JP2008189632A - 眼科用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】
プロスタグランジン系化合物の容器への吸着を低減させた点眼用剤を提供すること。
【解決手段】
プロスタグランジン系化合物を含有する眼科用組成物を容器に収容してなる眼科用剤において、前記容器を構成する部材の一部または全部がメチルペンテン系ポリマー、ポリエチレンテレフタレート系ポリマーおよび４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーからなる群から選択される１種または２種以上のポリマーで構成されることを特徴とする眼科用剤である。
【選択図】図１

Description

本発明は、プロスタグランジン系化合物を含有する眼科用組成物を容器に収容してなる眼科用剤に関し、さらに詳細には有効成分であるプロスタグランジン系化合物の容器への吸着を低減できる眼科用剤に関する。

プロスタグランジン系化合物を含有する眼科用組成物は、主として緑内障および高眼圧症治療薬として広く用いられている。

このプロスタグランジン系化合物は、一般的に生体反応性が高く、眼科用組成物の単位液量あたりの配合量が低いため、保存時に眼科用組成物が接触する容器の部材（例えば、ボトル、中栓、キャップ等）への吸着が無視し得ないほど高いことが多い。

特にプロスタグランジン系化合物の一種であるラタノプロストを含有する点眼剤（商品名：キサラタン）はその有効成分の安定性の低さおよび容器の部材への吸着性の高さから冷暗所（２〜８℃）保存が必要とされており、患者の使用手順が煩雑となる結果、コンプライアンスの低下を招くケースもあった。

この問題を解決するために、従来より種々の提案がなされており、例えば特許文献１においては、ポリプロピレン容器を用い、界面活性剤を配合することにより吸着を低減する方法が、特許文献２においては容器本体壁面にフッ素化バリヤー層を設けた容器をもちいることにより吸着を低減する方法がそれぞれ提案されている。

しかしながら、これらの方法による吸着低減効果は十分なものではなく、よりラタノプラストなどのプロスタグランジン系化合物の容器への吸着性を低減することができる方法が求められていた。

特表２００２−５２０３６８号公報 特表２００５−５３７０９４号公報

したがって本発明が解決しようとする課題は、プロスタグランジン系化合物の容器への吸着を低減させた眼科用剤を提供することである。

本発明者らは、プロスタグランジン系化合物を収容する眼科剤用容器に関して鋭意検討の結果、その構成素材として、メチルペンテン系ポリマー、ポリエチレンテレフタレート系ポリマー、４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーから選択されるポリマーを用いることによって、プロスタグランジン系化合物の容器に対する吸着を顕著に低減できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、プロスタグランジン系化合物を含有する眼科用組成物を容器に収容してなる眼科用剤において、前記容器を構成する部材の一部または全部がメチルペンテン系ポリマー、ポリエチレンテレフタレート系ポリマーおよび４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーからなる群から選択される１種または２種以上のポリマーで構成されることを特徴とする眼科用剤である。

本発明の眼科用剤は、有効成分であるプロスタグランジン系化合物の容器に対する吸着を低減することができるため、有効成分の保存性を向上させることができる。

本発明の眼科用剤に用いられる眼科用組成物は、プロスタグランジン系化合物を含有するものである。このプロスタグランジン系化合物とは、五員環をもつ脂肪族であって炭素数が２０のモノカルボン酸であるプロスタン酸を基本構造とし、これに二重結合、水酸基、ケト基などが導入されてできる化合物であり、五員環の代りに酸素を含む六員環をもつトロンボキサンも含まれる。具体的にはプロスタグランジンＩ２、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α等の天然のプロスタグランジンのほか、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロスト等が例示できる。

上記プロスタグランジン系化合物の中でも、特にラタノプロストが好ましく用いられる。

本発明に用いる眼科用組成物における上記プロスタグランジン系化合物の配合量は当該化合物の種類によって大きく異なるが、例えばラタノプロストの場合、通例０．００１〜０．１質量対容量％、好ましくは０．００３〜０．０１質量対容量％、特に好ましくは０．００４〜０．００６質量対容量％である。

また本発明に用いる眼科用組成物には、上記プロスタグランジン系化合物のほか、必要に応じ、清涼化剤、等張化剤、安定化剤、保存剤等の一般に眼科用組成物に使用されうる添加剤を配合することができる。

