TW202000196A - 保存安定性優異之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種可有效提高N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽在液狀組成物中之安定性的組成物。更詳而言之,係提供一種包含N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽、水溶性添加劑及水而成的液狀組成物。
Description
本發明係有關於一種包含具有優良之安定性的N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽而成的液狀組成物。
週知N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽係具有磷脂酶A2抑制作用,而有用於作為抗發炎劑或抗胰臟炎劑之有效成分(專利文獻1)。
另外,尚已知有含有N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽作為有效成分的消化器官疾病、肝疾病、肺衰竭或休克的治療劑或預防劑(專利文獻2、3、4、5)。
再者,上述專利文獻1~5中亦記載包含上述有效成分而成的如糖漿懸浮液之液狀組成物、注射劑等的製劑組成物。然而,依循本領域中常用方法作成含有水的液狀組成物時,N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽的安定性仍不夠充分。因此,便要求開發出一種可提升包含N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽而成之液狀組成物的安定性的技術手段。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 日本特開平06-263735號公報
[專利文獻2] 國際公開2001/056568號
[專利文獻3] 國際公開2001/056569號
[專利文獻4] 國際公開2001/056570號
[專利文獻5] 國際公開2010/137484號
[發明所欲解決之課題]
本案發明人等此次發現,藉由在包含N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽及水而成的液狀組成物中共同包含水溶性添加劑,可提升N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽的安定性。
此外,N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺係以下述式(1)之結構式表示,以下有簡記為式(1)之化合物。
從而,本發明係以提供一種可提高N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽之安定性的包含N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽及水而成的液狀組成物為目的。
本發明係包含以下發明。
[1] 一種組成物,其係包含
式(1)之化合物或其鹽:、
水溶性添加劑與水而成的液狀組成物,
在40℃下保存2週後,前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率為90質量%以上。
[2] 如[1]之組成物,其中前述水溶性添加劑為選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上者。
[3] 如[2]之組成物,其中前述界面活性劑為非離子性界面活性劑。
[4] 如[3]之組成物,其中前述非離子性界面活性劑係選自由聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯羥基脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油及彼等之組合所成之群組。
[5] 如[2]~[4]中任一項之組成物,其中前述環糊精或環糊精衍生物係選自由α-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羥丙基-α-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及此等之鹽,以及彼等之組合所成之群組。
[6] 如[2]~[5]中任一項之組成物,其中前述抗氧化劑係選自由自由基捕捉劑、單態氧捕捉劑及彼等之組合所成之群組。
[7] 如[6]之組成物,其中前述抗氧化劑係選自由維生素C、半胱胺酸、亞硫酸鈉、疊氮化鈉及彼等之組合所成之群組。
[8] 如[1]~[7]中任一項之組成物,其pH為4~10。
[9] 如[1]~[8]中任一項之組成物,其中組成物中之式(1)之化合物或其鹽的含量為0.01~1w/v%。
[10] 如[1]~[9]中任一項之組成物,其中式(1)之化合物或其鹽與水溶性添加劑的質量比[式(1)之化合物或其鹽:水溶性添加劑]為1:0.01~1:1500。
[11] 如[1]~[10]中任一項之組成物,其中前述組成物為水溶液,該水溶液在40℃下保存2週後不含沉澱物。
[12] 一種製品,其係將如[1]~[11]中任一項之組成物填充於藥瓶(vial)或注射器而成。
[13] 一種藥劑,其係包含水溶性添加劑而成的式(1)之化合物或其鹽之分解抑制劑,
該水溶性添加劑為選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上者。
[14] 如[13]之藥劑,其中源自式(1)之化合物或其鹽的分解生成物為選自式(2)~式(4)之化合物的至少一種者:
(式中,R為可經取代之胺基或可經取代之烷氧基)。
[15] 一種抑制式(1)之化合物或其鹽的分解的方法,其係包含使水溶性添加劑與式(1)之化合物或其鹽共存於含有水的液狀組成物中而成。
[16] 一種液狀組成物的安定化方法,其係包含使水溶性添加劑、式(1)之化合物或其鹽與水共存於液狀組成物中而成。
根據本發明,可有效提高式(1)之化合物或其鹽在含有水的液狀組成物中的安定性。就所述安定性,較佳滿足以下(i)及(ii)中至少一項:
(i)在40℃下保存2週後,前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率為90質量%以上,或者(ii)在40℃下保存2週所得之前述組成物根據HPLC分析之源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積對總峰面積的比例為10面積%以下。
