contiene las preparaciones farmacéuticas, comprendiendo el mencionado procedimiento envasar la preparación farmacéutica en el recipiente de plástico, teniendo el mencionado recipiente de plástico una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente.

17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el recipiente de plástico está fabricado de materiales que comprenden LDPE, PP, HDPE.

18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la preparación farmacéutica líquida comprende un ingrediente de alta potencia farmacéutica.

19.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el ingrediente de alta potencia farmacéutica es una prostaglandina.

20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la preparación farmacéutica es para uso oftálmico.

21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el recipiente tiene una capa de barrera fluorada sobre la superficie interna de la pared del cuerpo del recipiente.

22. - Un procedimiento que reduce la transferencia de una impureza en una preparación farmacéutica líquida al almacenarse, que comprende envasar la preparación farmacéutica líquida en un recipiente de plástico, teniendo el mencionado recipiente una capa de barrera fluorada sobre una superficie de la pared del cuerpo del recipiente.

23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el recipiente de plástico está fabricado de materiales que comprenden LDPE, PP, HDPE.

24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la preparación farmacéutica líquida comprende un ingrediente de alta potencia farmacéutica.

25. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el ingrediente de alta potencia farmacéutica es una prostaglandina.

26.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la preparación farmacéutica es para uso oftálmico.

27.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el recipiente tiene una capa de barrera fluorada sobre la superficie interna de la pared del cuerpo del recipiente.