本発明に用いる眼科用組成物の調製は、特に限定されるものではなく、上記プロスタグランジン系化合物および添加剤等を、常法に従い、蒸留水、精製水、生理食塩水等の適当な溶媒に溶解させることによって調製することができる。

本発明の眼科用剤は、上記のようにして得られた眼科用組成物を、その一部または全部が、メチルペンテン系ポリマー、ポリエチレンテレフタレート系ポリマー、４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーから選択されるポリマー（以下、これらを「非吸着性ポリマー」と総称することがある）で構成される容器に収容してなるものである。

本発明に用いる容器の形態は、前記眼科用組成物を収容し、保存、適用できるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば図１に示すような、ボトル、中栓、キャップなどの部材の組み合わせからなる容器が挙げられる。

上記非吸着性ポリマーのうち、メチルペンテン系ポリマーとしては、メチルペンテンのホモポリマーだけでなく、メチルペンテンを主モノマーとして、これと他のモノマーとを共重合させたコポリマーをも含むものであるが、このうちホモポリマーであるポリメチルペンテンが好ましく用いられる。このポリメチルペンテンは、構造がポリプロピレンに類似し、メチル基の代わりにイソブチル基が各モノマーに存在するものであり、一般的な耐化学薬品性もポリプロピレンとほぼ同様である。ポリメチルペンテンの市販品としては、三井化学株式会社のＴＰＸ（登録商標）が挙げられ、これを用いることができる。

また、上記非吸着性ポリマーのうち、ポリエチレンテレフタレート系ポリマーは、エチレングリコールとテレフタル酸を主成分とし、エチレンテレフタレート単位を主な繰り返し構造とするポリマーであり、さらにこれらと共重合可能なモノマーを含有させることもできる。

さらに、上記非吸着性ポリマーのうち、４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーは、４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタル酸とイソフタル酸を主モノマーとするポリアリレート樹脂の一種であり、さらにこれらと共重合可能なモノマーを含有させることもできる。この４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーとしては、ユニチカ（株）より市販されている「Ｕポリマー」を用いることもできる。ポリ４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーは、耐熱性、透明性、寸法安定性、許容歪み率が高いという特性を有する。

本発明の眼科用剤に用いられる容器の部材には、上記非吸着性ポリマーのうち１種のみを用いてもよく、また本発明の効果を損ねない範囲で、これらの２種以上のポリマーのアロイ（混合樹脂）としたり、非吸着性ポリマーとその他のポリマーとのアロイとしてもよい。

本発明の眼科用剤に用いる容器において、上記非吸着性ポリマーから選択されるポリマーは、容器内に収容される眼科用組成物が接触する部材、すなわち、ボトル、中栓、キャップ等の全部または一部に用いられていればよく、また当該部材の中でも少なくとも眼科用組成物が接触する部分に用いられていればよい。すなわち、眼科用剤は、図１のような縦置きの静置状態で保存されるだけでなく、実際には、縦、横、斜め、もしくは倒置状態で保存されるため、容器内に収容される眼科用組成物はボトルだけでなくその他の部材とも接触する。例えば横置き状態で保存することにより、眼科用組成物はボトル内壁以外に、中栓やキャップの一部にも接触することとなり、そのような部分に非吸着性ポリマーが用いられていればよい。

このように、本発明においては、収容される眼科用組成物が接触する部材に上記非吸着性ポリマーが用いられることが好ましいが、これらのポリマーの可撓性および水蒸気透過性の面から、部材の中でも特に中栓に用いられることが好ましい。この中栓とは、一般に眼科用組成物を目に滴下する際の滴下孔を構成する部材を意味し、横向きや倒置状態で保存された場合には眼科用組成物に接触することになる。

本発明に用いる容器の各部材の製造は、特に限定されるものではなく、各部材の特性に応じて、上記非吸着性ポリマーなどの樹脂のペレットを融解し、種々の公知方法に従い所望の形状に成形することにより製造される。具体的には、射出成形法、ブロー成形法（ダイレクトブロー法、インジェクションブロー法）、圧縮成形法を例示できる。これらの中でも部材として中栓を製造する場合には、射出成形法が有利に利用される。