又,本發明之組成物,在有效提高含有水的液狀組成物中之式(1)之化合物或其鹽的溶解性上係屬有利。
再者,包含水溶性添加劑的本發明之液狀組成物,藉由提升式(1)之化合物或其鹽的化學安定性,並提升式(1)之化合物或其鹽對水的溶解性,即兼備化學安定性與物理安定性,而提升尤為實用場合下的有用性。更具體而言,式(1)之化合物或其鹽長時間(例如製品的保存期間)在液狀組成物中不會分解,可維持其有效量;又,可提供式(1)之化合物或其鹽在液狀組成物中於保存中不會析出之具備實用性的液狀組成物及製品。
[實施發明之形態]
本發明之液狀組成物係以與N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽及水共同包含水溶性添加劑而成為其一特徵。
N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺或其鹽
本發明中之N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺係以上述式(1)之結構式表示。
作為式(1)之化合物的鹽,只要是藥學上可容許的鹽即可,可舉出例如如鉀鹽、鈉鹽之鹼金屬鹽、如鈣鹽之鹼土金屬鹽、如三乙醇胺鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽之有機胺鹽等。再者,式(1)之化合物的鹽亦可為在此等鹽中具有結晶水者,亦即為水合物。
式(1)之化合物或其鹽可根據例如日本特開平06-263735號公報所記載之方法來製造。
本發明之組成物中之式(1)之化合物或其鹽的含量,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,相對於組成物全體,可舉出例如0.001~30w/v(質量/體積)%,較佳可取0.005~10w/v%,更佳可取0.01~1w/v%。
水溶性添加劑
作為本發明中所使用的水溶性添加劑,不特別限定,係包含以醫藥品或食品使用或將來要使用者。
就本發明之水溶性添加劑,若為水溶性的添加劑,只要可發揮本發明之效果則不特別限定。所稱本發明中可使用之水溶性添加劑的「水溶性」,係根據第17次修訂日本藥典之通則之屬「極易溶」、「易溶」、「略易溶」或「略難溶」的性質。本發明之水溶性添加劑,例如對水的溶解度,在一般的操作溫度,例如室溫20℃附近為約10mg/mL以上,較佳為約33mg/mL以上,更佳為100mg/mL以上,再更佳為1000mg/L以上。
又,本發明中作為水溶性添加劑,基於提升化合物1在含有水的液狀組成物中的安定性及/或提升溶解性之觀點,較佳為界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物、抗氧化劑。
作為上述界面活性劑,可舉出非離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑及彼等之組合,較佳為非離子性界面活性劑。作為上述非離子性界面活性劑的較佳實例,可舉出聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯羥基脂肪酸酯、泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚乙二醇及彼等之組合。於此,作為聚氧乙烯脂肪酸酯,可舉出脂肪酸為C8~C20脂肪酸,且環氧乙烷的平均加成莫耳數為5~100者,更佳可舉出聚氧乙烯單月桂酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯。作為聚氧乙烯羥基脂肪酸酯,可舉出脂肪酸為C8~C20脂肪酸,且環氧乙烷的平均加成莫耳數為5~100者,更佳可舉出聚氧乙烯羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯羥基月桂酸酯、聚氧乙烯羥基油酸酯。作為泊洛沙姆,可舉出環氧乙烷或環氧丙烷的平均加成莫耳數為10~200者,更佳可舉出聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇等聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯,可舉出脂肪酸為C8~C20脂肪酸,且環氧乙烷的平均加成莫耳數為5~100者,更佳可舉出聚氧乙烯山梨醇酐油酸酯(例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐油酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐硬脂酸酯。
上述非離子性界面活性劑亦可使用市售品。可舉出例如商品名(下同)Kolliphor(註冊商標) HS 15(BASF公司製)等聚氧乙烯羥基硬脂酸酯、Kolliphor(註冊商標) P188(BASF公司製)、Kolliphor(註冊商標) P407等泊洛沙姆、Kolliphor(註冊商標) ELP(BASF公司製)等聚氧乙烯蓖麻油、Tween(註冊商標) 80 HP-LQ-(MH)(CRODA公司製)、Tween(註冊商標) 80(和光純藥股份有限公司製)等聚氧乙烯山梨醇酐油酸酯、NIKKOL(註冊商標) HCO-60(NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES股份有限公司製)等聚氧乙烯硬化蓖麻油。
本發明中,使用非離子性界面活性劑,在提升式(1)之化合物或其鹽對水的溶解性上係屬有利。又,使用非離子性界面活性劑,在賦予式(1)之化合物或其鹽的化學安定性上係屬有利。所述安定性的賦予,研判係因抑制式(1)之化合物或其鹽之三氟甲基的水解所致。
作為上述環糊精或環糊精衍生物,可舉出α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、α-環糊精衍生物、β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物及此等之鹽,以及彼等之組合,較佳為環糊精衍生物。作為環糊精或環糊精衍生物的鹽,可舉出鈉鹽、鉀鹽等。作為環糊精衍生物,可舉出經甲基化、羥丙基化、磺丁基醚化及/或乙醯化之α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精以及彼等之組合。作為環糊精衍生物,較佳為羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、羥丙基-α-環糊精、羥丙基-γ-環糊精及彼等之組合。
上述環糊精或環糊精衍生物亦可使用市售品。可舉出例如商品名Celldex(註冊商標)HP-β-CD(日本食品化工股份有限公司製)等羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精(純正化學股份有限公司製)、2-羥丙基-α-環糊精(Aldrich公司製)、磺丁基醚-β-環糊精(Nacalai Tesque股份有限公司)。
本發明中,使用環糊精或環糊精衍生物,在對式(1)之化合物或其鹽賦予化學安定性上係屬有利。所述安定性的賦予,研判係因抑制式(1)之化合物或其鹽之三氟甲基的水解所致。又,使用環糊精或環糊精衍生物,在不對式(1)之化合物或其鹽在血中的動態造成不良影響上係屬有利。非囿於理論,式(1)之化合物或其鹽的至少一部分,例如三氟甲基包合於環糊精或環糊精衍生物研判係有助於賦予上述各化學安定性或避免血中動態的不良影響。再者,使用環糊精或環糊精衍生物,在提升式(1)之化合物或其鹽對水的溶解性上係較佳者。
作為上述抗氧化劑,可舉出自由基捕捉劑、單態氧捕捉劑及彼等之組合,較佳為自由基捕捉劑、單態氧捕捉劑。作為自由基捕捉劑,具體而言可舉出維生素C、半胱胺酸、甘露糖醇、維生素E及此等之鹽、以及彼等之組合,較佳為維生素C。作為單態氧捕捉劑,可舉出亞硫酸鈉、疊氮化鈉及彼等之組合,較佳為亞硫酸鈉。
上述抗氧化劑亦可使用市售品。可舉出例如L-抗壞血酸(Nacalai Tesque股份有限公司)、L-半胱胺酸(Aldrich公司製)等半胱胺酸、疊氮化鈉(NaN3
)(和光純藥股份有限公司)、亞硫酸鈉(Na2
SO3
)(和光純藥股份有限公司)。
本發明中,使用特定的抗氧化劑,在賦予式(1)之化合物或其鹽的化學安定性上係屬有利。所述安定性的賦予,研判係因抑制式(1)之化合物或其鹽之三氟甲基的水解所致。又,使用特定的抗氧化劑,在不對式(1)之化合物或其鹽在血中的動態造成不良影響上係屬有利。
上述水溶性添加劑,例如可組合使用界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑,就其組合,可舉出例如界面活性劑與環糊精或環糊精衍生物之組合、界面活性劑與抗氧化劑之組合、環糊精或環糊精衍生物與抗氧化劑之組合、界面活性劑與環糊精或環糊精衍生物與抗氧化劑之組合。於此,作為上述組合中的較佳界面活性劑,可舉出聚氧乙烯羥基脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯,作為較佳環糊精或環糊精衍生物,可舉出羥丙基-β-環糊精;作為較佳抗氧化劑,可舉出維生素C、半胱胺酸、疊氮化鈉(NaN3
),作為更佳抗氧化劑,可舉出維生素C、半胱胺酸。作為具體例,可舉出聚氧乙烯羥基脂肪酸酯與羥丙基-β-環糊精之組合、泊洛沙姆與羥丙基-β-環糊精之組合、聚氧乙烯羥基脂肪酸酯與維生素C之組合、泊洛沙姆與維生素C之組合、聚氧乙烯羥基脂肪酸酯與羥丙基-β-環糊精與維生素C之組合、泊洛沙姆與羥丙基-β-環糊精與維生素C之組合、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯與維生素C之組合、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯與半胱胺酸之組合、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯與疊氮化鈉之組合。
本發明之組成物中之水溶性添加劑的含量,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,相對於組成物全體,可舉出例如0.0001~70w/v%,較佳可舉出0.001~60w/v%,更佳可舉出0.5~50w/v%。
於此,若使用2種以上的水溶性添加劑時,上述水溶性添加劑的含量可為該等水溶性添加劑的總量。
本發明之組成物中之界面活性劑的含量,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,相對於組成物全體,可舉出例如0.0001~70w/v%,較佳可舉出0.001~60 w/v%,更佳可舉出0.5~30w/v%。
本發明之組成物中之環糊精或環糊精衍生物的含量,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,相對於組成物全體,可舉出例如0.0001~70w/v%,較佳可舉出0.001~60w/v%,更佳可舉出1~50w/v%。
本發明之組成物中之抗氧化劑的含量,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,相對於組成物全體,可舉出例如0.0001~70w/v%,較佳可舉出0.001~30 w/v%,更佳可舉出0.01~20w/v%。
又,本發明之組成物中,式(1)之化合物或其鹽與水溶性添加劑的質量比[式(1)之化合物或其鹽:水溶性添加劑的質量比]較佳為1:0.01~1:1500,更佳為1:0.01~1:1400,再更佳為1:0.02~1:1300。於此,若使用2種以上的水溶性添加劑時,上述水溶性添加劑的質量可為該等水溶性添加劑的合計。
再者,本發明之組成物係如後述實施例所示,可顯著提升式(1)之化合物或其鹽的緩釋性能。從而,根據本發明另一較佳樣態,本發明之組成物係以式(1)之化合物或其鹽的緩釋性組成物提供。作為緩釋性組成物中的水溶性添加劑,基於提升緩釋性之觀點,可舉出界面活性劑,較佳為非離子性界面活性劑,更佳為泊洛沙姆。再者,本發明之組成物中之水溶性添加劑的含量,基於緩釋性觀點,較佳為20~40質量%。甚而,本發明之組成物中之式(1)之化合物或其鹽與水溶性添加劑的質量比,基於緩釋性觀點,較佳為1:10~1:200。
水
作為本發明中所使用的水,不特別限定,係包含以醫藥品或食品使用或將來要使用者。可舉出例如純水、離子交換水、蒸餾水、超過濾水、超純水(例如Milli-Q水)、注射用水、生理食鹽水等。
組成物
本發明之組成物可有效提升本發明之式(1)之化合物或其鹽在液狀組成物中之安定性。就所述安定性的提升,具體而言,可舉出(i)在40℃下保存2週後,前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率為90質量%以上,較佳為92質量%以上,更佳為94質量%以上。可分離式(1)、式(2)、式(3)及式(4)之化合物的條件係根據以下測定條件來實施。
上述HPLC之具體測定條件係以可獲得與後述實施例1同樣的試驗結果的方式來調整。更具體而言,係將各被測定化合物的保持時間調整成與實施例1所記載之保持時間同一範圍。從而,較佳之上述測定條件係根據實施例1。又,殘留率係透過使用檢量線,算出在40℃下保存2週前與後之組成物中之式(1)之化合物或其鹽的含量,由保存後的含量除以保存前的含量(例如初始含量)而算出。