かくして得られた部材を用いた容器中に前記眼科用組成物を常法により充填して本発明の眼科剤を得ることができる。例えば図１に示す容器において、ボトルに眼科用組成物を充填後、上記非吸着性ポリマーを構成素材とする中栓と、キャップをボトルに装着して本発明の眼科用剤とすることができる。

以下、実施例等を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。

製 造 例 １
下記に示す処方および製法により眼科用組成物を調製した。
（処方）
ラタノプロスト ０．００５％
トロメタモール ０．８％
クエン酸 ０．１％
希塩酸 １．８容量％
Ｄ−マンニトール １．００％
ベンゼトニウム塩化物 ０．００５％
ポリソルベート８０ ０．０５％
グリセリン １．２４％
精製水 適量
※希塩酸以外の含有量の単位は質量対容量％である

（製法）
約８０℃の精製水に、あらかじめ混合したラタノプロスト、ポリソルベート８０、およびグリセリンを加え溶解し、室温まで冷却した後、トロメタモール、クエン酸、Ｄ−マンニトール、およびベンゼトニウム塩化物を加え溶解し、希塩酸でｐＨを約６．７に調整した。更に精製水で全量を１００ｍＬとして調製した。

試 験 例 １
（吸着試験）
試料として、ポリメチルペンテン製（高さ１．６ｃｍ、重量０．２７ｇ）、ポリエチレンテレフタレート製（高さ１．６ｃｍ、重量０．５９ｇ）およびポリ４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレートコポリマー製（高さ１．６ｃｍ、重量０．５９ｇ）の中栓を調製し、これを吸着試験に用いた（実施例１ないし３）。

製造例１により調製したラタノプロスト含有眼科用組成物５ｍＬを内径約９．５ｍｍ、容量約１０ｍＬのガラス瓶に取り、その中に中栓を浸して密閉し、５０℃の条件下で２週間保存した。保存開始時および２週間保存後に、眼科用組成物中に含まれるラタノプロストの含有量をＨＰＬＣにて測定した。

また、比較品として、低密度ポリエチレン（ＬＰＤＥ）製（高さ１．６ｃｍ、重量０．４ｇ）および高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製（高さ１．２ｃｍ、重量０．２９ｇ）の中栓を用いて、同様にして試験を行った（比較例１および２）。対照として、中栓を浸さずにラタノプロスト含有眼科用組成物のみを保存したものについて測定した。

ラタノプロスト含有量は、保存開始時の含有量に対する保存後の含有量の割合（％）として求めた。また、対照のラタノプロスト含有量に対する各中栓試料を用いた場合のラタノプロスト含有量の割合（％）も求めた。結果を表１に示す。

この結果から、中栓の素材としてポリメチルペンテン、ポリエチレンテレフタレートまたはポリ４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレートコポリマーを用いたものは、ＬＤＰＥやＨＤＰＥを用いたものに比べ、ラタノプロストの中栓への吸着を低減できることが明らかとなった。

本発明の眼科用剤は、容器へのプロスタグランジン系化合物の吸着が低いものであるため、ラタノプロストなどのプロスタグランジン系化合物を有効成分とする眼科用剤として有利に利用できるものである。

本発明の眼科用剤に用いる容器の一態様を示す図である。

符号の説明

１ 中栓
２ キャップ
３ ボトル

Claims (4)

1. プロスタグランジン系化合物を含有する眼科用組成物を容器に収容してなる眼科用剤において、前記容器を構成する部材の一部または全部が、メチルペンテン系ポリマー、ポリエチレンテレフタレート系ポリマーおよび４，４’−イソプロピリデンジフェニレンテレフタレート／イソフタレート系コポリマーからなる群から選択される１種または２種以上のポリマーで構成されることを特徴とする眼科用剤。
2. プロスタグランジン系化合物がラタノプロストである請求項第１項に記載の眼科用剤。
3. メチルペンテン系ポリマーがポリメチルペンテンである請求項第１項または第２項に記載の眼科用剤。
4. 容器を構成する部材が中栓である請求項第１項ないし第３項の何れかの項に記載の眼科用剤。

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