又,本發明之組成物的安定性提升亦可為提升式(1)之化合物或其鹽的分解抑制。作為式(1)之化合物分解時所生成的分解生成物,可舉出例如下述式(2)~(4)之化合物(以下,就式(2)、(4)之化合物亦分別稱為分解生成物D1、D3)。
(式中,R為可經取代之胺基或可經取代之烷氧基)。
作為上述式(3)中可經取代之胺基或可經取代之烷氧基,只要是在醫藥領域中一般使用之源自胺基酸、醇類及/或胺類之基及源自本發明之水溶性添加劑之基則不特別限定。作為胺基酸,可舉出例如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天門冬醯胺、天門冬胺酸、麩醯胺、麩胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸。作為醇類及/或胺類,可舉出木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、麥芽三糖、甘露糖醇、蔗糖、赤蘚醇、葡萄糖、果糖、麥芽糖、木酮糖等糖醇、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等一元醇、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三亞甲二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇等二元醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、苯甲醇及以下所示化合物。
如上述,本發明之組成物的安定性提升亦可為提升式(1)之化合物或其鹽的分解抑制。從而,根據本發明之組成物,可舉出(ii)在40℃下保存2週所得之前述組成物根據HPLC分析之源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積對總峰面積的比例為10面積%以下,較佳為8面積%以下,更佳為6面積%以下。於此,上述HPLC分析可根據與上述之(i)在40℃下保存2週後之前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率同樣的測定條件來進行。又,源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積的比例可使用面積百分率法來算出。
再者,根據本發明另一樣態,係提供一種組成物,其係包含式(1)之化合物或其鹽、水溶性添加劑與水而成的液狀組成物,其係滿足以下(i)及(ii)中至少一項:
(i)可舉出前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的含量為0.001~30w/v%,較佳為0.005~10w/v%,更佳為0.01~1w/v%;
(ii)可舉出前述組成物根據HPLC分析之源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積對總峰面積的比例為10面積%以下,較佳為8面積%以下,更佳為6面積%以下。
再者,本發明之組成物中係視需求含有藥學或口服上可許容之添加劑,不特別限定,可舉出水性介質、溶劑、基劑、助溶劑、等滲壓劑、安定化劑、保存劑、防腐劑、調整劑、螯合劑、pH調整劑、緩衝劑、賦形劑、增黏劑、著色劑、芳香劑、香料、抗氧化劑、分散劑、崩解劑、塑化劑、乳化劑、增溶劑、還原劑、甜味劑、矯味劑、黏合劑等,能以不損及本發明之效果的範圍摻混。於此,藥學或口服上可許容之添加劑可為將緩衝劑溶於水之樣態,可舉出例如磷酸緩衝液、Britton-Robinson緩衝液。
本發明之組成物的形狀較佳為液狀。於此,本發明之液狀組成物只要在剛調製後,於投予時或於特定的溫度(例如室溫)下呈液狀即可。從而,本發明之液狀組成物可例如於投予時藉由冷卻等形成水凝膠,又,亦可於投予後在體內等於原位(in situ)形成水凝膠,本發明之液狀組成物亦包含所述樣態(以下亦稱水凝膠化液狀組成物)。本發明之組成物係包含式(1)之化合物或其鹽、水溶性添加劑及水之組合,但只要可保持該組合之特徵,則劑形不特別限定,能以埋入注射劑、持續性注射劑等注射劑、點滴劑、眼藥水、鼻噴劑、耳藥水、洗劑(lotion)、糖漿劑、注腸劑等提供。就上述劑形而言,較佳為注射劑。於此,注射劑係包含將本發明之組成物填充於藥瓶或注射器而成的製品。
當本發明之組成物為水溶液時,該水溶液係以在40℃下保存2週後不含沉澱物為佳。此處所稱「不含沉澱物」,係指根據後述實施例1所記載之方法,組成物亦未看出人眼可見的任何沉澱物。
本發明之組成物的pH,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,可舉出pH4~10,為提升溶解性,較佳為5~10,更佳為6~10。又,本發明之組成物的pH,基於提升安定性之觀點,較佳為4~9,更佳為4~8。本發明之組成物的pH較佳為4~9,更佳為5~8,再更佳為6~8。此外,本發明之組成物的pH,就其測定時間點不特別限定,較佳為製成之組成物的初始pH及/或在40℃下保存2週後之組成物的pH。
本發明之組成物,只要不妨礙本發明之效果則不特別限定,可全身或局部性地投予。作為具體之投予,可舉出點滴、靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射、皮內注射等注射、口服投予、經黏膜投予、經皮投予、鼻腔內投予、口腔內投予等,較佳為注射,更佳為靜脈內注射、皮下注射。
當本發明之液狀組成物為水凝膠化液狀組成物時,可局部投予上述組成物而將式(1)之化合物或其鹽有效地送達至體內。
次處所稱本發明之局部投予,係指使式(1)之化合物或其鹽滯留於局部(投予部位)而使體內吸收之投予形態。本發明之組成物非僅適用於局部作用,亦可適用於全身作用。
作為所述局部投予,可舉出例如肌肉內投予、皮下投予、皮內投予、經直腸等經黏膜投予、經皮投予、鼻腔內投予、口腔內投予、腹腔內投予、關節內投予、眼內投予、腫瘤內投予、血管周圍投予、頭蓋內投予、眼周圍投予、眼瞼內投予、膀胱內投予、陰道內投予、尿道內投予、直腸內投予、外膜投予、經鼻投予等非口服投予等。根據本發明較佳樣態,本發明之組成物係以皮下投予用之組成物提供。
本發明之組成物可藉由將式(1)之化合物或其鹽、水溶性添加劑與水,視需求與其他溶媒等共同混合等週知之方法來製造。例如,本發明之組成物可藉由將式(1)之化合物或其鹽與水溶性添加劑混合溶解於水及/或其他溶媒等週知之方法來製造,更具體而言,可舉出(A)將式(1)之化合物或其鹽與水溶性添加劑混合,接著添加水;(B)將水與水溶性添加劑混合,接著添加式(1)之化合物或其鹽;(C)將水與式(1)之化合物或其鹽混合,接著添加水溶性添加劑等方法。又,於本發明之組成物的製造中,只要不妨礙本發明之效果,則亦可對上述混合物等實施均質化處理或殺菌處理。
作為使用於上述混合物的調製之其他溶媒,不特別限定,係包含作為醫藥品或食品使用或將來要使用者。上述其他溶媒,具體而言,可舉出醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇等)、有機酸類(例如乙酸、丙酸等)、聚乙二醇或此等之混合溶媒。
本發明之組成物可廣泛應用於發炎性細胞(例如顆粒球(嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球)、淋巴球(例如T淋巴球、NK細胞)、單核球、巨噬細胞、漿細胞、肥胖細胞、血小板)所涉及之疾病、病狀或症狀(例如胰臟炎、手術侵襲(operative stress)、散播性血管內凝血症(DIC)、腫瘤性疾病、子宮蓄膿症、中暑、免疫媒介溶血性貧血(IMHA)、敗血症、血管肉瘤、胃扭轉、缺血再灌流損害、紫斑、肝衰竭、肝炎、肺炎、全身性發炎反應症候群(SIRS)、外傷、退化性關節炎、膀胱炎、椎間盤疾病、異位性皮膚炎/過敏、皮膚炎、免疫媒介性疾病、耳炎、發炎性腸疾病、慢性疼痛、大腸炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、膽嚢炎、膽管炎等)。有利的是,本發明之組成物對胰臟炎、手術侵襲、散播性血管內凝血症(DIC)等可發揮治療及預防作用。從而,根據本發明另一樣態,本發明之組成物係以用於發炎性細胞所涉及之疾病、病狀或症狀,較佳為胰臟炎、手術侵襲或散播性血管內凝血症(DIC)的治療或預防之組成物提供。本發明之組成物亦可作為人類或動物用之醫藥品、準醫藥品使用。又,本發明之組成物可視需求與本技術領域中常用的其他醫藥品、準醫藥品適宜併用。
根據本發明一樣態,作為應用本發明之組成物的對象,可舉出例如動物,較佳為哺乳類、鳥類、爬蟲類、兩棲類、魚類等的非人類動物,更佳為小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、豬、牛、馬。上述動物可為家畜、寵物、飼養用動物、野生動物、競賽用動物。上述對象可為健康者(健康動物)或病患(患病動物)。
又,根據本發明另一樣態,係提供一種對象之發炎性細胞所涉及之疾病、病狀或症狀,較佳為胰臟炎、手術侵襲或散播性血管內凝血症(DIC)的治療或預防方法,其係包含對對象投予有效量之包含式(1)之化合物或其鹽而成的本發明之組成物而成。根據本發明又一樣態,就上述之對象之發炎性細胞所涉及之疾病、病狀或症狀的預防方法,當對象為健康者時,係採用排除醫療行為的非治療性方法。本發明之對象之發炎性細胞所涉及之疾病、病狀或症狀等的治療或預防方法,可針對本發明之組成物,依循本說明書所記載的內容來實施。
再者,本發明之式(1)之化合物或其鹽的有效量及本發明之組成物的投予次數不特別限定,可依據式(1)之化合物或其鹽的種類、純度、組成物的劑形、對象的種類、性質、性別、年齡、症狀等而由本業者適宜決定。例如,就式(1)之化合物或其鹽的有效量,係0.01~1000mg/體重kg,較佳為0.05~500mg/體重kg。投予次數係例如1日1~5次,較佳為1日1~3次,更佳為1日1~2次。投予時間係例如1日~7日,較佳為1日~5日,更佳為1日~3日。
又,根據本發明另一樣態,係提供一種用途,其係在液狀組成物的製造中,式(1)之化合物或其鹽、水溶性添加劑與水之組合的用途,其中前述液狀組成物係滿足以下(i)及(ii)中至少一項:(i)在40℃下保存2週後,前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率為90質量%以上,或(ii)在40℃下保存2週所得之前述組成物根據HPLC分析之源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積對總峰面積的比例為10面積%以下。此外,根據本發明較佳另一樣態,上述組成物係用於發炎性細胞所涉及之疾病、病狀或症狀,較佳為胰臟炎、手術侵襲或散播性血管內凝血症(DIC)的治療或預防。
又,根據本發明另一樣態,係提供一種分解抑制劑,其係包含水溶性添加劑而成的式(1)之化合物或其鹽之分解抑制劑,其中該水溶性添加劑為選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上者。於此,作為源自式(1)之化合物或其鹽的分解生成物,可舉出選自式(2)~(4)之化合物的至少一種者。根據本發明一樣態,係提供一種在式(1)之化合物或其鹽的分解抑制劑的製造中,選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上之水溶性添加劑的用途。根據本發明一樣態,係提供一種選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上之水溶性添加劑的用途,其係用於式(1)之化合物或其鹽的分解抑制。根據本發明一樣態,係提供一種選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上之水溶性添加劑,其係用於式(1)之化合物或其鹽的分解抑制。上述樣態中,上述分解抑制,在使分解抑制劑與式(1)之化合物或其鹽共存於含有水的液狀組成物中時較佳滿足以下(i)及(ii)中至少一項:(i)在40℃下保存2週後,前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率為90質量%以上,或(ii)在40℃下保存2週所得之前述組成物根據HPLC分析之源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積對總峰面積的比例為10面積%以下。
又,根據本發明另一樣態,係提供一種抑制式(1)之化合物或其鹽的分解之方法,其係包含使水溶性添加劑與式(1)之化合物或其鹽共存於含有水的液狀組成物中而成。根據本發明一樣態,係提供一種方法,其係包含使水溶性添加劑與式(1)之化合物或其鹽共存於含有水的液狀組成物中而成的抑制式(1)之化合物或其鹽的分解之方法,其係滿足以下(i)及(ii)中至少一項:(i)在40℃下保存2週後,前述組成物中之式(1)之化合物或其鹽的殘留率為90質量%以上,或(ii)在40℃下保存2週所得之前述組成物根據HPLC分析之源自式(1)之化合物的分解生成物的峰面積對總峰面積的比例為10面積%以下。
又,根據本發明另一樣態,係提供一種液狀組成物的安定化方法,其係包含使水溶性添加劑、式(1)之化合物或其鹽與水共存於液狀組成物中而成。於此,作為上述液狀組成物之安定化的較佳實例,可舉出增溶(例如抑制沉澱析出)、抑制著色等。
上述之用途、分解抑制劑、用於分解抑制之水溶性添加劑、抑制分解之方法、安定化方法之樣態皆可依據與本發明之組成物或方法有關之記載來實施。
[實施例]
以下,根據實施例、試驗例、參考例對本發明更具體地加以說明,惟本發明之技術範圍非限定於此等例示。此外,除非特別記載,否則本發明中所使用的全部百分率或比率係根據質量者。又,除非特別記載,否則本說明書所記載之單位或測定方法係根據JIS規格者。
實施例、試驗例、參考例中所使用之物質如下:
・化合物1:N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺一鈉鹽單水合物
・Kolliphor(註冊商標) HS 15:BASF公司製
・Kolliphor(註冊商標) P188:BASF公司製
・Kolliphor(註冊商標) P407:BASF公司製
・Kolliphor(註冊商標) ELP:BASF公司製
・Tween 80 HP-LQ-(MH):CRODA公司製(下稱Tween 80 HP)
・NIKKOL HCO-60:NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES股份有限公司製
・Celldex(註冊商標)HP-β-CD:日本食品化工股份有限公司製(下稱HP-β-CD)
・甲基-β-環糊精:純正化學股份有限公司製(下稱M-β-CD)・2-羥丙基-α-環糊精:Aldrich公司製(下稱HP-α-CD)
・磺丁基醚-β-環糊精:Nacalai Tesque股份有限公司(下稱SBE-β-CD)
・磷酸緩衝液:0.025M 磷酸二氫鈉液+0.025M 磷酸氫二鈉液
・Britton-Robinson 緩衝液(下稱BR緩衝液):0.04M 酸混合液(0.04M 磷酸+0.04M 乙酸+0.04M 硼酸)+0.2M NaOH液
・維生素C(L-抗壞血酸):Nacalai Tesque股份有限公司製
・L-半胱胺酸(於實施例8中亦稱半胱胺酸):Aldrich公司製
・疊氮化鈉(NaN3
):和光純藥股份有限公司製
・亞硫酸鈉(Na2
SO3
):和光純藥股份有限公司製
・Tween 80:和光純藥股份有限公司製
實施例、試驗例、參考例中所使用之儀器如下:
・磁力攪拌器:PASONIRA MINI STIRRER CT-1AT,AS ONE股份有限公司
・pH計:LAQUA F-72,堀場製作所股份有限公司製
・滅菌過濾器:DISMIC-25AS,ADVANTEC公司製
・恆溫箱:PIC-100,大洋股份有限公司製
・耐光性試驗機:Atlas Suntest CPS+,Atlas Material Technology LCC製
以下實施例1(化合物1的分解抑制試驗)中之化合物1及分解生成物D1的含量測定係使用HPLC(高效液相層析),依以下條件進行。
・分析儀器:HPLC ACQUITY Arc系統,Waters公司製
・化合物1的含量測定:絕對檢量線法
・分解生成物D1的含量測定:面積百分率法
・測定條件
檢測器:2998PDA Detector,Waters公司製
管柱:XBridge C18 5μm(4.6×250mm),Waters公司製
詳細的條件係示於表2。
實施例1:化合物1的分解抑制試驗
(a)含有化合物1之液狀組成物(試驗例1~18)的調製
在50mL螺旋口瓶中秤量水溶性添加劑,添加磷酸緩衝液或BR緩衝液(30mL),藉由磁力攪拌器予以混合溶解。磷酸緩衝液及BR緩衝液的調製所使用的水為蒸餾水。進而,量取加入化合物1並予以溶解,視需求使用0.2M鹽酸溶液或0.1M氫氧化鈉溶液,調整成表3所記載之pH。將所得溶液移至50mL量瓶,以上述所使用之緩衝液調成總量50mL,均勻攪拌後,通過滅菌過濾器而得到下述表3所示含量的含有化合物1之液狀組成物。
(b)含有化合物1之液狀組成物(試驗例1~18)的安定性試驗
針對(a)中所製作之含有化合物1之液狀組成物,測定pH(初始)及觀察外觀(色調、溶解性)後,在40℃下保存2週。
以HPLC測定製作之液狀組成物中之化合物1的含量,以此值為初始含量。保存後,進行外觀(色調、溶解性)的確認及pH測定,以HPLC測定液狀組成物中之化合物1的殘留率(質量%)及分解生成物D1的含量。液狀組成物中之化合物1的殘留率(質量%)係依下述算式(1)算出。D1的含量係以HPLC的面積百分率表示。
化合物1的殘留率(質量%)=(2週後含量/初始含量)×100 (1)
所得結果係示於表3。
於此,溶解性的確認係由具有正常視力的官能檢查員(視力0.7以上),於照度300~2000勒克司的光下進行。確認係請3位官能檢查員進行。其結果,就試驗例1~18,於初始及40℃下2週後未看出沉澱物。
作為參考例,對於不含水溶性添加劑的含有化合物1之液狀組成物亦進行分解抑制試驗。
(a)含有化合物1之液狀組成物(參考例1~3)的調製
在50mL螺旋口瓶中秤量化合物1,添加磷酸緩衝液或BR緩衝液(30mL),藉由磁力攪拌器予以混合溶解。進而,使用0.1M氫氧化鈉溶液,調整成表3之pH。以上述所使用之緩衝液將所得溶液調成總量50mL,均勻攪拌後,通過滅菌過濾器而得到下述表3所示含量的含有化合物1之液狀組成物。
(b)含有化合物1之液狀組成物(參考例1~3)的安定性試驗
與試驗例1同樣地進行針對(a)中所製作之含有化合物1之液狀組成物的安定性試驗。將所得結果示於表3。
此外,與試驗例1~18同樣地進行沉澱物的確認。其結果,就參考例1~3,於初始及40℃下2週後未看出沉澱物。
實施例2:含有化合物1之液狀組成物的調製
在100mL玻璃燒杯中秤量非離子性界面活性劑(10g),加熱至60℃後,秤量添加化合物1(0.42g),藉由磁力攪拌器予以混合溶解。對其添加加熱至60℃並調整成pH7.0的磷酸緩衝液(70mL),予以混合溶解。放置冷卻至室溫,視需求使用0.2M鹽酸溶液或0.1M氫氧化鈉溶液調整成pH7.0。將所得溶液移至100mL量瓶,以調整成室溫狀態之pH7.0的磷酸緩衝液調成總量100mL,均勻攪拌後,通過滅菌過濾器而得到含有化合物1之液狀組成物。
實施例3~8:化合物1的強制分解試驗
化合物1分解時所生成之分解生成物D1及D3的生成機制尚且不明。茲藉由進行化合物1的強制分解試驗來闡明此等的生成因素,而嘗試使用針對分解抑制的處方設計。
化合物1的強制分解試驗係於熱、酸、鹼、氧化及光之嚴峻條件下進行。以下述表4所示條件保存含有化合物1之溶液後,使用高效液相層析-光電二極體陣列檢測器(High performance liquid chromatography-Photodiode array detector:HPLC-PDA系統)測定溶液中之化合物1及分解生成物的濃度。加熱係使用恆溫箱,光分解試驗中的模擬太陽光照射則是使用耐光性試驗機。此外,以HPLC-PDA系統測定製作之含有化合物1之溶液中的化合物1的含量,以該值為初始含量。
溶液中之D1、D3的含量係以分解試驗後所得之組成物的HPLC分析之各化合物的峰面積對總峰面積的比例(面積%)表示。再者,化合物1的殘留率(質量%)係使用絕對檢量線法,由保存後的含量除以初始含量來求得。
以下實施例3~9中之化合物1的殘留率及分解生成物的含量測定係依以下條件進行。
・分析儀器:HPLC-PDA系統:CBM-20Avp系統控制器、SIC-20ADvp自動進樣器、LC-20ADvp輸液泵、DGU-20A脫氣機、CTO-20Avp管柱烘箱、SPD-M10Avp光電二極體陣列檢測器,島津製作所股份有限公司製
・管柱:Kinetex(R)Biphenyl 2.6μm(50×4.6mm),島津製作所股份有限公司製
詳細的條件係示於表5。
實施例3:化合物1的強制分解試驗(熱分解)
秤量化合物1,添加Milli-Q水使其可溶,以化合物1的濃度成為250μM的方式得到化合物1水溶液(250μM)。
將所得化合物1水溶液(250μM)以60℃加熱後,使用HPLC-PDA系統進行測定。將結果示於圖1。化合物1的殘留率為88.7質量%,D1的含量為8.08面積%,D3為檢測極限以下。又,未檢測出其他的波峰。
實施例4:化合物1的強制分解試驗(酸分解)
將實施例3中所得之化合物1水溶液(250μM)在酸(0.1N HCl)條件下加熱後,使用HPLC-PDA系統對分解生成物進行測定。將結果示於圖2。化合物1的殘留率為77.1質量%,D3的含量為16.18面積%,D1為檢測極限以下。藉由添加酸,可減少D1的生成,促進D3的生成。又,看出些微量(最大為1.36面積%)的其他波峰。
實施例5:化合物1的強制分解試驗(鹼分解)
將實施例3中所得之化合物1水溶液(250μM)在鹼性條件下(0.1N NaOH)加熱後,使用HPLC-PDA系統對分解生成物進行測定。將結果示於圖3。化合物1的殘留率為77.3質量%,D1的含量為17.62面積%,D3為0.50面積%。藉由添加鹼,可促進D1的生成。又,看出其他的波峰(0.11面積%)。
實施例6:化合物1的強制分解試驗(氧化分解)
將實施例3中所得之化合物1水溶液(250μM)在常溫、過氧化氫(3v/v%)之條件下保存後,使用HPLC-PDA系統對分解生成物進行測定。將結果示於圖4。化合物1的殘留率為75.9質量%,D1的含量為0.30面積%,D3為檢測極限以下。除D1及D3之波峰以外亦看出多個波峰(最大為1.79面積%)。
實施例7:化合物1的強制分解試驗(光分解)
對實施例3中所得之化合物1水溶液(250μM)照射模擬太陽光(250W/m2
、2小時)後,以HPLC-PDA系統對分解生成物進行測定。將結果示於圖5。未檢測出分解生成物。從而,確認化合物1水溶液對光呈安定。
表6及表7示出強制分解試驗的結果。主要分解生成物中,D1在僅有加熱之條件下亦看出顯著增加,研判D1的生成會大幅影響溶液狀態之化合物1的安定性。
實施例8:添加抗氧化劑之含有化合物1之液狀組成物的分解抑制的探討
於本試驗中係添加可捕捉活性氧物種(ROS)之添加劑(抗氧化劑),來探討對化合物1水溶液在熱條件下之分解抑制的有用性。秤量化合物1、Tween 80及抗氧化劑,並添加Milli-Q水以將化合物1、Tween 80的濃度分別調成250μM、1.0v/v%。其後,以各達250μM的方式添加4種抗氧化劑,而得到添加抗氧化劑之含有化合物1之液狀組成物。評定將前述組成物以60℃加熱48小時後之D1的含量。將結果示於圖6。抗氧化劑係選擇屬O2 -
捕捉劑之維生素C(以下亦稱VC)及半胱胺酸、屬1
O2
捕捉劑之疊氮化鈉(NaN3
)及亞硫酸鈉(Na2
SO3
)。藉由添加添加劑,可抑制化合物1的分解;尤其是藉由添加VC、半胱胺酸、NaN3
,可顯著抑制D1的生成。又,VC與半胱胺酸之靜脈注射時最大投予量各為2,800mg及8mg,VC可投予多達350倍而屬臨床上安全者。
實施例9:添加VC之含有化合物1之液狀組成物的溶液安定性評定
茲探討VC添加量對化合物1的溶液安定性所造成的影響。除將VC的濃度調成250、500或2,500μM以外係與實施例8之含有化合物1之液狀組成物同樣地調製。針對添加時之化合物1的分解及D1的生成進行評定(平均值±標準誤差、n=3)。將加熱至60℃並隨時間經過評定化合物1殘留率及D1的含量的結果示於圖7。溶液中之化合物1的殘留率(質量%)及D1的含量(面積%)係以與實施例3~8同樣的算出方法算出。其結果,化合物1的殘留率係隨VC的添加濃度增加而增加,D1的含量則隨VC的添加濃度增加而減少,因此,確認VC的添加對提升化合物1在溶液狀態下的安定性係屬有用。
實施例10:添加VC之含有化合物1之液狀組成物的藥物動態學評定
為探討VC的添加對化合物1之體內動態所造成的影響,而對大鼠靜脈注射對化合物1(0.5mg/kg)添加過量之VC(2.2mg/kg,與化合物1之莫耳比為10倍量)的含有化合物1之液狀組成物及未添加VC之含有化合物1之液狀組成物,來解析化合物1的體內動態。
作為動物實驗係自Japan SLC股份有限公司購入9-10週大的Sprague-Dawley(SD)系公大鼠。本試驗係分成化合物1單獨投予群以及化合物1及VC共投予群此2群(n=6)來實施。就化合物1單獨投予群,係將化合物1及Tween 80分別溶解於生理食鹽水使其成為250μM、1 v/v%,而調製成含有化合物1之液狀組成物。就化合物1及VC共投予群,係將化合物1、VC及Tween 80分別溶解於生理食鹽水使其成為250μM、2,500μM、1 v/v%,而調製成含有化合物1及VC之液狀組成物。就化合物1及VC共投予群,係將含有化合物1及VC(化合物1-0.5mg/kg、VC-2.2 mg/kg)之液狀組成物分別對從24小時前即斷食的大鼠(n=6),使用23G注射針及1mL注射器進行尾靜脈內投予。就化合物1單獨投予群,係對從24小時前即斷食的大鼠,將含有化合物1(化合物1-0.5mg/kg)之液狀組成物分別使用23G注射針及1mL注射器進行尾靜脈內投予。血液試樣(約400μL)係在含有化合物1之液狀組成物或含有化合物1及VC之液狀組成物的尾靜脈內投予後,隨即於投予後5、15、30、60、180、360及720分鐘自大鼠尾靜脈採取,其後以10,000×g、4℃進行離心分離10分鐘而得到血漿。化合物1的濃度係藉由超高效液相層析 電噴灑游離-質譜法(UPLC/ESI-MS),以表8所記載之條件來測定。
・分析儀器:ACQUITY UPLC,Waters股份有限公司製
・檢測器:ACQUITY SQD,Waters股份有限公司製
比較兩群之化合物1之血中濃度變化的結果,顯示幾乎同等的血中濃度變化(圖8)。又,為了藉由藥物動態學參數進行詳細的解析,而藉由非隔室模式(non-compartment model)解析算出ke
及AUC0-inf.
(表9)。化合物1單獨投予群的消失速率常數(ke
)及血中濃度時間曲線下面積(AUC0-inf.
)各為1.43h-1
、1,271ng・h/mL。另外,化合物1/VC共投予群的ke
及AUC0-inf.
各為1.54h-1
、1,122ng・h/mL。針對兩群的ke
及AUC0-inf.
藉由Fisher’s least significant difference procedure法進行統計學處理,結果未看出顯著差異(P>0.05),確認添加VC不會影響化合物1的藥物動態。
實施例11:含有化合物1之液狀組成物(水凝膠化液狀組成物)的探討
(a)含有化合物1之液狀組成物(水凝膠化液狀組成物)的調製
藉由旋渦混合器將化合物1(3.5mg)、Kolliphor(註冊商標) P188(200mg)、Kolliphor(註冊商標) P407(150mg)及純水(1.0mL)混合而得到液狀組成物。其後,將上述液狀組成物在4℃下保存一夜而得到水凝膠。
(b):含有化合物1之液狀組成物(水凝膠化液狀組成物)的藥物動態學評定
為評定上述實施例11(a)中所調製之水凝膠化液狀組成物的緩釋性能,而對大鼠皮下投予水凝膠或化合物1原料粉末後,隨時間經過進行藥物血中濃度測定。具體而言,係將水凝膠或化合物1原料粉末,以化合物1的量計為5mg/kg對SD系公大鼠進行單次皮下投予。皮下投予後,隨時間經過自尾靜脈抽血,移至經肝素處理的微試管,立即予以冰冷卻。冰冷卻後,迅速將血液以4℃、10,000g進行離心分離10分鐘。所得血漿中之化合物1的濃度係與實施例10同樣地藉由超高效液相層析 電噴灑游離-質譜法來定量。將結果示於圖9。下述表10示出由藥物血中濃度測定之結果所算出的藥物動態學參數。
表10中,藥物動態學參數係以平均±標準誤差(n=3-6)表示。
由上述表10及圖9之結果,含有化合物1之液狀組成物(水凝膠化液狀組成物),與化合物1原料粉末相比,化合物1的吸收及消失速度減少。於此,水凝膠的Cmax
,與化合物1原料粉末相比減少73%。又,水凝膠的T1/2
,與化合物1原料粉末相比增長1.44小時,實施例11之水凝膠顯示化合物1之血中滯留性的增大。投予12小時後,化合物1原料粉末的血漿中濃度為檢測極限以下;另一方面,水凝膠的血漿中濃度為8ng/mL。推測這是因為實施例11(a)中所調製之水凝膠具有緩釋性之藥物溶出特性所致。
圖1為熱分解前後之N-(2-乙基磺醯胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環己烷甲醯胺一鈉鹽單水合物(以下亦稱化合物1)水溶液的HPLC層析圖。
圖2為酸分解前後之化合物1水溶液的HPLC層析圖。
圖3為鹼分解前後之化合物1水溶液的HPLC層析圖。
圖4為氧化分解前後之化合物1水溶液的HPLC層析圖。
圖5為光分解前後之化合物1水溶液的HPLC層析圖。
圖6為表示在抗氧化劑的存在下,將含有化合物1之液狀組成物於加熱下保存後之D1(式(2)之化合物)的含量的圖表。就抗氧化劑,O2 -
捕捉劑係使用維生素C(以下亦稱VC)或半胱胺酸,1
O2
捕捉劑則使用疊氮化鈉(NaN3
)或亞硫酸鈉(Na2
SO3
)。數據係表示平均±標準誤差(n=3)的值。
圖7(A)為表示添加各種濃度之VC(250、500及2,500 μM)並於加熱下保存之含有化合物1之液狀組成物中之化合物1的殘留率變化的圖表。(B)為表示添加各種濃度之VC(250、500及2,500μM)並於加熱下保存之含有化合物1之液狀組成物中之D1的含量變化的圖表。
圖8為表示化合物1單獨投予群以及化合物1及VC共投予群之大鼠的血漿中之化合物1的濃度變化的圖表。數據係表示平均±標準誤差(n=6)的值。
圖9為表示化合物1原料粉末投予群及含有化合物1之液狀組成物(水凝膠化液狀組成物)投予群之大鼠的血漿中之化合物1的濃度變化的圖表。數據係表示平均±標準誤差(n=3~6)的值。
Claims (16)
- 如請求項1之組成物,其中前述水溶性添加劑為選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上者。
- 如請求項2之組成物,其中前述界面活性劑為非離子性界面活性劑。
- 如請求項3之組成物,其中前述非離子性界面活性劑係選自由聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯羥基脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油及彼等之組合所成之群組。
- 如請求項2~4中任一項之組成物,其中前述環糊精或環糊精衍生物係選自由α-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羥丙基-α-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及此等之鹽,以及彼等之組合所成之群組。
- 如請求項2~5中任一項之組成物,其中前述抗氧化劑係選自由自由基捕捉劑、單態氧捕捉劑及彼等之組合所成之群組。
- 如請求項6之組成物,其中前述抗氧化劑係選自由維生素C、半胱胺酸、亞硫酸鈉、疊氮化鈉及彼等之組合所成之群組。
- 如請求項1~7中任一項之組成物,其pH為4~10。
- 如請求項1~8中任一項之組成物,其中組成物中之式(1)之化合物或其鹽的含量為0.01~1w/v%。
- 如請求項1~9中任一項之組成物,其中式(1)之化合物或其鹽與水溶性添加劑的質量比[式(1)之化合物或其鹽:水溶性添加劑]為1:0.01~1:1500。
- 如請求項1~10中任一項之組成物,其中前述組成物為水溶液,該水溶液在40℃下保存2週後不含沉澱物。
- 一種製品,其係將如請求項1~11中任一項之組成物填充於藥瓶或注射器而成。
- 一種藥劑,其係包含水溶性添加劑而成的式(1)之化合物或其鹽之分解抑制劑, 該水溶性添加劑為選自由界面活性劑、環糊精或環糊精衍生物及抗氧化劑所成群組的一種以上者。
- 一種抑制式(1)之化合物或其鹽的分解的方法,其係包含使水溶性添加劑與式(1)之化合物或其鹽共存於含有水的液狀組成物中而成。
- 一種液狀組成物的安定化方法,其係包含使水溶性添加劑、式(1)之化合物或其鹽與水共存於液狀組成物中而成。
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